TW201925202A

TW201925202A - 新穎哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物

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Publication number: TW201925202A
Application number: TW107142354A
Authority: TW
Inventors: 安佐思卡絲契; 克沙巴衛柏; 阿提拉巴沙司; 阿帕德奇士; 巴拉斯莫爾納; 安格妮絲史卓費課; 碧利柏德庫恩; 詹母士莫瑞; 阿爾巴馬雪絲; 艾羅迪琉蔻威茲; 瑪雅泉琳恩; 麗莎艾文史奇茲; 奧莉薇居內斯特
Original assignee: 法商施維雅藥廠; 英商佛納利斯(Ｒ&Ｄ)股份有限公司
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2018-11-28
Publication date: 2019-07-01
Also published as: KR20200094176A; EA202091260A1; RU2020120043A; US11332472B2; JP2021504388A; CA3083320A1; SG11202004631RA; US20200407363A1; EP3717482A1; CA3083320C; CN111542524A; WO2019105963A1; MA51202A; BR112020010547A2; MX2020005500A; AR113846A1; AU2018377976A1; IL274737A

Abstract

本發明係關於式(I)化合物：

其中R₁、R₂、R₃、B、W、Z、m及n如說明書中所定義。
本發明係關於藥劑。

Description

新穎哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物

本發明係關於新穎哌啶基衍生物、關於其製備方法及關於含其之醫藥組合物。

本發明之化合物為新穎化合物且在細胞凋亡及腫瘤學領域中具有極寶貴之藥理學特徵。

泛素化為控制諸如蛋白質轉換及體內恆定、蛋白質活化及定位之基本細胞功能的過程。泛素為經由異肽鍵共價連接至轉譯後修飾蛋白質受質之76胺基酸多肽。去泛素化酶(DUB)處於使泛素之Cter甘胺酸處之泛素-泛素鍵或泛素-蛋白質鍵裂解之大多數半胱胺酸蛋白酶中。約100種DUB調節數千種泛素化蛋白質，且隨後觀測到一些冗餘之去泛素化酶受質調節。

DUB調節異常與諸如神經退化性疾病及傳染病(Edelman 等人,Expert Rev . Mol . Med . 2011, 13, 1-17)及人類惡性病(Pal 等人,Cancer Res . 2014, 74, 4955-4966)之若干種疾病相關。因此，DUB過度表現或其活性增加已與多種類型之癌症(Luise 等人,Plos One 2011, 6, e15891；Rolen 等人,Mol . Carcinog . 2006, 45, 260-269)及不良預後相關。

亦稱為疱疹病毒相關之泛素特異性蛋白酶(HAUSP)之泛素特異性蛋白酶7 (USP7)屬於去泛素化家族。已報導USP7經由細胞週期進程、細胞凋亡、DNA修復、DNA複製及表觀遺傳因子調節使涉及存活及增殖之多種致癌基因穩定(Nicholson 等人,Cell Biochem . Biophys . 2011, 60, 61-68)。另外，已顯示USP7經由發炎及調節性T細胞(Treg)調制調節免疫反應(Van Loosdregt 等人,Immunity 2013, 39, 259-27；Colleran 等人,Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2013, 110, 618-623)。 USP7亦牽涉其他病理性狀態，諸如神經發育性病症(Hao 等人,Mol . Cell 2015, 59, 956-969)及病毒性感染(Holowaty 等人,Biochem . Soc . Trans . 2004, 32, 731-732)。

USP7過度表現已與肺癌、神經母細胞瘤癌、骨髓瘤癌、前列腺癌、結腸癌及乳癌中之癌症晚期及不良預後相關。最近多種USP7抑制劑已公開於文獻(Turnbull 等人,Nature 2017, 550, 481-486；Kategaya 等人,Nature 2017, 550, 534-538；Gavory 等人,Nat . Chem . Biol . 2018, 14, 118-125；O'Dowd 等人,ACS Med . Chem . Lett . 2018, 9, 238-243；Pozhidaeva 等人,Cell Chem . Biol . 2017, 24, 1501-1512；Lamberto 等人,Cell Chem . Biol . 2017, 24, 1490-1500；US 2016/185785；US 2016/185786)中。不管該領域中之強力研究如何，尚無USP7抑制劑進入臨床(Kemp 等人,Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192)。因此，對抑制蛋白質USP7活性之化合物存在治療需要。

本發明之化合物除了具有新穎性之外亦具有促細胞凋亡及/或抗增殖特性，這使得有可能將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病理學中，諸如(例如)用於癌症治療及免疫疾病以及自體免疫疾病治療中。

本發明更尤其關於式(I)化合物：

其中：
♦ R₁ 表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
♦ R₂ 表示氫原子或鹵素原子，
♦ R₃ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、羥基或側氧基，
♦ n及m彼此獨立地為等於0、1或2之整數，
♦ B表示環烷基環或雜環烷基環，
♦ Z表示碳原子或氮原子，
♦ W表示基團，其中：
▪ A表示雜芳基環，
▪ X表示碳原子或氮原子，
▪ R₄ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )炔基、-Y₁ -NR₆ R₇ 基團、-Y₁ -OR₆ 基團、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、側氧基、-Y₁ -Cy₁ 基團、-Cy₁ -R₇ 基團、-Cy₁ -OR₇ 基團或-Y₁ -NR₆ -C(O)-R₇ 基團，
▪ R₅ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、氰基或-羥基(C₁ -C₆ )烷基，
▪ R₆ 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基，
▪ R₇ 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、-Y₂ -Cy₂ 基團或-Y₂ -SR₈ 基團，
▪ Y₁ 及Y₂ 彼此獨立地表示鍵或直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )伸烷基，
♦ R₈ 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基，
♦ Cy₁ 及Cy₂ 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，
應理解：
- 「芳基」意謂苯基、萘基或茚烷基，
- 「雜芳基」意謂具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子之由5至10個環成員構成之任何單環或稠合雙環基團，
- 「環烷基」意謂含有3至7個環成員之任何單環或稠合雙環非芳族碳環基，
- 「雜環烷基」意謂含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子之任何非芳族單環或稠合雙環基團，
如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )炔基、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、-Y₁ -OR'、-Y₁ -NR'R''、-Y₁ -S(O)_m -R'、側氧基(或適當時為N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R'、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-Y₁ -NR'-C(O)-R''、-Y₁ -NR'-C(O)-OR''、鹵素、環丙基及可經直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基取代之吡啶基，
應理解R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈羥基(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷氧基(C₁ -C₆ )烷基、苯基、環丙基甲基、四氫哌喃基，
或該對(R'、R'')之取代基與攜載其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，該非芳族環可含有除氮之外之選自氧及氮的第二雜原子，應理解所討論之氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基之基團取代，
且應理解m為等於0、1及2之整數，
其對映異構體、非對映異構體及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽。
醫藥學上可接受之酸中可在不暗示任何限制之情況下提及氫氯酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。

醫藥學上可接受之鹼中可在不暗示任何限制之情況下提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。

雜芳基中可在不暗示任何限制之情況下提及吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶酮基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、二氫環戊噻吩基、苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、喹唑啉基、吡咯并噠嗪基、二氫吡咯嗪基(dihydropyrrolizinyl)、四氫吲哚嗪基等。

環烷基中可在不暗示任何限制之情況下提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

雜環烷基中可在不暗示任何限制之情況下提及吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。

在本發明之另一實施例中，W有利地表示基團其中R₄ 、R₅ 及A如針對式(I)所定義。

更確切言之，表示

。

更特定言之，表示。

有利地，表示。

在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-a)化合物組成：

其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、W、m及n如式(I)中所定義。

較佳地，片段表示、

。

更佳地，片段表示或。

在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-b)化合物組成：

其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、W、m及n如式(I)中所定義。

較佳地，片段表示或。

有利地，式(I-a)化合物展示如下反式組態：

或

R₁ 有利地表示苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或吡咯啶基。R₁ 更佳表示苯基、呋喃基或吡咯基。
R₂ 較佳表示氫原子或氟原子。R₂ 更佳表示氫原子。
R₃ 較佳表示氫原子、氟原子、羥基、側氧基或甲基。 R₃ 更佳表示氫原子、氟原子、側氧基或甲基。-(R₃ )_m 基團有利地表示孿二氟基。

R₄ 有利地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、-Y₁ -NR₆ R₇ 基團、-Y₁ -Cy₁ 基團或-Y₁ -NR₆ -C(O)-R₇ 基團。 R₄ 更佳表示-Y₁ -Cy₁ 基團。 R₄ 甚至更佳表示苯基。

R₅ 及R₆ 較佳表示氫原子。

R₇ 表示氫原子、-Y₂ -Cy₂ 基團或-Y₂ -SR₈ 基團。

本發明之較佳化合物中可提及：
- 3-[[4-羥基-1-[反式-2-吡咯-1-基環己羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[4-羥基-1-[反式-2-吡咯-1-基環己羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[4-羥基-1-[(反式-1-甲基-6-側氧基-2-苯基-哌啶-3-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[1-[反式-4,4-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
- 3-[[1-[反式-4,4-二氟-2-(3-呋喃基)環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

本發明亦關於用於製備式(I)化合物之方法，該方法之特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：

其中R₂ 及n如針對式(I)所定義且PG表示胺官能基之保護基，
在移除胺官能基之保護基之後，使該式(II)化合物與式(III)化合物進行偶合：

其中R₁ 、R₃ 、B、Z及m如針對式(I)所定義，
得到式(IV)化合物：

其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、B、Z、m及n如上文所定義，
使式(IV)化合物與式(V)化合物進一步進行偶合：

其中W如針對式(I)所定義，
得到式(I)化合物，其可隨後根據習知的分離技術進行純化，其視需要轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且其視情況根據習知的分離技術分離成其異構體，
應理解，在上文所描述之方法之過程期間視為適當之任何時刻，視合成需要，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可受到保護，隨後脫除保護基且官能化。

在本發明之另一實施例中，式(I)化合物可使用替代性方法獲得，該方法之特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：

其中R₂ 及n如針對式(I)所定義且PG表示胺官能基之保護基，
使該式(II)化合物與式(V)化合物進行偶合：

其中W如針對式(I)所定義，
得到式(VI)化合物：

其中R₂ 、W、PG及n如上文所定義，
在移除胺官能基之保護基之後，使該式(VI)化合物與式(III)化合物進一步進行偶合：

其中R₁ 、R₃ 、B、Z及m如針對式(I)所定義，
得到式(I)化合物，其可隨後根據習知的分離技術進行純化，其視需要轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且其視情況根據習知的分離技術分離成其異構體，
應理解，在上文所描述之方法之過程期間視為適當之任何時刻，視合成需要，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可受到保護，隨後脫除保護基且官能化。

式(II)、(III)及(V)之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所描述之習知化學反應來獲得。

本發明之化合物之藥理學研究已顯示促細胞凋亡及/或抗增殖特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化之能力在癌症及免疫疾病以及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。

所設想的癌症治療中可在不暗示任何限制之情況下提及膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌治療。更確切言之，本發明之化合物將適用於治療耐化療性、耐靶向療法或耐放射線癌症。

本發明亦關於包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合之至少一種式(I)化合物之醫藥組合物。

本發明之醫藥組合物中更尤其可提及適合於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之彼等醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣錠、舌下錠、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。

劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在一或多次投與中在每24小時0.01 mg至1 g範圍內。

此外，本發明亦關於式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調制劑、E3連接酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體，且亦關於包含彼類型之組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。

式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且相應醫藥組合物可允許活性成分瞬時或延遲釋放。該組合之化合物可此外以各自含有該等活性成分中之一種之兩種獨立醫藥組合物的形式投與，或以其中活性成分處於混合物中之單一醫藥組合物形式投與。

式(I)化合物亦可與放射線療法組合用於癌症治療。

通用程序
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。

在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ^® R _f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上執行急驟層析。

用塗佈有Merck類型60 F₂₅₄ 矽膠之5×10 cm盤進行薄層層析。

在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中執行微波加熱。

除非另外規定，否則在以99.9 mL × min^- ¹ 之流動速率運行之具有Gemini-NX® 5µM C18、250 mm×50 mm內徑管柱之HANBON NP7000液相層析系統上用UV二極體陣列偵測(210-400 nm)使用5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液及MeCN作為溶離劑執行製備型HPLC純化。

在Daicel管柱上在庚烷及醇混合物中執行對掌性層析。

分析LC-MS：本發明之化合物之特徵在於在正或負離子電噴霧電離模式中操作之具有Agilent 6140四極LC/MS之Agilent HP1200上的高效能液相層析-質譜法(HPLC-MS)。分子量掃描範圍為100至1350。平行UV偵測在210 nm及254 nm下進行。用5 µL迴路注射以含1 mM溶液之乙腈或THF/H₂ O (1:1)形式供應樣品。在兩個儀器上執行LCMS分析，其中之一用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。

鹼性LCMS：Gemini-NX，3 μm，C18，50 mm×3.00 mm內徑管柱在23℃下，以1 mL min^- ¹ 流動速率，使用5 mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A開始且在100%溶劑B處結束，歷經各種/特定持續時間。

酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18，1.8 µm，50 mm×4.6 mm內徑管柱在40℃下，以1 mL min^- ¹ 之流動速率，使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v含甲酸之乙腈(溶劑B)，且梯度自100%溶劑A起始且在100%溶劑B處結束，歷經各種/特定持續時間。

在Bruker Avance III 500 MHz光譜儀及Bruker Avance III 400 MHz光譜儀上使用DMSO-d₆ 或CDCl₃ 作為溶劑執行¹ H-NMR量測。¹ H NMR資料呈以百萬分率(ppm)給出之δ值形式，使用溶劑之殘餘峰(對於DMSO-d₆ 為2.50 ppm且對於CDCl₃ 為7.26 ppm)作為內標。分裂模型指定為：s (單峰)、d (雙重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、sept (七重峰)、m (多重峰)、brs (寬單峰)、brd (寬雙重峰)、brt (寬三重峰)、brq (寬四重峰)、brm (寬多重峰)、vbrs (極寬單峰)、dd (雙二重峰)、td (三二重峰)、dt (雙三重峰)、dq (雙四重峰)、ddd (二雙二重峰)、dm (雙多重峰)、tm (三多重峰)、qm (四多重峰)。

在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上使用具有0.25 µm HP-5MS塗層之15 m×0.25 mm管柱及作為運載氣體之氦氣執行組合氣相層析及低解析度質譜。離子源：EI⁺ ，70 eV，230℃，四極：150℃，介面：300℃。

在與Rxi-5Sil MS管柱15 m×0.25 mm管柱上之Agilent 7693A氣相色譜儀連接之JEOL AccuTOF MS儀器上執行高解析度質譜且氦氣用作運載氣體。離子源：EI+，70 eV，200℃，介面：250℃。

在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5 kV。質量解析度最小值10000。

在Thermo Flash EA 1112基本分析儀上執行基本分析。

縮寫列表
縮寫名稱
abs. 無水
aq. 水溶液
Ar 氬氣
AtaPhos 雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)
Boc 第三丁氧基羰基
cc. 濃縮
Cs₂ CO₃ 碳酸銫
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEE 二乙醚
DIPO 二異丙基氧化物
disp. 分散液
DMEDAN ,N '-二甲基伸乙基二胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDC.HClN -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EEO 乙酸乙酯
eq. 當量
HBTU 3-[雙(二甲基胺基)甲基鎓基]-3H -苯并三唑-1-氧化六氟磷酸鹽
LC 液相層析
MeCN 乙腈
MSM 甲亞磺醯基甲烷
MTBE第三丁基甲醚
PDO對二噁烷
r.t. 室溫
sat. 飽和
TFA 三氟乙酸
TCEP 三(2-羧基乙基)膦
THF 四氫呋喃
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基矽烷酯
TMSCl 氯三甲基矽烷

通用程序 1
步驟 1 ：
將製備物 R1b (746 mg，5 mmol，1 eq.)、雜芳基/芳基-碘化物(10 mmol)、CuI (286 mg，1.5 mmol，0.3 eq.)、R ,R -二胺基環己烷(171 mg，1.5 mmol，0.3 eq.)、無水K₃ PO₄ (4.24 g，20 mmol，4 eq.)在二乙二醇二甲醚(15 ml)中在120℃下在N₂ 氛圍下攪拌6-16小時。

處理 1 ：
在反應完成之後，將混合物用水(200 ml)(或25% NH₃ 水溶液)稀釋且冷卻至r.t.。將混合物過濾，且用水(3×30 ml)、NH₃ 水溶液(40 ml，25%)、水(3×50 ml)、庚烷(50 ml隨後30 ml)洗滌，且在真空中乾燥。

處理 2 ：
將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷:EEO，梯度)純化。

步驟 2 ：
將對應之上文步驟1中所獲得之4-甲氧基-7-雜芳基/芳基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶(61.3 mmol，1 eq.)、濃縮HCl水溶液(10 ml，~12.2 M，122.5 mmol，2.25 eq.)及PDO (70 ml)在100℃下攪拌0.5-2小時。在反應完成之後，將混合物部分地蒸發。過濾所形成之懸浮液且用水洗滌過濾器上之固體且乾燥。

通用程序 2
步驟 1 ：
向含4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(製備物 R1a ，1.84 g，12 mmol，1 eq.)之無水DMF (15 ml)之攪拌溶液中添加氫化鈉(720 mg，含60%分散液之礦物油，18 mmol，1.5 eq.)且在r.t.下在Ar下攪拌10分鐘。將烷化劑(13.2 mmol)添加至反應混合物中且在r.t.下攪拌1-6小時。將混合物傾入水(150 ml)中，隨後將其用EEO (3×150 ml)萃取。將合併有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，且蒸發。

步驟 2 ：
將上文步驟1中所獲得之化合物之一部分(1.36 mmol)及單水合氫氧化鋰(571 mg，13.62 mmol，10 eq.)在PDO-水(40 ml，1:1 v/v)混合物中在110℃下攪拌7-36小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。

通用程序 3
步驟 1 ：
將嘧啶-4-酮衍生物(1 mmol)、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(213.3 mg，1 mmol)及K₂ CO₃ (276.4 mg，2 mmol，2 eq.)在DMF (2-5 ml)中在75℃下攪拌2-8小時。

處理 1 ：
將混合物傾入冰水混合物中，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。

處理 2 ：
過濾反應混合物，且用DMF洗滌固體。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化所得濾液。

步驟 2 ：
將上文步驟1中所獲得之化合物(1 mmol)之一部分在75℃下在HCl水溶液(1 N，10 ml，10 mmol，10 eq.)及PDO (5 ml)中攪拌1-3小時。

處理 1 ：
將混合物用冰浴冷卻至約0-5℃，且將白色沈澱物濾出且在真空中乾燥(所得HCl鹽)。

處理 2 ：
將混合物完全蒸發且用於另一步驟(所得HCl鹽)。

步驟 3 ：
將上文步驟2中所獲得之化合物(1 mmol)、EDC.HCl (3 mmol)及對應之羧酸(1 mmol)在吡啶(5 ml)中在r.t.下攪拌16小時。

處理 1 ：
將反應混合物蒸發，將殘餘物溶解於DMF中且注射至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)。

處理 2 ：
將反應混合物蒸發。將殘餘物用水濕磨，且濾出所得固體。

通用程序 4
步驟 1 ：
將嘧啶-4-酮衍生物(1 mmol)、環氧化合物製備物 R1c (1 mmol)及K₂ CO₃ (276.4 mg，2 mmol，2 eq.)在DMF (2-5 ml)中在75℃下攪拌2-8小時。

通用程序 5
將對應鹵化組分(0.15 mmol，1 eq.)、對應硼酸(0.375 mol，2.5 eq.)、ATAphos*PdCl₂ (10.6 mg，0.015 mmol，0.1 eq.)、Cs₂ CO₃ (171 mg，0.525 mmol，3.5 eq.)用THF (2.5 ml)及水(2.5 ml)稀釋。將混合物用氮氣沖洗，且在微波反應器中在110℃下攪拌90分鐘。將反應混合物經由針筒過濾器注射至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)。

通用程序 6
將適當的胺(1 mmol)、EDC.HCl (3 mmol)及對應羧酸(1 mmol)在吡啶(5 ml)中在r.t.下攪拌16-20小時。

處理 1 ：
將反應混合物蒸發，將殘餘物吸收於DMF中且注射至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)。

通用程序 7
步驟 1 ：
將製備物 R1a (460 mg，3 mmol，1 eq.)、雜芳基/芳基-硼酸(7.5 mmol)及乙酸銅(II) (817 mg，4.5 mmol)在吡啶(10 ml)中在50-60℃下攪拌16-72小時。

處理 1 ：
將混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷:EEO，梯度)純化。

處理 2 ：
過濾混合物，且將所得濾液藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化。

步驟 2 ：
將上文步驟1中所獲得之所得化合物(1.36 mmol)及單水合氫氧化鋰(571 mg，13.6 mmol，10 eq.)在PDO-水(40 ml，1:1 v/v)混合物中在110℃下攪拌7-24小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌、乾燥。

通用程序 8
步驟 1 ：
將嘧啶-4-酮衍生物(1 mmol)、環氧化合物製備物 R1d (1 mmol)及K₂ CO₃ (276.4 mg，2 mmol，2 eq.)在DMF (2-5 ml)中在75℃下攪拌2-8小時。

通用程序 9
步驟 1 ：
將對應芳基-甲醛(1.0 eq.)及1-(三苯基-伸磷烷基)丙-2-酮(1.2 eq.)溶解於DCM中。將混合物在r.t下攪拌1-168小時。將溶劑蒸發。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化殘餘物，得到適當的(E )-4-(芳基)丁-3-烯-2-酮。

步驟 2 ：
將上文步驟1中所獲得之對應(E )-4-(芳基)丁-3-烯-2-酮(2.1 eq.)、三乙胺(1.5 eq.)及無水DCM之溶液冷卻至-20℃且逐滴添加TMSOTf (2.0 eq.)。將溶液在此溫度下攪拌1小時。將混合物用NaHCO₃ 水溶液(15 ml)洗滌3次。將有機層經MgSO₄ 乾燥，隨後在減壓中蒸發溶劑。將殘餘物不經進一步純化即使用。

步驟 3 ：
將上文步驟2中所獲得之對應(E )-((4-(芳基)丁-1,3-二烯-2-基)氧基)三甲基矽烷(1 eq.)及丙烯酸乙酯(2 eq.)溶解於無水甲苯中。將混合物在120℃下攪拌1-2天。將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於THF/1 M HCl水溶液1:1 v/v混合物中且在25℃下攪拌1小時。隨後將乳液用DEE稀釋且用NaHCO₃ 溶液且用鹽水洗滌3次。將有機層經MgSO₄ 乾燥且隨後在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化粗產物，得到對應2-(芳基)-4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯。

步驟 4 ：
使經烘箱乾燥之燒瓶惰性化，隨後填充有上文步驟3中所獲得之2-(芳基)-4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(1.0 eq.)及無水DCM (c=0.05M)。將溶液冷卻至10℃且逐滴添加DAST (5.0 eq.)。此後，將反應混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物用NaHCO₃ 水溶液(25 ml)淬滅，且使混合物用NaHCO₃ 水溶液洗滌兩次。將有機層經MgSO₄ 乾燥且隨後在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析法(己烷:EEO)純化粗產物，得到對應4,4-二氟-2-(芳基)環己烷-1-甲酸乙酯。

步驟 5 ：
將上文步驟4中所獲得之對應酯溶解於乙醇及水混合物(5:1，v/v)中且添加氫氧化鋰水合物(2-3 eq.)。將其在r.t.下攪拌44-435小時。

處理 1 ：
將反應混合物部分地蒸發至水且隔離為鋰鹽。

處理 2 ：
將反應混合物蒸發至水，隨後添加1 N HCl。將所得固體化合物濾出。

處理 3 ：
將反應混合物蒸發至水，添加1 N HCl，且隨後將其再次蒸發。藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。

製備物 R1b ： 4- 甲氧基 -7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶
將製備物 R1a (100 g，0.65 mol，1 eq.)、NaOH (31.26 g，0.78 mol 1.2 eq.)及MeOH (400 ml)在90℃下攪拌24小時。將混合物用水(1200 ml)淬滅且用冰浴冷卻至r.t.。將混合物攪拌30分鐘且經由玻璃過濾器過濾。將沈澱物用水洗滌(3×100 ml)，隨後將其濾出，得到呈白色固體狀之製備物 R1b 。針對C₇ H₇ N₃ O之HRMS計算值：149.0589；實驗值150.0667 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ = 12.02 (vbrs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.02 (s, 3H)。

¹³ C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7。

製備物 R1c ： 1 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [ 2 . 5 ] 辛 - 6 - 基 -[ 反式 - 2 - 苯基環己基 ] 甲酮
步驟 1 ： 1 -[ 反式 - 2 - 苯基環己羰基 ] 哌啶 - 4 - 酮
將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(2.0 g，9.79 mmol)、EDC.HCl (5.6 g，29.4 mmol)及反式-2-苯基環己烷甲酸(1.5 g，9.79 mmol)溶解於吡啶(90 mL)中且在r.t.下攪拌23小時。將反應混合物傾入水中。形成固體化合物且將其濾出，得到標題產物。

針對C₁₈ H₂₃ NO₂ 之HRMS計算值：285.1729；實驗值286.1800 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 7.3-7.04 (m, 5H), 3.78/3.69/3.52/3.21 (dm+m/dm+m, 4H), 3.09 (td, 1H), 2.8 (td, 1H), 2.11/2.11/1.78/1.53 (dm+m/dm+m, 4H), 1.84-1.31 (m, 8H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ ppm 207.5, 173.6, 46.7, 45.1, 43.4/40.3, 41.1/40.7, 33.3/30.5/26.4/25.3。

步驟 2 ：製備物 R1c
將1-[反式-2-苯基環己羰基]哌啶-4-酮(1.77 g，6.2 mmol，1 eq.)及三甲基氧化鋶碘(3.41 g，15.5 mmol，2.5 eq.)裝入圓底燒瓶中且溶解/懸浮於MeCN (30 ml)中。將NaOH (0.62 g，15.5 mmol，2.5 eq.)溶解於水(1.5 ml)中且添加至混合物中且在50℃下攪拌4小時。在反應完成之後，將固體化合物濾出且用MeCN洗滌。將母液蒸發。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。將有機層經MgSO₄ 乾燥且在過濾之後蒸發，得到製備物 R1c 。針對C₁₉ H₂₅ NO₂ 之HRMS計算值：299.1885；實驗值300.1960 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.28-7.1 (m, 5H), 3.82-2.72 (m, 12H), 2.6-2.5 (m, 2H), 1.85-0.85 (m, 6H)。

製備物 R1d ： ( 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己基 )-( 1 - 氧雜 - 6 - 氮雜螺 [ 2 . 5 ] 辛 - 6 - 基 ) 甲酮
步驟 1 ： 1 -( 反式- 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己基羰基 ) 哌啶 - 4 - 酮
將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(3.14 g，20.5 mmol)、HBTU (11.66 g，30.74 mmol)、反式 -4,4-二氟-2-苯基-環己烷甲酸(4.92 g，20.5 mmol)及N , N -二異丙基乙胺(13.26 g，17.8 ml，102.5 mmol)溶解於MeCN (50 ml)中且在r.t.下攪拌5小時。在蒸發之後，將殘餘物溶解於DCM中且將其用1 N NaOH洗滌且隨後用1 N HCl洗滌且隨後用水洗滌。將有機層乾燥(MgSO₄ )且蒸發。添加DIPO，形成固體化合物，將其濾出，得到標題產物。

針對C₁₈ H₂₁ F₂ NO₂ 之HRMS計算值：321.154；實驗值322.1603 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.31-7.14 (m, 5H), 3.86-3.16 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.3/2.12 (m+m, 2H), 2.23-1.41 (m, 4H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.88/1.77 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 43.8, 43.1, 39.3, 32.4, 26.7。

步驟 2 ：製備物 R1d
將1-(反式 -4,4-二氟-2-苯基-環己基羰基)哌啶-4-酮(2.0 g，6.2 mmol，1 eq.)及三甲基氧化鋶碘(3.4 g，15.5 mmol，2.5 eq.)裝入圓底燒瓶中且溶解/懸浮於MeCN (10 ml)及MTBE (10 ml)中。將NaOH (0.62 g，15.5 mmol，2.5 eq.)溶解於水(1.3 ml)中且將所獲得之溶液添加至混合物中且在60℃下攪拌6小時。在反應完成之後，將反應混合物經由矽藻土過濾，且用MTBE (3×4 ml)洗滌。將水(15 ml)添加至溶液中，分離各層，且將水層用MTBE (2×4 ml)萃取。將合併有機層經MgSO₄ 乾燥且在過濾之後蒸發，得到製備物 R1d 。針對C₁₉ H₂₃ F₂ NO₂ 之HRMS計算值：335.1697；實驗值336.1779 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.4-7 (m, 5H), 3.85-2.9 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 3.07 (brm, 1H), 2.59-2.5 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.83/1.74 (dm+tm, 2H), 1.38-0.79 (m, 4H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 57.4/57, 53.4/53, 43.7, 42.8, 39.4, 32.4, 26.7。

製備物 R2b ： 7 -[ 4 -( 羥甲基 ) 苯基 ]- 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1b 及4-碘苄醇作為試劑起始之通用程序 1 ，獲得製備物 R2b 。針對C₁₃ H₁₁ N₃ O₂ 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0925 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.47 20 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.56 (d, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8。

製備物 R2c ： 7 -( 4 - 氯苯基 )- 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1b 及1-氯-4-碘苯作為試劑起始之通用程序 1 ，獲得製備物 R2c 。針對C₁₂ H₈ ClN₃ O之HRMS計算值：245.0356；實驗值246.0427 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (dm, 1H), 7.61 (dm, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.7 (d, 1H)。

製備物 R2d ： 7 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1b 及4-碘苯甲醚作為試劑起始之通用程序 1 ，獲得製備物 R2d 。針對C₁₃ H₁₁ N₃ O₂ 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0929 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.81 (s, 3H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9。

製備物 R2e ： 7 - 苯基 - 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1b 及碘苯作為試劑起始之通用程序 1 ，獲得製備物 R2e 。針對C₁₂ H₉ N₃ O之HRMS計算值：211.0746；實驗值212.083 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.69 (d, 1H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6。

製備物 R2f ： 7 -( 3 - 噻吩基 )- 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1a 及噻吩-3-硼酸四甲基乙二醇酯作為試劑起始之通用程序 7 ，獲得製備物 R2f 。針對C₁₀ H₇ N₃ OS之HRMS計算值：217.0310；實驗值218.0390 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.66 (d, 1H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5。

製備物 R2o ： 7 - 異丙基 - 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1a 及2-碘丙烷作為試劑起始之通用程序 2 ，獲得製備物 R2o 。針對C₉ H₁₁ N₃ O之HRMS計算值：177.0902；實驗值178.0979 [(M+H)+形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.85 (sept., 1H), 1.42 (d, 6H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23。

製備物 R2p ： 7 - 環丙基 - 3H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮
使用以製備物 R1a 及環丙基硼酸作為試劑起始之通用程序 7 ，獲得製備物 R2p 。針對C₉ H₉ N₃ O之HRMS計算值：175.0746；實驗值176.0819 [(M+H)+形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.06-0.92 (m, 4H)。

製備物 R3a ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 6 -[( 4 - 甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
將6-氯-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮(1.242 g，6.67 mmol)、1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯(2.34 g，11 mmol)及K₂ CO₃ (2.76 g，19.9 mmol)在70℃下在DMF (20 ml)中攪拌48小時。過濾反應混合物，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化所得濾液，得到4-[(6-氯-4-側氧基-喹唑啉-3-基)甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯。

將上文所獲得之化合物之一部分(300 mg，0.76 mmol)溶解於對甲氧基苄胺(3 ml)中，且在110℃下加熱且攪拌2小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到4-羥基-4-[[6-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-4-側氧基-喹唑啉-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，在70℃下將其溶解於1 N HCl水溶液(4 ml，4 mmol)及PDO (8 ml)中3小時。在真空中蒸發溶劑，得到製備物 R3a 。針對C₂₁ H₂₅ N₅ O₃ 之HRMS計算值：395.1957；實驗值396.2044 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 8.94/8.66 (brd/brq, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.27 (brs, 1H), 6.91 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。

¹³ C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 146.8, 129.4, 118.5, 114.3, 55.6, 54.1, 44.6, 39.6, 31.5。

製備物 R3b ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以製備物 R2d 作為試劑起始，獲得製備物 R3b 。針對C₁₉ H₂₂ N₃ O₃ 之HRMS計算值：354.1692；實驗值355.1781 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.85/8.5 (brd+brq, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.14/2.99 (m+m, 4H), 1.78/1.56 (m+m, 4H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2, 126, 124.8, 114.9, 103.4, 55.9, 53.2, 39.7, 31.5。

製備物 R3c ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以3,7-二氫吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得製備物 R3c 。針對C₁₂ H₁₆ N₄ O₂ 之HRMS計算值：248.1273；實驗值249.1342 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.94 (S, 1H), 9.05/8.66 (brd/brq, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.8, 147.5, 121.3, 107.1, 102.7, 53.0, 39.6, 31.5。

製備物 R3d ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以7-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得製備物 R3d 。針對C₁₃ H₁₈ N₄ O₂ 之HRMS計算值：262.143；實驗值263.1514 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 9.06/8.67 (dm/qm, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 147.6, 125.5, 102.0, 53.5, 39.6, 31.7, 31.5。

製備物 R3e ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以製備物 R2e 作為試劑起始，獲得製備物 R3e 。針對C₁₈ H₂₀ N₄ O₂ 之HRMS計算值：324.1586；實驗值325.1667 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 8.9/8.54 (brq+brd, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.3 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.15/2.99 (m+m, 4H), 2.57/1.79 (m+m, 4H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 158.5, 148.3, 146.6, 137.7, 129.8, 127.5, 124.6, 124.5, 108.8, 103.9, 67.9, 53.2, 39.6, 31.5。

製備物 R3f ： 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得製備物 R3f 。針對C₁₃ H₁₆ N₄ O₂ 之HRMS計算值：260.1273；實驗值261.1347 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 9.1/8.81 (d/q, 2H), 8.82 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.12 (bm, 2H), 2.98 (bm, 2H), 1.82 (bm, 2H), 1.61 (bm, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 160.0, 150.3, 149.8, 145.1, 138.4, 136.1, 129.4, 61.1, 54.0, 39.5, 31.5。

製備物 R3g ： 7 -[ 4 -( 羥甲基 ) 苯基 ]- 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以製備物 R2b 作為試劑起始，獲得製備物 R3g 。針對C₁₉ H₂₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：354.1692；實驗值355.1769 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ: ppm 8.76 (brs, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.7 (d, 1H), 5.33 (t, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.13/2.98 (m+m, 4H), 1.79/1.57 (m+m, 4H)。

¹³ C-NMR (100 MHz, MSM-d6) δ: ppm 148.3, 127.6, 124.6, 124.2, 103.6, 62.7, 53.1, 39.6, 31.4。

製備物 R3h ： 7 - 氯 - 3 -[( 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基 ] 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮鹽酸鹽
使用通用程序 3 之步驟1及2且以7-氯-3H -噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得製備物 R3h 。針對C₁₂ H₁₄ ClN₃ O₂ S之HRMS計算值：299.0495；實驗值300.0573 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 9.11/8.8 (d, mH), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.14 (brs, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.1/2.96 (m, 4H), 1.77/1.57 (m, 4H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 149.3, 126.1, 53.1, 39.5, 31.4。

製備物 R4d ： ( 1S , 2S , 3R 或 1R , 2R , 3S )- 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 1
及
製備物 R4e ： ( 1S , 2S , 3S 或 1R , 2R , 3R )- 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 1
及
製備物 R4f ： ( 1S , 2S , 3R 或 1R , 2R , 3S )- 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 2
及
製備物 R4g ： ( 1S , 2S , 3S 或 1R , 2R , 3R )- 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 2
向250 mL圓底燒瓶中依序添加Pd(OAc)₂ (0.25 mmol)、2-(二第三丁基膦)聯苯(0.55 mmol)、1,3-環己二酮(25.2 mmol)及粉末狀K₃ PO₄ (50.5 mmol)。藉由真空/N₂ 回填物使所得混合物脫氣(三次)。隨後使容器裝有PDO (100 mL)及氯苯(32.8 mmol)。用真空/N₂ 回填物使容器脫氣(三次)。將所得漿料加熱至回流達16 h且冷卻至r.t.，且添加水(75 mL)。向均質溶液中添加濃縮HCl以將pH調節至1，且攪拌漿料2.5 h。隨後過濾漿料且用EEO (3×200 ml)萃取母液。將合併有機層乾燥(MgSO₄ )且蒸發。藉由急驟層析法(DCM:MeOH)將其純化，得到3-羥基-2-苯基-環己-2-烯-1-酮。

將3-羥基-2-苯基-環己-2-烯-1-酮溶解於1,2-二氯乙烷中且添加三溴化磷(1.5 eq.)。在90℃下將其加熱且攪拌40分鐘且冷卻至20℃，且傾倒在碎冰上。添加NaHCO₃ 飽和水溶液直至pH=7，且用DCM萃取該溶液。將有機層經MgSO₄ 乾燥且在減壓下移除溶劑，得到3-溴-2-苯基-環己-2-烯-1-酮。

將3-溴-2-苯基-環己-2-烯-1-酮(1 eq.)、Pd(PPh₃ )₂ Cl₂ (0.03 eq.)及含正三丁胺(2 eq.)之EtOH (c=0.3M)之溶液在70℃下在8巴CO下在高壓釜中加熱20小時。將混合物冷卻至r.t.且藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到不飽和羧酸酯。

將不飽和羧酸酯溶解於EtOH中且添加鈀/碳(10%，0.01 eq.)及甲酸銨(28 eq.)。將反應混合物在70℃下加熱且攪拌3小時，隨後藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)將其純化，得到反式 3-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯。藉由對掌性層析法分離對映異構體，得到反式 - 3 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸乙酯對映異構體 1 及反式 - 3 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸乙酯對映異構體 2 。

將反式-3-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1溶解於EtOH中且冷卻至0℃，且隨後添加硼氫化鈉(1 eq.)且使其升溫至r.t.。在30分鐘之後，添加水，隨後藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，ISO46)分離非對映異構體，得到(1S ,2S ,3R 或1R ,2R ,3S )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1及(1S ,2S ,3S 或1R ,2R ,3R )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1。

將(1S ,2S ,3R 或1R ,2R ,3S )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1溶解於EtOH與水之混合物(1:1 v/v)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4d 。針對C₁₃ H₁₆ O₃ 之HRMS計算值：220.1099；實驗值238.1441 [(M+NH₄ )⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.74 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.31 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.93/1.29 (m+m, 2H), 1.84/1.37 (m+m, 2H), 1.76/1.46 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 72.4, 54.1, 49.4, 36.3, 30.2, 24。

將(1S ,2S ,3S 或1R ,2R ,3R )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1溶解於EtOH與水之混合物(1:1 v/v)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4e 。針對C₁₃ H₁₆ O₄ 之HRMS計算值：220.1099；實驗值238.1447 [(M+NH₄ )⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.72 (brs, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 4.43/1.93 (m+m, 2H), 4.33 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.76/1.49 (m+m, 2H), 1.74/1.59 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 68.9, 50.2, 42.3, 34, 30.5, 19.2

將反式-3-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2溶解於EtOH中且冷卻至0℃，且隨後添加硼氫化鈉(1 eq.)且使其升溫至r.t.。在30分鐘之後，添加水，隨後藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，ISO42)分離非對映異構體，得到(1S ,2S ,3R 或1R ,2R ,3S )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2及(1S ,2S ,3S 或1R ,2R ,3R )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2。

將(1S ,2S ,3R 或1R ,2R ,3S )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2溶解於EtOH與水之混合物(1:1 v/v)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4f 。針對C₁₃ H₁₆ O₅ 之HRMS計算值：220.1099；實驗值238.1441 [(M+NH₄ )⁺ 形式]。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 72.4, 54.1, 49.4, 36.3, 30.2, 24。

將(1S ,2S ,3S 或1R ,2R ,3R )-3-羥基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2溶解於EtOH與水之混合物(1:1 v/v)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4g 。針對C₁₃ H₁₆ O₆ 之HRMS計算值：220.1099；實驗值238.1439 [(M+NH₄ )⁺ 形式]。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 68.9, 50.2, 42.3, 34, 30.5, 19.2

製備物 R4h ： 5 - 氟 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸
將肉桂酸、1,4-對苯二酚(催化量)之混合物懸浮於1,4-丁二烯(在甲苯中20 wt%)中，且將所得混合物在密封管或微波小瓶中在200℃下一起加熱2 h。在冷卻至r.t.之後，在冰/水浴中冷卻密封管。形成固體化合物，將其濾出，且將其用冷甲苯洗滌三次且在空氣中乾燥，隨後在真空中乾燥，得到反式-6-苯基環己-3-烯-1-甲酸。

將此之一部分溶解於三氯甲烷中且冷卻至0℃。將含溴三甲基矽烷(1 eq.)之三氯甲烷及MSM逐滴添加至冷卻溶液中。隨後，在0℃下將二異丙基乙胺(1 eq.)逐滴添加至混合物中。將其在0℃下攪拌15分鐘，升溫高達r.t.，隨後使其隔夜回流。將反應混合物用EEO稀釋，且用水、10% HCl溶液、水且最後用鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO₄ )且蒸發。隔離產物未經進一步純化即使用。

將隔離產物溶解於甲醇(c=0.2M)中且添加新製備甲醇鈉(1 eq.)且在40℃下攪拌16 h。隨後用0.5M HCl溶液處理混合物，且蒸發甲醇。將殘餘物溶解於EEO中且用水洗滌且分離各層。將水層用額外的EEO萃取，且將合併有機層用水、5% Na₂ CO₃ 溶液及鹽水洗滌，且乾燥(Na₂ SO₄ )，得到呈粗產物形式之反式-5-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯。

將反式-5-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯溶解於甲醇中，且在0℃下以小份添加硼氫化鈉(2 eq.)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h，隨後使其升溫至r.t.。隨後添加水，且用EEO萃取反應混合物。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )且蒸發。

將所獲得之粗材料溶解於DCM中，隨後添加DAST (5 eq.)。在1 h之後，添加水及DCM，隨後分離各層。將有機層經MgSO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化殘餘物。隨後，將純化產物溶解於異丙醇中且添加濃縮HCl (5 eq.)。將其在90℃下加熱且攪拌4天，隨後將固體化合物濾出且藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，0.02% HCOOH水溶液-MeCN，梯度)將其純化，得到製備物 R4h 。針對C₁₃ H₁₅ FO₂ 之HRMS計算值：222.1056；實驗值222.2 (GCMS)。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ: ppm 11.97 (brs, 1H), 7.32-7.13 (m, 5H), 5 (dm, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.2/1.78 (m+m, 2H), 2/1.73 (m+m, 2H), 1.69/1.6 (m+m, 2H)

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ: ppm 88.1, 45.1, 44, 34.2, 30.3, 28.5

製備物 R4l ：反式 - 2 -( 1 - 乙基吡唑 - 4 - 基 )- 4 , 4 - 二氟 - 環己烷甲酸
使用通用程序 9 之步驟1且以1-乙基-1H -吡唑-4-甲醛為起始物，獲得(E )-4-(1-乙基-1H -吡唑-4-基)丁-3-烯-2-酮。將其溶解於DCM中且添加DBU (1.3 eq.)。隨後，在0℃下逐滴添加TMSCl (1.2 eq.)。將溶液在40℃下攪拌2小時，隨後冷卻且用NaHCO₃ 溶液洗滌3次。將有機層經MgSO₄ 乾燥，隨後在減壓下蒸發溶劑。根據通用程序 9 之步驟3至5，使(E )-1-乙基-4-(3-((三甲基矽烷基)氧基)丁-1,3-二烯-1-基)-1H -吡唑不經進一步純化即使用，得到製備物 R4l 。針對C₁₂ H₁₆ F₂ N₂ O₂ 之HRMS計算值：258.118；實驗值259.1249 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.18 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.04 (q, 2H), 2.92 (td, 1H), 2.43 (td, 1H), 2.2-1.96 (m, 2H), 2.15-1.84 (m, 2H), 1.99/1.62 (d+qd, 2H), 1.31 (t, 3H)

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.9, 137.2, 127.3, 122.3, 48.9, 46.5, 40, 33.4, 32.3, 26.3, 15.9

製備物 R4s ：反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 2 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 甲酸
將乙醯乙酸甲酯(1 eq.)、噻吩-2-甲醛(2 eq.)及哌啶(1 eq.，在MeOH中50%溶液)之混合物溶解於MeOH及水(1:1)中，且使其在r.t.下靜置48小時，隨後將其在Anton Paar微波系統中在85℃下加熱且攪拌30分鐘。隨後，使其冷卻至r.t.且緩慢地添加6M HCl溶液，且隨後將其用DEE萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化粗產物，得到對應之不飽和酮衍生物。

將對應之不飽和酮衍生物溶解於DCM中且添加三乙基矽烷(6 eq.)及三氟化硼合二乙醚(6 eq.)。將其在r.t.下攪拌24小時，隨後將其蒸發且藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化，得到對應之不飽和酯衍生物。

將對應之不飽和酯衍生物溶解於MeOH及水(5:1)中，且添加水合氫氧化鋰(5 eq.)。將其在50℃下攪拌95小時，且隨後蒸發MeOH。添加1 N HCl溶液且形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4s 。針對C₁₂ H₁₄ O₂ S之HRMS計算值：222.0715；實驗值222.2 (GCMS)。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.35 (brs, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.58 (brs, 1H), 3.38 (td, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.13/2.03 (brm+brd, 2H), 1.91/1.66 (m+brm, 2H), 1.66 (brs, 3H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.9, 148.3, 130.2, 127.1, 124.4, 124.1, 124, 54.6, 38.6, 29.7, 24.7, 22.1。

製備物 R4t ：反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 3 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 甲酸
將乙醯乙酸甲酯(1 eq.)、噻吩-3-甲醛(2 eq.)及哌啶(1 eq.，在MeOH中50%溶液)之混合物溶解於MeOH及水(1:1)中，且使其在r.t.下靜置48小時，隨後將其在Anton Paar微波系統中在85℃下加熱且攪拌30分鐘。隨後，使其冷卻至r.t.且緩慢地添加6M HCl溶液，且隨後將其用DEE萃取。將有機層經MgSO₄ 乾燥且蒸發溶劑。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化粗產物，得到對應之不飽和酮衍生物。

將對應之不飽和酮衍生物溶解於DCM中且添加三乙基矽烷(6 eq.)及三氟化硼合二乙醚(6 eq.)。將其在r.t.下攪拌24小時，隨後蒸發溶劑且藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化粗產物，得到對應之不飽和酯衍生物。

將對應之不飽和酯衍生物溶解於MeOH及水(5:1)中，且添加水合氫氧化鋰(5 eq.)。將其在50℃下攪拌95小時，且隨後蒸發MeOH。添加1 N HCl溶液，且隨後將其蒸發。藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，0.02% HCOOH水溶液-MeCN，梯度)純化粗產物，得到製備物 R4t 。針對C₁₂ H₁₄ O₂ S之HRMS計算值：222.0715；實驗值222.1 (GCMS)。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.21 (brs, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.17/7.04 (dm+dd, 2H), 5.56 (brm, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.1/1.97 (m+dm, 2H), 1.8/1.63 (dm+m, 2H), 1.66 (brs, 3H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.4, 145.9, 130.6, 127.7/120.6, 126.2, 124.2, 53.4, 38.9, 28.6, 24.8, 22.1。

製備物 R4x ：反式 - 3 , 3 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 1
將反式-3-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體1 (針對製備物 R4d - g 獲得之中間物)溶解於DCM中，且添加DAST (5 eq.)。將溶液在r.t.下攪拌20小時，隨後添加水。分離各層且用DCM洗滌水層。將合併有機層乾燥(MgSO₄ )，且蒸發溶劑。隨後，藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。

將所獲得之化合物溶解於EtOH與水之混合物(1:1)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl水溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4x 。針對C₁₃ H₁₄ F₂ O₂ 之HRMS計算值：240.0962；實驗值239.0875 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.23 (brs, 1H), 7.4-7.12 (m, 5H), 3.25 (ddd, 1H), 2.94 (td, 1H), 2.11/1.97 (m+m, 2H), 2.01/1.58 (m+m, 2H), 1.88/1.63 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.6, 124, 51.2, 46.5, 34.1, 29, 22.2。

製備物 R4y ：反式 - 3 , 3 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸 ， 對映異構體 2
將反式-3-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸乙酯對映異構體2 (針對製備物 R4d - g 獲得之中間物)溶解於DCM中，且添加DAST (5 eq.)。將溶液在r.t.下攪拌20小時，隨後添加水。分離各層且用DCM洗滌水層。將合併有機層乾燥(MgSO₄ )且蒸發。隨後，藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。

將所獲得之化合物溶解於EtOH與水之混合物(1:1)中，且添加單水合氫氧化鋰(4 eq.)。使其在Anton Paar微波系統中在80℃下反應6小時。隨後蒸發EtOH且添加1 N HCl溶液。形成固體化合物，將其濾出，得到製備物 R4y 。針對C₁₃ H₁₄ F₂ O₂ 之HRMS計算值：240.0962；實驗值239.0890 [(M+H)⁺ 形式]。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 174.6, 124, 51.2, 46.5, 34.1, 29, 22.2。

製備物 R4z ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 呋喃基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以呋喃-2-甲醛為起始物，獲得製備物 R4z 。針對C₁₁ H₁₂ F₂ O₃ 之HRMS計算值：230.0755；實驗值231.0832 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.34 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.16 (brd, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.6 (td, 1H), 2.24/2.06 (m+m, 2H), 2.1-1.98 (m, 2H), 2.03/1.65 (m+m, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 142.3, 123.7, 110.8, 105.8, 46, 37.7, 36.6, 32.1, 26.2。

製備物 R4aa ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 呋喃基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以呋喃-3-甲醛為起始物，獲得製備物 R4aa 。針對C₁₁ H₁₂ F₂ O₃ 之HRMS計算值：230.0755；實驗值231.0816 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.26 (brs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 2H), 2.09/1.95 (m+m, 2H), 2/1.63 (m+m, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 143.6, 139.5, 110.2, 47.9, 39.4, 33.7, 32.3, 26.4。

製備物 R4ab ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 噻吩基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以3-噻酚甲醛為起始物，獲得製備物 R4ab 。針對C₁₁ H₁₂ F₂ O₂ S之HRMS計算值：246.0526；實驗值264.0865 [(M+NH₄ )形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.15 (brs, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.12 (td, 1H), 2.62 (td, 1H), 2.2-2.06 (m, 2H), 2.16-1.88 (m, 2H), 2.02/1.65 (d+q, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.6, 127.6, 126.4, 121.7, 48, 39.9, 38.5, 32.3, 26.5。

製備物 R4ac ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 4 - 吡啶基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以異菸鹼醛為起始物，獲得製備物 R4ac 。針對C₁₂ H₁₃ F₂ NO₂ 之HRMS計算值：241.0914；實驗值242.0994 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.44 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 2.96 (td, 1H), 2.63 (td, 1H), 2.14-1.82 (m, 2H), 2.11-1.94 (m, 2H), 2.03/1.62 (d+qd, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 175.8, 149.9, 123.6, 47.9, 42.8, 39.5, 32.7, 26.9。

製備物 R4ad ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 5 - 甲基 - 3 - 噻吩基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以5-甲基噻吩-3-甲醛為起始物，獲得製備物 R4ad 。針對C₁₂ H₁₄ F₂ O₂ S之HRMS計算值：260.0683；實驗值261.0756 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.15 (brs, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 2H), 2.09/1.95 (m+m, 2H), 2/1.63 (m+m, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 125.9, 119.3, 47.9, 39.9, 38.7, 32.3, 26.5, 15.5。

製備物 R4ae ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -[ 5 -( 三氟甲基 )- 3 - 噻吩基 ] 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以5-(三氟甲基)噻吩-3-甲醛為起始物，獲得製備物 R4ae 。針對C₁₂ H₁₁ F₅ O₂ S之HRMS計算值：314.04；實驗值314.03944 (EI)。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.31 (brs, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.67 (td, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.11/2.04-1.37 (m+m, 2H), 2.04/1.64 (dm+qd, 2H)

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 144.2, 130.5, 127.2, 47.7, 39.4, 38.5, 32.3, 26.4。

製備物 R4af ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噁唑 - 4 - 基 - 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以噁唑-4-甲醛為起始物，獲得製備物 R4af 。針對C₁₀ H₁₁ F₂ NO₃ 之HRMS計算值：231.0707；實驗值232.0786 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.36 (brs, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.19-1.86 (m, 2H), 2.16/2.06 (m+m, 2H), 2.03/1.64 (m+m, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 152.4, 135.5, 46.1, 38.1, 34.5, 32.3, 26.2。

製備物 R4ag ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噁唑 - 5 - 基 - 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以噁唑-5-甲醛為起始物，獲得製備物 R4ag 。針對C₁₀ H₁₁ F₂ NO₃ 之HRMS計算值：231.0707；實驗值232.0790 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.56 (brs, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.25/2.11 (m+m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 2.05/1.64 (m+m, 2H)。

¹³ C (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 151.7, 122.4, 45.7, 37.1, 34.5, 32, 26.1。

製備物 R4ah ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸
將2-三甲基矽烷氧基-4-苯基-1,3-丁二烯(根據Tetrahedron 2001, 57, 6311-6327合成；1 eq.)及丙炔酸甲酯(1 eq.)置放於密封管中至無水甲苯中。將反應混合物加熱至150℃且將其在此溫度下攪拌隔夜。隨後，藉由減壓蒸發甲苯且將殘餘物溶解於THF、水及濃縮硫酸(3 eq.)之混合物中；將混合物在25℃下攪拌1 h。將反應混合物用水(150 ml)稀釋，且藉由用DEE進行萃取來隔離產物。乾燥且濃縮有機層。粗產物未經進一步純化即使用。

將不飽和環己烯酮衍生物置放於燒瓶中且溶解於環己烯中。在存在0.05 eq. 10% Pd/C之情況下使反應混合物回流隔夜。在16 h之後，經由矽藻土墊濾出Pd/C。在存在甲醇鈉之情況下使飽和粗產物在甲醇中回流，得到反式-4-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯。

將反式-4-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯溶解於DCM中，隨後添加DAST (5 eq.)。在1 h之後，添加水及DCM，隨後分離各層。將有機層乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化殘餘物。

隨後，將獲自前一步驟之產物用異丙醇溶解且添加濃縮HCl (5 eq.)。將其在90℃下加熱且攪拌4天。隨後，將固體化合物濾出且藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，0.02% HCOOH水溶液-MeCN，梯度)將其純化，得到製備物 R4ah 。針對C₁₃ H₁₄ F₂ O₂ 之HRMS計算值：240.0962；實驗值239.0910 [(M-H)形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.06 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.24-2 (m, 2H), 2.2-1.93 (m, 2H), 2.05/1.68 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 124, 47.5, 43.4, 40.2, 32.3, 26.6。

製備物 R4ai ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噻唑 - 4 - 基 - 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以噻唑-4-甲醛為起始物，獲得製備物 R4ai 。針對C₁₀ H₁₁ F₂ NO₂ S之HRMS計算值：247.0479；實驗值248.0562 [(M+H)⁺ 形式]。

¹ H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.18 (brs, 1H), 9.03 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.28-2.04 (m, 2H), 2.21-1.87 (m, 2H), 2.06/1.68 (m+m, 2H)。

¹³ C (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 154.4, 115.2, 46.7, 39.1, 39, 32.4, 26.3

製備物 R4aj ：反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 噻吩基 ) 環己烷甲酸
使用通用程序 9 且以2-噻酚甲醛為起始物，獲得呈鋰鹽形式之製備物 R4ab 。針對C₁₁ H₁₂ F₂ O₂ S之HRMS計算值：246.0526；實驗值245.0482 [(M-H)形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 7.3-6.9 (m, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.16/1.9 (m+m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.01/1.82 (m+m, 2H), 1.9/1.62 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 53, 41.7, 38.7, 33.1, 27.4。

製備物 R4ak ：反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己烷甲酸
將肉桂酸、1,4-對苯二酚(催化量)之混合物懸浮於1,4-丁二烯(在甲苯中20 wt%)中，且將所得混合物在密封管或微波小瓶中在200℃下一起加熱2 h。在冷卻至r.t.之後，在冰/水浴中冷卻密封管。形成固體化合物，將其濾出，且將其用冷甲苯洗滌三次且在空氣中乾燥，隨後在真空中乾燥，得到反式-6-苯基環己-3-烯-1-甲酸。

將此產物之一部分溶解於三氯甲烷中且冷卻至0℃。將含溴三甲基矽烷(1 eq.)之三氯甲烷及MSM逐滴添加至冷卻溶液中。隨後，在0℃下將二異丙基乙胺(1 eq.)逐滴添加至混合物中。將其在0℃下攪拌15分鐘，升溫高達r.t.，隨後使其隔夜回流。將反應混合物用EEO稀釋，且用水、10% HCl溶液、水且最後用鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO₄ )且蒸發。隔離產物未經進一步純化即使用。

將隔離產物溶解於甲醇中且添加新製備甲醇鈉(1 eq.)且將混合物在40℃下攪拌16 h。隨後用0.5M HCl溶液處理混合物，且蒸發甲醇。將殘餘物溶解於EEO中且用水洗滌且分離各層。將水層用額外的EEO萃取，且將合併有機層用水、5% Na₂ CO₃ 及鹽水洗滌，且乾燥(Na₂ SO₄ )，得到呈粗產物形式之反式-5-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯。

將反式-5-側氧基-2-苯基-環己烷甲酸甲酯溶解於DCM中，隨後添加DAST (5 eq.)。在1 h之後，添加水及DCM，隨後分離各層。將有機層乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(己烷:EEO)純化殘餘物。

隨後，將獲自前一步驟之產物用異丙醇溶解且添加濃縮HCl (5 eq.)。將其在90℃下加熱且攪拌4天，隨後將固體化合物濾出且藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，0.02% HCOOH水溶液-MeCN，梯度)將其純化，得到製備物 R4ak 。針對C₁₃ H₁₄ F₂ O₂ 之HRMS計算值：240.0962；實驗值239.0902 [(M-H)形式]。

¹ H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.24 (s, 1H), 7.32-7.16 (m, 5H), 2.87 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.32/2.06 (m+m, 2H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.83/1.69 (m+m, 2H)。

¹³ C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 123.8, 46.5, 44.6, 36.7, 33.4, 30.7。

實例
以下實例說明本發明但不以任何方式限制本發明。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 1 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3f 及2-(3-噻吩基)環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 1 。針對C₂₄ H₂₈ N₄ O₃ S之HRMS計算值：452.1882；實驗值453.1974 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 2 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3d 及2-(3-噻吩基)環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 2 。針對C₂₄ H₃₀ N₄ O₃ S之HRMS計算值：454.2039；實驗值455.2123 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 3 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 3 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3d 及2-(3-呋喃基)環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 3 。針對C₂₄ H₃₀ N₄ O₄ 之HRMS計算值：438.2267；實驗值439.2348 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 3 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 4 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3f 及2-(3-呋喃基)環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 4 。針對C₂₄ H₂₈ N₄ O₄ 之HRMS計算值：436.2111；實驗值437.2185 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 順式 - 3 - 苯基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 5 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 順式 - 3 - 苯基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 6 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3e 及順式-3-苯基-1,4-二噁烷-2-甲酸作為試劑起始，藉由對掌性層析法分別獲得實例 5 及實例 6 。

實例 5 ：針對C₂₉ H₃₀ N₄ O₅ 之HRMS計算值：514.2216；實驗值515.2289 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 6 ：針對C₂₉ H₃₀ N₄ O₅ 之HRMS計算值：514.2216；實驗值515.2302 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 順式 - 3 - 苯基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 7 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 順式 - 3 - 苯基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 8 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3b 及順式-3-苯基-1,4-二噁烷-2-甲酸作為試劑起始，藉由對掌性層析法分別獲得實例 7 及實例 8 。

實例 7 ：針對C₃₀ H₃₂ N₄ O₆ 之HRMS計算值：544.2322；實驗值545.2403 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 8 ：針對C₃₀ H₃₂ N₄ O₆ 之HRMS計算值：544.2322；實驗值545.239 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] - 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 9 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3e 及反式-2-苯基環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 9 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₃ 之HRMS計算值：510.2631；實驗值511.2718 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 1 - 苯基哌啶 - 2 - 羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 10 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3b 及1-苯基哌啶-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 10 。針對C₃₁ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：541.2689；實驗值542.2757 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 1 - 苯基吡咯啶 - 2 - 羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 11 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3b 及1-苯基吡咯啶-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 11 。針對C₃₀ H₃₃ N₅ O₄ 之HRMS計算值：527.2532；實驗值528.2598 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 外消旋物 ( 實例 12 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 13 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 14 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3e 及2-吡咯-1-基環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 12 。藉由對掌性層析法分別獲得實例 13 及實例 14 。

實例 12 ：針對C₂₉ H₃₃ N₅ O₃ 之HRMS計算值：499.2583；實驗值522.2478 [(M+Na)⁺ 形式]。

實例 13 ：針對C₂₉ H₃₃ N₅ O₃ 之HRMS計算值：499.2583；實驗值500.2667 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 14 ：針對C₂₉ H₃₃ N₅ O₃ 之HRMS計算值：499.2583；實驗值500.2665 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 外消旋物 ( 實例 15 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 16 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 吡咯 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 17 )
使用通用程序 3 之步驟3且以製備物 R3b 及2-吡咯-1-基環己烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 15 。藉由對掌性層析法分別獲得實例 16 及實例 17 。

實例 15 ：針對C₃₀ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：529.2689；實驗值530.2758 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 16 ：針對C₃₀ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：529.2689；實驗值530.2766 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 17 ：針對C₃₀ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：529.2689；實驗值530.277 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 6 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 3 - 苯基 - 三唑并 [ 4 , 5 - d ] 嘧啶 - 7 - 酮 ( 實例 18 )
使用以3-苯基-6H -三唑并[4,5-d ]嘧啶-7-酮及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 18 。針對C₂₉ H₃₂ N₆ O₃ 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.2606 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 5 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 1 - 苯基 - 吡唑并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 19 )
使用以1-苯基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 19 。針對C₃₀ H₃₃ N₅ O₃ 之HRMS計算值：511.2583；實驗值512.2652 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 1 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 9 - 苯基 - 嘌呤 - 6 - 酮 ( 實例 20 )
使用以9-苯基-1H - 嘌呤-6-酮及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 20 。針對C₃₀ H₃₃ N₅ O₃ 之HRMS計算值：511.2583；實驗值512.2651 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 21 )
使用以製備物 R2d 及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 21 。針對C₃₂ H₃₆ N₄ O₄ 之HRMS計算值：540.2737；實驗值541.2806 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 7 -( 4 - 氯苯基 )- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 22 )
使用以製備物 R2c 及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 22 。針對C₃₁ H₃₃ N₄ O₃ Cl之HRMS計算值：544.2241；實驗值545.2307 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 3 - 噻吩基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 23 )
使用以製備物 R2f 及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 23 。針對C₂₉ H₃₂ N₄ O₃ S之HRMS計算值：516.2195；實驗值517.2267 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 苯基四氫吡喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 24 )
使用以製備物 R3b 及2-苯基四氫吡喃-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 24 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₅ 之HRMS計算值：542.2529；實驗值543.26 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[( 反式 - 2 - 苯基四氫吡喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 25 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 苯基四氫吡喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 26 )
使用以製備物 R3e 及2-苯基四氫吡喃-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 25 及實例 26 。

實例 25 ：針對C₃₀ H₃₂ N₄ O₄ 之HRMS計算值：512.2424；實驗值513.2498 [(M+H)⁺ 形式

實例 26 ：針對C₃₀ H₃₂ N₄ O₄ 之HRMS計算值：512.2424；實驗值513.2501 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 哌啶 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 27 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 哌啶 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 28 )
使用以製備物 R3e 及反式-1-甲基-6-側氧基-2-苯基-哌啶-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 27 及實例 28 。

實例 27 ：針對C₃₁ H₃₃ N₅ O₄ 之HRMS計算值：539.2532；實驗值540.2606 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 28 ：針對C₃₁ H₃₃ N₅ O₄ 之HRMS計算值：539.2532；實驗值540.2607 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 29 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 30 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4ak 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 29 及實例 30 。

實例 29 ：針對C₃₂ H₃₄ N₄ O₄ F₂ 之HRMS計算值：576.2548；實驗值577.2624 [(M+H)+形式]。

實例 30 ：針對C₃₂ H₃₄ N₄ O₄ F₂ 之HRMS計算值：576.2548；實驗值577.2619 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 31 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 32 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4ak 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 31 及實例 32 。

實例 31 ：針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2516 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 32 ：針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2519 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -( 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 )- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 33 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 34 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4ah 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 33 及實例 34 。

實例 33 ：針對C₃₂ H₃₄ N₄ O₄ F₂ 之HRMS計算值：576.2548；實驗值577.2619 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 34 ：針對C₃₂ H₃₄ N₄ O₄ F₂ 之HRMS計算值：576.2548；實驗值577.2623 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 35 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 36 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4ah 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 35 及實例 36 。

實例 35 ：針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2519 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 36 ：針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2518 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 5 - 氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 37 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4h 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 37 。針對C₃₁ H₃₃ N₄ O₃ F之HRMS計算值：528.2537；實驗值529.2602 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 哌啶 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 38 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基 - 哌啶 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 39 )
使用以製備物 R3d 及反式-1-甲基-6-側氧基-2-苯基-哌啶-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性分離分別獲得實例 38 及實例 39 。

實例 38 ：針對C₂₆ H₃₁ N₅ O₄ 之HRMS計算值：477.2376；實驗值478.2456 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 39 ：針對C₂₆ H₃₁ N₅ O₄ 之HRMS計算值：477.2376；實驗值478.2447 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 40 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 41 )
使用以製備物 R3b 及2-(4-氟苯基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 40 及實例 41 。

實例 40 ：針對C₃₂ H₃₅ N₄ O₄ F之HRMS計算值：558.2642；實驗值559.2722 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 41 ：針對C₃₂ H₃₅ N₄ O₄ F之HRMS計算值：558.2642；實驗值559.2722 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[( 反式 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 42 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 4 - 氟苯基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 43 )
使用以製備物 R3e 及2-(4-氟苯基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 42 及實例 43 。

實例 42 ：針對C₃₁ H₃₃ N₄ O₃ F之HRMS計算值：528.2537；實驗值529.2625 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 43 ：針對C₃₁ H₃₃ N₄ O₃ F之HRMS計算值：528.2537；實驗值529.2615 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 苯基四氫吡喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 44 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 苯基四氫吡喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 45 )
使用以製備物 R3b 及2-苯基四氫吡喃-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 44 及實例 45 。

實例 44 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₅ 之HRMS計算值：542.2529；實驗值543.2614 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 45 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₅ 之HRMS計算值：542.2529；實驗值543.2588 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 苯基四氫呋喃 - 3 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 46 )
使用以製備物 R3e 及反式-2-苯基四氫呋喃-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 46 。針對C₂₉ H₃₀ N₄ O₄ 之HRMS計算值：498.2267；實驗值499.2336 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 咪唑 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 47 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 咪唑 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 48 )
使用以製備物 R3b 及反式-2-咪唑-1-基環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 47 及實例 48 。

實例 47 ：針對C₂₉ H₃₄ N₆ O₄ 之HRMS計算值：530.2642；實驗值531.2708 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 48 ：針對C₂₉ H₃₄ N₆ O₄ 之HRMS計算值：530.2642；實驗值531.2718 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 咪唑 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 49 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 咪唑 - 1 - 基環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 50 )
使用以製備物 R3e 及反式-2-咪唑-1-基環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 49 及實例 50 。

實例 49 ：針對C₂₈ H₃₂ N₆ O₃ 之HRMS計算值：500.2536；實驗值501.2612 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 50 ：針對C₂₈ H₃₂ N₆ O₃ 之HRMS計算值：500.2536；實驗值501.262 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 3 , 3 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 51 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4x 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 51 。針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2507 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 3 , 3 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 52 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4y 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 52 。針對C₃₁ H₃₂ N₄ O₃ F₂ 之HRMS計算值：546.2443；實驗值547.2505 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ ( 1S , 2S , 3R 或 1R , 2R , 3S )- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 53 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4d 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 53 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ 之HRMS計算值：526.258；實驗值527.2657 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ ( 1S , 2S , 3S 或 1R , 2R , 3R )- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 54 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4e 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 54 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ 之HRMS計算值：526.258；實驗值527.2672 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ ( 1S , 2S , 3R 或 1R , 2R , 3S )- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 55 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4f 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 55 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ 之HRMS計算值：526.258；實驗值527.2668 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ ( 1S , 2S , 3S 或 1R , 2R , 3R )- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 3 - 羥基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 56 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4g 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 56 。針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ 之HRMS計算值：526.258；實驗值527.2659 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 甲基咪唑 - 2 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 57 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 甲基咪唑 - 2 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 58 )
使用以製備物 R3e 及反式-2-(1-甲基咪唑-2-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 57 及實例 58 。

實例 57 ：針對C₂₉ H₃₄ N₆ O₃ 之HRMS計算值：514.2692；實驗值515.2768 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 58 ：針對C₂₉ H₃₄ N₆ O₃ 之HRMS計算值：514.2692；實驗值515.2771 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 2 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 59 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 2 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 60 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4s 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 59 及實例 60 。

實例 59 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ S之HRMS計算值：558.2301；實驗值559.2384 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 60 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ S之HRMS計算值：558.2301；實驗值559.2378 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 3 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 61 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 - 甲基 - 6 -( 3 - 噻吩基 ) 環己 - 2 - 烯 - 1 - 羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 62 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4t 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 61 及實例 62 。

實例 61 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ S之HRMS計算值：558.2301；實驗值559.2379 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 62 ：針對C₃₁ H₃₄ N₄ O₄ S之HRMS計算值：558.2301；實驗值559.2371 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 63 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 64 )
使用以製備物 R3b 及反式-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 63 及實例 64 。

實例 63 ：針對C₃₀ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：547.2795；實驗值548.2867 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 64 ：針對C₃₀ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：547.2795；實驗值548.287 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 65 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 66 )
使用以製備物 R3e 及反式-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 65 及實例 66 。

實例 65 ：針對C₂₉ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：517.2689；實驗值518.2767 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 66 ：針對C₂₉ H₃₅ N₅ O₄ 之HRMS計算值：517.2689；實驗值518.2755 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 7 -[ 4 -( 羥甲基 ) 苯基 ]- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 67 )
及
7 -[ 4 -( 羥甲基 ) 苯基 ]- 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 68 )
使用以製備物 R3g 及反式-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 67 及實例 68 。

實例 67 ：針對C₃₀ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：547.2795；實驗值548.2872 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 68 ：針對C₃₀ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：547.2795；實驗值548.2864 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 甲基咪唑 - 2 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 69 )
及
3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 甲基咪唑 - 2 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 70 )
使用以製備物 R3b 及反式-2-(1-甲基咪唑-2-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 69 及實例 70 。

實例 69 ：針對C₃₀ H₃₆ N₆ O₄ 之HRMS計算值：544.2798；實驗值545.2878 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 70 ：針對C₃₀ H₃₆ N₆ O₄ 之HRMS計算值：544.2798；實驗值545.2874 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] - 7 - 苯基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 71 )
使用以製備物 R3e 及製備物 R4aj 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 71 。針對C₂₉ H₃₀ N₄ O₃ F₂ S之HRMS計算值：552.2007；實驗值553.2077 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] - 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 72 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] - 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 73 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4aj 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 72 及實例 73 。

實例 72 ：針對C₃₀ H₃₂ F₂ N₄ O₄ S之HRMS計算值：582.2112；實驗值583.2204 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 73 ：針對C₃₀ H₃₂ N₄ O₄ F₂ S之HRMS計算值：582.2112；實驗值583.2184 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 74 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 75 )
使用以製備物 R3b 及製備物 R4aa 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，藉由對掌性層析法分別獲得實例 74 及實例 75 。

實例 74 ：針對C₃₀ H₃₂ F₂ N₄ O₅ 之HRMS計算值：566.2341；實驗值567.2415 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 75 ：針對C₃₀ H₃₂ F₂ N₄ O₅ 之HRMS計算值：566.2341；實驗值567.2429 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 7 - 氯 - 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噁唑 - 5 - 基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 76 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ag 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 76 。針對C₂₂ H₂₃ ClF₂ N₄ O₄ S之HRMS計算值：512.1097；實驗值513.1172 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噁唑 - 4 - 基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -[ 4 -( 羥甲基 ) 苯基 ] 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 77 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4af 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與4-(羥甲基)苯基硼酸反應，得到實例 77 。針對C₂₉ H₃₀ F₂ N₄ O₅ S之HRMS計算值：584.1905；實驗值585.1992 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 78 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 5 , 5 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 79 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ak 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 78 及實例 79 。

實例 78 ：針對C₃₁ H₃₁ F₂ N₃ O₃ S之HRMS計算值：563.2054；實驗值564.212 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 79 ：針對C₃₁ H₃₁ F₂ N₃ O₃ S之HRMS計算值：563.2054；實驗值564.2118 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 乙基吡唑 - 4 - 基 )- 4 , 4 - 二氟 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 80 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 2 -( 1 - 乙基吡唑 - 4 - 基 )- 4 , 4 - 二氟 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 81 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4l 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 80 及實例 81 。

實例 80 ：針對C₃₀ H₃₃ F₂ N₅ O₃ S之HRMS計算值：581.2272；實驗值582.2336 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 81 ：針對C₃₀ H₃₃ F₂ N₅ O₃ S之HRMS計算值：581.2272；實驗值582.2346 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噻唑 - 4 - 基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 82 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 噻唑 - 4 - 基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 83 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ai 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 82 及實例 83 。

實例 82 ：針對C₂₈ H₂₈ F₂ N₄ O₃ S₂ 之HRMS計算值：570.1571；實驗值571.1638 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 83 ：針對C₂₈ H₂₈ F₂ N₄ O₃ S₂ 之HRMS計算值：570.1571；實驗值571.163 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 4 - 吡啶基 ) 環己羰基 - 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 84 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ac 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，得到實例 84 。針對C₃₀ H₃₀ F₂ N₄ O₃ S之HRMS計算值：564.2007；實驗值565.2084 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 85 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 2 - 呋喃基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 86 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4z 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 85 及實例 86 。

實例 85 ：針對C₂₉ H₂₉ F₂ N₃ O₄ S之HRMS計算值：553.1847；實驗值554.1923 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 86 ：針對C₂₉ H₂₉ F₂ N₃ O₄ S之HRMS計算值：553.1847；實驗值554.1921 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 87 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 88 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ab 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 87 及實例 88 。

實例 87 ：針對C₂₉ H₂₉ F₂ N₃ O₃ S₂ 之HRMS計算值：569.1619；實驗值570.1693 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 88 ：針對C₂₉ H₂₉ F₂ N₃ O₃ S₂ 之HRMS計算值：569.1619；實驗值570.1695 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 5 - 甲基 - 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 89 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -( 5 - 甲基 - 3 - 噻吩基 ) 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 90 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ad 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 89 及實例 90 。

實例 89 ：針對C₃₀ H₃₁ F₂ N₃ O₃ S₂ 之HRMS計算值：583.1775；實驗值584.1847 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 90 ：針對C₃₀ H₃₁ F₂ N₃ O₃ S₂ 之HRMS計算值：583.1775；實驗值584.185 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 91 )
使用以3H -噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮及製備物 R1c 作為試劑起始之通用程序 4 ，獲得實例 91 。針對C₂₅ H₂₉ N₃ O₃ S之HRMS計算值：451.193；實驗值452.1996 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 92 )
使用以製備物 R3c 及反式-2-苯基環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 92 。針對C₂₅ H₃₀ N₄ O₃ 之HRMS計算值：434.2318；實驗值435.2403 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 93 )
使用以製備物 R3f 及反式-2-苯基環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 93 。針對C₂₆ H₃₀ N₄ O₃ 之HRMS計算值：446.2318；實驗值447.2397 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 6 -[( 4 - 甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 94 )
使用以製備物 R3a 及反式-2-苯基環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得實例 94 。針對C₃₄ H₃₉ N₅ O₄ 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3049 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 -[ 5 -( 三氟甲基 )- 3 - 噻吩基 ] 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 95 )
使用以製備物 R3h 及製備物 R4ae 作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，得到實例 95 。針對C₃₀ H₂₈ F₅ N₃ O₃ S₂ 之HRMS計算值：637.1492；實驗值638.1559 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 反式 - 2 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 96 )
使用以製備物 R3h 及反式-2-(1,2,4-三唑-1-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，得到實例 96 。針對C₂₇ H₃₀ N₆ O₃ S之HRMS計算值：518.21；實驗值519.2173 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -[ 順式 - 2 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 環己羰基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 97 )
使用以製備物 R3h 及順式-2-(1,2,4-三唑-1-基)環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，得到實例 97 。針對C₂₇ H₃₀ N₆ O₃ S之HRMS計算值：518.21；實驗值519.2170 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -( 反式 - 4 , 4 - 二甲基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 )- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 98 )
及
3 -[[ 1 -( 反式 - 4 , 4 - 二甲基 - 2 - 苯基 - 環己羰基 )- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 苯基 - 噻吩并 [ 3 , 4 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 99 )
使用以製備物 R3h 及反式-4,4-二甲基-2-苯基-環己烷甲酸作為試劑起始之通用程序 3 之步驟3，獲得對應之鹵化化合物，使用通用程序 5 使其與苯基硼酸反應，藉由對掌性層析法分別得到實例 98 及實例 99 。

實例 98 ：針對C₃₃ H₃₇ N₃ O₃ S之HRMS計算值：555.2556；實驗值556.2628 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 99 ：針對C₃₃ H₃₇ N₃ O₃ S之HRMS計算值：555.2556；實驗值556.26149 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 6 - 胺基 - 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 100 )
將實例 94 溶解於TFA中且在70℃下加熱且攪拌2小時，隨後將其蒸發。藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH₄ HCO₃ 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到實例 100 。針對C₂₆ H₃₁ N₅ O₃ 之HRMS計算值：461.2427；實驗值462.2513 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 四氫呋喃 - 3 - 甲醯胺 ( 實例 101 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及四氫呋喃-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 101 。針對C₃₁ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：559.2795；實驗值560.2874 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ]- 2 -( 2 - 側氧基吲哚啉 - 6 - 基 ) 乙醯胺 ( 實例 102 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及2-(2-側氧基吲哚啉-6-基)乙酸作為試劑起始，獲得實例 102 。針對C₃₆ H₃₈ N₆ O₅ 之HRMS計算值：634.2903；實驗值635.299 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 2 - 羥基 - N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 環戊烷甲醯胺 ( 實例 103 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及2-羥基環戊烷-1-甲酸作為試劑起始，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例 103 。針對C₃₂ H₃₉ N₅ O₅ 之HRMS計算值：573.2951；實驗值574.3039及574.3043 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 2 -( 3 - 羥苯基 )- N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 乙醯胺 ( 實例 104 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及3-羥基苯乙酸作為試劑起始，獲得實例 104 。針對C₃₄ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：595.2795；實驗值596.2873 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 2 -( 5 - 羥基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 )- N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 乙醯胺 ( 實例 105 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及5-羥基吲哚-3-乙酸作為試劑起始，獲得實例 105 。針對C₃₆ H₃₈ N₆ O₅ 之HRMS計算值：634.2903；實驗值635.2982 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ]- 2 - 四氫呋喃 - 2 - 基 - 乙醯胺 ( 實例 106 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及2-(氧雜環戊烷-2-基)乙酸作為試劑起始，獲得實例 106 。針對C₃₂ H₃₉ N₅ O₅ 之HRMS計算值：573.2951；實驗值574.3021 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ]- 4 - 甲氧基 - 苯甲醯胺 ( 實例 107 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及對大茴香酸作為試劑起始，獲得實例 107 。針對C₃₄ H₃₇ N₅ O₅ 之HRMS計算值：595.2795；實驗值596.2875 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -( 2 - 胺基 - 2 - 側氧基 - 乙基 ) 硫基 - N -[ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 4 - 側氧基 - 吡啶并 [ 3 , 2 - d ] 嘧啶 - 6 - 基 ] 丙醯胺 ( 實例 108 )
使用通用程序 6 且以實例 100 及3-[(2-胺基-2-側氧基乙基)硫基]丙酸作為試劑起始，獲得實例 108 。針對C₃₁ H₃₈ N₆ O₅ S之HRMS計算值：606.2625；實驗值607.2704 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 3 - 吡啶基甲基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 109 )
將實例 92 溶解於無水DMF中且添加3-(溴甲基)吡啶(1.5 eq.)及Cs₂ CO₃ (3 eq.)。將溶液加熱且攪拌116小時，隨後藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，0.2% HCOOH水溶液-MeCN，梯度)將其純化，得到實例 109 。針對C₃₁ H₃₅ N₅ O₃ 之HRMS計算值：525.274；實驗值526.2819 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 2 - 苯基環己羰基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 -( 3 - 噻吩基甲基 ) 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮 ( 實例 110 )
將實例 92 溶解於無水DMF中且添加3-(溴甲基)噻吩(1.5 eq.)及Cs₂ CO₃ (3 eq.)。將溶液加熱且攪拌116小時，隨後藉由製備型HPLC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM水溶液NH₄ HCO₃ -MeCN，梯度)將其純化，得到實例 110 。針對C₃₀ H₃₄ N₄ O₃ S之HRMS計算值：530.2352；實驗值531.2433 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 111 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 甲基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 112 )
使用通用程序 8 且以7-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮及製備物 R1d 作為試劑起始，藉由對掌性層析法分別獲得實例 111 及實例 112 。

實例 111 ：針對C₂₆ H₃₀ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：484.2286；實驗值485.2352 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 112 ：針對C₂₆ H₃₀ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：484.2286；實驗值485.2354 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 異丙基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 113 )
及
3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ]- 7 - 異丙基 - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 114 )
使用通用程序 8 且以製備物 R2o 及製備物 R1d 作為試劑起始，藉由對掌性層析法分別獲得實例 113 及實例 114 。

實例 113 ：針對C₂₈ H₃₄ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：512.2599；實驗值513.2683 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 114 ：針對C₂₈ H₃₄ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：512.2599；實驗值513.2658 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 7 - 環丙基 - 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 115 )
及
7 - 環丙基 - 3 -[[ 1 -[ 反式 - 4 , 4 - 二氟 - 2 - 苯基 - 環己羰基 ]- 4 - 羥基 - 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 116 )
使用以製備物 R2p 及製備物 R1d 作為試劑起始之通用程序 8 ，藉由對掌性層析法分別獲得實例 115 及實例 116 。

實例 115 ：針對C₂₈ H₃₂ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：510.2442；實驗值511.2514 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 116 ：針對C₂₈ H₃₂ F₂ N₄ O₃ 之HRMS計算值：510.2442；實驗值511.2509 [(M+H)⁺ 形式]。

▪ 3 -{[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基哌啶 - 3 - 羰基 ) 哌啶 - 4 - 基 ] 甲基 - 7 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 3 , 7 - 二氫 - 4H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 1 ( 實例 117 )
及
3 -{[ 4 - 羥基 - 1 -( 反式 - 1 - 甲基 - 6 - 側氧基 - 2 - 苯基哌啶 - 3 - 羰基 ) 哌啶 - 4 - 基 ] 甲基 - 7 -( 4 - 甲氧基苯基 )- 3 , 7 - 二氫 - 4H - 吡咯并 [ 2 , 3 - d ] 嘧啶 - 4 - 酮， 對映異構體 2 ( 實例 118 )
使用以製備物 R3b 及反式-1-甲基-6-側氧基-2-苯基-哌啶-3-甲酸作為試劑起始之通用程序 6 ，藉由對掌性層析法分別獲得實例 117 及實例 118 。

實例 117 ：針對C₃₁ H₃₃ N₅ O₄ 之HRMS計算值：569.2638；實驗值570.2717 [(M+H)⁺ 形式]。

實例 118 ：針對C₃₁ H₃₃ N₅ O₄ 之HRMS計算值：569.2638；實驗值570.2721 [(M+H)⁺ 形式]。
藥理學研究
實例 A ：藉由螢光強度 (FLINT) 讀數評估 USP7 之抑制
USP7活性係使用Rhodamine-110 c端標記泛素作為受質(Viva Biosciences )來量測。與USP7一起培育導致引起螢光增加之Rhodamine-110釋放，該螢光可用於USP7活性之連續量測。

USP7反應係以50 μL體積在384孔黑色固體低結合盤(Corning #3575)中進行。反應緩衝液由100 mM二甘胺酸pH 8.0、0.01% TritonX100、1 mM TCEP及10% DMSO組成。

在30℃下將0.25 nM His-His-USP7 (aa208-560，[C315A])與化合物(最終濃度10% DMSO)一起培育60分鐘。隨後藉由添加500 nM泛素-若丹明-110 (Ubiquitin-Rhodamine-110)受質引發反應，且每3分鐘讀取盤持續21分鐘以量測若丹明-110之釋放。螢光強度(FLINT)讀數係使用Biomek Neo盤讀取器(Ex.485 nm，Em.535 nm)來量測。

化合物之增加劑量之抑制表示為與在『僅DMSO』及『總抑制』對照(無USP7)之間建立之動力學速率相比而言之動力學速率的降低百分比。由11點劑量反應曲線在XL-Fit中使用4-參數邏輯模型(4-Parameter Logistic Model)(S形劑量-反應模型)確定給出50%動力學速率降低之抑制濃度(IC₅₀ )。

呈現於下表1中之結果顯示，本發明之化合物抑制USP7蛋白質與上文所描述之螢光肽之間的相互作用。
實例 B ： 活體外細胞毒性
細胞毒性研究係藉由MTT檢定來評估且對MM1S多發性骨髓瘤或Z138套細胞淋巴瘤腫瘤細胞株進行。將細胞分佈至微量培養盤上且曝露於測試化合物96小時。隨後，細胞生存力係藉由比色檢定，微量培養四唑鎓檢定(Carmichael 等人,Cancer Res . 1987, 47, 936-942)來定量。結果係以IC₅₀ (抑制細胞生存力50%之化合物之濃度)來表示且呈現於下表1中。

結果顯示，本發明之化合物具有細胞毒性。
表 1 ：針對 MM1S 細胞之 USP7 抑制及細胞毒性之 IC₅₀
注意： Z138 腫瘤細胞株之細胞毒性之 IC₅₀ 加底線。
NT：未測試

實例 C ：活體內抗腫瘤活性
在多發性骨髓瘤及/或急性淋巴母細胞白血病細胞之異種移植模型中評估本發明之化合物之抗腫瘤活性。

將人類腫瘤細胞皮下移植至免疫抑制小鼠中。

當腫瘤體積(TV)達至約200 mm³ 時，在3週期間以5天給藥/2天停藥用各種化合物一日一次經口治療小鼠。自治療開始時每週量測腫瘤塊兩次。

本發明之化合物展示在治療時間段結束時由TGI (腫瘤生長抑制)表示之抗腫瘤活性。TGI定義如下：
，
且：
在Dx下之DTV (△腫瘤體積) = (在Dx下之TV) - (針對每隻動物之在隨機化下之TV)。

實例 D ：醫藥組合物：錠劑
1000個含有5 mg劑量之選自實例1至118之化合物的錠劑. 5 g
小麥澱粉.................................................................. 20 g
玉米澱粉.................................................................. 20 g
乳糖........................................................................ 30 g
硬脂酸鎂.................................................................... 2 g
二氧化矽.................................................................... 1 g
羥丙基纖維素............................................................. 2 g

Claims

一種式(I)化合物：其中： R₁ 表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， R₂ 表示氫原子或鹵素原子， R₃ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、羥基或側氧基， n及m彼此獨立地為等於0、1或2之整數， B表示環烷基環或雜環烷基環， Z表示碳原子或氮原子， W表示基團，其中： A表示雜芳基環， X表示碳原子或氮原子， R₄ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )炔基、-Y₁ -NR₆ R₇ 基團、-Y₁ -OR₆ 基團、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、側氧基、-Y₁ -Cy₁ 基團、-Cy₁ -R₇ 基團、-Cy₁ -OR₇ 基團或-Y₁ -NR₆ -C(O)-R₇ 基團， R₅ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、氰基或-羥基(C₁ -C₆ )烷基， R₆ 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基， R₇ 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、-Y₂ -Cy₂ 基團或-Y₂ -SR₈ 基團， Y₁ 及Y₂ 彼此獨立地表示鍵或直鏈或分支鏈(C₁ -C₄ )伸烷基， R₈ 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基， Cy₁ 及Cy₂ 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，應理解：「芳基」意謂苯基、萘基或茚烷基，「雜芳基」意謂具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子之由5至10個環成員構成之任何單環或稠合雙環基團，「環烷基」意謂含有3至7個環成員之任何單環或稠合雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意謂含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子之任何非芳族單環或稠合雙環基團，如此定義之該等芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )炔基、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、-Y₁ -OR'、-Y₁ -NR'R''、-Y₁ -S(O)_m -R'、側氧基(或適當時為N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R'、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-Y₁ -NR'-C(O)-R''、-Y₁ -NR'-C(O)-OR''、鹵素、環丙基及可經直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基取代之吡啶基，應理解R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₂ -C₆ )烯基、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈羥基(C₁ -C₆ )烷基、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷氧基(C₁ -C₆ )烷基、苯基、環丙基甲基、四氫哌喃基，或該對(R'、R'')之取代基與攜載其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，該非芳族環可含有除該氮之外之選自氧及氮的第二雜原子，應理解該所討論之氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基之基團取代，且應理解m為等於0、1及2之整數，其對映異構體、非對映異構體及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽。
如請求項1之化合物，其中W表示基團其中R₄ 、R₅ 及A如請求項1中所定義。
如請求項1之化合物，其中R₁ 表示苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或吡咯啶基。
如請求項1之化合物，其中R₂ 表示氫原子或氟原子。
如請求項1之化合物，其中R₃ 表示氫原子、氟原子、羥基、側氧基或甲基。
如請求項1之化合物，其中R₄ 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C₁ -C₆ )烷基、-Y₁ -NR₆ R₇ 基團、-Y₁ -Cy₁ 基團或-Y₁ -NR₆ -C(O)-R₇ 基團。
如請求項1之化合物，其中R₅ 及R₆ 表示氫原子。
如請求項1之化合物，其中R₇ 表示氫原子、-Y₂ -Cy₂ 基團或-Y₂ -SR₈ 基團。
如請求項1之化合物，其為： 3-[[4-羥基-1-[反式-2-吡咯-1-基環己羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[反式-2-吡咯-1-基環己羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(反式-1-甲基-6-側氧基-2-苯基-哌啶-3-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[1-[反式-5,5-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[1-[反式-4,4-二氟-2-苯基-環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[[1-[反式-4,4-二氟-2-(3-呋喃基)環己羰基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：其中R₂ 及n如針對式(I)所定義且PG表示胺官能基之保護基，在移除該胺官能基之保護基之後，使該式(II)化合物與式(III)化合物進行偶合：其中R₁ 、R₃ 、B、Z及m如針對式(I)所定義，得到式(IV)化合物：其中R₁ 、R₂ 、R₃ 、B、Z、m及n如上文所定義，使式(IV)化合物與式(V)化合物進一步進行偶合：其中W如針對式(I)所定義，得到該式(I)化合物，其可隨後根據習知的分離技術進行純化，其視需要轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且其視情況根據習知的分離技術分離成其異構體，應理解，在上文所描述之方法之過程期間視為適當之任何時刻，視合成需要，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可受到保護，隨後脫除保護基且官能化。
一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：其中R₂ 及n如針對式(I)所定義且PG表示胺官能基之保護基，使該式(II)化合物與式(V)化合物進行偶合：其中W如針對式(I)所定義，得到式(VI)化合物：其中R₂ 、W、PG及n如上文所定義，在移除該胺官能基之保護基之後，使該式(VI)化合物與式(III)化合物進一步進行偶合：其中R₁ 、R₃ 、B、Z及m如針對式(I)所定義，得到該式(I)化合物，其可隨後根據習知的分離技術進行純化，其視需要轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，且其視情況根據習知的分離技術分離成其異構體，應理解，在上文所描述之方法之過程期間視為適當之任何時刻，視合成需要，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可受到保護，隨後脫除保護基且官能化。
一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合之如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽。
如請求項12之醫藥組合物，其係用作促細胞凋亡劑及/或抗增殖劑。
如請求項13之醫藥組合物，其係供癌症及自體免疫疾病以及免疫系統疾病治療使用。
如請求項14之醫藥組合物，其係供膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌治療使用。
一種如請求項12之醫藥組合物的用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑及/或抗增殖劑之藥劑。
一種如請求項12之醫藥組合物的用途，其用於製造供癌症及自體免疫疾病以及免疫系統疾病治療使用之藥劑。
一種如請求項12之醫藥組合物的用途，其用於製造供以下癌症治療使用之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽，其係供以下癌症治療使用：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼形成之加成鹽的用途，其用於製造供以下癌症治療使用之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白質-蛋白質相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3連接酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體。
一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合之如請求項21之組合。
如請求項21之組合，其係供癌症治療使用。
一種如請求項21之組合的用途，其用於製造供癌症治療使用之藥劑。
如請求項1至9中任一項之式(I)化合物，其係供需要放射線療法之癌症治療使用。