TW201928340A - 奈米電極裝置及其製造方法 - Google Patents

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馬克Ｆ 歐德漢
艾瑞克Ｓ 諾德曼
堤摩西Ｍ 文登柏格
葛雷夫 高耶爾
瑪桑德 法奇利
本藏俊彥
胡雅三
河崎尚夫
三原一祐
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Abstract

本發明提供用於製造可用於與穿隧標記一起使用之奈米電極對之裝置及方法。如所描述般製造之裝置可具有良好間隔容限、角容限、表面均勻性且可具有減少顆粒污染。

Description

奈米電極裝置及其製造方法
已使用各種不同方法來製造電極間隙。但此等裝置(諸如MCBJ (機械中斷接面))及方法限制可在一單一晶片上實施之感測器之數目，且存在關於良率、容限、背景位準及間隙寬度均勻性之問題。
電極對及相關聯間隙可用作為用於穿隧電流之直接偵測或使用穿隧標記之偵測之偵測器；類似地，電極對及相關聯間隙可用於電化學物種或電化學標記之直接偵測。
製造可期望用於一單一積體電路上之數百萬或數十億功能感測器需要改良程序方法及所得感測器。
本文認識到需要高度準確且低成本地高效快速量測原生DNA鹼基。
本發明之一些態樣提供一種設備，其包括由一非導電間隙分離之安置於一基板上之至少兩個電極。該等電極及該間隙可經組態以容納諸如一聚合酶、還原物種或任何其他適當部分之一部分。
在一些實施例中，至少一電信號至少部分為非法拉第(non-Faradaic)電流。在一些實施例中，至少一信號包括複數個信號。在一些實施例中，至少一信號可包括穿隧電流或穿隧電流及跳躍電流。在一些實施例中，可使用一或多個分子或可促進一穿隧電流及/或一跳躍電流形成之其他部分來標記一或多個標記核苷酸類型。在一些實施例中，一或多個分子及/或其他部分可包括一導電部分。在一些實施例中，當一或多個分子或其他部分經受一電位時，一導電部分容許一電流通過其。在一些實施例中，一電流可為直流電(DC)。在一些實施例中，一電流可為交流電(AC)。在一些實施例中，一分子可包括一穿隧標記。在一些實施例中，一穿隧標記可結合至一目標部分，且可使用該穿隧標記來偵測該目標部分。在一些實施例中，一穿隧標記可包括一核酸序列。在一些實施例中，可依大於或等於約100:1之一信雜比偵測至少一電信號。在一些實施例中，一信雜比可大於或等於約1000:1。在一些實施例中，可即時偵測至少一電信號。
在一些實施例中，一間隙寬度或間隔可小於或等於約20 nm。在一些實施例中，一間隙寬度或間隔可大於20 nm。在一些實施例中，一流動通道可具有大於或等於約100 nm之一深度。在一些實施例中，具有至少兩個電極之一感測器可具有一第一部分及鄰接且位於第一部分下面之一第二部分。在一些實施例中，一第一部分可具有一第一寬度，且一第二部分可具有小於一第一寬度之一第二寬度。在一些實施例中，一感測器可具有一倒錐體之一橫截面形狀。
本發明之另一態樣提供一種用於使一核酸分子定序之系統，其包括：一基板，其包括由作為一流動通道之部分之一間隙分離之至少兩個電極，其中一基板可為固體；及一電腦處理器，其操作性耦合至一基板且經程式化以執行偵測所需之步驟，其可進一步包括化學及/或生物化學步驟。
在一些實施例中，至少一電信號可至少部分為一非法拉第電流。在一些實施例中，至少一信號可包括複數個信號。在一些實施例中，至少一電信號可包括穿隧電流。在一些實施例中，一標記可包括可促進一穿隧電流及跳躍電流形成之一分子。在一些實施例中，一標記可包括一導電部分。在一些實施例中，當一標記可經受一電位時，一導電部分可容許一電流通過其。在一些實施例中，一電流可為直流電(DC)。在一些實施例中，一電流可為交流電(AC)。
在一些實施例中，一電流可為直流電及交流電之一組合。在一些實施例中，一分子可包括一穿隧標記。在一些實施例中，一穿隧標記可結合至一或多個標記核苷酸類型之一給定核苷酸類型之一鹼基部分。在一些實施例中，一穿隧標記可結合至一或多個標記核苷酸類型之一給定核苷酸之一磷酸鏈。在一些實施例中，一穿隧標記可結合至一組之一或多個標記核苷酸類型之一給定核苷酸之一核糖或其他主鏈分子之任何位置。在一些實施例中，一穿隧標記可可逆地結合至一或多個標記核苷酸類型之一給定核苷酸。在一些實施例中，一或多個標記核苷酸類型可包括至少兩個不同類型之核苷酸或其變體。在一些實施例中，可使用一不同穿隧標記來標記核苷酸或其變體之至少兩個類型之各類型。
在一些實施例中，可依大於或等於約100:1之一信雜比偵測至少一電信號。在一些實施例中，一信雜比可大於或等於約1000:1。在一些實施例中，可即時偵測至少一電信號。
在一些實施例中，一間隙可大於或等於約1奈米(nm)。在一些實施例中，與下文將描述之一對奈米電極對相關聯之一間隙寬度或間隔可小於或等於約20 nm。在一些實施例中，一流動通道具有大於或等於約100 nm之一深度。
在一些實施例中，包括一電極對之一感測器可具有一第一部分及鄰接且位於一第一部分下面之一第二部分。在一些實施例中，一第一部分可具有一第一寬度，且一第二部分可具有小於一第一寬度之一第二寬度。在一些實施例中，一聚合酶可具有大於第二寬度且小於第一寬度之一大小。在一些實施例中，包括一電極對之一感測器可具有一倒錐體之一橫截面形狀。
在一些實施例中，一系統可進一步包括具有一感測器之一晶片，一感測器具有一基板。在一些實施例中，至少兩個電極可耦合至一電路。在一些實施例中，一感測器可耦合至處理至少一電信號之一電路。在一些實施例中，一晶片可包括複數個感測器，其等各包括一個別電極對。在一些實施例中，一晶片可包括至少約10,000個、約100,000個、約1,000,000個、約10,000,000個、約100,000,000個、約1,000,000,000個、約10,000,000,000個或10,000,000,000個以上感測器。在一些實施例中，複數個感測器或複數組感測器之各者可獨立定址。
在一些實施例中，至少一電信號可為一非法拉第電流。在一些實施例中，至少一信號可包括複數個信號。在一些實施例中，至少一電信號可包括一穿隧電流。在一些實施例中，可使用一分子及/或可促進一穿隧電流或穿隧及跳躍電流形成之其他部分來標記一或多個標記核苷酸類型。
在一些實施例中，至少一電信號可至少部分為非法拉第電流。在一些實施例中，至少一信號可包括複數個信號。在一些實施例中，至少一電信號可包括穿隧電流。在一些實施例中，可使用促進一穿隧電流或穿隧及跳躍電流形成之一分子來標記一或多個標記核苷酸類型。在一些實施例中，一分子可包括一穿隧標記。
熟習技術者將易於自[實施方式]明白本發明之額外態樣及優點，[實施方式]中僅展示及描述本發明之繪示性實施例。應意識到，本發明能夠進行其他及不同實施例，且能夠在各個明顯方面修改本發明之若干細節，其等所有不應背離本發明。因此，圖式及[實施方式]被視為具繪示性而非限制性。 引用併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案以宛如明確及個別指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用方式併入之引用方式併入本文中。
交叉參考
本申請案主張2017年9月27日申請之美國臨時專利申請案第62/563,859號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文中。
儘管本文已展示及描述本發明之各種實施例，但熟習技術者明白，此等實施例僅供例示。熟習技術者可在不背離本發明之情況下想到諸多變動、改變及替代。應瞭解，可採用本文所描述之本發明之實施例之各種替代方案。
如本文所使用，術語「間隙」一般係指形成或依其他方式提供於一材料中或電極之間的一容積、空間、孔、通道或通路。材料可為諸如一基板之一固態材料或可由形成於一基板上之不同層形成。一間隙可安置為鄰近或接近一感測電路或耦合至一感測電路之一電極。在一些實例中，一間隙可具有約0.1奈米(nm)至約1,000 nm之一特徵寬度或直徑。具有一奈米級寬度之一間隙可指稱一「奈米間隙」(本文亦稱為「奈米間隙」)。在一些情況中，一奈米間隙可具有可為自約0.1奈米(nm)至約50 nm、0.5 nm至30 nm或0.5 nm至10 nm、0.5 nm至5 nm或0.5 nm至2 nm、5 nm至30 nm、10 nm至20 nm、5 nm至20 nm、15 nm至25 nm或不大於約2 nm、約1 nm、約0.9 nm、約0.8 nm、約0.7 nm、約0.6 nm或約0.5 nm之一寬度或間隔。在一些情況中，一奈米間隙具有至少為約0.5 nm、約0.6 nm、約0.7 nm、約0.8 nm、約0.9 nm、約1 nm、約2 nm、約3 nm、約4 nm、約5 nm、約7.5 nm、約10 nm、約15 nm、約20 nm、約30 nm或大於30 nm之一寬度。在一些情況中，一奈米間隙之一寬度或間隔可大於用於一定序反應中之一生物分子之一直徑或可小於一取樣生物分子或一取樣生物分子之一子單元(例如單體)之直徑。
如本文所使用，術語「鄰近」或「鄰近於」包含「緊鄰」、「鄰接」、「與…接觸」及「接近」。在一些例項中，鄰近組件藉由一或多個介入層來彼此分離。例如，一或多個介入層可具有小於約10微米(「μm」)、1 μm、500奈米(「nm」)、100 nm、50 nm、10 nm、1 nm或更小之一厚度。在一實例中，當一第一層與一第二層直接接觸時，第一層相鄰於第二層。在另一實例中，當一第一層藉由一第三層來與一第二層分離時，第一層鄰近第二層。
如本文所使用，術語「穿隧」一般係指諸如一電子之一粒子移動穿過一電位障壁，若粒子不具有足夠能量，則其無法克服電位障壁。此可與標準電導(其中一粒子可具有足夠能量來克服任何能量障壁)對比。
如本文所使用，術語「穿隧標記」一般係指可促進電子或電洞在部分內或透過部分或在一或多個電極與部分之間穿隧之一部分(諸如一化合物、一分子、一粒子及其等之組合)。在一些情況中，可將穿隧量測為一穿隧及/或跳躍電流。
如本文所使用，術語「穿隧電流」一般係指與被施加一電壓(例如一偏壓電壓)之兩個電極之間的電子或電洞之穿隧相關聯之一電流信號。穿隧可進入、離開、穿過一穿隧標記或其等之任何組合。在一些情況中，穿隧可與其中可發生跳躍之一傳導路徑之部分組合。
本發明提供裝置及與裝置之形成有關之方法，裝置具有由可用於識別穿隧信號或電化學信號之一對電極或一組電極對形成之一間隙或間隙組。 感測器電極
本發明之一系統可為一可高度擴充系統。例如，數百萬個或數十億個感測器可安置於大小類似於當前DNA定序電子感測器之一單一晶片上，當前DNA定序電子感測器包含由一間隙分離之兩個電極及一單一裝置上之一非常小節距。在一些情況中，一晶片可具有感測器之一非常高密度。例如，一單一晶片可具有大於或等於以下各者之一感測器密度：每平方英寸約5,000個、約10,000個、約20,000個、約30,000個、約40,000個、約50,000個、約60,000個、約70,000個、約80,000個、約90,000個、約100,000個、約200,000個、約300,000個、約400,000個、約500,000個、約600,000個、約700,000個、約800,000個、約900,000個、約1,000,000個、約2,000,000個、約3,000,000個、約4,000,000個、約5,000,000個、約6,000,000個、約7,000,000個、約8,000,000個、約9,000,000個、約10,000,000個、約20,000,000個、約30,000,000個、約40,000,000個、約50,000,000個、約60,000,000個、約70,000,000個、約80,000,000個、約90,000,000個、約100,000,000個、約200,000,000個、約300,000,000個、約400,000,000個、約500,000,000個、約600,000,000個、約700,000,000個、約800,000,000個、約900,000,000個、約1,000,000,000個、約2,000,000,000個、約3,000,000,000個、約4,000,000,000個、約5,000,000,000個或更多個感測器。在一些情況中，可利用電路處理之較舊模式，使得可在不增加最先進高密度模式(諸如14 nm或即將生效之10 nm模式)之成本之情況下製造各種客製晶片設計。在一些情況中，感測器之一密度可不受限於光學或擴散串擾。
在一些情況中，使用微影程序之一晶片之一大規模平行設計可用於將大量感測器放置於一基板上。各感測器可具有由一間隙分離之兩個電極。個別感測器可分離達一節距大小。X軸及Y軸上之一節距大小可相同或不同。各感測器可具有一個別或多工電子路徑以將一偏壓電壓施加於一電極對上之電極之間及/或讀出一穿隧電流。因而，各電極可個別定址及讀取或按組(例如按列)讀出，其中各行可存在一類比轉數位轉換器。在一些情況中，可存在與各行相關聯(例如在一行之對置端處)之多個類比轉數位轉換器，或可將多個類比轉數位轉換器散佈於一行內。各感測器上之電極可由金、鉑、銅、鈀、銀或其他鑄幣金屬或貴金屬或石墨烯製成。使用鑄幣金屬或貴金屬可促進硫醇基接合至電極。
在一些情況中，包括於感測器中之電極之間的一間隙大小可經設計使得電極可平行或在1°、2°、3°、4°、5°、6°、7°、8°、9°或10°平行內。電極亦可經設計為具有一間隔，使得SAM可放置於電極上，且一酶可配合於SAM層之間，SAM層結合至其等之間的一間隙中之電極。
如圖3W中所展示，在一些情況中，電極或與電極相關聯之一結構可相對於彼此成角度，且可使用一KOH蝕刻來形成以產生倒截角錐。與其相關聯之電極對342A及342B可相對於彼此形成一角度，或可製造為平行或基本上如上文所描述之對向側。一結構可具有一入口(其可具有足以允許一聚合酶或其他酶330進入之一寬度)，同時具有傾斜表面340 (其等會因太窄而使一聚合酶配合於其等之間)，且可進一步具有電極，電極可具有可明顯比一聚合酶或其他酶330窄之一間隔，使得可利用比一聚合酶或其他酶之一直徑短之一標記。
在一些情況中，電極之間的一間隙大小可窄於或小於約10 nm以允許使用具有30個鹼基對之核酸標記來量測電導。在一些情況中，一間隙可大於或寬於約2 nm至約3 nm以避免產生TLF偽陽性及易於製造。
在一些情況中，一組流體通道可用於使試劑組、酶及/或聚合酶分佈於安置於一基板上或一基板鄰近處之電極對。在一些情況中，一流體通道可為對應於一晶片之一實體讀出組態(諸如每多工放大器之若干列)之一寬度。一流體通道可具有足以輕易供應試劑及酶之一高度，其可為以下高度：100 nm至200 nm、200 nm至500 nm、500 nm至1 μm、1 μm至5 μm、5 μm至10 μm、10 μm至50 μm、 50 μm至250 μm或大於250 μm。可使一流體通道之一寬度為相當窄的，亦可具有可對應於數百個或數千個感測器之一寬度，因此，一高度之一容限可明顯比一流體通道覆蓋整個晶片時嚴緊。在其他情況中，與一感測器相關聯之一間隙(例如一奈米間隙)可比一酶或聚合酶之一寬度寬。一酶或聚合酶之一寬度可被視為一酶或聚合酶之一最小尺寸，其中一酶或聚合酶可與一部分單股及部分雙股核酸複合，且一酶或聚合酶之拇指可相對於一酶或聚合酶之掌打開。一核酸股沿結合於一酶或聚合酶內或結合至一酶或聚合酶且在一酶或聚合酶內複合之一核酸部分之長度之一軸線可與包括一間隙或奈米間隙之金屬表面平行。在一些情況中，一電極對之至少一電極可由介電質覆蓋、由介電質部分覆蓋或未由介電質覆蓋，且一對之一第二成員可由一介電質覆蓋、由一介電質部分覆蓋或未由一介電質覆蓋。
在一些情況中，一感測器可包括一電極對。一電極對可經組態以偵測穿隧或穿隧及跳躍標記，或可用於直接偵測目標部分。在進一步情況中，不是如下文將描述般利用一間隙，而是可在不產生一間隙或奈米間隙之情況下形成一電極對，但除可不執行用於形成間隙之一RIE步驟之外，可依一類似方式形成一電極對。在此等情況中，電極之主動區域可實質上共面。在其中一聚合酶、酶或用於一量測中之其他部分可結合至可形成一感測電極與一偏壓電極之間的一間隔之一介電質之此等情況中，需要依比一聚合酶、酶或其他部分結合於一感測電極與一偏壓電極之間的中點處所需之長度長之一方式形成與一標記及/或一標記之長度相關聯之一鍵聯劑以考量聚合酶、酶或用於一量測中之其他部分之位置結合及移動之容限。可考量之額外容限可包含(例如)相對於一聚合酶、酶或用於一量測中之其他部分之結合點之擴散，其歸因於可歸因於一鍵聯劑之一長度而容許之擴散移動，一聚合酶、酶或用於一量測中之其他部分可藉由鍵聯劑來允許或旋轉一聚合酶、酶或用於一量測中之其他部分。
在一些情況中，可使用電極之三元組、四元組或陣列(例如線性陣列)來替代一對電極。電極可組態成一配置，使得電極可實質上共面且不同電極之間具有相同或不同距離。
在一些情況中，電極可由一介電質覆蓋或部分覆蓋，使得一DC電流可最小，且在一些情況中無法量測，但可施加一AC場且可判定一穿隧電流及任何電容電流。此可允許利用穿隧及/或跳躍電流偵測以及藉由另外方法之分離(諸如電泳分離)，其中與電泳分離相關聯之場否則會影響穿隧電流及/或結合至穿隧電極，因為與一電泳場相關聯之電位無法被適當判定或控制或會變動。
在一些情況中，可使用上文所描述之動能偵測(其可為多個分子之動能偵測或偵測可固定結合之若干複製)來達成偵測及定量。在一些情況中，可藉由增加電極對之一數目及/或大小來擴大一動態範圍。
在圖1A至圖1K所展示之一些實施例中，可形成包括一對電極及一奈米間隙之一感測器對，且可依控制一金屬沈積錐角使得沈積金屬之一角度可在跨一晶圓之不同金屬沈積處更均勻(不管自金屬源發射之金屬之角度如何變動)之一方式形成包括一對電極及一奈米間隙之一感測器對。另外，在所沈積之一金屬區域之兩側上使用雙層光阻遮罩可最少化或消除金屬奈米粒子之形成。
圖1A展示用於製造一兩電極及奈米間隙裝置之初始步驟，其中一基板101由可為氮化矽層或氧化矽層或其他所要介電層之一第一沈積介電層102覆蓋，且接著由可為氮化矽層或氧化矽層或其他所要介電層之一第二介電層103覆蓋。基板可為一裸矽晶圓或其他類似基板，或可為積體電路已形成於其上且接著已具有所施加及平坦化(使用(例如)一CMP (化學機械拋光)程序或其他程序)之氧化矽層以提供用於隨後形成奈米間隙感測器之一適當平坦表面之一晶圓。若晶圓係一標稱裸基板，則可利用氧化程序來形成一表面氧化物。
(若干)額外黏合層(圖中未展示)可形成於基板101、第一介電層102或第二介電層103之間或基板101、第一介電層102或第二介電層103上，且可包括任何適當介電層；一額外黏合層可包含(但不限於)一基於鉻之材料(Cr、Cr2 O3 等等)、一基於鈦之材料(例如Ti、TiO2 等等)、Al、Al2 O3 、Ta、Cu、Pb、非晶矽、GaAs、其他半導電材料、硫屬玻璃(其亦可為非晶、摻雜金屬或摻雜稀土金屬的)及氧化銦錫(ITO)。此一額外黏合層可視需要與本文所描述之任何層之應用一起使用，且不同黏合層可用於與待黏合之不同層或材料相關聯之一方法或程序之不同步驟中。
在圖1B中，形成一雙層光阻劑，其中第一光阻層104之厚度可用作為後續第一金屬化層之厚度之一上限。可使第二光阻層105具有可為基本上相同於第一金屬化層之頂部之大小之一開口孔隙。與形成第一金屬化層之寬度之第二光阻層105中之孔隙之寬度組合之第二光阻層105之厚度形成金屬沈積之錐角。可將錐角設定為可小於沈積源之初始錐角之寬度之任何所要角度。
接著，可沈積第一金屬化層106，其中一錐角可對應於孔隙寬度與第二光阻層105之厚度之間的一關係，如圖1C中所展示。金屬化層可比第一光阻層104之厚度薄以防止第一金屬化層到達第二光阻層105之底部且因此防止第一金屬化層可能自不小心沈積於第二光阻層105之孔隙之側上之材料(圖中未展示)產生銳邊。圖5展示一例示性第一金屬化層之一TEM；量測角度以具有相對於一表面之垂線之小於4°之跨晶圓角變動，其因此可用於形成變動明顯小於無金屬沈積錐角控制時之變動之一奈米間隙；TEM亦展示缺乏先前無金屬沈積錐角控制時所觀察且圖3F中所展示之金屬奈米粒子。
可使第一光阻層104之間隔比預期第一金屬化層寬，且可使第一光阻層104之間隔比第一金屬之基底處之第一金屬化層之寬度寬。
藉由使大小相同於或略小於所沈積之第一金屬化層106之梯形之底邊之寬度來沈積於第一光阻層104之側上。
可沈積之一第一金屬化層可包括適合於一電極之上述任何金屬。
接著，如圖1D中所展示，可實施可包括第一光阻層104及第二光阻層105之一雙層光阻劑之一標準移除以移除已沈積於第二光阻層105上之任何第一金屬化層106以及第一光阻層104及第二光阻層105。亦將移除已沈積於第二光阻層105中之孔隙之側上之任何第一金屬化層。可使用一濕式程序(諸如硫酸及過氧化氫之一組合、氨及過氧化氫之一組合或任何其他適當濕式光阻移除程序)來實施一雙光阻層之移除，或一雙光阻層之移除可為諸如一電漿蝕刻、反應性離子蝕刻或離子束蝕刻之一乾式光阻移除程序。
可使用可包括緩衝氫氟酸蝕刻、KOH蝕刻、氫氟酸蝕刻、磷酸蝕刻或任何其他適當蝕刻劑之一濕式蝕刻來蝕刻氧化物或介電層。
可使用雙層光阻圖案來施加一黏合層(圖中未展示)，且可在沈積一第一金屬化層107之前使用可包括第一光阻層104及第二光阻層105之一雙層光阻劑來施加黏合層，或可在沈積一第一金屬化層107之後使用可包括第一光阻層104及第二光阻層105之一雙層光阻劑來施加黏合層，或可在沈積一第一金屬化層之前及沈積一第一金屬化層之後使用可包括第一光阻層104及第二光阻層105之一雙層光阻劑來施加黏合層。替代地或結合形成黏合層之上述方法，可在形成一第一光阻層104之前及/或在形成第一光阻層104、第二光阻層105及第一金屬化層106且移除第一光阻層104、第二光阻層105及可沈積於第二光阻層105或第一光阻層104上之第一金屬化層106之任何者之後施加一黏合層(圖中未展示)。
在其中一金屬沈積源可與一雙層光阻劑(其中第二層之一外伸部分否則可足夠大以允許由於沈積對來源之角度之可變速率而形成奈米粒子，如圖3F中所展示之奈米間隙之底部處所展示)一起使用之一些實施例中，可藉由控制錐角來防止金屬粒子形成，其亦可設定第一金屬化層106之一或多個側壁之角度。在一些實施例中，一寬高比可為1:2或更大、1:3或更大、1:4或更大、1:5或更大、1:6或更大、1:8或更大或1:10或更大。可根據一微影系統(其可為一電子束微影系統、一光學微影系統、一X射線微影系統或任何其他適當微影系統)之最小能力來設定一孔隙之一寬度大小。一孔隙之寬度可小於3 nm、小於5 nm、小於7 nm、小於10 nm、小於15 nm、小於20 nm、小於25 nm、小於35 nm、小於50 nm、小於70 nm、小於100 nm、小於150 nm、小於250 nm、小於500 nm、小於1000 nm或大於1000 nm。
一第二光阻層105中之一孔隙可具有一方形形狀(自頂部觀看)或可具有一矩形形狀(自頂部觀看)，其中所有4個側可具有控制傾斜角且可具有顯著減少或消除之雜散金屬粒子形成，其中不同側對可具有不同傾斜角且可具有顯著減少或消除之雜散金屬粒子形成。在其他實施例中，一矩形孔隙可在一軸線上足夠長以在一井結構下面突出(如下文將描述)，使得可歸因於由可為一井結構之一部分之氧化物層覆蓋而不考量一傾斜角及/或雜散金屬粒子形成。
在進一步實施例中，第二光阻層105中之一孔隙可不呈矩形，且由一井結構覆蓋之第一金屬化層106之部分可用於(例如)連接至一通路而到達先前形成於上述奈米間隙電極結構下面之電路，或可連接至可為一輸出放大器單元之一部分之一電晶體，或用於任何其他適當目的。
在進一步實施例中，第二光阻層105中之一孔隙可不呈矩形，而是可具有部分可具有曲面、均勻半徑或不均勻半徑且部分亦可具有直段之一形狀。
接著，如圖1E中所展示，可使用適當方法(其可包括一雙光阻程序或可包括一單光阻程序，且可包括額外金屬層程序(諸如離子研磨)或其他標準添加或消減程序或方法)來沈積一第二金屬化層107，其可包括適合於一電極之上述任何金屬且可進一步包括可適合於半導體製造之任何金屬(諸如鋁或銅)。一第二金屬化層107可經組態以與第一金屬化層106重疊，但可不具有一第一金屬化層105所需之大小及形狀限制以具有一控制側壁角且最小化或消除否則可由於一第一金屬化層106而形成之金屬粒子。一第二金屬化層107可依相對於一垂直軸線(如圖1D中所展示)之任何旋轉角、相對於一第一金屬化層106施加且不受限於圖1D中所展示之組態，其中將一第二金屬化層107展示為朝向一第一金屬化層106之右邊延伸。
一第二金屬化層107可至少部分覆蓋或至少部分接觸一第一金屬化層106，且除將用作為一奈米間隙之一部分之第一金屬化層106之部分之外，可視需要或期望使第二金屬化層107塑形於第一金屬化層106之任何部分上或接觸第一金屬化層106之任何部分。一第二金屬化層107可進一步包括視需要或期望與一第二金屬化層107接觸之額外金屬化層以(例如)提供多個感測器之間的一共用偏壓電位。
一第二金屬化層107可具有與其一起使用之黏合層(圖中未展示)且可在沈積一第二金屬化層107之前及/或沈積一第二金屬化層107之後施加黏合層。
一第二金屬化層107可具有一相關聯之光阻結構(圖中未展示)且使用上文相對於光阻結構及已沈積於光阻結構上之第一金屬化層106之移除所描述之方法之任何者來移除已沈積於相關聯之光阻結構上之一第二金屬化層107之任何者。
接著，如圖1F中所展示，可施加一介電層108，其中介電層108 (其可為氧化矽、氮化矽或可相對於一第一、第二或第三金屬化層之金屬而被優先蝕刻之任何其他適當介電或其他材料)可施加為整個晶圓上之一層，或可使用一光阻圖案來施加使得可在一些所要區域中移除一介電層之部分。可使用濺鍍、原子層膜沈積或任何其他適當沈積方法來沈積一介電層108。介電層108之一厚度可判定由至少一第一金屬化層106及一第三金屬化層組成之兩個電極之間的一間隙之寬度，其嚴格依據介電層108之一厚度或介電層108及任何黏合層之一組合(其可包括一黏合層之全厚度或可包括由於一黏合層擴散至與一第一金屬化層106或第三金屬化層相關聯之(若干)金屬中之一黏合層之一有效厚度)而變化。
接著，如圖1G中所展示，可使用任何適當方法(其可包括一雙光阻程序或可包括一單光阻程序且可包括額外金屬層程序(諸如離子研磨)或其他標準添加或消減程序或方法)來沈積一第三金屬化層109，其可包括適合於一電極之上述任何金屬且可進一步包括可適合於半導體製造之任何金屬(諸如鋁或銅)。一第二金屬化層109可經組態以與第一金屬化層106重疊，但可不具有一第一金屬化層105所需之大小及形狀限制以具有一控制側壁角且最小化或消除否則可由於一第一金屬化層106而形成之金屬粒子。一第三金屬化層109可依相對於一垂直軸線(如圖1D中所展示)之任何旋轉角、相對於一第一金屬化層106施加且不受限於圖1D中所展示之組態，其中將一第三金屬化層109展示為朝向一第一金屬化層106之左邊延伸。
一第三金屬化層109可至少部分覆蓋或至少部分接觸一第一金屬化層106，且可視需要或期望塑形，其包含覆蓋或接觸由介電層105覆蓋之第一金屬化層106之任何部分。一第三金屬化層109可進一步包括視需要或期望與一第三金屬化層109接觸之額外金屬化層以(例如)提供多個感測器之間的一共用偏壓電位。
一第三金屬化層109可具有與其一起使用之黏合層(圖中未展示)，且可在沈積一第三金屬化層109之前及/或沈積一第三金屬化層109之後施加黏合層。
一第三金屬化層109可具有一相關聯之光阻結構(圖中未展示)且使用上文相對於光阻結構及已沈積於光阻結構上之第一金屬化層106之移除所描述之方法之任何者來移除已沈積於相關聯之光阻結構上之一第三金屬化層109之任何者。
接著，可沈積諸如氧化矽、氧化鎵或任何其他適當氧化物之氧化物層110以產生一相對平坦頂面，如圖1H中所展示。可使用化學氣相沈積或其他已知方法來沈積此氧化物層110。
接著，可利用一CMP程序來平坦化可包括第一金屬化層106、第二金屬化層107及第三金屬化層109之金屬化層且移除已沈積於形成於一第一金屬化層106與一第三金屬化層109之間的一標稱垂直奈米間隙上方之任何金，如圖1I中所展示。可使用一側壁角(其由使用上文所描述之一控制角所形成之一第一金屬化層106之側壁角判定)來形成形成於一第一金屬化層106與一第三金屬化層109之間的一標稱垂直奈米間隙。
接著，可沈積諸如氧化矽、氧化鎵或任何其他適當氧化物之一第二氧化物層111以產生一相對平坦頂面，如圖1J中所展示。可使用化學氣相沈積或其他已知方法來沈積此一第二氧化物層111。
如圖1K中所展示，可在第二氧化物層111中形成一井結構，其中一單層光阻劑(圖中未展示)可與本文所描述之第二氧化物層111之一濕式蝕刻一起用於形成第二氧化物層111中之一井結構。
可進一步利用一蝕刻來蝕刻介電層108，其中可藉由蝕刻第二氧化物層111來暴露介電層108以藉此在第一金屬化層106與第三金屬化層109之間形成一間隙。介電層108之蝕刻可由用於蝕刻第二氧化物層111之一相同濕式蝕刻程序實施以暴露介電層108，或可為可利用不同蝕刻劑之本文所描述之一額外濕式蝕刻程序或可為本文所描述之一乾式蝕刻程序。
在圖2A至圖2M所展示之一些實施例中，可形成包括一對電極及一奈米間隙之一感測器對，且可依控制一金屬沈積錐角使得沈積金屬之一角度可在跨晶圓之不同金屬沈積處更均勻(不管自金屬源發射之金屬之角度如何變動)之一方式形成該感測器對。另外，使用一錐形光阻遮罩可最少化或消除金屬奈米粒子之形成。
圖2A展示用於製造一兩電極及奈米間隙裝置之初始步驟，其中一基板201由可為氮化矽層或氧化矽層或其他所要介電層之一第一沈積介電層202覆蓋，且接著由可為氮化矽層或氧化矽層或其他所要介電層之一第二介電層203覆蓋。基板201可為一裸矽晶圓或其他類似基板，或可為積體電路已形成於其上且接著可具有所施加及平坦化(使用(例如)一CMP (化學機械拋光)程序或其他程序)之氧化矽層以提供用於隨後形成奈米間隙感測器之一適當平坦表面之一晶圓。若晶圓包括一標稱裸基板，則可利用氧化程序來形成一表面氧化物。在一些實施例中，可利用一單一介電層，其中單一介電層可包括一基板201之頂面處之一不同材料。
在施加可包括一第一介電層202及一第二介電層203之介電層之後，可施加倒錐形氧化矽層204，如圖2C中所展示。
在暴露之後，可利用一錐形化蝕刻程序(諸如一電漿灰化程序或其他乾式蝕刻程序、或一光阻錐形化程序(諸如其全部內容以引用的方式併入之US4705597中所描述)或用於形成一錐形波導之一程序(如其全部內容以引用的方式併入之JP2010-181030及US2008/0299468中所描述))來形成倒錐形層204，其可為本文所描述之氧化矽或其他氧化物或其他介電質，如圖2D中所展示。
接著，可沈積第一金屬化層205，其中可依與倒錐形層204相關聯之一角度形成與當前倒錐形層204相關聯之一或多個邊緣，如圖2E中所展示。第一金屬化層205可比倒錐形層204之一厚度薄，或可比倒錐形層204厚，如圖2E中所展示。
濺鍍或電鍍技術或任何其他適當程序可用於形成第一金屬化層205。黏合層及電極金屬之任何所要層組合可用於形成第一金屬化層205。
接著，可利用一CMP程序來平坦化第一金屬化層205及倒錐形層204，如圖2F中所展示。
接著，可使用(例如)一緩衝氫氟酸或本文所描述之其他適當蝕刻劑來移除倒錐形層204以留下第一金屬化層205，如圖2G中所展示。
接著，如圖2H中所展示，可施加一介電層206，其中介電層108 (其可為氧化矽、氮化矽或可相對於一第一、第二或第三金屬化層之金屬而優先被蝕刻之任何其他適當介電質或其他材料)可施加為整個晶圓上方之一層或可使用一光阻圖案來施加使得可在一些所要區域中移除一介電層之部分。可使用濺鍍、原子層膜沈積或任何其他適當沈積方法來沈積一介電層206。介電層206之一厚度可判定由至少一第一金屬化層205及一第二金屬化層組成之兩個電極之間的一間隙之寬度，其嚴格依據介電層206之一厚度或介電層206及任何黏合層之一組合(其可包括一黏合層之全厚度或可包括由於一黏合層擴散至與一第一金屬化層205或第二金屬化層相關聯之(若干)金屬中之一黏合層之一有效厚度)而變化。
接著，如圖2I中所展示，可使用任何適當方法(其可包括一雙光阻程序或可包括一單光阻程序且可包括額外金屬層程序(諸如離子研磨)或其他標準添加或消減程序或方法)來沈積一第二金屬化層207，其可包括適合於一電極之上述任何金屬。一第二金屬化層207可經組態以與第一金屬化層205重疊，但無需具有一錐形光阻劑來具有一控制側壁角且最小化或消除否則可由於一第一金屬化層205而形成之金屬粒子。一第二金屬化層207可依相對於一垂直軸線(如圖2I中所展示)之任何旋轉角、相對於一第一金屬化層205施加且不受限於圖2I中所展示之組態，其中將一第二金屬化層207展示為朝向一第一金屬化層205之左邊延伸。
一第二金屬化層207可至少部分覆蓋或至少部分接觸由一錐形光阻劑形成且由一介電層206覆蓋之一區域中之一第一金屬化層205，且接著可視需要或期望塑形。一第二金屬化層207或第一金屬化層205可進一步包括視需要或期望分別與一第二金屬化層207或第一金屬化層205接觸之額外金屬化層以(例如)提供多個感測器之間的一共用偏壓電位。
一第二金屬化層207可具有與其一起使用之黏合層(圖中未展示)，且可在沈積一第二金屬化層207之前及/或沈積一第二金屬化層207之後施加黏合層。
一第二金屬化層207可具有一相關聯之光阻結構(圖中未展示)且可具有任何所要形狀。
接著，可沈積諸如氧化矽、氧化鎵或任何其他適當氧化物之氧化物層208以產生一相對平坦頂面，如圖2J中所展示。可使用化學氣相沈積或其他已知方法來沈積此氧化物層208。
接著，可利用一CMP程序來平坦化可包括第一金屬化層205、第二金屬化層207之金屬化層且移除已沈積於形成於一第一金屬化層205與一第二金屬化層207之間的一標稱垂直奈米間隙上方之任何金，如圖2K中所展示。可使用一錐形光阻劑(其使用上文所描述之一控制角來形成)來形成形成於一第一金屬化層205與一第二金屬化層207之間的一標稱垂直奈米間隙。
接著，可沈積諸如氧化矽、氧化鎵或任何其他適當氧化物之一第二氧化物層208以產生一相對平坦頂面，如圖2L中所展示。可使用化學氣相沈積或其他已知方法來沈積此一第二氧化物層208。
可在第二氧化物層208中形成一井結構(如圖2M中所展示)，其中一單層光阻劑(圖中未展示)可與本文所描述之第二氧化物層209之一濕式蝕刻一起用於形成第二氧化物層209中之一井結構。
可進一步利用一蝕刻來蝕刻介電層206，其中可藉由蝕刻第二氧化物層209來暴露介電層206以藉此在第一金屬化層205與第二金屬化層207之間形成一間隙。介電層206之蝕刻可由用於蝕刻第二氧化物層209之一相同濕式蝕刻程序實施以暴露介電層206，或可為可利用不同蝕刻劑之本文所描述之一額外濕式蝕刻程序或可為本文所描述之一乾式蝕刻程序。
在一些情況中，可使用可包含(例如)以下各者且如圖3A至圖3D中所展示之各種標準半導體處理方法來製造一結構： 1) 從一平坦化基板開始； 2) 視需要施加一或若干氧化矽或氮化矽層以防止可源自一單一層之針孔，可使用一化學氣相沈積法來施加氧化矽或氮化矽層； 3) 施加一光阻劑，其可為一UV敏感遮罩或一電子束遮罩； 4) 暴露光阻劑，其中暴露可使用一標準光罩或可使用諸如一電子束之一直寫法； 5) 使光阻劑顯影； 6) 施加一金屬層，其可利用一濺鍍法來施加，可包含金屬層上方及/或金屬層下方之黏合層，如圖3A之俯視圖中所展示； 7) 移除金屬層之非所要部分，其可使用一剝離法來移除； 8) 施加一介電層，其可為氧化矽或氮化矽層，且可施加為具有可為一所要電極間隙間隔之一厚度，如圖3A之仰視圖中所展示； 9) 施加一光阻劑，其可為一UV敏感遮罩或一電子束遮罩； 10) 暴露光阻劑，其中暴露可使用一標準光罩或可使用諸如一電子束之一直寫法； 11) 使光阻劑顯影； 12) 施加一金屬層，其可利用一濺鍍法來施加，可包含金屬層上方及/或金屬層下方之黏合層； 13) 移除金屬層之非所要部分，其可使用一剝離法來移除，如圖3B中所展示； 14) 施加氧化物層，其可為氧化矽或本文所描述之其他氧化物或介電質，且可比金屬層之厚度厚； 15) 平坦化表面，其可暴露電極結構之所要部分，且可使用一CMP法來實施，如圖3C中所展示； 16) 施加一介電質，其可為氮化矽或氧化矽層，可使用一化學氣相沈積法來施加； 17) 施加一光阻劑，其可為一UV敏感光阻或一電子束光阻； 18) 暴露光阻劑，其中暴露可使用一標準光罩或可使用諸如一電子束之一直寫法； 19) 使光阻劑顯影； 20) 執行一乾式蝕刻或一濕式蝕刻，其可利用本文所描述之任何適當蝕刻程序或方法，可在電極之間形成一奈米間隙，且可在電極上方形成一井狀結構；及 21) 移除光阻劑，其可包括步驟，且可包括丙酮沖洗且可包括一灰化步驟，如圖3D中所展示； 22) 使用一SPM (硫酸及過氧化氫)蝕刻或適合於選定黏合層之其他蝕刻劑來自奈米間隙內移除黏合層。
在其中可利用一控制蝕刻之一些實施例中，一控制蝕刻可不到達一奈米間隙之底部，如圖3D中所展示。在一些實施例中，可利用較厚金屬層，諸如大於50 nm、大於100 nm、大於150 nm、大於200 nm、大於400 nm或大於1000 nm。
在其中可在上述步驟8中所描述之一介電層與上述步驟12中所描述之一金屬層之間利用一黏合層之一些實施例中，可結合諸如金屬黏合層之一些黏合材料來提高蝕刻速率。因此，在一些實施例中，可期望僅在一些區域中施加一黏合層(例如自可暴露於一濕式蝕刻之區域遮罩黏合層)以因此防止濕式蝕刻能夠具有提高蝕刻速率。
在其中一間隙可被蝕刻至底部且可暴露可在形成一第一金屬層期間形成之雜散奈米粒子之其他實施例中，可利用可具有弱金蝕刻能力之一溶液來移除及/或減小已形成之任何雜散金屬奈米粒子之大小，同時自電極之暴露表面移除少量金屬。
圖3E、圖3F、圖3G、圖3H及圖3I中展示此一結構，圖3E展示一單一感測器之一橫截面，圖3F展示一奈米間隙及兩個對置電極之一近視圖，圖3G展示頂部氧化物層中之一頂部井結構及兩個電極及兩個電極之間的一奈米間隙(其中可在電極中看見晶粒)，圖3H展示若干感測器及金屬互連，及圖3I展示不同縮放比例處之此一結構之橫截面。
在其他情況中，其可用於改良晶粒之定向且可導致具有對置111晶面作為電極間隙中之電極之對置表面，其中一初始層可為一介電層，形成金屬層之第一電極可形成於介電層上及因此形成間隙間隔介電質，且接著形成形成金屬層之第二電極以導致圖3J中所展示之橫截面圖，其中兩個電極形成於自與第一電極之主動表面對置之一表面至第一電極之主動表面、至中間間隙間隔介電質、接著至第二電極之主動表面及最後至與第二電極之主動表面區域對置之第二電極之非主動第二表面之相同沈積方向上。接著，沈積一介電質且平坦化結構以導致圖3K之橫截面中所展示之結構。
在一些情況中，為較佳地使一酶、聚合酶或可用作為一量測之一部分之其他部分或可為用作為一量測之一部分之一部分之一大小之一部分居中，且其中可期望防止一酶、聚合酶或其他部分之功能之位阻，可期望在電極之主動表面上方產生可比可用作為一隨後量測之一部分之一SAM長(厚)之一或多層。可在結合或附接一酶、聚合酶或用作為一量測程序之一部分之其他部分之前形成一層(其可為可藉由電鍍來形成之一金屬層、或一介電層或一SAM層)之長度(或厚度)；因此，可將一酶、聚合酶或其他部分結合或附接至(例如)可形成電極之間的一間隙間隔之一介電層，且因此可使一酶、聚合酶或其他部分與電極隔開；接著，可移除用於使一酶、聚合酶或其他部分與電極間隔之層，且因此可視需要或期望將一SAM結合至電極。
在其他結構中，可形成其中可利用一垂直電極結構而非上文所描述之一水平電極結構之一結構。就此一結構而言且如圖3L中所展示，可首先沈積氧化物層，接著沈積一第一電極金屬層、接著一間隙間隔介電層、接著一第二電極金屬層及接著一覆蓋介電層。
接著，如圖3M中所展示，形成可垂直切穿頂部介電質、第二電極金屬層、間隙間隔介電層且可切穿第二電極金屬層之部分或全部之一蝕刻圖案，可使用一離子研磨程序或任何其他適當各向異性蝕刻程序來執行該蝕刻。接著，如圖3N中所展示，可執行一濕式蝕刻(其可優先蝕刻一間隙間隔介電質)以藉此形成具有對置111晶面之電極結構。
在其他情況中，可利用一鑲嵌或雙重鑲嵌程序；從一平坦化基板開始；施加氧化物層，其可使用一化學氣相沈積法來施加；形成一圖案化氧化物層，其中可形成用於一所要金屬容積之一開口且在氧化物層上方形成一金屬化層。可利用一CMP程序來移除過量金屬以留下圖3O中所展示之一結構。接著，可移除圖案化氧化物層以留下圖3P中所展示之結構。接著，可將一間隔層(其可為氮化矽層)施加於結構上方，如圖3Q中所展示。接著，可形成一新圖案化氧化物層，其中形成緊鄰第一金屬容積且位於第一金屬容積上方之一開口，如圖3R中所展示。接著，可形成一額外金屬層，其包含留在第二圖案化介電層中之開口中之額外金屬層，如圖3S中所展示。接著，可平坦化結構，如圖3T中所展示。接著，可使用化學氣相沈積來形成一第三圖案化氧化物層，接著施加一光阻層且圖案化光阻層，且因此使用一乾式蝕刻以留下圖3U中所展示之一結構。可再次施加一光阻劑，可利用一濕式或乾式蝕刻來形成圖3V中所展示之一結構。
在其中可期望比可使用一乾式蝕刻來達成之表面平滑之一表面之一些實施例中，可利用圖6A中所展示之矽化法或圖6B中所展示之先間隙介電法來製造一對電極及相關聯之奈米間隙。
圖6A中所展示之用於製造一裝置之初始步驟可類似於上述步驟，其中一基板可具有沈積於其上之一或多個介電層。接著，可將一結晶(磊晶)或多晶矽層沈積於介電層上，而非將一金屬層直接沈積於介電層上。替代地，基板可為一絕緣體上矽(SOI)晶圓。
接著，使用一適當微影程序來圖案化矽層，且可因此蝕刻矽層，其中蝕刻方法可為上文所描述之一乾式或濕式蝕刻。接著，可將氮化矽層施加於晶圓上方。
接著，可沈積一多晶矽層，且所得結構可經受上文所描述之一CMP程序。
接著，可施加一介電質且使用一蝕刻程序(其蝕刻介電質，但未顯著蝕刻多晶矽或矽層或氮化矽層)來圖案化介電質以形成一凹入區域。可有意蝕刻(若干)多晶矽及/或矽層以產生適應容積膨脹及維持矽化後之表面平坦度所需之一凹槽。
接著，一層鉑、鈦或其他適當金屬可放置於凹入區域中，且使用一RTA (快速熱退火)程序來與多晶矽層及矽層反應，其中矽化物可由矽及鉑、鈦或其他適當金屬形成。接著，可移除任何剩餘金屬。
可形成具有相關聯井之氧化物層，且可如上文所描述般蝕刻氮化矽層。
在圖6B所繪示之其他實施例中，可依類似於結合圖6A所描述之程序之方式的方式製造具有一(若干)介電層及一結晶矽頂層之一基板。
接著，可使用一乾式蝕刻或濕式蝕刻(其使用氫氧化四甲銨、KOH或可沿矽之晶面蝕刻之其他蝕刻劑作為一實例)來圖案化結晶矽。
接著，可視期望施加及圖案化一電極結構所要之一層金或其他金屬。
接著，可執行上文所描述之一CMP程序以平坦化表面。
可形成具有相關聯井之氧化物層，且可如上文所描述般蝕刻間隙形成結晶矽層。 感測器電子器件
由於可使一感測器陣列作為本發明中之一積體半導體裝置，所以其在準確度、積體性及擴充性方面展現巨大優勢。在一些情況中，可無需一高資料頻寬，對於利用一同步化學方法之一系統尤其如此。一系統晶片可大規模平行且可僅讀出記錄一合併核苷酸之感測器。可首先映射一晶片以判定哪些感測器提供有用資料且判定可存在於一晶片上之一快閃記憶體中或可存在於其他位置作為一系統之其他部分之一部分之一映射。此使一系統處理量(其包含資料處理量)更高效得多且可有助於使校準及準確度非常可靠。在一些情況中，可使用一單一量測。在一些情況中，可多次量測一合併或結合標記核苷酸，直至達成一所要準確度。
在一些情況中，可利用一感測器來量測結合及/或合併動能，使得可將表觀遺傳資訊判定為一定序程序之一部分，其需要多次且可能依比依其他方式需要之頻率高之一頻率讀取一感測器。在此等情況中，每次可利用一晶片之僅一部分，或可根據一最大資料輸出能力來利用一較小晶片。
在一些情況中，一感測器可與一局部放大器(諸如一4T電路)(類似於用於一CMOS成像感測器中之局部放大器)相關聯。在一些情況中，一電容器可用於積分由一穿隧電極對產生之一電流。一電容器可用於平均化歸因於來自一電極對之一標記之結合及釋放之變動。一電容器可用於平均化結合位置之變動(其可引起由一電極對產生之電流之大小變動)以及平均化一背景(其可源自電極之間及/或SAM成分之間的直接穿隧及/或由於可暫時結合之其他部分(諸如一目標DNA)、未結合核苷酸或可為一系統之預期部分之其他分子或其他污染物)。此一平均電容器可用於提高信雜比及/或允許比無電容器時之時間長之量測之間的一時間，同時保持來自穿隧電流之電荷。
在其中與一積分時間組合之一電流可大於與一電荷積分電容器相關聯之一大小及電壓所期望之電流的情況中，一負增益可用作為與各感測器或一電容器相關聯之一放大器之一部分。負增益可用於(例如)結合時間、位置之顯著變動可為一量測之一部分或因其他原因而期望量測之間的一長時間時。由於可預期散粒雜訊不會在一量測中發揮重要作用，所以散粒雜訊之增加(其可源自一負增益)不會引起一感測器之信雜比顯著降低。
在一些情況中，一間隙大小可大於或等於約5 nm、約6 nm、約7 nm、約8 nm、約9 nm、約10 nm、約15 nm、約20 nm、約30 nm或更大。此一間隙大小可提供諸如易製造性及間隙大小容限增大之額外優點。在此等情況中，一穿隧標記或穿隧及跳躍標記可經組態以大於間隙大小，使得一結合穿隧標記相對於與第二電極對置之第一電極之表面之一角度可為5°至10°、11°至20°、21°至30°、31°至40°、41°至50°或51°以上。例如，一9 nm間隙可與約30個鹼基對或更多之雙股DNA之一標記一起使用。一12 nm間隙可與約40個鹼基對之雙股DNA之一標記一起使用。一20 nm間隙可與約60個鹼基對之雙股DNA之一標記一起使用。一間隙大小可經組態以配合特定長度之市售或易構造DNA寡聚。
在一些情況中，可在一運轉之大部分時間切斷一偏壓電壓，同時使一多核苷酸定序。此可有助於最少化歸因於靜電(其繼而可引起假影)之分子黏附或吸附至電極。在一些情況中，可在一運轉之一部分期間修改一體溶液電位以最少化分子黏附或吸附至電極。在一些情況中，可歸因於一小暴露電極金屬表面積而最小化一背景信號(其可歸因於一離子電流)。在一些情況中，各感測器之暴露金屬表面積可小於1,000,000 nm2 、小於400,000 nm2 、小於100,000 nm2 、小於40,000 nm2 或小於10,000 nm2 。此可提高與穿隧電流之量測相關聯之一信雜比。可自可不具有結合酶且因此可不具有信號之感測器判定一背景信號。在一些情況中，可依一方式選擇一電子標籤以最佳化一穿隧電流。分子之一大小可選擇為略長於兩個穿隧電極之間的一間隙(其可包含與間隙之製造相關聯之一容限)，或可選擇為略長於與結合至穿隧電極之(若干) SAM相關聯之一結合位置(其可考量電極上之(若干) SAM之結合位置之變動及/或電極之間的一間隙之一大小之變動)。在一些情況中，可在一對穿隧電極之兩個穿隧電極之間使用一偏壓電壓，其中一對之一電極可具有一正電壓且一對電極之另一電極可具有相對於彼此之一負電壓。
在一些情況中，一單一容積可用作為一單一晶片之一部分，使得任何輸入流體可與一晶片上之電極對之任何者相互作用。在其他情況中，可提供可為流體地分離之若干容積，使得可引入可包括不同取樣之不同流體至或通過任何流體分離容積。閥調元件可一體設置為一晶片設計之一部分，或可提供多個輸入及輸出埠。在一些情況中，可在不同容積中執行一化學作用之不同部分，使得一單一晶片可在一較大時間百分比內取得資料。例如，若需要4個流體步驟(各耗時1分鐘)且讀出一容積所需之一時間係1分鐘，則可提供5個流體容積，使得一容積可取得資料，且4個其他容積可各執行不同流體輸送。在已過去1分鐘之後，各容積可接著開始一不同任務。因此，可連續產生資料。
在一些情況中，可供應一或多個參考電極作為一晶片之一部分，使得可相對於電極對之電極之一電位而控制一體流體電位。參考電極可為真實參考電極、準參考電極、對電極、輔助電極或其等之任何組合。在一些情況中，一或多個電極可(例如)透過與具有電極對之一流體容積相互作用之一流體線路來放置於一晶片外。
在一些情況中，一參考及/或對電極或準參考電極可依使得其有效充當一閘極電極之一方式被利用，其中(例如)一穿隧標記可具有取決於氧化狀態之不同電導，且一參考及/或對電極或準電極可用於氧化或還原一標記，尤其是可結合至一偏壓或感測電極之一標記之一部分；一標記之氧化或還原可導致一穿隧電流振幅改變。 晶片流體學
在一些情況中，一晶片可具有一單一共同取樣容積，使得可包括輸入取樣之一單一輸入流體可與一晶片之所有感測器相互作用。替代地，一晶片可具有與不同感測器組相關聯之多個容積，且可具有一閥調機構或多個輸入埠，使得可包括不同輸入取樣之不同輸入流體可與不同取樣組相互作用。
在一些情況中，一單一輸入流體可包括多個不同取樣。可由於具有與其相關聯之不同條碼而區分不同取樣，或不同取樣可具有貼附至其之不同可劈開穿隧標記。在一些情況中，可在不同時間引入不同取樣。不同取樣可占用不同晶片區域之一部分，同時使其他感測器可用於可在稍後時間引入之一取樣。在引入一後續取樣之後，可進行(若干)額外量測以量測與與結合部分結合或相關聯之標記。具有結合部分之額外感測器可與新引入之取樣相關聯且先前與一先前取樣相關聯之感測器仍可與相關聯於一先前感測器之一相同取樣相關聯。在一些情況中，與一晶片相關聯之所有感測器可在相同或不同時間經歷不同步驟。在一些情況中，可在不同時間引入取樣，但可在一相同時間引入其他流體至所有感測器。
在一些情況中，一晶片可具有與不同內部容積相關聯之多個輸入埠，且一系統可同時容納多個晶片。可在不同時間引入不同流體至不同容積。不同容積可為一單一晶片之不同容積，不同容積可位於不同晶片上。不同容積可為與多個晶片相關聯之不同容積，藉此允許在不同時間於不同容積中發生一程序中之不同步驟，其可(例如)允許不同容積在不同時間完成量測，同時當量測發生時，其他容積可發生其他不同步驟。藉此，可連續有效地發生量測，藉此允許類比轉數位轉換器、積分器、數位通信通道或否則可為系統之處理量之一限制因數之電子器件之任何其他部分被完全利用且不受限於等待一化學作用、生化檢查、沖洗或一或若干其他步驟發生。在一些情況中，可實施一組協調量測，其中量測可不是連續有效的，而是可發生於比在進行一不同步驟(其可為一化學步驟、一生化步驟、一沖洗步驟或除一量測步驟之外之任何步驟)之前執行不同區域之所有量測大之一百分比或工作週期內。
在圖3Y所展示之一些情況中，一晶片可具有可經互連使得可利用一單一取樣之多個流體通道370，或可具有分離流體埠(圖中未展示)使得不同取樣可用於晶片之不同區段中。可將可包含積分電容器、電流鏡及類比轉數位轉換器之感測電路360放置於可具有兩組100列或某一其他適當數目個列之流體區域之間的區段中，使得流體通道之間的各區域可支援覆蓋流體通道且容許利用一低很多之流體容積。可將列選擇電路380定位於一側，同時可利用可包括一或多個LVDS (低電壓差動信號)介面之數位輸入輸出電路390。
在一些情況中，一系統及相關聯化學作用可經組態以用於相對較慢但更準確偵測。可使此情況之一系統大規模平行以提高處理量，諸如利用具有1000萬(10M)個、20M個、30M個、40M個、50M個、60M個、70M個、80M個、90M個、100M個、200M個、300M個、400M個、500M個、600M個、700M個、800M個、900M個、10億(1B)個、2B個、3B個、4B個、5B個、6B個、7B個、8B個、9B個、10B個、15B個、20B個或更多個感測器之一晶片。
在一些情況中，可針對一裝置之不同區域或在不同時間於一裝置之一或多個區域中採用不同讀出方案。在一些情況中，可在一或多個區域中或在一或多個時間利用一類型之偵測化學作用，同時可在一晶片之其他部分中利用一第二或多個額外化學作用。
在一些情況中，一場可程式化閘陣列(FPGA)或一晶片內之其他可程式化邏輯可用於容許讀出圖案及/或時序改變。
在一些情況中，一儲存裝置可用於儲存主動位點之位置，其中記憶體可作為讀出程序之部分用於判定哪些位置係主動的。一儲存裝置可選擇為一快閃記憶體或一ram。一儲存裝置可由一板載微處理器使用或可結合一FPGA或其他可程式化邏輯使用以判定待讀取之感測器位置之一圖案及/或不讀取之位置之一圖案。在一些實施例中，不同圖案可用於不同區域中，其中不同時序可用於讀取之間，例如一區域用於一化學法讀取時及另一區域用於一不同化學法讀取時。 穿隧及電化學標記
如本文所提供，一穿隧標記可為一穿隧電流可透過其自具有一低背景位準之一單聚合物分子提供大量電子之一化合物。例如，在1秒內，1 nA之電流可產生6.2M個電子。若存在5 pA之一背景，則此可導致＞1000:1之一散粒雜訊限制S/N位準。
在一些情況中，一穿隧標記可提供對應於小於10-11、10-11至10-10、10-10至10-9、10-9至10-8或10-8至10-7或更多西門子之電導之電流。因此，可使用諸如小於10 mV、10 mV至100 mV、100 mV至250 mV或大於250 mV之標稱偏壓電位來產生有效電流，使得在諸多系統中可將散粒雜訊視為無足輕重的。
在一些情況中，與一穿隧標記相互作用之電子或電洞可穿隧至一穿隧標記中或可穿隧通過，且可跳躍通過一穿隧標記。電子或電洞可穿隧通過一穿隧標記之部分，且跳躍通過穿隧標記之其他部分。電子或電洞可重複躍遷於其中可發生穿隧之一穿隧標記之一些區域與其中可發生跳躍之區域之間。圖4中展示與一對電極401A及401B一起使用之一例示性標記402。
在一些情況中，可利用電化學標記。電化學標記可經利用使得一結合核苷酸可由於一電極對之兩個不同電極處之氧化及還原而產生一電流，可使電極對維持適合於氧化及還原之一電壓。在一些情況中，一相同電化學標記可用於一個以上類型之核苷酸。一擴散差異可導致不同核苷酸類型由於(例如)不同核苷酸之不同擴散速率而產生一不同平均電流。不同擴散速率可源自使一相同電化學標記與不同額外部分相關聯。不同額外部分可為非電化學主動的。不同額外部分可減緩可鍵聯至一核苷酸之一電化學標記之擴散。
在一些情況中，可利用不同穿隧及/或電化學標記，且可在不同時間量測與一電極對相關聯之一電流。不同於一體溶液電位之一電位可用於一或兩個電極，使得與不同電極對相關聯之電流可用於區分不同電化學標記。
在一些情況中，可利用一個以上電極對。一個以上電極對可與一酶結合位點相關聯，使得一組以上電極對可由標記核苷酸接取。標記核苷酸(例如與核苷酸相關聯之標記)可由一酶結合。不同電極對可使一或兩個電極處於不同於一體溶液之電位，使得與不同電極對相關聯之電流可用於區分不同穿隧及/或電化學標記。
在一些情況中，可使用多組不同電極之一組合，使得與不同電極對相關聯之電流可用於區分不同穿隧及/或電化學標記。可具有一相同穿隧及/或電化學標記之不同核苷酸可進一步包括諸如核酸及/或蛋白質之一或多個額外部分。一或多個額外部分可或可不相同。在一些情況中，一或多個額外部分可不同，使得一相同電化學標記可具有不同擴散速率及因此不同電流。 感測器晶片：一般用途
在一些情況中，本發明之系統及方法可利用一晶片。一晶片可包括一可再用晶片。一晶片可具有至少一些目標分析物、酶及在不同運轉之間移除之SAM。可藉由(例如)升高溫度、降低離子濃度、化學清洗、電漿清洗、酶清洗、電極電位清洗、任何其他類型之清洗程序或其等之組合來實施移除。此清洗可包含核酸酶、蛋白酶，諸如蛋白酶K。清洗可包括：改變電極與體溶液之間的電位，使得可移除硫醇化SAM或可利用任何其他方法。
在一些情況中，本文所描述之一系統可用於DNA定序、RNA定序且可根據應用且在認為對一特定量測之總體準確度有幫助時量測或詢問各鹼基一次以上。在一些情況中，一系統可使用一單一取樣來執行一或多個任務，其包含使DNA定序、使RNA定序、判定具有或不具有化學改質之DNA之表觀遺傳、判定具有或不具有化學改質之RNA之表觀遺傳、判定DNA之複製數目(其包含判定非整倍體)、判定不同轉錄之表現量、判定不同蛋白質之存在及數量及判定所關注之其他生物分子之存在及數量。
在一些情況中，一系統可包括具有電極結構之一晶片，且可不包括一放大器或與不同感測器相關聯之列及/或行選擇。量測所需之電路可不是一晶片之一部分，而是可為一額外晶片或電路之一部分。在其他情況中，局部放大器及視情況列及/或行選擇電路可包括一晶片之一部分，而整合、雙重相關、類別轉數位轉換及數位輸入輸出埠可不是晶片之一部分，而是可為一額外晶片或電路之一部分。
儘管已在本文中展示及描述之本發明之較佳實施例，但熟習技術者應明白，此等實施例僅供例示。熟習技術者現將在不背離本發明之情況下想到諸多變動、改變及替代。應瞭解，可在實踐本發明時採用本文所描述之本發明之實施例之各種替代方案。意欲使以下申請專利範圍界定本發明之範疇且藉此涵蓋此申請專利範圍及其等效物之範疇內之方法及結構。
101‧‧‧基板
102‧‧‧第一介電層
103‧‧‧第二介電層
104‧‧‧第一光阻層
105‧‧‧第二光阻層
106‧‧‧第一金屬化層
107‧‧‧第二金屬化層
108‧‧‧介電層
109‧‧‧第三金屬化層
110‧‧‧氧化物層
111‧‧‧第二氧化物層
201‧‧‧基板
202‧‧‧第一介電層
203‧‧‧第二介電層
204‧‧‧倒錐形層
205‧‧‧第一金屬化層
206‧‧‧介電層
207‧‧‧第二金屬化層
208‧‧‧氧化物層
209‧‧‧第二氧化物層
330‧‧‧聚合酶/其他酶
340‧‧‧傾斜表面
342A‧‧‧電極
342B‧‧‧電極
360‧‧‧感測電路
370‧‧‧流體通道
380‧‧‧列選擇電路
390‧‧‧數位輸入輸出電路
401A‧‧‧電極
401B‧‧‧電極
402‧‧‧標記
隨附申請專利範圍中明確闡述本發明之新穎特徵。將藉由參考闡述繪示性實施例之[實施方式](其中利用本發明之原理)及以下附圖來實現本發明之特徵及優點之一較佳理解：
圖1A至圖1K展示與一奈米間隙感測器相關聯之一對奈米電極之一製造方法之步驟；
圖2A至圖2M展示與一奈米間隙感測器相關聯之一對奈米電極之另一製造方法之步驟；
圖3A至圖3D展示與一奈米間隙感測器相關聯之一對奈米電極之另一製造方法之步驟；
圖3E至圖3I展示使用圖3A至圖3D中所展示之程序來形成之感測器之SEM及TEM影像；
圖3J及圖3K展示用於形成一奈米間隙感測器之另一方法；
圖3L至圖3N展示用於形成一奈米間隙感測器之另一方法；
圖3O至圖3V展示用於形成一奈米間隙感測器之另一方法；
圖3W描繪具有一較窄奈米間隙之一奈米間隙感測器；
圖3Y展示具有用於感測器陣列及相關聯電路之多個流體路徑之一晶片；
圖4展示與一穿隧標記一起使用之一奈米間隙感測器；及
圖5展示一第一金屬化層之一TEM；及
圖6A至圖6B展示具有平滑電極表面之奈米間隙感測器之不同製造方法。

Claims (28)

  1. 一種方法，其包括： a. 使用鄰近一基板上之兩個電極之一聚合酶來結合與一取樣核酸之一被詢問鹼基互補之一核苷酸，該核苷酸具有附接至其之一穿隧標記； b. 量測由將該穿隧標記定位至該兩個電極引起之該兩個電極之間的一穿隧電流；及 c. 依據該穿隧電流量測，自將該互補鹼基結合至該被詢問鹼基識別一核苷酸。
  2. 如請求項1之方法，其中該穿隧標記略大於該兩個電極之間的一間隙之大小。
  3. 如請求項2之方法，其中該穿隧標記包括一兩性離子化合物。
  4. 如請求項1之方法，其中該穿隧標記包括一核酸股。
  5. 如請求項4之方法，其中該核酸股係超過10個鹼基長。
  6. 如請求項4之方法，其中該核酸股具有一雙股部分及一單股部分。
  7. 如請求項1之方法，其進一步將該聚合酶結合至該兩個電極之間的一介電質。
  8. 如請求項1之方法，其進一步將該聚合酶結合至該兩個電極之一者。
  9. 如請求項1之方法，其中該間隙具有大於該聚合酶之寬度之一較寬部分及小於該聚合酶之大小之一較小部分。
  10. 如請求項1之方法，其中將一自組裝單分子層結合至該等電極。
  11. 如請求項10之方法，其中由一硫醇基將該自組裝單分子層結合至該等電極。
  12. 如請求項4或10之方法，其中該自組裝單分子層至少部分包括可結合至該穿隧標記核酸股之至少一部分之一核酸。
  13. 如請求項12之方法，其中該結合係暫時的。
  14. 如請求項13之方法，其中歸因於該核鹼基與附接至其之一穿隧標記之結合，該暫時結合可比依其他方式發生於無高局部濃度時之結合更頻繁發生。
  15. 如請求項1之方法，其中將該穿隧標記結合至該核鹼基之核糖之5'。
  16. 如請求項1之方法，其中將該穿隧標記結合至該核鹼基之鹼基。
  17. 如請求項1之方法，其中該核鹼基進一步包括一終止子。
  18. 如請求項17之方法，其中將該終止子結合至該核糖之3'。
  19. 如請求項15之方法，其中該方法係一同步化學法。
  20. 一種設備，其包括： a. 兩個電極，其等安置於一基板上，由一非導電間隙分離； b. 該兩個電極及該間隙經組態以容納該兩個電極附近之一聚合酶； c. 該兩個電極及該間隙經進一步組態以歸因於一核苷酸與一穿隧標記之合併及結合之至少一者而偵測一穿隧電流，該穿遂標記與一取樣核酸之一詢問鹼基互補。
  21. 如請求項20之設備，其經進一步組態以使該聚合酶安置於該非導電間隙中，其中在該等電極之間向下蝕刻該間隙至10 nm或更大之一深度。
  22. 如請求項21之設備，其經進一步組態使得該非導電間隙大小小於該聚合酶之一大小且經組態以使該聚合酶安置於該非導電間隙上方，其中可蝕刻該非導電間隙至10 nm或更小之一深度。
  23. 如請求項20之設備，其中該非導電間隙具有一較寬部分及一較窄部分。
  24. 一種方法，其包括： a. 使用鄰近一基板上之兩個電極之一聚合酶來結合一核鹼基，該核鹼基具有附接至其之一穿隧標記，該穿遂標記與一取樣核酸之一詢問鹼基互補； b. 量測由將該穿隧標記定位至該兩個電極引起之該兩個電極之間的穿隧電流及跳躍電流之至少一者之一組合； c. 基於電子電流量測來識別多核苷酸之單股部分上之一匹配核鹼基。
  25. 一種用於查找與一核酸聚合物相關聯之生物資訊之方法，該方法包括： a. 將該核酸聚合物定位於一基板上之兩個電極之間，其中藉由氫結合來實施定位； b. 將一偏壓電壓施加於該兩個電極之間； c. 量測該兩個電極之間的一穿隧電流； d. 基於電導來判定該生物資訊。
  26. 如請求項25之方法，其中該核酸聚合物之長度小於或等於該兩個電極之間的一間隙之大小。
  27. 如請求項25之方法，其中該核酸聚合物之長度大於該兩個電極之間的一間隙之大小且其中將寡聚之一部分雜交至該等電極之任一者或兩者上，且其中該寡聚之一部分跨越該兩個電極之間的一間隙。
  28. 如請求項25之方法，其中一特定量測電導指示該寡聚上之一特定位點之甲基化。
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