TW201919617A - 用於治療卵巢癌的化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用於治療有需要的患者的卵巢癌的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。

Description

用於治療卵巢癌的化合物
本發明涉及用於治療癌症，特別是卵巢癌的方法。
癌症是最危及生命的疾病之一。癌症是一種身體某部位中的細胞經歷失控生長的疾病。根據美國癌症協會的最新資料，預計2017年美國將有169萬新發癌症病例。在美國，癌症是第二大主要死因(僅次於心臟病)，並將在2017年奪去超過601,000人的生命。事實上，據估計，美國男性罹患癌症的平均終生風險為40.8%，美國女性為37.5%。因此，癌症在美國構成了主要的公共衛生負擔，並且意味著巨大的成本。這些資料在全球大多數國家的其他地方也得到反映，只是根據包括遺傳和飲食在內的許多不同因素，癌症的類型和罹患癌症的人口的相對比例有所變化。
幾十年來，手術、化學療法和放射療法是已經被接受的各種癌症的療法。患者通常根據其疾病的類型和程度接受這些治療的組合。但是，當不可能進行手術治療(即移除患病組織)時，化療是癌症患者最重要的選擇。雖然手術有時可以有效去除位於某些部位的腫瘤，例如乳房、結腸和皮膚，但它不能用於治療位於其他區域的腫瘤，如骨骼，也不能用於治療瀰漫性血液癌症，包括血液和造血組織(如骨髓)的癌症。這些癌症包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。放射療法涉及將活體組織暴露於電離輻射，導致暴露的細胞死亡或受損。放射療法的副作用可能是急性的和暫時的，而其他的可能是不可逆轉 的。化學療法涉及破壞細胞複製或細胞代謝。它最常用於治療卵巢癌、肺癌和睾丸癌。化療失敗的主要原因之一是癌細胞產生耐藥性，這是一個可能導致疾病復發或甚至死亡的嚴重問題。因此，需要更有效的癌症治療。
固態腫瘤是異常的組織塊，通常不包含囊腫或液體區域。固態腫瘤可能是良性的(不是癌症)，或惡性的(癌症)。不同類型的固態腫瘤以形成它們的細胞類型來命名。固態腫瘤的實例是惡性腫瘤和肉瘤。全世界存在四種最常見的癌症都是固態腫瘤，即肺癌、卵巢癌、腸癌和前列腺癌。在全世界診斷的所有癌症中，這四種固態腫瘤癌症佔所有癌症中的約十分之四。
根據美國癌症協會，美國2017年對卵巢癌的估計是大約22,440名女性將接受新的卵巢癌診斷，且將約有14,080名女性死於卵巢癌。
卵巢癌在女性癌症死亡中排名第五，死亡人數超過女性生殖系統的任何其他癌症。女人一生中罹患卵巢癌的風險大約是75分之一。她一生死於卵巢癌的幾率大約是百分之一。
卵巢癌主要發生在老年婦女身上。大約一半被診斷患有卵巢癌的女性為63歲或以上。白人女性比非裔美國女性更常見。
鑒於包括卵巢癌在內的固態腫瘤的普遍存在，因此需要新的有效化學治療。
在WO-A-2010/085377中，公開了下面的式I化合物。它是首創的雙功能烷化-HDACi稠合分子，有效抑制HDAC調節的途徑。
生物學測定顯示式I化合物有效抑制HDAC酶(HDAC1 IC50為9 nM)。式I化合物具有替諾司他莫司汀(tinostamustine)的國際非專利藥名(INN)，且在本領域中也稱為EDO-S101。它是一種AK-DAC(首創的烷化脫乙醯酶分子)，在臨床前研究中，已經證明其可以同時改善癌細胞內DNA鏈的獲取，使DNA鏈斷裂並阻止損傷修復。
在本發明的第一方面，提供了用於治療有需要的患者的卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
出人意料地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在治療卵巢癌方面特別有效，且活性資料顯示對該化合物的強烈敏感性。因此，本發明滿足了對卵巢癌進行新的且有效治療的需要。
在本發明的另一方面，提供了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療卵巢癌的藥物中的用途。
在本發明的另一方面，提供了一種治療需要其的患者的卵巢癌的方法，包括向所述患者施用有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一方面，提供了一種包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療卵巢癌的說明書的套組。
在另一方面，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種另外的劑組合施用。另外的劑可以是卡鉑。另外的劑可以是紫杉醇。另外的劑可以是卡鉑和紫杉醇兩者。
當組合施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的劑可以同時、依次或分開施用。在一個具體實例中，同時施用該等劑。在另一個具體實例中，依次施用該等劑。在又一個具體實例中，分開施用該等劑。
在另一個方面，提供了包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和選自卡鉑和/或紫杉醇的另外的劑的組合。
已經發現替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽與選自卡鉑和/或紫杉醇的另外的劑的組合在治療諸如卵巢癌的癌症中特別有效，使得它們在設法解決尋找更有效的癌症治療方法的努力方面非常有希望。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的劑可以同時、依次或分開施用。在一個具體實例中，同時施用劑。在另一個具體實例中，依次施用劑。在又一個具體實例中，分開施用劑。
在另一方面，提供了一種包含藥學上可接受的載劑和根據本發明的組合的藥物組合物。
在另一方面，提供了一種包含根據本發明的組合和視需要的治療患者的說明書之套組。
在另一方面，提供了用作藥物的根據本發明之組合。
在另一方面，提供了用於治療癌症的根據本發明之組合。
在另一方面，提供了一種治療有需要的患者的癌症之方法，包括施用根據本發明的組合。
以下特徵適用於本發明的所有方面。
癌症可以是卵巢癌。
卵巢癌可以來自網膜。
卵巢癌可以是原發性癌。
卵巢癌可以是復發的和/或難治的。
卵巢癌可以是鉑抗性的。
卵巢癌可以是BRCA-1/2野生型。
卵巢癌可以是局部的。
卵巢癌可以是轉移性的。
卵巢癌可以是晚期的。
在至少一系列標準療法後，卵巢癌可能已經發展。
一種或多種另外的劑可以與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合施用。
該組合可以是替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的一種或多種劑。
另外的劑可以是卡鉑。
另外的劑可以是紫杉醇。
另外的劑可以是卡鉑和紫杉醇。
圖1顯示了使用來自原發性卵巢癌患者# 5284的樣品的可行性研究的結果。
圖2顯示了使用來自原發性卵巢癌患者# 5285的樣品的相同可行性研究的結果。
圖3顯示了在卵巢癌球體模型(n=8)中作為單一治療的EDO-S101(5μM)的活性。
圖4顯示了在卵巢癌球體模型(n=8)中作為組合治療的EDO-S101的活性。
圖5比較了鉑敏感和鉑抗性模型中的EDO-S101+卡鉑與卡鉑+紫杉醇。
圖6提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5295的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。
圖7提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5296的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。
圖8提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5310的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果，並且在從患者手術收集的和取自卵巢的和取自網膜的腫瘤材料中比較了單獨的EDO-S101和與卡鉑或紫杉醇組合的EDO-S101。
圖9提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5311的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。
圖10提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5329的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。
在本申請中，使用了許多通用術語和短語，它們應被如下解釋。
式I化合物具有替諾司他莫司汀的國際非專利藥名(INN)且在本領域中也稱為EDO-S101。IUPAC名稱是7-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-N-羥基庚醯胺。
“患者”包括人、非人類哺乳動物(例如狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非哺乳動物(例如鳥類等)。
“藥學上可接受的鹽”是指如上定義的本發明化合物的藥學上可 接受的並且具有期望的藥理學活性的鹽。這些鹽包括與無機酸形成的或與有機酸形成的酸加成鹽。藥學上可接受的鹽還包括鹼加成鹽，其可以在存在的酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。通常，這些鹽例如通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應來製備。通常，較佳非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和有機酸加成鹽，例如，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。鹼加成鹽的實例包括無機鹽，例如，如鈉、鉀、鈣和銨鹽，和有機鹼鹽，例如，如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺、三乙醇胺和鹼性胺基酸鹽。
在本發明中，替諾司他莫司汀的藥學上可接受的鹽可以較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、麩醯胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、杏仁酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、對甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽或乙酸鹽。
出人意料地發現，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽在固態腫瘤方面顯示出令人意外的功效。特別是，發現了替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽可用於治療卵巢癌。
根據卵巢癌研究基金聯盟(the Ovarian Cancer Research Fund Alliance)，卵巢癌是婦科癌症死亡的頭號原因，並且是女性的與癌症相關死亡的第五大原因，並且在女性最常見的癌症中排名第11位。根據國家癌症研究會(the National Cancer Institute)(美國)的統計資料，2007年至2013年間被診 斷罹患卵巢癌的女性的五年存活率為47%。
已知存在三種類型的卵巢腫瘤：惡性腫瘤(上皮)、生殖細胞和性索基質(sex-cord stromal)。根據英國卵巢癌行動，最常見的卵巢癌類型是卵巢癌，其佔所有卵巢癌發生率的約90%，並且最常發生在40至60歲的女性中。大約10%的卵巢癌病例可能與遺傳性基因突變相關聯。遺傳了這種基因突變的女性比沒有突變的女性罹患這種疾病的可能性高50%。許多最具侵襲性和誘變性的卵巢癌在DNA損傷修復途徑中都有突變基因，例如，如BRCA-1、BRCA-2和p53基因中的突變。在大約50%的高度侵襲性的卵巢癌中，正常的DNA損傷修復途徑隨之功能失調。在卵巢癌中發現的其他常見基因突變包括編碼轉錄因子的NF1突變和調節細胞週期的CDK12。
目前卵巢癌的治療標準包括手術、放射治療和化學治療。化學治療劑包括紫杉醇、卡鉑、順鉑、拓撲替康(topotecan)、多柔比星(doxorubicin)和吉西他濱(gebcitabine)。許多侵襲性卵巢癌是鉑抗性的，可以使用替代藥物如環磷醯胺。
鑒於卵巢癌的流行和對當前療法的抵抗，需要新的有效化學療法治療。
施用至患者的治療有效量的替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽是指以適用於任何醫學治療的合理的益處/風險比，根據本發明對於被治療個體具有治療效果的量。治療效果可以是客觀的(即通過某種測試或標記物可測量)或主觀的(即受試者提供徵兆或感覺到效果)。根據本發明的有效量的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽被認為是其中包含0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積或60mg/m2至150mg/m2患者體表面積範圍內的劑量之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。在較佳的具體實例中，劑量範圍為80mg/m2至100mg/m2患者體表面積。
對任何特定患者的特定的治療有效劑量的水平將取決於多種因素，包括病症的嚴重程度；所用特定化合物的活性；所用的具體成分；患者的年齡，體重，一般健康狀況，性別和飲食；施用時間，施用途徑和所用特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的因素。
“原發性癌”是身體內原始的或最初的腫瘤。來自原發性腫瘤的癌細胞可以散佈到身體的其他部位且形成新的二次腫瘤。這稱為轉移。
“轉移性癌症”。癌症具有在體內傳播的能力。癌細胞可通過移動到附近的正常組織中而局部擴散。癌症還可以在區域內擴散到附近的淋巴結、組織或器官。因此癌症可以擴散到身體的遠端部位。當這種情況發生時，它被稱為轉移性癌症(也稱為IV期癌症)，且癌細胞擴散到身體其他部位的過程稱為轉移。因此，在轉移中，癌細胞從它們最初形成的地方(原發性癌症)脫離，行進通過血液或淋巴系統，並在身體的其他部分形成新的腫瘤(轉移性腫瘤)。
轉移性癌細胞具有與原發性癌症相似的特徵，而不像發現癌症的位置處的細胞。這使醫生能夠判斷癌症是否轉移。轉移性癌症與原發性癌症的命名相同。例如，已經擴散到肺部的乳腺癌被稱為轉移性乳腺癌，而不是肺癌。它被視為IV期乳腺癌，而不是肺癌。
轉移性卵巢癌是指已經轉移到體內的新位置的卵巢癌。該癌症被視為IV期卵巢癌。
“晚期癌症”是一種不可治癒的、但對治療有回應的癌症。疾病指導治療仍然非常重要，因為它可以延長壽命。對於晚期癌症，由於疾病的進展性，治療不能顯著延長生存期，安寧護理是主要的治療選擇。
根據本發明的“單一治療”是指替諾司他莫司汀或其藥學上可接 受的鹽作為單一劑單獨施用。即，它不與另外的一種或多種藥物聯合施用。此類藥物的實例包括(但不限於)蛋白酶體抑制劑、糖皮質激素和/或酪胺酸激酶抑制劑。然而，替諾司他莫司汀單一治療可包括放射治療。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的施用形式的合適實例包括但不限於口服、局部、腸胃外、舌下、直腸、陰道、眼和鼻內。腸胃外施用包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注技術。較佳地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽通過胃腸外施用，且最較佳靜脈內施用。
“BRCA-1/2野生型”。BRCA-1是在17號染色體上發現的基因。BRCA-2是在13號染色體上發現的基因。BRCA-1和BRCA-2是產生腫瘤抑制蛋白的人類基因。這些蛋白質有助於修復受損的DNA，因此在確保每種細胞遺傳物質的穩定性方面發揮作用。當這些基因中的任何一個發生突變或變異，使得其蛋白質產物不能產生或不能正常發揮作用時，DNA損傷可能無法正確修復。結果，細胞更可能發展出可導致癌症的其他遺傳變異。BRCA-1和BRCA-2中的特異性遺傳突變最顯著地增加了女性乳腺癌和卵巢癌的風險，但它們也與幾種其他類型癌症的風險增加有關。遺傳了BRCA-1和BRCA-2突變的人往往比沒有這些突變的人在更年輕的年齡時罹患乳腺癌和卵巢癌。
有害的BRCA-1或BRCA-2突變可以遺傳自人的母親或父親。攜帶基因突變的父母的每個孩子有50%的機率(或2個人中1個的機率)繼承突變。即使一個人的第二個基因複製是正常的，也可以看到BRCA-1和BRCA-2突變的影響。
相反，具有未突變的BRCA-1和/或BRCA-2基因的人具有‘野生型’，即非突變基因。BRCA-1/2野生型是指具有非突變的BRCA-1和/或BRCA-2基因的患者。在一個具體實例中，BRCA-1/2野生型患者不具有突變的BRCA-1或BRCA-2基因。在另一個具體實例中，BRCA-1/2野生型患者不具有突變的 BRCA-1和BRCA-2基因。
如果一位女性遺傳BRCA-1或BRCA-2中的有害突變，那麼她一生罹患乳腺癌和/或卵巢癌的風險會大大增加。一般人群中大約12%的女性在其一生中的某個時候會罹患乳腺癌。相比之下，最近的一項大型研究估計約72%的遺傳了有害BRCA-1突變的女性且約69%的遺傳了有害BRCA-2突變的女性將在80歲時罹患乳腺癌。與一般人群中的女性一樣，在乳腺癌診斷後的幾年內，帶有有害BRCA-1或BRCA-2突變的女性也有在相對側的(對側)乳房中發生新的原發性癌症的高風險。據估計，在第一次乳腺癌診斷後20年，大約40%的遺傳了有害BRCA-1突變的女性和大約26%的遺傳了有害BRCA-2突變的女性會在她們另一個乳房中發生癌症。在一般人群中大約1.3%的女性將會在她們生命中的某個時候罹患卵巢癌。相比之下，估計約44%的遺傳了有害BRCA-1突變的女性且約17%的遺傳了有害BRCA-2突變的女性將在80歲時罹患卵巢癌。因此，具有突變的BRCA-1和/或BRCA-2基因的患者具有增加的罹患癌症的風險。
同時，BRCA-1和/或BRCA-2基因上存在突變限制了BRCA-1/2突變體腫瘤的DNA修復途徑，使得這些腫瘤對某些治療更敏感，這些治療包括DNA損傷劑如鉑劑。因此，BRCA-1/2野生型患者的預後效果和結果可能更差。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以0.3mg/m2至300mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以60mg/m2至150mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
較佳地，將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以80mg/m2至100mg/m2患者體表面積的劑量水平靜脈內施用至需要的患者。
已經發現，在本發明的具體實例中，可較佳在28天治療週期的 第1、8和15天或28天治療週期的第1和15天將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
較佳地，可在28天治療週期的第1天和第15天施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
已經發現，在本發明的具體實例中，可較佳在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物施用至有需要的患者。
較佳地，在60分鐘的輸注時間內施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在較佳的具體實例中，在28天治療週期的第1天和第15天，在60分鐘的輸注時間內以80mg/m2至100mg/m2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽施用至有需要的患者。
在本發明的具體實例中，提供了包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物以及說明書的套組。
說明書可建議根據諸如所治療的固態腫瘤的狀態；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；施用時間、施用途徑和所採用的特定化合物的排泄率；治療的持續時間；與所採用的特定化合物組合或同時使用的藥物；以及醫學領域眾所周知的類似因素等變數來施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽。
在本發明的另一個具體實例中，對需要所述治療的患者進行放射治療連同(包括在之前、期間或之後)使用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療固態腫瘤。在本發明的具體實例中，用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和放射療法治療患者。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射療法可以以1至5Gy的劑量連續5-10 天內施用，且較佳以2Gy連續5-10天施用。
在本發明的另一個具體實例中，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療固態腫瘤之前或之後，對需要所述治療的患者進行放射治療。較佳地，在用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽治療之前對患者進行放射治療。放射治療可以以1至5Gy的劑量在連續5-10天內施用，且較佳以2Gy的劑量在連續5-10天施用。
當期望用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是固體或液體形式，其中半固體、半液體，懸浮液和凝膠形式作為固體或液體被包括在本文所考慮的形式中。
可以使用製藥領域眾所周知的方法製備用於施用的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物。合適的藥物製劑和載劑的實例描述於E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中。
作為用於口服施用的固體組合物，可以將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽配製成粉劑、顆粒劑、壓縮片劑、丸劑、膠囊劑、咀嚼膠劑、薄片劑或類似形式。這種固體組合物通常含有一種或多種惰性稀釋劑或載劑。通常用作載劑或稀釋劑的任何惰性賦形劑可用於本發明的組合物中，例如糖、多元醇、可溶性聚合物、鹽和脂質。可以使用的糖和多元醇包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨糖醇。可以使用的可溶性聚合物的示例是聚氧乙烯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯啶酮和葡聚糖。可用的鹽包括但不限於氯化鈉、氯化鎂和氯化鈣。可以使用的脂質包括但不限於脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。
此外，可以存在下列中的一種或多種：黏合劑例如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素或明膠；賦形劑如澱粉、乳糖或糊精，崩解劑如海藻酸、海藻酸鈉，玉米澱粉和類似物；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二 氧化矽；甜味劑如蔗糖或糖精；調味劑如薄荷、水楊酸甲酯或柳丁調味料；和著色劑。
當替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物為膠囊形式(例如明膠膠囊)時，除了上述類型的材料外，它還可含有液體載劑如聚乙二醇、環糊精或脂肪油。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可以是液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。該液體可用於口服施用或通過注射遞送。當預期用於口服施用時，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物可包含一種或多種甜味劑、防腐劑、染料/著色劑和增味劑。在通過注射遞送替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽組合物中，還可以包括表面活性劑、防腐劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等滲劑中的一種或多種。
較佳的施用途徑是腸胃外施用，包括但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、鼻內、腦內、心室內、鞘內、陰道內或透皮。較佳的施用方式由醫師自行決定，並且部分取決於醫學病症的部位(例如癌症部位)。在更佳的具體實例中，靜脈內施用替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物。
液體形式的替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以是溶液、懸浮液或其他類似形式，並且還可以包括以下中的一種或多種：無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液，較佳生理鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉、固定油如合成的單或二甘油酯、聚乙二醇，甘油或其他溶劑；抗菌劑如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；和用於調節張力的劑例如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外組合或組合物可以被封裝在由玻璃、塑膠或其他材料製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水是較佳的佐劑。
替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽或包含其的藥物可以通過任何方便的途徑施用，例如通過輸注或推注(bolus injection)，通過上皮或黏膜皮膚襯裡吸收，較佳通過推注。
包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的組合物的實例公開於WO2013/040286中。
本發明包括替諾司他莫司汀或藥學上可接受的鹽和卡鉑和/或紫杉醇的組合。
在本發明組合的一個具體實例中，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的劑適於同時、依次或分開施用。較佳地，替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的劑適於同時施用。
在本發明的組合的一個具體實例中，組合包括替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽；和卡鉑。
在本發明的組合的一個具體實例中，組合包括替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽；和紫杉醇。
在本發明的組合的一個具體實例中，組合包括替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽；以及卡鉑和紫杉醇。
在本發明的組合中，卡鉑與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比通常為1：2000至2000：1。較佳地，所述組合中卡鉑與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比為1：2000至1：100，更佳為所述組合中卡鉑與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比為1：1000至1：500，且最較佳為1：900至1：500，如1：900、1：800、1：700、1：600或1：500。
在本發明的組合中，紫杉醇與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比通常為1：2000至2000：1。較佳地，所述組合中紫杉醇與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比為1：2000至1：100，更佳為所述組合中 紫杉醇與替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽的莫耳比為1：1000至1：500，且最較佳為1：900至1：500，如1：900、1：800、1：700、1：600或1：500。
出人意料地，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和另外的劑的組合是協同組合。換句話說，組合的效力已經用Calcusyn軟件(biosoft，Ferguson，MO，USA)測量，該軟件基於Chou Talay方法(Chou等人，Adv.Enzyme Regul.，22,27-55(1984))，用以下解釋計算組合指數(CI)：CI 1>1：拮抗劑作用；CI=1：累加效應；以及CI<1：協同作用。
通過考慮以下非限制性實施例可以進一步理解本發明。
實施例
在以下實施例中，替諾司他莫司汀被稱為EDO-S101。
EDO-S101可以按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來製備。
實施例1-EDO-S101在卵巢癌球體模型中的活性
使用球體模型在卵巢癌細胞系中評估單獨和組合的EDO-S101的活性。
EDO-S101和對照化合物
‧EDO-S101由EDO MundiPharma提供，並按照WO-A-2010/085377的實施例6中的描述來合成。
‧紫杉醇購自Sigma。
‧卡鉑購自Sigma。
‧伏立諾他(vorinostat)購自Sigma。
材料和方法
在告知個體患者的知情同意後獲得新鮮的原發性卵巢癌樣品。在臨床診斷之後且在化療開始之前招募患者。
從個體原發性卵巢癌組織製備異型腫瘤球體。使用酶混合物(Roche，Penzberg Germany)以機械和酶促消化腫瘤樣品，使用台盼藍排除測試確定細胞存活率，並使用改進的液體覆蓋法以50,000的細胞密度接種球體。在標準條件下細胞培養48小時後，在開始治療之前以照相方式記錄成功的球體形成。
在初步可行性研究中，用5個不同濃度2.5μM、3.46μM、5μM、7.5μM、10μM的EDO-S101持續三個不同的時間(48h、72h、96h)來治療球體。每個實驗重複6次，且在相同的培養條件下，使用未治療的(介質)對照和兩個陽性對照(卡鉑+紫杉醇和伏立諾他)。用標準ATP測定分析治療功效，即治療導致的細胞代謝活性(細胞存活率)的降低。實驗結果顯示在圖1-2中。
一旦完成可行性研究，由如上所述的單個原發性卵巢癌組織製備由50,000個細胞組成的腫瘤球體。48小時後，在開始治療前以照相方式記錄球體形成。然後將EDO-S101(5μM)用作單一劑，與卡鉑(110μM)和紫杉醇(1.79μM)並用的聯合治療治療球體(n=6)持續72小時。使用標準ATP測定評估治療功效，其細節在下面提供。
來自Promega的ATP測定測試：CellTiter-Glo®。CellTiter-Glo®發光細胞存活率測定法是一種均相方法，用於根據存在的ATP定量確定培養物中存活細胞的數量，這些信號表明代謝活性細胞的存在。CellTiter-Glo®Assay設計成以多孔板格式使用，是自動化高通量篩選(HTS)，細胞增殖和細胞毒性檢測的理想選擇。均相測定過程包括將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加到在補充血清的培養基中培養的細胞中。不需要細胞洗滌、去除培養基或多個移液的步驟。
均勻的“添加-混合-測量”格式導致細胞裂解並產生與存在的ATP量成比例的發光信號。與先前的報導一致，ATP的量與培養基中存在的細胞數 目成正比。CellTiter-Glo®測定產生由螢光素酶反應產生的“輝光型(glow-type)”發光信號，其半衰期大於5小時。這種延長的半衰期消除了對試劑注射器的需求，並為多個板的連續或批量模式處理提供了靈活性。獨特的均相格式減少了在其他ATP測量方法所需的多個步驟期間可能引入的移液誤差。
實驗結果如圖3-6所示。
圖1顯示了卵巢癌樣品中可行性研究的結果。與對照的未治療的球體相比，在用2.5-10μM的EDO-S101治療的球體中觀察到細胞存活率降低。在較低濃度的EDO-S101下，細胞存活率在從48小時至72小時和從72小時至96小時以時間依賴性方式降低。對於更高濃度的EDO S101，細胞存活率不會以時間依賴性方式降低。在48小時後用5μM的EDO-S101治療的球體觀察到細胞存活率降低至50%，而7.5和10μM的較高濃度實現了使細胞存活率降低幾乎80%(與未治療的對照相比)。在用5、7.5和10μM的EDO-S101治療的球體中觀察到的細胞存活率的降低大於在所有時間點用伏立諾他治療的球體的細胞存活率的降低。此外，用5、7.5和10μM的EDO-S101治療的球體的細胞存活率的降低大於48小時後用卡鉑+紫杉醇治療的球體的細胞存活率的降低，而在72小時後是差不多的。
圖2顯示了不同卵巢癌樣品中相同的可行性研究的結果。在這種情況下，EDO-S101實現了細胞存活率的類似降低(儘管高濃度下的降低不是那麼強烈)，而陽性對照的效果較差。在此第二次可行性研究中，EDO-S101優於卡鉑+紫杉醇或伏立諾他。這些資料表明該患者的卵巢癌樣品可能比實施例1中使用的患者樣品更耐藥，因此EDO-S101可能更有效地克服所述抗藥性。
圖3顯示了與其他單一療法相比，卵巢癌球體模型(n=8)中EDO-S101(5μM)作為單一療法的活性。可以看出，紫杉醇與陰性對照相當，因此在降低細胞存活率方面很大程度上是無效的。用EDO-S101進行的治療顯 示出與伏立諾他相當的細胞存活率的中值降低，但在整個實驗組中具有增強的平均效力。還可以看出，用EDO S101治療的球體中細胞存活率降低的範圍與用卡鉑治療的差不多。
圖4顯示了EDO-S101作為卵巢癌球體模型中組合療法的活性(n=8)。可以看出EDO-S101+卡鉑比EDO-S101+紫杉醇有效。還可以看出，EDO-S101顯示出與卡鉑+紫杉醇差不多的細胞存活率的中值降低，但是在整個實驗組中具有增強的平均效力。這表明EDO-S101可能增強卵巢癌中的卡鉑。
圖5比較了鉑敏感和鉑抗性模型中的EDO-S101+卡鉑與卡鉑+紫杉醇。在鉑敏感和鉑抗性模型中，EDO-S101+卡鉑均比卡鉑+紫杉醇有效，在兩種情況下均表現出降低的中值細胞存活率，並且在整個實驗組中表現出更小的範圍和增強的平均效力。關於鉑抗性卵巢癌，EDO-S101+卡鉑使觀察到的中值細胞存活率降低約10%。這表明與常規的聯合治療相比，用EDO-S101治療鉑類抗性卵巢癌可能是有益的。
圖6提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5295的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。作為單一療法的EDO-S101顯示與陰性對照相比降低的代謝活性，並且顯示出比伏立諾他和紫杉醇(被證明是可忽略的功效)中的每一個有效。EDO S101的功效被確定為與卡鉑相當。關於聯合治療，與不存在EDO S101的所述治療相比，當與卡鉑、紫杉醇和卡鉑+紫杉醇組合使用時，用EDO-S101治療進一步降低了代謝活性。EDO S101+卡鉑的組合被確定是降低細胞存活率的最有效組合。
圖7提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5296的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。與伏立諾他、卡鉑或紫杉醇相比，用EDO-S101治療導致代謝活性降低。此外，與不存在EDO S101的所述治療相比，當與卡鉑、紫杉醇和卡鉑+紫杉醇組合時的EDO-S101治療證明了增強的功效。EDO-S101+ 卡鉑+紫杉醇的組合導致最明顯的代謝活性降低且比卡鉑+紫杉醇+伏立諾他的組合有效。
圖8提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5310的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果，並且比較了在取自卵巢和網膜的腫瘤樣品中單獨的EDO-S101和與卡鉑或紫杉醇組合的EDO-S101。用EDO-S101+卡鉑的組合治療球體產生了與作為單一療法的卡鉑或卡鉑+紫杉醇差不多的功效。觀察到EDO S101+卡鉑的組合在降低代謝活性方面比單獨的伏立諾他或紫杉醇有效。資料顯示出EDO-S101在治療來自網膜的卵巢癌方面是有效的。
圖9提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5311的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。用EDO-S101治療球體導致與用伏立諾他治療的球體中觀察到的差不多的功效。用EDO-S101+卡鉑的組合治療導致所有研究的治療(包括作為單一療法的卡鉑和卡鉑+紫杉醇的組合)中最顯著降低的代謝活性。還確定EDO-S101+紫杉醇的組合比單獨的紫杉醇有效。
圖10提供了使用來自原發性卵巢癌患者# 5329的樣品在72小時後用ATP測定評估的治療結果。在該患者樣品中，與伏立諾他和卡鉑作為單一療法相比，單獨用EDO-S101治療產生差不多的或改善的活性。與所研究的所有其他治療相比，使用卡鉑+EDO-S101的組合觀察到細胞代謝活性最強的的降低。因此，與任何其他劑(單獨或組合)相比，卡鉑+EDO-S101的組合產生最顯著降低的代謝活性。
實施例3
1/2期研究調查EDO-S101的安全性、藥代動力學和功效，EDO-S101是一種首創的烷化組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)稠合分子，用於晚期固態腫瘤患者。
目的
1期：確定在經過至少一(1)系列標準治療後已經進展的固態腫瘤患者中EDO-S101作為單一劑的安全性、耐受性、最大耐受劑量(MTD)和推薦的2期劑量(RP2D)。
2期：評估EDO-S101在選定腫瘤類型中的功效。
研究類型：介入
研究設計：介入模型：單一組分配
設盲(masking)：開放標籤
主要目的：治療
主要結果測量：
1期：劑量遞增直至最大施用劑量(MAD)：
- 確定最佳輸注時間表的最大耐受劑量
2期：評估選定的固態腫瘤定群(cohort)中的毒性和回應率：
- 為選擇的固態腫瘤確認推薦的2期劑量和最佳輸注時間表
- 確定選定固態腫瘤的客觀回應率和臨床受益率
次要結果測量：
1期：劑量遞增直至MAD：
- 確定EDO-S101的最大血漿濃度(Cmax)
2期：評估選定的固態腫瘤定群中的毒性和回應率：
- 評估選定的EDOS101時間表的RP2D的安全性和耐受性。
- 確定以最佳輸注時間表接受RP2D的患者的無進展生存時間
- 確定以選定的研究藥物施用時間表接受RP2D的患者的總體存活率。
- 建立EDO-S101的槽型PK曲線。
預計的招募人數：158
1期：
時間表A：EDO-S101，IV，60mg/m2至150mg/m2每28天週期的第1和15天
時間表B：EDO-S101，IV，60mg/m2至150mg/m2每28天週期的第1、8和15天
2期：
RP2D和選定的時間表將在罹患特定類型的固態腫瘤的患者中進一步研究：復發/難治的SCLC、軟組織肉瘤、非Kit GIST、三陰性乳腺癌和卵巢癌。
詳細說明：
EDO-S101 l實體，首創的烷化劑的稠合分子、苯達莫司汀和組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDACi)、伏立諾他。此1/2期研究將招募罹患固態腫瘤的患者。此1/2期研究將招募罹患各種晚期固態腫瘤的患者。
該研究由兩期組成：
- 1期：劑量遞增直至MAD
- 2期：評估選定的固態腫瘤定群中的毒性和回應率
該研究設計為開放標籤，單一劑EDOS101的1/2期試驗。該研究的1期部分被設計成通過評估劑量遞增期間直至MAD的毒性來定義兩(2)次施用時間表的MTD。該研究的2期部分被設計成根據固態腫瘤的類型在四(4)或六(6)個月評估ORR和CBR。
資格
有資格參與研究的年齡：18歲及以上(成人，年長者)
有資格參與研究的性別：全部
接受健康志願者：否
標準
研究的1期部分和2期部分的入選標準：
1.簽署知情同意書。
2.簽署知情同意書時患者18歲。
3.對晚期或轉移性固態腫瘤的診斷，疾病應該在至少進行一系列標準治療後發生進展。
4.如果滿足某些標準，罹患CNS繼發性轉移的患者是有資格的。
5.可評估的疾病；可以通過成像測量或使用資訊性腫瘤標記物進行測量。
6.停止先前的癌症治療至少三(3)週或5個半衰期，以較短者為准。
7.東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)的表現狀態2。
8.嗜中性球細胞1,500μL。
9.血小板100,000μL。
10.天冬胺酸胺基轉移酶/丙胺酸胺基轉移酶(AST/ALT)3正常上限(ULN)。在肝臟損傷的情況下，ALT/AST5×ULN。
11.總膽紅素1.5mg/dL，除非因已知的吉伯特綜合症(Gilbert’s syndrome)而升高。
12.肌酸酐1.5ULN。
13.血清鉀在正常範圍內。
14.如果是有生育潛力的女性(即非絕經或手術不育)，則她必須願意在研究藥物的施用和追蹤期間避免性交或採用有效的屏障式或醫療避孕方法。如果男性，則在研究治療期間和最後一次治療後至少6個月，他必須是不生育的或願意避免性交或採用屏障避孕方法。
研究的1期部分和2期部分的排除標準：
1.原發性中樞神經系統(CNS)癌患者。
2.男性QTc間隔>450毫秒，女性>470毫秒的患者。
3.用已知的延長QT/QTc間隔的藥物治療的患者。
4.具有任何適應症(癲癇、情緒障礙)的用丙戊酸治療的患者必須被排除，或者必須停止使用該藥物。
5.干擾研究過程依從性的任何嚴重的醫學病症。
6.在研究參與的最後三(3)年內診斷出的固態腫瘤惡性腫瘤的既往病史，不包括充分治療的皮膚的基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位子宮頸癌、原位卵巢癌、原位前列腺癌(患者必須在被招募前2年未顯示出活動性疾病的證據)。
7.懷孕或哺乳期的女性。
8.紐約心臟病協會(NYHA)III/IV期充血性心力衰竭、心律失常未得到充分控制或其他重大合併症[例如需要全身治療的活動性感染、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染史或活動性B型肝炎或C型肝炎]。
9.在第一劑量的研究藥物之前30天或5個半衰期內使用其他研究劑。只要患者已從1級的任何相關毒性中恢復過來。
10.研究治療前七(7)天內進行類固醇治療。需要間歇使用支氣管擴張劑、局部類固醇或局部類固醇注射的患者不會被排除在研究之外。允許在研究藥物施用之前每天或少於七(7)天穩定至10mg口服潑尼松龍(prednisolone)PO QD(或等效物)的患者。
2期腫瘤特異性資格標準
除了上面列出的1期和2期研究的一般入選/排除標準外，2期患者必須滿足定群特異性入選/排除標準。
定群1 患者人群：復發/難治的SCLC
1.組織學或細胞學證實SCLC的有限或廣泛的疾病期。該疾病應該在先前的治療期間進展或先前的治療之後復發。
2.至少一系列先前的聯合化學療法，包括足夠劑量的鉑化合物並且在治療期間或先前的治療後進展。
3.只要患者從1級的任何相關毒性中恢復，應該從先前治療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
4.如果患者已從任何放射治療相關的急性毒性中恢復，則可接受在先的放射治療。
定群2 患者人群：復發/難治的軟組織肉瘤或非Kit GIST
1.組織學證實為晚期、不可切除的或不適合手術或放射治療的轉移性軟組織肉瘤的診斷，但不包括：軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤或卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)。
2.必須已接受至少一種在先的一線聯合化療方案或至少兩種一線單藥方案(first line single-agent regimen)。輔助化療不考慮一線，除非治療6個月內疾病進展。
3.疾病應該在前一次治療期間或之後進展/復發。只要患者從1級的任何 相關毒性恢復，應該自上一次化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
4.存在由固態腫瘤的響應評估標準(the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)(RECIST 1.1，Eisenhauer等人2009)定義的可測量疾病。
定群3 患者人群：復發難治的三陰性乳腺癌
1.組織學或細胞學證實局部晚期或轉移性三陰性轉移性乳腺癌。
2.必須接受至少一次化療，只要患者從先前治療的急性毒性恢復至1級，則自在先化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
3.只要在本試驗開始前4週內應用放射治療並且患者從任何放射治療相關的急性毒性中恢復，則在先的放射治療是可接受的。
4.疾病應該先前治療期間或之後進展/復發。
5.存在由該響應評估標準定義的可測量疾病。
定群4 患者人群：復發/難治的卵巢癌
1.組織學或細胞學證實晚期卵巢癌：對鉑類治療具有耐藥性或難治性的上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌(不包括交界性卵巢癌)。
a.抗鉑卵巢癌被定義為，對原發性鉑治療有反應然後在6個月內進展的疾病，或在完成隨後的鉑治療期間或之後的六個月內進展的疾病。
b.原發性鉑難治的疾病被定義為，在完成一線基於鉑方案後3個月內對基於鉑方案無反應或經歷疾病復發的疾病。
2.在先前的治療期間或之後，疾病應該進展/復發。只要患者從先前治療的急性毒性恢復到1級，則應該自在先的化療起經過至少3週或5個半衰期(以較短者為准)。
3.存在由固態腫瘤的響應評估標準(RECIST 1.1，Eisenhauer等人2009)定義的可測量疾病。

Claims (23)

  1. 一種用於治療有需要的患者的卵巢癌之替諾司他莫司汀(tinostamustine)或其藥學上可接受的鹽。
  2. 根據請求項1所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述卵巢癌來自網膜。
  3. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌症是鉑抗性的。
  4. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌症是BRCA-1/2野生型。
  5. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌症是復發的和/或難治的。
  6. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述癌症是原發性癌。
  7. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽與一種或多種另外的劑組合使用。
  8. 根據請求項7所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述另外的劑選自卡鉑和/或紫杉醇。
  9. 根據請求項7或8中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中同時、依次或分開施用替諾司他莫司汀和所述另外的劑。
  10. 根據請求項1至6中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽被用作單一治療。
  11. 根據任一前述請求項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中以0.3mg/m 2至300mg/m 2患者體表面積、或60至150mg/m 2患者體表面積或80至100mg/m 2患者體表面積的劑量水平將替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  12. 根據請求項1至11中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在28天治療週期的第1、8和15天或在28天治療週期的第1和15天，將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  13. 根據請求項1至12中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在60分鐘的輸注時間；或45分鐘的輸注時間；或30分鐘的輸注時間內將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  14. 根據請求項1至13中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中在28天治療週期的第1和15天且在60分鐘的輸注時間內以80mg/m 2至100mg/m 2患者體表面積的劑量將所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽靜脈內施用至有需要的患者。
  15. 根據請求項1至14中任一項所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述患者用所述替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和放射療法治療。
  16. 根據請求項15所述的用於治療卵巢癌之替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽，其中所述放射療法治療以1-5Gy的劑量連續5-10天，並且較佳以2Gy的劑量連續5-10天施用至有需要的患者。
  17. 一種組合，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和選自卡鉑和/或紫杉醇的另外的劑。
  18. 根據請求項17所述的組合，其中式I化合物與另外的劑的莫耳比選自：1：2000至2000：1；1：100到1：2000；1：500到1：1000；1：500到1：900。
  19. 一種藥物組合物，包含藥學上可接受的載劑和根據請求項17-18中任一項所述的組合。
  20. 一種套組，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽以及治療卵巢癌的說明書，或一種套組，包含替諾司他莫司汀或其藥學上可接受的鹽和選自卡鉑和/或紫杉醇的另外的劑、視需要地還有治療卵巢癌的說明書。
  21. 根據請求項17-18中任一項所述的組合、根據請求項19所述的組合物或根據請求項20所述的套組，用作藥物。
  22. 根據請求項17-18中任一項所述的組合、根據請求項19所述的組合物或根據請求項20所述的套組，用於治療有需要的患者的癌症。
  23. 根據請求項22所述的組合、組合物或套組，其中所述癌症是卵巢癌。
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