TW201920115A - 化合物、組合物及方法 - Google Patents

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羅伯特 Ａ 二世 奎格
安東尼 A 艾斯特達
健文 馮
布萊恩 Ｍ 福克斯
卡特琳娜 Ｗ 萊克薩
邁可森 歐希波夫
札克利 K 史溫利
文森 費達戈 強維爾 迪
克里斯托福 海爾
卓維斯 里馬庫克
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美商戴納立製藥公司
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Abstract

本揭示案概言之係關於真核起始因子2B調節劑或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，以及其製備及使用方法。

Description

化合物、組合物及方法
本揭示案概言之係關於真核起始因子2B之小分子調節劑及其作為治療劑之用途，例如用於治療諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、ALS及額顳葉失智症等疾病。
諸如帕金森氏病(PD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病(AD)及額顳葉失智症(FTD)等神經退化疾病對數百萬人之生活具有負面效應。
多次單元蛋白複合物真核起始因子2B及真核起始因子2係真核細胞中蛋白質合成起始及調控所必需的。真核起始因子2B由五個次單元(α、β、γ、δ及ε)構成，且真核起始因子2由三個次單元(α、β及γ)構成。真核起始因子2B用作鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，其催化在真核起始因子2上鳥苷-5'-二磷酸(GDP)與鳥苷-5'-三磷酸(GTP)之交換，藉此允許GTP結合之真核起始因子2結合至起始甲硫胺酸轉移RNA並起始蛋白質合成。
真核起始因子2B在複合為十次單元二聚體時具有活性。真核起始因子2在結合至GTP時具有活性，且在結合至GDP時無活性。此外，當真核起始因子2之α次單元在絲胺酸51上磷酸化時，其抑制並調控真核起始因子2B之鳥嘌呤核苷酸交換活性。呈磷酸化形式之真核起始因子2保持無活性之GDP結合狀態且轉譯起始被阻斷。
真核起始因子2B與真核起始因子2之間之相互作用在整合應激反應(ISR)路徑中起重要作用。此路徑之激活部分導致ATF4(激活轉錄因子4)表現及 應激顆粒形成。在多種神經退化疾病中發現異常ISR激活，與以RNA結合/應激-顆粒蛋白TAR DNA結合蛋白(TARDBP)(亦稱為TDP43)為特徵之病理學具有強的功能聯繫。eIF2B之激活抑制ISR及ISR依賴性應激顆粒形成，且發現其在多種疾病模型中具有神經保護性。
真核起始因子2B活性受損與ISR路徑之激活有關，該ISR路徑參與多種神經退化疾病，包括帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病及額顳葉失智症。TDP43及其他RNA結合蛋白/應激-顆粒蛋白之突變改變應激-顆粒動力學且導致ALS。抑制ISR路徑可阻斷及促進應激-顆粒之溶解。另外，人類真核起始因子2B次單元之突變已被鑑別為導致白質消融性腦白質病(VWM)及兒童期共濟失調伴中樞神經系統髓鞘化不良(CACH)。在VWM/CACH患者中，白質病損嚴重劣化且神經病症在應激後加劇，且其真核起始因子2B鳥嘌呤核苷酸之交換活性通常低於正常值。
本文提供可用於治療及/或預防神經退化疾病(例如，普里昂疾病(prion disease)中之神經退化)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。
在一些實施例中，提供調節真核起始因子2B之活性之化合物。在一些實施例中，該等化合物調節真核起始因子2B之調控。在一些態樣中，該等化合物調節真核起始因子2B由磷酸化真核起始因子2之抑制。在一些實施例中，該等化合物干擾真核起始因子2B與磷酸化真核起始因子2之間之相互作用。在一些實施例中，磷酸化真核起始因子2在其α次單元(真核起始因子2α磷酸鹽)上磷酸化。
在一些實施例中，提供藉由增加其GDP/GTP核苷酸交換活性用作真核起始因子2B之活化劑的化合物。在一些實施例中，該等化合物促進真核起始 因子2B二聚體形成。在其他實施例中，該等化合物增強真核起始因子2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性。在其他實施例中，該等化合物增加真核起始因子2B在其真核起始因子2/GDP受質上之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性。
在一些實施例中，提供使細胞脫敏至對真核起始因子2B抑制具有有害效應之化合物。在一些實施例中，有害效應包括ATF4表現及應激顆粒形成。
在另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，提供治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病或病況的方法，該方法包括投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供治療至少部分由真核起始因子2B之調控介導之疾病或病況的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供促進或穩定真核起始因子2B二聚體形成之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供促進真核起始因子2B活性之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供使細胞脫敏至對真核起始因子2磷酸化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制整合應激反應路徑之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制應激顆粒形成之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制ATF4表現之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本揭示案亦提供包括該等化合物之組合物(包括醫藥組合物)、套組及該等化合物之使用(或投與)及製備方法。本揭示案進一步提供化合物或其組合物用於治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病、病症或病況的方法中。此外，本揭示案提供該等化合物或其組合物之用途，其用於製造用於治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病、病症或病況的藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案依據35 U.S.C.§119(e)主張於2017年8月9日提交之美國臨時 申請案第62/543,307號、於2017年9月1日提交之第62/553,728號及於2017年12月20日提交之第62/608,504號之權益，且所有該等案件皆以引用方式併入。
以下說明闡釋本技術之實例性實施例。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本揭示案之範圍，相反僅提供作為實例性實施例之說明。
1.定義
如本說明書中所使用，除非在使用其之上下文中另外指明，否則以下片語及符號通常意欲具有如下文所述之含義。
並不在兩個字母或符號之間之破折號(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2經由碳原子連接。在化學基團前端或末端之破折號係為了方便；化學基團可在不失去其常見含義之情況下繪示為具有或不具有一或多個破折號。繪製為穿過結構中之線之破浪線或虛線指示基團之指定連接點。除非在化學上或結構上需要，否則化學基團之書寫或命名順序不指示或暗示任何方向性或立體化學。
前綴「Cu-v」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
提及「約」一值或參數在本文中包括(並闡述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。術語「約X」亦包括「X」之說明。除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個提及物。因此，例如，在提及「化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。
「烷基」係指無支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-12烷基)、1至8個碳原子 (亦即，C1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4烷基)。烷基之實例包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目之碳之烷基基團由化學名稱命名或由分子式鑑別時，可涵蓋具有該數目之碳之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2)3CH3)、第二丁基(亦即，-CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(亦即，-CH2CH(CH3)2)及第三丁基(亦即，-C(CH3)3)；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2)2CH3)及異丙基(亦即，-CH(CH3)2)。
可使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，二價基團(諸如二價「烷基」、二價「芳基」等)亦可稱作分別「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。同樣，除非另外明確指明基團之組合在本文中係指一個部分(例如芳基烷基或芳烷基)，否則最後提及之基團含有將該部分連接至分子之其餘部分之原子。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4烯基)之烷基。烯基之實例包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷氧基烷基」係指基團「烷基-O-烷基」。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O)2-」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O)2-烷基。
「醯基」係指基團-C(O)Ry，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括(例如)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」(其係指基團-C(O)NRyRz)及「N-醯胺基」(其係指基團-NRyC(O)Rz)二者，其中Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基，其各自可視情況經取代，如本文所定義；或Ry及Rz一起形成環烷基或雜環基，其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「胺基」係指基團-NRyRz，其中Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「胺基烷基」係指基團「-烷基-NRyRz」，其中Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「甲脒基」係指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「芳基」係指具有單一環(例如，單環)或包括稠合系統在內之多個環(例如，二環或三環)之芳香族碳環基團。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原 子(亦即，C6-20芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10芳基)。芳基之實例包括(例如)苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基絕不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所產生的環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。
「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」(其係指基團-O-C(O)NRyRz)及「N-胺甲醯基」(其係指基團-NRyC(O)ORz)，其中Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)Rx及-C(O)ORx二者，其中Rx係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「氰基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或謳歌(例如，1至3個)氫原子由氰基(-CN)置換。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp3碳原子(亦即，至少一個非芳香族環)之碳環稠合環系統。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基及諸如此類。此外，術語環烷基意欲涵蓋可稠合至芳基 環之任何非芳香族環，而與分子之其餘部分之連接無關。此外，當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
「環烷氧基」係指「-O-環烷基」。
「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。
「環烷基烷氧基」係指「-O-烷基-環烷基」。
「胍基」係指-NRyC(=NRz)(NRyRz)，其中每一Ry及Rz獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「肼基」係指-NHNH2。
「亞胺基」係指基團-C(NRy)Rz，其中Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「醯亞胺基」係指基團-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族之原子，諸如氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基」係指如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子由鹵素置換。舉例而言，若基團經一個以上鹵素取代，則其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵代烷基及三鹵代烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，其可為但不一定為相同鹵素。鹵代烷基之實例包括(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基 及諸如此類。
「鹵代烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子經鹵素置換。
「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子由羥基置換。
「雜烷基」係指其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)碳原子(及任何地締合之氫原子)各自獨立地係經相同或不同雜原子基團置換之烷基，前提係與分子之其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同之雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及諸如此類，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。雜烷基之實例包括(例如)醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、碸(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)及胺(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義)。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「伸雜烷基」係指其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)碳原子(及任何締合之氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之二價烷基(亦即，伸烷基)。「伸雜烷基」在鏈內必須具有至少一個碳及至少一個雜原子基團。術語「伸雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、 2或3個碳原子可獨立地經相同或不同之雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於)-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-及諸如此類，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。伸雜烷基之實例包括(例如)-CH2OCH2-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH(CH3)SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2SCH2-、-CH2S(O)2CH2-、-CH(CH3)S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH2-、-CH2NRyCH2-、-CH(CH3)NRyCH2-、-CH2CH2NRyCH2-、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH2-等，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義)。如本文所用，伸雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。如本文所用術語「伸雜烷基」不包括諸如醯胺或在一或多個碳原子上存在側氧基之其他官能基等基團。
「雜芳基」係指具有單一環、多個環或多個稠合環之芳香族基團，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C3-8雜芳基)；及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，其各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括(例如)吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、 異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-側氧基吡啶基、1-側氧基嘧啶基、1-側氧基吡嗪基、1-側氧基嗒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。將具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳香族環視為雜芳基，而與分子之其餘部分之連接無關(亦即，經由稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。
「雜環基」係指飽和或部分不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單一環或多個環，其中多個環可稠合、橋接或螺接，且可包含一或多個(例如，1至3或1或2個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O-)部分。將含有至少一個雜原子之非芳香族環視為雜環基，而與連接無關(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳香族環，該環可稠合至芳基或雜芳基環，而與分子之其餘部分之連接無關。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C2-8雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子獨立地選自氮、硫或氧。雜環基之實例包 括(例如)氮雜環丁基、氮雜環庚三烯基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并呱喃基、苯并二氧雜環己二烯基、苯并呱喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫呱喃基、氫呱喃基、噻吩基[1,3]二硫雜環己基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、環氧乙基、氧雜環丁基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫呱喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))、四氫呱喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺-雜環基環之實例包括(例如)二環及三環環系統，諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於)1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。
「肟」係指基團-CRy(=NOH)，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「磺醯基」係指基團-S(O)2Ry，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。磺醯基之實例係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)Ry，其中Ry係氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。亞磺醯基之實例係甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。
「磺醯胺基」係指基團-SO2NRyRz及-NRySO2Rz，其中Ry及Rz各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
術語「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況以及該事件或情形未發生之情況。同樣，術語「視情況經取代」係指所命名原子或基團上之任一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子可由除氫外之部分置換或可不由除氫外之部分置換。
在某些實施例中，如本文所用之Ry及Rz視情況經取代。在某些實施例中，如本文所用之Ry及Rz未經取代。
本文所用之術語「經取代」意指上述基團(亦即，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中至少一個氫原子由與非氫原子之鍵置換，諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、肼、腙、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯基、亞磺酸、磺酸、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中每一Ry獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
在某些實施例中，「經取代」包括上述烷基、烯基、炔基、環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子獨立地係經氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRgRh、-NRgC(=O)Rh、-NRgC(=O)NRgRh、-NRgC(=O)ORh、-NRgS(=O)1-2Rh、-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-OC(=O)ORg、-OC(=O)Rg、-C(=O)NRgRh、-OC(=O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(=O)Rg、-S(=O)2Rg、-OS(=O)1-2Rg、-S(=O)1-2ORg、-NRgS(=O)1-2NRgRh、=NSO2Rg、=NORg、-S(=O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3置換。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子經-C(=O)Rg、-C(=O)ORg、-C(=O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置換。在上文中，Rg及Rh相同或不同且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子由與胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵置換，或Rg及Rh及Ri中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基環，該雜環基環視情況經以下基團取代：側氧基、鹵基或視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代之烷基。
本文中並不意欲包括藉由用無限附加之其他取代基定義取代基獲得之聚合物或類似不確定結構(例如，具有經取代之烷基之經取代之芳基，該經取代之烷基自身由經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等)。除非另有說明，否則本文所述化合物中之連續取代之最大數目係3。舉例而言，經取代之芳基經兩個其他經取代之芳基之連續取代限於((經取代之芳基)經取代之芳基)經取代之芳基。類似地，上述定義並不意欲包括不許可之取代樣 式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個毗鄰氧環原子之雜芳基)。該等不許可之取代樣式為熟習此項技術者所熟知。在用於修飾化學基團時，術語「經取代」可闡述本文中定義之其他化學基團。
在某些實施例中，如本文所用片語「一或多個」係指1至5個。在某些實施例中，如本文所用片語「一或多個」係指1至3個。
本文給出之任一化合物或結構亦意欲代表化合物之未標記形式以及同位素標記形式。該等形式之化合物可稱作「同位素富集之類似物」。同位素標記之化合物具有本文繪示之結構，只是一或多個(例如，1至5個或1至3個)原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可納入所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。本揭示案之各種同位素標記之化合物，諸如其中納入諸如例如3H、13C及14C等放射性同位素之彼等。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。
術語「同位素富集之類似物」包括本文所述化合物之「氘化類似物」，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫由氘置換，諸如碳原子上之氫。該等化合物在投與哺乳動物(特定而言人類)時展現增加之代謝抵抗力且因此可用於延長任何化合物之半衰期。參見(例如)Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」,Trends Pharmacol.Sci.5(12)：524-527(1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方式(例如藉由採用一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫經氘置換之起始物質)來合成。
本揭示案之經氘標記或取代之治療性化合物具有改良之與分佈、代謝及排泄(ADME)相關之DMPK(藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(諸 如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。18F、3H、11C標記之化合物可用於PET或SPECT或其他成像研究。本揭示案之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應瞭解，在此背景下氘被視為本文所述之化合物之取代基。
此一較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素富集因子定義。在本揭示案之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意指代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物下具有氫。因此，在本揭示案之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
在許多情形下，本揭示案之化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸及/或鹼式鹽。
亦提供本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、氘化類似物、立體異構物、立體異構物之混合物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質且在生物學或其他方面合意之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸形成之鹽及與有機酸形成之鹽。另外，若本文所述化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸性鹽之溶液獲得游離鹼。相反，若產物係游離鹼，則加成鹽、特定而言醫藥學上可接受之加成鹽可根據自鹼性化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中及用酸處理溶液來產生。熟習此項技術者將識別可用於製備無毒之 醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。衍生自有機酸之鹽包括(例如)乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可自無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽，該等胺係諸如烷基胺(亦即，NH2(烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)2)、三烷基胺(亦即，N(烷基)3)、經取代之烷基胺(亦即，NH2(經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)2)、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)3)、烯基胺(亦即，NH2(烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)2)、三烯基胺(亦即，N(烯基)3)、經取代之烯基胺(亦即，NH2(經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)2)、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)3、單-、二-或三-環烷基胺(亦即，NH2(環烷基)、HN(環烷基)2、N(環烷基)3)、單-、二-或三-芳基胺(亦即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。適宜胺之具體實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶及諸如此類。
術語「水合物」係指藉由組合本文所述化合物與水所形成的複合物。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本揭示案之化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
一些化合物以互變異構物形式存在。互變異構物彼此平衡。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不管顯示何種互變異構 物且不管互變異構物間之平衡性質如何，化合物應被本領域普通技術人員理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣，含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心且因此可產生可依照絕對立體化學定義為(R)-或(S)-或針對胺基酸之(D)-或(L)-的鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構物以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備或使用習用技術(例如層析及分步結晶)來拆分。用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純之前體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指明，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物。
「立體異構物」係指由經相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物且包括「鏡像異構物」，其係指分子彼此為不可重疊鏡像之兩種立體異構物。
「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。
使用「粗鍵」樣式(粗線或平行線)以圖形方式指示如本文繪示之化合物之相對中心，且使用楔形鍵(粗線或平行線)繪示絕對立體化學。
「前藥」意指當該前藥投與哺乳動物個體時活體內釋放根據本文所述結構之活性母體藥物的任何化合物。本文所述化合物之前藥係藉由以使得修飾可在活體內裂解以釋放母體化合物之方式修飾本文所述化合物中存在之官能基來製備。前藥可藉由以使得修飾在常規操作或活體內裂解成母體化合物之方式修飾化合物中存在之官能基來製備。前藥包括本文所述化合物，其中本文所 述化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基分別鍵結至可活體內裂解以再生成游離羥基、胺基或硫氫基之任何基團。前藥之實例包括(但不限於)本文所述化合物中之羥基官能基之酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲基胺基羰基)及諸如此類。前藥之製備、選擇及使用論述於以下中：T.Higuchi及V.Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S.Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」，編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，其各自在此以全文引用方式併人。
2.化合物
本文提供作為真核起始因子2B調節劑之化合物。
在某些實施例中，提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中：L係視情況經1至6個R10取代之伸雜烷基，或L係視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，條件係當L係視情況經取代之雜環基且經由氮環原子結合至橋接環烷基時，L上毗鄰連接點之碳原子未經=O或=S取代；x係1或2；z係0或1，條件係當z係0且X1係O時，則R3不為烷基；X1係O、NR9或鍵；R1係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各 自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代，或R1及R5一起形成雜環基環；R2係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代，條件係當L係伸雜烷基時，R2係C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；R3係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R4及R5各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，除氫外其各自獨立地視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代；或R3及R4與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基、雜環基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；或R4及R5與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一或多個R11取代；R6、R7及R8各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)1-2R20或-S(O)1-2NR20，其中R6、R7及R8之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；或R6、R7及R8中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基、側氧基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；R9係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代；每一R10獨立地係鹵基、C1-12烷基或C1-12鹵代烷基； y係1、2、3、4、5、6、7或8；每一R11獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；每一R12獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30、-SR30、-SF5、-NR30R31、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)NR30R31、-OC(O)NR30R31、-NR30C(O)NR30R31、-S(O)1-2R30、-S(O)1-2NR30、-NR30S(O)1-2R31、-NR30S(O)1-2NR30R31、-NR30C(O)R31或-NR30C(=O)OR31，其中R12之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；每一R20及R21獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R20及R21與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；且每一R30及R31獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R30及R31與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代。
在某些實施例中，提供式IA化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中：L係視情況經1至6個R10取代之伸雜烷基，或L係視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，條件係當L係視情況經取代之雜環基且經由氮環原子結合至橋接環烷基時，L上毗鄰連接點之碳原子未經=O或=S取代；x係1或2；X1係O、NR9或鍵；R1係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代，或R1及R5一起形成雜環基環；R2係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代，條件係當L係伸雜烷基時，R2係C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；R3係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R4及R5各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，除氫外其各自獨立地視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代；或R3及R4與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基、雜環基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；或R4及R5與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自視情 況經一或多個R11取代；R6、R7及R8各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)1-2R20或-S(O)1-2NR20，其中R6、R7及R8之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；或R6、R7及R8中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基、側氧基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；R9係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代；每一R10獨立地係鹵基、C1-12烷基或C1-12鹵代烷基；y係1、2、3、4、5、6、7或8；每一R11獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；每一R12獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30、-SR30、-SF5、-NR30R31、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)NR30R31、-OC(O)NR30R31、-NR30C(O)NR30R31、-S(O)1-2R30、-S(O)1-2NR30、-NR30S(O)1-2R31、-NR30S(O)1-2NR30R31、-NR30C(O)R31或-NR30C(=O)OR31，其中R12之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多 個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；每一R20及R21獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R20及R21與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；且每一R30及R31獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R30及R31與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代。
在某些實施例中，當R3係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，z係1，X1係O，且L係視情況經取代之雜芳基時，L未經-L1-R14取代，其中L1係視情況經取代之伸烷基、視情況經取代之伸雜烷基或-O-，且R14係氫、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，當z係1，X1係O時，R3並非視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在某些實施例中，當z係0且X1係鍵時，則R3不為氫或烷基。在某些實施例中，當z係0且X1係O時，則R3不為氫或烷基。在某些實施例中，當z係0且X1係O時，則R3不為氫或為氫。在某些實施例中，當z係0且X1係鍵時，則R3不為氫。
在某些實施例中，當R3係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，z係1，X1係O，且L係視情況經取代之雜芳基時，L未經以下基團取代： 其中： L1係C1-6伸烷基、2-7員伸雜烷基或-O-，其中每一C1-6伸烷基或2-7員伸雜烷基視情況經1至5個Rx取代；B係氫、苯基或5-6員雜芳基，其中每一苯基或5-6員雜芳基視情況經1至5個RY取代；每一Rx獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD及-S(O)2RD；每一RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或毗鄰原子上之2個RY與其連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、芳基或5-6員稠合雜芳基，其視情況經1至5個Rx取代；每一G1獨立地係3-7員環烷基、3-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中每一3-7員環烷基、3-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1至3個Rz取代；每一RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；且RA在每次出現時獨立地係氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地係氫或C1-C6烷基；或RB及RC與其連接之原子一起形成視情況經1至3個Rz取代之3-7員雜環基環；每一RD獨立地係C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基； 每一RE獨立地係氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每一RF獨立地係氫、C1-C6烷基或鹵基；且m係1、3或5。
在某些實施例中，L係視情況經取代之雜芳基環。
在某些實施例中，L係視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
在某些實施例中，L係具有1至3個氮環原子之視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
在某些實施例中，L係視情況經取代之三唑、噁唑、咪唑、噁二唑或異噁唑。
在某些實施例中，L係視情況經取代之雜環基環。
在某些實施例中，L係視情況經取代之5員C2-4雜環基。
在某些實施例中，L係具有1至3個氮環原子之視情況經取代之5員C2-4雜環基環。
在某些實施例中，L係視情況經取代之二氫異噁唑或視情況經取代之噁唑啶。
在某些實施例中，L進一步經1至5個R13取代，其中每一R13獨立地選自鹵基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基。
在某些實施例中，L係視情況經1至6個R10取代之伸雜烷基。
在某些實施例中，L係直鏈2至4原子伸雜烷基。
在某些實施例中，L係具有1至3個鏈碳原子及一個選自O、NRy及S之鏈雜原子的直鏈伸雜烷基。
在某些實施例中，L係-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-或-CF2CH2O-。
在某些實施例中，當L係伸雜烷基時，則伸雜烷基與橋接環烷基之連 接點係經由碳原子。在某些實施例中，當L係伸雜烷基時，伸雜烷基與橋接環烷基之連接點可經由碳原子或雜原子。在某些實施例中，當L係伸雜烷基時，伸雜烷基與-R2之連接點可經由碳原子或雜原子。
在某些實施例中，R3及R4與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，提供式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中：環A係視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，條件係當環A係視情況經取代之雜環基且經由氮環原子結合至橋接環烷基時，環A上毗鄰連接點之碳原子未經=O或=S取代；x係1或2；X1係O、NR9或鍵；R1係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代，或R1及R5一起形成雜環基環；R2係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R3係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R4及R5各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，除氫外其各自獨立 地視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代；或R3及R4與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一或多個R11取代；或R4及R5與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自視情況經一或多個R11取代；R6、R7及R8各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)1-2R20或-S(O)1-2NR20，其中R6、R7及R8之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；或R6、R7及R8中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基、側氧基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；R9係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代；每一R10獨立地係鹵基、C1-12烷基或C1-12鹵代烷基；y係1、2、3、4、5、6、7或8；每一R11獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；每一R12獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30、-SR30、-SF5、-NR30R31、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30、 -C(O)OR30、-OC(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)NR30R31、-OC(O)NR30R31、-NR30C(O)NR30R31、-S(O)1-2R30、-S(O)1-2NR30、-NR30S(O)1-2R31、-NR30S(O)1-2NR30R31、-NR30C(O)R31或-NR30C(=O)OR31，其中R12之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；每一R20及R21獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R20及R21與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；且每一R30及R31獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R30及R31與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代。
在某些實施例中，R3係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R4及R5各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，除氫外其各自獨立地視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代；且y係1、2、3、4、5或6。
在某些實施例中為式IIA化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之 混合物或前藥。
在某些實施例中為式IIB化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。
在式II、IIA或IIB之某些實施例中，R2係視情況經一或多個R11取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一或多個R11取代。在式II、IIA或IIB之某些實施例中，每一R11獨立地係鹵基、氰基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代。在式II、IIA或IIB之某些實施例中，R2係視情況經-OR6取代之C3-10環烷基且R6係視情況經鹵基取代之C1-12烷基。
在式II、IIA或IIB之某些實施例中，R3係芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。在式II、IIA或IIB之某些實施例中，R3係苯基，其視情況經一或多個鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7取代。在式II、IIA或IIB之某些實施例中，R3係視情況經鹵基取代之苯基。在式II、 IIA或IIB之某些實施例中，R2係視情況經-OR6取代之C3-10環烷基，R6係視情況經鹵基取代之C1-12烷基，且R3係視情況經一或多個R11取代之苯基。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之雜芳基環。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子之視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之三唑、噁唑、咪唑、噁二唑、苯并噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑或異噁唑。在某些實施例中，環A係視情況經取代之三唑、噁唑、咪唑、噁二唑或異噁唑。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之雜環基環。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之5員C2-4雜環基。
在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之視情況經取代之5員C2-4雜環基環。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子之視情況經取代之5員C2-4雜環基環。
在某些實施例中，環A係視情況經取代之吡咯啶、咪唑啶、二氫吡咯、噁噻唑啶、二氫異噁唑或噁唑啶。在某些實施例中，環A係視情況經取代之二氫異噁唑或視情況經取代之噁唑啶。
在某些實施例中，環A可進一步經1至5個R13取代，其中每一R13獨立地選自鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基。在某些實施例中，環A可進一步經1至5個R13取代，其中每一R13獨立地選自鹵基、氰基、側氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基。
在某些實施例中，環A未經取代(亦即，除R2外未進一步經取代)。在 某些實施例中，環A未進一步經取代且R2係視情況經一或多個R11取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之未經取代之5員C2-4雜芳基環。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子之未經取代之5員C2-4雜芳基環。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之未經取代之5員C2-4雜芳基環。在某些實施例中，環A係具有1至3個氮環原子之未經取代之5員C2-4雜芳基環。
在某些實施例中，R2係氫或鹵基。在某些實施例中，R2係氫。
在某些實施例中，R2係C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基或芳基，其各自視情況經1至6個R11取代。
在某些實施例中，R2係視情況經1至6個R11取代之C3-10環烷基。
在某些實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丁氧基，其各自視情況經1至6個R11取代。在某些實施例中，R2係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丁氧基，其各自視情況經1至6個R10取代。
在某些實施例中，R2經1至6個R11取代。在某些實施例中，R2經至少一個R11取代。
在某些實施例中，R2係經C1-6鹵代烷氧基取代之C3-10環烷基。在某些實施例中，R2係經三氟甲氧基取代之環烷基。在某些實施例中，R2係3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R2係經(C1-6鹵代烷氧基)甲基取代之C3-10環烷基。 在某些實施例中，R2係經(三氟甲氧基)甲基取代之環烷基。在某些實施例中，R2係2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基。
在某些實施例中，R11係羥基、鹵基(C1-6烷氧基)、鹵基、環烷基、環 烷氧基、苯基、C1-6烷氧基羰基、氰基、鹵基(C1-6烷基)、鹵基(C1-6烷氧基)環烷氧基、鹵基(C1-6烷氧基)烷基、鹵基(雜環基)或鹵代苯氧基。
在某些實施例中，R11係1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟乙基、三唑-2-基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基、氯、二氟甲氧基、二氟甲基、氟、甲基、第三丁氧基羰基、三氟甲氧基甲基或環丙基。
在某些實施例中，R2係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基、1-氟環丙基、1,1,1-三氟乙基、2-甲基環丙基、2,2-二氟環丙基、3-(二氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁氧基甲基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲基)環丁基、3-氰基環丁基、3,3-二氟-1-甲基-丙基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯苯基、苄基、氰基環丁基、環丁氧基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環丙基、環丙基乙基、環丙基甲基、羥基環丁基、甲基、N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基、N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、三氟乙基、三氟甲氧基、(三氟甲氧基)環丁氧基、三氟甲氧基乙基或三氟甲氧基甲基。
在某些實施例中，R2係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基、1-氟環丙基、1,1,1-三氟乙基、2-甲基環丙基、2,2-二氟環丙基、3-(二氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁氧基甲基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲基)環丁基、3-氰基環丁基、3,3-二氟-1-甲基-丙基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯苯基、苄基、氰基環丁基、環丁氧基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環丙基、環丙基乙基、環丙基甲基、羥基環丁基、甲基、N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基、N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、三氟乙基、三氟甲氧基、(三氟甲氧基)環丁氧基、三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、3-(1,1-二氟乙基)環丁基、3-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁基、3-(三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲硫基)環丁基或3-(環丙基)環丁基。
在實施例中，R2係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基、1-氟環丙基、1,1,1-三氟乙基、2-甲基環丙基、2,2-二氟環丙基、3-(二氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁氧基甲基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲基)環丁基、3-氰基環丁基、3,3-二氟-1-甲基-丙基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯苯基、苄基、氰基環丁基、環丁氧基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環丙基、環丙基乙基、環丙基甲基、羥基環丁基、甲基、N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基、N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、三氟乙基、三氟甲氧基、(三氟甲氧基)環丁氧基、三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、3-(1,1-二氟乙基)環丁基、3-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁基、3-(三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲硫基)環丁基、3-(環丙基)環丁基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基、1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-第三丁氧基羰基-2-甲基氮雜環丁-3-基、2-(4-氯-3-氟-苯基、2-(二氟甲基)環丙基、2-(三氟甲氧基甲基)環丙基、2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、3-(三氟甲氧基甲基)環丁基、3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基、3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、4-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-基、4-第三丁氧基羰基-嗎啉-2-基、5-(三氟甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或5-氟-3-吡啶基。
在某些實施例中，R2係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基、1-氟環丙基、1,1,1-三氟乙基、2-甲基環丙基、2,2-二氟環丙基、3-(二氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁氧基甲基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲基)環丁基、3-氰基環丁基、3,3-二氟-1-甲基-丙基、4-氯-3-氟-苯基、苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-羥基甲基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、4-氯-2,6-二氟苯基、4-氯-2,3- 二氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氯-2-氟-苯基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、6-(三氟甲基)-2-吡啶基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、5-氟吡啶-3-基、1,2,3-三唑-2-基)環丁-3-基、1,2,3-三唑-2-基)環丁-1-基、2-羥基-4-(三氟甲基)苯基、2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丁基、5-(三氟甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基、2-甲氧基羰基-4-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、4-氯苯基、苄基、2-氰基環丁基、2-羥基環丁基、環丁氧基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環丙基、環丙基乙基、環丙基甲基、羥基環丁基、甲基、N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基、N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、三氟乙基、三氟甲氧基、(三氟甲氧基)環丁氧基、三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、3-(1,1-二氟乙基)環丁基、3-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁基、3-(三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲硫基)環丁基、3-(環丙基)環丁基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基、1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-第三丁氧基羰基-2-甲基氮雜環丁-3-基、2-(4-氯-3-氟-苯基、2-(二氟甲基)環丙基、2-(三氟甲氧基甲基)環丙基、2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、3-(三氟甲氧基甲基)環丁基、3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基、3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、4-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-基、4-第三丁氧基羰基-嗎啉-2-基、5-(三氟甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或5-氟-3-吡啶基。
在某些實施例中，R2係3-(1,1-二氟乙基)環丁基、3-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁基、3-(三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲硫基)環丁基或3-(環丙基)環丁基。
在某些實施例中，L或環A係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2- 基、1-(3-氰基環丁基)三唑-4-基、1-(3-羥基環丁基)三唑-4-基、1-(4-氯苯基)三唑-4-基、1-苄基三唑-4-基、1-環丁基三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2-(3-氰基環丁基)三唑-4-基、2-(三氟甲氧基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、2-環丁基三唑-4-基、3-[(三氟甲氧基)環丁氧基]-咪唑-1-基、3-氰基環丁基)三唑-4-基、3-環丁基異噁唑-5-基、4-(環丁基甲基)咪唑-1-基、4-[3-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基、4-環丁基咪唑-1-基、4-環丁基噁唑-2-基、5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基、5-(1-氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2-環丙基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2,2-二氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(3-氰基環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(3,3-二氟-1-甲基-丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丁氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丁基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(三氟甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[2-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲氧基)丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-(1,1,1-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-環丁基-4,5-二氫異噁唑-3-基、5-環丁基異噁唑-3-基、5-環丁基噁唑-2-基、5-環戊基-4,5-二氫異噁唑-3-基或噁唑啶-2-酮-5-基。
在某些實施例中，當R2係經取代之環丁基時，環丁基上之取代基係順式。在某些實施例中，環丁基上之取代基係反式。
在某些實施例中，X1係O。在某些實施例中，X1係鍵。
在某些實施例中，z係0且X1係鍵。
在某些實施例中，z係0，X1係鍵，且R3係C1-12烷基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，R3係C1-12烷基，其視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，z係0。在某些實施例中，z係1。
在某些實施例中，R3係C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，R3係C3-10環烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，R3係環丁基、三唑基或苯基，其各自視情況經一或多個R11取代。
在某些實施例中，R3係環丁基。在某些實施例中，R3係環丁基且R11係三氟甲氧基。
在某些實施例中，R3係視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，R3係苯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-12烷基及視情況經一或多個鹵基取代之C1-12烷氧基。
在某些實施例中，R3係經氯、氟或其組合取代之苯基。
在某些實施例中，R3係4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基或三氟甲氧基環丁-2-基。
在某些實施例中，R3係4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、三氟甲氧基環丁-2-基(5-氯-3-吡啶基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-螺[2.3]己-5-基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁基]甲基、3-(三氟甲氧基)環戊基、3-(三氟甲氧基甲基)環丁基、3-氟苯基、4-環丙基苯氧基、4-氟苯基或6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基。
在某些實施例中，R3係3,4-二氟苯基、2-(三氟甲基)吡啶-5-基、4-(三氟甲基)苯基、2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、6-氯苯并二氫哌喃-2-基、6-氟苯并二氫哌喃-2-基、5-氯苯并[d]噁唑-2-基、6-(三氟甲基)喹啉-2-基、3-氯喹啉-7-基、7-氯喹啉-3-基、6-氯喹啉-2-基、7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-氯苯并[d]噻唑-2-基、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基、5-氟苯并[d]噁唑-2-基、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-氯吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基、7-氯異喹啉-3-基、7-氯啉-3-基、7-溴異喹啉-3-基、7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹喏啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、6-氯苯并[d]噻唑-2-基、5-溴苯并[d]噁唑-2-基、7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氯喹唑啉-2-基、6-氯-7-氟喹啉-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基、3-(三氟甲氧基)環丁基甲基、3-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)環丁基、4-((三氟甲氧基)甲基)環己基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁基、3-乙氧基環丁烷基、3-氰基環丁基、2-(4-氯苯基)-1-羥基乙基、4-氯-3-(羥基甲基)苯基、2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基、3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)環丁基、1-(三氟甲氧基)丙-2-基、6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2-(三氟甲氧基)丙基、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基、4-氯-3-氟苯基或三氟甲氧基環丁-2-基。
在某些實施例中，R4及R5係H。在某些實施例中，R4及R5各自獨立地係H、視情況經羥基取代之烷基。
在某些實施例中，R1係H。
在某些實施例中，提供式III化合物： 其中A、X1、y、z、R1、R3、R4、R5、R10及R11係如本文所定義。
在某些實施例中，提供式IV化合物： 其中A、R1、R3及R11係如本文所定義。
在某些實施例中，提供式V化合物： 其中A、R1及R11係如本文所定義，且n係0、1、2或3。
在某些實施例中為式VI化合物： 其中A、R1及R11係如本文所定義。
在某些實施例中，提供式IIIA化合物： 其中A、X1、y、z、R1、R3、R4、R5、R10及R11係如本文所定義。
在某些實施例中，提供式IVA化合物： 其中A、R1、R3及R11係如本文所定義。
在某些實施例中，提供式VA化合物： 其中A、R1及R11係如本文所定義，且n係0、1、2或3。
在某些實施例中為式VIA化合物： 其中A、R1、R3及R11係如本文所定義。
在式III、IV、V、VI、IIIA、IVA、VA或VIA之某些實施例中，每一R11獨立地係鹵基、氰基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代。在式III、IV、V、VI、IIIA、IVA、VA或VIA之某些實施例中，R2係視情況經-OR6取代之C3-10環烷基且R6係視情況經鹵基取代之C1-12烷基。
在式III、IV、V、VI、IIIA、IVA、VA或VIA之某些實施例中，R3係芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。在式III、IV、V、VI、IIIA、IVA、VA或VIA之某些實施例中，R3係苯基，其視情況經一或多個鹵基、氰基、 硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7取代。在式III、IV、V、VI、IIIA、IVA、VA或VIA之某些實施例中，R3係視情況經鹵基取代之苯基。
在某些實施例中，L或環A係、、或
在式I、IA或II之某些實施例中，環A係視情況經取代之雜芳基且R2係視情況經取代之環烷基。
在式I、IA或II之某些實施例中，環A係視情況經取代之雜芳基且R2係環丙基、環丁基或環戊基，其視情況由鹵基、側氧基、胺基、羥基、氰基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代，其中該烷基、烯基、炔基及烷氧基獨立地視情況由側氧基、鹵基、胺基或羥基取代。
在某些實施例中，提供選自表1之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。
在某些實施例中，提供選自表2之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物或前藥。
在某些實施例中，提供具有以下結構之化合物： 或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物。在某些實施例中，鹽係HCl鹽。
在某些實施例中，提供具有以下結構之化合物： 或其鹽。在某些實施例中，鹽係HCl鹽。
在某些實施例中，提供具有以下結構之化合物： 或其鹽。在某些實施例中，鹽係HCl鹽。
3.方法
「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少由疾病或病況產生之一或多種症狀，及/或減小疾病或病況之程度)；b)減緩或阻止一或多種與疾病或病況相關之臨床症狀之發生(例如，穩定疾病或病況，預防或延遲疾病或病況之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病況之擴散(例如，轉移))；及/或c)減輕疾病，亦即引起臨床症狀之消退(例如改善疾病狀態，使疾病或病況部分或完全消退，增強另一藥劑之效應，延遲疾病進展，提高生活品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意指引起疾病或病況之臨床症狀不發生之疾病或病況的任何治療。在一些實施例中，化合物可投與處於疾病或病況之風險下或具有疾病或病況之家族史之個體(包括人類)。
「個體」係指已經為或將為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，個體係哺乳動物。在某些實施例中，個體係人類。
術語本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似 物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的「治療有效量」或「有效量」意指當投與個體時足以實現治療以提供治療益處(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少如本文所述之疾病或病況之症狀的量。治療有效量可根據個體及所治療疾病或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式而變，其可由本領域普通技術人員容易地確定。
本文所述方法可活體內或離體應用於細胞群體。「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此背景下，本文所述方法可治療地用於個體中。「離體」意指在活的個體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。該等樣品可藉由業內熟知之方法獲得。實例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此背景下，本文所述化合物及組合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本文所述化合物及組合物可離體使用以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定本揭示案之化合物之投與的最佳時間表及/或投藥。自該使用搜集之資訊可用於實驗目的或用於診療所中以設定活體內治療之方案。本文所述化合物及組合物可適用之其他離體實驗在下文中進行闡述或為熟習此項技術者所明瞭。所選化合物可進一步經表徵以檢查人類或非人類個體中之安全或耐受劑量。該等性質可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療細胞增殖性病症，包括癌性及非癌性細胞增殖性病症。細胞增殖性病症之治療可包含但不限於抑制細胞增殖，包括快速增殖。預期本文所述化合物可用於治療任何類型之癌症，包括但不限於癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病及生殖細胞瘤。實例性癌症包括(但不限於)腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤或惡性纖維性組織細胞瘤、腦癌(例如，腦幹膠質瘤、星細胞瘤(例如，小腦星細胞瘤、大腦星細胞瘤等)、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎 細胞瘤、惡性神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中分化松果體實質瘤、幕上原始神經外胚層瘤及/或松果體母細胞瘤、視覺路徑及/或下丘腦神經膠質瘤、腦及脊髓腫瘤等)、乳癌、枝氣管腫瘤、類癌腫瘤(例如，胃腸類癌腫瘤等)、未知原發性癌、子宮頸癌、脊索瘤、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、結腸直腸癌、胚胎細胞瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏家族腫瘤(Ewing family of tumor)、眼癌(例如，眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤等)、膽囊癌、胃癌、胃腸腫瘤(例如，類癌腫瘤、基質瘤(gist)、基質細胞腫瘤等)、生殖細胞瘤(例如，顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤等)、妊娠滋養層腫瘤、頭頸癌、肝細胞癌、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、大細胞腫瘤、喉癌(例如，急性淋巴母細胞性喉癌、急性骨髓性喉癌等)、白血病(例如，骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓性白血病、毛細胞白血病等)、唇及/或口腔癌、肝癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)、淋巴瘤(例如，AIDS相關淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)等)、骨之惡性纖維性組織細胞瘤及/或骨肉瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、梅可爾細胞癌、間皮瘤、轉移性鱗狀頸部癌、口腔癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增殖性疾病(例如，慢性骨髓增殖性病症等)、鼻腔及/或鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口部癌；口腔癌、口咽癌；骨肉瘤及/或骨之惡性纖維性組織細胞瘤；卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤等)、胰臟癌(例如，胰島細胞腫瘤等)、乳頭狀瘤病、 鼻旁竇及/或鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化松果體實質瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、移行細胞癌、涉及染色體15上之nut基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤因氏家族腫瘤、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤等)、Sézary氏症候群、皮膚癌(例如，非黑色素瘤、黑色素瘤、梅可爾細胞癌等)、小腸癌、鱗狀細胞癌、潛伏的原發性、轉移性鱗狀頸部癌、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及/或胸腺癌、甲狀腺癌、腎、腎盂及/或輸尿管之移行細胞癌(例如，滋養層腫瘤、未知原發性原位癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤等)、陰道癌、視覺路徑及/或下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、威廉姆氏腫瘤(Wilms tumor)及諸如此類。非癌細胞增殖性病症之實例包括(但不限於)纖維腺瘤、腺瘤、導管內乳頭狀瘤、乳頭腺瘤、腺病、纖維囊性疾病或乳房變化、漿細胞增殖性病症(PCPD)、再狹窄、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、肌纖維瘤病、纖維性錯構瘤、顆粒性淋巴球增殖性病症、前列腺良性增生、重鏈病(HCD)、淋巴增殖性病症、牛皮癬、特發性肺纖維化、硬皮症、肝硬化、IgA腎病變、腎小球系膜增殖性腎小球性腎炎、膜性增殖性腎小球性腎炎、血管瘤、血管及非血管眼內增殖性病症及諸如此類。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療肺損傷及/或肺發炎。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療癌症、癌前期症候群及與活化未摺疊蛋白反應路徑相關之疾病/損傷，諸如阿茲海默氏病、神經病性疼痛、脊髓損傷、創傷性腦損傷、缺血性中風、中風、帕金森氏病、糖尿病、代謝症候群、代謝失調、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠症、格斯特曼-施特勞斯症候群 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及相關普里昂疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、發炎、器官纖維化、肝之慢性及急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺之慢性及急性疾病、肺纖維化、腎之慢性及急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經退化、失智症、額顳葉失智症、tau蛋白病變、匹克氏病(Pick's disease)、尼曼-匹克二氏病(Neimann-Pick's disease)、類澱粉變性、認知損害、動脈粥樣硬化、眼病、心律不整；在器官移植中及在用於移植之器官之運輸中。
在實施例中，本文揭示之化合物可用於治療癌症、阿茲海默氏病、中風、1型糖尿病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心律不整或年齡相關性黃斑變性或減輕該等疾病之嚴重程度。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療神經病性疼痛。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療眼病/血管生成或減輕其嚴重程度。在某些實施例中，眼病包括血管滲漏(例如，任何阻塞性或發炎性視網膜血管疾病之水腫或新血管形成，諸如虹膜發紅、新生血管青光眼、翼狀胬肉、血管化青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤)、脈絡膜新血管形成(例如，新生血管年齡相關性黃斑變性(AMD)、近視、創傷性或特發性前葡萄膜炎)、黃斑水腫(例如，手術後黃斑水腫、繼發於葡萄膜炎包括視網膜及/或脈絡膜發炎之黃斑水腫、、繼發於糖尿病之黃斑水腫及繼發於視網膜血管阻塞性疾病(即視網膜分支靜脈阻塞及視網膜中央靜脈阻塞)之黃斑水腫)、由於糖尿病之視網膜新血管形成(例如，視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、來自頸動脈疾病之眼缺血性症候群、眼動脈阻塞或視網膜動脈阻塞、鐮刀細胞視網膜病變、其他缺血性或阻塞性新生血管視網膜病變、早產兒視網膜病變或伊爾斯氏病(Eale's Disease))、及遺傳病症(例如，逢希伯-林道症候群(VonHippel-Lindau syndrome))。在某些實施例中，新 生血管年齡相關性黃斑變性係濕式年齡相關性黃斑變性。在某些實施例中，新生血管年齡相關性黃斑變性係乾式年齡相關性黃斑變性且患者之特徵為處於發生濕式年齡相關性黃斑變性之提高風險下。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療病毒感染(例如，以防止起始病毒蛋白合成)。可使用本文揭示之化合物治療之實例性病毒包括(但不限於)小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰白質炎病毒)、呼腸孤病毒科(例如，輪狀病毒)、披膜病毒科(例如，腦炎病毒、黃熱病毒、德國麻疹病毒等)、正黏液病毒科(例如，流行性感冒病毒)、副黏液病毒科(例如，呼吸道融合病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒等)、彈狀病毒科(例如，狂大病病毒)、冠狀病毒科、布尼亞病毒科、黃病毒科、纖絲病毒科、沙粒病毒科、布尼亞病毒科及反轉錄病毒科(例如，人類T細胞親淋巴病毒(HTLV)、人類免疫缺失病毒(HIV)等)、乳多空病毒科(例如，乳頭瘤病毒)、腺病毒科(例如，腺病毒)、疱疹病毒科(例如，單純疱疹病毒)及痘病毒科(例如，天花病毒)。在某些實施例中，病毒感染係由B型肝炎病毒、C型肝炎病毒及/或HIV引起。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療與病毒感染相關之病症。該等病症包括(但不限於)神經症狀(例如，腦炎、腦膜腦炎、麻痹、脊髓病、神經病變、無菌性腦膜炎、半身輕癱、失智症、吞嚥困難、缺乏肌肉協調、視力受損、昏迷等)、消瘦症狀(例如，發炎性細胞浸潤、血管圍管現象、脫髓鞘、壞死、反應性神經膠質增生等)、胃腸炎症狀(例如，腹瀉、嘔吐、痙攣等)、肝炎症狀(噁心、嘔吐、右上腹疼痛、肝酶含量升高(例如，AST、ALT等)、黃疸等)、出血性發熱症狀(例如，頭痛、發熱、畏寒身體疼痛、腹瀉、嘔吐、眩暈、混亂、異常行為、咽炎、結膜炎、紅臉、紅脖子、出血、器官衰竭等)、致癌症狀(例如，肉瘤、白血病及諸如此類，以及「罕見」惡性病，例如卡波西氏肉瘤、口腔毛狀白斑、淋巴瘤等)、免疫缺失症狀(例如，伺機性感染、消瘦、罕見惡性病、神 經疾病、發熱、腹瀉、皮膚皮疹等)、病損(例如，疣(尋常性疣、扁平疣、深部過度角化掌蹠疣、表淺性鑲嵌型掌蹠疣等))、表皮發育不良、黏膜病損、潰瘍及全身性症狀(例如，發熱、發冷、頭痛、肌肉疼痛、骨痛、關節疼痛、咽炎、扁桃腺炎、竇炎、耳炎、枝氣管炎、肺炎、枝氣管肺炎、噁心、嘔吐、流涎增多、疹、斑疹、淋巴結病、關節炎、潰瘍、光敏感性、體重減輕、易激惹、多動、焦慮、昏迷、死亡等)。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療特徵在於一或多種突變型蛋白及/或野生型蛋白不期望合成及/或異常累積之病症。預期本文揭示之化合物可抑制轉譯起始且因此可減少對蛋白質摺疊機制之負荷，且因此可降低病症之嚴重程度。與一或多種突變型蛋白及/或野生型蛋白之不期望合成及/或異常累積相關之病症包括(但不限於)戴薩克斯症(Tay-Sachs disease)、囊性纖維化、苯丙酮尿、法布瑞氏症(Fabry disease)、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、帕金森氏病、額顳葉失智症、嗜剛果紅樣血管病變、普里昂蛋白相關之病症(亦即，傳染性海綿狀腦病，諸如庫賈氏病、庫魯病(kuru)、致死性家族性失眠症、綿羊瘋癢病、牛海綿狀腦病變等)及諸如此類。
預期本文揭示之化合物及組合物能抑制諸如普里昂疾病中之神經元細胞死亡。通常，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如本文所述之化合物或組合物。
在一些實施例中，病症係神經退化疾病。術語「神經退化疾病」係指個體之神經系統之功能受損之疾病或病況。神經退化疾病之實例包括(例如)亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾珀斯病(Alper's disease)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease)(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病 (Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、庫魯病、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多約瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾逗病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抗性或脊髓癆。
其他實施例包括本文揭示之化合物在療法中之用途。一些實施例包括其在治療神經退化疾病中之用途。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物，其用於治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、失智症或ALS。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物之用途，其用於製造用於治療神經退化疾病之藥劑。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物之用途，其用於製造用於治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、失智症或ALS之藥劑。
4.套組
本文亦提供套組，該等套組包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及適宜包裝。在某些實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一態樣中，套組包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立 體異構物、立體異構物之混合物或前藥，以及關於使用化合物治療適應症(包括本文所述疾病或病況)之標籤及/或說明書。
本文亦提供製品，該等製品包括適宜容器中之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器及靜脈內袋。
5.醫藥組合物及投與方式
本文提供之化合物通常係以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，該等醫藥組合物含有一或多種本文所述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及一或多種醫藥學上可接受之媒劑，該等媒劑係選自載劑、佐劑及賦形劑。適宜醫藥學上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、包括無菌水溶液及各種有機溶劑在內之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。該等組合物係以醫藥領域內熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing公司，Philadelphia,Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker及C.T.Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一劑量或多個劑量投與。醫藥組合物可藉由各種方法(包括例如直腸、經頰、鼻內及經皮途徑)投與。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部或以吸入物形式投與。
一種投與方式係非經腸，例如藉由注射。可納入本文所述醫藥組合物以供藉由注射投與之形式包括(例如)具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之水性或油性懸浮液或乳液，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
經口投與可為本文所述化合物之另一投與途徑。可經由(例如)膠囊或 腸溶包衣錠劑進行投與。在製備包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之醫藥組合物時，通常將活性成分用賦形劑稀釋及/或包封於載劑中，使得可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。
適宜賦形劑之一些實例包括(例如)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲基酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。
可藉由探用業內已知之程序調配包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的組合物，以便在投與個體後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。用於本文揭示之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本文所述化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為業內熟知。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地(on demand)遞送。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之均質混合物的固體預調配組合物。 在提及該等預調配組合物呈均質時，活性成分可均勻地分散於整個組合物中，以使可容易地將組合物細分成等效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文所述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型，或保護免受胃之酸性條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。這兩種組分可由用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或欲延遲釋放的腸溶層隔開。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等物質之混合物。
供吸入或吹入用之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如本文所述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與用於局部或全身性效應。在其他實施例中，醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可自霧化裝置直接吸入或可將霧化裝置附接至口罩突出物或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。
6.投藥
針對任一特定個體之本申請案之化合物之具體劑量值將取決於各種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組成及經歷治療之個體之特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重之本文所述化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1mg/kg與150mg/kg之間之劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.1及100mg/kg可為適當的。在其他實施例中，介於0.5mg/kg與60mg/kg之間之劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.0001至約100mg/kg體重/天、約0.001至約50mg化合物/kg體重或約0.01至約10mg化合物/kg體重之劑量可為適 當的。諸如當在體型大不相同之個體間之調節劑量時，諸如當在兒童及成年人類中使用藥物時或當將非人類個體(諸如狗)中之有效劑量轉化成適於人類個體之劑量時所發生，，根據個體之體重進行正規化係尤其有用的。
7.化合物之合成
化合物可使用本文揭示之方法及其常規修飾形式製備，鑒於本文中之揭示內容及業內熟知之方法將明瞭該等常規修飾形式。除了本文教示內容外，可使用習用且熟知之合成方法。本文所述典型化合物之合成可如以下實例中所述完成。若適用，則試劑及起始物質可自(例如)Sigma Aldrich或其他化學品供應商商業購得。
應瞭解，若給出典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，則除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，可能需要習用保護基團以保護某些官能基免於經歷不期望反應。各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護特定官能基之適宜條件為業內所熟知。舉例而言，各種保護基團闡述於以下中：Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.，及Greene,T.W.(2006).Greene's protective groups in organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience，及其中引用之參考文獻。
此外，本揭示案之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若期望，該等化合物可分離或分開為純立體異構物，亦即，為個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或為立體異構物富集之混合物。除非另外指明，否則所有該等立體異構物(及富集之混合物)皆包括於本揭示案之範圍內。純立體異構物(或富集之混合物)可使用(例如)業內熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用(例如)對掌性管柱層析、對掌性拆分劑 及諸如此類來分離。
以下反應之起始物質係通常已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修飾形式來製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商(諸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA))獲得。其他可藉由諸如以下標準參考文本中所述之程序或其明顯修飾形式製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions，第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons，第5版，2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司，1989)。
一般合成
在某些實施例中，提供製備式I化合物之方法，其包括使式1-A化合物： 與式2-A化合物： 在適於提供式3-A化合物之條件下偶合： 及使式3-A化合物與組合有式R2-C(O)2H之酸之適宜試劑在環形成反應條件(當L 係環時)或偶合反應條件下偶合，視情況與還原組合(當L係伸雜烷基時)，從而提供式I化合物，其中R1、R3、R4、R5、R10、x、y、z及X1係如本文所定義，R50係H、-NHNH2或脫離基且LG係脫離基(例如，C1-6烷氧基或鹵基)。另外，其中L係伸雜烷基之式I化合物可藉由以下方式提供：使式3A化合物與適宜地官能化之式R2-OH化合物(例如，當L包含O時)偶合，視情況與還原步驟組合。
反應圖I中所示之以下反應闡釋可用於合成本文揭示之化合物之一般方法。在反應圖I中，R1、R3、R4、R5、R10、x、y及X1係如本文所定義，R50係H或脫離基，PG係保護基團，且LG係脫離基(例如，C1-6烷氧基或鹵基)。
參照反應圖I，化合物1-2可藉由以下方式製備：使化合物1-1(其中R50係-NHNH2)與適宜試劑在環形成反應條件下與適宜取代之羧酸反應，從而提供噁二唑1-2。使化合物1-2去保護，從而提供化合物1-3，之後與適宜取代之式1-4化 合物偶合以提供化合物1-5。在某些實施例中，化合物1-3在與適宜取代之式1-4化合物偶合之前轉化為鹽(例如，HCl鹽)。式I化合物(其中L係三唑)可自化合物1-1(其中R50係氫)製備。使化合物1-1去保護及與化合物1-4在標準醯胺鍵形成反應條件下偶合，從而提供化合物1-6。偶合通常採用適宜試劑，諸如碳二亞胺(例如，N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二環戊基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、N-第三丁基-N-甲基碳二亞胺(BMC)、N-第三丁基-N-乙基碳二亞胺(BEC)、1,3-雙(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基甲基)碳二亞胺(BDDC)等)、酸酐(例如，對稱酐、混合酐或環酐)、活化酯(例如，苯基活化酯衍生物、對異羥肟活化酯、六氟丙酮(HFA)等)、醯基唑類(使用CDI之醯基咪唑、醯基苯并三唑等)、醯基疊氮化物、醯鹵、鏻鹽(HOBt、PyBOP、HOAt等)、銨/脲鎓鹽(例如，四甲基銨鹽、雙吡咯啶基銨鹽、雙六氫吡啶基銨鹽、咪唑脲鎓鹽、嘧啶脲鎓鹽、衍生自N,N,N'-三甲基-N'-苯基脲之脲鎓鹽、基於嗎啉基之銨/脲鎓偶合劑、銻酸鹽脲鎓鹽等)、有機磷試劑(例如，次膦酸及磷酸衍生物，諸如丙基膦酸酐)、有機硫試劑(例如，磺酸衍生物)、三嗪偶合劑(例如，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽等)、吡啶鎓偶合劑(例如，Mukaiyama氏試劑、吡啶鎓四氟硼酸鹽偶合劑等)及諸如此類(參見例如El-Faham，等人，Chem.Rev.,2011,111(11)：6557-6602；Han等人Tetrahedron,2004,60：2447-2467)。化合物1-6轉化成乙炔中間體1-7容許使用標準點擊化學反應條件形成三唑。可在標準偶合反應條件下用R2部分官能化三唑1-8，從而提供化合物1-9。
適當起始物質及試劑(亦即，二胺、酯及酸)可購得或藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
實例
包括以下實例以展現本揭示案之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中揭示之技術代表在本揭示案之實踐中充分起作用之技術，且因此可認為構成其實踐之具體方式。然而，彼等熟習此項技術者借助於本揭示案應瞭解，可在不背離本揭示案之精神及範圍之情況下對所揭示之具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或類似結果。
一般實驗方法
所用之所有溶劑皆有市售且未經進一步純化即使用。反應通常係使用無水溶劑在氮之惰性氣氛下進行。
NMR譜學：使用配備有以300MHz操作之BBFO 300MHz探針之Bruker Avance III或以下儀器中之一者實施1H核磁共振(NMR)譜學：配備有探針DUAL 400MHz S1之Bruker Avance 400儀器、配備有探針6 S1 400MHz 5mm 1H-13C ID之Bruker Avance 400儀器、具有配備有Broadband BBFO 5mm直接探針之nanobay之Bruker Avance III 400儀器、配備有皆以400MHz操作之Bruker 400 BBO探針之Bruker Mercury Plus 400 NMR光譜儀。所有氘化溶劑通常皆含有0.03%至0.05% v/v四甲基矽烷，其用作參照信號(針對1H及13C二者設定於δ 0.00)。在某些情形下，除非另有說明，否則於大約室溫下使用以400MHz操作之Bruker Advance 400儀器使用所述溶劑實施1H核磁共振(NMR)譜學。在所有情形下，NMR數據與所提出結構一致。特徵性化學位移(δ)係以百萬份數使用主峰之名稱之習用縮寫給出：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙峰之雙峰；dt，三重峰之雙峰；br，寬。
薄層層析：在已使用薄層層析(TLC)之情形下，其係指使用矽膠F254(Merck)板之矽膠TLC，Rf係TLC板上化合物經過之距離除以溶劑經過之距離。使用自動急速層析系統在矽膠柱上或在反相層析之情形下在C18柱上實施管柱層析。或者，在來自Mancherey-Nagel之Alugram®(矽膠60 F254)上實施薄層層析 (TLC)且通常使用UV以可視化斑點。在一些情形下亦採用其他可視化方法。在該等情形下，利用碘(藉由向10g矽膠中添加約1g I2並充分混合來生成)、寧海準(ninhydrin)(可自Aldrich商業購得)或Magic Stain(藉由將25g(NH4)6Mo7O24.4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6在450mL水及50mL濃H2SO4中充分混合來生成)使TLC板顯影以使化合物可視化。
液相層析-質譜及HPLC分析：在具有光電二極體陣列檢測器及Luna-C18(2)2.0×50mm(5μm管柱)之Shimadzu 20AB HPLC系統上實施HPLC分析，流速為1.2mL/min，利用梯度溶劑移動相A(MPA，H2O+0.037%(v/v)TFA)：移動相B(MPB，ACN+0.018%(v/v)TFA)(0.01min，10% MPB；4min，80% MPB；4.9min，80% MPB；4.92min，10% MPB；5.5min，10% MPB)。在220及254nm下檢測LCMS或使用蒸發光散射(ELSD)檢測以及正性電噴霧離子化(MS)。藉由酸性或中性條件實施半製備型HPLC。酸性：Luna C18 100×30mm，5μm；MPA：HCl/H2O=0.04%或甲酸/H2O=0.2%(v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25，5μm；MPA：於H2O中之10mM NH4HCO3；MPB：ACN。兩種條件之梯度：10% MPB至80% MPB，在12min內，流速為20mL/min，接著100% MPB經2min，10% MPB經2min，UV檢測器。在具有UV/Vis檢測器及一系列對掌性管柱(包括AD-3、AS-H、OJ-3、OD-3、AY-3及IC-3，4.6×100mm，3μm管柱)之Thar分析型SFC系統上實施SFC分析，流速為4mL/min，利用梯度溶劑移動相A(MPA,CO2)：移動相B(MPB，MeOH+0.05%(v/v)IPAm)(0.01min，10% MPB；3min，40% MPB；3.5min，40% MPB；3.56-5min，10% MPB)。在具有UV/Vis檢測器及一系列對掌性製備型管柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H及IC-H，30×250mm，5μm管柱)之Thar 80製備型SFC系統上實施製備型SFC，流速為65mL/min，利用梯度溶劑移動相A(MPA，CO2)：移動相B(MPB，MeOH+0.1%(v/v)NH3H2O)(0.01min，10% MPB；5min，40% MPB；6min，40% MPB； 6.1-10min，10% MPB)。亦使用配備有PDA檢測器且耦聯至以交替正性及負性電噴霧離子化模式操作之Waters單四極桿質譜儀的UPLC-MS AcquityTM系統收集LC-MS數據。所用管柱係Cortecs UPLC C18，1.6μm,2.1×50mm。應用線性梯度，以95% A(A：水中之0.1%甲酸)開始且以95% B(B：MeCN中之0.1%甲酸)結束，經2.0min，總運行時間為2.5min。管柱溫度係於40℃，且流速為0.8mL/min。
一般程序A，T3P偶合：向於DMF或EtOAc(0.1M-0.2M)中之胺(1當量)及羧酸(1.5當量)之燒瓶中添加N-甲基咪唑、二異丙基乙胺或三乙胺(3.0-5.0當量)，之後添加T3P溶液(1.5-3.0當量，50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物於室溫下攪拌4h，此時添加1M NaOH溶液，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。採用二氧化矽急速層析或反相HPLC純化粗製反應混合物，從而提供期望產物。
以下化合物係使用一般程序A來製備且用於製備本文揭示之化合物：(3-(2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯及N-[1-[[2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯。
一般程序B，醯肼形成：向甲基酯(1當量)於EtOH(0.25-0.1M)中之懸浮液中添加水合肼(3-5當量)且將反應混合物於90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，此經常引起產物自溶液結晶出。藉由移除上清液收集此固體。若產物不結晶，則濃縮溶液，且粗產物足夠純以用於後續步驟。
一般程序C，噁二唑形成：向醯肼(1當量)及羧酸(1.5當量)於EtOAc或MeCN(0.1M)中之溶液中添加NEt3(5當量)，之後添加T3P溶液(3當量)。將所得反應混合物於100℃下在密封小瓶中加熱過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水 MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。
一般程序D，醯氯：於0℃下向含有於DCM(0.1M-0.2M)中之羧酸(1當量)及DMF(0.05當量)之燒瓶中添加草醯氯(1.2當量)。將所得反應混合物於0℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物直接使用。
或：將酸(1當量)於SOCl2(0.5M)中之溶液於85℃下攪拌3h。在減壓下濃縮反應混合物，以產生直接使用之粗產物。
一般程序E，α-溴酮：於0℃下向醯氯(1當量)於MeCN(0.1M)及THF(0.1M)中之溶液中添加DCM(0.1M)中之TMSCHN2(1.5當量)且將反應混合物於0℃下攪拌1h。向混合物中添加HBr水溶液(1.1當量，48%溶液)，此時添加H2O，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用或採用二氧化矽急速層析純化，從而提供期望產物。
一般程序F，溴酮烷基化：向含有MeCN(0.1M-0.2M)中之一級胺(1當量)及α-溴酮(1當量)之燒瓶中添加Na2CO3(4當量)。將所得反應混合物於40℃下加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫且添加H2O，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用或採用二氧化矽急速層析純化，從而提供期望產物。
以下化合物係使用一般程序F來製備且用於製備本文揭示之化合物：N-(3-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三 氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-反式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺、N-(3-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-((2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺及N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙醯胺。
一般程序G，甲醯化：於0℃下向Ac2O(2當量)於甲酸(0.1M)中之溶液中添加DCM(0.1M)中之二級胺(1當量)且將反應混合物於0℃下攪拌1h，此時添加飽和NaHCO3，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用或採用二氧化矽急速層析純化，從而提供期望產物。
以下化合物係使用一般程序G來製備且用於製備本文揭示之化合物：N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3- 順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(2,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(3-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(3,4-二氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(3-氟-4-甲基苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-反式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、2-(3,4-二氟苯氧基)-N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺、(3-((2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯、N-(3-(N-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺、N-(3-(N-(2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺及N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙醯胺。
一般程序H，甲酸酯環化：向三級胺(1當量)於AcOH(0.1M)中之溶液中添加CH3COONH4(5當量)且將反應混合物於110℃下加熱15h，此時添加飽和NaHCO3，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。採用p-HPLC純化粗製反應混合物。
以下化合物係使用一般程序H製備且用於製備本文揭示之化合物：(3-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。
中間體1 3-[[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
使用一般程序A採用DMF(2mL)中之3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(255mg,1.0mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(224mg,1.2mmol)、N-甲基咪唑(246mg,3.0mmol)及T3P(382mg,1.2mmol)製備。LC-MS m/z：=310.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.24-7.30(m,2 H),6.89-6.96(m,1 H),6.81-6.88(m,2 H),4.39(s,2 H),3.66-3.74(m,3 H),2.36-2.47(m,6 H)。
中間體2 3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
使用一般程序A採用DMF 8.3mL)中之3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(1.06g,4.14mmol)、2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙酸(1.02g,4.97mmol)、DIPEA(1.61g,12.4mmol)及T3P(1.58g,4.97mmol)製備。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm 7.33(t,J=8.60Hz,1 H),6.84(br s,1 H),6.76(dd,J=10.14,2.87Hz,1 H),6.64-6.71(m,1 H),4.40(s,2 H),3.71(s,3 H),2.44(s,6 H)。
中間體3 2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序B採用EtOH(3.5mL)中之3-[[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]胺 基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(270mg,0.87mmol)、水合肼(131mg,2.6mmol)製備。LC-MS m/z：=310.1[M+H]+。
中間體4 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序B採用EtOH(18mL)中之3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(1.46g,4.5mmol)、水合肼(669mg,13.3mmol)製備。LC-MS m/z：=328.1[M+H]+。
中間體5 3-順式-羥基環丁烷甲酸第三丁基酯
於-30℃下在N2下經2h向3-側氧基環丁烷甲酸第三丁基酯(70.0g,411mmol)於MeOH(700mL)中之混合物中添加NaBH4(15.6g,411mmol)。將反應混合物於-30℃下攪拌0.5h。藉由於0℃下經30min緩慢添加冰與飽和NH4Cl(700mL)淬滅反應混合物。在減壓下濃縮反應混合物以留下水相，將其用EtOAc(3×300mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(300mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。分離為支持順式-產物之非鏡像異構物之混合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.23-4.04(m,1H),2.79(br s,1H),2.60-2.43(m,3H),2.14-2.05(m,2H),1.43(s,9H)。
3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸第三丁基酯
在N2下向配備有攪拌棒且經鋁箔覆蓋之水浴中之反應燒瓶中添加AgOTf(134.3g,523mmol)、Selectfluor(92.6g,261mmol)、KF(40.5g,697mmol)及3-順式-羥基環丁烷甲酸第三丁基酯(30.0g,174mmol)。接著連續逐滴添加EtOAc(1000mL)、2-氟吡啶(50.7g,523mmol)及TMSCF3(74.3g,523mmol)，同時使用水浴保持內部溫度低於30℃。將反應混合物於25℃下攪拌12h。經由二氧化矽塞過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用MTBE(800mL)洗滌且 過濾。將濾液用1N CuSO4(3×300mL)洗滌且將有機物經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.60-4.48(m,1H),2.69-2.53(m,3H),2.52-2.37(m,2H),1.46(s,9H)。
3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸
向3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸第三丁基酯(24.0g,100.0mmol)於DCM(250mL)中之溶液中添加TFA(77.0g,675mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用H2O(3×30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.39(s,1H),4.74(quin,J=7.44Hz,1 H),2.76-2.64(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.33-2.21(m,2H)。
中間體6 3-順式-(苄基氧基)環丁醇
於-30℃下在N2下經2h向3-苄基氧基環丁酮(100.0g,567mmol)於MeOH(1000mL)中之混合物中添加NaBH4(21.5g,567mmol)。將反應混合物於-30℃下攪拌0.5h。藉由於0℃下經0.5h緩慢添加冰及飽和NH4Cl(600mL)淬滅反應混合物。在減壓下濃縮反應混合物以留下水相，將其用EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以提供支持順式-產物之非鏡像異構物之混合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.18(m,5H),4.35(s,2H),3.83(quin,J=7.17Hz,1H),3.56(quin,J=6.95Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
2-(3-順式-(苄基氧基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯
向3-順式-(苄基氧基)環丁醇(19.7g,110mmol)、2-溴乙酸第三丁基酯(32.3g,165mmol)、四丁基硫酸氫銨(1.9g,5.5mmol)及水(10mL)於甲苯(400mL)中之混合物中添加水(120mL)中之NaOH(66.3g,1.6mol)。將反應混合物於25℃ 下攪拌4h。藉由添加冰水(120mL)淬滅反應混合物且用MTBE(3×50mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物直接使用。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.27(m,5H),4.42(s,2H),3.89(s,2H),3.75-3.62(m,2H),2.65(dtd,J=9.26,6.28,6.28,3.31Hz,2H),2.09-2.00(m,2H),1.48(s,9H)。
2-(3-順式-羥基環丁氧基)乙酸第三丁基酯
在N2下向2-(3-順式-(苄基氧基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯(27.0g,92.4mmol)於MeOH(350mL)中之溶液中添加Pd/C(3.0g，10重量%碳載鈀)。將反應混合物在真空下脫氣，用H2吹掃三次，且於50℃下在H2(50psi)下攪拌12h。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以獲得直接使用之粗產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.94-3.89(m,1H),3.88(s,2H),3.67(quin,J=6.89Hz,1H),2.78-2.69(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.80(br d,J=6.39Hz,1H),1.47(s,9H)。
2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯
在N2下向配備有攪拌棒且經鋁箔覆蓋之水浴中之反應燒瓶中添加AgOTf(57.2g,222mmol)、Selectfluor(39.4g,111mmol)、KF(17.2g,297mmol)及2-(3-順式-羥基環丁氧基)乙酸第三丁基酯(15.0g,74.2mmol)。且接著連續逐滴添加EtOAc(600mL)、2-氟吡啶(21.6g,222mmol)及TMSCF3(31.6g,222mmol)，同時使用水浴保持內部溫度低於30℃。將反應混合物於25℃下攪拌12h。經由二氧化矽塞過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用MTBE(800mL)洗滌且過濾。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.35-4.22(m,1H),3.90(s,2H),3.81-3.69(m,1H),2.86-2.72(m,2H),2.40-2.23(m,2H),1.49(s,9H)。
2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸
在N2下向2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯(11.5g, 42.6mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加TFA(30.8g,270mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌2h且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(30mL)中，用H2O(3×30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物直接使用。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.26-4.19(m,1H),4.00(s,2H),3.73-3.70(m,1H),2.77-2.74(m,2H),2.27-2.24(m,2H)。
中間體7 N-甲氧基-N-甲基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
向2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(1.6g,7.7mmol)於EtOAc(50mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(4.47mL,25.7mmol)，之後添加T3P(2.4g,7.7mmol,50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物攪拌10min且添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(500mg,5.13mmol)。將反應混合物於23℃下攪拌4h。藉由添加飽和NH4Cl淬滅反應混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗製反應混合物足夠純且直接使用。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 4.29(t,J=7.3Hz,1H),4.21(s,2H),3.83(td,J=7.0,1.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.21(s,3H),2.83(dtd,J=9.8,6.6,3.2Hz,2H),2.38-2.32(m,2H)。
2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醛
於-78℃下向N-甲氧基-N-甲基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺(100mg,0.39mmol)於THF(3.9mL)中之冷卻溶液中添加二異丁基氫化鋁(0.78mL,0.78mmol,1M，於己烷中)。將反應混合物於-78℃下攪拌2h。藉由添加無水EtOAc(1.0mL)及飽和NH4Cl(3mL)淬滅反應混合物，且接著自冷卻浴移出且攪拌15min。接著將反應混合物用水(20mL)稀釋且用Et2O(3×15mL)萃取。將合併之有機物經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗製醛立刻使用且未經進一步純化。
中間體8 1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下向3-((第三丁氧基羰基)胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(1.0當量)於2-丙醇(1.0M)中之溶液中一次性添加NH2NH2˙H2O(3.0當量)。將混合物於85℃下攪拌12h。將反應混合物冷卻至25℃且過濾。將濾餅用2-丙醇洗滌且在減壓下乾燥，從而提供期望產物。LC-MS：m/z：242.1[M+H]+。
(3-(2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷-1-羰基)肼-1-羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下向3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷-1-甲酸(1.1當量；8：1至10：1比率之順式-對反式-)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(1.1M)中之懸浮液中逐滴添加TEA(4.0當量)及T3P(2.0當量，50%，於EtOAc中)。將反應混合物升溫至20℃且攪拌1h。接著將反應混合物冷卻至0℃且於0℃下向反應混合物中逐份添加(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(275g,1.14mol,1當量)。將反應混合物於25℃下攪拌12h。藉由添加飽和NaHCO3淬滅反應。將混合物於40℃下進一步攪拌10min且立刻過濾。將濾餅用水洗滌且於45℃下在減壓下乾燥。粗產物直接使用。LC-MS：m/z：408.1[M+H]+。
(3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
於25℃下向(3-(2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷-1-羰基)肼-1-羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量)於MeCN(0.25M)中之懸浮液中添加K2CO3(粉狀，325目，5.0當量)[注意：可使用Cs2CO3代替粉狀K2CO3]、4Å Molecular Sieves(1：1 w/w)及對甲苯磺醯氯(TsCl)(2.5當量)。將所得反應混合物加熱至80℃且攪拌3h。將反應混合物冷卻至25℃且過濾混合物。在減壓下濃縮濾 液。於70℃下將殘餘物溶解於MeCN(0.6M)中且向溶液中一次性添加水(0.4M)。將混合物於20℃下攪拌15min且過濾。將濾餅用水洗滌且溶解於二氯甲烷中。將溶液經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。於20℃下將粗製殘餘物溶解於二氯甲烷(1M)中，且向溶液中一次性添加己烷(0.3M)。將混合物攪拌30min且過濾。將濾餅用己烷洗滌且在減壓下乾燥，從而提供期望產物。LC-MS：m/z：390.1[M+H]+。
1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽
於0℃下向(3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0當量)中一次性添加HCl(20當量，4M，於EtOAc中)。將反應混合物於25℃下攪拌12h。在減壓下濃縮反應混合物以提供支持1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺之1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺的8：1至10：1非鏡像異構物混合物。粗製殘餘物直接使用。LC-MS：m/z：290.0[M+H]+。
中間體9 N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 N-(3-甲醯基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下向N-(3-(羥基甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(430mg,1.39mmol)於DCM(5.0mL)中之溶液中分次添加DMP(649mg,1.53mmol)。將混合物升溫至15℃且攪拌12h。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.66(s,1H),6.88(br s,1H),4.37-4.25(m,1H),3.80(s,2H),3.73-3.70(m,1H),2.83-2.80(m,2H),2.40(s,6H),2.30-2.20(m,2H)。
N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下向N-(3-甲醯基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環 丁氧基)乙醯胺(240mg,0.78mmol)於MeOH(5.0mL)中之溶液中添加K2CO3(324mg,2.34mmol)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲基酯(210mg,1.09mmol)且將混合物升溫至15℃且攪拌4h。將反應混合物用水(10mL)稀釋且在減壓下濃縮以移除MeOH。用EtOAc(3×5mL)萃取水相，將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以遞送標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.80(br s,1H),4.36-4.31(m,1H),3.79(s,2H),3.76-3.65(m,1H),2.83-2.80(m,2H),2.41(s,6H),2.31-2.20(m,2H),2.17(s,1H)。
實例1 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-(5-四氫呋喃-3-基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(0.5mL)中之2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(20mg,0.06mmol)、四氫-3-糠酸(11mg,0.1mmol)、NEt3(33mg,0.32mmol)及T3P(62mg,0.19mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.26-7.22(m,2H),6.97-6.92(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.38-4.34(m,2H),4.12-4.05(m,1H),4.00-3.57(m,4H),2.59-2.47(m,6H),2.36-2.29(m,2H)。LC-MS：m/z：390.2[M+H]+。
實例2 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-(5-四氫呋喃-2-基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(0.5mL)中之2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(20mg,0.06mmol)、四氫-2-糠酸(11mg,0.1mmol)、NEt3(33mg,0.32mmol)及T3P(62mg,0.19mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.27-7.23(m,2H),6.95(s,1H),6.85-6.81(m,2H),5.10-5.07(m,1H),4.38 (s,2H),4.00-3.89(m,2H),2.61(s,6H),2.35-2.29(m,2H),2.16-1.95(m,2H)。LC-MS：m/z：390.2[M+H]+。
實例3 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(200mg,0.65mmol)、3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(131mg,0.71mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及三乙胺(NEt3)(0.45mL,3.23mmol)溶解於EtOAc(2.6mL)中且添加T3P溶液(0.58mL,1.94mmol,50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物加熱至100℃過夜，冷卻至室溫且用飽和NaHCO3水溶液(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相製備型HPLC純化粗製反應混合物，以遞送無色油狀期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.33-7.29(m,2H),7.03(s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.44(s,2H),3.39-3.30(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.67(s,6H)。LC-MS m/z：=458.20[M+H]+。
或者，將2-(4-氯苯氧基)乙酸(50mg,0.27mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(50mg,0.27mmol)、NEt3(123mg,1.21mmol)及T3P(185mg,0.29mmol,50%純度)於DCM(1mL)中之混合物於0℃下攪拌1h。於0℃下向混合物中添加1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(70mg,0.24mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。向反應中添加飽和NaHCO3水溶液(4mL)。用DCM(5mL,3mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供標題化合物。
實例4 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(0.8mL)中之2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(25mg,0.08mmol)、3,3,3-三氟丙酸(16mg,0.12mmol)、NEt3(41mg,0.40mmol)及T3P(77mg,0.24mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.33-7.29(m,2H),7.03(s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.45(s,2H),3.77(q,J=9.6Hz,2H),2.69(s,6H)。LC-MS m/z：=402.11[M+H]+。
實例5 2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[5-(環丁氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(0.8mL)中之2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(25mg,0.08mmol)、2-(環丁氧基)乙酸(16mg,0.12mmol)、NEt3(41mg,0.40mmol)及T3P(77mg,0.24mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.34-7.30(m,2H),7.01(s,1H),6.91-6.87(m,2H),4.60(s,2H),4.44(s,2H),4.12-4.05(m,1H),2.68(s,6H),2.28-2.20(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.57-1.50(m,1H)。LC-MS m/z：=404.21[M+H]+。
實例6 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(138mg,0.75mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(164mg,0.50mmol)及NEt3(0.35mL,2.5mmol)溶解於MeCN(4.0mL)中且添加T3P溶液(0.45mL,1.5mmol)。將所得反應混合物於100℃下攪拌72h。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3 ×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用矽膠管柱層析且接著藉由反相HPLC純化粗製反應混合物，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.44(s,2H),3.39-3.30(m,1H),2.88(dddt,J=9.8,7.3,4.8,2.5Hz,2H),2.71-2.66(m,8H)。LC-MS m/z：=476.27[M+H]+。
實例7 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(3,3-二氟-1-甲基-丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.0mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、4,4-二氟-2-甲基-丁酸(26mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.03(tdd,J=56.3,5.3,4.0Hz,1H),4.46-4.42(m,2H),3.39-3.30(m,1H),2.67(s,6H),2.50(ddddd,J=21.6,14.6,13.4,8.1,4.0Hz,1H),2.26-2.12(m,1H),1.48(d,J=7.1Hz,3H)。LC-MS m/z：=430.18[M+H]+。
實例8 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(1-環丙基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.0mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2-環丙基丙酸(21mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.79(dd,J=10.2, 2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),2.66(s,6H),2.34(dq,J=9.4,7.1Hz,1H),1.47(d,J=7.1Hz,3H),1.11-1.02(m,1H),0.67-0.53(m,2H),0.40-0.34(m,1H),0.29-0.23(m,1H)。LC-MS m/z：=406.27[M+H]+。
實例9 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[(反式)-2-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.0mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、反式-2-甲基環丙烷甲酸(18mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.81-6.78(m,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.8,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),2.63(s,6H),1.85(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),1.54-1.48(m,1H),1.34-1.29(m,1H),1.23(d,J=6.0Hz,3H),0.95(ddd,J=8.6,6.1,4.9Hz,1H)。LC-MS m/z：=392.15[M+H]+。
實例10 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(1-氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.0mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、1-氟環丙烷甲酸(19mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.45(s,2H),2.70(s,6H),1.68-1.60(m,2H),1.49-1.43(m,2H)。LC-MS m/z：=396.2[M+H]+。
實例11 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷 基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.0mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2-環丙基乙酸(18mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),2.76(d,J=7.1Hz,2H),2.67(s,6H),1.21-1.11(m,1H),0.66-0.61(m,2H),0.34-0.30(m,2H)。LC-MS m/z：=392.2[M+H]+。
實例12 N-[3-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 步驟1：N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
使用一般程序B採用EtOH(5.0mL)中之3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(241mg,1.0mmol)、水合肼(150mg,3.0mmol)製備。
步驟2：N-[1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(30mg,0.12mmol)、4-氯-3-氟-苯甲酸(33mg,0.19mmol)、NEt3(63mg,0.62mmol)及T3P(119mg,0.37mmol)製備。
步驟3：1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺；2,2,2-三氟乙酸
於室溫下將N-[1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(35.mg,0.09mmol)溶解於CH2Cl2(0.9mL)中且添加三氟乙酸(105mg,0.92mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2h且濃縮。粗製物直 接使用。
步驟4：N-[3-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(0.9mL)中之3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯三氟乙酸鹽(35mg,0.09mmol)、2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(23mg,0.11mmol)、NEt3(27mg,0.27mmol)及T3P(34mg,0.27mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.86-7.80(m,2H),7.58-7.55(m,1H),6.98(s,1H),4.36(五重峰，J=7.1Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(五重峰，J=6.8Hz,1H),2.89-2.82(m,2H),2.70(s,6H),2.34-2.26(m,2H)。LC-MS m/z：=476.4[M+H]+。
實例13 3-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、1-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-3-甲酸(37mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.34(t,J=8.8Hz,2H),4.27-4.23(m,2H),4.03-3.96(m,1H),2.68(s,6H),1.48(s,9H)。LC-MS m/z：=437.2[M+H-t-Bu]
實例14 3-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、1-第三丁氧基 羰基吡咯啶-3-甲酸(39mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(117mg,0.37mmol)製備。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.86-3.80(m,1H),3.67-3.61(m,3H),3.51-3.46(m,1H),2.66(s,6H),2.40-2.25(m,2H),1.49(s,9H)。LC-MS m/z：=451.2[M+H-t-Bu]
實例15 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於環境溫度下將3-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(34mg,0.07mmol)溶解於CH2Cl2(0.7mL)中，之後將反應混合物冷卻至0℃。隨後，逐滴添加三氟乙酸(118mg,1.03mmol)。4h後，藉由添加飽和NaHCO3淬滅反應且接著將所得雙相反應混合物進一步用飽和NaHCO3及CH2Cl2稀釋。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即用於接下來之轉變。
將粗製殘餘物溶解於EtOAc(0.9mL)中。接著依序添加H2O(0.5mL)及NaHCO3(29mg,0.34mmol)且將反應冷卻至0℃。接著逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(19mg,0.08mmol)。6h後，將反應混合物用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋。分離各層且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.37(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.06-3.94(m,3H),3.65(t,J=6.7Hz,2H),3.11(q,J=9.3Hz,2H),2.67(s,6H)。LC-MS m/z：=475.30[M+H]+。
實例16 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於環境溫度下將3-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(38mg,0.07mmol)溶解於CH2Cl2(0.7mL)中，之後將反應混合物冷卻至0℃。隨後，逐滴添加三氟乙酸(128mg,1.12mmol)。4h後，藉由添加飽和NaHCO3淬滅反應且接著將所得雙相反應混合物進一步用飽和NaHCO3及CH2Cl2稀釋。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即用於接下來之轉變。
將粗製殘餘物溶解於EtOAc(0.9mL)中。接著依序添加H2O(0.5mL)及NaHCO3(32mg,0.38mmol)且將反應混合物冷卻至0℃。接著逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(21mg,0.08mmol)。6h後，將反應混合物用EtOAc及飽和NaHCO3稀釋。分離各層且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),3.65(dq,J=9.7,7.2Hz,1H),3.34(t,J=8.6Hz,1H),3.18(dtt,J=14.3,9.5,4.8Hz,2H),3.07(td,J=8.4,5.4Hz,1H),3.00(dd,J=9.3,7.4Hz,1H),2.86(q,J=7.7Hz,1H),2.66(s,6H),2.38(dddd,J=13.0,9.7,7.7,6.8Hz,1H),2.26(dddd,J=13.1,8.0,6.4,5.3Hz,1H)。LC-MS m/z：=489.34[M+H]+。
實例17 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-(5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於環境溫度下將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊 烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)溶解於EtOAc(1.2mL)中，之後添加NEt3(62mg,0.61mmol)及環丙烷碳醯氯(19mg,0.18mmol)。30min後，起始物質消耗完全(藉由HPLC分析)且添加T3P(233mg,0.37mmol)。將所得反應混合物於100℃下在密封小瓶中加熱過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液及EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc(3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),2.64(s,6H),2.18-2.11(m,1H),1.16(s,4H)。LC-MS m/z：=378.24[M+H]+。
實例18 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-(2,2-二氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2,2-二氟環丙烷甲酸(22mg,0.18mmol)、NEt3(62mg,0.61mmol)及T3P(233mg,0.37mmol)製備。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),2.95(ddd,J=11.5,10.0,7.9Hz,1H),2.67(s,6H),2.25(dtd,J=12.3,8.1,5.4Hz,1H),2.13-2.05(m,1H)。LC-MS m/z：=414.12[M+H]+。
實例19及20 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(2-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 步驟1：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺
於20℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊 烷基)乙醯胺(900mg,3.02mmol)及1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(813mg,4.23mmol)於MeOH(20mL)中之混合物中添加K2CO3(1.25g,9.07mmol)。將混合物於20℃下攪拌16h。將混合物傾倒至冰水(20mL)中且用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至3：1)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33(t,J=8.60Hz,1 H),6.82(br s,1 H),6.75(dd,J=10.29,2.89Hz,1 H),6.67(ddd,J=8.88,2.85,1.19Hz,1 H),4.38(s,2 H),2.43-2.47(m,6 H),2.19(s,1 H)。
步驟2：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1H-三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(80mg,0.27mmol)及CuSO4(0.4mg,0.003mmol)於t-BuOH(3mL)及H2O(1mL)中之混合物中添加TMSN3(33mg,0.29mmol)、苯甲酸(3mg,0.027mmol)及抗壞血酸鈉(1mg,0.005mmol)。將混合物於80℃下攪拌32h。將混合物冷卻至20℃且傾倒至冰水(5mL)中且用EtOAc(3×2mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1H-三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS m/z：=337.1[M+H]+。
步驟3：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(2-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1H-三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(71mg,211μmol)及溴環丁烷(43mg,316μmol,30uL)於DMF(1mL)中之混合物中添加Cs2CO3(206mg,633μmol)。將混合物於80℃下攪拌6h。將混合物傾倒至冰水(3mL)中且用EtOAc(3×1mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3×1mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備 型HPLC純化殘餘物，以產生2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(2-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為第一洗脫異構物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.41(s,1 H),7.34(t,J=8.53Hz,1 H),6.90(br s,1 H),6.79(dd,J=10.29,2.89Hz,1 H),6.71(br d,J=9.16Hz,1 H),5.06(quin,J=8.28Hz,1 H),4.42(s,2 H),2.64-2.76(m,2 H),2.45-2.55(m,8 H),1.82-1.98(m,2 H)。LC-MS m/z：=391.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1-環丁基三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為第二洗脫異構物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(s,1 H),7.34(t,J=8.53Hz,1 H),6.94(br s,1 H),6.78(dd,J=10.29,2.76Hz,1 H),6.70(br d,J=8.91Hz,1 H),5.03(quin,J=8.47Hz,1 H),4.43(s,2 H),2.59(br t,J=8.66Hz,4 H),2.53(s,6 H),1.90-2.02(m,2 H)。LC-MS m/z：=391.3[M+H]+。
實例21 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環戊基-4,5-二氫異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺 步驟1：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-(羥基甲基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下在N2下向3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(795mg,2.43mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加LiBH4(159mg,7.28mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl(10mL)淬滅且用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.33(t,J=8.60Hz,1 H),6.84(br s,1 H),6.77(dd,J=10.29,2.89Hz,1 H),6.68(ddd,J=8.88,2.79,1.13Hz,1 H),4.39(s,2 H),3.74(br d,J=3.76Hz,2 H),2.10(s,6 H)。
步驟2：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-甲醯基二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷 基]乙醯胺(450mg,1.50mmol)於無水CH2Cl2(20mL)中之溶液中添加DMP(669mg,1.58mmol)，將混合物於10℃下攪拌5h。利用添加飽和NaHCO3淬滅反應溶液且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 9.68(s,1 H),7.32-7.36(m,1 H),6.87(br s,1 H),6.75-6.78(m,1 H),6.68-6.70(m,1 H),4.40(s,2 H),2.44(s,6 H)。
步驟3：(E)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((羥基亞胺基)甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(500mg,1.68mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中添加NH2OH.HCl(210mg,3.02mmol)及NaOAc(234mg,2.86mmol)。添加後，將混合物於85℃下攪拌3h。於0℃下利用添加飽和NaHCO3(10mL)淬滅反應混合物，且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.50(s,1 H),7.34(t,J=8.60Hz,1 H),6.85(br s,1 H),6.73-6.79(m,1 H),6.64-6.71(m,1 H),4.40(s,2 H),2.50(s,1 H)2.34(s,4 H)。LC-MS m/z：=313.3[M+H]+。
步驟4：(Z)-3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-N-羥基二環[1.1.1]戊烷-1-碳醯亞胺基氯
於0℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[(E)-羥基亞胺基甲基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(50mg,0.16mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NCS(23mg,0.18mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1h，且接著於20℃下攪拌1h。混合物未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環戊基-4,5-二氫異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊 -1-基)乙醯胺
於0℃下向(Z)-3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-N-羥基-二環[1.1.1]戊烷-1-碳醯亞胺基氯(56mg,0.16mmol)於DMF(1mL)中之溶液中逐滴添加乙烯基環戊烷(19mg,0.19mmol)及NEt3(23mg,0.22mmol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於20℃下攪拌30min。於0℃下用H2O(0.2mL)淬滅反應混合物，且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.33(t,J=8.60Hz,1 H),6.88(br s,1 H),6.77(dd,J=10.25,2.76Hz,1 H),6.69(br d,J=8.82Hz,1 H),4.41-4.49(m,1 H),4.40(s,2 H),2.94(dd,J=16.87,10.25Hz,1 H),2.58(dd,J=16.76,8.60Hz,1 H),2.39(s,6 H),2.01-2.12(m,1 H),1.76-1.90(m,1 H),1.54-1.74(m,5 H)1.31-1.42(m,1 H),1.14-1.29(m,1 H)。LC-MS m/z：=407.3[M+H]+。
實例22 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環戊基異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向(Z)-3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-N-羥基-二環[1.1.1]戊烷-1-碳醯亞胺基氯(56mg,0.16mmol)於DMF(1mL)中之溶液中逐滴添加乙炔基環戊烷(18mg,0.19mmol)及NEt3(23mg,0.22mmol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於20℃下攪拌30min。將混合物添加至密封管中且接著於70℃下攪拌11h。於0℃下用H2O(0.2mL)淬滅反應混合物，且接著在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.60Hz,1 H),6.90(s,1 H),6.78(dd,J=10.25,2.76Hz,1 H),6.66-6.73(m,1 H),5.83(s,1 H),4.42(s,2 H),3.12-3.22(m,1 H),2.50(s,6 H),2.08(br d,J=8.60Hz,2 H),1.64-1.83(m,6 H)。LC-MS m/z：=405.3[M+H]+。
實例23 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環丁基-4,5-二氫異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於20℃下向(E)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((羥基亞胺基)甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(50mg,0.16mmol)於無水1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加乙烯基環丁烷(131mg,1.60mmol)、t-BuOCl(35mg,0.32mmol)、NaI(48mg,0.32mmol)及2,6-二甲基吡啶(0.037mL,0.32mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌48h。將混合物用飽和NH4Cl(5mL)淬滅且用EtOAc(3×5mL)萃取。將有機層用鹽水(5mL)洗滌，接著經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化粗製物以產生期望產物。LC-MS m/z：=393.4[M+H]+。
實例24 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環丁基異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-環丁基-4,5-二氫異噁唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(20mg,0.05mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加DDQ(23.1mg,0.1mmol)，在O2下將反應於回流下加熱12h。冷卻反應，經矽藻土塞過濾且用EtOAc(2×5mL)洗滌。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.60Hz,1 H),6.91(s,1 H),6.78(dd,J=10.29,2.76Hz,1 H),6.67-6.73(m,1 H),5.88(s,1 H),4.42(s,2 H),3.61(quin,J=8.56Hz,1 H),2.51(s,6 H),2.33-2.43(m,2 H),2.20-2.32(m,2 H),1.91-2.11(m,2 H)。LC-MS m/z：=391.3[M+H]+。
實例25 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(45mg,0.14mmol)、環丁烷甲酸(17mg,0.16 mmol)、NEt3(56mg,0.55)及T3P(87.5mg,0.27mmol)製備。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.60Hz,1 H),6.98(s,1 H),6.78(dd,J=10.23,2.82Hz,1 H),6.69(ddd,J=8.88,2.79,1.13Hz,1 H),4.43(s,2 H),3.72(quin,J=8.41Hz,1 H),2.65(s,6 H),2.38-2.53(m,4 H),1.95-2.23(m,2 H)。LC-MS m/z：=392.3[M+H]+。
實例26 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(3-環丁基異噁唑-5-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺步驟1：環丁烷甲醛肟
向環丁烷甲醛(500mg,5.94mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加NaOAc(829mg,10.1mmol)及NH2OH˙HCl(744mg,10.7mmol)。將混合物於80℃下攪拌5h。將反應混合物用H2O(40mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生環丁烷甲醛肟，其直接用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.82-1.93(m,4 H)1.95-2.03(m,5 H)2.06-2.12(m,9 H)2.13-2.23(m,5 H)2.24-2.33(m,2 H)2.97-3.20(m,2 H)3.72(q,J=7.06Hz,1 H)6.82(d,J=6.39Hz,1 H)7.50(d,J=6.39Hz,3 H)。
步驟2：N-羥基環丁烷碳醯亞胺基氯
於0℃下向環丁烷甲醛肟(200mg,2.02mmol)於DMF(8mL)中之溶液中添加NCS(323mg,2.42mmol)。將混合物於20℃下攪拌2h。反應溶液直接用於下一步驟。
步驟3：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(3-環丁基異噁唑-5-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向N-羥基環丁烷碳醯亞胺基氯(73mg,0.54mmol)於DMF(3.5mL)中之溶液中添加2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(80 mg,0.27mmol)及NEt3(41mg,0.41mmol)。將混合物於60℃下攪拌5h。反應完全後，藉由製備型HPLC純化反應混合物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.83-2.06(m,2 H)2.09-2.21(m,2 H)2.23-2.35(m,2 H)2.46(s,6 H)3.51(quin,J=8.38Hz,1 H)4.34(s,2 H)5.89(s,1 H)6.62(dd,J=8.93,1.65Hz,1 H)6.70(dd,J=10.14,2.87Hz,1 H)6.82(s,1 H)7.26(t,J=8.60Hz,1 H)。LC-MS m/z：=391.3[M+H]+。
實例27 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(4-環丁基噁唑-2-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下在N2下向3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(0.1g,0.32mmol)於DMPU(5mL)中之混合物中添加2-溴-1-環丁基-乙酮(113mg,0.64mmol)。將混合物於150℃下攪拌5h。將混合物傾倒至冰水(10mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.30-7.40(m,2 H),6.91(s,1 H),6.78(dd,J=10.29,2.89Hz,1 H),6.66-6.72(m,1 H),4.41(s,2 H),3.41(quin,J=8.41Hz,1 H),2.59(s,6 H)2.25-2.36(m,2 H),2.08-2.20(m,2 H),1.83-2.06(m,2 H)。LC-MS m/z：=391.3[M+H]+。
實例28 N-[1-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(環丁氧基)乙醯胺 步驟1：3-[[2-(環丁氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
於0℃下在N2下向2-(環丁氧基)乙酸(967mg,7.43mmol)於CH2Cl2(20mL)中之混合物中添加T3P(6.45g,10.13mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(3.42g,33.78mmol)。1h後，於0℃下向溶液中添加3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯HCl鹽(1.2g,6.76mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌15h。將反應混合物用飽和 NaHCO3調節至pH=7-8且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.89(s,1 H),3.91-4.02(m,1 H),3.77(s,2 H),3.69(s,3 H),2.47-2.48(m,1 H),2.41(s,6 H),2.17-2.27(m,2 H),1.88-2.01(m,2 H),1.68-1.79(m,1 H),1.46-1.59(m,1 H)。
步驟2：2-(環丁氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下在N2下向3-[[2-(環丁氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(0.7g,2.76mmol)於THF(20mL)中之混合物中添加LiBH4(120mg,5.53mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NH4Cl(50mL)淬滅且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=100：1至0：1)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.88(s,1 H),3.90-4.04(m,1 H),3.78(s,2 H),3.73(s,2 H),3.22(s,1 H),2.18-2.27(m,2 H),2.05-2.09(m,6 H),1.86-2.01(m,2 H),1.67-1.80(m,1 H),1.42-1.60(m,2 H)。
步驟3：2-(環丁氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺
於0℃下在N2下向2-(環丁氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(0.35g,1.55mmol)於CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加Dess-Martin試劑(692mg,1.63mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌4h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用MTBE製成漿液，接著過濾且在減壓下濃縮濾液，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.68(s,1 H),3.87-4.13(m,1 H),3.79(s,3 H),2.41(s,6 H),2.22(s,3 H),1.97(d,J=7.78Hz,3 H),1.66-1.82(m,2 H),1.26(s,8 H),1.20(s,5 H)。
步驟4：2-(環丁氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺
於20℃下在N2下向2-(環丁氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(300mg,1.34mmol)於MeOH(6mL)中之混合物中添加K2CO3(557mg,4.03mmol)及1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(361mg,1.88mmol)，接著將混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×8mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.86(s,1 H),3.96(quin,J=7.22Hz,1 H),3.76(s,2 H),2.41(s,6 H),2.18-2.27(m,2 H),2.16(s,1 H),1.88-2.00(m,2 H),1.73(q,J=10.14Hz,1 H),1.44-1.61(m,1 H)。
步驟5：N-[1-[1-(4-氯苯基)三唑-4-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(環丁氧基)乙醯胺
於20℃下向2-(環丁氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(50mg,0.23mmol)及1-疊氮基-4-氯-苯(53mg,0.34mmol)於t-BuOH(1mL)及H2O(2mL)中之混合物中添加抗壞血酸鈉(0.9mg,0.0046mmol)、苯甲酸(3mg,0.023mmol)及CuSO4(364mg,0.0023mmol)，接著將混合物於80℃下攪拌5h。將反應混合物用H2O(5mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(s,1 H),7.62-7.70(m,2 H),7.45-7.54(m,2 H),6.99(s,1 H),3.99(quin,J=7.18Hz,1 H),3.81(s,2 H),2.54(s,6 H),2.17-2.31(m,2 H),1.89-2.06(m,2 H),1.75(q,J=10.04Hz,1 H),1.48-1.63(m,1 H)。LC-MS m/z：=373.3[M+H]+。
實例29 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(3-氰基環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(0.07g,0.21mmol)及3-氰基環丁烷甲酸(32mg,0.26mmol)於 EtOAc(3mL)中之混合物中添加T3P(272mg,0.43mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(86mg,0.85mmol)。將混合物於80℃下攪拌16h。其後，於20℃下向溶液中添加NEt3(108mg,1.07mmol)及p-TsCl(81mg,0.43mmol)，接著將混合物於80℃下攪拌16h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以遞送期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.35(t,J=8.60Hz,1 H),7.04(s,1 H),6.79(dd,J=10.25,2.76Hz,1 H),6.66-6.73(m,1 H),4.47(s,2 H),3.80(quin,J=9.10Hz,1 H),3.16-3.39(m,1 H),2.82-2.91(m,4 H),2.64-2.71(m,6 H)。LC-MS m/z：=417.3[M+H]+。
實例31 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺 步驟1：甲烷磺酸3-氰基環丁基酯
於0℃下向3-羥基環丁烷甲腈(0.2g,2.06mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加MsCl(283mg,2.47mmol)及NEt3(312mg,3.09mmol)。將混合物於0℃下攪拌3h。將反應混合物用CH2Cl2(60mL)稀釋且接著用飽和NaHCO3(3×20mL)及鹽水(20ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.00-4.90(m,1H),3.03(s,3H),2.96-2.67(m,5H)。
步驟2：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(羥基甲基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(500mg,1.53mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiBH4(99mg,4.58mmol)。將混合物於20℃下攪拌20h。於0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl(60mL)淬滅，且接著用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33(t,J=8.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(dd,J=2.9,10.4Hz,1H),6.72-6.65(m,1H),4.39(s,2H),3.74(s, 2H),2.10(s,6H)。LC-MS m/z：=300.1[M+H]+。
步驟3：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-甲醯基二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(370mg,1.23mmol)於CH2Cl2(10mL)中之混合物中添加DMP(549mg,1.30mmol)。將混合物於20℃下攪拌4h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(60mL)淬滅，且用CH2Cl2(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.68(s,1H),7.34(t,J=8.6Hz,1H),6.90(br s,1H),6.77(dd,J=2.8,10.2Hz,1H),6.68(ddd,J=1.2,2.8,8.9Hz,1H),4.41(s,2H),2.49-2.41(m,6H)。
步驟4：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(450mg,1.51mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(406mg,2.12mmol)及K2CO3(626,4.53mmol)。將混合物於20℃下攪拌15h。過濾混合物且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33(t,J=8.7Hz,1H),6.82(br s,1H),6.75(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),6.67(ddd,J=1.2,2.8,8.9Hz,1H),4.38(s,2H),2.49-2.39(m,6H),2.19(s,1H)。LC-MS m/z：=294.3[M+H]+。
實例32 N-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(120mg,0.408mmol)、TMSN3(70mg,0.612mmol)、抗壞血酸鈉(0.2mg,0.008mmol)、CuSO4(1mg,0.008mmol)及苯甲酸(5mg,0.041mmol)於t-BuOH(0.5mL)及H2O(1mL)中之混合物於80℃下在N2下在壓力容器中攪拌40h。向反應混合物中添加H2O(60mL)且接著用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.69(s,1H),7.39(t,J=8.7Hz,1H),6.95(dd,J=2.6,11.0Hz,1H),6.84(dd,J=2.8,8.9Hz,1H),4.50(s,2H),2.47(s,6H)。LC-MS m/z：=337.3[M+H]+。
實例33 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-((反式)-3-氰基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1H-三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.118mmol)、順式-甲烷磺酸(3-氰基環丁基)酯(41mg,0.13mmol)及K2CO3(32mg,0.23mmol)於DMF(2mL)中之混合物於100℃下在壓力容器中攪拌13h。經由矽藻土墊過濾混合物且藉由製備型HPLC(TFA)純化以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44(s,1H),7.37-7.31(m,1H),6.91(s,1H),6.78(dd,J=2.8,10.2Hz,1H),6.74-6.67(m,1H),5.43-5.29(m,1H),4.42(s,2H),3.44-3.32(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.99-2.90(m,2H),2.50(s,6H)。LC-MS m/z：=416.6[M+H]+。
實例34 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-((反式)-3-氰基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺 步驟1：3-疊氮基環丁烷甲腈
將PPh3(405mg,1.54mmol)及DIAD(312mg,1.54mmol)於THF(3mL)中之溶液於0℃下攪拌0.5h。向溶液中逐滴添加3-羥基環丁烷甲腈(100mg,1.03mmol)及DPPA(340mg,1.24mmol)於THF(1mL)中之溶液。將混合物升溫至25℃且接著於25℃下攪拌15h。向反應混合物中添加H2O(2mL)且接著用EtOAc(2mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2mL)洗滌，以產生3-疊氮基環丁烷甲腈於THF(4 mL)及EtOAc(2mL)中之溶液。
步驟2：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-((反式)-3-氰基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(40mg,0.13mmol)、抗壞血酸鈉(1mg,0.005mmol)、CuSO4(1mg,0.002mmol)、苯甲酸(3mg,0.03mmol)及3-疊氮基環丁烷甲腈(49mg,0.408mmol，於THF及EtOAc中之上述溶液)於t-BuOH(0.5mL)及H2O(1mL)中之混合物於80℃下在密封管中攪拌40h。向反應混合物中添加H2O(30mL)且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：2)純化殘餘物，以產生粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.31(m,2H),6.92(s,1H),6.78(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),6.70(td,J=1.4,8.9Hz,1H),5.29-5.15(m,1H),4.42(s,2H),3.49-3.38(m,1H),3.21-3.10(m,2H),3.05-2.93(m,2H),2.52(s,6H)。LC-MS m/z：=416.4[M+H]+。
實例35 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-((順式)-3-氰基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺 步驟1：3-碘環丁烷甲腈
將甲烷磺酸(3-氰基環丁基)酯(300mg,1.71mmol)及NaI(769mg,5.14mmol)於DMF(2mL)中之混合物於110℃下攪拌15h。向反應混合物中添加H2O(60mL)且接著用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生3-碘環丁烷甲腈。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.72-4.63(m,1H),4.46-4.35(m,1H),3.53-3.42(m,1H),3.21-3.03(m,4H),3.00-2.91(m,3H),2.88-2.80(m,1H)。
步驟2：3-疊氮基環丁烷甲腈
將3-碘環丁烷甲腈(300mg,1.45mmol)及NaN3(188mg,2.90mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下在N2下攪拌15h。向反應混合物中添加H2O(8mL)且接著用EtOAc(2×4mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×4mL)洗滌，以產生黃色液體狀於EtOAc中之3-疊氮基環丁烷甲腈。
步驟3：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-((順式)-3-氰基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(60mg,0.204mmol)、抗壞血酸鈉(2mg,0.008mmol)、CuSO4(1mg,0.004mmol)、苯甲酸(5mg,0.041mmol)及3-疊氮基環丁烷甲腈(74mg,0.612mmol)於t-BuOH(0.5mL)及H2O(1mL)中之混合物於80℃下在微波管中攪拌40h。向反應混合物中添加H2O(30mL)且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由SFC分離殘餘物，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.80(s,1H),7.97(s,1H),7.38(t,J=8.7Hz,1H),6.94(dd,J=2.9,11.0Hz,1H),6.83(ddd,J=1.2,2.9,8.9Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.49(s,2H),3.28-3.19(m,1H),3.06-2.93(m,4H),2.44(s,6H)。LC-MS m/z：=416.4[M+H]+。
實例36 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-((順式)-3-氰基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(1H-三唑-4-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(120mg,0.35mmol)、3-碘環丁烷甲腈(110mg,0.53mmol)及Cs2CO3(348mg,1.07mmol)於DMF(2mL)中之混合物於80℃下在N2下攪拌15h。向混合物中添加H2O(30mL)且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗 滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44(s,1H),7.35(t,J=8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.79(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),6.71(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),5.12-4.97(m,1H),4.43(s,2H),3.20-3.07(m,2H),3.05-2.91(m,3H),2.51(s,6H)。LC-MS m/z：=416.4[M+H]+。
實例37 N-(3-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-環丁氧基乙醯胺 步驟1：2-環丁氧基乙酸第三丁基酯
於0℃下在N2下向環丁醇(20g,277mmol)於THF(400mL)中之溶液中添加NaH(12.20g,305mmol,60%純度)。將混合物於0℃下攪拌1h。於0℃下在N2下向混合物中添加2-溴乙酸第三丁基酯(59.5g,305mmol)。將混合物於20℃下攪拌4h。於0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl(600mL)淬滅，且用EtOAc(3×200mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生2-(環丁氧基)乙酸第三丁基酯。
步驟2：2-環丁氧基乙酸
向2-(環丁氧基)乙酸第三丁基酯(20g,107mmol)於CH2Cl2(300mL)中之溶液中添加TFA(48.98g,429mmol)。將混合物於40℃下攪拌4h。於0℃下向反應混合物中添加飽和NaHCO3至pH=9且接著用MTBE(3×200mL)萃取。將水層用2M HCl調節至pH=3，接著用EtOAc(3×200mL)萃取，接著用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生2-(環丁氧基)乙酸。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.11-4.00(m,3H),2.30-2.19(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.59-1.46(m,1H)。
步驟3：3-(2-環丁氧基乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
將2-(環丁氧基)乙酸(879mg,6.76mmol)、T3P(5.37g,8.44mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(2.85g,28.2mmol)於CH2Cl2(20mL)中之混合物於0℃下攪拌1h。向混合物中添加3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯HCl鹽(1g,5.63mmol)。將混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3(120mL)淬滅且接著用CH2Cl2(3×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至0：1)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.89(s,1H),4.01-3.92(m,1H),3.77(s,2H),3.71-3.68(m,3H),2.41(s,6H),2.27-2.17(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.59-1.46(m,1H)。LC-MS m/z：=254.3[M+H]+。
步驟4：2-環丁氧基-N-(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向3-[[2-(環丁氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(200mg,0.79mmol)於EtOH(5mL)中之混合物中添加NH2NH2.H2O(403mg,7.90mmol)。將混合物於80℃下攪拌12h。將混合物在減壓下濃縮以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 3.99(quin,J=7.3Hz,1H),3.77(s,2H),2.31(s,6H),2.25-2.17(m,2H),2.01-1.90(m,2H),1.71(q,J=10.3Hz,1H),1.61-1.59(m,1H),1.60-1.49(m,1H)。LC-MS m/z：=254.3[M+H]+。
步驟5：2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙脒
向NH4Cl(2.30g,43.0mmol)於甲苯(15mL)中之混合物中添加AlMe3(2.5M,8.60mL)。將混合物於25℃下攪拌1h。向混合物中添加甲苯(5mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙酸乙基酯(1.0g,4.30mmol)。將混合物於90℃下攪拌14h。於0℃下將反應混合物用MeOH(60mL)淬滅。將混合物於20℃下攪拌2h，接著過濾且在減壓下濃縮濾液，以產生殘餘物。將殘餘物溶解於CH2Cl2：MeOH(60mL,v：v=10：1)中且於25℃下攪拌1h。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.48-7.41(m,1H),7.06-7.00(m,1H),6.95 -6.87(m,1H),4.98(s,2H)。LC-MS m/z：=203.1[M+H]+。
步驟6：N-(3-(5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-環丁氧基乙醯胺
將2-(環丁氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(50mg,0.197mmol)、2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙脒(80mg,0.394mmol)及K2CO3(54.56mg,0.394mmol)於MeOH(3mL)中之混合物於70℃下攪拌15h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液以產生殘餘物。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.31-7.27(m,1H),7.25(d,J=3.7Hz,1H),6.84(dd,J=2.9,10.6Hz,1H),6.76(ddd,J=1.1,2.8,8.9Hz,1H),5.17(s,2H),4.05-3.98(m,1H),3.92(s,2H),2.70(s,6H),2.29-2.22(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.77(br d,J=9.9Hz,1H),1.62-1.53(m,1H)。LC-MS m/z：=421.4[M+H]+。
實例38 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(環丁基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,0.31mmol)及2-環丁基乙酸(42mg,0.37mmol)於EtOAc(5mL)中之混合物中添加T3P(388mg,0.62mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(124mg,1.22mmol)，接著將混合物於80℃下攪拌16h，接著向混合物中添加T3P(194mg,0.61mmol,50%，於EtOAc中)且將混合物於80℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8。用EtOAc(3×8mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.34(t,J=8.60Hz,1 H),6.98(s,1 H),6.77(dd,J=10.23,2.82Hz,1 H),6.69(ddd,J=8.85,2.82,1.25Hz,1 H),4.43(s,2 H),2.87-2.96(m,2 H),2.76(sept,J=7.76Hz,1 H),2.63(s,6 H),2.09- 2.22(m,2 H),1,85-1.98(m,2 H),1.74-1.84(m,2 H)。LC-MS m/z：=406.3[M+H]+。
實例39 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-(4-環丁基咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 步驟1：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[(2-環丁基-2-側氧基-乙基)胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下在N2下向N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺˙HCl(300mg,934.07μmol)及2-溴-1-環丁基-乙酮(330mg,1.87mmol)於CH3CN(10mL)中之混合物中添加Na2CO3(396mg,3.74mmol)。將混合物加熱至40℃且攪拌7h。向混合物中添加水(15mL)。用EtOAc(3×8mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2：MeOH=100：0至10：1)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.35(m,1 H),6.80(br s,1 H),6.74-6.77(m,1 H),6.67(ddd,J=8.93,2.87,1.21Hz,1 H),4.39(s,2 H),3.46(s,2 H),3.23-3.32(m,1 H),2.15-2.32(m,7 H),2.13(s,6 H),1.81-2.10(m,4 H)。LC-MS m/z：=381.2[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-(4-環丁基咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
在N2下將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[(2-環丁基-2-側氧基-乙基)胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,105.03μmol)及NEt3(15mg,157.55μmol,21.93uL)吸收至微波管中之甲醯胺(6.78g,150.53mmol,6.00mL)中。將密封管於100℃下在微波下加熱30min。藉由製備型HPLC(TFA)純化反應，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.96(d,J=1.54Hz,1 H),7.54-7.57(m,1 H),7.39(t,J=8.71Hz,1 H),6.95(dd,J=11.03,2.87Hz,1 H),6.84(ddd,J=8.99,2.92,1.32 Hz,1 H),4.54(s,2 H),3.61(quin,J=8.54Hz,1 H),2.71(s,6 H),2.38-2.47(m,2 H),2.08-2.28(m,3 H),1.92-2.02(m,1 H)。LC-MS m/z：=390.4[M+H]+。
實例40 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 步驟1：N-[1-(乙醯胺基胺甲醯基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺
於20℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,0.31mmol)及乙酸(22mg,0.37mmol)於EtOAc(3mL)中之混合物中添加T3P(388mg,0.62mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(124mg,1.22mmol)，接著將混合物於80℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。LC-MS m/z：=370.1[M+H]+。
步驟2：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下向N-[1-(乙醯胺基胺甲醯基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺(90mg,0.24mmol)於CH2Cl2(3mL)中之混合物中添加NEt3(99mg,0.97mmol)及p-TsCl(93mg,0.49mmol)，接著將混合物於25℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8且濃縮。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：7.34(t,J=8.60Hz,1 H),7.01(s,1 H),6.77(dd,J=10.14,2.87Hz,1 H),6.69(dt,J=8.93,1.27Hz,1 H),4.43(s,2 H),2.64(s,6 H),2.54(s,3 H)。LC-MS m/z：=352.3[M+H]+。
實例41 N-[1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-順式-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 步驟1：3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
於25℃下在N2下向3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(500mg,2.07mmol)於THF(10mL)及水(2mL)中之混合物中添加LiOH˙H2O(173mg,4.14mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。向混合物中添加水(10mL)。用MTBE(5mL)萃取水相。將合併之有機相由HCl(2M)調節至pH=2且用CH2Cl2：MeOH(3×10mL,v：v=3：1)萃取且用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 7.54(s,1 H),2.05(s,6 H),1.34(s,9 H)。
步驟2：N-[1-[[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
於20℃下在N2下向3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(50mg,0.22mmol)及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯肼(48mg,0.22mmol)於EtOAc(5mL)中之混合物中添加T3P(420mg,0.66mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(89mg,0.88mmol)。將混合物於80℃下攪拌12h。將混合物傾倒至NaHCO3水溶液(10mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。
步驟3：N-[1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
於0℃下在N2下向N-[1-[[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(94mg,0.22mmol)及NEt3(89mg,0.88mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加p-TsCl(83mg,0.44mmol)。將混合 物於25℃下攪拌12h。將混合物傾倒至NaHCO3水溶液(10mL)中。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=100：1至0：1)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(t,J=8.60Hz,1 H),6.85(dd,J=10.36,2.87Hz,1 H),6.75-6.81(m,1 H),5.20(s,2 H),5.05(s,1 H),2.53(s,6 H),1.47(s,9 H)。
步驟5：1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺
將N-[1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(64mg,0.16mmol)於HCl/EtOAc(5mL)中之混合物於25℃下攪拌3h。將混合物於40℃下在減壓下濃縮，以產生呈HCl鹽形式之期望產物。
步驟6：N-[1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-順式-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
於25℃下在N2下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(44mg,0.2mmol)及1-[5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺(53mg,0.15mmol,HCl)於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(117mg,0.31mmol)及DIEA(132mg,1.03mmol)。將混合物於25℃下攪拌12h。將混合物傾倒至冰水(20mL)中。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(4×5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(NH4HCO3)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32(t,J=8.66Hz,1 H),6.92(s,1 H),6.86(dd,J=10.29,2.51Hz,1 H),6.79(d,J=8.66Hz,1 H),5.21(s,2 H),4.34(t,J=7.03Hz,1 H),3.83(s,2 H),3.65-3.77(m,1 H),2.83(dd,J=6.84,3.20Hz,2 H),2.65(s,6 H),2.28(d,J=6.53Hz,2 H)。LC-MS m/z：=506.4[M+H]+。
實例42 N-[1-[[(4-氯-3-氟-苯甲醯基)胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(環丁氧基)乙醯胺
向4-氯-3-氟-苯甲酸(83mg,0.474mmol)於EtOAc(3mL)中之溶液中添加Et3N(160mg,1.58mmol)、T3P(502mg,0.79mmol,50%，於EtOAc中)及2-(環丁氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,0.395mmol)。添加後，將混合物於25℃下攪拌12h。將混合物在減壓下濃縮以產生期望產物。LC-MS m/z：=410.2[M+H]+。
N-[1-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(環丁氧基)乙醯胺
向N-[1-[[(4-氯-3-氟-苯甲醯基)胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(環丁氧基)乙醯胺(130mg,0.317mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加Et3N(128.39mg,1.27mmol)及TsCl(121mg,0.634mmol)。將混合物於20℃下攪拌12h。將混合物用10mL H2O稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。.將合併之有機層用10mL鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.77-7.86(m,2 H),7.55(t,J=7.78Hz,1 H),7.05(s,1 H),3.99(quin,J=7.25Hz,1 H),3.82(s,2 H),2.68(s,6 H),2.19-2.30(m,2 H),1.90-2.05(m,4 H),1.75(q,J=10.29Hz,1 H),1.48-1.62(m,1 H)。LC-MS m/z：=392.3[M+H]+。
實例43 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-((順式)-3-(三氟甲基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在密封管中向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,0.31mmol)及順式-3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(62mg,0.37mmol)於EtOAc(3mL)中之溶液中添加T3P(388mg,0.61mmol,50%，於EtOAc中)及 NEt3(123mg,1.22mmol)。將混合物於80℃下攪拌16h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且接著用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-((順式)-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
將2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-((順式)-3-(三氟甲基)環丁烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(150mg,0.31mmol)、4-甲苯磺醯氯(120mg,0.63mmol)、NEt3(127mg,1.26mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物於25℃下在N2氣氛下攪拌16h。於0℃下將反應混合物用H2O(10mL)淬滅，且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.38(t,J=8.71Hz,1 H),6.94(dd,J=11.03,2.87Hz,1 H),6.83(ddd,J=8.93,2.87,1.21Hz,1 H),4.50(s,2 H),3.78(quin,J=9.10Hz,1 H),3.15-3.28(m,1 H),2.46-2.70(m,10 H)。LC-MS m/z：=460.4[M+H]+。
實例44 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-反式-[3-(三氟甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,0.31mmol)及反式-3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(62mg,0.37mmol)於EtOAc(3mL)中之混合物中添加T3P(388mg,0.61mmol,50%，於EtOAc中)及NEt3(124mg,1.22mmol)，且將混合物於80℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8。用EtOAc(4×10mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2sO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[3-(三氟甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基] 乙醯胺。
於25℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[反式-3-(三氟甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(130mg,0.27mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加NEt3(110mg,1.09mmol)及p-TsCl(104mg,0.54mmol)，接著將混合物於25℃下攪拌16h。將混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.38(t,J=8.78Hz,1 H),6.94(dd,J=10.92,2.76Hz,1 H),6.77-6.86(m,1 H),4.50(s,2 H),3.84(quin,J=8.03Hz,1 H),3.16-3.28(m,1 H),2.67(t,J=7.91Hz,4 H),2.59(s,6 H)。LC-MS m/z：=460.4[M+H]+。
實例45 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(三氟甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 步驟1：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[2-(三氟甲氧基)乙醯基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,305.12μmol)及2-(三氟甲氧基)乙酸(52mg,366.15μmol)於EtOAc(3mL)中之混合物中添加T3P(388mg,610.24μmol,362.93μL,50%，於EtOAc中)及Et3N(123mg,1.22mmol,169.88uL)。將混合物加熱至80℃且攪拌15h。將混合物藉由飽和NaHCO3(5mL)淬滅。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.46(br s,2 H),7.31-7.37(m,1 H),6.91(s,1 H),6.77(dd,J=10.16,2.76Hz,1 H),6.69(dd,J=9.03,1.76Hz,1 H),4.62(s,2 H),4.58(s,2 H),4.38-4.44(m,2 H),2.45-2.53(m,6 H)。LC-MS m/z：=454.1 [M+H]+。
步驟2：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(三氟甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下在N2下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[2-(三氟甲氧基)乙醯基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,220.37μmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物中添加NEt3(89mg,882μmol)及4-甲苯磺醯氯(84mg,441μmol)，接著將反應物攪拌15h。將混合物由飽和NaHCO3淬滅。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，以產生期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35(t,J=8.53Hz,1 H),6.97(s,1 H),6.78(dd,J=10.23,2.82Hz,1 H),6.70(dd,J=8.85,1.69Hz,1 H),5.16(s,2 H),4.43(s,2 H),2.69(s,6 H)。LC-MS m/z：=436.3[M+H]+。
實例46-48
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例49 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-(3-(三氟甲氧基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺 4-(三氟甲氧基)丁酸苄基酯
在N2下在箔纏繞之燒瓶中向AgOTf(2.65g,10.30mmol)於EtOAc(25mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯 (2.74g,7.72mmol)、KF(897mg,15.5mmol)、4-羥基丁酸苄基酯(1.0g,5.15mmol)。向混合物中添加2-氟吡啶(1.00g,10.3mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(1.46g,10.3mmol)且將反應混合物於25℃下攪拌12h。經由矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析對其進行純化。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.47-7.29(m,5H),5.15(s,2H),4.03(t,J=6.1Hz,2H),2.52(t,J=7.3Hz,2H),2.05(quin,J=6.7Hz,2H)。
4-(三氟甲氧基)丁醯肼
向4-(三氟甲氧基)丁酸苄基酯(200mg,0.76mmol)於1,4-二噁烷(8mL)中之溶液中添加水合肼(0.38mL,7.63mmol)且將溶液加熱至80℃並保持12h。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮，以產生直接使用之殘餘物。LC-MS：m/z：187.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(4-(三氟甲氧基)丁醯基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向4-(三氟甲氧基)丁醯肼(120mg,0.64mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(182mg,0.58mmol)、HATU(270mg,0.71mmol)及DIEA(0.34mL,1.93mmol)。將混合物於20℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至冰水(10mL)上且用EtOAc(3×10mL)萃取。將有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生殘餘物，藉由製備型TLC對其進行純化。LC-MS：m/z：482.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-(3-(三氟甲氧基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(4-(三氟甲氧基)丁醯基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(120mg,0.25mmol)於DCM(6mL)中之混合物中添加NEt3 (0.14mL,0.10mmol)及TsCl(95mg,0.50mmol)且將混合物於25℃下攪拌16h。將反應混合物傾倒至冰水(6mL)上且用DCM(3×6mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生殘餘物，藉由製備型HPLC對其進行純化，從而提供標題化合物。LC-MS：m/z：464.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35(t,J=8.60Hz,1H),6.94(s,1H),6.78(dd,J=10.25,2.76Hz,1H),6.70(dt,J=8.88,1.41Hz,1H),4.43(s,2H),4.11(t,J=5.95Hz,2H),2.98(t,J=7.39Hz,2H),2.65(s,6H),2.23(quin,J=6.73Hz,2H)。
實例50-60
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例61及62 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 順式-3-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯氯
於0℃下向3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸(2.0g,10.9mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及DMF(79mg,1.1mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添 加(COCl)2(4.14g,32.6mmol)且將混合物於0℃下攪拌2h。將溶液在減壓下濃縮，從而提供呈支持順式-構形之非鏡像異構物之混合物形式之3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯氯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
2-溴-1-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙酮
於0℃下經10min向3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷碳醯氯(2.5g,12.3mmol)於CH3CN(20mL)及THF(20mL)中之溶液中逐滴添加TMSCHN2(2M,6.17mL)。將所得反應混合物於0℃下攪拌20min，且接著於25℃下攪拌1h。於0℃下逐滴添加HBr(7.5g,37.0mmol,5.0mL,40%，於水中)，且將混合物於25℃下攪拌2h。於0℃下將反應混合物用H2O(50mL)稀釋，且接著用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供呈支持順式-構形之非鏡像異構物之混合物形式之2-溴-1-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙酮，其未經進一步純化即直接使用。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.78-4.86(m,0.2 H),4.57-4.70(m,1 H),4.07-4.11(m,1 H),3.86-3.94(m,1 H),3.10-3.26(m,1 H),2.59-2.71(m,2 H),2.43-2.58(m,2 H)。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺HCl鹽(1.2g,3.74mmol)及2-溴-1-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙酮(1.95g,7.47mmol)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加Na2CO3(1.58g,14.95mmol)。將混合物於40℃下攪拌7h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，從而提供2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(呈支持順式-構形之非鏡像異構物之約5：1混合物形式)。產物直接 用於下一步驟。LC-MS m/z=465.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N-(2-側氧基-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向甲酸溶液(4.88g,106mmol,4mL)中添加Ac2O(703mg,6.88mmol)且接著於0℃下添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-((2-側氧基-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.8g,1.72mmol)於DCM(4mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌2h。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋且於0℃下用飽和NaHCO3(20mL)將pH調節至8-9且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供呈支持順式-構形之非鏡像異構物之混合物形式之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N-(2-側氧基-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。該物質未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS m/z=493.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.78g,1.58mmol)於CH3COOH(8mL)中之溶液中添加CH3COONH4(476mg,6.17mmol)。將混合物於110℃下攪拌12h。於0℃下將反應混合物用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋，且用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Nano-micro Kromasil C18 100mm×30mm,5μm；移動相：A：水中之0.1% TFA，B：MeCN，梯度：A中之B%：30%-55%，經10min)純化殘餘物，以提供非鏡像異構物之3：1混合物。藉由SFC進一步純化此物 質。SFC條件：Chiralcel OJ 250mm×30mm,10μm；移動相：A：CO2，B：MeOH中之0.1% NH4OH，梯度：A中之B%：17%-17%，經4min。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.99(d,J=0.88Hz,1 H),7.39(t,J=8.71Hz,1 H),7.18(d,J=0.66Hz,1 H),6.95(dd,J=11.03,2.87Hz,1 H),6.84(ddd,J=8.99,2.81,1.21Hz,1 H),4.73(quin,J=7.50Hz,1 H),4.52(s,2 H),3.10(tt,J=10.12,7.63Hz,1 H),2.71-2.81(m,2 H),2.62(s,6 H),2.30-2.46(m,2 H)。LC-MS m/z：=474.1[M+H]+
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.92(d,J=0.88Hz,1 H),7.39(t,J=8.71Hz,1 H),7.19(s,1 H),6.95(dd,J=10.80,2.87Hz,1 H),6.84(ddd,J=8.93,2.87,1.21Hz,1 H),4.98(quin,J=6.78Hz,1 H),4.52(s,2 H),3.48-3.58(m,1 H),2.63-2.70(m,2 H),2.62(s,6 H),2.50-2.58(m,2 H)。LC-MS m/z：=474.1[M+H]+
實例63 2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 (3-(2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
於20℃下向2-[3- 順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(1.00g,4.67mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)胺基甲酸第三丁基酯(926mg,4.67mmol)、HATU(1.95g,5.14mmol)及DIEA(2.44mL,14.0mmol)。接著將混合物於20℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至冰水(50mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取，將有機相用鹽水(50mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析對其進行純化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.81(br s,1H),4.31(quin,J=7.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.70(quin,J=6.9Hz,1H),2.90-2.86(m,1H),2.84-2.80(m,2H),2.35(brs,6H),2.30-2.19(m,2H),1.44(s,9H)。
N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺HCl鹽
向(3-(2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(500mg,1.27mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加EtOAc/HCl(10mL,4M)且將反應混合物於25℃下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，以提供直接使用之殘餘物。LC-MS：m/z=295.1[M+H]+。
N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向2-溴-1-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙酮(1.04g,3.99mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺HCl鹽(1.2g,3.63mmol)於CH3CN(10mL)中之混合物中添加Na2CO3(1.54g,14.51mmol)且將混合物於40℃下攪拌15h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析對其進行純化，以遞送期望化合物。LC-MS：m/z=475.2[M+H]+。
N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下向Ac2O(630μL,6.75mmol)中逐滴添加甲酸(3.2mL,84mmol)。添加後，於0℃下向反應混合物中逐滴添加於DCM(2mL)中之N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(800mg,1.69mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌1h。於0℃下將反應混合物用NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，調節至pH=8-9，且用 EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供期望化合物。LC-MS：m/z=503.2[M+H]+。
2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(800mg,1.59mmol)於AcOH(8mL)中之溶液中添加乙酸銨(491mg,6.37mmol)且將反應混合物於120℃下攪拌12h。於0℃下將反應混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，調節至pH=8-9，且用EtOAc(3×12mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC對其進行純化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.40(s,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),4.62(quin,J=7.6Hz,1H),4.34(quin,J=7.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.73(quin,J=6.9Hz,1H),3.07-2.95(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.59(s,6H),2.47-2.38(m,2H),2.31-2.24(m,2H)。LC-MS：m/z=484.4[M+H]+。
實例64及65 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 ((3-碘環丁氧基)甲基)苯
將甲烷磺酸(3-順式-苄基氧基環丁基)酯(1.0g,3.90mmol)及NaI(1.75g,11.7mmol)於MeCN(10mL)中之混合物於80℃下攪拌40h。將反應混合物用H2O(150mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機層用H2O(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供(3-碘環丁氧基)甲基)苯，其直接用於下一步驟。
((3-疊氮基環丁氧基)甲基)苯
將((3-碘環丁氧基)甲基)苯(1.0g,3.47mmol)及NaN3(451mg,6.94mmol)於DMF(10mL)中之混合物於80℃下攪拌15h。向反應混合物中添加H2O(60mL)。將混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用H2O(2×20mL)洗滌，從而提供((3-疊氮基環丁氧基)甲基)苯。EtOAc且將溶液直接使用。
N-(3-(1-(3-(苄基氧基)環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(0.4g,1.36mmol)、抗壞血酸鈉(5.0mg,0.027mmol)、CuSO4(2mg,0.013mmol)、苯甲酸(16mg,0.136mmol)及((3-疊氮基環丁氧基)甲基)苯(414mg,2.04mmol，於EtOAc中)於t-BuOH(2mL)及H2O(4mL)中之混合物於80℃下在密封管中攪拌15h。將反應混合物用H2O(30mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至0：1)純化殘餘物，從而提供N-(3-(1-(3-(苄基氧基)環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺。LC-MS：m/z：=497.7[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-(3-羥基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向N-(3-(1-(3-(苄基氧基)環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(0.6g,1.21mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加BCl3(4.8mL,4.83mmol,1M，於DCM中)。將混合物於25℃下攪拌1h。將反應混合物用H2O(60mL)稀釋且用DCM：i-PrOH(3×60mL,v：v=3：1)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析(MTBE：MeOH=1：0至3：1)純化殘餘物，從而 提供2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-(3-羥基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。LC-MS：m/z：=407.2[M+H]+。
S-二硫代碳酸O-(3-(4-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁基)酯甲基酯
於0℃下向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(1-(3-羥基環丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(180mg,0.44mmol)於DMF(4.0mL)中之溶液中添加DBU(80mg,0.53mmol)。0.5h後，於0℃下向混合物中添加CS2(134mg,1.77mmol)。將混合物於0℃下攪拌0.5h。於0℃下向混合物中添加MeI(314mg,2.21mmol)。將混合物於25℃下攪拌15h。將反應混合物用H2O(60mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)對其進行純化，從而提供標題化合物。LC-MS：m/z：=497.2[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於-78℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(103mg,0.362mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加吡啶氫氟酸鹽(683mg,4.83mmol,70%)。將混合物於-78℃下攪拌0.5h。於-78℃下向混合物中添加DCM(2mL)中之S-二硫代碳酸O-(3-(4-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)環丁基)酯甲基酯(60mg,0.172mmol)。將混合物於0℃下攪拌1h。藉由H2O(30mL)淬滅反應混合物，用DCM(3×10mL)萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3(3×10mL)及鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(中性)對其進行純化，從而提供呈非鏡像異構物之混合物形式之期望產物。藉由SFC分離非鏡像異構物以產生：
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44-7.29(m,2H),6.93(s,1H),6.82-6.64(m,2H),5.20-5.03(m,2H),4.42(s,2H),3.13-2.99(m,2H),2.96-2.84(m,2H),2.52(s,6H)。LCMS：m/z：=475.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(s,1H),7.34(t,J=8.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.78(dd,J=2.8,10.2Hz,1H),6.70(dd,J=1.8,8.9Hz,1H),4.73(quin,J=8.3Hz,1H),4.62(quin,J=7.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.17-3.07(m,2H),3.01-2.81(m,2H),2.53(s,6H)。LC-MS：m/z：=475.3[M+H]+。
實例66 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(二氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸甲基酯
向3-順式-羥基環丁烷甲酸甲基酯(400mg,3.07mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加CuI(117mg,0.61mmol)，將混合物加熱至50℃，且經5min之時段逐滴添加2,2-二氟-2-氟磺醯基-乙酸(657mg,3.69mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液。將反應混合物於50℃下攪拌2h，用H2O(10mL)稀釋且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸甲基酯，其直接用於下一步驟。
3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸
向3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸甲基酯(480mg,2.66mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(447mg,10.66mmol)及H2O(2mL)且將混合物於25℃下攪拌16h。將反應混合物用MTBE稀釋且分離各層。用MTBE(3×5mL) 萃取水相且用HCl(2N)將水層pH調節至3。將酸化混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，將有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸，其直接用於下一步驟。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-順式-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(100mg,031mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加3-(二氟甲氧基)環丁烷甲酸(61mg,0.37mmol)、HATU(139mg,0.37mmol)及DIEA(0.16mL,0.92mmol)且將混合物於20℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至冰水(10mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取，將有機相用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供直接使用之標題產物。LC-MS m/z：=476.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(二氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下向DCM(6mL)中之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-順式-(二氟甲氧基)環丁烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(100mg,0.21mmol)中添加TEA(0.12mL,0.84mmol)及p-TsCl(80mg,0.42mmol)，且將混合物於25℃下攪拌16h。將反應混合物傾倒至冰水(10mL)中且用DCM(3×10mL)萃取，將有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(TFA)對其進行純化，從而提供期望化合物，藉由製備型TLC(DCM：MeOH=10：1)進一步對其純化，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35(t,J=8.60Hz,1 H),6.97(br s,1 H),6.78(dd,J=10.23,2.82Hz,1 H),6.70(br d,J=8.78Hz,1 H),5.99-6.41(m,1 H),4.70(quin,J=7.53Hz,1 H),4.44(s,2 H),3.25-3.39(m,1 H),2.78-2.88(m,2 H),2.66(s,6 H),2.57- 2.63(m,2 H)。LC-MS m/z：=458.3[M+H]+。
實例67 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 氮雜環丁烷-1,3-二甲酸O1-苄基酯O3-乙基酯
於0℃下向氮雜環丁烷-3-甲酸乙基酯鹽酸鹽(2.0g,12.1mmol)於THF(20mL)及H2O(20mL)中之混合物中逐滴添加NaOH水溶液(4M,3.0mL)，之後添加CbzCl(2.06g,12.1mmol)，且接著將混合物於25℃下攪拌16h。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc(30mL)及水(30mL)稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=100：1至1：1)對其進行純化，以遞送氮雜環丁烷-1,3-二甲酸O1-苄基酯O3-乙基酯。LC-MS m/z：=264.1[M+H]+。
1-苄基氧基羰基氮雜環丁烷-3-甲酸
於0℃下向氮雜環丁烷-1,3-二甲酸O1-苄基酯O3-乙基酯(0.5g,1.90mmol)於THF(2.5mL)及H2O(2.5mL)中之混合物中添加LiOH.H2O(159mg,3.80mmol)，接著將混合物於25℃下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，以提供殘餘物。將殘餘物用H2O(10mL)稀釋且用MTBE(2×10mL)萃取。於0℃下用2N HCl將水相調節至pH=2-3，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供1-苄基氧基羰基氮雜環丁烷-3-甲酸。
3-氯羰基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
於0℃下向1-苄基氧基羰基氮雜環丁烷-3-甲酸(0.5g,2.13mmol)及DMF(16mg,0.21mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加(COCl)2(809mg,6.38mmol)，接著將混合物於25℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物，從而提供3- 氯羰基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。
3-(2-重氮基乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
於0℃下向3-氯羰基氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(640mg,2.52mmol)於THF(5mL)及MeCN(5mL)中之混合物中添加TMSCHN2(2M,3.15mL)，接著將混合物於25℃下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，接著用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=100：1至0：1)純化殘餘物，從而提供3-(2-重氮基乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LC-MS m/z：=260.0[M+H]+。
3-(2-溴乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
於0℃下向3-(2-重氮基乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(450mg,1.74mmol)於THF(10mL)中之混合物中添加HBr(421mg,2.08mmol,40%，於H2O中)，且將混合物於25℃下攪拌0.5h。將反應混合物用H2O(20mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-(2-溴乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LC-MS m/z：=312.0,314.0[M+H]+。
3-[2-[[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
向N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺HCl鹽(0.9g,2.80mmol)及3-(2-溴乙醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(1.05g,3.36mmol)於MeCN(50mL)中之混合物中添加Na2CO3(1.19g,11.21mmol)且將混合物於40℃下攪拌2h。過濾混合物且在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=100：1至0：1)純化殘餘物，從而提供3-[2-[[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LC-MS m/z：=516.2, 518.2[M+H]+。
3-[2-[[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-甲醯基-胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
於0℃下向甲酸(102mg,2.13mmol)之溶液中添加Ac2O(871mg,8.53mmol)。向此中逐滴添加3-[2-[[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(1.1g,2.13mmol)於DCM(3mL)中之溶液且將混合物於0℃下攪拌2h。將反應混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8，用EtOAc(3×50mL)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-[2-[[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-甲醯基-胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。
3-[1-[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]咪唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯
向3-[2-[[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-甲醯基-胺基]乙醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(950mg,1.75mmol)於AeOH(10mL)中之溶液中添加乙酸銨(673mg,8.73mmol)且將混合物於110℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3調節至pH=7-8，用EtOAc(3×50mL)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，從而提供3-[1-[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]咪唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯。LC-MS m/z：=525.2,527.2[M+H]+。
N-[3-[4-(氮雜環丁-3-基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺
向3-[1-[1-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基] 咪唑-4-基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄基酯(100mg,0.19mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(10%)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2吹掃三次。將反應混合物在H2(30psi)下於25℃下攪拌2.5h。經矽藻土墊過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，從而提供N-[3-[4-(氮雜環丁-3-基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺。LCMS m/z：=391.1,393.2[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下向N-[3-[4-(氮雜環丁-3-基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺(80mg,0.20mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加DIEA(106mg,0.82mmol)，之後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(71mg,0.31mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌4h且接著用H2O(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(中性)對其進行純化，從而提供2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[4-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。LCMS m/z：=473.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.42(d,J=1.13Hz,1 H),7.35(t,J=8.60Hz,1 H),6.96(s,1 H),6.75-6.80(m,2 H),6.69(ddd,J=8.88,2.79,1.25Hz,1 H),4.41-4.49(m,2 H),3.81-3.89(m,2 H),3.69-3.81(m,1 H),3.40-3.50(m,2 H),3.08(q,J=9.49Hz,2 H),2.59-2.65(m,6 H)。
實例68及69 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 2-(4-氯苯氧基)-N-(3-((2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環 [1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)-2-(4-氯苯氧基)乙醯胺HCl鹽(0.6g,1.98mmol)及2-溴-1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]乙酮(1.03g,3.96mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)於CH3CN(20mL)中之溶液中添加Na2CO3(839mg,7.92mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌6h且接著過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc(20mL)及H2O(20mL)稀釋且分離各層。將水層用EtOAc(3×10mL)萃取，將合併之有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗製反應混合物，從而提供2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[[2-側氧基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]乙基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(3：1比率之順式-對反式-)。LC-MS m/z：=446.9[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(N-(2-側氧基-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向甲酸(3.17g,68.9mmol)之溶液中添加Ac2O(457mg,4.48mmol)且於0℃下添加2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[[2-側氧基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]乙基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(500mg,1.12mmol)於DCM(2.5mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌2h且將反應混合物用H2O(10mL)稀釋。於0℃下藉由添加飽和NaHCO3(20mL)將pH調節至8-9且分離各層。將水層用EtOAc(3×20mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[甲醯基-[2-側氧基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]乙基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(3：1比率之順式-對反式-)，其未經進一步純化即使用。LC-MS m/z：=475.3[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[甲醯基-[2-側氧基-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]乙基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(360mg,0.76mmol)於AcOH(4mL)中之溶液中添加甲酸銨(228mg,2.96mmol)且將反應混合物於110℃下攪拌12h。於0℃下將反應物用NaHCO3水溶液(30mL)稀釋且調節至pH=8-9。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗製反應混合物，從而提供期望產物(3：1比率之順式-對反式-)。藉由SFC分離個別非鏡像異構物以產生：
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.48(s,1 H),7.46(s,1 H),7.26-7.33(m,2 H),6.95-7.02(m,2 H),4.93-5.01(m,1 H),4.51(s,2 H),3.54-3.67(m,1 H),2.69-2.77(m,2 H),2.67(s,6 H),2.55-2.63(m,2 H)。LC-MS m/z：=456.3[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[4-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.96(d,J=1.13Hz,1 H),7.24-7.33(m,2 H),7.17(s,1 H),6.93-7.02(m,2 H),4.66-4.78(m,1 H),4.50(s,2 H),2.99-3.15(m,1 H),2.68-2.81(m,2 H),2.62(s,6 H),2.29-2.44(m,2 H)。LC-MS m/z：=456.3[M+H]+。
實例70 N-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 N-(3-((2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向2-溴-1-(4-氯-3-氟-苯基)乙酮(152mg,0.60mmol)及N-(1-胺基-3-二 環[1.1.1]戊烷基)-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺HCl鹽(200mg,0.60mmol)於CH3CN(20mL)中之混合物中添加Na2CO3(256mg,2.42mmol)且將混合物於40℃下攪拌1h。於0℃下將反應混合物用水(5mL)及EtOAc(5mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析對其進行純化，從而提供直接使用之期望產物。LC-MS m/z：=465.1[M+H]+。
N-(3-(N-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下向Ac2O(0.10mL,1.12mmol)中逐滴添加甲酸(0.53mL,13.98mmol)，其後，於0℃下逐滴添加於DCM(5mL)中之N-(3-((2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(130mg,0.28mmol)溶液且將混合物於0℃下攪拌2h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋，且分離各層。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供直接使用之期望化合物。LC-MS m/z：=492.9[M+H]+。
N-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
向N-(3-(N-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(130mg,0.26mmol)於AcOH(1.0mL)中之溶液中添加甲酸銨(81mg,1.06mmol)且將混合物於120℃下攪拌8h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型TLC(EtOAc，3次)對其進行純化，以遞送N-[3-[4-(4-氯-3-氟-苯基)咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷 基]-2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,,CDCl3)：δ 7.62-7.43(m,3H),7.41-7.33(m,1H),7.21(d,J=1.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.37-4.30(m,1H),3.85(s,2H),3.74(quin,J=6.9Hz,1H),2.87-2.81(m,2H),2.69-2.58(m,6H),2.28(dtd,J=3.5,6.9,10.1Hz,2H)。LC-MS m/z：=474.3.
實例71及72 2-(4-氟苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氟苯氧基)-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於25℃下向2-(4-氟苯氧基)乙酸(60mg,0.35mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(161mg,0.42mmol)。15min後，添加3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽(115mg,0.35mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及DIEA(0.25mL,1.41mmol)，且將反應混合物於25℃下攪拌2h。藉由添加冰水(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋反應物。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC對其進行純化以遞送2-(4-氟苯氧基)-N-[3-[5-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.08-6.99(m,3H),6.93-6.85(m,2H),4.71(quin,J=7.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.33(tt,J=7.7,10.2Hz,1H),2.92-2.83(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.66(s,6H)。LC-MS：m/z=442.2[M+H]+
2-(4-氟苯氧基)-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.06-7.01(m,3H),6.91-6.87(m,2H),5.00(quin,J=6.8Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.42(s,2H),3.77-3.66(m,1H),3.38-3.28(m,1H),2.91-2.74(m,4H),2.65(s,5H),2.67-2.64(m,1H)。LC-MS：m/z=442.2[M+H]+。
實例73 N-[1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 N-[1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(80.0mg,0.33mmol)、5-氟吡啶-3-甲酸(70.2mg,0.50mmol)及NEt3(0.23mL,1.66mmol)溶解於EtOAC(2.5mL)中且添加T3P溶液(300μL,0.99mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。
1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺TFA鹽
將N-[1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(60.0mg,0.17mmol)溶解於DCM(2.0mL)中，冷卻至0℃且添加TFA(20mg,0.17mmol)。將反應混合物升溫至室溫，攪拌4h，且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用。
N-[1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
將1-[5-(5-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺三氟乙酸鹽(60.0mg,0.17mmol)、2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(42.8mg,0.20mmol)及NEt3(70μL,0.50mmol)溶解於EtOAc(1.0mL)中且添加T3P溶液(63.6mg,0.20mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純 化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=443.6[M+H]+。
實例74 2-(4-氯苯氧基)-N-丙-2-炔基-N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於室溫下向2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(4.2mg,0.01mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中添加NaH(0.2mg,0.01mmol)。將反應物攪拌10min且添加溴丙炔(1.1mg,0.01mmol)且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用NH4Cl溶液(5mL)及EtOAc(5mL)處理。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用矽膠管柱層析純化粗製反應混合物，從而提供期望產物。LC-MS,m/z=496.3[M+H]+。
實例75 3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]丙醯胺 3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲醛
將N-甲氧基-N-甲基-3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲醯胺(2.46g,10.83mmol)溶解於THF(100mL)中且冷卻至-78℃。添加DIBAL-H(3.08g,21.6mmol)且將反應混合物攪拌1h。將反應混合物用飽和酒石酸鈉鉀溶液(100mL)及EtOAc(100mL)處理且將所得乳液於室溫下攪拌8h。分離各層且用EtOAc(3×50mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用。
(E)-3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]丙-2-烯酸乙基酯
於0℃下將NaH(534mg,13.4mmol)懸浮於THF(45.0mL)中。向此中添加於20mL THF中之膦醯基乙酸三乙基酯(2.65mL,13.4mmol)。攪拌反應混合 物直至形成澄清溶液，且在20mL THF中添加3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲醛(1.87g,11.1mmol)。使反應混合物升溫至室溫且TLC(20% EtOAc/hex,KMnO4)顯示無起始物質且顯示新的、極性較小之斑點。將反應混合物用NH4Cl溶液(25mL)及EtOAc(25mL)處理。分離各層且用EtOAc(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用矽膠管柱層析(0-->15% EtOAc/hex)純化粗製反應混合物，從而提供期望產物。
3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]丙酸乙基酯
將(E)-3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]丙-2-烯酸乙基酯(63.0mg,0.26mmol)溶解於EtOH(2.6mL)中且添加碳載鈀(6.3mg,10wt%)。使H2氣體鼓泡通過反應混合物1小時。TLC(20% EtOAc/hex,KMnO4)顯示無起始物質及新產生之斑點。經由矽藻土墊過濾反應混合物且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用。
3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]丙酸
將3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]丙酸乙基酯(57.0mg,0.24mmol)溶解於MeOH(1.0mL)中，添加1M NaOH(1.0mL,0.24mmol)，且將反應混合物於65℃下攪拌過夜。將混合物用HCl溶液(1M,10mL)及EtOAc(10mL)處理。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗製反應混合物直接使用。
3-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]丙醯胺
向1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺(45.0mg,0.16mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)於EtOAc(1.0mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(80μL,0.47mmol)，之後添加T3P溶液(74.2mg,0.23mmol)。將所得反應混合物攪拌10min且添加順式-3-[3-(三氟甲氧基)環丁基]丙酸(49.5mg,0.23mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4h。將反應混合物用NH4Cl 溶液(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×25mL)萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。使用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=443.58[M+H]+。
實例76 5-氯-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲醯胺 5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸：
於25℃下向2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(1.0g,6.09mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加NCS(976mg,7.31mmol)，且將混合物加熱至60℃並保持3h。藉由添加1N HCl將反應混合物調節至pH=5-6，且添加EtOAc(10mL)。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸。
5-氯-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲醯胺
於25℃下向1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(120mg,0.368mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及5-氯-2,3-二氫苯并呋喃-2-甲酸(80mg,0.405mmol)於DMF(5.0mL)中之混合物中添加HATU(154mg,0.405mmol)及DIEA(95mg,0.736mmol)，且將混合物於25℃下攪拌2h。將反應混合物用水(20mL)及EtOAc(20mL)稀釋且分離各層。用EtOAc(3×5mL)萃取水相，將合併之有機相用鹽水(2×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，從而提供標題化合物。LC-MS m/z：=470.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.17(s,1 H),7.13(br d,J=8.41Hz,1 H), 7.06(br s,1 H),6.79(br d,J=8.41Hz,1 H),5.12(br dd,J=10.67,6.78Hz,1 H),4.70(quin,J=7.50Hz,1 H),3.52-3.63(m,1 H),3.26-3.47(m,2 H),2.81-2.90(m,2 H),2.65-2.74(m,2 H),2.61(s,6 H)。
實例77
N-[3-[1-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 (3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,4.82mmol)、CuI(45mg,0.241mmol)及TMSN3(833mg,7.24mmol)於DMF(10mL)及MeOH(2mL)中之混合物於100℃下攪拌15h。將反應混合物用H2O(100mL)及EtOAc(100mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×30mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(60mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，採用矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至0：1)對其進行純化，以遞送(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51(s,1H),5.15(br s,1H),2.38(s,6H),1.47(s,9H)。
(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
將(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.5g,2.0mmol)、(4-氯-3-氟-苯基)硼酸(696mg,4.0mmol)、Cu(OAc)2(72mg,0.39mmol)及吡啶(316mg,4.0mmol)於THF(10mL)中之混合物於60℃下在O2下攪拌15h。將反應混合物用H2O(60mL)及EtOAc(60mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，使用矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至0：1)對其進行純化，從而提供(3-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊 -1-基)胺基甲酸第三丁基酯及(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。LCMS m/z：=379.1,381.1[M+H]+。
3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-胺
將(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(200mg,0.527mmol)於HCl/EtOAc(20mL)中之混合物於20℃下攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮，從而提供直接使用之3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽。LCMS m/z：=279.1,281.1[M+H]+。
N-[3-[1-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
向2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(119mg,0.558mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(212mg,0.558mmol)及DIEA(196mg,1.52mmol)。將混合物於20℃下攪拌30min。向此混合物中添加3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽(160mg,0.507mmol)且將混合物於20℃下攪拌15h。將反應混合物用H2O(30mL)及EtOAc(30mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(NH4HCO3)對其進行純化，從而提供N-[3-[1-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75(s,1H),7.63(dd,J=2.3,9.3Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.53-7.44(m,1H),6.92(s,1H),4.34(quin,J=7.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.73(quin,J=6.9Hz,1H),2.91-2.76(m,2H),2.56(s,6H),2.35-2.21(m,2H)。LC-MS m/z：=475.3[M+H]+。
實例78 N-[3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 3-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽
將(3-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(350mg,0.923mmol)於HCl/EtOAc(4M,20mL)中之混合物於20℃下攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮，以提供直接使用之殘餘物。
N-[3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
向2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(74mg,0.35mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加HATU(132mg,0.35mmol)及DIEA(123mg,0.95mmol)。將混合物於20℃下攪拌0.5h。向此混合物中添加3-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽(100mg,0.317mmol)且將混合物於20℃下攪拌15h。將反應混合物用H2O(30mL)及EtOAc(30mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(中性)對其進行純化，從而提供N-[3-[2-(4-氯-3-氟-苯基)三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[順式-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88(dd,J=2.4,9.9Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.62(s,1H),7.48(t,J=8.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.34(quin,J=7.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.74(quin,J=6.9Hz,1H),2.89-2.79(m,2H),2.53(s,6H),2.36-2.25(m,2H)。LC-MS m/z：=475.3[M+H]+。
實例79 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下向3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(4.0g,12.2mmol)於THF(20mL)中之溶液中分三份添加LiBH4(2.66g,122mmol)且將反應混合物升溫至20℃且攪拌16h。將反應物傾倒至冰中，且添加DCM。分離各層且用DCM(3×100mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3×50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=10：1至1：1)對其進行純化，以遞送2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。LC-MS m/z：=300.1,302.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(羥基甲基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(2.0g,6.67mmol)及Dess-Martin(2.27mL,7.34mmol)於DCM(50mL)中之混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)及DCM稀釋。分離各層且用DCM(3×50mL)萃取水層。將合併之有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-甲醯基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺(1.70g,5.71mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(1.54g,7.99mmol)及K2CO3(2.37g,17.13mmol)且將混合物於20℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)及EtOAc(30mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×30mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-(1-乙炔基-3-二環[1.1.1]戊烷基)乙醯胺。
N-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(700mg,2.38mmol)、TMSN3(824mg,7.15mmol)、抗壞血酸鈉(9.44mg,0.05mmol)、CuSO4(7.61mg,0.05mmol)及PhCOOH(58mg,0.48mmol)於t-BuOH(3mL)及H2O(6mL)中之混合物於80℃下在密封管中攪拌6h。將反應混合物用H2O(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和NaHCO3(5mL)、鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供N-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺。LC-MS m/z：=337.3,339.3[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-側氧基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向N-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(600g,1.78mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加Cs2CO3(581mg,1.78mmol)及3-溴環丁酮(400mg,2.67mmol)，且將混合物於0℃下攪拌2h。將反應物傾倒至冰水(20mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取，將合併之有機相用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，從而提供2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-側氧基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。LC-MS m/z：=405.1,407.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-順式-羥基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於-20℃下向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-側氧基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(500mg,1.24mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加NaBH4(42mg,1.11mmol)，且將混合物於-20℃下攪拌1h。將反應混合物用NH4Cl(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，以 提供殘餘物，藉由製備型TLC(100% EtOAc)對其進行純化，從而提供2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(3-順式-羥基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。
S-二硫代碳酸O-(3-順式-(4-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)環丁基)酯甲基酯
於0℃下向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(順式-3-羥基環丁基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(180mg,0.44mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液中添加DBU(81mg,0.53mmol)。30min後，於0℃下添加CS2(135mg,1.77mmol)，且將反應混合物於0℃下再攪拌30min。此時，於0℃下添加MeI(314mg,2.21mmol)，且將反應物於20℃下攪拌15h。將反應混合物傾倒至飽和NH4Cl(5mL)中且用EtOAc(3×5mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=2：1)對其進行純化，從而提供期望產物。LC/MS m/z：=497.1,499.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]三唑-4-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於-78℃下向1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(86mg,0.30mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加吡啶˙HF(0.52mL,4.02mmol,70%)。30min後，添加呈DCM(1mL)中之溶液形式之S-二硫代碳酸O-(3-順式-(4-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)環丁基)酯甲基酯(50mg,0.1mmol)且將所得反應混合物於0℃下攪拌1h。將反應混合物傾倒至冰水(4mL)中且用DCM(3×4mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(4mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(TFA)對其進行純化，從而提供標題化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.44(s,1H),7.35 (t,J=8.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),6.71(br d,J=9.0Hz,1H),4.74(quin,J=8.2Hz,1H),4.58(quin,J=7.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.06-2.98(m,4H),2.52-2.48(m,1H),2.50(s,5H)。LC-MS m/z：=475.2[M+H]+。
實例80、81及82 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 2-反式-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷甲酸乙基酯
於25℃下向AgOTf(11.23g,43.70mmol)於EtOAc(80mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(7.74g,21.85mmol)、KF(3.39g,58.27mmol)及2-(羥基甲基)環丙烷甲酸乙基酯(2.1g,14.57mmol)。混合後，於25℃下添加2-氟吡啶(4.24g,43.70mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(6.21g,43.70mmol)且將所得混合物於25℃下攪拌12h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=100：1至5：1)純化殘餘物，從而提供2-(三氟甲氧基甲基)環丙烷甲酸乙基酯(1：3比率之順式-對反式-)。
2-反式-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷甲酸
於0℃下向2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙烷甲酸乙基酯(0.86g,4.05mmol)於THF(10mL)及H2O(10mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(510mg,12.16mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物用H2O(20mL)稀釋且用MTBE(3×10mL)萃取。於0℃下藉由添加2N HCl將水相調節至pH=1-2且用DCM：MeOH(6×10mL,v：v=10：1)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供反式-2-(三氟甲氧基甲基)環丙烷甲酸(1：5比率之順式-對反式-)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.99(dd,J=10.80,6.17Hz,1 H),3.81(dd,J=10.80,7.28Hz,1 H),1.83-1.96(m,1 H),1.68(dt,J=8.54,4.44Hz,1 H),1.34-1.42(m,1 H),0.98- 1.08(m,1 H)。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(2-反式-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在密封管中向2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙烷甲酸(0.2g,1.09mmol)、2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(324mg,0.99mmol)及TEA(400mg,3.95mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加T3P(2.51g,3.95mmol,50%，於EtOAc中)。將混合物於80℃下攪拌12h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(5mL)、額外H2O(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，從而提供期望化合物。LC-MS m/z：=494.2[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(300mg,0.61mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加POCl3(466mg,3.04mmol)且將混合物於100℃下攪拌1h。於0℃下將反應混合物傾倒至冰水(10mL)中，且藉由添加飽和NaHCO3(10mL)調節至pH=8-9。添加EtOAc(10mL)，分離各層，且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。 將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Nano-micro Kromasil C18 100mm×30mm,5μm；移動相：A：水中之0.1%TFA，B：MeCN，梯度：A中之B%：45%-65%，經10min)純化殘餘物，從而提供2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(外消旋)(80)。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.38(t,J=8.72Hz,1 H),6.94(dd,J=10.98,2.82Hz,1 H),6.83(ddd, J=8.91,2.82,1.19Hz,1 H),4.50(s,2 H),4.14(dd,J=10.92,6.53Hz,1 H),4.00(dd,J=10.92,7.53Hz,1 H),2.57(s,6 H),2.24-2.32(m,1 H),1.92(dq,J=13.46,6.68Hz,1 H),1.42(dt,J=8.94,5.25Hz,1 H),1.28(dt,J=8.91,5.71Hz,1 H)。LC-MS m/z：=476.1[M+H]+,478.1[M+H]+。
藉由對掌性SFC(Chiralcel OD-H 250mm×30mm,5μm，40℃；移動相：A：CO2，B：EtOH中之0.1% NH4OH，梯度：A中之B%：30%-30%，流量：65g/min，壓力100巴)分離產物，以提供：
鏡像異構物1(SFC中之峰1)作為第一洗脫異構物(81)。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 8.91(s,1 H),7.38(t,J=8.72Hz,1 H),6.94(dd,J=10.92,2.76Hz,1 H),6.83(ddd,J=8.91,2.82,1.19Hz,1 H),4.50(s,2 H),4.14(dd,J=10.92,6.53Hz,1 H),4.00(dd,J=10.92,7.53Hz,1 H),2.57(s,6 H),2.24-2.34(m,1 H),1.92(dq,J=13.19,6.69Hz,1 H),1.42(dt,J=8.91,5.27Hz,1 H),1.28(dt,J=8.94,5.69Hz,1 H)。LC-MS m/z：=476.1[M+H]+。SFC：ee=100%。
鏡像異構物2(SFC中之峰2)作為第二洗脫異構物(82)。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.38(t,J=8.72Hz,1 H),6.94(dd,J=10.92,2.89Hz,1 H),6.83(ddd,J=8.97,2.82,1.25Hz,1 H),4.50(s,2 H),4.14(dd,J=10.92,6.53Hz,1 H),4.00(dd,J=10.92,7.53Hz,1 H),2.57(s,6 H),2.24-2.33(m,1 H),1.86-2.01(m,1 H),1.42(dt,J=8.91,5.27Hz,1 H),1.28(dt,J=8.94,5.69Hz,1 H)。LC-MS m/z：=476.1[M+H]+。SFC：ee=100%。
實例83 2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸第三丁基酯
於0℃下向6,6-二氟二環[3.1.0]己-3-醇(100mg,0.745mmol)、2-溴乙酸 第三丁基酯(218.14mg,1.12mmol)、硫酸氫鹽：四丁基銨(12mg,0.037mmol)於甲苯(2mL)及H2O(0.1mL)中之混合物中逐滴添加NaOH(447mg,11.18mmol)於H2O(0.5mL)中之溶液，接著將混合物於20℃下攪拌4h。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型TLC(SiO2,PE：EtOAc=5：1)純化殘餘物，從而提供2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸第三丁基酯。
2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸
於0℃下向2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸第三丁基酯(80mg,0.322mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加TFA(0.2mL)，接著將混合物於40℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物，從而提供2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸。
2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]乙酸(49.56mg,0.257mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加HATU(98mg,0.257mmol)，20min後，向混合物中添加DIEA(103mg,0.795mmol)及1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(70mg,0.214mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)，接著將混合物於25℃下攪拌12h。將反應混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由製備型HPLC(中性)純化殘餘物，從而提供2-[(6,6-二氟-3-二環[3.1.0]己基)氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。LC-MS m/z：=464.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.98(br s,1 H),6.89(s,1 H),4.70(quin,J=7.53Hz, 1 H),4.23(quin,J=6.90Hz,1 H),3.91-4.06(m,1 H),3.91-4.06(m,1 H),3.85(d,J=4.02Hz,2 H),3.24-3.40(m,1 H),2.80-2.94(m,2 H),2.65-2.75(m,2 H),2.61(d,J=2.51Hz,6 H),2.26-2.47(m,2 H),1.95-2.06(m,2 H),1.85(br dd,J=14.12,5.84Hz,1 H)。
實例84及85 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-順式-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 2-(二氟甲基)環丙烷甲酸乙基酯
於0℃下向2-甲醯基環丙烷甲酸乙基酯(2.0g,14.1mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加BAST(5.29g,23.92mmol)於DCM(4mL)中之溶液且將混合物於25℃下攪拌12h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(30mL)稀釋，且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(二氟甲基)環丙烷甲酸乙基酯(順式：反式=1：2)。
2-(二氟甲基)環丙烷甲酸
於0℃下向2-(二氟甲基)環丙烷甲酸乙基酯(1.8g,10.97mmol)於THF(20mL)及H2O(20mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(1.38g,32.90mmol)且將混合物於25℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物用H2O(20mL)稀釋且用MTBE(3×10mL)萃取。於0℃下藉由添加2N HCl將水相調節至pH=1-2且用DCM：MeOH(7×10mL,v：v=10：1)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(二氟甲基)環丙烷甲酸(粗製，順式：反式=1：2)。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(2-(二氟甲基)環丙烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1- 基)乙醯胺
向2-(二氟甲基)環丙烷甲酸(399mg,2.93mmol)及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(800mg,2.44mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加T3P(6.21g,9.76mmol,50%，於EtOAc中)及TEA(988mg,9.76mmol)且將所得混合物於80℃下在密封管中攪拌12h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(20mL)、額外H2O(20mL)及EtOAc(20mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合併之有機層用H2O(3×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=20：1至0：1)純化粗製反應混合物，從而提供2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[2-(二氟甲基)環丙烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(順式：反式=1：2)。LC-MS m/z：=446.0[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-順式-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[[[2-(二氟甲基)環丙烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(300mg,0.67mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TEA(136mg,1.35mmol)，之後添加TsCl(128mg,0.67mmol)且將所得混合物於25℃下攪拌3h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，從而提供期望產物(NMR中順式：反式=1：2)，藉由SFC(移動相：A：CO2，B：MeOH中之0.1% NH4OH)將其分離，以提供：2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[反式-2-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為第一洗脫異構物。1H-NMR(400MHz, MeOD)：δ 7.38(t,J=8.82Hz,1 H),6.94(dd,J=11.03,2.87Hz,1 H),6.83(ddd,J=8.99,2.81,1.21Hz,1 H),5.71-6.05(m,1 H),4.50(s,2 H),2.57(s,6 H),2.49(dt,J=8.71,5.35Hz,1 H),2.01-2.17(m,1 H),1.38-1.50(m,2 H)。LC-MS m/z：=428.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[順式-2-(二氟甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為第二洗脫異構物。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 7.39(t,J=8.71Hz,1 H),6.95(dd,J=10.91,2.76Hz,1 H),6.83(ddd,J=8.93,2.87,1.21Hz,1 H),5.52-5.87(m,1 H),4.50(s,2 H),2.58(s,6 H),2.49-2.56(m,1 H),1.95-2.09(m,1 H),1.48-1.60(m,2 H)。LC-MS m/z：=428.1[M+H]+
實例86及87 2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 3-(羥基甲基)環丁烷甲酸甲基酯
將3-(羥基甲基)環丁烷甲腈(1.0g,9.00mmol)、濃HCl(12M,6mL)及MeOH(6mL)中之混合物於85℃下攪拌15h。藉由添加飽和NaHCO3將反應混合物調節至pH=7且接著用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-(羥基甲基)環丁烷甲酸甲基酯。
3-((三氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸甲基酯
向AgOTf(4.28g,16.65mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(2.95g,8.32mmol)及KF(1.29g,22.20mmol)於EtOAc(20mL)中之混合物中添加3-(羥基甲基)環丁烷甲酸甲基酯(0.8g,5.55mmol)、2-氟吡啶(1.62g,16.65mmol)及TMSCF3(2.37g,16.65mmol)。將混合物於25℃下攪拌15h， 且過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至10：1)純化殘餘物，從而提供3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷甲酸甲基酯。
3-((三氟甲氧基)甲基)環丁烷甲酸
於0℃下向順式-3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷甲酸甲基酯(330mg,1.56mmol)於THF(5mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加LiOH.H2O(195.79mg,4.67mmol)。將混合物於25℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物，以提供殘餘物。向殘餘物中添加H2O(60mL)，接著用MTBE(3×20mL)萃取。將水層用HCl(2M)調節至pH=1，接著用DCM：MeOH(3×20mL,v：v=10：1)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷甲酸。
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向3-[[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(1.0g,3.23mmol)於EtOH(30mL)中之混合物中添加水合肼(1.65g,32.3mmol)且將混合物於80℃下攪拌5h。在減壓下濃縮反應混合物，從而提供2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。LC-MS m/z：=310.1,312.1[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-(3-(2-(3-((三氟甲氧基)甲基)環丁烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將2-(4-氯苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(200mg,0.645mmol)、3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷甲酸(128mg,0.645mmol)、T3P(1.64g,2.58mmol,50%，於EtOAc中)及TEA(261.35mg,2.58mmol)於EtOAc(3mL)中之混合物於25℃下攪拌15h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(30mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供 殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE：EtOAc=1：0至0：1)對其進行純化，從而提供2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[[[3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺。LC/MS m/z=490.1,492.0[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將2-(4-氯苯氧基)-N-[1-[[[3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(0.2g,0.408mmol)及POCl3(313.00mg,2.04mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之混合物於100℃下攪拌1h。將反應混合物用飽和NH4CO3(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋，分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由矽膠層析管柱(PE：MTBE=1：0至0：1)、之後SFC對其進行純化，從而提供：
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.32-7.27(m,2H),7.03(s,1H),6.90-6.84(m,2H),4.42(s,2H),3.98(d,J=6.2Hz,2H),3.64(quin,J=8.9Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.64(s,6H),2.61-2.51(m,2H),2.33-2.22(m,2H)。LC-MS m/z：=472.3[M+H]+。
2-(4-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.45-7.27(m,2H),7.02(s,1H),6.90-6.81(m,2H),4.43(s,2H),4.05(d,J=6.2Hz,2H),3.71(dtt,J=1.1,6.5,9.3Hz,1H),2.96-2.82(m,1H),2.66-2.63(m,6H),2.63-2.55(m,2H),2.42-2.33(m,2H)。LC-MS m/z：=472.3[M+H]+。
實例88 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]甲基酯 (順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲醇
於0℃下向LiAlH4(96mg,2.52mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加3-順式-(三氟甲氧基)環丁烷甲酸甲基酯(0.5g,2.52mmol)，且將混合物於0℃下攪拌1h。將混合物用飽和NH4Cl(5mL)稀釋且攪拌30min。添加EtOAc且分離各層。將水層用EtOAc(3×5mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供(順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲醇。
((3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)碳酸4-硝基苯基酯
於20℃下向(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)甲醇(300mg,1.76mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加氯甲酸4-硝基苯基酯(462mg,2.29mmol)及DMAP(2.15mg,0.02mmol)。30min後，添加DIPEA(0.31mL,1.76mmol)，將混合物於20℃下攪拌12h。由水(10mL)淬滅反應混合物且攪拌30min，接著用DCM(3×10mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型TLC(PE：EtOAc=5：1)對其進行純化，從而提供((3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)碳酸4-硝基苯基酯。
N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]甲基酯
向3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-胺(60mg,0.21mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)於DCM(3mL)中之溶液中添加((順式-3-(三氟甲氧基)環丁基)甲基)碳酸4-硝基苯基酯(70mg,0.21mmol)、Et3N(58μL,0.41mmol)及DMAP(0.25mg,0.002mmol)且將混合物於25℃下攪拌12h。將反應混合物傾倒至冰水(5mL)中且用EtOAc(3×5mL)萃取。將 合併之有機相用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，以提供殘餘物，藉由製備型HPLC(中性)對其進行純化，從而提供N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]甲基酯。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.01(br s,1H),4.70(quin,J=7.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.32(tt,J=7.7,10.2Hz,1H),2.91-2.82(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.62(s,6H)。LC-MS m/z：=486.2[M+H]+。
實例89 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁氧基]乙醯胺 順式-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)環丁烷甲酸甲基酯
於0℃下向順式-3-羥基環丁烷甲酸甲基酯(10.0g,76.84mmol)於THF(120mL)中之混合物中添加NaH(3.07g,76.84mmol,60%，於礦物油中)。30min後，於0℃下逐滴添加THF(50mL)中之2-溴乙酸第三丁基酯(14.99g,76.84mmol)溶液。將反應混合物升溫至室溫且於25℃下攪拌1.5h，此時添加飽和NH4Cl(150mL)。添加EtOAc(50mL)，分離各層，且用EtOAc(3×50mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(40mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=100：1至0：1)純化殘餘物，從而提供順式-3-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙氧基)環丁烷甲酸甲基酯。
2-(順式-3-(羥基甲基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯
於室溫下向3-(2-第三丁氧基-2-側氧基-乙氧基)環丁烷甲酸甲基酯(2.0g,8.19mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加三-第三丁氧基氫化鋰鋁(1M,20.5mL)且將混合物升溫至84℃並保持6h。於0℃下將反應混合物用飽和NH4Cl(40mL)稀釋，且用EtOAc(3×20mL)萃取。將合併之有機層用水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=100：1 至0：1)純化殘餘物，從而提供2-(順式-3-(羥基甲基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯。
2-(順式-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯
在黑暗中將AgOTf(2.99g,11.65mmol)、1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮化二環[2.2.2]辛烷二-四氟硼酸酯(2.06g,5.83mmol)、KF(903mg,15.54mmol)及2-[3-(羥基甲基)環丁氧基]乙酸第三丁基酯(0.84g,3.88mmol)之混合物懸浮於EtOAc(40mL)中，且添加2-氟吡啶(1.13g,11.65mmol)及TMSCF3(1.66g,11.65mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌12h，使用水浴維持內部溫度低於30℃。經由二氧化矽塞過濾反應混合物，該塞用EtOAc洗滌。於20℃下在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(PE：MTBE=1：0至0：1)純化殘餘物，從而提供2-(順式-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁氧基)乙酸第三丁基酯。
2-(順式-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁氧基)乙酸
於25℃下向2-[3-(三氟甲氧基甲基)環丁氧基]乙酸第三丁基酯(210mg,0.74mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(640mg,5.61mmol)。將混合物於40℃下攪拌2h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮，從而提供2-(順式-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁氧基)乙酸。
N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁氧基]乙醯胺
於0℃下向2-(順式-3-((三氟甲氧基)甲基)環丁氧基)乙酸(90mg,0.39mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(150mg,0.39mmol)。將混合物攪拌30min，且添加3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽(107mg,0.33mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及DIEA(157mg,1.22mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌6h，此時添加H2O(10mL)，之後添加EtOAc(5mL)。分離各層，且用EtOAc(3×5mL)萃取水層。將合併之有機層用H2O(3×3mL)及鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由製備型HPLC(TFA)純化殘餘物，從而提供N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁氧基]乙醯胺。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.95(s,1 H),4.71(quin,J=7.61Hz,1 H),4.13(t,J=6.50Hz,1 H),3.90-4.00(m,3 H),3.82(s,2 H),3.81(s,1 H),3.32(tt,J=10.14,7.72Hz,1 H),2.80-2.92(m,2 H),2.64-2.74(m,2 H),2.63(s,6 H),2.39-2.48(m,2 H),2.17-2.29(m,1 H),1.78-1.88(m,2 H)。LC-MS m/z：=500.4[M+H]+。
實例90及91 2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[順式-2-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 3-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯：
於0℃下將2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸(1.59g,7.43mmol)及HATU(2.83g,7.43mmol)於DMF(10mL)中之混合物攪拌30min，此時添加3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯HCl鹽(1.1g,6.19mmol)及DIPEA(2.96g,22.91mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌12h且用H2O(50mL)及EtOAc(20mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合併之有機層用H2O(3×5mL)、鹽水(3×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE：EtAc=100：1至0：1)純化殘餘物，從而提供3-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯。
N-(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向3-(2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(500mg,1.48mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加水合肼(742.10 mg,14.82mmol)且將混合物於80℃下攪拌12h。在減壓下濃縮反應混合物，用H2O(5mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供N-(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺。
2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)-N-(3-(2-(反式-2-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向N-(3-(肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(100mg,0.30mmol)及反式-2-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷甲酸(55mg,0.30mmol；1：5比率之順式-對反式-)於EtOAc(3mL)中之溶液中添加T3P(755mg,1.19mmol,50%，於EtOAc中)及TEA(120mg,1.19mmol)且將混合物於25℃下攪拌12h。將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層，且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而提供呈非鏡像異構物之混合物形式之2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)-N-(3-(2-(反式-2-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺。粗製反應混合物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS m/z：=504.2[M+H]+。
2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[2-反式-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
向2-(順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)-N-(3-(2-(反式-2-((三氟甲氧基)甲基)環丙烷羰基)肼羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.14g,0.28mmol)及DIPEA(180mg,1.39mmol)於CH3CN(5mL)中之溶液中添加TsCl(106mg,0.56mmol)且將混合物於50℃下攪拌12h。於0℃下將反應混合物用飽和NaHCO3(10mL)稀釋，且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(Nano-micro Kromasil C18 100mm×30mm,5μm；移動相：A：水中之0.1%TFA，B：MeCN，梯度：A中之B%：45%-65%，經10min)且進一步藉由SFC(Chiralpak IC 250mm×30mm,5μm，40℃；移動相：A：CO2，B：i-PrOH中之0.1% NH4OH，梯度：A中之B%：20%-20%，經5min，流量：65g/min，壓力100巴)純化殘餘物：
2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[順式-2-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為來自SFC之第一洗脫異構物。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 4.34-4.45(m,2 H),3.84(s,2 H),3.72-3.82(m,2 H),2.81(dtd,J=9.62,6.49,6.49,3.20Hz,2 H),2.55(s,6 H),2.49(td,J=8.32,6.06Hz,1 H),2.19-2.30(m,2 H),1.88-1.99(m,1 H),1.49(td,J=8.49,5.51Hz,1 H),1.27-1.35(m,2 H)。LC-MS m/z：=486.2[M+H]+。
2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[反式-2-(三氟甲氧基甲基)環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺作為來自SFC之第二洗脫異構物。1H-NMR(400MHz,MeOD)：δ 4.42(quin,J=7.17Hz,1 H),4.14(dd,J=10.91,6.50Hz,1 H),4.00(dd,J=11.03,7.50Hz,1 H),3.84(s,2 H),3.76(quin,J=6.89Hz,1 H),2.80(dtd,J=9.73,6.55,6.55,3.20Hz,2 H),2.55(s,6 H),2.19-2.34(m,3 H),1.92(dq,J=13.37,6.64Hz,1 H),1.42(dt,J=8.88,5.26Hz,1 H),1.24-1.33(m,2 H)。LC-MS m/z：=486.2[M+H]+。
實例92 2-(3-氯苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下在N2下向2-(3-氯苯氧基)乙酸(69mg,0.37mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(140mg,0.37mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(100mg,0.31mmol；8：1至10：1比率之順式-對反 式-)及DIEA(147mg,1.14mmol)。添加後，將混合物於16℃下攪拌14h。於0℃下由H2O(8mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用H2O(3×3mL)及鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=458.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(s,1H),7.05(dt,J=7.99,0.96Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.83(dd,J=8.27,2.54Hz,1H),4.71(quin,J=7.61Hz,1H),4.45(s,2H),3.33(tt,J=10.17,7.80Hz,1H),2.94-2.81(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.66(s,6H)。
實例93
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
3-(2-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-羰基)肼羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(300mg,0.92mmol)、1-第三丁氧基羰基-3-氟-氮雜環丁烷-3-甲酸(200mg,0.92mmol)及NEt3(370mg,3.66mmol)之溶液懸浮於EtOAc(10mL)中且添加T3P(2.33g,3.66mmol)。將所得反應混合物於16℃下攪拌24h。由飽和NaHCO3(30mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LC-MS：m/z=529.1[M+H]+。
3-(5-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
向3-(2-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-羰基)肼羰基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(100mg,0.19mmol)於MeCN(6mL)中之溶液中添加DIEA(122mg,0.95mmol)及甲苯磺醯氯(90mg,0.472mmol)。將混 合物於15℃下攪拌15h。藉由添加飽和NaHCO3(30mL)淬滅反應混合物。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以提供殘餘物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LC-MS：m/z=511.2[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-(3-氟氮雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向3-(5-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(90mg,0.18mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(616mg,5.40mmol)。將混合物於15℃下攪拌2h。在減壓下濃縮混合物。LC-MS：m/z=411.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下向2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(5-(3-氟氮雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺TFA鹽(140mg,0.27mmol)於THF(6mL)中之混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(92mg,0.40mmol)及DIEA(137mg,1.07mmol)。將混合物於50℃下攪拌15h。藉由添加H2O(30mL)淬滅反應混合物。將混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=493.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.77(dd,J=2.8,10.2Hz,1H),6.69(td,J=1.4,8.9Hz,1H),4.43(s,2H),4.19(dd,J=10.1,15.6Hz,2H),3.98-3.83(m,2H),3.17(q,J=9.0Hz,2H),2.76-2.64(m,6H)。
實例94 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷 基]-2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙醯胺 2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酸第三丁基酯
將2-苄基氧基乙醇(10.0g,65.7mmol)、2-溴乙酸第三丁基酯(19.2g,98.6mmol)、四丁基硫酸氫銨(1.1g,3.3mmol)及水(5mL)於甲苯(200mL)中之混合物添加至水(60mL)中之NaOH(39.4g,985.6mmol)中。將混合物於20℃下攪拌2h。由冰水(90mL)淬滅反應混合物且接著用MTBE(3×90mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。
2-(2-羥基乙氧基)乙酸第三丁基酯
在N2下向2-(2-苄基氧基乙氧基)乙酸第三丁基酯(16.3g,61.2mmol)於MeOH(320mL)中之溶液中添加Pd/C(2g,10%於碳上)。將懸浮液在真空下脫氣且用H2吹掃三次。將混合物在H2(50psi)下於50℃下攪拌12h。過濾反應混合物且在減壓下濃縮。
2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙酸第三丁基酯
於25℃下在N2下向水浴中之配備有攪拌棒且經錫箔紙覆蓋之反應燒瓶中添加AgOTf(21.9g,85.1mmol)、Selectfluor(15.1g,42.6mmol)、KF(6.6g,113.5mmol)、2-(2-羥基乙氧基)乙酸第三丁基酯(5.0g,28.4mmol)及EtOAc(150mL)。且接著連續逐滴添加2-氟吡啶(8.3g,85.1mmol)及TMSCF3(12.1g,85.1mmol)，同時保持內部溫度低於30℃。將反應混合物於25℃下攪拌14h。經由二氧化矽塞過濾反應混合物且於20℃下在減壓下濃縮。將殘餘物用MTBE(100mL)洗滌且過濾。且將濾液用1N CuSO4(3×30mL)、鹽水(20mL)洗滌且接著經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙酸
向2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙酸第三丁基酯(4.4g,17.9mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(10.1mL,136.0mmol)。將混合物於40℃下攪拌 2h。在減壓下濃縮反應混合物。
N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙醯胺
於0℃下在N2下向2-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]乙酸(69.3mg,0.37mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(140mg,0.37mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於0℃下向溶液中添加DIEA(147mg,1.14mmol)及順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(100mg,0.31mmol)。將反應混合物於16℃下攪拌14h。由H2O(10mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用H2O(3×3mL)及鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=460.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.05(br s,1H),4.70(quin,J=7.56Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.98(s,2H),3.82-3.73(m,2H),3.32(tt,J=10.15,7.80Hz,1H),2.86(dtd,J=9.76,7.29,7.29,2.89Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.61(s,6H)。
實例95 2-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺 反式-4-硝基苯甲酸[3-(2-第三丁氧基-2-側氧基-乙氧基)環丁基]酯
於15℃下在N2下向順式-2-(3-羥基環丁氧基)乙酸第三丁基酯(2.0g,9.9mmol)及4-硝基苯甲酸(1.8g,10.9mmol)於THF(40mL)中之混合物中添加PPh3(3.9g,14.8mmol)。接著於0℃下在N2下添加DIAD(10.0g,49.4mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌15h。將反應混合物用水(30mL)淬滅且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
反式-2-(3-羥基環丁氧基)乙酸第三丁基酯：
於15℃下在N2下向反式-4-硝基苯甲酸[3-(2-第三丁氧基-2-側氧基-乙氧基)環丁基]酯(1.4g,4.0mmol)於THF(10mL)、H2O(2mL)及MeOH(20mL)中之溶液中添加K2CO3(559mg,4.0mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌3h。將反應混合物用水(20mL)淬滅且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
反式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸第三丁基酯：
於15℃下在N2下向AgOTf(1.6g,6.2mmol)、Selectfluor(1.1g,3.1mmol)及KF(483mg,8.3mmol)於EtOAc(30mL)中之混合物中添加反式-2-(3-羥基環丁氧基)乙酸第三丁基酯(420mg,2.1mmol)，經錫箔覆蓋。接著於15℃下向混合物中添加2-氟吡啶(605mg,6.2mmol)，之後添加TMSCF3(886mg,6.2mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌15h。將反應混合物用矽膠過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
反式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸：
於15℃下向反式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸第三丁基酯(90mg,0.33mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1.5g,13.5mmol)。將混合物加熱至40℃且攪拌1h。在減壓下濃縮混合物。
2-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於15℃下在N2下向反式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(72mg,0.34mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(128mg,0.338mmol)。將混合物攪拌30min，接著添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(100mg,0.31 mmol)及DIEA(159mg,1.2mmol)。將反應混合物攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)淬滅且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(2×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=486.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.00-6.82(m,1H),4.96-4.84(m,1H),4.71(quin,J=7.55Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.32(tt,J=10.14,7.72Hz,1H),2.91-2.81(m,2H),2.75-2.64(m,2H),2.63(s,6H),2.57-2.45(m,4H)。
實例96 N-[3-[2-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺 順式-(3-(2-3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁基酯
於20℃下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(1.0g,4.7mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)胺基甲酸第三丁基酯(926mg,4.7mmol)、HATU(2.0g,5.1mmol)及DIEA(2.4mL,14.0mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌2h。將反應混合物傾倒至冰水(50mL)中且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
順式-N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向順式-N-[1-[[2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯基]胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(500mg,1.3mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加EtOAc/HCl(10mL)。將反應混合物於25℃下攪拌1h，在減壓下濃縮反應混合物。LC-MS：m/z=295.1[M+H]+。
順式-N-(3-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1- 基)-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
將2-溴-1-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙酮(1.0g,4.0mmol)、順式-N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺鹽酸鹽(1.2g,3.6mmol)於CH3CN(10mL)中之混合物添加至Na2CO3(1.5g,14.5mmol)中。將反應混合物於40℃下攪拌15h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LC-MS：m/z=475.2[M+H]+。
順式-N-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
於0℃下向DCM(2mL)中之順式-N-(3-((2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(360mg,0.76mmol)及TEA(0.64mL,1.9mmol)中逐滴添加乙醯氯(66mg,0.83mmol)。將所得混合物於0℃下攪拌0.5h。於0℃下藉由添加NaHCO3(5mL)淬滅反應混合物且調節至pH=8-9且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。LC-MS：m/z=517.2[M+H]+。
N-[3-[2-甲基-4-[3-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
向順式-N-(2-側氧基-2-(3-(三氟甲氧基)環丁基)乙基)-N-(3-(2-(3-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(390mg,0.76mmol)於DMF(0.5mL)及CH3COOH(4mL)中之溶液中添加CH3COONH4(233mg,3.0mmol)。將混合物於100℃下攪拌24h。於0℃下藉由添加NaHCO3淬滅反應混合物至pH=8-9且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=498.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.91(s,1H),6.58-6.53(m,1H),4.60(quin,J=7.6Hz,1H),4.34(quin,J=7.1Hz,1H),3.84(s,2H), 3.78-3.70(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.86-2.78(m,2H),2.78-2.66(m,2H),2.66-2.59(m,6H),2.45-2.39(m,3H),2.38-2.19(m,4H)。
實例97 2-[(5-氯-3-吡啶基)甲氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於0℃下在N2下向(5-氯-3-吡啶基)甲醇(35mg,0.24mmol)於THF(5.0mL)中之混合物中添加NaH(13.0mg,0.33mmol,60%，於礦物油中)。將混合物於0℃下攪拌30min且接著於0℃下在N2下添加2-溴-N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(90mg,0.22mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌14.5h。由飽和NH4Cl(10mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(2×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=473.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(d,J=2.26Hz,1H),8.48(d,J=1.38Hz,1H),7.69(s,1H),6.94(s,1H),4.78-4.64(m,1H),4.60(s,2H),3.99(s,2H),3.31(tt,J=10.12,7.83Hz,1H),2.86(dtd,J=9.79,7.31,7.31,2.95Hz,2H),2.72-2.65(m,2H),2.61(s,6H)。
實例98 5-環丙基-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]異噁唑-3-甲醯胺
在N2下向5-環丙基異噁唑-3-甲酸(50mg,0.32mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加HATU(120mg,0.32mmol)，將混合物攪拌30min，接著於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(89mg,0.27mmol)及DIEA(140mg,1.1mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加H2O(10mL) 淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=425.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.25(s,1H),6.32(s,1H),4.71(quin,J=7.56Hz,1H),3.40-3.26(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.68(s,6H),2.15-2.03(m,1H),1.19-1.08(m,2H),1.03-0.94(m,2H)。
實例99及100 (5S)-5-苯基-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-4,5-二氫異噁唑-3-甲醯胺及(5R)-5-苯基-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-4,5-二氫異噁唑-3-甲醯胺
於15℃下在N2下向5-苯基-4,5-二氫異噁唑-3-甲酸(71mg,0.37mmol)於DMF(5mL)中之混合物中添加HATU(141mg,0.37mmol)。將混合物於15℃下攪拌30min，接著添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(110mg,0.34mmol)及DIEA(87mg,0.68mmol)。將反應混合物攪拌2.5h。將反應混合物用水(30mL)淬滅且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3×5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，藉由SFC對其進一步純化，以提供：順式-(R)-5-苯基-N-(3-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-4,5-二氫異噁唑-3-甲醯胺(99)(SFC中之峰1)。LC-MS：m/z=463.2[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48-7.29(m,5H),7.18(br s,1H),5.77(br t,J=9.98Hz,1H),4.81-4.63(m,1H),3.79-3.53(m,1H),3.42-3.19(m,2H),2.86(br s,2H),2.75-2.68(m,2H),2.65(br s,6H)。
順式-(S)-5-苯基-N-(3-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基) 二環[1.1.1]戊-1-基)-4,5-二氫異噁唑-3-甲醯胺(100)(SFC中之峰2)。LC-MS：m/z=463.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.47-7.29(m,5H),7.18(s,1H),5.77(dd,J=11.29,8.91Hz,1H),4.71(quin,J=7.50Hz,1H),3.65(dd,J=18.01,11.48Hz,1H),3.42-3.18(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.66(s,6H)。
實例101 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲醯胺
在N2下向吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸(50mg,0.31mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加HATU(120mg,0.31mmol)，將混合物攪拌30min，接著於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(170mg,0.59mmol)及DIEA(130mg,1.0mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加10mL H2O淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=434.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,1H),8.26-8.16(m,2H),7.52(s,1H),7.03-6.95(m,1H),6.76(d,J=3.89Hz,1H),4.71(t,J=7.40Hz,1H),3.42-3.29(m,1H),2.86(br s,2H),2.77-2.73(m,1H),2.72(s,6H),2.70-2.64(m,1H)。
實例102 (2R,3aR,6aR)-5-(2,2,2-三氟乙基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[2,3-c]吡咯-2-甲醯胺順式-(2R,3aR,6aR)-2-((3-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺甲醯基)四氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸第三丁基酯
於0℃下向(2R,3aR,6aR)-5-第三丁氧基羰基-2,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并 [2,3-c]吡咯-2-甲酸(50mg,0.19mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(74mg,0.19mmol)。添加後，將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於0℃下添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(63mg,0.19mmol)及DIEA(93mg,0.72mmol)。將所得混合物於15℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加H2O(10mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用H2O(3×5mL)及鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。LC-MS：m/z=473.2[M+H-56]+。
(2R,3aR,6aR)-N-(3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-2-甲醯胺TFA鹽
向(2R,3aR,6aR)-2-((3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺甲醯基)四氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5(3H)-甲酸第三丁基酯(140mg,0.26mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(616mg,5.4mmol)。將混合物於15℃下攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物。LC-MS：m/z=429.2[M+H]+。
(2R,3aR,6aR)-5-(2,2,2-三氟乙基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2,3,3a,4,6,6a-六氫呋喃并[2,3-c]吡咯-2-甲醯胺
於0℃下向(2R,3aR,6aR)-N-(3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-2-甲醯胺TFA鹽(150mg,0.28mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加DIEA(179mg,1.4mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(96mg,0.41mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌4h。於0℃下藉由添加H2O(10mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=511.4[M+H]+。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.98(s,1H),4.75-4.65(m,2H),4.55(dd,J=8.82,6.62Hz,1H),3.32(tt,J=10.17,7.80Hz,1H),3.09-2.96(m,3H),2.92-2.82(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.59(s,8H),2.25-2.17(m,1H),2.17-2.06(m,1H)。
實例103 6-氯-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
於0℃下在N2下向6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(100mg,0.51mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(193mg,0.51mmol)。將混合物於0℃下攪拌30min，且接著於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(138mg,0.42mmol)及DIEA(203mg,1.6mmol)。將反應混合物於16℃下攪拌14h。於0℃下藉由添加H2O(8mL)淬滅反應混合物且接著用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物用H2O(3×3mL)及鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=468.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.23(dd,J=1.87,0.77Hz,1H),8.11(s,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J=9.70Hz,1H),7.25(dd,J=9.48,1.98Hz,1H),4.71(quin,J=7.55Hz,1H),3.33(tt,J=10.14,7.72Hz,1H),2.93-2.82(m,2H),2.74-2.68(m,8H)。
實例104 7-氯-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺
向7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(50mg,0.25mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(97mg,0.25mmol)。於0℃下在N2下將混合物攪拌30min，接著於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(69mg,0.21mmol) 及DIEA(101mg,0.78mmol)。將反應混合物於16℃下攪拌14h。於0℃下由H2O(8mL)淬滅反應混合物，且接著用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物用H2O(3×3mL)及鹽水(3×3mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=468.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.45(br s,1H),8.17-8.16(m,1H),8.24-8.11(m,1H),7.75(s,1H),7.03(br d,J=6.65Hz,1H),4.72(br t,J=7.47Hz,1H),3.40-3.28(m,1H),2.88(br d,J=8.66Hz,2H),2.74-2.68(m,8H)。
實例105 2-(3-氟苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
在N2下向2-(3-氟苯氧基)乙酸(100mg,0.59mmol)於DMF(2mL)中之混合物中添加HATU(270mg,0.71mmol)。20min後，於0℃下向溶液中添加順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(170g,0.59mmol)及DIEA(300mg,2.4mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加H2O(10mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=442.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.35-7.28(m,1H),7.02(s,1H),6.81-6.65(m,3H),4.71(quin,J=7.6Hz,1H),4.45(s,2H),3.39-3.26(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.66(s,6H)。
實例106及107 2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺及2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環 [1.1.1]戊烷基]乙醯胺 3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯鹽酸鹽
將3-(第三丁氧基羰基胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(500mg,2.1mmol)於EtOAc(15mL)中之混合物添加至HCl/EtOAc(15mL,4M，於EtOAc中)。將反應混合物於20℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。
順式-3-[[2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯基]胺基]二環[1,1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯
在N2下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙酸(530mg,2.5mmol)於DCM(4mL)中之混合物中添加HATU(1.1g,3.0mmol)。30min後，於0℃下向溶液中添加3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯鹽酸鹽(440mg,2.5mmol)及DIEA(1.3g,9.9mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加15mL H2O淬滅反應混合物，且用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
順式-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-(三氟申氧基)環丁氧基]乙醯胺
在N2下向順式-3-[[2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯基]胺基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲基酯(450mg,1.3mmol)於EtOH(10mL)中之混合物中添加水合肼(680mg,13.3mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。
順式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[1-[[[3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
於20℃下向順式-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺(200mg,0.59mmol)於EtOAc(2mL)中之混合物中添加3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷甲酸(140mg,0.71mmol)、T3P(1.5g,2.4mmol,50%，於EtOAc中)及Et3N(0.24g,2.36mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。於0℃下 藉由添加飽和NaHCO3(5mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×15mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(15mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(106)及2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(反式：順式非鏡像異構物之5：1混合物，107)
在N2下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]-N-[1-[[[3-(三氟甲氧基甲基)環丁烷羰基]胺基]胺甲醯基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(20mg,0.39mmol)於CH3CN(2mL)中之混合物中添加p-TsCl(180mg,0.97mmol)及DIEA(25mg,0.19mmol)。將反應混合物於50℃下攪拌12h。藉由添加飽和NaHCO3(7mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×7mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(7mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。分離主要非鏡像異構物。LC-MS：m/z=500.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.92(s,1H),4.34(quin,J=7.15Hz,1H),3.98(d,J=6.15Hz,2H),3.83(s,2H),3.73(quin,J=6.90Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),2.83(dtd,J=9.94,6.67,6.67,3.20Hz,2H),2.80-2.70(m,1H),2.66-2.59(m,6H),2.59-2.52(m,2H),2.34-2.22(m,4H)。
實例108及109 1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺及2-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺 1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
於-10℃下向1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(940mg,6.7mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加Cs2CO3(2.2g,6.71mmol)及3-溴環丁酮(1.0g,6.7mmol)。將反應混合物於-10℃下攪拌1h。由H2O(90mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。區域異構物之混合物。LC-MS：m/z=209.1[M+H]+。
1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
於-30℃下在N2下將1-(3-側氧基環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(770mg,3.7mmol)於MeOH(10mL)中之混合物添加至NaBH4(139mg,3.7mmol)。將反應混合物於-30℃下攪拌0.5h。於0℃下藉由經30min添加飽和NH4Cl(30mL)淬滅混合物。在減壓下濃縮混合物以移除MeOH且接著用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。區域異構物之混合物。LC-MS：m/z=211.1[M+H]+。
1-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯
在N2下向AgOTf(2.4g,9.4mmol)、Selectfluor(1.7g,4.7mmol)及KF(729mg,12.6mmol)於EtOAc(20mL)中之混合物中添加1-(3-羥基環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(660mg,3.1mmol)，之後添加2-氟吡啶(914mg,9.4mmol)及TMSCF3(1.34g,9.42mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌15h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。區域異構物之混合物。LC-MS：m/z=279.1[M+H]+。
1-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1H-吡唑-3-甲酸
於0℃下向1-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(460mg,1.7mmol)於THF(5mL)及H2O(5mL)中之溶液中添加LiOH˙H2O(208mg,5.0mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌6h且接著於35℃下攪拌2h。在減壓下濃縮 反應混合物。將殘餘物溶解於H2O(60mL)中且用MTBE(3×20mL)萃取。接著將水層調節至pH=1且用DCM：MeOH(3×20mL,v：v=10：1)萃取。該等有機物用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。區域異構物之混合物。LC-MS：m/z=251.1[M+H]+。
1-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺及2-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺
於0℃下向1-[3-(三氟甲氧基)環丁基]吡唑-3-甲酸(60mg,0.24mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加HATU(91mg,0.24mmol)、DIEA(84mg,0.65mmol)及順式-1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺鹽酸鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(71mg,0.22mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌15h。由H2O(30mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物，以提供：
1-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺(HPLC峰1，主要構成異構物之主要非鏡像異構物)LC-MS：m/z=522.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.40(s,1H),6.80(d,J=2.1Hz,1H),4.71(quin,J=7.5Hz,1H),4.57(quin,J=7.3Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),3.39-3.27(m,1H),3.05-2.83(m,6H),2.70(s,8H)。
2-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-N-[3-[5-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]吡唑-3-甲醯胺(HPLC峰2，次要構成異構物之非鏡像異構物之混合物)LC-MS：m/z=522.4[M+H]+
實例110及111 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯及N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯 (4-硝基苯基)碳酸(4-氯苯基)甲基酯
向(4-氯苯基)甲醇(3.7g,25.6mmol)於DCM(35mL)中之溶液中添加氯甲酸(4-硝基苯基)酯(6.7g,33.2mmol)及DMAP(31mg,0.26mmol)。30min後，添加DIEA(4.3g,33.2mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加H2O(35mL)淬滅反應混合物且用DCM(35mL)萃取，之後用EtOAc(3×35mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(40mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。
N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯及N-[3-[5-[3-反式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸(4-氯苯基)甲基酯
在N2下向(4-硝基苯基)碳酸(4-氯苯基)甲基酯(213mg,0.69mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加1-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(100mg,0.35mmol)、Et3N(0.10mL,0.69mmol)及DMAP(4mg,0.003mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌12h。於0℃下藉由添加H2O(5mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物，以提供：
順式-胺基甲酸(3-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)酯.
LC-MS：m/z=458.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.39-7.32 (m,2H),7.32-7.28(m,2H),5.33(br s,1H),5.07(br s,2H),4.70(quin,J=7.5Hz,1H),3.40-3.25(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.68(q,J=10.0Hz,2H),2.61-2.45(m,6H)。
反式-(3-(5-(3-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸4-氯苄基酯.
LC-MS：m/z=458.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.30-7.25(m,2H),7.24-7.20(m,2H),5.22(br s,1H),5.00(br s,2H),4.91(quin,J=7.0Hz,1H),3.69-3.56(m,1H),2.85-2.64(m,4H),2.46(br s,6H)。
實例112及113 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-反式-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
藉由對掌性SFC分離2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(2-甲基環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺之外消旋混合物，以提供：
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[2-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(SFC中之峰1，鏡像異構物1)。LC-MS：m/z=392.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.6Hz,1H),6.95(br s,1H),6.77(dd,J=2.9,10.3Hz,1H),6.72-6.63(m,1H),4.45-4.39(m,1H),4.42(s,1H),2.61(s,6H),1.85-1.79(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.34-1.24(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),0.93(ddd,J=4.8,6.1,8.5Hz,1H)。
2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-[2-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(SFC中之峰2，鏡像異構物2)。LC-MS：m/z=392.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34(t,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.77(dd,J=2.8,10.2Hz,1H),6.69(ddd,J=1.3,2.9,8.9Hz,1H),4.42(s,2H),2.61(s,6H),1.82(td,J=4.5,8.7Hz,1H),1.53-1.43(m,1H),1.33-1.25(m,1H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),0.96-0.88(m,1H)。
實例114 N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙醯胺 2-環戊-3-烯-1-基氧基乙酸第三丁基酯
向環戊-3-烯-1-醇(3.0g,35.7mmol)、2-溴乙酸第三丁基酯(10.4g,53.5mmol)、四丁基硫酸氫銨(600mg,1.8mmol)及H2O(1.5mL)於甲苯(60mL)中之混合物中添加H2O(20mL)中之NaOH(21.4g,535.0mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌4h。於0℃下藉由添加水(30mL)淬滅反應混合物且用MTBE(3×30mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
2-(3-羥基環戊氧基)乙酸第三丁基酯
於0℃下經50min在N2下向2-環戊-3-烯-1-基氧基乙酸第三丁基酯(1.0g,5.0mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加9-BBN(0.5M in THF,12.1mL)。將反應混合物於0℃下攪拌10min且接著升溫至20℃且攪拌4h。接著添加過硼酸鈉一水合物(1.5g,15.1mmol)於水(56mL)中之懸浮液。將反應混合物於20℃下攪拌12h且接著過濾且用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
順式-4-硝基苯甲酸[3-(2-第三丁氧基2-側氧基-乙氧基)環戊基]酯
於20℃下在N2下向2-[3-羥基環戊氧基]乙酸第三丁基酯(2.8g,13.0mmol)及4-硝基苯甲酸(2.4g,14.2mmol)於THF(40mL)之混合物中添加PPh3(5.1g,19.4mmol)。接著於0℃下在N2下添加DIAD(13.1g,64.7mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌15h。將反應混合物用H2O(30mL)稀釋且用EtOAc(3×30mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(30mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
順式-2-(3-羥基環戊氧基)乙酸第三丁基酯
於20℃下在N2下向順式-4-硝基苯甲酸[3-(2-第三丁氧基-2-側氧基-乙氧基)環戊基]酯(3.8g,10.4mmol)於THF(15mL)、H2O(3mL)及MeOH(30mL)中之混合物中添加K2CO3(1.4g,10.4mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌16h。將反應混合物用H2O(50mL)稀釋且用EtOAc(3×50mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。
順式-2-[3-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙酸第三丁基酯
在N2下向AgOTf(2.1g,8.3mmol)於EtOAc(20mL)中之混合物中添加Selectfluor(1.5g,4.2mmol)、KF(0.6g,11.1mmol)及順式-2-(3-羥基環戊氧基)乙酸第三丁基酯(0.6g,2.8mmol)，之後添加2-氟吡啶(0.8g,8.3mmol)及TMSCF3(1.2g,8.3mmol)。將反應混合物於25℃下攪拌16h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物。
順式-2-[3-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙酸
在N2下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙酸第三丁基酯(100mg,0.35mmol)於DCM(3mL)中之混合物中一次性添加TFA(1.6g,14.1mmol)。將反應混合物於40℃下攪拌2h。在減壓下濃縮反應混合物。
N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙醯胺
在N2下向順式-2-[3-(三氟甲氧基)環戊氧基]乙酸(60mg,0.26mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加HATU(120mg,0.32mmol)。將混合物攪拌20min，接著於0℃下向溶液中添加1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(86mg,0.26mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)及 DIEA(136mg,1.05mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌12h。藉由添加H2O(5mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS：m/z=500.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.06(br s,1H),4.80-4.73(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.95-3.83(m,2H),3.31(tt,J=10.12,7.76Hz,1H),2.86(dtd,J=9.76,7.26,7.26,2.82Hz,2H),2.73-2.63(m,2H),2.60(s,6H),2.14-2.05(m,3H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.79(m,1H)。
實例115 2-螺[2.3]己-5-基氧基-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(1.5mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(50mg,0.15mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、2-螺[2.3]己-5-基氧基乙酸(36mg,0.23mmol)、NEt3(0.07mL,0.49mmol)及T3P(0.27mL,0.46mmol,50%，於EtOAc中)製備。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=428.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.05(s,1H),4.72(t,J=7.5Hz,1H),4.27(t,J=6.8Hz,1H),3.85(d,J=4.3Hz,2H),3.33(d,J=10.2Hz,1H),2.88(dt,J=7.4,2.5Hz,2H),2.71-2.69(m,2H),2.64(s,6H),2.32-2.28(m,2H),2.21(td,J=7.5,3.8Hz,2H),0.50-0.43(m,4H)。
實例116 2-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]氧基-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(2.3mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(75mg,0.23mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、2-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]氧基乙酸(74mg,0.35 mmol)、NEt3(0.16mL,1.15mmol)及T3P(0.41mL,0.69mmol,50%，於EtOAc中)製備。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=485.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.01(s,1H),4.71(q,J=7.5Hz,1H),4.26(五重峰，J=5.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.77-3.72(m,2H),3.38-3.28(m,3H),3.07(q,J=9.3Hz,2H),2.87(dtt,J=11.2,6.0,2.9Hz,2H),2.74-2.66(m,2H),2.66(d,J=2.0Hz,6H)。
實例117 2-[[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]甲氧基]-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(1.5mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(50mg,0.15mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、順式-2-[[3-(三氟甲氧基)環丁基]甲氧基]乙酸(53mg,0.23mmol)、NEt3(0.11mL,0.77mmol)及T3P(0.27mL,0.46mmol,50%，於EtOAc中)製備。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=500.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 6.94(s,1H),4.71(t,J=7.5Hz,1H),4.60(t,J=7.4Hz,1H),3.93(d,J=6.8Hz,2H),3.54(d,J=5.8Hz,2H),3.36-3.31(m,1H),2.87(qq,J=6.4,2.6Hz,2H),2.73-2.65(m,2H),2.65(d,J=0.5Hz,6H),2.54(dtd,J=12.9,7.3,3.0Hz,2H),2.23(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),2.07(td,J=8.8,2.2Hz,2H)。
實例118 N-[3-[5-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
將順式-N-[1-[5-(1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺(16mg,0.04mmol)溶解於DMF(0.8mL)中。接著添加Cs2CO3(25mg,0.08mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.01mL,0.05mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用飽 和NaHCO3溶液(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用水(2×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌且接著經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=496.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 8.16(s,1H),8.12(s,1H),6.96(s,1H),4.81(q,J=8.2Hz,2H),4.36(t,J=7.1Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(t,J=6.9Hz,1H),2.85(qd,J=6.6,3.3Hz,2H),2.68(s,6H),2.32-2.29(m,2H)。
實例119 N-[3-[5-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺
將順式-N-[1-[5-(1H-吡唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醯胺(48mg,0.12mmol)溶解於DMF(1.2mL)中。接著添加Cs2CO3(76mg,0.23mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.02mL,0.14mmol)。將所得反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層用水(2×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌且接著經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=496.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.67(d,J=2.5Hz,1H),7.07(d,J=2.5Hz,1H),6.95(s,1H),4.86(q,J=8.2Hz,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),3.85(s,2H),3.75(t,J=6.9Hz,1H),2.85(dtd,J=9.9,6.7,3.2Hz,2H),2.71(d,J=40.0Hz,6H),2.34-2.27(m,2H)。
實例120 2-(4-環丙基苯氧基)-N-[3-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(1.7mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基) 環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺(50mg,0.17mmol；8：1至10：1比率之順式-對反式-)、2-(4-環丙基苯氧基)乙酸(50mg,0.26mmol)、NEt3(0.12mL,0.86mmol)及T3P(0.3mL,0.52mmol,50%，於EtOAc中)製備。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=464.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.10-7.05(m,3H),6.87-6.83(m,2H),4.72(t,J=7.5Hz,1H),4.44(s,2H),3.34(td,J=9.0,2.4Hz,1H),2.92-2.85(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.67(s,6H),1.89(dt,J=9.3,4.2Hz,1H),0.98-0.93(m,2H),0.67-0.63(m,2H)。
實例121 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[5-(2-甲基氮雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(13mg,0.03mmol)溶解於EtOAc(0.5mL)中。接著添加水(0.5mL)、NaHCO3(11mg,0.13mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.01mL,0.05mmol)。將所得反應混合物於50℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO3溶液(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=489.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.7,1.1Hz,1H),4.44(s,2H),3.95(t,J=7.3Hz,1H),3.68-3.66(m,1H),3.55(d,J=8.5Hz,1H),3.38(dd,J=8.8,7.0Hz,1H),3.14(d,J=9.7Hz,1H),3.06(d,J=9.3Hz,1H),2.67(d,J=5.5Hz,6H),1.37(d,J=6.0Hz,3H)。
實例122 3-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2- 基]-2-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯
使用一般程序C採用EtOAc(1.8mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(60mg,0.18mmol)、1-第三丁氧基羰基-2-甲基-氮雜環丁烷-3-甲酸(59mg,0.27mmol)、NEt3(0.13mL,0.92mmol)及T3P(0.65mL,0.55mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=451.3[M-C4H7]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.37(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.72(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.54(t,J=6.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.19(d,J=8.7Hz,1H),4.15(d,J=7.2Hz,1H),3.53(dd,J=6.6,1.9Hz,1H),2.68(s,6H),1.55(d,J=6.3Hz,3H),1.49(s,9H)。
實例123 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將N-[1-[5-(氮雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(45mg,0.09mmol)溶解於CHCl3(0.9mL)中，之後添加1,1,1-三氟丙-2-酮(1.6mL,17.76mmol)。接著於環境溫度下一次性添加固體狀NaCNBH3(17mg,0.27mmol)，之後添加MeOH(0.9mL)。1h後，添加額外1,1,1-三氟丙-2-酮(1.6mL,17.76mmol)。額外11h後，再添加一份NaCNBH3(17mg,0.27mmol)。組合20h後，將反應混合物用飽和NaHCO3溶液(15mL)及EtOAc(40mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×20mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=489.4[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),4.44(s,2H),3.95(dd,J=13.1,6.2Hz,2H),3.81(ddd,J=8.2,5.9,2.3Hz,1H),3.62-3.58(m,2H),2.97(t,J=6.6Hz,1H),2.67(s,6H),1.18(d,J=6.6Hz,3H)。
實例124 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[5-順式-(三氟甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、順式-5-(三氟甲氧基甲基)四氫呋喃-2-甲酸(39mg,0.18mmol)、NEt3(0.09mL,0.61mmol)及T3P(0.44mL,0.37mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=506.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.23(dd,J=7.5,5.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.41(d,J=5.0Hz,1H),4.07(dd,J=10.3,4.2Hz,1H),4.01(dd,J=10.3,5.4Hz,1H),2.67(s,6H),2.52-2.39(m,2H),2.25(d,J=7.7Hz,1H),2.09(t,J=6.4Hz,1H)。
實例125 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙酸TFA鹽(51mg,0.18mmol)、NEt3(0.09mL,0.61mmol)及T3P(0.44mL,0.37mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=457.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.94(s,2H),3.10(t,J=13.1Hz,2H),2.94(t,J=7.0Hz,2H),2.68(s,6H),2.35(dt,J=14.4,7.3Hz,2H)。
實例126 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2- 基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2,2,2-三氟乙酸；2-[3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基]乙酸(54mg,0.18mmol)、NEt3(0.09mL,0.61mmol)及T3P(0.22mL,0.37mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=475.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.39-7.34(m,1H),6.95(d,J=0.6Hz,1H),6.79(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.44(d,J=3.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.69(t,J=8.3Hz,2H),3.45(t,J=7.7Hz,2H),3.28-3.22(m,1H),2.67(s,6H)。
實例127 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[4-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(5-嗎啉-2-基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(12mg,0.02mmol)溶解於EtOAc(0.5mL)中。接著依序添加水(0.5mL)、NaHCO3(10mg,0.11mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.01mL,0.03mmol)。將所得反應混合物加熱至50℃並保持6h，之後添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.01mL,0.03mmol)。將所得反應混合物於50℃溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO3溶液(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=505.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.39-7.35(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.83-6.75(m,1H),6.74-6.68(m,1H),4.92-4.82(m,1H),4.53-4.33(m,2H),4.14-3.99(m，1H),3.96-3.80(m,1H),3.31-3.18(m,1H),3.17-3.03(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.70(d,J=1.7Hz,6H)。
實例128 2-[5-[3-[[2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]-1,3,4-噁二唑-2-基]嗎啉-4-甲酸第三丁基酯
使用一般程序C採用EtOAc(1.5mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(48mg,0.15mmol)、4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-2-甲酸(51mg,0.22mmol)、NEt3(0.10mL,0.73mmol)及T3P(0.52mL,0.44mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=467.2[M-C4H7]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.74(dd,J=10.1,2.9Hz,1H),4.44(s,2H),4.28-4.25(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.64(s,6H),1.47(s,9H)。
實例129 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序C採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)乙酸；2,2,2-三氟乙酸(49mg,0.18mmol)、NEt3(0.09mL,0.61mmol)及T3P(0.44mL,0.37mmol,50%，於EtOAc中)製備。LC-MS,m/z=443.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.39-7.33(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.44-4.43(m,2H),3.98(dt,J=2.1,1.0Hz,2H),3.86-3.79(m,4H),2.68(s,6H)。
實例130 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-[1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將N-[1-[5-(氮雜環丁-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺(45mg,0.11mmol)溶解於EtOAc(1.8mL)中。接著於0℃下依序添加水(1.0mL)、NaHCO3(49mg,0.57mmol)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(0.02mL,0.14mmol)。將所得反應混合物於50℃溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度且用飽和NaHCO3溶液(5mL)及EtOAc(10mL)稀釋。分離各層且用EtOAc(3×10mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=457.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.80(tt,J=55.8,4.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.98-3.93(m,1H),3.87(t,J=7.6Hz,2H),3.62-3.59(m,2H),2.95-2.86(m,2H),2.65(d,J=5.3Hz,6H)。
實例131 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[5-(2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(1.2mL)中之2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-(肼羰基)-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺(40mg,0.12mmol)、3,3-二氟-2,2-二甲基-丙酸(25mg,0.18mmol)、NEt3(0.09mL,0.61mmol)及T3P(0.22mL,0.37mmol,50%，於EtOAc中)製備。採用反相HPLC純化粗製反應混合物。LC-MS,m/z=430.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.36(t,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.80(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.71(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.95(t,J=56.0Hz,1H),4.45(s,2H),2.68(s,6H),1.54(s,6H)。
實例132 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[3-[甲基-[2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙基]胺基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
標題化合物係經由貫穿本文所述之類似程序製得。LC-MS,m/z=481.4,483.4[M+H]+。
實例133 2-(4-氯-3-氟-苯氧基)-N-[1-[2-[順式-3-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙基胺基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]乙醯胺
將N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)-2-(4-氯-3-氟-苯氧基)乙醯胺(258.64mg,0.91mmol)、2-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基]乙醛(120mg,0.61mmol)及乙酸(200mg,3.33mmol)溶解於DCE(5mL)中。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用1N NaOH水溶液(50mL)及DCM(50mL)稀釋。分離各層且用DCM(3×150mL)萃取水層。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質混合物。1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ 7.38-7.33(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.80-6.77(m,1H),6.70(dtd,J=8.9,2.6,1.3Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.57-3.46(m,2H),2.91-2.88(m,1H),2.83-2.76(m,2H),2.63-2.44(m,5H),2.33-2.19(m,7H)。LC-MS m/z=467.36[M+H]+。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例134-138
實例139 N-(3-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 N-(3-((2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
使用一般程序F採用MeCN(5mL)中之2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(403mg,1.51mmol)及N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺HCl鹽(500mg,1.36mmol)製備。藉由矽膠管柱層析純化。LC-MS：m/z：447.2[M+H]+。
N-(3-(N-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
使用一般程序G採用DCM(0.9mL)中之N-(3-((2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(235mg,0.53mmol)製備。LC-MS：m/z：475.2[M+H]+。
N-(3-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
使用一般程序H採用AcOH(3mL)中之N-(3-(N-(2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(100mg,0.21mmol)製備。LC-MS：m/z：456.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.71-7.68(m,2H),7.51(s,1H),7.35-7.33(m,2H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.35(quin,J=7.09Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(quin,J=6.88Hz,1H),2.85(dtd,J=9.86,6.56,6.56,3.30Hz,2H),2.67(s,6H),2.24-2.37(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例140-145
實例146 N-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 N-(3-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
N-(3-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺係使用一般程序F採用MeCN(40mL)中之N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺HCl鹽(1.0g,3.02mmol)及2-溴-1-(4-氯-2-氟-苯基)乙酮(760mg,3.02mmol)製備。藉由矽膠管柱層析純化以產生期望產物。LC-MS：m/z：465.2[M+H]+。
N-(3-(N-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
N-(3-(N-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺係使用一般程序G採用DCM(8.0mL)中之N-(3-((2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(750mg,1.61mmol)製備。LC-MS：m/z：493.2[M+H]+。
N-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
N-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺係使用一般程序H採用AcOH(10mL)中之N-(3-(N-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(700mg,1.42mmol)製備。LC-MS：m/z：474.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.08(t,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.20(dd,J=1.8,8.6Hz,1H),7.14(dd,J=1.9,11.1Hz,1H),6.95(s,1H),4.35(quin,J=7.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(quin,J=6.9Hz,1H),2.85(dtd,J=3.3,6.6,9.9Hz,2H),2.66(s,6H),2.39-2.23(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例147-156
實例157及158 6-氯-N-(3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基)苯并二氫哌喃-2-甲醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(2mL)中之3-(5-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)二環[1.1.1]戊-1-胺HCl鹽(77mg,0.23mmol；8：1至10：1 比率之順.式-對反式-)及6-氯苯并二氫哌喃-2-甲酸(50mg,0.23mmol)製備。使用製備型HPLC(Waters Xbridge 150mm×25mm,5μm；移動相：[A：水(10mM NH4HCO3)及B：MeCN]，B%：40%至65%，經10min)、之後對掌性SFC(Chiralpak AD-3,150mm×4.6mm,3μm)；移動相：[A：CO2及B：MeOH(0.05% IPA)，B%：10%至40%，經6分鐘，流速：2.5mL/min，波長：220nm，系統背壓：1500psi)完成純化，以產生：實例157，SFC中之第一洗脫峰：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12-7.07(m,2H),7.06(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),4.71(quin,J=7.5Hz,1H),4.45(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),3.33(tt,J=7.7,10.2Hz,1H),2.90-2.78(m,4H),2.69(br d,J=10.5Hz,2H),2.65(s,6H),2.47-2.40(m,1H),1.98(dtd,J=5.4,10.4,13.8Hz,1H)。LC-MS：m/z：484.2[M+H]+。
實例158，SFC中之第二洗脫峰：1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.12-7.07(m,2H),7.06(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),4.71(quin,J=7.6Hz,1H),4.45(dd,J=2.8,10.1Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),2.92-2.76(m,4H),2.73-2.66(m,2H),2.65(s,6H),2.48-2.39(m,1H),1.98(tdd,J=5.3,10.3,19.0Hz,1H)。LC-MS：m/z：484.2[M+H]+。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例159-161
實例162 N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷 基]-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺
於20℃下使用一般程序A採用EtOAc(1.5mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(100mg,0.31mmol)、NEt3(155mg,1.53mmol)、T3P溶液(117mg,0.37mmol,50%，於EtOAc中)及2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(81mg,0.37mmol)製備。藉由反相製備型HPLC純化殘餘物，以產生期望產物。LC-MS：m/z：=492.7[M+H]+。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例163-165
實例166 N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(0.77mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(50mg,0.15mmol)、6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸(44mg,0.18mmol)、NEt3(0.11mL,0.77mmol)及T3P(58mg,0.18mmol,50%，於EtOAc中)製備。藉由反相製備型HPLC純化。LC-MS：m/z：513.8[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.29-8.25(m,2H),7.98(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),3.37(tt,J=10.2,7.8Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.80(s,6H),2.78-2.69(m,2H)。
實例167 3-氯-N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]喹啉-7-甲醯胺
使用一般程序A採用EtOAc(0.77mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(50mg,0.15mmol)及3-氯喹啉-7-甲酸(38mg,0.18mmol)、NEt3(0.11mL,0.77mmol)及T3P溶液(58mg,0.18mmol,50%，於EtOAc中)製備。藉由反相製備型HPLC純化。LC-MS：m/z：479.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.89(d,J=2.4Hz,1H),8.45(t,J=0.8Hz,1H),8.20-8.19(m,1H),8.06(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,1H),7.14(s,1H),4.77-4.67(m,1H),3.34(qt,J=10.2,7.8Hz,1H),2.93-2.83(m,2H),2.79-2.65(m,8H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例168-188
實例189 6-氟-N-[1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-二環[1.1.1]戊烷基]喹啉-2-甲醯胺
根據一般程序A採用EtOAc(1.4mL)中之1-[5-[3-順式-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]二環[1.1.1]戊-3-胺HCl鹽(8：1至10：1，支持順式-非鏡像異構物)(45mg,0.14mmol)及6-氟喹啉-2-甲酸(40mg,0.21mmol)製備。藉由反相製備型HPLC純化。LC-MS：m/z：463.5[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：8.68(s,1H),8.34-8.29(m,2H),8.15(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),7.59(ddd,J=9.2,8.2,2.8Hz,1H),7.55-7.52(m,1H),4.77-4.70(m,1H),3.36(tt,J=10.2,7.8Hz,1H),2.94-2.86(m,2H),2.80(s,6H),2.77-2.69(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例190-235
實例236 N-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 2-((4-氯-3-氟苯基)胺基)乙酸第三丁基酯
向4-氯-3-氟-苯胺(5.0g,34.4mmol)及2-溴乙酸第三丁基酯(7.4g,37.8mmol)於DMF(50mL)中之溶液中一次性添加DIEA(5.33g,41.2mmol)及NaI(1.0g,6.87mmol)。將混合物加熱至80℃且攪拌16h。將混合物傾倒至水(200mL)中且用EtOAc(2×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物。LC-MS：m/z：204.1[M-t-Bu+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.14(t,J=8.4Hz,1H),6.38-6.28(m,2H),4.41(br s,1H),3.75(d,J=4.0Hz,2H),1.50(s,9H)。
2-((4-氯-3-氟苯基)胺基)乙酸
向2-((4-氯-3-氟苯基)胺基)乙酸第三丁基酯(4.0g,15.4mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加TFA(5mL)且將混合物加熱至80℃並保持16h。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物分散於HCl水溶液(20mL,6N)中且在減壓下濃縮混合物。將殘餘物與甲苯(50mL)共蒸發兩次，在PE：EtOAc(50mL,v：v 1：1)中研磨且接著過濾。在減壓下乾燥濾餅以產生標題化合物。LC-MS：m/z：204.1[M+H]+。
2-(4-氯-3-氟-N-亞硝基-苯胺基)乙酸
向2-(4-氯-3-氟-苯胺基)乙酸(2.4g,10.0mmol)於H2O(20mL)及MeCN(10mL)中之溶液中添加NaNO2(690mg,10.0mmol)且將混合物於15℃下攪拌16h。在減壓下濃縮混合物以移除MeCN且過濾所得水性混合物。將濾餅用H2O(2×10mL)洗滌且接著在減壓下乾燥，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 13.23(br s,1H),7.84-7.71(m,2H),7.55(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),4.78(s,2H)。
3-(4-氯-3-氟苯基)-1,2,3-噁二唑-3-鎓-5-醇酸酯
將2-(4-氯-3-氟-N-亞硝基-苯胺基)乙酸(1.5g,6.45mmol)於Ac2O(15mL)中之溶液加熱至100℃並保持2h。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物分散於水(20mL)中且接著過濾。將濾餅用水(2×10mL)洗滌且接著在減壓下乾燥，以產生期望化合物。LC-MS：m/z：215.0[M+H]+。
N-(3-(1-(4-氯-3-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)二環[1,1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向3-(4-氯-3-氟苯基)-1,2,3-噁二唑-3-鎓-5-醇酸酯(50mg,0.23mmol)、N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(71mg,0.23mmol)及NEt3(70mg,0.70mmol)於t-BuOH(1mL)中之溶液中添加4-[7-(4-磺酸基苯基)-1,10-啡啉-4-基]苯磺酸二鈉(25mg,0.046mmol)，之後添加CuSO4(7.0mg,0.046mmol)於H2O(0.5mL)中之溶液及抗壞血酸鈉(92mg,0.46mmol)於H2O(0.5mL)中之溶液。將混合物加熱至60℃並保持3h。將混合物冷卻至15℃且用水(5mL)稀釋。用EtOAc(2×5mL)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(5mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化且藉由製備型HPLC進一步純化，以產生期望化合物。LC-MS：m/z：474.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.69(s,1H),7.56(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.47-7.36(m,2H),6.87(s,1H),4.37-4.30(m,1H),3.83(s,2H),3.76-3.69(m,1H),2.86-2.80(m,2H),2.40(s,6H),2.32-2.25(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例237-247
實例248 N-(3-(3-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑-5-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 (E)-4-氯-3-氟苯甲酸肟
於0℃下向4-氯-3-氟苯甲醛(2.0g,12.6mmol)及NH2OH˙HCl(1.05g,15.1mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中逐滴添加NaOH(757mg,18.9mmol)於H2O(5mL)中之溶液，且將混合物升溫至15℃且攪拌3h。將混合物用水(20mL)稀釋且在減壓下濃縮以移除EtOH。用EtOAc(2×10mL)萃取水相，將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生直接使用之殘餘物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07(br d,J=8.8Hz,1H),7.83(br s,1H),7.41(q,J=8.0Hz,2H),7.31-7.22(m,1H)。
(Z)-4-氯-3-氟-N-羥基亞胺苄基氯
於0℃下向(E)-4-氯-3-氟苯甲醛肟(500mg,2.88mmol)於DMF(5.0mL)中之溶液中逐滴添加NCS(423mg,3.17mmol)於DMF(3.0mL)中之溶液，且將混合物升溫至15℃且攪拌4h。將混合物用飽和NH4Cl水溶液(20mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生直接使用之殘餘物。LC-MS：m/z：208.0[M+H]+。
N-(3-(3-(4-氯-3-氟苯基)異噁唑-5-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
向N-(3-乙炔基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(50mg,0.16mmol)及(Z)-4-氯-3-氟-N-羥基亞胺苄基氯(69mg,0.33mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加NEt3(25mg,0.25mmol)且將混合物加熱至60℃並保持2h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。LC-MS：m/z：475.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59(br d,J=9.6Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),6.93(br s,1H),6.33(s,1H),4.38-4.31(m,1H),3.83(s,2H),3.79-3.71(m,1H),2.83(br dd,J=3.2,6.4Hz,2H),2.57(s,6H),2.28(br d,J=7.2Hz,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例249-253
實例254 N-(3-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 N-(3-咪唑-1-基-1-二環[1.1.1]戊烷基)胺基甲酸第三丁基酯
向甲醛(4.09g,50.4mmol,37%)於MeOH(20mL)中之混合物中添加N-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0g,10.1mmol)及乙酸銨(3.89g,50.4mmol)。逐滴添加草醛(2.93g,50.4mmol)，且將混合物於20℃下攪 拌12h。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液調節至pH=7-8，且用DCM：MeOH(v：v 3：1,3×50mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，從而提供標題化合物。LC-MS：m/z：250.2[M+H]+。
N-[3-(4,5-二碘咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-(3-咪唑-1-基-1-二環[1.1.1]戊烷基)胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,4.01mmol)於DMF(10mL)中之混合物中添加NIS(2.71g,12.03mmol)且將混合物加熱至50℃並保持7h。將反應混合物傾倒至水(30mL)及飽和Na2S2O3水溶液(20mL)之混合物中且接著用EtOAc(3×40mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析對其進行純化。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.54(s,1H),5.10(br s,1H),2.68(s,6H),1.54-1.42(m,9H)。
N-[3-(4-碘咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
於-78℃下向N-[3-(4,5-二碘咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(300mg,0.60mmol)於THF(5.0mL)中之混合物中添加i-PrMgCl(2M,0.45mL)且將反應混合物於-78℃下攪拌1h。將反應混合物用飽和NH4Cl水溶液(10mL)稀釋且用EtOAc(3×5mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，從而提供期望產物。LC-MS：m/z：376.0[M+H]+。
N-[3-[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯
將N-[3-(4-碘咪唑-1-基)-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.27mmol)、[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(110mg,0.53mmol)、CsF(121mg,0.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg,0.027mmol)及苄基(三乙基)氯化銨(6mg, 0.027mmol)於甲苯(1mL)及H2O(1mL)中之混合物密封於微波管中且於110℃下在微波輻照下加熱2h。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC純化殘餘物，從而提供期望產物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.55(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(s,1H),7.07(d,J=7.5Hz,1H),5.07(br s,1H),2.57(s,6H),1.49(s,9H)。
2-[1-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)咪唑-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚HCl鹽
將N-[3-[4-[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]咪唑-1-基]-1-二環[1.1.1]戊烷基]胺基甲酸第三丁基酯(60mg,0.15mmol)於HCl/EtOAc(4M,2mL)於25℃下攪拌10min。在減壓下濃縮反應混合物，以產生直接使用之殘餘物。
N-(3-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下向2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙酸(19mg,0.086mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物中添加HATU(36mg,0.10mmol)、2-[1-(1-胺基-3-二環[1.1.1]戊烷基)咪唑-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚HCl鹽(30mg,0.087mmol)及N-甲基嗎啉(26mg,0.26mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌40min。將混合物用H2O(10mL)稀釋且用EtOAc(3×10mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以產生殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。LC-MS：m/z：506.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 12.32(br s,1H),7.57(d,J=1.2Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),7.22(d,J=1.0Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.97(s,1H),4.36(quin,J=7.1Hz,1H),3.87(s,2H),3.75(quin,J=6.8Hz,1H),2.92-2.80(m,2H),2.69(s,6H),2.38-2.23(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例255-269
實例270 N-(3-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺 4-氯-2,3-二氟苯甲醯氯
於0℃下在N2下使用一般程序D採用THF(20mL)中之4-氯-2,3-二氟苯甲酸(1.0g,5.19mmol)(COCl)2(725mg,5.71mmol)及DMF(2mL)製備。將混合物攪拌1h。反應混合物直接使用。
2-溴-1-(4-氯-2,3-二氟苯基)乙酮
使用一般程序E採用4-氯-2,3-二氟苯甲醯氯TMSCHN2(2M,5.19mL)及HBr(2.10g,10.4mmol,40%)製備。將混合物攪拌1h。粗產物(0.8g,57%)以黃色油形式直接使用。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.73-7.68(m,1H),8.34-7.32(m,1H),4.47(s,2H)。
N-(3-((2-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式 -(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於40℃下使用一般程序F採用MeCN(5mL)中之2-溴-1-(4-氯-2,3-二氟苯基)乙酮(200mg,0.74mmol)、N-(3-胺基二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺HCl鹽(245mg,0.74mmol)及Na2CO3(315mg,2.97mmol)達1h來製備。在減壓下濃縮殘餘物以產生標題化合物。LC-M：m/z=483.2[M+H]+。
N-(3-(N-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於0℃下使用一般程序G採用DCM(2mL)中之N-(3-((2-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2-側氧基乙基)胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(400mg,0.83mmol)、Ac2O(483mg,3.31mmol)及HCOOH(1.5mL)於1h來製備。藉由製備型TLC(PE：EtOAc=1：1)純化殘餘物，以產生期望產物。LC-MS：m/z=511.2[M+H]+。
N-(3-(4-(4-氯-2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(-3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺
於110℃下在N2下使用一般程序H採用AcOH(10mL)中之N-(3-(N-(2-(4-氯-2,3-二氟苯基)-2-側氧基乙基)甲醯胺基)二環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3-順式-(三氟甲氧基)環丁氧基)乙醯胺(150mg,0.29mmol)及NH4OAc(113mg,1.47mmol)達16h來製備。在以下條件下藉由製備型HPLC(中性)純化殘餘物以產生期望產物：管柱：Waters Xbridge 150×25mm，5μM；移動相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，10min。LC-MS：m/z=492.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.85(ddd,J=2.0,7.2,8.8Hz,1H),7.54(d,J=0.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.2,4.0Hz,1H),7.21(ddd,J=2.0,6.8,8.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.35(quin,J=7.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.75(quin,J=6.8Hz,1H),2.85(dtd,J=3.2,6.8,10.0 Hz,2H),2.67(s,6H),2.35-2.24(m,2H)。
如表1中所示之以下實例係經由與貫穿本文所述之彼等程序類似之程序合成。
實例271-277
所選化合物之質子NMR數據提供於表3中。
分離條件
所選化合物之分離條件係如下。
在以下條件下藉由SFC分離化合物157及158：管柱：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm，3μm；移動相：移動相：A為SFC CO2且B為MeOH(0.05% IPA)，梯度：A中之B，在6分鐘內自10%至40%。流速：2.5mL/min，波長：220nm，系統背壓：1500psi。
在以下條件下藉由SFC分離化合物159及160：管柱：DAICEL Chiralpak AD-H(250mm×30mm,5μm)；移動相：A：CO2。B：MeOH中之0.1% NH4OH；梯度：A中之B%：25%-25%，經5min)。
在以下條件下藉由SFC分離化合物208及209：藉由反相製備型HPLC(Nano-micro Kromasil C18 100mm×30mm，5μm；移動相：A：水中之0.1%TFA，B：MeCN，梯度：A中之B%：45%-65%，經10min)且接著藉由對掌性SFC(Chiralpak IC-H 250mm×30mm，5μm；移動相：A：CO2，B：IPA中之0.1% NH4OH， 梯度：A中之B%：45%-45%，經6min)純化殘餘物。
在以下條件下藉由SFC分離化合物217及218：藉由SFC(Chiralpak AD-H 250mm×30mm，5μm，40℃；移動相：A：CO2，B：MeOH中之0.1% NH4OH，梯度：A中之B%：35%-35%，經6min，流速：70g/min，壓力100巴)純化殘餘物。
生物化學實例1 化合物之生物化學分析
細胞應激導致通過四個真核起始因子2α激酶之一活化整合應激反應路徑且停止全域轉譯，同時允許轉譯對細胞應激反應重要之所選轉錄物如ATF4(活化轉錄因子4)。在正常條件期間，ATF4之5' UTR中之小的開放閱讀框(ORF)佔據核糖體且防止ATF4之編碼序列之轉譯。然而，在應激條件期間，核糖體掃描經過該等上游ORF且優先在ATF4之編碼序列處開始轉譯。以此方式，ATF4之轉譯且因此蛋白質含量係ISR路徑活化之讀出。因此，將uORF與ATF之編碼序列之開頭融合成常見細胞報告基因樣奈米螢光素酶，允許實現ISR路徑活性之靈敏及高通量讀出。
在以下分析中測試如本文提供之化合物。藉由融合缺乏起始密碼子之奈米螢光素酶(NLuc)編碼序列上游之ATF4基因之人類全長5'未轉譯區(5'-UTR)及小部分編碼序列構築ATF4奈米螢光素酶報告基因。具體而言，合成5'側接EcoRI且3'側接BamHI限制酶位點之ATF4轉錄變體2(NCBI NM_182810.2)之核苷酸+1至+364(相對於轉錄起始位點)且將其選殖至pLVX-EF1a-IRES-Puro慢病毒屬載體(Clontech)之EcoRI/BamHI選殖位點中。根據製造商之說明書以Lenti-X單次注射(VSV-G,Clontech)製備慢病毒顆粒，且使用其轉導人類H4神經膠質瘤細胞系(ATCC HTB-148)。用1.25μg/mL嘌呤黴素選擇H4細胞，且藉由有限稀釋產生純系細胞系。利用此細胞系產生整合應激反應(ISR)分析，以經由發光讀出來 評估ISR路徑抑制劑之活性。將H4 ATF4-NLuc(純系17)細胞系以15,000或2,50個細胞之密度分別塗鋪於96孔或384孔中之DMEM+10%胎牛血清中。24小時後，在37攝氏度下添加稀釋於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物並保持30分鐘，之後用50um亞砷酸鈉水溶液再活化ISR路徑6小時。根據製造商說明書添加Nano Glo螢光素酶試劑(N1150，Promega)，且用具有發光檢測能力之標準讀板儀讀取發光信號(對應於ATF4轉譯及因此ISR路徑活化之程度)。
在下表中，測試之化合物之活性在表4中提供如下：+++=IC50<1μM；++=IC50 1-10μM；+=IC50>10μM。
某些化合物之具體數據示於下表5中。
生物實例2 MDCKII-MDR1滲透性
血腦屏障(BBB)將循環血液與中樞神經系統(CNS)之細胞外液分離。使用MDCKII-MDR1細胞系作為化合物穿過BBB之有效滲透性之活體外模型測定被動膜滲透性(Papp)及P-gp(P-醣蛋白)受質流出電位。使用自SOLVO Biotechnology獲得之預塗鋪之MDCKII-MDR1細胞(Corning HTS Transwell-96)，在不存在及存在GF120918(P-gp抑制劑)之情況下執行雙向分析(頂端至基底外側(A→B)及基底外側至頂端(B→A))。使用HBSS+12.5mM HEPES pH 7.4轉運緩衝液，一式三份以3μM運行分析90min(分鐘)。在培育來自供體及受體之樣品後，移出孔且藉由LC-MS/MS量測。藉由蛋白質沈澱用含有具有已知質量及分子量之適當內標準品(IS)之乙腈萃取樣品。將沈澱以3000rpm(轉/分鐘)離心10min。接著收集上清液，若需要稀釋，且注射於LC-MS/MS系統上。檢品及IS之特定母/女離子對用於選擇性地量測檢品。根據以下等式計算Papp(以nm/sec[奈米/秒]表示之表觀滲透性)值： 其中dQ/dt係滲透率，C0係供體溶液中之初始濃度(表示為IS比率)，A及B係過濾器之表面積(細胞單層之表面積)。
使用以下等式導出單層流出比(ER)：
具有小於或等於2.5之MDCKII-MDR1流出比之化合物可能表現出穿過血腦屏障之能力。
發現以下化合物具有小於或等於2.5之MDCKII-MDR1流出比：實例3、實例6、實例49、實例61、實例70、實例81、實例133、實例139、實例146、實 例166、實例169、實例189、實例236、實例248、實例254及實例270。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所屬領域之技術人員通常理解之含義相同的含義。
本文闡釋性闡述之本發明可適當地在不存在本文中未明確揭示之任一或多個要素、一種或多種限制之情況下實施。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣義上理解且不受限制。另外，本文採用之術語及表達已用作說明而非限制之術語，且在該等術語及表達之使用中不意圖排除所顯示及闡述之特徵之任何等同物或其部分，但是應認識到，在所主張之本發明之範圍內能夠進行各種修改。
本文提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻之全文以引用方式明確併入，其併入程度如同每個單獨地藉由引用方式併入一般。倘若衝突，以本說明書(包括定義)為準。
應理解，儘管已經結合上述實施例闡述本揭示案，但是前述說明及實例意欲闡釋而非限制本揭示案之範圍。本揭示案範圍內之其他態樣、優點及修改對本揭示案所屬之技術人員係顯而易見的。

Claims (49)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中：L係視情況經1至6個R10取代之伸雜烷基，或L係視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，條件係當L係視情況經取代之雜環基且經由氮環原子結合至橋接環烷基時，L上毗鄰連接點之碳原子未經=O或=S取代；x係1或2；z係0或1，條件係當z係0且X1係O時，則R3不為烷基；X1係O、NR9或鍵；R1係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代，或R1及R5一起形成雜環基環；R2係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代，條件係當L係伸雜烷基時，R2係C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；R3係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經一或多個R11取代；R4及R5各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基，除氫外其各自獨立地視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代；或R3及R4與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基或雜環基，其各自 視情況經一或多個R11取代；或R4及R5與其連接之原子一起接合以形成C3-10環烷基、雜環基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代；R6、R7及R8各自獨立地係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR20R21、-S(O)1-2R20或-S(O)1-2NR20，其中R6、R7及R8之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；或R6、R7及R8中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基、側氧基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；R9係氫、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經一或多個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12烷基取代；每一R10獨立地係鹵基、C1-12烷基或C1-12鹵代烷基；y係1、2、3、4、5、6、7或8；每一R11獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6、-SR6、-SF5、-NR6R7、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NR6C(O)NR7R8、-S(O)1-2R6、-S(O)1-2NR6、-NR6S(O)1-2R7、-NR6S(O)1-2NR7R8、-NR6C(O)R7或-NR6C(O)OR7，其中R11之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個R12取代；每一R12獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30、-SR30、-SF5、-NR30R31、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30、-C(O)OR30、-OC(O)OR30、-OC(O)R30、-C(O)NR30R31、-OC(O)NR30R31、 -NR30C(O)NR30R31、-S(O)1-2R30、-S(O)1-2NR30、-NR30S(O)1-2R31、-NR30S(O)1-2NR30R31、-NR30C(O)R31或-NR30C(=O)OR31，其中R12之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；每一R20及R21獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R20及R21與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代；且每一R30及R31獨立地係氫或獨立地視情況經一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基；或R30及R31與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由一或多個鹵基或獨立地視情況由一或多個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12烷基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中z係0且X1係鍵。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物由式II代表： 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環A係視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，條件係當環A係視情況經取代之雜環基且經由氮環原子結合至橋接環烷基時，環A上毗鄰連接點之碳原子未經=O或=S取代。
  4. 如申請專利範圍第1項或第3項之化合物，其中X1係O。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中x係1。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中L或環A係視情況經取代之雜芳基環。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中L或環A係視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中L或環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之視情況經取代之5員C2-4雜芳基環。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中L或環A係視情況經取代之三唑、噁唑、咪唑、噁二唑、苯并噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑或異噁唑。
  10. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，，其中L或環A係視情況經取代之雜環基環。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中L或環A係視情況經取代之5員C2-4雜環基。
  12. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中L或環A係具有1至3個氮環原子及視情況1或2個氧及/或硫原子之視情況經取代之5員C2-4雜環基環。
  13. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，其中L或環A係視情況經取代之吡咯啶、咪唑啶、二氫吡咯、噁噻唑啶、二氫異噁唑或噁唑啶。
  14. 如申請專利範圍第3項至第13項中任一項之化合物，其中環A可進一步經1至5個R13取代，其中每一R13獨立地選自鹵基、氰基、側氧基、硫酮基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基或C1-6鹵代烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第3項至第13項中任一項之化合物，其中環A未進一步經取代且R2係視情況經一或多個R11取代之C3-10環烷基。
  16. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係氫或鹵基。
  17. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、雜環基或芳基，其各自視情況經1至6個R11取代。
  18. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係視情況經一或多個R11取代之C3-10環烷基。
  19. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、甲基、乙基、丙基、甲氧基或環丁氧基，其各自視情況經1至6個R11取代。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其中R2經至少一個R11取代。
  21. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R11係羥基、鹵基(C1-6烷氧基)、鹵基、環烷基、環烷氧基、苯基、C1-6烷氧基羰基、氰基、鹵基(C1-6烷基)、鹵基(C1-6烷氧基)環烷氧基、鹵基(C1-6烷氧基)烷基、鹵基(雜環基)或鹵代苯氧基。
  22. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2係(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基、1-氟環丙基、1,1,1-三氟乙基、2-甲基環丙基、2,2-二氟環丙基、3-(二氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)環丁氧基甲基、3-(三氟甲氧基)環丁基、3-(三氟甲氧基)丙基、3-(三氟甲基)環丁基、3-氰基環丁基、3,3-二氟-1-甲基-丙基、4-氯-3-氟-苯基、苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-羥基甲基-4-(三氟甲基)苯基、2-氟-4-(三氟甲基)苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2,4-二氟苯基、4-氯-2,6-二氟苯基、4-氯-2,3-二氟苯基、4-氯-2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟 -2-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氯-2-氟-苯基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、6-(三氟甲基)-2-吡啶基、2-(三氟甲基)嘧啶-5-基、5-氟吡啶-3-基、1,2,3-三唑-2-基)環丁-3-基、1,2,3-三唑-2-基)環丁-1-基、2-羥基-4-(三氟甲基)苯基、2-氰基-4-(三氟甲基)苯基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)環丁基、5-(三氟甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基、2-甲氧基羰基-4-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)乙氧基、4-氯苯基、苄基、2-氰基環丁基、2-羥基環丁基、環丁氧基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環丙基、環丙基乙基、環丙基甲基、羥基環丁基、甲基、N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基、N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基、四氫呋喃基、三氟乙基、三氟甲氧基、(三氟甲氧基)環丁氧基、三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基、3-(1,1-二氟乙基)環丁基、3-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁基、3-(三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲硫基)環丁基、3-(環丙基)環丁基、(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基、1-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基、1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基、1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-基、1-第三丁氧基羰基-2-甲基氮雜環丁-3-基、2-(4-氯-3-氟-苯基、2-(二氟甲基)環丙基、2-(三氟甲氧基甲基)環丙基、2,2-二氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、3-(三氟甲氧基甲基)環丁基、3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基、3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-基、4-(2,2,2-三氟乙基)嗎啉-2-基、4-第三丁氧基羰基-嗎啉-2-基、5-(三氟甲氧基甲基)四氫呋喃-2-基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或5-氟-3-吡啶基。
  23. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中部分係(4-氯-3- 氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基、1-(3-氰基環丁基)三唑-4-基、1-(3-羥基 環丁基)三唑-4-基、1-(4-氯苯基)三唑-4-基、1-苄基三唑-4-基、1-環丁基三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、2-(3-氰基環丁基)三唑-4-基、2-(三氟甲氧基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、2-環丁基三唑-4-基、3-[(三氟甲氧基)環丁氧基]-咪唑-1-基、3-氰基環丁基)三唑-4-基、3-環丁基異噁唑-5-基、4-(環丁基甲基)咪唑-1-基、4-[3-(三氟甲氧基)環丁基]咪唑-1-基、4-環丁基咪唑-1-基、4-環丁基噁唑-2-基、5-((4-氯-3-氟苯氧基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基、5-(1-氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2-環丙基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2,2-二氟環丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(3-氰基環丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(3,3-二氟-1-甲基-丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(4-氯-3-氟-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丁氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丁基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(環丙基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-(三氟甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[(4-氯-3-氟-苯氧基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[[3-(三氟甲氧基)環丁氧基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[2-甲基環丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲氧基)丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[3-(三氟甲基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-(1,1,1-三氟乙基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-(1,1,1-三氟乙基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-第三丁氧基(羰基)氮雜環丁-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-[N-第三丁氧基(羰基)吡咯啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基、5-環丁基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-環丁基-4,5-二氫異噁唑-3-基、5-環丁基異噁唑-3-基、5-環丁基噁唑-2-基、5-環戊基-4,5-二氫異噁唑-3-基或噁唑啶-2-酮-5-基。
  24. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係視情況經一或多個R11取代之C1-12烷基。
  25. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係C3-10環烷基、 雜環基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。
  26. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係C3-10環烷基、芳基或雜芳基，其各自視情況經一或多個R11取代。
  27. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係環丁基、三唑基或苯基，其各自視情況經一或多個R11取代。
  28. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係視情況經取代之苯基。
  29. 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R3係苯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-12烷基及視情況經一或多個鹵基取代之C1-12烷氧基。
  30. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係經氯、氟或其組合取代之苯基。
  31. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R3係3,4-二氟苯基、2-(三氟甲基)吡啶-5-基、4-(三氟甲基)苯基、2-(4-氟-1H-吡唑-1-基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡啶-4-基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、6-氯苯并二氫哌喃-2-基、6-氟苯并二氫哌喃-2-基、5-氯苯并[d]噁唑-2-基、6-(三氟甲基)喹啉-2-基、3-氯喹啉-7-基、7-氯喹啉-3-基、6-氯喹啉-2-基、7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)環丁基、3-(三氟甲氧基)苯基、5-氯苯并[d]噻唑-2-基、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基、7-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-基、5-氟苯并[d]噁唑-2-基、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、7-氯吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基、7-氯異喹啉-3-基、7-氯啉-3-基、7-溴異喹啉-3-基、7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹喏啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、喹唑啉-2-基、6-氯苯并[d]噻 唑-2-基、5-溴苯并[d]噁唑-2-基、7-氯-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、6-氯喹唑啉-2-基、6-氯-7-氟喹啉-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基、3-(三氟甲氧基)環丁基甲基、3-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)環丁基、4-((三氟甲氧基)甲基)環己基、1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁基、3-乙氧基環丁烷基、3-氰基環丁基、2-(4-氯苯基)-1-羥基乙基、4-氯-3-(羥基甲基)苯基、2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基、3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)環丁基、1-(三氟甲氧基)丙-2-基、6-氯-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2-(三氟甲氧基)丙基、1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-咪唑-4-基、4-氯-3-氟苯基或三氟甲氧基環丁-2-基。
  32. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4及R5係H。
  33. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R4及R5各自獨立地係H、視情況經羥基取代之烷基。
  34. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R1係H。
  35. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其係選自表1。
  36. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其係選自表2。
  37. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
  38. 一種治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病或病況的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第37項之醫藥組合物。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該疾病或病況係神經退化疾病。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中該疾病係亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾珀斯病(Alper's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease)(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、庫魯病(kuru)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多約瑟夫病(Machado-Joseph disease)(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick's disease)、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病(Prion disease)、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾逗病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、胰島素抗性或脊髓癆。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該神經退化疾病係阿茲海默氏病、ALS、帕金森氏病或失智症。
  42. 一種增強認知記憶之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如申請專利範圍第37項之醫藥組合物。
  43. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，其用於療法。
  44. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，其用於治療神經退化疾病。
  45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中該疾病係亞歷山大氏病、阿爾珀斯病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病)、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病、柯凱因氏症候群、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病、克拉培氏病、庫魯病、路易氏體失智症、馬查多約瑟夫病(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病、山多夫氏病、希爾逗病、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病、胰島素抗性或脊髓癆。
  46. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物，其用於治療阿茲海默氏病、ALS、帕金森氏病或失智症。
  47. 一種如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療神經退化疾病之藥劑。
  48. 如申請專利範圍第47項之用途，其中該疾病係亞歷山大氏病、阿爾珀斯病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病)、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病、柯凱因氏症候群、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病、克拉培氏病、庫魯病、路易氏體失智症、馬查 多約瑟夫病(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病、山多夫氏病、希爾逗病、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病、胰島素抗性或脊髓癆。
  49. 一種如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療阿茲海默氏病、ALS、帕金森氏病或失智症之藥劑。
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