JP6457523B2 - 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン - Google Patents

Description

本発明は、スルホキシイミン置換キナゾリン誘導体、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害薬としてのその使用、その誘導体を含む医薬組成物、ならびにＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）媒介性障害を処置または改善するためのその誘導体の使用に関する。

さらに、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはそれらのさらなる変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患を予防および／または処置する医薬組成物を生成するための、本発明のスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。特に、本発明は、代謝性疾患、例えば糖尿病、高脂血症および肥満、造血障害、神経変性疾患、腎臓損傷、炎症性障害、ならびに癌およびその続発性合併症、およびそれらに関連する障害を予防および／または治療する医薬組成物を生成するための本発明のスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体の使用に関する。

代謝性疾患は、異常な代謝プロセスによって引き起こされる疾患であり、遺伝的な酵素異常により先天性である、または内分泌器官の疾患、もしくは代謝的に重要な器官、例えば肝臓もしくは膵臓の不全により後天性である可能性がある。

本発明は、より具体的には、特に、脂質および炭水化物の代謝の代謝性疾患、および続発性合併症ならびにそれらに関連する障害の処置および／または予防を対象とする。

脂質障害は、血漿脂質およびリポタンパク質の値および代謝における異常を引き起こす症状の群を包含する。したがって、アテローム性動脈硬化およびそれに続く血管疾患、例えば冠動脈性心疾患の発症に対する重要なリスク因子を構成するので、高脂血症は特に臨床的に関連するものである。

真性糖尿病は、器官に生じた損傷、および代謝プロセスの機能不全に関連する慢性の高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病は、そのいくつかの形態の間において違いがあり、インスリンの絶対的（インスリン分泌の欠乏、または減少）または相対的欠乏によるものである。真性糖尿病Ｉ型（ＩＤＤＭ、インスリン依存性真性糖尿病）は、一般的に、年齢２０歳未満の青年に発生する。膵島炎と、それに続いて、インスリン合成を担うランゲルハンス島のβ細胞の破壊とを引き起こす自己免疫病因であると考えられている。さらに、成人潜在性自己免疫性糖尿病（非特許文献１）では、β細胞は、自己免疫性攻撃により破壊される。残りの膵島細胞により産生されるインスリンの量は少なすぎ、血糖値の上昇が生じる（高血糖）。真性糖尿病ＩＩ型は、一般的に、高齢で発生する。上記のすべてが、肝臓および骨格筋におけるインスリン耐性に関連するが、ランゲルハンス島の欠損にも関連する。高い血糖値も（高い血液脂質値も）同じく、β細胞機能の障害を引き起こして、β細胞アポトーシスを増加させる。

糖尿病は、今日の一般的抗糖尿病薬は、高および低血糖値の発生を完全に防止するほど、十分に血糖値を制御できないので、日常生活に大いに支障をきたす疾患である。範囲外の血糖値は、毒性であり、長期間にわたる合併症、例えば網膜症、腎症、神経障害および末梢血管疾患を引き起こす。多くの関連症状、例えば肥満、高血圧、心疾患および高脂血症に対して、糖尿病を有する者はかなりリスクがある。

肥満は、後に続く疾患、例えば心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症のリスクの上昇、および死亡率の上昇に関連する。糖尿病（インスリン耐性）および肥満は、いくつかの疾患の間における連鎖と定義される「代謝症候群」（症候群Ｘ、インスリン耐性症候群、または死の四重奏とも呼ばれる）の一部である。これらは、同一の患者に発生することが多く、糖尿病ＩＩ型および心血管疾患発症の主なリスク因子である。脂質値およびグルコース値を制御するには、糖尿病ＩＩ型、心疾患および他の代謝性症候群の発生の処置が必要であることが示唆されている（例えば、非特許文献２；非特許文献３を参照されたい）。

本発明の一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、炭水化物代謝の代謝性疾患、ならびにその続発性合併症および障害、例えば耐糖能障害、糖尿病（好ましくは糖尿病ＩＩ型）、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障および糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性足症候群（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｅｅｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ケトアシドーシスの有無を問わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透圧性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細管内糸球体腎症、キンメルスティール−ウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経障害、糖尿病性単ニューロパチー、糖尿病性多発神経障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢血管障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節症、または糖尿病における肥満の処置および／または予防に有用である。

さらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、脂質代謝の代謝性疾患（すなわち脂質障害）、ならびにその続発性合併症および障害、例えば高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎの高リポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高脂血症、低密度リポタンパク型［ＬＤＬ］高リポタンパク血症、純粋な高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、単独型高コレステロール血症、単独型高トリグリセリド血症、心血管疾患、例えば高血圧、虚血、静脈瘤、網膜静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化、狭心症（ａｎｇｉｎａ ｐｅｃｔｏｒｉｓ）、心筋梗塞、狭心症（ｓｔｅｎｏｃａｒｄｉａ）、肺高血圧症、鬱血性心不全、糸球体症、尿細管間質障害、腎不全、血管狭窄症または脳血管性障害、例えば脳卒中の処置および／または予防に有用である。

本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、造血障害、ならびにその続発性合併症および障害、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫；造血性疾患、急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄単球性白血病（ＡＭＭｏＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＣＬ）、ウィルムス腫瘍、またはユーイング肉腫の処置および／または予防に有用である。

本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、癌、ならびに続発性合併症および障害、例えば上部消化管の癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、喉頭癌、骨癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、軟部組織肉腫、皮膚癌、骨肉腫、横紋筋肉腫、膀胱癌、転移癌、悪液質または疼痛の処置および／または予防に有用である。

ある抗癌薬、例えばシスプラチンは、重篤な副作用、例えば腎臓毒性または中毒性難聴に結び付き、用量制限される。ＭＮＫの活性化は、これらの副作用に結び付いている。本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物および組成物は、耳または腎臓の損傷の処置および／または予防、特に薬物により誘導される耳および腎臓の損傷の防止または処置に有用である。

さらに、本発明は、サイトカインに関連した疾患を予防および／または治療する医薬組成物を生成するための、本発明による化合物の使用に関する。

そのような疾患は、とりわけ炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、神経変性疾患、アレルギーまたは炎症性サイトカインに関連する他の症状である。

アレルギー性および炎症性疾患、例えば急性または慢性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、喘息および敗血症性ショック、ならびにそれらの続発性合併症およびそれらに関連する障害。

関節リウマチのような炎症性疾患、ＣＯＰＤのような炎症性肺疾患、炎症性腸疾患および乾癬は、３人に１人が生涯のうちに罹患する。このような疾患は、莫大な健康管理コストを強いるだけではなく、手足を不自由にし、衰弱させることが多い。

炎症は、このような下の炎症性疾患の統一的な発病過程であるが、現在の処置手法は複雑であり、一般的に、いずれか１つの疾患に特異的である。現在の治療法の多くは、目下、疾患の症候の処置のみに利用でき、炎症の根本原因には利用できない。

本発明の組成物は、炎症性疾患、ならびに続発性合併症および障害、例えば、慢性または急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、リウマチ性外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎および痛風性関節炎；炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性または慢性の移植片形成、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹および強皮症；胃腸管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病および関連症状、潰瘍性結腸炎、結腸炎、ならびに憩室炎；腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡および関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、静脈血栓症、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患および成人呼吸窮迫症候群、ならびにアレルギー性鼻炎；心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎または滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群から選択される甲状腺の炎症性疾患、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、静脈洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体糸球体腎炎、膵炎、子宮筋層内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸内膜炎、子宮頸外膜炎（ｅｘｏｃｅｒｖｉｃｉｔｉｓ）、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、炎症性多発性関節症、乾癬性関節症、腸線維症（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、気管支拡張症ならびに腸疾患性関節炎の処置および／または予防に有用である。

さらに、サイトカインも、様々な心血管性および脳血管性障害、例えば鬱血性心疾患、心筋梗塞、動脈硬化性プラークの形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、卒中、アルツハイマー病、再灌流傷害、再狭窄および末梢血管疾患を含む血管傷害、ならびに例えば、骨代謝の様々な障害、例えば骨粗鬆症（老人性および閉経後骨粗鬆症を含む）、パジェット病、骨への転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症および歯周炎、ならびに関節リウマチおよび骨関節症に付随し得る骨代謝の異常な変化の生成および発現に関係すると考えられる。

過剰なサイトカイン産生も、細菌性、真菌性および／またはウイルス性感染症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショックおよび毒素性ショック症候群の特定の合併症の媒介、ならびに、ＣＮＳ手術または傷害、例えば神経外傷および虚血性卒中の特定の合併症の媒介に関係している。

過剰なサイトカイン産生も、軟骨または筋肉再吸収、肺線維症、肝硬変、腎線維症、特定の慢性疾患、例えば悪性疾患および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、腫瘍浸潤および腫瘍転移に見出される悪液質、ならびに多発性硬化症を伴う疾患の発症の媒介または増悪にさらに関係している。これらの疾患の処置および／または予防も、本発明により検討される。

さらに、本発明の組成物は、全身性紅斑性狼瘡、アジソン病、自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られている）、糸球体腎炎、関節リウマチ、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、および移植片対宿主疾患を含むが、それらに限定されない自己免疫性疾患に関連する炎症を処置するために使用される。

さらなる実施形態において、本発明の組成物は、感染性疾患、例えば敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢およびヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ならびに単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むウイルス性疾患、急性肝炎感染症（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染症およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳまたは悪性疾患、マラリア、マイコバクテリア感染ならびに髄膜炎の処置および防止に使用される。これらは、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サルポックスウイルスによるウイルス性感染症、仮性狂犬病および鼻気管炎も含む。

本発明の組成物は、過剰なサイトカイン産生により媒介、または増悪される局所疾患状態、例えば炎症関節、湿疹、乾癬および他の炎症性皮膚症状、例えば日焼け；結膜炎を含む炎症性眼症状；発熱、疼痛および炎症に関連する他の症状の処置または予防にも局所的に使用される。

歯周病も、局所および全身いずれのサイトカイン産生において生じる。したがって、そのような口周りの疾患、例えば歯肉炎および歯周炎に、サイトカイン産生に関連する炎症を制御するために本発明の組成物を使用することは、本発明の別の態様である。

最後に、本発明の組成物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉認知症、脊髄小脳失調、レビー小体型認知症から選択される神経変性疾患、外傷性傷害によって引き起こされる脳虚血もしくは神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性または低酸素症を処置または防止するためにも使用される。

好ましい実施形態において、本発明の組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される疾患を処置または防止するために使用される。

プロテインキナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与する重要な酵素である。キイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）のＬＫ６−セリン／トレオニン−キナーゼ遺伝子は、微小管に関連し得る短寿命キナーゼとして記載されている（非特許文献４）。ショウジョウバエの複眼の発生における遺伝分析により、ＲＡＳシグナル経路調整の役割が示唆された（非特許文献５）。ショウジョウバエのＬＫ６−キナーゼに最も近いヒト相同体は、キナーゼ２と相互反応するＭＡＰ−キナーゼ（ＭＮＫ２、例えば変異体ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）ならびにキナーゼ１（ＭＮＫ１）と相互反応するＭＡＰ−キナーゼ、ならびにそれらの変異体である。これらのキナーゼは、大抵は細胞質に限局している。ＭＮＫは、ｐ４２ＭＡＰキナーゼであるＥｒｋ１およびＥｒｋ２、ならびにｐ３８−ＭＡＰキナーゼによりリン酸化される。このリン酸化は、増殖因子、ホルボールエステルおよび癌遺伝子、例えばＲａｓおよびＭｏｓに対する反応、ならびに、ストレスシグナル伝達分子ならびにサイトカインに誘発される。ＭＮＫタンパク質のリン酸化は、それらの真核生物型開始因子４Ｅ（ｅｌＦ４Ｅ）に対するキナーゼ活性を刺激する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。マウスにおいて、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２遺伝子の両方を同時に妨害すると、定常時および刺激時のｅＩＦ４Ｅリン酸化は低下する（非特許文献９）。ｅｌＦ４Ｅのリン酸化により、タンパク質の翻訳が調節される（非特許文献１０）。

ＭＮＫタンパク質による、タンパク質翻訳の刺激の様式について記載した様々な仮説が存在する。大半の出版物は、ＭＡＰキナーゼ−相互反応キナーゼが活性化される時における、ｃａｐ依存性タンパク質翻訳での有益な刺激作用について記載している。したがって、ＭＮＫタンパク質の活性化は、例えば、細胞質型ホスホリパーゼ２αの効果による、間接的な刺激またはタンパク質翻訳の調節を引き起こす（非特許文献１１）。

特許文献１は、ヒトＭＮＫ遺伝子、特にヒトＭＮＫ２遺伝子の変異体、および体重または熱発生の調節に関連する疾患の間におけるつながりについて開示している。ヒトＭＮＫ遺伝子、特にＭＮＫ２変異体は、疾患、例えば肥満を含む代謝性疾患、摂食障害、悪液質、真性糖尿病、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、骨関節症、胆管結石、生殖器の癌および睡眠時無呼吸、ならびにＲＯＳ防御と関連する病的状態、例えば真性糖尿病および癌に関与すると想定される。特許文献１は、ＭＡＰキナーゼ−相互反応キナーゼ（ＭＮＫ）遺伝子ファミリーの核酸配列およびこれらをコードするアミノ酸配列の使用、ならびにこれらの配列またはＭＮＫ核酸またはポリペプチドのエフェクター、特に、体重または熱発生の調節に関連する疾患の診断、予防または治療における、ＭＮＫ阻害薬および活性化物質の使用についてさらに開示している。

特許文献２は、２型真性糖尿病の処置に特に有用な薬理活性成分を同定するためのアッセイにおける、ヒトＭＡＰキナーゼと相互反応するキナーゼ２ａおよび２ｂ（ＭＮＫ２ａおよびＭＮＫ２ｂ）の使用について記載する。さらに、特許文献２は、ＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ発現または活性の調整による、インスリン耐性に関連する疾患の予防および／または治療についても開示している。ペプチドとは別に、ペプチド模倣薬、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体、４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルは、ヒトＭＮＫ２タンパク質と結合する物質として記載されている。

炎症におけるＭＮＫの役割に関する最初の証拠は、炎症性刺激によるＭＮＫ１の活性化を実証する研究により提供された。サイトカインのＴＮＦαおよびＩＬ−１βは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＭＮＫ１の活性化を誘発させ（非特許文献１２）、ｉｎ ｖｉｖｏでＭＮＫ−特異的基質ｅＩＦ４Ｅのリン酸化を誘導する（非特許文献１３）。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポ多糖（ＬＰＳ）の投与、マウスにおけるＭＮＫ１およびＭＮＫ２の活性化を、それらの基質であるｅＩＦ４Ｅのリン酸化と同時に誘導する（非特許文献１３）。

さらに、ＭＮＫ１は、炎症性サイトカイン産生の調節に関与することが示されている。ＭＮＫ１は、ケモカインであるＲＡＮＴＥＳの発現を向上させる（非特許文献１４）。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞の強力な化学誘因物質である。これは、Ｔリンパ球の増殖を活性化、かつ誘導し、好塩基球の脱顆粒を媒介し、好酸球における呼吸バーストを誘導する（非特許文献１５）。

特許文献３および非特許文献１６はいずれも、ＭＮＫおよびＴＮＦα生合成の調節のつながりについて開示している。提起されている機構は、ＴＮＦαｍＲＮＡにおけるＡＵリッチ調節領域（ＡＲＥ）により媒介される。Ｂｕｘａｄｅらは、結合し、ＡＲＥ機能を制御するタンパク質が、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２によりリン酸化されることについて実証している。具体的には、ＡＲＥ−結合タンパク質であるｈｎＲＮＰ Ａ１のＭＮＫ媒介性リン酸化は、ＴＮＦαｍＲＮＡの翻訳を向上させることを示唆している。

ＴＮＦαは、ＡＲＥによって調節される唯一のサイトカインではない。機能的ＡＲＥも、いくつかのインターロイキン、インターフェロンおよびケモカインの転写産物で見出されている（非特許文献１７）。したがって、ＡＲＥ−結合タンパク質のＭＮＫ媒介性リン酸化は、ＴＮＦαの生合成に加えて、サイトカイン生合成を制御する可能性を有する。

現在の証拠から、ＭＮＫは炎症シグナル伝達、ならびに炎症反応の媒介物質の下流標的として実証されている。ＴＮＦα、ＲＡＮＴＥＳおよび潜在的に追加されるサイトカイン産生におけるそれらの関与は、抗炎症薬治療介入の戦略としてのＭＮＫの阻害性を示唆する。

ＭＮＫ１およびＭＮＫ２（すべてのスプライシング型を含む）は、セリン２０９において翻訳因子ｅＩＦ４Ｅをリン酸化する。ＭＮＫ１／２ダブルノックアウトマウスは、セリン２０９におけるリン酸化を完全に欠いており、ＭＮＫキナーゼが、この部位にてｉｎ ｖｉｖｏでリン酸化できる唯一のキナーゼであることを指し示す（非特許文献３）。ｅＩＦ４Ｅは、幅広いヒト悪性腫瘍で過剰発現され、ｅＩＦ４Ｅの高度な発現は、より侵襲性の疾患および予後不良に関連することが多い。さらに、ｅＩＦ４Ｅは、発癌活性に対する標準的アッセイでアッセイを行った場合に、癌遺伝子として作用し得る（例えば非特許文献１８）。ｅＩＦ４Ｅは、生存促進因子（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ）、例えばＭＣＰ−１の発現の増加で（非特許文献２０）および薬物耐性経路の正の調節で（非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４）、癌遺伝子、例えばｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の翻訳を刺激することにより（非特許文献１９）その発癌性活性を作用させる。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるｅＩＦ４Ｅの発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験で有望であることが示されている（非特許文献２５）。Ｓｅｒ２０９におけるリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅのｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでの発癌性活性に絶対的に必要とされる（非特許文献２６；非特許文献２７）。したがって、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２の阻害は、ヒト悪性腫瘍における有益な効果を有すると期待される。

ＭＮＫの阻害薬（ＣＧＰ５７３８０およびＣＧＰ０５２０８８と呼ばれる）が記載されている（非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０を参照）。ＣＧＰ０５２０８８は、ＭＮＫ１のｉｎ ｖｉｔｒｏ キナーゼ活性阻害に対して、７０ｎＭのＩＣ_５０を有するスタウロスポリン誘導体である。ＣＧＰ５７３８０は、ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１の、低分子量の選択的な非細胞毒性阻害薬である：ＣＧＰ５７３８０を細胞培養細胞に加えると、ＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）またはＭＮＫ１とのトランスフェクトにより、リン酸化ｅｌＦ４Ｅの著しい減少が示された。

特許文献４は、ＭＮＫキナーゼ阻害薬としてのピリジンおよびピラジン誘導体について記載する。特許文献５は、ＭＮＫ２阻害薬としての８−ヘテロアリールプリンについて記載し、特許文献６は、ピラゾロピリミジン化合物について開示し、特許文献７は、特定のチエノピリミジン化合物について開示し、両方ともＭＮＫ阻害薬として有用である。

特許文献８および特許文献９は、エリスロポエチン産生肝細胞癌増殖配列−受容体キナーゼ阻害薬として作用すると主張される、スルホキシイミン置換キノリン、および／またはキナゾリン誘導体について開示している。

ＷＯ０３／０３７３６２ ＷＯ０２／１０３３６１ ＷＯ２００５／００３７８５ ＷＯ２００７／１４７８７４ ＷＯ２００７／１０４０５３ ＷＯ２００６／０６６９３７ ＷＯ２００６／１３６４０２ ＤＥ１０２００７０２４４７０ ＷＯ２００８／１４１８４３

ＬＡＤＡ；Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ．８：１４６０〜１４６７頁、２００１年 Ｄｉａｂｅｔｅｓ４８：１８３６〜１８４１頁、１９９９年 ＪＡＭＡ２８８：２２０９〜２７１６頁、２００２年 Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１９９７年、１１０（２）：２０９〜２１９頁 Ｇｅｎｅｔｉｃｓ２０００年、１５６（３）：１２１９〜１２３０頁 ＥＭＢＯ Ｊ．１６：１９０９〜１９２０頁、１９９７年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ１９、１８７１〜１８８０頁、１９９０年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２１、７４３〜７５４頁、２００１年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２４、６５３９〜６５４９頁、２００４年 Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２２：５５００〜５５１１頁、２００１年 ＢＢＡ１４８８：１２４〜１３８頁、２０００年 ＦｕｋｕｎａｇａおよびＨｕｎｔｅｒ、ＥＭＢＯ Ｊ１６（８）：１９２１〜１９３３頁、１９９７年 Ｕｅｄａら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ２４（１５）：６５３９〜６５４９頁、２００４年 Ｎｉｋｏｌｃｈｅｖａ ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ１１０、１１９〜１２６頁、２００２年 ＣｏｎｔｉおよびＤｉＧｉｏａｃｃｈｉｎｏ、Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ２２（３）：１３３〜７頁、２００１年 Ｂｕｘａｄｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ２３：１７７〜１８９頁、２００５年８月 Ｋｈａｂａｒ、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２５：１〜１０頁、２００５年 Ｒｕｇｇｅｒｏら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００４年５月；１０（５）：４８４〜６頁 Ｃｕｌｊｋｏｖｉｃら、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００６；１７５（３）：４１５〜２６頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００７年；２１（２４）：３２３２〜７頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ２００４年；４２８（６９８０）：３３２〜７頁 Ｇｒａｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８年；６８（３）：６３１〜４頁 Ｄｅ ＢｅｎｅｄｅｔｔｉおよびＧｒａｆｆ、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００４年；２３（１８）：３１８９〜９９頁 ＢａｒｎｈａｒｔおよびＳｉｍｏｎ、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年；１１７（９）：２３８５〜８頁 Ｇｒａｆｆら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００７年；１１７（９）：２６３８〜４８頁 Ｔｏｐｉｓｉｒｏｖｉｃら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４年；６４（２３）：８６３９〜４２頁 Ｗｅｎｄｅｌら、Ｇｅnｅｓ Ｄｅｖ．２００７年；２１（２４）：３２３２〜７頁 Ｍｏｌ． ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ２１、５５００、２００１年 Ｍｏｌ ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ ３、２０５、２０００年 Ｇｅｎｏｍｉｃｓ６９、６３、２０００年

本発明の目的は、新たな化合物、特に、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬である新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。

本発明の別の目的は、新たな化合物、特に、強力かつ選択的なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬である、新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。

本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特に、ｉｎ ｖｉｔｒｏ および／または ｉｎ ｖｉｖｏでのＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性阻害効果を有し、薬剤としてそれらを使用するための、適切な薬理学的および薬物動態学的性質を所有する新たなスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を提供することである。

本発明のさらなる目的は、有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬、特に、代謝性障害、例えば代謝性疾患、炎症性疾患、癌、神経変性疾患ならびにそれらの続発性合併症および障害を処置するためのものを提供することである。

本発明の、なおさらなる目的は、有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬、特に、代謝障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満ならびにそれらの続発性合併症および障害の処置に有効なＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬を提供することである。

本発明のさらなる目的は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性を阻害することにより媒介される疾患または症状を、患者において処置するための方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１種の化合物と、１種またはそれ以上の追加の治療薬の組合せを提供することである。

本発明のさらなる目的は、新たな化合物、特にスルホキシイミン置換キナゾリン誘導体を合成するための方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、新たな化合物を合成するための方法に適した、出発および／または中間体化合物を提供することである。

本発明のさらなる目的は、以上および以下の記載により、および例により、当業者に明らかになる。

以下により詳細に記載されている本発明による化合物が、驚くべき性質、特に有利な性質を、特にＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２阻害薬として有することがこのたび判明した。

本発明は、一般式Ｉ：

の化合物、
それらのあらゆる互変異性体および立体異性体、
またはそれらの塩、
またはそれらの溶媒和物もしくは水和物に関する
｛式中、
Ａｒは、

［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３はＨ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり；

Ｒ^４は、

（式中、

は、単結合または二重結合であり；
ｎは０または１であり；
ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ１であり；
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^９は、Ｒ^７と一緒に−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−を形成するＨまたはＲ^９であり；
Ｒ ^Ｎ１ およびＲ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
からなる群Ｒ^４−Ｇ１から選択される］
からなる群Ａｒ−Ｇ１から選択され；

Ｒ^１は、

［式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜５−アルキル、Ｃ_２〜３−アルケニル、Ｃ_２〜３−アルキニル、Ｃ_３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択
され、
Ｒ^５の各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで場合により置換されており；
Ｒ^６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり、
または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、３から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲ^Ｎ２（式中、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４−アルキル），−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜３−アルキル）_２または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜４−アルキル）である）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり；
Ｒ^５、Ｒ^６、ならびにＲ^５およびＲ^６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環は、各々は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で置換されていることもある］
からなる群Ｒ^１−Ｇ１から選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_３〜５−シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群Ｒ^２−Ｇ１（ここで、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されている）から選択され；
Ｒ^ｘはＨまたはハロゲンであり；
特に断りがなければ、上の定義における各アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり、１から３個のＦで置換されていることもある｝。

特に断りがなければ、本出願で言及されているあらゆるアルキル部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよく、１から３個のＦで置換されていることもある。

さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物を製造するための方法、およびこれらの方法における新たな中間体化合物に関する。

本発明のさらなる態様は、本発明による一般式Ｉの化合物の塩、特に医薬として許容されるその塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、本発明による、一般式Ｉの１種もしくはそれ以上の化合物、または１種もしくはそれ以上の医薬として許容されるそれらの塩を、場合により１種またはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。

本発明の別の態様によれば、代謝疾患または障害を、それを必要とする患者において処置するための方法であって、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法が提供される。

本発明の別の態様によれば、以上および以下に記載の治療方法のための薬剤を製造する、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用が提供される。

本発明の別の態様によれば、以上および以下に記載の治療方法に使用するための、一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。

さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を、患者において処置するための方法であって、治療有効量の一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を治療有効量の１種またはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を含む、方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）ならびに／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）ならびに／またはそれらの変異体のキナーゼ活性の阻害により影響が及ぼされる疾患または症状を処置するための、１種またはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせた一般式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、一般式Ｉによる化合物または医薬として許容されるその塩および１種またはそれ以上の追加の治療薬を、場合により１種またはそれ以上の不活性担体および／または希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。

本発明の他の態様は、以上および以下に記載の明細書および実験部から、当業者に明らかになる。

特に指定のない限り、基、残基および置換基、特にＡｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｎ１およびＲ^Ｎ２は、上でおよび以下に定義される通りである。残基、置換基または基が化合物中に数回発生する場合、これらは同一または異なる意味を有し得る。本発明による化合物の個々の基および置換基の好ましい意味は、一部が以下に示される。これらの定義のいずれか、およびそれぞれが互いに組み合わせられる。

Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ａｒは、以上および以下で定義されている群Ａｒ−Ｇ１から選択される。

Ａｒ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり；
Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ２から選択される。

Ａｒ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ３から選択される。

Ａｒ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、
Ｒ^３は、ＨまたはＣｌであり；
Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ４から選択される。

Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ５から選択される。

Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、
Ｒ^３は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ６から選択される。

Ａｒ−Ｇ７：
別の実施形態によれば、基Ａｒは、

（式中、
Ｒ^３は、Ｆであり；
Ｒ^４は、以上または以下に定義されている通りである）
からなる群Ａｒ−Ｇ７から選択される。

別の実施形態によれば、基Ａｒは、

からなる群から選択される。

Ｒ^４：
Ｒ^４−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^４は、以上および以下に定義されている群Ｒ^４−Ｇ１から選択される。

Ｒ^４−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、

は、単結合または二重結合であり；
ｎは０または１であり；
ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ１であり；
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ^Ｎ１ およびＲ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１つまたはそれ以上のＦまたは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ２から選択される。

Ｒ^４−Ｇ２ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、

は、単結合または二重結合であり；
ｎは０または１であり；
ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ１であり；
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ ^Ｎ１ およびＲ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１つまたはそれ以上のＦまたは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ２ａから選択される。

Ｒ^４−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（ＣＨ_２）−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ ^Ｎ１ 、Ｒ^７およびＲ^７ａの定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ３から選択される。

Ｒ^４−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択される
Ｒ ^Ｎ１ 、Ｒ^７およびＲ^７ａの定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ３ａから選択される。

Ｒ^４−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３および−ＳＯ_２−ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）および−Ｏ−（ＣＨ_２）−シクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される
Ｒ ^Ｎ１ 、Ｒ^７およびＲ^７ａの定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ４から選択される。

Ｒ^４−Ｇ４ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、Ｒ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１から３個のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ４ａから選択される。

Ｒ^４−Ｇ４ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３および−ＳＯ_２−ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ^７は、ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^Ｎ１の定義で言及されているアルキル基およびＲ^７の定義で言及されているＣＨ_３基は、場合により１から３個のＦで置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ４ｂから選択される。

Ｒ^４−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、ＣＨ_３および−ＳＯ_２−ＣＨ_３からなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ^７の定義で言及されている−Ｏ−アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ５から選択される。

Ｒ^４−Ｇ５ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

［式中、
Ｒ^７は、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
（−Ｏ−アルキル基は１から３個のＦで場合により置換されている］
からなる群Ｒ^４−Ｇ５ａから選択される。

Ｒ^４−Ｇ５ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

（式中、
Ｒ^Ｎ１はＣＨ_３または−ＳＯ_２−ＣＨ_３であり；
Ｒ^７はＯＨである）
からなる群Ｒ^４−Ｇ５ｂから選択される。

Ｒ^４−Ｇ５ｃ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択される）
からなる群Ｒ^４−Ｇ５ｃから選択される。

Ｒ^４−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^７は、ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ_３である）
からなる群Ｒ^４−Ｇ６から選択される。

一実施形態によれば、Ｒ^４−環系の置換基はトランス位置である。

別の実施形態によれば、Ｒ^４−環系の置換基はシス位置である。

別の実施形態によれば、基Ｒ^４は、

からなる群から選択される。

Ｒ^１：
Ｒ^１−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^１は、以上および以下に定義されている群Ｒ^１−Ｇ１から選択される。

Ｒ^１−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

［式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され（ここで、各アルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦ、または１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−Ｃ_３〜７−シクロアルキル、Ｃ_３〜７−シクロアルキルもしくはフェニルで場合により置換されている）；
Ｒ^６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり；
または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、３から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲ^Ｎ２（式中、Ｒ^Ｎ２はＨまたはＣ_１〜３−アルキルである）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり；
Ｒ^５、Ｒ^６、ならびにＲ^５およびＲ^６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環は、各々は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、Ｃ_１〜３−アルキルで置換されていることもある］
からなる群Ｒ^１−Ｇ２から選択される。

Ｒ^１−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

［式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基は、１から３個のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３もしくはフェニルで場合により置換されている）；
Ｒ^６は、１から３個のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり；
または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって４、５または６員の飽和複素環を形成し、複素環はＯＨまたはＣＨ_３で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^１−Ｇ３から選択される。

Ｒ^１−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

（式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルまたはフェニルであり；
Ｒ^６はメチルである）
からなる群Ｒ^１−Ｇ３ａから選択される。

Ｒ^１−Ｇ３ａａ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

（式中、
Ｒ^５は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ^６はメチルである）
からなる群Ｒ^１−Ｇ３ａａから選択される。

Ｒ^１−Ｇ３ｂ：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

［式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって４、５または６員の飽和複素環を形成し、複素環はＯＨまたはＣＨ_３で場合により置換されている］
からなる群Ｒ^１−Ｇ３ｂから選択される。

Ｒ^１−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

（式中、
Ｒ^５は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^６は１から３個のＦで場合により置換されているＣＨ_３であり；
Ｒ^８はＨ、ＯＨまたはＣＨ_３である）
からなる群Ｒ^１−Ｇ４から選択される。

Ｒ^１−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

からなる群Ｒ^１−Ｇ５から選択される。

Ｒ^１−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

からなる群Ｒ^１−Ｇ６から選択される。

Ｒ^１−Ｇ７：
別の実施形態によれば、基Ｒ^１は、

からなる群Ｒ^１−Ｇ７から選択される。

Ｒ^２：
Ｒ^２−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^２は、以上および以下に定義されている群Ｒ^２−Ｇ１から選択される。

Ｒ^２−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_３−５−シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群Ｒ^２−Ｇ２から選択され、各アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている。

Ｒ^２−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、シクロプロピルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜２−アルキル）（ここで、各アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている）からなる群Ｒ^２−Ｇ３から選択される。

Ｒ^２−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群Ｒ^２−Ｇ４から選択される。

Ｒ^２−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３からなる群Ｒ^２−Ｇ５から選択される。

Ｒ^２−Ｇ６：
別の実施形態によれば、基Ｒ^２は、ＣＨ_３からなる群Ｒ^２−Ｇ６から選択される。

Ｒ^ｘ：
Ｒ^Ｘ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ^Ｘは、以上および以下で定義されている群Ｒ^Ｘ−Ｇ１から選択される。

Ｒ^Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ^Ｘは、ＨおよびＦからなる群Ｒ^Ｘ−Ｇ２から選択される。

Ｒ^Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ^Ｘは、Ｈからなる群^Ｘ−Ｇ３から選択される。

式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１からＩ．４を使用して記載されており、互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物ならびにそれらの塩のいずれか、特に、医薬として許容されるそれらの塩が包含される。

（式中、可変部Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＸおよびＡｒは、以上および以下に定義されている通りである）。

本発明による好ましい下位実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、以上で明記されている定義に従って定義され、式Ｉの他の置換基はすべて、以上で明記されている定義に従って定義される：

本発明の一実施形態は、式Ｉ
｛式中、
Ａｒは、

［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３はＨ、ＦまたはＣｌであり；

Ｒ^４は、

（式中、
Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７ａはＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ ^Ｎ１ 、Ｒ^７およびＲ^７ａの定義で言及されている各アルキル基は、１個もしくはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
からなる群Ｒ^４−Ｇ３から選択される］
からなる群Ａｒ−Ｇ３から選択され、

Ｒ^１は、

［式中、
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基は、１から３個のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３もしくはフェニルで場合により置換されている）；
Ｒ^６は、１から３個のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり；
または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４、５または６員の飽和複素環を形成し、複素環は、ＯＨまたはＣＨ_３で場合により置換されている］；からなる群Ｒ^１−Ｇ３から選択され、
Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、シクロプロピルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜２−アルキル）（ここで、各アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている）からなる群Ｒ^２−Ｇ３から選択され；
Ｒ^Ｘは、ＨおよびＦからなるＲ^Ｘ−Ｇ２群から選択される｝
のそれらの化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ
［式中、
Ａｒは、

からなる群から選択され；

Ｒ^１は、

からなる群Ｒ^１−Ｇ６から選択され：
Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３からなる群Ｒ^２−Ｇ５から選択され；
Ｒ^Ｘは、Ｈからなる群Ｒ^Ｘ−Ｇ３から選択される］
のそれらの化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。

式Ｉの化合物の好ましい例は、

ならびに医薬として許容されるその塩である。

特に好ましい化合物は、その互変異性体および立体異性体、その塩、またはその溶媒和物もしくは水和物を含み、以下の実験セクションに記載されている。

本発明による化合物およびその中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明される製造方法と同様に、特に実験セクションに記載されている通りに得られる。一部の事例では、反応スキームの実行に採用されているシークエンスが変えられる。当業者に公知であるが、ここでは詳細に記載されていないこれらの反応の変化形も使用される。本発明による化合物を製造するための一般的なプロセスは、後に、スキームの試験において当業者に明らかになるであろう。出発化合物は、市販である、または文献もしくは本明細書に記載されている方法により製造される、または同様の、もしくは類似した手段で製造される。反応の実行前に、化合物における対応するあらゆる官能基は、従来の保護基を使用して保護される。これらの保護基は、当業者になじみのある方法を使用した反応シークエンス内において、適切な段階で再度切断される。

本発明の化合物を製造する典型的な方法は、実験セクションに記載されている。

本発明の化合物の強力な阻害効果は、実験セクションに記載されているｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにより判定される。

本発明の化合物は、下に記載されている方法を含み、当技術分野内の変化を含む、当業界で公知の方法によっても作られる。

一般式１−３（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は、以前に定義した通りである）の化合物は、温度０℃から１５０℃にて適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＤＭＦ中の塩基の存在下で、一般式１−１（式中、ＸおよびＲ^３は、以前に定義した通りである）の化合物と、一般式１−２（式中、Ｒ^４は、以前に定義した通りである）のアルコールを使用したスキーム１で概説されるプロセスにより製造される。塩基として、水素化ナトリウムまたはリチウムヘキサメチルジシラザンが使用される。一般式１−４（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は以前に定義した通りである）の化合物を得るために、一般式１−３（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は以前に定義した通りである）の化合物の水素化が、適切な溶媒中の水素および触媒、例えばパラジウムまたはラネーニッケルの存在下で達成される。水素は、気体として導入される、または水素供給源、例えばギ酸アンモニウムから生じる。

スキーム２において、一般式２−３（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は以前に定義した通りである）の化合物は、−１０℃から８０℃、好ましくは０℃から３０℃の間の温度における、溶媒、例えばＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキル、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはジ−ｔｅｒｔ．ブチルアゾジアカルボキシレートの存在下で、一般式２−１（式中、Ｘ、Ｒ^３は以前に定義した通りである）を有する化合物と、一般式２−２（式中、Ｒ^４は以前に定義した通りである）のアルコールの光延反応により得られる。

一般式３−４（式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^Ｘは以前に定義した通りである）の４，５，７−置換または４，５，６，７−置換キナゾリンは、スキーム３に示されているように製造される。一般式３−１（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^Ｘは以前に定義した通りである）の置換アントラニロニトリルは、還流させながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることができる。一般式３−２（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^Ｘは以前に定義した通りである）の生じたホルムアミジンは、一般式３−３（式中、Ｘ、Ｒ^３およびＲ^４は以前に定義した通りである）の芳香族第一級アミンと酢酸中で縮合される（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１０年、５３（７）、２８９２〜２９０１頁）。ジオキサンはこの反応における共溶媒として使用される。

一般式４−３（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミン置換基は、一般式４−２（式中、Ｒ^２およびＲ^Ｘは以前に定義した通りである）の、対応するボロン酸誘導体に由来する、ＰｄまたはＣｕ−触媒カップリング反応により、スキーム４に示されているように導入される。

一般式４−２（式中、Ｒ^２およびＲ^Ｘは以前に定義した通りである）のボロン酸エステルは、Ｉｒ−触媒ホウ素化反応を使用して製造され（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２０１０年、１１０（２）、８９０〜９３１頁）、ＭｅＯＨのような適切な溶媒中のＣｕ−触媒下で、一般式４−３（Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンとカップリングされる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７（１３）、２６６７〜２６６９頁）。

一般式５−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミン置換基は、一般式５−１または５−４（式中、ＡｒおよびＲ^２は以前に定義した通りである）の対応するブロモ誘導体に由来する、ＰｄまたはＣｕ−触媒カップリング反応により、スキーム５で示されているように導入される。

パラジウム触媒カップリングのために、以下の反応条件、溶媒としてトルエン中のＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、６５（１）、１６９〜１７５頁）、または溶媒としてジオキサンまたはＤＭＦ中のＰｄ_２ｄｂａ_３、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、ＮａＯ^ｔＢｕ（ＷＯ２００８／１４１８４３Ａ１を参照）の１つが使用される。

この事例では、スキーム６における、一般式６−２または６−４（式中、Ａｒ、Ｒ^２、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）の化合物のＲ^２−置換基は、窒素、酸素または硫黄原子を経て環系に結び付き、対応する置換基Ｒ^２は、ジオキサン中のＣｓ_２ＣＯ_３、またはＮＭＰ中のＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳもしくはＤＩＰＥＡのような不活化溶媒中の適切な塩基を使用して、一般式６−１または６−３（式中、Ａｒ、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のフッ化アリールから芳香族求核置換により導入される。

スキーム７で示されているように、一般式７−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、アジ化ナトリウムおよび硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）と
の反応により、一般式７−１（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）の対応するスルホキシドから製造される。ジクロロメタンのような適切な溶媒が使用される。

あるいは、一般式７−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、ジクロロメタンのような適切な溶媒の存在下におけるｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）との反応により、一般式７−１（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）の対応するスルホキシドから製造される。

スキーム８に示されているように、一般式８−１（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシドは、ジクロロメタンのような適切な溶媒中で、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２、Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４およびＭｇＯの存在下でトリフルオロアセタミドと反応させて、一般式８−２の化合物（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）を形成することもある。

一般式８−３（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンは、一般式８−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）の化合物の鹸化により製造される（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、６（８）、１３０５〜１３０７頁）。あるいは、触媒として、他の適切な保護基および鉄が利用される（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００６年、８（１１）、２３４９〜２３５２頁）。

スキーム９では、一般式９−５（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルホキシイミンの一般的な合成が記載されている。

一般式９−１（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のチオエーテルから始めると、一般式９−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）の対応するＮ−シアノスルフィルイミンは、ＮａＯ^ｔＢｕまたはＫＯ^ｔＢｕのような塩基、ならびにメタノールのような適切な溶媒中のＮＢＳまたはＩ_２の存在下でシアナミドとの反応により製造される。一般式９−２（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のスルフィルイミンは、一般式９−３（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のＮ−シアノスルホキシイミンに酸化される。Ｎ−シアノ基の除去後、一般式９−４（式中、Ｒ^５およびＲ^６が以前に定義した通りである）のＮ−トリフルオロアセチルスルホキシイミンが得られる。トリフルオロアセチル部分の除去後、一般式９−５（式中、Ｒ^５およびＲ^６は以前に定義した通りである）のＮＨ−遊離スルホキシイミンが得られる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００７、９（１９）、３８０９〜３８１１頁）。

用語および定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示および文脈を踏まえて、当業者により示される意味が示される。しかし、明細書に使用されている場合、異なる規定がなければ、以下の用語は、指示された意味を有し、以下の慣例が順守される。

「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」などという用語は、本発明による式Ｉの化合物を表し、その互変異性体、立体異性体およびその混合物およびその塩、特に医薬として許容されるその塩、ならびに、そのような互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む、そのような化合物の溶媒和物および水和物を含む。

「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語はいずれも、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／または緩和的処置を包含する。したがって「処置」および「処置すること」という用語は、前記症状を、特に顕著な形態で既に発症した患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の徴候の症候を軽減するために対症処置になる、または、徴候の症状を無効にする、もしくは部分的に無効にするため、もしくは疾患の進行を停止させる、もしくは遅くするために原因処置になる。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、治療的処置として一定期間にわたり、ならびに長期治療のために使用される。さらに「処置」および「処置すること」という用語は、予防的処置、すなわち以上に言及された症状を発症するリスクがある患者の処置、したがって前記リスクを低下させることを含む。

本発明が、処置を必要とする患者という場合、主に、哺乳類、特にヒトにおける処置に関する。

「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患もしくは症状を処置もしくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患もしくは症状を、１つもしくはそれ以上の症候を弱毒化させる、改善するもしくは取り除く、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患または症状の、１つもしくはそれ以上の症候の発症を防止する、もしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。

本明細書で使用されている「媒介される（ｍｅｄｉａｔｅｄ）」または「媒介すること（ｍｅｄｉａｔｉｎｇ）」または「媒介する（ｍｅｄｉａｔｅ）」という用語は、指示がなければ、（ｉ）特定の疾患もしくは症状の防止を含む処置、（ｉｉ）特定の疾患または症状の１つもしくはそれ以上の症候の弱毒化、改善もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患もしくは症状の１つまたはそれ以上の症候の発症の、防止もしくは遅延を指す。

本明細書で使用されている「置換されている」という用語は、指定の原子、ラジカルまたは部分におけるいずれか１つまたはそれ以上の水素が、指示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味するが、原子の通常の価数を超えず、許容されるように安定な化合物が置換により生じることが条件である。

下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行して記載されることが多く、例えば、Ｃ_１〜６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２個以上の部分基を含む基に対して、最後に名づけられた部分基がラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ_１〜３−アルキル−」は、アリール基がＣ_１〜３−アルキル−基に結合したものを意味し、その後の部分が、核、または置換基が結合する基に結合する。

本発明の化合物を化学名の形態および式として描写する事例では、相違があれば、式が優先されるものとする。

アスタリスクは、部分式において、定義した核の分子に連結する結合を示すために使用される。

置換基の原子の命数法は、置換基が結合する核または基に最も近い原子から始まる。

例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基：

を表し、式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に結合する。「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基という用語は以下の基：

を表す。

アスタリスクは、部分式において、定義した核の分子に連結する結合を示すために使用される。

基の定義において、「式中、各Ｘ、ＹおよびＺ基が、〜で場合により置換されている」という用語などは、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、各々分離した基として、または各々複合基の一部として、定義されるように置換されていることを表す。例えば、定義「Ｒ^ｅｘは、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキルまたはＣ_１〜３−アルキル−Ｏ−を表し、式中、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＬ^ｅｘで場合により置換されている」などは、アルキルという用語を含む上述の基の各々が、すなわち、基Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１〜３−アルキルおよびＣ_１〜３−アルキル−Ｏ−である基の各々において、アルキル部分が、定義したＬ^ｅｘで置換されていることを意味する。

具体的に指示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、示されている化学式または化学名は、互変異性体ならびに立体、光学的および幾何学的異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体など）のすべて、ならびにそれらのラセミ化合物、ならびに別の鏡像異性体の異なる比率の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそのような異性体および鏡像異性体が存在する先述の形態のいずれかの混合物、ならびに、医薬として許容されるそれらの塩を含む塩、およびそれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。

「医薬として許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適しており、過剰毒性、刺激、アレルギー性反応もしくは他の問題、または合併症を伴わず、納得できるベネフィット／リスク比につりあったこれらの化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために、本明細書に用いられる。

本明細書で使用されている、「医薬として許容される塩」は、親化合物が、医薬として許容されるそれらの酸または塩基塩を作ることにより修飾されている、開示した化合物の誘導体を指す。

例えば、本発明の化合物を精製する、または単離するために有用な酸の塩も、本発明の一部である。

ハロゲンという用語は、一般的に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

「Ｃ_１〜ｎ−アルキル」という用語は、式中、ｎが２からｎの整数であり、単独、または別のラジカルと組み合わせて、１からｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和の分枝鎖状もしくは直鎖状炭化水素ラジカルを表す。例えば、Ｃ_１〜５−アルキルという用語はラジカル、Ｈ_３Ｃ−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−およびＨ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を包含する。

「Ｃ_１〜ｎ−アルキレン」という用語は、式中、ｎが２からｎの整数であり、単独、または別のラジカルと組み合わせて、１からｎ個の炭素原子を含む、非環式の、直鎖状または分枝鎖状二価アルキルラジカルを表す。例えば、Ｃ_１〜４−アルキレンという用語は、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ（ＣＨ_３））−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２）−、−（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３））−、−（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３））−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３））−、−（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２）−、−（Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３））−、−（ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３））−、−（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−ＣＨ_２）−、−（ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２）−および−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を含む。

「Ｃ_２〜ｎ−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_１〜ｎ−アルキル」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの
炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合する場合である。例えば、Ｃ_２〜３−アルケニルという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を含む。

「Ｃ_２〜ｎ−アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_１〜ｎ−アルキレン」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ_２〜３−アルケニレンという用語は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む。

「Ｃ_２〜ｎ−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_１〜ｎ−アルキル」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ_２〜３−アルキニルという用語は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨを含む。

「Ｃ_２〜ｎ−アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_１〜ｎ−アルキレン」についての定義において定義される基に使用されるが、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合する場合である。例えばＣ_２〜３−アルキニレンという用語は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−を含む。

単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される「Ｃ_３〜ｎ−カルボシクリル」という用語は、３からｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和炭化水素ラジカルを表す。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族である。好ましくは３からｎ個のＣ原子は、１または２個の環を形成する。二環式または三環式の環系の事例では、環は単結合を経て互いに結合し、または縮合され、またはスピロ環もしくは架橋環系が形成される。例えば「Ｃ_３〜１０−カルボシクリル」という用語は、Ｃ_３〜１０−シクロアルキル、Ｃ_３〜１０−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルを含む。最も好ましくは、Ｃ_３〜ｎ−カルボシクリルという用語は、Ｃ_３〜ｎ−シクロアルキル、特にＣ_３〜７−シクロアルキルを表す。

「Ｃ_３〜ｎ−シクロアルキル」という用語は、式中、ｎが４からｎの整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、３からｎ個のＣ原子を有する環状、飽和の非分岐炭化水素ラジカルを表す。環状基は、単、二、三またはスピロ環式であり、最も好ましくは単環式である。そのようなシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどを含む。

二環式という用語は、スピロ環式を含む。

「Ｃ_３〜ｎ−シクロアルケニル」という用語は、式中、ｎが３からｎの整数であり、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、３からｎ個のＣ原子を有し、そのうち少なくとも２個が、二重結合により互いに結合する環式、不飽和であるが非芳香族、非分岐炭化水素ラジカルを表す。例えばＣ_３〜７−シクロアルケニルという用語は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルを含む。

本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、炭素環式芳香族単環式基を表し、これは、６個の炭素原子を含み、芳香族、飽和または不飽和であってよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合される。アリールは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルを含むが、それらに限定されない。より好ましくは、本明細書で使用されている「アリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを表す。

「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）_ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の単、二、三またはスピロ炭素環式、好ましくは単、二またはスピロ環式−環系を意味し、さらにカルボニル基を有し得る。より好ましくは、本明細書で使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和、より一層好ましくは飽和モノ−、ビ−またはスピロ環状−環系を意味し、さらにカルボニル基を有し得る。「ヘテロシクリル」という用語は、可能性がある異性体すべてを含むことが意図されている。そのような基の例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニルおよびモルホリノニルを含む。

したがって、「ヘテロシクリル」という用語は、適切な価数が維持される限り、各々の形態が共有結合を通していかなる原子にも結合するため、ラジカルとして描写されていない、以下の模範的な構造を含む：

「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、ならびに前記環系はカルボニル基を有し得る。より好ましくは、本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部であり、前記環系はカルボニル基を有し得る。「ヘテロアリール」という用語は、可能性のあるすべての異性体を含むことが意図されている。

したがって、「ヘテロアリール」という用語は、適切な価数が維持される限り、各々の形態が共有結合を通していかなる原子にも結合するため、ラジカルとして描写されていない以下の模範的な構造を含む：

上で示されている用語の多くは、式または基の定義で、および上で示した意味の１つを有する各事例で、互いに独立して、繰り返し使用される。

薬理学的活性
以下の方法により、化合物の生物学的活性を判定した：

Ａ．ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ１）
ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイは、具体的にはＷＯ２０１１／１０４３４０に記載されている。
アッセイの設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ２ａを使用して、ＭＮＫ２ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。キナーゼ反応は、２４μＭの基質ペプチド（ＮＨ_２−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ_２、Ｃ−末端−ＣＯＮＨ_２基によるＷＯ２０１１／１０４３４０のＳｅｑ．ＩＤ Ｎｏ．５と異なる）、２０μＭのＡＴＰ、１４ｎＭのリガンドおよび２ｎＭの予備活性化ＭＮＫ２ａを含む。反応緩衝液の条件は、ｐＨ７．４である１６ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、８ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．４ｍＭのＤＴＴ、０．０８％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３０５９）、０．００８％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ２４４３）、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ（Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ａ３００６）である。キナーゼ反応は、室温で６０分間である。ｐＨ７．４である２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、５０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｅ５１３４）、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．０５％（ｗ／ｖ）ポリオキシエチレン−ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｓｉｇｍａ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ｃａｔ．ｎｏ．Ｐ７９４９）中の１μＭの抗体を０．６７反応体積添加することにより、キナーゼ反応を終了させる。室温での平衡時間の１時間後、試料に蛍光偏光測定を施した。蛍光偏光測定値を、ＦＰ Ｄｕａｌ Ｅｍｉｓｓｉｏｎフィルタおよびミラーセット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ２１００−４２６０）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で生成した。励起フィルタ６２０ｎｍ、ＳおよびＰ偏光放射フィルタ６８８ｎＭ。

Ｂ．ＭＮＫ２ａのｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ２）
アッセイ設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ２ａを使用して、ＭＮＫ２ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。白色の３８４−ウェルＯｐｔｉＰｌａｔｅ ＦというプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。ＡＤＰ−Ｇｌｏ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ（超高純度ＡＴＰを含む）を、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｖ９１０３）から購入した。活性化ＭＮＫ２ａをＷＯ２０１１／１０４３４０に記載されているように得た。非標識ｅｌＦ４Ｅペプチド（ＮＨ_２−ＴＡＴＫＳＧＳＴＴＫＮＲ−ＣＯＮＨ_２）は、Ｃ−末端−ＣＯＮＨ_２基によるＷＯ２０１１／１０４３４０のＳｅｑ．ＩＤ Ｎｏ．５とは異なり、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。他の材料はすべて、市販の最高グレードのものである。化合物を、連続希釈液中または単回用量濃度で試験した。化合物の保存溶液は１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭである。化合物の連続希釈を１００％ＤＭＳＯ中で製造し、続いて、アッセイ緩衝液中の中間希釈液を１：２７．３とする。アッセイにおけるＤＭＳＯ最終濃度は＜３％になるであろう。３８４−ウェルプレートにおいて、中間希釈液からの３μｌの試験化合物は、４μｌの活性化ＭＮＫ酵素（１０ｎＭの最終濃度）および４μｌのペプチド（２５μＭの最終濃度）／超高純度ＡＴＰ（２０μＭの最終濃度）と混合され、すべてがアッセイ緩衝液に溶解される。この工程は、９０分間のインキュベーション時間の後に続き、次いで１０μｌのＡＤＰ Ｇｌｏ 試薬が加えられ、続いて４０分間インキュベーションされる。次いで２０μｌのキナーゼ検出試薬が混和される。プレートを封止し、３０分間のインキュベーション後、発光シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーで測定して、生成されたＡＤＰの量を判定する。すべてのインキュベーション工程を室温で行う。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７からなる。

各アッセイのマイクロタイタープレートは、高シグナル（１００％ＣＴＬ、高シグナル）の基準として、化合物（水中の１％ＤＭＳＯ）の代わりにビヒクル対照を有するウェル、ならびに低シグナル（０％ＣＴＬ、低シグナル）の基準として強力なＭＮＫ２阻害薬（最終的に２０μＭ、１％ＤＭＳＯ）を含むウェルを含む。

生成された発光シグナルは、産成されたＡＤＰの濃度に比例し、活性化ＭＮＫ２活性と関連している。化合物を伴わない、活性化ＭＮＫ２の存在下でのＡＴＰの消費と比較して、試験化合物の存在下で活性化ＭＮＫ２のＡＴＰ消費の割合を計算することにより、データの分析を行う。
（ＲＬＵ（試料）−ＲＬＵ（低対照））*１００／（ＲＬＵ（高値）−ＲＬＵ（低対照））
［ＲＬＵ＝相対発光単位］

ＭＮＫ２酵素の阻害薬は、１００％ＣＴＬ（阻害せず）から０％ＣＴＬ（完全な阻害）の値を示すであろう。１００％ＣＴＬを超える値は、通常、化合物／試料の特異的な物理化学的性質（例えば溶解度、吸光度、蛍光性）に関連する。

用量反応曲線に基づくＩＣ５０値は、Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒというソフトウェアを用いて計算される。

Ｃ．ＭＮＫ１のｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ（アッセイ３）
ＭＮＫ１のデータは、ＭＮＫ１Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイから得られる。ＭＮＫ１Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）スクリーニングプロトコールおよびアッセイ条件も、ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍに記載されている。

アッセイは、以下のように記載されている：
Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）は、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを用い、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの感受性の差に基づいている生化学的アッセイである。２個のフルオロフォアを各末端に１個用いて、ＦＲＥＴのペアを作り、ペプチド基質を標識する。

一次反応では、キナーゼは、ＡＴＰのγ−リン酸塩を、合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一のチロシン、セリンまたはトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識し、切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、発色試薬による切断を抑制する。切断により、ＦＲＥＴ−ペプチドにおける供与体（すなわちクマリン）および受容体（すなわちフルオレセイン）フルオロフォアの間でＦＲＥＴが妨害される一方、切断されないリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。供与体フルオロフォアを４００ｎｍで励起した後における、供与体放出対受容体放出の比（放出比）を計算するレシオメトリック法を使用して、下の方程式で示されているように反応の進展を定量化する。
放出比＝クマリン放出（４４５ｎｍ）／フルオレセイン放出（５２０ｎｍ）

アッセイ設定：予備活性化ＧＳＴ−ＭＮＫ１ａを使用して、ＭＮＫ１ａのキナーゼ活性の阻害を評価した。ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、４ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ中で２倍のＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）の混合物を製造する。１０μＬの最終キナーゼ反応は、ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ中の１３．５〜５４ｎｇのＭＫＮＫ１（ＭＮＫ１）および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間にわたるキナーゼ反応インキュベーション後に、１：３２７６８に希釈した５μＬの発色試薬Ａを加える。

アッセイ条件
試験化合物：
ウェルにおける１％ＤＭＳＯ（最終）中で、試験化合物をスクリーニングする。
ペプチド／キナーゼ混合物：
ペプチド／キナーゼ混合物を、ＭＮＫ１キナーゼ緩衝液中ですべて２倍の作用濃度に希釈する。
ＡＴＰ溶液：
ＡＴＰ溶液をすべて、キナーゼ緩衝液（ｐＨ７．５である５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ）中で４倍の作用濃度に希釈する。
発色試薬溶液：
発色試薬を発色緩衝液中で希釈する。

アッセイプロトコール：
バーコード化したＣｏｒｎｉｎｇ低体積ＮＢＳ、３８４−ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ．＃３６７６）
１．２．５μＬ−４倍の試験化合物
２．５μＬ−２倍のペプチド／キナーゼ混合物
３．２．５μＬ−４倍のＡＴＰ溶液
４．３０秒間にわたるプレート振とう
５．室温にて６０分間にわたるキナーゼ反応インキュベーション
６．５μＬ−発色試薬溶液
７．３０秒間にわたるプレート振とう
８．室温にて６０分間にわたる発色反応インキュベーション
９．蛍光プレートリーダーを読み取り、データを分析する

データ分析
以下の方程式を、データポイントの各セットに使用する：
バックグラウンド蛍光に対する補正：ＦＩ_試料−ＦＩ_{ＴＣＦｌ対照}
放出比（バックグラウンド蛍光に対して補正した値を使用）：クマリン放出（４４５ｎｍ）／フルオレセイン放出（５２０ｎｍ）
％リン酸化（％Ｐｈｏｓ）：
１−（（放出比×Ｆ_１００％）−Ｃ_１００％）／（（Ｃ_０％−Ｃ_１００％）＋［放出比×（Ｆ_１００％−Ｆ_０％）］）^*１００
％阻害：
１−（％Ｐｈｏｓ_試料／％Ｐｈｏｓ_{０％阻害 対照}）^*１００
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ_１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン放出シグナル
Ｃ_０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン放出シグナル
Ｆ_１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン放出シグナル
Ｆ_０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン放出シグナル

グラフ化ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｋｉｎａｓｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅは、ＩＤＢＳからＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線は、モデルナンバー２０５（Ｓ字用量反応モデル）に当てはまる曲線である。曲線の下が、−２０％から２０％の阻害の間に当てはまらない場合、０％阻害とされる。曲線の上が７０％から１３０％の阻害の間に当てはまらない場合、１００％阻害とされる。

ＭＮＫタンパク質の活性は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイフォーマットによってもアッセイされる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Ｋｎａｕｆら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年８月；２１（１６）：５５００〜１１頁またはＳｃｈｅｐｅｒら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００１年２月；２１（３）：７４３〜５４頁の文献に記載されている。一般に、ＭＮＫキナーゼアッセイは、下にさらに記載されている修飾を含んでも含まなくてもよいＭＮＫ基質、例えばタンパク質またはペプチド、または他のものがｉｎ ｖｉｔｒｏで酵素活性を有するＭＮＫタンパク質によりリン酸化されるように行われる。次いで、候補作用剤の活性が、ＭＮＫタンパク質の酵素活性を低下させる、能力により判定される。キナーゼ活性は、リン酸化による、基質の化学的、物理的または免疫学的性質の変化で検出される。

一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適しているシグナルを生成するために、設計された、または内因性の特徴を有して、結合または検出を促進することができる。これらの特徴は、ビオチン分子またはその誘導体、グルタチオン−Ｓ−転移酵素部分、６個以上連続するヒスチジン残基部分、エピトープタグとして機能するアミノ酸配列またはハプテン、蛍光色素、酵素または酵素断片であるが、それらに限定されない。キナーゼ基質は、分子スペーサーアームを有するこれらの、または他の特徴と結び付いて、立体障害を避けることができる。

別の例では、キナーゼ基質は、フルオロフォアを用いて標識される。溶液中において、標識した基質への試薬の結合には、文献に記載されているように、蛍光偏光の技術が続く。この例の変化形では、当業者に間接蛍光偏光として公知の技術により、蛍光トレーサ分子は、検体がキナーゼ活性を検出するように、基質と競合することができる。

さらに別の例では、放射性γ−ＡＴＰがキナーゼ反応に使用され、放射性リン酸塩を試験基質に組み込むことによる試験薬の効果が、対照状態に比較して判定される。

本発明の化合物は、ＭＮＫ１および／またはＭＮＫ２キナーゼ活性の阻害に対して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物学的スクリーニングアッセイで低いＩＣ５０値を示すことが示されている。以下の表は、模範的な化合物に対する試験結果を含む。

Ｅ．生物学的データ

処置の方法
ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの活性を阻害する能力を鑑みると、本発明による一般式Ｉの化合物（その対応する塩を含む）は、理論上は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により影響が及ぼされるまたは媒介される疾患または症状すべての処置に適している。

したがって、本発明は、薬剤としての一般式Ｉの化合物に関する。

さらに、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または症状を、患者、好ましくはヒトにおいて処置および／または防止するための、本発明による一般式Ｉの化合物または医薬組成物の使用に関する。

さらに別の態様において、本発明は、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼの阻害により媒介される疾患または症状を、哺乳類において処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、本発明の治療有効量の化合物または医薬組成物を投与する工程を含む方法に関する。

ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ阻害の阻害因子により媒介される疾患および症状は、代謝性疾患または症状を包含する。

本発明は、疾患、障害および／または症状の処置および／または防止に有用な化合物を対象とし、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａもしくはＭＮＫ２ｂ）キナーゼ活性の阻害は、代謝性疾患、例えば肥満、摂食障害、悪液質、真性糖尿病、代謝症候群、高血圧、冠動脈性心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、骨関節症、胆管結石および／または睡眠時無呼吸、ならびに反応性酸素化合物（ＲＯＳ防御）に関連した疾患、例えば真性糖尿病、神経変性疾患および癌の処置を含めて治療上の利益になるが、それらに限定されない。

本発明の医薬組成物は、肥満、真性糖尿病、ならびに上で明記した他の炭水化物および脂質代謝の代謝性疾患、特に真性糖尿病および肥満を予防および処置するために特に有用である。

したがって、本発明のより好ましい実施形態において、代謝性疾患を予防または治療する医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。

さらに、本発明のさらなる態様において、サイトカイン媒介性障害、例えば炎症性疾患を処置または防止する医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。

したがって、本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、特に慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節症、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎；乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病および関連症状、潰瘍性結腸炎、結腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮筋層内膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡および関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、静脈血栓症、慢性閉塞性疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発性筋痛、肩腱炎もしくは滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎；橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群から選択される甲状腺の炎症性疾患、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、静脈洞炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体糸球体腎炎、膵炎、皮膚炎、子宮筋層内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸内膜炎、子宮頸外膜炎、子宮傍結合組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺症、炎症性多発性関節障害、乾癬性関節症、腸線維症、気管支拡張症および腸疾患性関節症（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）を予防または治療するために有用である。

既に上で明記されているように、本発明の組成物は、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される疾患を処置または防止するために特に有用である。

したがって、本発明のより好ましい実施形態において、慢性または急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性結腸炎、多発性硬化症および喘息から選択される炎症性疾患を予防または治療する医薬組成物を生成するための本発明による化合物の使用が提供される。

さらに、本発明のさらなる態様において、癌、ウイルス性疾患または神経変性疾患を処置または防止する医薬組成物を生成するための、本発明の化合物の使用が提供される。

本発明のさらなる態様において、ＭＮＫ１（ＭＮＫ１ａもしくはＭＮＫ１ｂ）および／またはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはそれらのさらなる変異体のキナーゼ活性を阻害する、特に代謝性疾患、造血障害、癌ならびにそれらの続発性合併症および障害を予防または治療する、医薬組成物を生成するための本発明の化合物の使用が提供される。それによる炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患の予防および治療が好ましい。

本発明の目的のために、治療的に有効な投与量は、一般的に約１から２０００ｍｇ／日、好ましくは約１０から約１０００ｍｇ／日、最も好ましくは約１０から約５００ｍｇ／日になると考えられ、１回用量またはそれ以上の用量で投与される。

しかし、任意の特定の患者に対する、本発明の化合物の具体的な用量段階は、多彩な要因、例えば年齢、性別、体重、一般健康状態、食生活、処置される患者の個々の反応、投与時間、処置される疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、剤形、適用様式および併用薬に左右されることは理解されるであろう。所定の状況に対する治療有効量は、日常的な実験により容易に判定され、普通の臨床家または医師の技術および判断の範囲内である。あらゆる事例において、化合物または組成物は、患者特有の症状に基づいて、治療有効量を送達させる投与量および手段で投与されるであろう。

本発明の化合物および追加の治療薬は、ある単一剤形で製剤化される、または別々の剤形で存在し、同時に（すなわち同一時間に）もしくは逐次的に投与されることは、当業者により理解されるであろう。

本発明の医薬組成物は、意図された投与方法に適しているあらゆる形態であってよい。

１種またはそれ以上の追加の治療薬のあらゆる組合せを含む、本発明による化合物、組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路により投与される。可能性のある投与方法のうち、経口または静脈内投与が好ましい。

医薬組成物
場合により、１種またはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせた、式Ｉの化合物を投与するために適切な製造は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などの経口製剤を含み、特に固形、例えば錠剤またはカプセル剤が好ましい。医薬として活性化合物（複数可）の含有量は、有利なことには、全体として組成物の０．１から９０重量％、例えば１から７０重量％の範囲である。

適切な錠剤は、例えば、公知の賦形剤を有する、式Ｉによる１種またはそれ以上の化合物、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤を混合することにより得られる。錠剤は、いくつかの層からなることもある。望ましい製造物に適している特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者には、専門家としての知識に基づいてなじみがあるであろう。好ましいものは、望ましい特定の製剤および投与方法に適しているものである。本発明による製造物または製剤は、当業者になじみがある公知の方法そのものを使用して、例えば、本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはそのような化合物の医薬として許容される塩、および１種またはそれ以上の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合する、または組み合わせることにより製造される。

併用療法
本発明の化合物は、１種またはそれ以上の、好ましくは１種の追加の治療薬とさらに組み合わせられる。一実施形態によれば、追加の治療薬は、以上に記載されている疾患または症状、特に代謝性疾患または症状、例えば真性糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症に関連するものの処置に有用な治療薬の群から選択される。そのような組合せに適している追加の治療薬は、具体的には、例えば、言及された徴候の１つに対して、１種またはそれ以上の活性物質の治療効果を増強するもの、および／または１種またはそれ以上の活性物質の投与量を低下させるものを含む。

そのような組合せに適している他の活性物質は、例えば、インスリン、長時間および短時間作用型インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、１１β−ＨＳＤ阻害薬、グルコキナーゼ活性化物質、ＡＭＰＫ活性化物質、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＩＰ受容体作動薬、ＤＧＡＴ阻害薬、ＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬のような抗糖尿病薬、およびチアゾリジンジオンに由来する他の抗糖尿病薬、脂質低下薬、例えばスタチン、フィブレート系薬、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、心血管治療薬、例えば硝酸塩、降圧薬、例えばβ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、Ｃａ−チャネル遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、または抗新生物薬、例えばアルカロイド、アルキル化剤、抗生物質、または代謝拮抗薬または抗肥満薬を含む。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、ロイコトリエン、抗喘息薬、ＮＳＡＩＤ、解熱薬、コルチコステロイド、抗生物質、鎮痛薬、尿酸排泄薬、化学療法薬、抗痛風薬、気管支拡張薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ステロイド、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン拮抗薬、細胞増殖抑制薬、抗新生物薬、ｍＴｏｒ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカインに対するそれらの抗体または断片、およびサイトカイン受容体の可溶性部分（断片）から選択される組成物である。

より具体的には、化合物、例えばヒトＮＰＨインスリン、ヒト長時間作用性もしくは超長時間作用性インスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンデテミルもしくはインスリングラルギン、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザル、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エクセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ブプロプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン（ｄｅｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）、アセチルサリチル酸、チロフィバン−ＨＣｌ、ジピラミドール、チクロピジン、イロプロストトロメタモール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シムバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチルアミン、コレスチポール−ＨＣｌ、ニコチン酸キサンチノール、ニコチン酸イノシトール、アシピモックス、ネビボロール、グリセロナイトレート、イソソルビドモノニトレート、硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリチル、インダパミド、シラザプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンカアルカロイドおよび類似体、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソウレア、Ｎ−欠損類似体（Ｎ−ｌｏｓｔ ａｎａｌｏｇｕｅ）、シクロプロンファミド（ｃｙｃｌｏｐｌｏｎｐｈａｍｉｄ）、エストラムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ＢＢＲ３４６４、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロランブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、チオＴＥＰＡ、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イキサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、代謝拮抗薬、例えばシタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、例えばアドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣ、または他のホスファミドの組合せが好ましい。

他の特に好ましい化合物は、例えばクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラタジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸（ｃｈｒｏｍｏｇｌｙｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルノミド、エトリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサプロジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレエート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、［２２４Ｒａ］塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン（トロメタモール）、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイシン／ダウノルビシン、シトシンアラビノシド／シタラビン、４−ＨＣまたは他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸製造物、アルテパロン、グルコサミン、ＭＴＸ、ＴＮＦ−受容体の可溶性断片（例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ））ならびにＴＮＦに対する抗体（例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））の化合物である。

序文：
以下に記載されている化合物は、イオン化後における質量分光計での、それらの特徴的な質量により、薄層クロマトグラフィープレートでのそれらのＲｆ値により、ならびに／または分析ＨＰＬＣでのそれらの保持時間により特徴づけられる。

特に指定されない限り、太字状およびハッシュ状のくさび記号は、純粋な立体異性体の絶対立体化学を指し示す。「ｒａｃ．」と示されているものは、構造が純粋な立体異性体ではなくラセミ混合物であることを指し示す。

略語の列挙
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−
℃ 摂氏〜度
ＣＨ シクロヘキサン
ＤＡ ダイオードアレイ
ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｑ． モル当量（複数可）
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュクロマトグラフィー、ＳｉＯ_２は、さらなる詳細が示されない場合に使用される
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相ＨＰＬＣ
Ｌ リットル
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシルアジド
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ＭＳ 質量スペクトル
μＷ 電子レンジで反応を行った
ｎ．ｄ． 判定されず
ＮＨ_４ＯＨ 水中のＮＨ_３溶液
ｐｓｉ 重量ポンド毎平方インチ
ｐＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
Ｒａｃ． ラセミ
ＲＴ 室温（約２０℃）
Ｒ_ｔ 保持時間
Ｓｏｌ 溶媒
ＴＦ／ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

ＨＰＬＣ方法
ＨＰＬＣ−Ａ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００

ＨＰＬＣ−Ｂ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００

ＨＰＬＣ−Ｄ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５

ＨＰＬＣ−Ｅ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、１．８μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００

ＨＰＬＣ−Ｆ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５

ＨＰＬＣ−Ｈ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００

ＨＰＬＣ−Ｊ：ＤＡＤ、Ｇｉｌｓｏｎ オートサンプラーおよびＭＳ−検出器、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００

ＨＰＬＣ−Ｋ：３１００ＭＳ、ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ

ＨＰＬＣ−Ｍ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１２００

ＨＰＬＣ−Ｎ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器ならびにＣＴＣオートサンプラー、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ

ＨＰＬＣ−Ｐ：ＤＡＤ、ＣＴＣオートサンプラーおよびＷａｔｅｒｓ ＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００

ＨＰＬＣ−Ｓ：ＤＡ−およびＭＳ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＷａｔｅｒｓ１５２５

ＨＰＬＣ−Ｖ：ＤＡ−検出器、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００

ＨＰＬＣ−Ｗ：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８_２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

ＨＰＬＣ−Ｘ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８_３．０×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

ＨＰＬＣ−ＡＡ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、２．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、６０℃

中間体の製造：
中間体Ｉ．１：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリル

エタノール中のＮＨ_３溶液２００ｍｌ中の５．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを、圧力容器中で、２０時間にわたり９０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残留物を水／ＤＣＭに取り込んだ。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。
収率：４．９ｇ（９９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３／２１５（Ｍ−Ｈ）⁻、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：１．７２分（ＨＰＬＣ−Ｓ）

中間体ＩＩ．１：Ｎ’−（５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

１４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中の１７．０ｇ（７９．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−ベンゾニトリルを２時間にわたり１２０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに取り込み、濾過し、乾燥させた。
収率：２０．５ｇ（９６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．８３分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

以下の中間体を、中間体ＩＩ．１に類似した手段で、市販の、または（ａ）ＵＳ３９８７１９２および（ｂ）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１年、２４（６）、７４２頁に従って得られる対応するアニリンから製造する。

中間体ＩＩ．２：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−３−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

２０ｍｌのジオキサン中の０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．１Ａに、０．２ｇ（２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミン（Ｖ．１）、０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、０．１ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および０．３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、混合物を１時間にわたり８０℃に加熱した。水を用いて反応混合物を希釈し、クエン酸を用いて酸化させ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、次いで、ＤＣＭを用いてアルカリ化し、抽出した。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させた。
収率：０．４ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬ
Ｃ）：０．５９分（ＨＰＬＣ−Ｈ）

以下の中間体ＩＩ．２ＡからＩＩ．２Ｅまでを、中間体ＩＩ．２に類似した手段で製造した：

中間体ＩＩ．２Ａ：Ｎ’−［２−シアノ−３−メチル−５（１−オキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−１−イリデンアミノ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１Ａおよび中間体Ｖ．５からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６３分（ＨＰＬＣ−Ｂ）

中間体ＩＩ．２Ｂ：Ｎ’−［２−シアノ−３−フルオロ−５−（１−オキソ−テトラヒドロ−１λ^６−チオフェン−１−イリデンアミノ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１およびＶ．５からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６４分（ＨＰＬＣ−Ｂ）

中間体ＩＩ．２Ｃ：Ｎ’−［３−フロオロ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１およびＶ．１からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．５８分（ＨＰＬＣ−Ｂ）

中間体ＩＩ．２Ｄ：Ｎ’−［３−フルオロ−２−シアノ−５−（１−オキソ−１λ^６−チエタン−１−イリデンアミノ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１およびＶ．４からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩ．２Ｅ：Ｎ’−［３−メチル−２−シアノ−５−（１−オキソ−１λ^６−チエタン−１−イリデンアミノ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１ＡおよびＶ．４からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６３分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．３：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

０．２ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．１Ｂ、０．２ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボラン、２６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル、および４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体を、還流状態で２日間にわたり、ヘプタン中で加熱した。ＲＴに冷却した後で、溶媒を蒸発させ、残留物を水／ＥｔＯＡｃに取り込んだ。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させ、ＭｅＯＨ中に溶解した対応する粗ボロン酸誘導体を得た。０．１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミン（Ｖ．１）および１４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の酢酸銅（ＩＩ）を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌した。ＭｅＯＨおよび濃ＮＨ_３水溶液を加えた後で、溶媒を蒸発させ、残留物をＦＣにより精製した。
収率：０．１ｇ（５８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

以下の中間体ＩＩ．３ＡからＩＩ．３Ｇまでを、中間体ＩＩ．３に類似した手段で製造した：

中間体ＩＩ．３Ａ：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１ＢおよびＶ．５から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５／３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．７５分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩ．３Ｂ：Ｎ’−［３−クロロ−２−シアノ−５−（１−オキソ−１λ^６−チエタン−１−イリデンアミノ）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１ＢおよびＶ．４から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．５５分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩ．３Ｃ：Ｎ’−［３−ブロモ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１ＣおよびＶ．１から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６６分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．３Ｄ：Ｎ’−［３−ジフルオロメトキシ−２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１ＤおよびＶ．１から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：１．０１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．３Ｅ：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび中間体Ｖ．１から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．７１分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．３Ｆ：Ｎ’−［３−トリフルオロメチル−２−シアノ−５−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび中間体Ｖ．５から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．７７分（ＨＰＬＣ−Ｅ）

中間体ＩＩ．３Ｇ：Ｎ’−［２−シアノ−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−４−フルオロ−３−メチル−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

中間体ＩＩ．１Ｅおよび中間体Ｖ．１から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．７７分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

中間体ＩＩ．４：Ｎ’−［２−シアノ−３−シクロプロピル−５−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン

２０ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体ＩＩ．３Ｃの溶液に、２５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のシクロプロピルボロン酸、０．１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１２１ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を終夜８０℃に加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＭｅＯＨを用いて希釈し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。
収率：７０ｍｇ（７９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６８分（ＨＰＬＣ−Ａ）

中間体ＩＩＩ．１：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ジメチルシラン

２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．８１ｍｌ；２５．７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．３、７．００ｇ；２５．６ｍｍｏｌのＴＨＦ（１００ｍｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散；１．０３ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）の混合物は、ＲＴで終夜撹拌した。ＤＣＭを加え、水を用いて混合物を抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣにより精製した（ＤＣＭ）。
収率：６．０７ｇ（６６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．１ＡからＩＩＩ．１Ｑまでを、中間体ＩＩＩ．１に類似した手段で製造した：

中間体ＩＩＩ．１Ａ：ｒａｃ−シス−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−メトキシ−テトラヒドロフラン

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびｒａｃ−シス−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−テトラヒドロフラン（中間体ＶＩＩ．１）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｂ：ｒａｃ−トランス−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよびｒａｃ−トランス−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−テトラヒドロフラン（中間体ＶＩＩ．２）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｃ：ｒａｃ−シス−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

２−クロロ−３−ニトロピリジンおよび１，４−アンヒドロエリスリトールからの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｄ：ｒａｃ−シス−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

ＤＭＦを溶媒として用いた、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび１，４−アンヒドロエリスリトールからの合成（２当量）。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｅ：ｒａｃ−トランス−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリル

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびｒａｃ−トランス−３−シアノ−４−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（中間体ＶＩＩ．６）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｆ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．７）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｇ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．８）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｈ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン

カリウムｔｅｒｔ−ブチラートを塩基として用いて、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−３−オール（中間体ＶＩＩ．９）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｉ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体ＶＩＩ．１０）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｋ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（中間体ＶＩＩ．１０）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｌ：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−クロロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．７）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｍ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−クロロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＶＩＩ．８）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｎ：ｒａｃ−シス−２−（４−メトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−３−ニトロ−ピリジン

粉末化ＮａＯＨを塩基として、およびトルエンを溶媒として用いた、２−クロロ−３−ニトロピリジンおよびｒａｃ−シス−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−テトラヒドロフラン（中間体ＶＩＩ．１）からの合成。トルエン中の中間体ＶＩＩ．１および塩基を０℃で撹拌し、次いでクロロラレンを加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。

中間体ＩＩＩ．１Ｏ：エキソ−６−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−２−オキサビシクロ［２．２．１．］ヘプタン

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびエキソ−２−オキサビシクロ［２．２．１．］ヘプタン−６−オール（中間体ＶＩＩ．１２）からの合成。試薬を−５℃で混合し、次いでＲＴでさらに反応させた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｎａ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｐ：エンド−２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびエンド−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（中間体ＶＩＩ．１３）からの合成。試薬を−５℃で混合し、次いでＲＴでさらに反応させた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１Ｑ：ｒａｃ−トランス−３−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン

リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびｒａｃ−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン（中間体ＶＩＩＩ．１）からの合成。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ*）^＋

中間体ＩＩＩ．２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ジメチル−シラン（中間体ＩＩＩ．１、６．０７ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ／水／ＴＨＦ（３：１：１、５０ｍｌ）の混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ；残留物を水に取り込み、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）。
収率：２．９５ｇ（９５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝＋２１°

以下の中間体ＩＩＩ．２ＡからＩＩＩ．２Ｌまでを、中間体ＩＩＩ．２に類似した手段で製造した：

中間体ＩＩＩ．２Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．４）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝−１８°

中間体ＩＩＩ．２Ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．３）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｃ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．４）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｄ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

最初の段階でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．３）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝＋５３°

中間体ＩＩＩ．２Ｅ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

最初の段階でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを塩基として用いた、２−フルオロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．４）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝−５２°

中間体ＩＩＩ．２Ｆ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．３）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｇ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．４）から開始する二段階手順。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｈ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−オール

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．１１）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｉ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（中間体ＩＩＩ．９Ｂ）から製造した；８０℃で反応。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｋ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−メタンスルホニル−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール

（３Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジン（中間体ＩＩＩ．１１Ａ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．２Ｌ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−オール

（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．１１Ｂ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．３：ｒａｃ−シス−２−［４−（２−フルオロ−エトキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジン

ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のｒａｃ−シス−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＩＩＩ．１Ｃ、３．８０ｇ；１６．８ｍｍｏｌ））の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に５５％；０．７３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間にわたり撹拌し、次いで、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１．８７ｍｌ；２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いで、追加の同一量の水素化ナトリウムおよび１−ブロモ−２−フルオロエタンを加えた。混合物をさらに６時間にわたりＲＴで撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、水を用いて洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣ（ＣＨ／ＥｔＯＡｃ２０〜＞６０％）により精製した。
収率：１．１１ｇ（１８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．４：ｒａｃ−トランス−３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−６−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン

ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の２−ニトロ−５−フルオロフェノール（０．２０ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−シス−６−メトキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（中間体ＶＩＩ．５；０．２１５ｇ；１．６６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．４４ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５０ｇ；１．９１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、まず残留物をＦＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、次いでＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
収率：１７０ｍｇ（５０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．６２分（ＨＰＬＣ−ＡＡ）

中間体ＩＩＩ．５（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オールヒドロクロリド

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ．１Ｆ、３．０１ｇ；６．５９ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．５５ｍｌ；４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、水を数滴加えた。混合物を終夜撹拌し、蒸発させ、希ＮＨ_４ＯＨ中に取り込み、再度蒸発させた。残留物をメタノールに取り込み、ＲＴで撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させた。
収率：１．５２ｇ（８３％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．６（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オール

ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．１Ｈ、０．７９ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）に、０℃で１−クロロエチルクロロホルメート（０．２５ｍｌ；２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。メタノール（５．０ｍｌ）を加え、混合物を、アルゴン下で５０℃にて１時間にわたり撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（調節剤：ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。
収率：３００ｍｇ（７０％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．７（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オールヒドロクロリド（中間体ＩＩＩ．５、１．５２ｇ；５．４６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中に３７％；０．９８ｍｌ；３２．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．０９ｍｌ；８２ｍｍｏｌ）の混合物を終夜還流させた。混合物をＲＴに冷却し、水を用いて希釈した、炭酸ナトリウム溶液を加えることによりアルカリ化させ、ＤＣＭを用いて抽出した。硫酸マグネシウムを用いて、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣにより精製した（ＤＣＭ／メタノール９０：１０）。
収率：１．１３ｇ（８１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．７ＡからＩＩＩ．７Ｂまでを、中間体ＩＩＩ．７に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．７Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール

（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−３−オール（中間体ＩＩＩ．６）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．７Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール（中間体ＩＩＩ．１２Ａ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．８：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ．１Ｆ、２．００ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２５ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）の混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール０〜＞５％）により精製した。
収率：１．４３ｇ（６９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．８Ａを、中間体ＩＩＩ．８に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．８Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン

（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ．１Ｇ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．９：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．８、０．８８ｇ；１．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８ｍｌ；４．１２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．０ｍｌ）の混合物に、塩化アセチル（０．１６ｍｌ；２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３日間にわたり撹拌した、次いで水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
収率：０．７０ｇ（９４％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．９ＡからＩＩＩ．９Ｂまでを、中間体ＩＩＩ．９に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．９Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．８Ａ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．９Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジンＴＦＡ塩（中間体ＩＩＩ．１２）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１０：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（中間体ＩＩＩ．９、０．７０ｇ；１．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（６．０ｍｌ）、ＴＦＨ（２．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の混合物を、８０℃で１時間にわたり撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を水に取り込み、少量のＮＨ_４ＯＨを加えることによりアルカリ化した。吸引により沈殿物を濾別し、真空中で５０℃にて乾燥させた。
収率：０．３２５ｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．１０Ａを、中間体ＩＩＩ．１０に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．１０Ａ：（３Ｓ，４Ｓ）−１−［３−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−エタノン

（３Ｓ，４Ｓ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（中間体ＩＩＩ．９Ａ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１１：（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジンＴＦＡ塩（中間体ＩＩＩ．８、１．４３ｇ；３．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｍｌ；６．６９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５．０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．２６ｍｌ；３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで３日間にわたり撹拌した、次いで、水を加えることにより抽出した。硫酸マグネシウムを用いて、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール０〜＞５％）により精製した。
収率：１．０８ｇ（８２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．１１ＡからＩＩＩ．１１Ｂを、中間体ＩＩＩ．１１に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．１１Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジン

（３Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジンＴＦＡ塩（中間体ＩＩＩ．１２）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１１Ｂ：（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン

（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン（中間体ＩＩＩ．８Ａ）から製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＩＩ．１２：（３Ｒ，４Ｒ）−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−３−イルオキシ］−３−ニトロ−ピリジンＴＦＡ塩

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ．１Ｌ、８．９０ｇ；２０．２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．５６ｍｌ；２０．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）の混合物を、ＲＴで終夜撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／メタノール０〜＞１０％）により精製した。
収率：６．１５ｇ（６２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の中間体ＩＩＩ．１２Ａを、中間体ＩＩＩ．１２に類似した方法で製造した：

中間体ＩＩＩ．１２Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−３−オール

（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体ＩＩＩ．１Ｌ）から製造した。化合物を、中間体ＩＩＩ．１２に対する反応の副産物として単離した。
収率：１５％、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＶ．１：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

ラネーニッケル（７０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中のニトロアレーン出発原料（３Ｓ，４Ｓ）−４−（６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＩＩＩ．２Ｆ、０．６７ｇ；２．５７ｍｍｏｌ）に加えた。ＴＬＣにより出発原料の定量的消費が指し示されるまで（５時間）、反応混合物をＲＴで撹拌した。触媒を吸引により濾別し、濾液を蒸発させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）、勾配、水／ＡＣＮ／ＮＨ_４ＯＨ、６０℃）により残留物を精製した。
収率：０．３９ｇ（６６％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝＋４３°

以下の中間体ＩＶ．１ＡからＩＶ．１Ｆまでを、中間体ＩＶ．１に類似した方法で製造した：

中間体ＩＶ．２：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール

Ｐｄ／Ｃ（１０％、３２０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のニトロアレーン出発原料（３Ｓ，４Ｓ）−４−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＩＩＩ．２、２．９５ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）に加えた。ＴＬＣにより出発原料の定量的消費が指し示されるまで（終夜）、反応混合物をＲＴで撹拌した。吸引により触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。
収率：２．３６ｇ（６１％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋、比旋光度：［α］_Ｄ ^２０（ＭｅＯＨ）＝＋１８°

以下の中間体ＩＶ．２ＡからＩＶ．２ＡＡまでを、中間体ＩＶ．２に類似した方法で製造した：

中間体ＩＶ．３：ｒａｃ−トランス−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリル

ｒａｃ−トランス−４−（５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボニトリル（中間体ＩＩＩ．１Ｅ、０．５８ｇ；２．３０ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．５３ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の混合物を１時間にわたり還流させた。さらにＥｔＯＡｃを用いて混合物を希釈し、次いでＮａＯＨ溶液（４Ｎ）中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、蒸発させた。
収率：４１９ｍｇ（８２％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）^＋

中間体ＩＶ．４および中間体ＩＶ．４Ａ：シス−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールの純粋な鏡像異性体

ラセミシス−４−（２−アミノ−５−フルオロ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール（中間体ＩＶ．２Ｂ、３．７５）を、キラルＨＰＬＣにより純粋な鏡像異性体に分離した。絶対配置は判定されなかった。ＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、５μＭ（Ｄａｉｃｅｌ）、４０℃、背圧１５０ｂａｒ、８５％ｓｃＣＯ２、１５％２−プロパノール＋０．２％ＤＥＡ、４ｍｌ／分
鏡像異性体１、中間体ＩＶ．４：収率：１．５５ｇ（４１％）、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：２．１５分
鏡像異性体２、中間体ＩＶ．４Ａ：収率：１．４６ｇ（３９％）、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：２．５４分

以下の中間体を、示した参考文献に従って製造した：

中間体ＶＩ．１：２−［［７−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール

６．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＩＩ．１Ａおよび５．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）のＶ．１７を、酢酸に溶解し、１時間にわたり１００℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、水を用いて反応混合物を希釈し、沈殿物を濾別し、水を用いて洗浄した。粗生成物を８０ｍｌのエタノールで処理し、濾過し、乾燥させ、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを得た。
収率：７．１ｇ（６５％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

ジオキサン中の、３．１ｇ（７ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−ブロモ−５−メチル−キナゾリン−４−アミン、０．８ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシイミン（Ｖ．１）、０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、０．５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および１．０ｇの（１０．２ｍｍｏｌ）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、４．５時間にわたり８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後で、反応混合物を濾過し、水を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をプールし、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＦＣにより精製し、Ｎ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを生じさせた。
収率：２．８ｇ（８８％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋

ＤＣＭ中の、３．５ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−フェニル）−７−［［ジメチル（オキソ）−λ^６−スルファニリデン］アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−アミンを０℃に冷却し、０．９ｍｌ（９．３ｍｍｏｌ）の三臭化ホウ素を一滴ずつ加え、反応混合物を１５分間にわたり撹拌した。慎重に水を加え、水性層を分離し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相をプールし、水を用いて洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。２−プロパノールを用いて残留物を処理し、濾過し、乾燥させた。
収率：２．５ｇ（８９％）、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：１．１２分（ＨＰＬＣ−Ｔ）

中間体ＶＩ．２：２−［［７−［（１−オキソチオラン−１−イリデン）アミノ］−５−メチル−キナゾリン−４−イル］アミノ］−５−フルオロ−フェノール

中間体ＶＩ．１と類似した手段で、ＩＩ．１Ａ、Ｖ．１７およびＶ．５を使用して製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｒ_ｔ（ＨＰＬＣ）：０．５６分（ＨＰＬＣ−Ｍ）

以下の中間体は、示されている文献に従って得られる：

中間体ＶＩＩＩ．１：ｒａｃ−トランス−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン

３，６−ジオキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．００ｇ；１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２．８１ｇ；１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチし、１時間にわたり撹拌し、次いで、ＤＣＭ／２−プロパノール（５：１）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、クロマトグラフィー精製をせずにさらに反応させた粗生成物を得た。
収率：５１０ｍｇ（６０％）

最終化合物の製造方法
例えば表１に示される一般的手順１（Ｐ１）：
等モル量の中間体ＩＩおよびＩＶは、それぞれ、ＡｃＯＨに溶解し、所定の時間にわたって所定の温度に加熱した。水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いて反応混合物を希釈した。代わりの検査は、反応混合物の蒸発ならびにＭｅＯＨおよび水を用いた残留物の処理を含む。万が一生成物が沈殿した場合は、沈殿物を濾別した、そうでなければ、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機相をプールし、乾燥させ、蒸発させた。必要とされる場合、粗生成物をＦＣまたはＨＰＬＣによりさらに精製した。

Ｐ１に従って、表１における以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を製造し、詳細を、合成注釈の列に示した。

例えば表２に示される一般的手順２（Ｐ２）：
１当量の臭化アリール（ＩＩ）、１．２当量のスルホキシイミン（Ｖ）、２５ｍｏｌ％の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、８ｍｏｌ％のＰｄ_２ｄｂａ_３および１．４当量のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、ジオキサンと混合し、所定の時間にわたり所定の温度に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。

表２において示されている実施例の一般的手順３（Ｐ３）：
１当量の臭化アリール、１．２５当量のスルホキシイミン、２０ｍｏｌ％のｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、１５ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）_２および１．４当量のＣｓ_２ＣＯ_３を、トルエン中に懸濁し、所定の時間にわたり所定の温度に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。

表２において示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、対応する７−ブロモキナゾリン（臭化アリール）を、Ｐ１に従って、中間体ＩＩおよびＩＶからそれぞれ製造し、続いて、指示されているスルホキシイミンＶをそれぞれ用いて、Ｐ２またはＰ３に従ってカップリングを行った。さらなる詳細は、合成注釈の列に示す。

例えば表３において示されている一般的手順４（Ｐ４）：
指示された溶媒混合物中に出発原料を溶解し、所定の温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、必要な場合は、粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。

表３において示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、対応する７−ブロモキナゾリン（臭化アリール）を、Ｐ１に従って、中間体ＩＩおよびＩＶからそれぞれ製造し、続いて、指示されているスルホキシイミンＶをそれぞれ用いて、Ｐ２またはＰ３に従ってカップリングを行った。次いで、事前にクロマトグラフィー精製をせずに、Ｐ２またはＰ３からの粗生成物を、溶媒混合物ＡｃＯＨ／ＴＨＦ／水３：１：１を用いて、Ｐ４に従って脱保護した。さらなる詳細は、合成注釈の列に示す。

例えば表４に示される一般的手順５（Ｐ５）：
水素雰囲気下（３０ｐｓｉのＨ_２）で、それぞれの出発原料、炭担持（１０％、０．１質量当量）パラジウムおよびＥｔＯＨの混合物を、ＨＰＬＣ分析により出発原料の完全な消費が指し示されるまで撹拌した。吸引により、不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発させ、残留物を、ＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。

例えば表５に示される一般的手順６（Ｐ６）：
それぞれの出発原料（１当量）、アルキル化剤（３当量）、トリエチルアミン（５当量）およびＡＣＮの混合物を１２０℃で３時間にわたり撹拌した（密封バイアル、マイクロ波加熱）。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り込み、水を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した

例えば表６に示される一般的手順７（Ｐ７）：
それぞれの出発原料（１当量）、トリエチルアミン（３当量）および氷浴で冷却したＤＣＭの混合物に、アシル化剤（１当量）を加えた。混合物を、ＲＴで終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り込み、水を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣより精製した。

例えば表７において示されている一般的手順８（Ｐ８）：
０℃に冷却したＤＭＦ中のそれぞれの出発原料の溶液（１当量）に、水素化ナトリウム（鉱油中に５５％、１．２当量）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌し、次いでそれぞれのアルキル化剤（１当量）を加えた。さらに冷却せずに、混合物を終夜撹拌した。水を加え、ＤＣＭを用いて混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。

例えば表８において示されている一般的手順９（Ｐ９）：
それぞれの出発原料（１．０当量）、炭酸セシウム（１．２当量）、メタノール（４０質量当量）およびジオキサンの混合物を９０℃で２時間にわたり撹拌した。水を加えた。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させた。あるいは、ＤＣＭを用いて混合物を抽出し、有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＦＣにより精製した。

表９において示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、対応する５−フルオロ−７−ブロモキナゾリン（臭化アリール）を、Ｐ１に従って、中間体ＩＩおよびＩＶからそれぞれ製造し、続いて、Ｐ９に従って５−アルコキシ基の導入を行った（別段指示がなければ、用いるアルコールはメタノールである）、続いて最後に、指示されているそれぞれの中間体Ｖを用いて、Ｐ２に従ってスルホキシイミン部分の導入を行った。さらなる詳細は、合成注釈の列に示す。

表１０において示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を得るために、対応する７−ブロモキナゾリン（臭化アリール）を、Ｐ１に従って、中間体ＩＩおよびＩＶからそれぞれ製造し、続いて、列の「合成注釈」で示されているアルキル化剤を用いて、Ｐ８に従ってヒドロキシ基のアルキル化を行った、続いて最後に、指示されているそれぞれの中間体Ｖを用いて、Ｐ２に従ってスルホキシイミン部分の導入を行った。さらなる詳細は、合成注釈の列に示す。

例えば表１１において示されている一般的手順１０（Ｐ１０）：
ＴＨＦ／クエン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５（９：１）中のアミン出発原料（１当量）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；２当量）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１，２当量）の混合物をＲＴで１時間にわたり撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り込み、水を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。

表１２において示されている以下の実施例（実施例の番号は＃の列に示される）を、Ｐ４に従って出発原料から、および指示された条件下で製造した。

例えば表１３において示されている一般的手順１１（Ｐ１１）：
フェノール出発原料（１当量）、アルコール出発原料（１．５当量）、トリフェニルホスフィン（３当量）およびＴＨＦの混合物を、ＲＴで１０分間にわたり撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３当量）を加え、混合物をＲＴで終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣにより精製した。

例えば表１４において示されている一般的手順１２（Ｐ１２）：
ラセミ出発原料を、キラルＨＰＬＣにより純粋な鏡像異性体に分離した。絶対配置は判定されなかったが、任意に割り付けた。すべてのキラルＨＰＬＣ−分離は、４０℃および１５０ｂａｒの背圧で実行した。

Claims (20)

1. 式
   

   

   ｛式中、
   Ａｒは、
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＨまたはＮであり；
   Ｒ^３はＨ、ハロゲン、ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり；
   Ｒ^４は、
   

   

   （式中、
   

   

   は、単結合または二重結合であり；
   ｎは０または１であり；
   ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ１であり；
   Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^９はＨ、またはＲ^７と一緒に−ＣＨ_２−または−（ＣＨ_２）_２−を形成する；
   Ｒ^Ｎ１ およびＲ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦもしくは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
   である］
   であり；
   Ｒ^１は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜５−アルキル、Ｃ_２〜３−アルケニル、Ｃ_２〜３−アルキニル、Ｃ_３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、
   Ｒ^５の各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アル
   キル）、−Ｏ−Ｃ_３〜７−シクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、Ｃ_３〜７−シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはフェニルで場合により置換されており；
   Ｒ^６は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり、
   または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、３から７員の飽和もしくは部分不飽和複素環を形成し、複素環はこの硫黄原子に加えて、Ｏ、ＳおよびＮＲ^Ｎ２（式中、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１〜４−アルキル），−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１〜３−アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１〜４−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ_１〜３−アルキル）_２または−ＳＯ_２（Ｃ_１〜４−アルキル）である）からなる群から選択される１個の追加のヘテロ原子を含むこともあり；
   Ｒ^５、Ｒ^６、ならびにＲ^５およびＲ^６とそれらが結合する硫黄原子と一緒になって形成される複素環は、各々は独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で置換されていることもある］
   であり；
   Ｒ^２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１〜３−アルキル、Ｃ_３〜５−シクロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群（ここで、各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦで場合により置換されている）から選択され；
   Ｒ^ｘはＨまたはハロゲンであり；
   特に断りがなければ、上の定義における各アルキル基が、直鎖状または分枝鎖状であり、１から３個のＦで置換されていることもある｝
   の化合物、あるいはそれらの立体異性体または塩。
2. Ｒ^１は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基は、１から３個のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３もしくはフェニルで場合により置換されている）；
   Ｒ^６は、１から３個のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり；
   または、式中、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４、５もしくは６員飽和複素環を形成し、複素環は、ＯＨもしくはＣＨ_３で場合により置換されている］
   からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
3. Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、シクロプロピルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜２−アルキル）（ここで、各アルキル基は１から３個のＦで場合により置換されている）からなる群から選択され；
   ＲｘはＨである、
   請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
4. Ａｒは、
   

   

   （式中、
   ＸはＣＨまたはＮであり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
   Ｒ^４は、請求項１で定義した通りである）
   からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
5. Ｒ^４は、
   

   

   ［式中、
   

   

   は単結合または二重結合であり；
   ｎは０または１であり；
   ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ１であり；
   Ｒ^Ｎ１はＨ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^Ｎ１ およびＲ^７の定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］
   からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
6. Ｒ^４は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
   Ｒ^Ｎ１ 、Ｒ ^７ およびＲ ^７ａ の定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦもしくは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている］、
   からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
7. Ｒ^１は、
   

   

   からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
8. Ａｒは、
   

   

   ［式中、
   ＸはＣＨまたはＮであり；
   Ｒ^３はＨ、ＦまたはＣｌであり；
   Ｒ^４は、
   

   

   （式中、Ｒ^Ｎ１は、Ｈ、Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ_２）−フェニルおよび−ＳＯ_２−Ｃ_１〜３−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）−（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜３−フェニル、−Ｏ−オキセタニルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜４−アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７ａは、ＯＨおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）からなる群から選択され、
   Ｒ^Ｎ１ 、Ｒ^７およびＲ^７ａの定義で言及されている各アルキル基は、１個またはそれ以上のＦまたは１個の−Ｏ−（Ｃ_１〜３−アルキル）で場合により置換されている）
   からなる群から選択される］
   から選択され；
   Ｒ^１は、
   

   

   ［式中、
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜４−アルキル、シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ピリジニルおよびフェニルからなる群から選択され（ここで、アルキル基は、１から３個のＦまたは１個の−Ｏ−ＣＨ_３またはフェニルで場合により置換されている）；
   Ｒ^６は、１から３個のＦで場合により置換されているＣ_１〜３−アルキルであり；
   または、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合する硫黄原子と一緒になって、４、５または６員飽和複素環を形成し、複素環がＯＨまたはＣＨ_３で場合により置換されている］
   であり；
   Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、シクロプロピルおよび−Ｏ−（Ｃ_１〜２−アルキル）（ここで、各アルキル基は、１から３個のＦで場合により置換されている）からなる群から選択され；
   Ｒ^ＸはＨまたはＦである、
   請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
9. Ａｒは、
   

   

   からなる群から選択され：
   Ｒ^１は、
   

   

   からなる群から選択され：
   Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３および−Ｏ−ＣＨ_３からなる群から選択され；
   Ｒ^ＸはＨである、
   請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
10. 

    

    から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の、医薬として許容される塩。
12. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
13. 追加の治療薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 追加の治療薬は、抗糖尿病薬、脂質低下薬、心血管作動薬、降圧薬、利尿薬、血小板凝集阻害薬、抗新生物薬または抗肥満薬から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ＭＮＫ１もしくはＭＮＫ２（ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ）またはその変異体のキナーゼ活性の阻害に使用するための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎臓損傷、炎症性障害および癌ならびにそれらの続発性合併症および疾患の予防または治療に使用するための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
17. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにその続発性合併症および障害の予防または治療に使用するための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. 請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該使用は、追加の治療薬と組み合わせた、患者への同時または逐次投与を含む、前記医薬組成物。
20. 炭水化物および／または脂質代謝の代謝性疾患ならびにそれらの続発性合併症および障害の処置に有用な薬剤を製造するための、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。