TW201930337A - 多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法 - Google Patents

多聚體ｔ細胞調節多肽及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本揭露提供T細胞調節多聚體多肽，其包含免疫調節多肽，該免疫調節多肽表現出降低的與同源共免疫調節多肽之結合親和力。T細胞調節多聚體多肽可用於調節T細胞之活性，並用於調節個體之免疫反應。

Description

多聚體Ｔ細胞調節多肽及其使用方法
本發明係關於多聚體T細胞調節多肽及其使用方法。
適應性免疫反應涉及存在於T細胞表面上之T細胞受體(TCR)與藉由主要組織相容性複合體(MHC；在人體中也稱為人類白血球抗原(HLA)複合體)非共價呈遞於抗原呈遞細胞(APC)之表面上的小肽抗原之接合。此接合代表了免疫系統之靶向機制，並且係T細胞調節(活化或抑制)及效應功能之必需分子相互作用。在抗原決定基特異性細胞靶向之後，經靶向之T細胞通過APC上存在之共刺激蛋白與T細胞之對應共刺激蛋白之接合經活化。兩種信號(抗原決定基/TCR結合及APC共刺激蛋白與T細胞共刺激蛋白之接合)均係驅動T細胞特異性及活化或抑制所必需的。TCR對給定抗原決定基具有特異性；然而，共刺激蛋白不具有抗原決定基特異性，而是通常在所有T細胞上或在大T細胞亞群上表現。
本揭露提供T細胞調節多聚體多肽，其包含免疫調節多肽，該免疫調節多肽表現出降低的與同源共免疫調節多肽之結合親和力。T細胞調節多聚體多肽可用於調節T細胞之活性，並用於調節個體之免疫反應。
定義
本文可互換使用之術語「多核苷酸」及「核酸」係指任何長度之核苷酸之聚合形式，核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸。因此，該術語包括但不限於單股、雙股、或多股DNA或RNA、基因體DNA、cDNA、DNA-RNA雜合體、或包含嘌呤及嘧啶鹼基或其他天然、經化學或生物化學修飾、非天然、或衍生之核苷酸鹼基之聚合物。
術語「肽」、「多肽」、及「蛋白質」在本文中可互換使用，且係指任何長度之胺基酸之聚合形式，其可包括編碼及非編碼之胺基酸、經化學或生物化學修飾或衍生化之胺基酸、及具有經修飾之肽主鏈之多肽。
多核苷酸或多肽與另一多核苷酸或多肽具有一定百分比之「序列同一性」，意謂當比對時，一定百分比之鹼基或胺基酸係相同的，並且當比較兩個序列時，一定百分比之鹼基或胺基酸之相對位置係相同的。序列同一性可以以多種不同方式確定。為了確定序列同一性，可以使用各種便利方法及計算機程式(例如BLAST、T-COFFEE、MUSCLE、MAFFT等)對序列進行比對，該等方法及計算機程式可經由全球資訊網在包括ncbi.nlm.nili.gov/BLAST、ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/、ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/、mafft.cbrc.jp/alignment/software/之站點獲得。參見，例如Altschul等人(1990), J. Mol. Bioi. 215：403-10。
術語「保守胺基酸取代」係指具有類似側鏈之胺基酸殘基之蛋白質之可互換性。例如，具有脂族側鏈之胺基酸之群由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、及異白胺酸組成；具有脂族-羥基側鏈之胺基酸之群由絲胺酸及蘇胺酸組成；具有含有醯胺之側鏈之胺基酸之群由天冬醯胺酸及麩醯胺組成；具有芳族側鏈之胺基酸之群由苯丙胺酸、酪胺酸、及色胺酸組成；具有鹼性側鏈之胺基酸之群由離胺酸、精胺酸、及組胺酸組成；具有酸性側鏈之胺基酸之群由麩胺酸鹽及天冬胺酸組成；且具有含硫側鏈之胺基酸之群由半胱胺酸及甲硫胺酸組成。示範性保守胺基酸取代基係：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸-甘胺酸、及天冬醯胺-麩醯胺。
如本文所用之術語「免疫學突觸」或「免疫突觸」通常係指適應性免疫反應之兩個相互作用免疫細胞之間的天然界面，包括例如抗原呈遞細胞(APC)或靶細胞與效應細胞例如淋巴細胞、效應T細胞、天然殺傷細胞、及其類似細胞之間的界面。APC與T細胞之間的免疫突觸通常由T細胞抗原受體與主要組織相容性複合體分子之相互作用引發，例如，如Bromley等人, Annu Rev Immunol. 2001；19：375-96所描述；其揭示內容以全文引用之方式併入本文。
「T細胞」包括表現CD3之所有類型之免疫細胞，包括T-輔助細胞(CD4+ 細胞)、細胞毒性T細胞(CD8+ 細胞)、T調節細胞(Treg)、及NK-T細胞。
如本文所用，術語「免疫調節多肽」(也稱為「共刺激多肽」)包括抗原呈遞細胞(APC)、(例如，樹突細胞B細胞、及其類似細胞)上之多肽，該多肽特異性結合T細胞上之同源共免疫調節多肽，從而提供一種信號，除了藉由例如TCR/CD3複合體與載有肽之主要組織相容性複合體(MHC)之結合提供之主要信號外，該信號介導T細胞反應，包括但不限於增殖、活化、分化、及其類似反應。免疫調節多肽可包括但不限於CD7、B7-1(CD80)，B7-2(CD86)、PD-L1、PD-L2、4-1BBL、OX40L、Fas配體(FasL)、誘導型共刺激配體(ICOS-L)、細胞間黏附分子(ICAM)、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受體、3/TR6、ILT3、ILT4、HVEM，結合Toll配體受體之促效劑或抗體、及與B7-H3特異性結合之配體。
如上所述，「免疫調節多肽」(在本文中也稱為「MOD」)特異性結合T細胞上之同源共免疫調節多肽。
本揭露之T細胞調節多聚體多肽之「免疫調節域」(「MOD」)結合可存在於靶T細胞上之同源共免疫調節多肽。
如本文所用，「異源」意謂分別在天然核酸或蛋白質中未發現之核苷酸或多肽。
如本文所用，「重組」意謂特定核酸(DNA或RNA)係選殖、限制、聚合酶鏈反應(PCR)、及/或連接步驟之各種組合之產物，該等步驟產生具有可區別於天然系統中發現之內源核酸之結構性編碼或非編碼序列的構築體。編碼多肽之DNA序列可以由cDNA片段或從一系列合成寡核苷酸組裝，以提供能夠從含於細胞或在無細胞轉錄及翻譯系統中之重組轉錄單元表現之合成核酸。
術語「重組表現載體」或「DNA構築體」在本文中可互換用於指代包含載體及一種插入物之DNA分子。重組表現載體通常出於表現及/或增殖插入物之目的，或針對構建其他重組核苷酸序列而產生。插入物可以或可以不與啟動子序列可操作地連接，並且可以或可以不與DNA調節序列可操作地連接。
如本文所用，術語「親和力」係指兩種試劑(例如抗體及抗原)之可逆結合之平衡常數，並表示為解離常數(KD )。親和力可以比抗體對於不相關胺基酸序列之親和力大至少1倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或至少1,000倍或更多。抗體與靶蛋白之親和力可以係例如約100奈莫耳(nM)至約0.1nM、約100nM至約1皮莫耳(pM)、或約100nM至約1飛莫耳(fM)或者更多。如本文所用，術語「親合力」係指二或更多種試劑之複合體在稀釋後對解離之抗性。術語「免疫反應性」及「優先結合」在本文中可關於抗體及/或抗原結合片段互換使用。
術語「結合」係指兩個分子之間歸因於例如共價、靜電、疏水、及離子及/或氫鍵相互作用包括諸如鹽橋及水橋之相互作用的直接締合。「特異性結合」通常係指以至少約10-7 M或更大例如5×10-7 M、10-8 M、5×10-8 M及更大之親和力的結合。「非特異性結合」通常係指以小於約10-7 M之親和力之結合(例如，以10-6 M、10-5 M、10-4 M之親和力結合)。然而，在一些情況下，例如，TCR與肽/MHC複合體之間的結合，「特異性結合」可以在1μM至100μM，或100μM至1mM之範圍內。
如本文所用之術語「結合」(例如，關於T細胞調節多聚體多肽與T細胞上之多肽(例如，T細胞受體)之結合)係指兩個分子之間的非共價相互作用。非共價結合係指兩個分子之間歸因於例如靜電、疏水、離子、及/或氫鍵相互作用包括諸如鹽橋及水橋之相互作用的直接締合。非共價結合相互作用之特徵通常在於解離常數(KD )小於10-6 M、小於10-7 M、小於10-8 M、小於10-9 M、小於10-10 M、小於10-11 M、小於10-12 M、小於10-13 M、小於10-14 M、或小於10-15 M。「親和力」係指非共價結合之強度，增加之結合親和力與較低之KD 相關。「特異性結合」通常係指以至少約10-7 M或更大例如5×10-7 M、10-8 M、5×10-8 M、10-9 M、及更大之親和力的結合。「非特異性結合」通常係指以小於約10-7 M之親和力之結合(例如，配體與除其指定之結合位點或受體之外之部分之結合)(例如，以10-6 M、10-5 M、10-4 M之親和力結合)。然而，在一些情況下，例如，TCR與肽/MHC複合體之間的結合，「特異性結合」可以在1μM至100μM，或100μM至1mM之範圍內。如本文所用，「共價結合」或「共價鍵」係指在兩個不同分子之間形成一或多種共價化學結合。
術語「治療(treatment)」、「治療(treating)」及其類似表述在本文中通常用於意謂獲得所需之藥理學及/或生理學作用。該作用可以就完全或部分預防疾病或其症狀而言為預防性的及/或可以就部分或完全治癒疾病及/或可由該疾病引起之副作用而言為治療性的。如本文所用之「治療」包括對哺乳動物之疾病或症狀之任何治療，且包括：(a)預防可能易患疾病或症狀但尚未經診斷為患有該疾病或症狀之受試者中發生之疾病或症狀；(b)抑制疾病或症狀，即阻止其發展；或(c)緩解疾病，即引起疾病消退。治療劑可以在疾病或損傷發作之前、期間、或之後投與。治療使患者之非所欲的臨床症狀穩定或減少的持續疾病之治療特別令人關注。期望在受影響之組織中功能完全喪失之前進行此治療。理想地，標的治療將在疾病之症狀階段期間投與，並且在一些情況下在疾病之症狀階段之後投與。
術語「個體」、「受試者」、「宿主」、及「患者」在本文中可互換使用，並且係指需要診斷、治療、或療法之任何哺乳動物受試者。哺乳動物包括例如人類、非人類靈長類動物、齧齒動物(例如大鼠；小鼠)、兔類動物(例如兔)、有蹄類動物(例如牛、綿羊、豬、馬、山羊、及其類似動物)等。
在進一步描述本發明之前，應瞭解本發明不限於所述特定實施例，因此所述實施例當然可變化。也應瞭解本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，並且不意欲具有限制性，因為本發明之範疇將僅受限於隨附申請專利範圍。
當提供數值範圍時，應瞭解在彼範圍之上限與下限之間的直至下限之十分之一單位之各間插值(除非上下文另外明確規定)以及在彼陳述之範圍內之任何其他陳述值或間插值皆涵蓋在本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括在較小範圍中，且亦涵蓋在本發明內，屬於陳述之範圍內之任何明確排除之界限。在所陳述範圍包括界限之一者或兩者時，排除彼等包括之界限之任一者或兩者的範圍亦可包括在本發明內。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同的含義。儘管與本文所述的彼等方法及材料類似或等效的任何方法及材料可用於本發明之實踐或測試，但現在描述較佳方法及材料。本文提及之所有出版物皆以引用的方式併入本文中以揭露及描述與出版物引用之內容關聯之方法及/或材料。
必須注意的是，除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「多聚體T細胞調節多肽」(在本文中也稱為「T細胞調節多聚體多肽」或「TMMP」)包括複數個此等多肽並且提及「免疫調節多肽」包括提及一或多種免疫調節多肽及其為熟習此項技術者已知之等效物，等等。應進一步注意申請專利範圍可經起草以排除任何視情況選用之要素。因此，此陳述意欲充當與敘述申請專利範圍要素關聯使用諸如「唯一」、「僅」及其類似術語之排除性術語或使用「否定性」限制的前提基礎。
應瞭解，為明確起見在單獨實施例之情形下描述之本發明之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。相反，為簡潔起見在單一實施例之情形下描述之本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合子組合提供。與本發明有關之實施例之所有組合由本發明明確包括，且就如同各個及每個組合經個別地及明確地揭示一般來揭示於本文中。此外，各種實施例及其要素之所有子組合亦由本發明明確包括，且就如同各個及每個此子組合經個別地及明確地在本文中揭示一般來揭示於本文中。
本文論述之出版物僅因其揭露內容在本申請案之申請日期之前而加以提供。本文中沒有內容應解釋為承認本發明由於先前發明而無權先於此出版物。此外，提供之公開日期可不同於可能需要獨立確認之實際公開日期。
本揭露提供T細胞調節多聚體多肽，其包含免疫調節多肽，該免疫調節多肽表現出降低的與同源共免疫調節多肽之結合親和力。本揭露之T細胞調節多聚體多肽(TMMP)可用於調節T細胞之活性，並用於調節個體之免疫反應。

T 細胞調節多聚體多肽
本揭露提供一種TMMP，其包含：a)第一多肽；及b)第二多肽，其中多聚體多肽包含抗原決定基、第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽、第二MHC多肽、一或多種免疫調節多肽、及視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架。本揭露提供一種TMMP，其中該TMMP為異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含第一MHC多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中該第一多肽或該第二多肽包含抗原決定基；其中該第一多肽及/或該第二多肽包含一或多種可以相同或不同的免疫調節多肽；且其中該第一多肽或該第二多肽視情況包含Ig Fc多肽或非Ig支架。本揭露之TMMP在本文中也稱為「多聚體T細胞調節多肽」、「本揭露之多聚體多肽」、或「synTac」。
本揭露提供一種包含異二聚體多肽之TMMP，該異二聚體多肽包含：a)第一多肽，其包含：i)肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；b)包含第二MHC多肽之第二多肽；及c)至少一種免疫調節多肽，其中該第一多肽及/或該第二多肽包含至少一種(即一或多種)免疫調節多肽。視情況，第一多肽或第二多肽包含Ig Fc多肽或非Ig支架。該一或多個免疫調節多肽中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力。存在於本揭露之TMMP中之抗原決定基以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合T細胞上之T細胞受體(TCR)。本揭露之T細胞調節多聚體多肽以比TMMP結合第二T細胞之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中第一T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽及以至少100μM之親和力結合抗原決定基之TCR，且其中第二T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽但在其表面上不表現以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合抗原決定基之TCR。
本揭露提供一種包含異二聚體多肽之TMMP，該異二聚體多肽包含：a)第一多肽，其包含：i)肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；b)包含第二MHC多肽之第二多肽；及c)至少一種免疫調節多肽，其中該第一多肽及/或該第二多肽包含至少一種(即一或多種)免疫調節多肽。視情況，第一多肽或第二多肽包含IgFc多肽或非Ig支架。該一或多個免疫調節多肽中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力。存在於本揭露之TMMP中之抗原決定基以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合T細胞上之TCR。本揭露之TMMP以比TMMP結合第二T細胞之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中第一T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽及以至少100μM之親和力結合抗原決定基之TCR，且其中第二T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽但在其表面上不表現以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合抗原決定基之TCR。
本揭露提供一種TMMP，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況IgFc多肽或非Ig支架。本揭露之TMMP包含一或多種免疫調節多肽，其中該一或多種免疫調節多肽中之至少一者：A)在第一多肽之C末端；B)在第二多肽之N末端；C)在第二多肽之C末端；或D)在第一多肽之C末端及第二多肽之N末端。該一或多個免疫調節多肽中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力。存在於本揭露之TMMP中之抗原決定基以至少100μM(例如，至少10μM、至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合T細胞上之T細胞受體(TCR)。本揭露之T細胞調節多聚體多肽以比TMMP結合第二T細胞之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中第一T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽及以至少100μM之親和力結合抗原決定基之TCR，且其中第二T細胞在其表面表現同源共免疫調節多肽但在其表面上不表現以至少100μM、(例如，至少10μM至少1μM、至少100nM、至少10nM、或至少1nM)之親和力結合抗原決定基之TCR。
在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之抗原決定基以約10-4 M至約5×10-4 M、約5×10-4 M至約10-5 M、約10-5 M至5×10-5 M、約5×10-5 M至10-6 M、約10-6 M至約5×10-6 M、約5×10-6 M至約10-7 M、約10-7 M至約5×10-7 M、約5×10-7 M至約10-8 M、或約10-8 M至約10-9 M之親和力與T細胞上之TCR結合。換句話說，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之抗原決定基以約1nM至約5nM、約5nM至約10nM、約10nM至約50nM、約50nM至約100nM、約0.1μM至約0.5μM、約0.5μM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、約75μM至約100μM之親和力與T細胞上之TCR結合。
存在於本揭露之TMMP中之免疫調節多肽以一定親和力與其同源共免疫調節多肽結合，該親和力比對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力小至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%，或多於95%。
在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽具有1nM至100nM、或100nM至100μM之結合親和力。例如，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽具有約1nM至約5nM、約5nM至約10nM、約10nM至約50nM、約50nM至約100nM之結合親和力。
降低的免疫調節多肽對其同源共免疫調節多肽之親和力及抗原決定基對TCR之親和力之組合提供增強的本揭露之TMMP之選擇性。例如，本揭露之TMMP選擇性結合第一T細胞，該第一T細胞顯示以下兩者：i)對TMMP中存在之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與T細胞調節多聚體多肽中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽，上述選擇性結合係與結合至第二T細胞相比較而言的，該第二T細胞顯示：i)對除T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與TMMP中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽。例如，本揭露之TMMP以比其結合第二T細胞之親和力高至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少2倍、至少2.5倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍、或多於100倍之親和力結合第一T細胞。
在一些情況下，當向有需要之個體投與時，本揭露之TMMP誘導抗原決定基特異性T細胞反應及抗原決定基非特異性T細胞反應。換句話說，在一些情況下，當向有需要之個體投與時，本揭露之TMMP藉由調節第一T細胞之活性來誘導抗原決定基特異性T細胞反應，該第一T細胞顯示以下兩者：i)對於T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基具有特異性之TCR；ii)與TMMP中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽；並且藉由調節第二T細胞之活性來誘導抗原決定基非特異性T細胞反應，該第二T細胞顯示：i)對除TMMP中存在之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與TMMP中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽。抗原決定基特異性T細胞反應與抗原決定基非特異性T細胞反應之比率為至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、或至少100：1。抗原決定基特異性T細胞反應與抗原決定基非特異性T細胞反應之比率為約2：1至約5：1、約5：1至約10：1、約10：1至約15：1、約15：1至約20：1、約20：1至約25：1、約25：1至約50：1、或約50：1至約100：1、或多於100：1。對T細胞之「活性進行調節」可包括以下之一或多者：i)活化細胞毒性(例如，CD8+ ) T細胞；ii)誘導細胞毒性(例如CD8+ ) T細胞之細胞毒活性；iii)誘導細胞毒性(例如CD8+ ) T細胞產生及釋放細胞毒素(例如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素)；iv)抑制自體反應性T細胞之活性；及其類似者。
降低的免疫調節多肽對其同源共免疫調節多肽之親和力及抗原決定基對TCR之親和力之組合提供增強的本揭露之TMMP之選擇性。因此，例如，本揭露之TMMP以更高之親合力結合第一T細胞，該第一T細胞顯示以下兩者：i)對TMMP中存在之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與TMMP中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽，上述以更高之親合力結合係與其結合至第二T細胞之親合力相比較而言的，該第二T細胞顯示：i)對除了TMMP中存在之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與TMMP中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽。

確定結合親和力
免疫調節多肽與其同源共免疫調節多肽之間之結合親和力可以藉由之生物層干涉量測法(BLI)，使用純化之免疫調節多肽及純化之同源共免疫調節多肽來確定。本揭露之synTac (TMMP)與其同源共免疫調節多肽之間之結合親和力也可以藉由BLI，使用純化之synTac及同源共免疫調節多肽來確定。BLI方法係熟習此項技術者熟知的。參見，例如Lad等人(2015)J. Biomol. Screen . 20 (4)：498-507；及Shah及Duncan(2014)J. Vis. Exp. 18：e51383。免疫調節多肽與其同源共免疫調節多肽之間、或synTac與其同源共免疫調節多肽之間的本揭露中描述之特異性及相對結合親和力可使用以下方法測定。
為了確定本揭露之synTac與其同源共免疫調節多肽之間之結合親和力，可以使用Octet RED 96(Pal FortéBio)儀器或類似儀器如下進行BLI測定。為了確定T細胞調節多聚體多肽(例如，本揭露之synTac；或對照T細胞調節多聚體多肽(其中對照TMMP包含野生型免疫調節多肽))之結合親和力，將T細胞調節多聚體多肽固定在不溶性支持物(「生物感測器」)上。固定之TMMP係「靶」。可以藉由將捕獲抗體固定在不溶性支持物上來實現固定，其中捕獲抗體固定TMMP。例如，可以藉由將抗Fc(例如，抗人類IgG Fc)抗體固定在不溶性支持物上來實現固定，其中固定之抗Fc抗體結合並固定TMMP (其中TMMP包含IgFc多肽)。將共免疫調節多肽以幾種不同之濃度應用於固定之TMMP，並且記錄儀器之反應。在包含25mM HEPES pH 6.8、5%聚(乙二醇)6000、50mM KCl、0.1%牛血清白蛋白、及0.02% Tween 20非離子清潔劑之液體培養基中進行測定。在30℃下進行共免疫調節多肽與固定之TMMP之結合。作為結合親和力之陽性對照，可以使用抗MHC I類單株抗體。例如，可以使用抗HLA I類單株抗體W6/32 (美國典型培養物保藏中心編號HB-95；Parham等人(1979)J. Immunol. 123：342)，其KD 為7nM。可以使用抗MHC I類單株抗體之連續稀釋液產生標準曲線。共免疫調節多肽或抗MHC I類mAb係「分析物」。BLI分析從以下兩個表面反射之白光之干涉圖案：i)固定之多肽(「靶」)；及ii)內部參考層。與生物感測器尖端結合之分子(「分析物」；例如，共免疫調節多肽；抗HLA抗體)之數量之變化引起干涉圖案之變化；可以即時量測干涉圖案之此位移。描述靶/分析物相互作用之親和力之兩個動力學術語係締合常數(k a )及解離常數(k d )。此等兩個項之比率(k d/a )產生親和力常數KD 。
如上所述，確定免疫調節多肽(例如，IL-2或IL-2變體)與其同源共免疫調節多肽(例如IL-2R)之間之結合親和力也可以藉由BLI確定。該測定類似於上文針對synTac多聚體多肽所述之測定。可以使用Octet RED 96 (Pal FortéBio)儀器或類似儀器如下進行BLI測定。將本揭露之synTac之組分免疫調節多肽(例如，本揭露之變體IL-2多肽)；及對照免疫調節多肽(其中對照免疫調節多肽包含野生型免疫調節多肽，例如野生型IL-2))固定在不溶性支持物(「生物感測器」)上。免疫調節多肽係「靶」。可以藉由將捕獲抗體固定在不溶性支持物上來實現固定，其中捕獲抗體固定免疫調節多肽。例如，如果靶與免疫親和標籤(例如FLAG、人類IgG Fc)融合，則可以藉由與免疫親和標籤之適當抗體(例如抗人類IgG Fc)一起固定到不溶性支持物上來實現固定，其中固定之抗體結合並固定免疫調節多肽(其中免疫調節多肽包含Ig Fc多肽)。將一或多種共免疫調節多肽以幾種不同之濃度應用於固定之免疫調節多肽，並且記錄儀器之反應。或者，將一或多種共免疫調節多肽固定到生物感測器上(例如，對於IL-2受體異三聚體(作為單體亞單元)、異二聚體亞複合體、或完整異三聚體)並且將免疫調節多肽以幾種不同之濃度應用於固定之共免疫調節多肽，並記錄儀器之反應。在包含25mM HEPES pH 6.8、5%聚(乙二醇)6000、50mM KCl、0.1%牛血清白蛋白、及0.02% Tween 20非離子清潔劑之液體培養基中進行測定。在30℃下進行共免疫調節多肽與固定之免疫調節多肽之結合。作為結合親和力之陽性對照，可以使用抗MHC I類單株抗體。例如，可以使用抗HLA I類單株抗體W6/32(美國典型培養物保藏中心編號HB-95；Parham等人(1979)J. Immunol. 123：342)，其KD 為7 nM。可以使用抗MHC I類單株抗體之連續稀釋液產生標準曲線。共免疫調節多肽或抗MHC I類mAb係「分析物」。BLI分析從以下兩個表面反射之白光之干涉圖案：i)固定之多肽(「靶」)；及ii)內部參考層。與生物感測器尖端結合之分子(「分析物」；例如，共免疫調節多肽；抗HLA抗體)之數量之變化引起干涉圖案之變化；可以即時量測干涉圖案之此位移。描述靶/分析物相互作用之親和力之兩個動力學術語係締合常數(k a )及解離常數(k d )。此等兩個項之比率(k d/a )產生親和力常數KD 。確定野生型免疫調節多肽(例如，IL-2)對其受體(例如，IL-2R)及變體免疫調節多肽(例如，如本文揭示之IL-2變體)對其同源共免疫調節多肽(例如，其受體)(例如，IL-2R)之結合親和力因此允許確定與野生型共免疫調節多肽相比，變體共免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之相對結合親和力。也就係說，可以確定與野生型免疫調節多肽對相同同源共免疫調節多肽之結合親和力相比，變體免疫調節多肽對其受體(其同源共免疫調節多肽)之結合親和力係否降低，且如果降低，那麼確定自野生型共免疫調節多肽之結合親和力降低之百分比。
BLI測定在多孔板中進行。為了進行測定，界定板佈局，界定測定步驟，並在Octet資料擷取軟體中指定生物感測器。生物感測器組件經水合。將水合生物感測器組件及測定板在Octet儀器上平衡10分鐘。擷取資料後，將擷取之資料加載到Octet資料分析軟體中。藉由指定參考減法、y軸對齊、步驟間校正及Savitzky-Golay濾波之方法，在處理窗口中處理資料。藉由指定分析步驟(締合及解離)、選擇曲線擬合模型(1：1)、擬合方法(全域)、及所關注之窗口(以秒為單位)，在分析窗口中分析資料。評估擬合量。如果在3倍範圍內，可以對各資料追蹤(分析物濃度)之KD 值取平均。KD 誤差值應在親和力常數值之一個數量級內；R2 值應高於0.95。參見，例如Abdiche等人 (2008)J. Anal. Biochem. 377：209。
除非本文另有說明，否則使用BLI測定本揭露之TMMP對同源共免疫調節多肽之親和力，或對照T細胞調節多聚體多肽(其中對照TMMP包含野生型免疫調節多肽)對同源共免疫調節多肽之親和力，如上所述。
在一些情況下，當藉由BLI (如上所述)量測時，i)對照T細胞調節多聚體多肽(其中對照包含野生型免疫調節多肽)與同源共免疫調節多肽之結合親和力與ii)包含野生型免疫調節多肽之變體之本揭露之TMMP與同源共免疫調節多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1，至少5×103 ：1，至少104 ：1，至少105 ：1，或至少106 ：1。在一些情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP (其中對照包含野生型免疫調節多肽)與同源共免疫調節多肽之結合親和力與ii)包含野生型免疫調節多肽之變體之本揭露之TMMP與同源共免疫調節多肽之結合親和力的比率在1.5：1至106 ：1之範圍內，例如1.5：1至10：1、10：1至50：1、50：1至102 ：1、102 ：1至103 ：1、103 ：1至104 ：1、104 ：1至105 ：1、或105 ：1至106 ：1。
作為實例，在對照TMMP包含野生型IL-2多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體IL-2多肽(相對於野生型IL-2多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與IL-2受體(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與IL-2受體之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。在一些情況下，在對照TMMP包含野生型IL-2多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體IL-2多肽(相對於野生型IL-2多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與IL-2受體(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與IL-2受體之結合親和力的比率在1.5：1至106 ：1之範圍內，例如1.5：1至10：1、10：1至50：1、50：1至102 ：1、102 ：1至103 ：1、103 ：1至104 ：1、104 ：1至105 ：1、或105 ：1至106 ：1。
作為另一實例，在對照TMMP包含野生型PD-L1多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體PD-L1多肽(相對於野生型PD-L1多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與PD-L1多肽(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與PD-L1多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。
作為另一實例，在對照TMMP包含野生型CD80多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體CD80多肽(相對於野生型CD80多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與CTLA4多肽(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與CTLA4多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。
作為另一實例，在對照TMMP包含野生型CD80多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體CD80多肽(相對於野生型CD80多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與CD28多肽(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與CD28多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。
作為另一實例，在對照TMMP包含野生型4-1BBL多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體4-1BBL多肽(相對於野生型4-1BBL多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與4-1BB多肽(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與4-1BB多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。
作為另一實例，在對照TMMP包含野生型CD86多肽之情況下，且在本揭露之TMMP包含變體CD86多肽(相對於野生型CD86多肽之胺基酸序列包含1至10個胺基酸取代)作為免疫調節多肽之情況下，當藉由BLI量測時，i)對照TMMP與CD28多肽(即同源共免疫調節多肽)之結合親和力與ii)本揭露之TMMP與CD28多肽之結合親和力的比率為至少1.5：1、至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、至少100：1、至少500：1、至少102 ：1、至少5×102 ：1、至少103 ：1、至少5×103 ：1、至少104 ：1、至少105 ：1、或至少106 ：1。
在一些情況下，當如前一段所述量測時，本揭露之T細胞調節多聚體多肽表現出與靶T細胞之選擇性結合，此選擇性結合係與T細胞調節多聚體多肽文庫成員與對照T細胞之結合相比較而言的，該對照T細胞包含：i)結合親本野生型免疫調節多肽之同源共免疫調節多肽；及ii)與T細胞調節多聚體多肽文庫成員中存在之抗原決定基以外之抗原決定基結合的T細胞受體。

二聚化多聚體 T 細胞調節多肽
本揭露之TMMP可經二聚化；即，本揭露提供一種包含本揭露之TMMP之二聚體之多聚體多肽。因此，本揭露提供一種TMMP，其包含：A)第一異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含：i)肽抗原決定基；及ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽i)第二MHC多肽，其中第一異二聚體包含一或多種免疫調節多肽；及B)第二異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含：i)肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)包含第二MHC多肽之第二多肽，其中第二異二聚體包含一或多種免疫調節多肽，且其中第一異二聚體及第二異二聚體彼此共價連接。在一些情況下，兩種TMMP之胺基酸序列彼此相同。在一些情況下，第一異二聚體及第二異二聚體經由第一異二聚體之第二多肽之C末端區域及第二異二聚體之第二多肽之C末端區域彼此共價連接。在一些情況下，第一異二聚體及第二異二聚體經由第一異二聚體之第二多肽之C末端胺基酸及第二異二聚體之第二多肽之C末端區域彼此共價連接；例如，在一些情況下，第一異二聚體之第二多肽之C末端胺基酸及第二異二聚體之第二多肽之C末端區域直接或經由接頭彼此連接。接頭可以係肽接頭。肽接頭之長度可為1個胺基酸至200個胺基酸(例如，1個胺基酸(aa)至5aa、5aa至10aa、10aa至25aa、25aa至50aa、50aa至100aa、100aa至150aa、或150aa至200aa)。在一些情況下，第一異二聚體之肽抗原決定基及第二異二聚體之肽抗原決定基包含相同之胺基酸序列。在一些情況下，第一異二聚體及第二異二聚體之第一MHC多肽係MHC I類β2-微球蛋白，且其中第一異二聚體及第二異二聚體之第二MHC多肽係MHC I類重鏈。在一些情況下，第一異二聚體之免疫調節多肽及第二異二聚體之免疫調節多肽包含相同之胺基酸序列。在一些情況下，第一異二聚體之免疫調節多肽及第二異二聚體之免疫調節多肽係與對應的親本野生型免疫調節多肽相比，包含1至10個胺基酸取代的變體免疫調節多肽，且其中該1至10個胺基酸取代導致該變體免疫調節多肽與同源共免疫調節多肽之降低的親和力結合。在一些情況下，第一異二聚體之免疫調節多肽及第二異二聚體之免疫調節多肽均選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1 (CD339)、TGFβ、及PD-L1。合適之MHC多肽、免疫調節多肽、及肽抗原決定基之實例描述如下。

MHC 多肽
如上所述，本揭露之TMMP包括MHC多肽。出於本揭露之目的，術語「主要組織相容性複合體(MHC)多肽」意謂包括各種物種之MHC多肽，包括人類MHC(也稱為人類白血球抗原(HLA))多肽、齧齒動物(例如，小鼠、大鼠等) MHC多肽、及其他哺乳動物物種之MHC多肽(例如，兔類動物、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、有蹄類動物(例如馬、牛、綿羊、山羊等)、及其類似物。術語「MHC多肽」意謂包括I類MHC多肽(例如，β-2微球蛋白及MHC I類重鏈)。
在一些情況下，第一MHC多肽係MHC I類β2M(β2M)多肽，且第二MHC多肽係MHC I類重鏈(H鏈) (「MHC-H」))。在其他情況下，第一MHC多肽係MHC I類重鏈多肽；且第二MHC多肽係β2M多肽。在一些情況下，β2M及MHC-H鏈均源於人類；即，MHC-H鏈係HLA重鏈或其變體。除非另有明確說明，否則本揭露之TMMP不包括MHC I類重鏈之膜錨定域(跨膜區)，或MHC I類重鏈之足以將所得TMMP錨定至其於之中表現的細胞(例如，真核細胞如哺乳動物細胞)之部分。在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈不包括與天然MHC I類重鏈相關之信號肽、跨膜域、或細胞內域(細胞質尾)。因此，例如，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈僅包括MHC I類重鏈之α1、α2、及α3域。在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈之長度為約270個胺基酸(aa)至約290aa。在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHCI類重鏈之長度為270aa、271aa、272aa、273aa、274aa、275aa、276aa、277aa、278aa、279aa、280aa、281aa、282aa、283aa、284aa、285aa、286aa、287aa、288aa、289aa、或290aa。
在一些情況下，TMMP之MHC多肽係人類MHC多肽，其中人類MHC多肽也稱為「人類白血球抗原」(「HLA」)多肽。在一些情況下，TMMP之MHC多肽係I類HLA多肽例如β2-微球蛋白多肽，或I類HLA重鏈多肽。I類HLA重鏈多肽包括HLA-A重鏈多肽、HLA-B重鏈多肽、HLA-C重鏈多肽、HLA-E重鏈多肽、HLA-F重鏈多肽、及HLA-G重鏈多肽。

MHC I類重鏈
在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈多肽包含與圖24-30中描繪之任一人類HLA重鏈多肽之胺基酸序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性。在一些情況下，MHC I類重鏈之長度為270aa、271aa、272aa、273aa、274aa、275aa、276aa、277aa、278aa、279aa、280aa、281aa、282aa、283aa、284aa、285aa、286aa、287aa、288aa、289aa、或290aa。在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈多肽包含圖24-30中描繪之任一胺基酸序列之1-30、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代(除了在重鏈共有序列中指示為可變之彼等位置之外)。在一些情況下，MHC I類重鏈不包括跨膜或細胞質域。作為實例，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與圖24A、24B、及24C中任一者所描繪之人類HLA-A重鏈多肽之胺基酸25-300 (缺少全部或實質上全部前導序列、跨膜序列、及細胞質序列)或胺基酸25-365 (缺乏前導序列)具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
圖24A、24B、及24C提供人類白血球抗原(HLA) I類重鏈多肽之胺基酸序列。信號序列(胺基酸1-24)加粗並加下劃線。圖24A：條目24A.1為HLA-A重鏈(HLA-A*01：01：01：01或A*0101)(NCBI登錄NP_001229687.1) (SEQ ID NO：216)；條目24A.2來自HLA-A*1101(SEQ ID NO：294)；條目24A.3來自HLA-A*2402(SEQ ID NO：295)，並且條目24A.4來自HLA-A*3303(SEQ ID NO：296)。圖24B提供序列HLA-B*07：02：01(HLA-B*0702) (SEQ ID NO：217)NCBI GenBank登錄NP_005505.2(也參見GenBank登錄AUV50118.1.)。圖24C提供序列HLA-C* 0701(GenBank登錄NP_001229971.1)(HLA-C*07：01：01：01或HLA-Cw*070101，HLA-Cw*07參見GenBank登錄CAO78194.1)(SEQ ID NO：218)。
圖25提供了11個成熟MHC I類重鏈胺基酸序列在沒有其前導序列或跨膜域或細胞內域之情況下的比對。比對序列係人類HLA-A、HLA-B、及HLA-C、小鼠H2K蛋白序列、HLA-A之三種變體(var.1、var. 2C、及var.2CP)、及3種人類HLA-A變體(HLA-A*1101(SEQ ID NO：294)；HLA-A*2402(SEQ ID NO：295)；及HLA-A*3303(SEQ ID NO：296))。比對中指示可以引入半胱胺酸殘基(例如藉由取代)以形成二硫鍵以使MHC H鏈-β2M複合體穩定的位置(成熟蛋白之位置84及139)。比對中還顯示(成熟多肽之)位置236，其可經半胱胺酸殘基取代，該半胱胺酸殘基可與β2M形成鏈間二硫鍵(例如，在aa 12處)。該等位置中之各者上方均有一個箭頭，且殘基經加粗。比對中所示第七HLA-A序列(var. 2c)顯示了在位置84、139、及236經C殘基取代之變體2之序列。在殘基84、139、及236側邊之方框顯示彼等六組五個殘基任一側之五個胺基酸之群，該六個組表示為aac1(對於「胺基酸集群1」)、aac2(對於「胺基酸集群2」)、aac3(對於「胺基酸集群3」)、aac4(對於「胺基酸集群4」)、aac5(對於「胺基酸集群5」)、及aac6(對於「胺基酸集群6」)，該等胺基酸可經1至5個獨立地選自(i)任何天然存在之胺基酸或(ii)除脯胺酸或甘胺酸外之任何天然存在之胺基酸的胺基酸替換。
關於圖25，在一些情況下：i) aac1(胺基酸集群1)可以係胺基酸序列GTLRG(SEQ ID NO：219)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，L經I、V、A、或F替換)的序列；ii)aac2(胺基酸集群2)可以係胺基酸序列YNQSE(SEQ ID NO：220)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經Q替換，Q經N替換，及/或E經D替換)的序列；iii)aac3(胺基酸集群3)可以係胺基酸序列TAADM(SEQ ID NO：221)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，T經S替換，A經G替換，D經E替換，及/或M經L、V、或I替換)的序列；iv)aac4(胺基酸集群4)可以係胺基酸序列AQTTK(SEQ ID NO：222)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，A經G替換，Q經N替換，或T經S替換，及/或K經R或Q替換)的序列；v) aac5(胺基酸集群5)可以係胺基酸序列VETRP (SEQ ID NO：223)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，V經I或L替換，E經D替換，T經S替換，及/或R經K替換)的序列；及/或vi) aac6(胺基酸集群6)可以係胺基酸序列GDGTF (SEQ ID NO：224)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，D經E替換，T經S替換，或F經L、W、或Y替換)的序列。
圖26-28提供了成熟HLA I類重鏈胺基酸序列之比對(在沒有前導序列或跨膜域或細胞內域之情況下)。圖26A中比對之胺基酸序列係以下對偶基因之HLA-A I類重鏈：A*0101、A*0201、A*0301、A*1101、A*2301、A*2402、A*2407、A*3303、及A*3401。圖27A中比對之胺基酸序列係以下對偶基因之HLA-B I類重鏈：B*0702、B*0801、B*1502、B*3802、B*4001、B*4601、及B*5301。圖28A中比對之胺基酸序列係以下對偶基因之HLA-C I類重鏈：C*0102、C*0303、C*0304、C*0401、C*0602、C*0701、C*0801、及C*1502。比對中指示可以引入半胱胺酸殘基(例如藉由取代)以形成二硫鍵以使HLA H鏈-β2M複合體穩定的位置(成熟蛋白之位置84及139)。比對中還顯示(成熟多肽之)位置236，其可經半胱胺酸殘基取代，該半胱胺酸殘基可與β2M形成鏈間二硫鍵(例如，在aa 12處)。在殘基84、139、及236側邊之方框顯示彼等六組五個殘基任一側之五個胺基酸之群，該六個組表示為aac1 (對於「胺基酸集群1」)、aac2 (對於「胺基酸集群2」)、aac3(對於「胺基酸集群3」)、aac4 (對於「胺基酸集群4」)、aac5 (對於「胺基酸集群5」)、及aac6 (對於「胺基酸集群6」)，該等胺基酸可經1至5個獨立地選自(i)任何天然存在之胺基酸或(ii)除脯胺酸或甘胺酸外之任何天然存在之胺基酸的胺基酸替換。
圖26A、27A、及28A分別提供了成熟HLA-A、-B、及-C I類重鏈之胺基酸序列之比對。提供成熟蛋白之細胞外部分之序列(在沒有前導序列或跨膜域或細胞內域之情況下)。如圖25中所述，還顯示aa殘基84、139、及236及其側翼殘基(aac1至aac6)之位置，該等殘基可經1至5個獨立地選自(i)任何天然存在之胺基酸或(ii)除脯胺酸或甘胺酸外之任何天然存在之胺基酸的胺基酸替換。圖26B、27B、及28B分別提供了圖26A、27A、及28A中所提供之HLA-A、-B、及-C序列之共有胺基酸序列。共有序列將可變胺基酸位置顯示為順序編號之「X」殘基，胺基酸84、139、及236之位置加雙下劃線。
關於圖26A，在一些情況下：i) aac1(胺基酸集群1)可以係胺基酸序列GTLRG(SEQ ID NO：219)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，L經I、V、A、或F替換)的序列；ii) aac2(胺基酸集群2)可以係胺基酸序列YNQSE(SEQ ID NO：220)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經Q替換，Q經N替換，及/或E經D替換)的序列；iii) aac3(胺基酸集群3)可以係胺基酸序列TAADM (SEQ ID NO：221)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，T經S替換，A經G替換，D經E替換，及/或M經L、V、或I替換)的序列；iv) aac4(胺基酸集群4)可以係胺基酸序列AQTTK(SEQ ID NO：222)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，A經G替換，Q經N替換，或T經S替換，及/或K經R或Q替換)的序列；v) aac5(胺基酸集群5)可以係胺基酸序列VETRP (SEQ ID NO：223)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，V經I或L替換，E經D替換，T經S替換，及/或R經K替換)的序列；及/或vi) aac6(胺基酸集群6)可以係胺基酸序列GDGTF(SEQ ID NO：224)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，D經E替換，T經S替換，或F經L、W、或Y替換)的序列。
關於圖27A，在一些情況下：i) aac1 (胺基酸集群1)可以係胺基酸序列RNLRG(SEQ ID NO：297)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經T或I替換；及/或L經A替換；及/或第二R經L替換；及/或G經R替換)的序列；ii) aac2(胺基酸集群2)可以係胺基酸序列YNQSE(SEQ ID NO：220)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經Q替換，Q經N替換，及/或E經D替換)的序列；iii) aac3(胺基酸集群3)可以係胺基酸序列TAADT(SEQ ID NO：298)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，第一T經S替換；及/或A經G替換；及/或D經E替換；及/或第二T經S替換)的序列；iv) aac4(胺基酸集群4)可以係胺基酸序列AQITQ(SEQ ID NO：299)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，A經G替換；及/或第一Q經N替換；及/或I經L或V替換；及/或T經S替換；及/或第二Q經N替換)的序列；v) aac5(胺基酸集群5)可以係胺基酸序列VETRP (SEQ ID NO：223)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，V經I或L替換，E經D替換，T經S替換，及/或R經K替換)的序列；及/或vi) aac6 (胺基酸集群6)可以係胺基酸序列GDRTF(SEQ ID NO：300)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，D經E替換；及/或T經S替換；及/或R經K或H替換；及/或F經L、W、或Y替換)的序列。
關於圖28A，在一些情況下：i) aac1(胺基酸集群1)可以係胺基酸序列RNLRG(SEQ ID NO：297)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經K替換；及/或L經A或I替換；及/或第二R經H替換；及/或G經T或S替換)的序列；ii) aac2(胺基酸集群2)可以係胺基酸序列YNQSE(SEQ ID NO：220)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，N經Q替換，Q經N替換，及/或E經D替換)的序列；iii) aac3(胺基酸集群3)可以係胺基酸序列TAADT(SEQ ID NO：298)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，第一T經S替換；及/或A經G替換；及/或D經E替換；及/或第二T經S替換)的序列；iv) aac4(胺基酸集群4)可以係胺基酸序列AQITQ (SEQ ID NO：299)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，A經G替換；及/或第一Q經N替換；及/或I經L替換；及/或第二Q經N或K替換)的序列；v) aac5 (胺基酸集群5)可以係胺基酸序列VETRP (SEQ ID NO：223)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，V經I或L替換，E經D替換，T經S替換，及/或R經K或H替換)的序列；及/或vi) aac6 (胺基酸集群6)可以係胺基酸序列GDGTF (SEQ ID NO：224)或一或兩個胺基酸缺失或經其他天然存在之胺基酸取代(例如，D經E替換；及/或T經S替換；及/或F經L、W、或Y替換)的序列。

HLA-A
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-A重鏈多肽。可以併入本揭露之TMMP中之HLA-A重鏈肽序列或其部分包括但不限於對偶基因：A*0101、A*0201、A*0301、A*1101、A*2301、A*2402、A*2407、A*3303、及A*3401，其在沒有圖26A中之全部或實質上全部前導序列、跨膜序列、及細胞質序列之情況下經比對。彼等對偶基因中之任一者均可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變(如圖26A所示)，其選自：位置84之酪胺酸至丙胺酸(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。此外，也可以使用與彼等HLA-A對偶基因之序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之HLA-A序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-A重鏈多肽，其包含以下HLA-A共有胺基酸序列：
GSHSMRYF X1 TSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQ X2 MEPRAPWIEQEGPEYWD X3X4 T X5X6X7 KA X8 SQ X9X10 R X11X12 L X13X14X15X16X17 Y YNQSE X18 GSHT X19 Q X20 M X21 GCDVG X22 D X23 RFLRGY X24 Q X25 AYDGKDYIAL X26 EDLRSWTAADM A AQ X27 TX287X29 KWE X30X31X32 EAEQ X33 R X34 YL X35 G X36 CV X37X38 LRRYLENGKETLQRTD X39 PKTHMTHH X40X41 SDHEATLRCWALX42 FYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP A GDGTFQKWA X43 VVVPSG X44 EQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE X45 (SEQ ID NO：301)，其中X1係F、Y、S、或T；X2係K或R；X3係Q、G、E、或R；X4係N或E；X5係R或G；X6係N或K；X7係M或V；X8係H或Q；X9係T或I；X10係D或H；X11係A、V、或E；X12係N或D；X13係G或R；X14係T或I；X15係L或A；X16係R或L；X17係G或R；X18係A或D；X19係I、L、或V；X20係I、R、或M；X21係F或Y；X22係S或P；X23係W或G；X24係R、H、或Q；X25係D或Y；X26係N或K；X27係T或I；X28係K或Q；X29係R或H；X30係A或T；X31係A或V；X32係H或R；X33係R、L、Q、或W；X34係V或A；X35係D或E；X36係R或T；X37係D或E；X38係W或G；X39係P或A；X40係P或A；X41係V或I；X42係S或G；X43係A或S；X44係Q或E；且X45係P或L。
作為一個實例，TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-A重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列：GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：53)。
在一些情況下，適合包含在本揭露之TMMP中之HLA-A重鏈多肽包含以下胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：53)。該HLA-A重鏈多肽也稱為「HLA-A*0201」或簡稱為「HLA-A02」。在一些情況下，C末端Pro不包括在本揭露之TMMP中。例如，在一些情況下，適合包含在本揭露之TMMP中之HLA-A02多肽包含以下胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE (SEQ ID NO：302)。

HLA-A (Y84A ； A236C)
在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含Y84A及A236C取代。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-A重鏈(Y84A；A236C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRG A YNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：225)，其中胺基酸84為Ala，並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，Cys-236與變體β2M多肽之Cys-12形成鏈間二硫鍵，該變體β2M多肽包含R12C取代。
在一些情況下，適合包含在本揭露之TMMP中之HLA-A重鏈多肽係包含以下胺基酸序列之HLA-A02 (Y84A；A236C)多肽：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRG A YNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：303)。
在一些情況下，適合包含在本揭露之TMMP中之HLA-A重鏈多肽係包含以下胺基酸序列之HLA-A02 (Y84A；A236C)多肽：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRG A YNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE (SEQ ID NO：304)。

HLA-A (Y84C ； A139C)
在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-A重鏈(Y84C；A139C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRG C YNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADM C AQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：305)，其中胺基酸84為Cys，並且胺基酸139為Cys。在某些情況下，Cys-84與Cys-139形成鏈內二硫鍵。

HLA-A11 (HLA-A*1101)
作為一個非限制性實例，TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-A11重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDQETRNVKAQSQTDRVDLGTLRGYYNQSEDGSHTIQIMYGCDVGPDGRFLRGYRQDAYDGKDYIALNEDLRSWTAADMAAQITKRKWEAAHAAEQQRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE (SEQ ID NO：227)。此MHC I類重鏈在亞洲人群中可能很突出，包括亞洲人後裔。

HLA-A11 (Y84A ； A236C)
作為一個非限制性實例，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽係包含Y84A及A236C取代之HLA-A11對偶基因。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-A A11重鏈(Y84A；A236C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDQETRNVKAQSQTDRVDLGTLRG A YNQSEDGSHTIQIMYGCDVGPDGRFLRGYRQDAYDGKDYIALNEDLRSWTAADMAAQITKRKWEAAHAAEQQRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE (SEQ ID NO：228)，其中胺基酸84為Ala，並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，Cys-236與變體β2M多肽之Cys-12形成鏈間二硫鍵，該變體β2M多肽包含R12C取代。

HLA-A24 (HLA-A*2402)
作為一個非限制性實例，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-A24重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFSTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDEETGKVKAHSQTDRENLRIALRYYNQSEAGSHTLQMMFGCDVGSDGRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQITKRKWEAAHVAEQQRAYLEGTCVDGLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQPTVPIVGIIAGLVLLGAVITGAVVAAVMWRRNSSDRKGGSYSQAASSDSAQGSDVSLTACKV(SEQ ID NO：306)。此MHC I類重鏈在亞洲人群中可能很突出，包括亞洲人後裔。在一些情況下，胺基酸84為Ala。在一些情況下，胺基酸84為Cys。在一些情況下，胺基酸236為Cys。在一些情況下，胺基酸84為Ala並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，胺基酸84為Cys並且胺基酸236為Cys。

HLA-A33 (HLA-A*3303)
作為一個非限制性實例，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-A33重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFTTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDRNTRNVKAHSQIDRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTIQMMYGCDVGSDGRFLRGYQQDAYDGKDYIALNEDLRSWTAADMAAQITQRKWEAARVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDPPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWASVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEPSSQPTIPIVGIIAGLVLFGAVFAGAVVAAVRWRRKSSDRKGGSYSQAASSDSAQGSDMSLTACKV(SEQ ID NO：307)。此MHC I類重鏈在亞洲人群中可能很突出，包括亞洲人後裔。在一些情況下，胺基酸84為Ala。在一些情況下，胺基酸84為Cys。在一些情況下，胺基酸236為Cys。在一些情況下，胺基酸84為Ala並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，胺基酸84為Cys並且胺基酸236為Cys。

HLA-B
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-B重鏈多肽。可以併入本揭露之TMMP中之HLA-B重鏈肽序列或其部分包括但不限於對偶基因：B*0702、B*0801、B*1502、B*3802、B*4001、B*4601、及B*5301，其在沒有圖27A中之全部或實質上全部前導序列、跨膜序列、及細胞質序列之情況下經比對。彼等對偶基因中之任一者均可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變(如圖27A所示)，其選自：位置84之酪胺酸至丙胺酸(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。此外，也可以使用與彼等HLA-B對偶基因之序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之HLA-B序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-B重鏈多肽，其包含以下HLA-B共有胺基酸序列：
GSHSMRYF X1 T X2X3 SRPGRGEPRFI X4 VGYVDDT X5 FVRFDSDA X6 SPR X7X8 PRAPWIEQEGPEYWDR X9 TQ X10X11 KT X12X13 TQ X14 Y X15X16 NL X17X18X19X20 YYNQSEAGSH X21X22QX23 MYGCDLGPDGRLLRGHDQSAYDGKDYIALNEDL X24 SWTAADTAAQI X25 QRK X26 EAAR X27 AEQ X28 R X29 YLEG X30 CVEWLRRYLENGK X31X32 L X33 RADPPKTHVTHHP X34 SDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：308)，其中X1係H，Y或D；X2係A或S；X3係M或V；X4係A，S或T；X5係Q或L；X6係A或T；X7係E，M K或T；X8係A或T；X9係E或N；X10係I或K；X11係Y，F，S或C；X12係N或Q；X13係A或T；X14係D或Y；X15係E或V；X16係S或N；X17係T，N、或I；X18係A或L；X19係L或R；X20係R或G；X21係T或I；X22係L或I；X23係R或S；X24係R或S；X25係S或T；X26係L或W；X27係E或V；X28係R，D，L或W；X29係A或T；X30係L，E、或T；X31係E或D；X32係K或T；X33係E或Q；且X34係I或V。
作為實例，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-B重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPREEPRAPWIEQEGPEYWDRNTQIYKAQAQTDRESLRNLRGYYNQSEAGSHTLQSMYGCDVGPDGRLLRGHDQYAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKWEAAREAEQRRAYLEGECVEWLRRYLENGKDKLERADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：229)。

HLA-B (Y84A ； A236C)
作為一個非限制性實例，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽係包含Y84A及A236C取代之HLA-B多肽。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-B重鏈(Y84A；A236C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPREEPRAPWIEQEGPEYWDRNTQIYKAQAQTDRESLRNLRG A YNQSEAGSHTLQSMYGCDVGPDGRLLRGHDQYAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKWEAAREAEQRRAYLEGECVEWLRRYLENGKDKLERADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDRTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：230)，其中胺基酸84為Ala，並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，Cys-236與變體β2M多肽之Cys-12形成鏈間二硫鍵，該變體β2M多肽包含R12C取代。

HLA-B (Y84C ； A139C)
在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-B重鏈(Y84C；A139C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
GSHSMRYFYTSVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPREEPRAPWIEQEGPEYWDRNTQIYKAQAQTDRESLRNLRG C YNQSEAGSHTLQSMYGCDVGPDGRLLRGHDQYAYDGKDYIALNEDLRSWTAADT C AQITQRKWEAAREAEQRRAYLEGECVEWLRRYLENGKDKLERADPPKTHVTHHPISDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDRTFQKWAAVVVPSGEEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：231)，其中胺基酸84為Cys，並且胺基酸139為Cys。在某些情況下，Cys-84與Cys-139形成鏈內二硫鍵。

HLA-B*0702
作為實例，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈多肽包含圖27A中之HLA-B*0702 (SEQ ID NO：309)之胺基酸序列，或與彼序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。在一些情況下，當本揭露之TMMP之HLA-B重鏈多肽與圖25中標記為HLA-B或者在圖27A中標記為B*0702之序列具有小於100%之同一性時，其可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變，其選自：位置84之酪胺酸突變成丙胺酸取代(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸取代(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。在一些情況下，本揭露之TMMP之HLA-B重鏈多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情況下，本揭露之TMMP之HLA-B*0702重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情況下，本揭露之TMMP之HLA-B重鏈多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。

HLA-C
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-C重鏈多肽。可以併入本揭露之TMMP中之HLA-C重鏈多肽或其部分包括但不限於對偶基因：C*0102、C*0303、C*0304、C*0401、C*0602、C*0701、C*0801、及C*1502，其在沒有圖28A中之全部或實質上全部前導序列、跨膜序列、及細胞質序列之情況下經比對。彼等對偶基因中之任一者均可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變(如圖28A所示)，其選自：位置84之酪胺酸至丙胺酸取代(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸取代(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸取代(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。此外，也可以使用與彼等HLA-C對偶基因之序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之HLA-C序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。
在一些情況下，本揭露之TMMP包含HLA-C重鏈多肽，其包含以下HLA-C共有胺基酸序列：
X1 SHSM X2 YF X3 TAVS X4 PGRGEP X5 FI X6 VGYVDDTQFV X7 FDSDAASPRGEPR X8 PWVEQEGPEYWDRETQ X9 YKRQAQ X10 DRV X11 LR X12 LRGY YNQSE X13X14 SH X15X16 QX17 M X18 GCD X19 GPDGRLLRG X20X21 QX22 AYDGKDYIALNEDLRSWTAADTA AQITQRK X23 EAAR X24 AEQ X25 RAYLEG X26 CVEWLRRYL X27 NGK X28 TLQRAE X29 PKTHVTHHP X30 SDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQ X31 DGEDQTQDTELVETRPA GDGTFQKWAAV X32 VPS GX33 EQRYTCHX34 QHEGL X35 EPLTL X36 W X37 P (SEQ ID NO：310)，其中X1係C或G；X2係R或K；X3係F、Y、S、或D；X4係R或W；X5係H或R；X6係A或S；X7係Q或R；X8係A或E；X9係N或K；X10係T或A；X11係S或N；X12係N或K；X13係A或D；X14係G或R；X15係T或I；X16係L或I；X17係W或R；X18係C、Y、F、或S；X19係L或V；X20係Y或H；X21係D或N；X22係Y、F、S或L；X23係L或W；X24係E、A或T；X25係R、L或W；X26係L或T；X27係E或K；X28係E或K；X29係H或P；X30係R或V；X31係W或R；X32係V或M；X33係E或Q；X34係M或V；X35係P或Q；X36係R或S；且X37係P或G。
作為實例，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽可包含與下列人類HLA-C重鏈胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
CSHSMRYFDTAVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPRGEPRAPWVEQEGPEYWDRETQNYKRQAQADRVSLRNLRGYYNQSEDGSHTLQRMYGCDLGPDGRLLRGYDQSAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKLEAARAAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRAEPPKTHVTHHPLSDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHMQHEGLQEPLTLSWEP (SEQ ID NO：232)。

HLA-C (Y84A ； A236C)
作為一個非限制性實例，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽係包含Y84A及A236C取代之HLA-C多肽。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-C重鏈(Y84A；A236C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
CSHSMRYFDTAVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPRGEPRAPWVEQEGPEYWDRETQNYKRQAQADRVSLRNLRG A YNQSEDGSHTLQRMYGCDLGPDGRLLRGYDQSAYDGKDYIALNEDLRSWTAADTAAQITQRKLEAARAAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRAEPPKTHVTHHPLSDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHMQHEGLQEPLTLSWEP (SEQ ID NO：233)，其中胺基酸84為Ala，並且胺基酸236為Cys。在一些情況下，Cys-236與變體β2M多肽之Cys-12形成鏈間二硫鍵，該變體β2M多肽包含R12C取代。

HLA-C (Y84C ； A139C)
在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。例如，在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與下列人類HLA-C重鏈(Y84C；A139C)胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
CSHSMRYFDTAVSRPGRGEPRFISVGYVDDTQFVRFDSDAASPRGEPRAPWVEQEGPEYWDRETQNYKRQAQADRVSLRNLRG C YNQSEDGSHTLQRMYGCDLGPDGRLLRGYDQSAYDGKDYIALNEDLRSWTAADT C AQITQRKLEAARAAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRAEPPKTHVTHHPLSDHEATLRCWALGFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRPAGDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHMQHEGLQEPLTLSWEP (SEQ ID NO：234)，其中胺基酸84為Cys，並且胺基酸139為Cys。在某些情況下，Cys-84與Cys-139形成鏈內二硫鍵。
HLA-C*0701
在一些情況下，本揭露之TMMP之MHC I類重鏈多肽包含圖28A之HLA-C*0701之胺基酸序列(圖25中標記為HLA-C)，或與彼序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75%(例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列(例如，其可以包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。在一些情況下，當本揭露之TMMP之HLA-C重鏈多肽與圖28A中標記為HLA-C*0701之序列具有小於100%之同一性時，其可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變，其選自：位置84之酪胺酸突變成丙胺酸取代(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸取代(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。在一些情況下，本揭露之TMMP之HLA-C重鏈多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情況下，T細胞-MMP或其抗原決定基綴合物之HLA-C*0701重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情況下，本揭露之TMMP之HLA-C重鏈多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。

非經典HLA-E、-F、及-G MHC I類重鏈
在一些情況下，本揭露之TMMP包含非經典MHC I類重鏈多肽。在可以併入本揭露之TMMP中之非經典HLA重鏈多肽或其部分中，包括但不限於HLA-E、-F、及-G對偶基因之彼等。HLA-E、-F、及-G重鏈多肽(以及HLA-A、B、及C對偶基因)之胺基酸序列可以在以下找到：全球資訊網hla.alleles.org/ nomenclature/index.html；歐洲生物資訊學研究所(www.ebi.ac.uk)，它係歐洲分子生物學實驗室(EMBL)之一部分；以及國家生物技術資訊中心(www.ncbi.nlm.nih.gov)。
合適之HLA-E對偶基因之非限制性實例包括但不限於HLA-E*0101 (HLA-E*01：01：01：01)、HLA-E*01：03 (HLA-E*01：03：01：01)、HLA-E*01：04、HLA-E*01：05、HLA-E*01：06、HLA-E*01：07、HLA-E*01：09、及HLA-E*01：10。合適之HLA-F對偶基因之非限制性實例包括但不限於HLA-F*0101 (HLA-F*01：01：01：01)、HLA-F*01：02、HLA-F*01：03(HLA-F*01：03：01：01)、HLA-F*01：04、HLA-F*01：05、及HLA-F*01：06。合適之HLA-G對偶基因之非限制性實例包括但不限於HLA-G*0101 (HLA-G*01：01：01：01)、HLA-G*01：02、HLA-G*01：03(HLA-G*01：03：01：01)、HLA-G*01：04 (HLA-G*01：04：01：01)、HLA-G*01：06、HLA-G*01：07、HLA-G*01：08、HLA-G*01：09、HLA-G*01：10、HLA-G*01：10、HLA-G*01：11、HLA-G*01：12、HLA-G*01：14、HLA-G*01：15、HLA-G*01：16、HLA-G*01：17、HLA-G*01：18、HLA-G*01：19、HLA-G*01：20、及HLA-G*01：22。圖29中提供了在沒有全部或實質上全部前導序列、跨膜序列、及細胞質序列之情況下的彼等HLA E、-F、及-G對偶基因之共有序列，並在圖30中與上述HLA-A、-B、及-C對偶基因之共有序列比對。
圖29提供了HLA-E、-F、及-G各自之共有序列，其中可變aa位置指示為順序編號之「X」殘基，並且aa 84、139、及236之位置加雙下劃線。
圖30提供了在圖25-29中給出之HLA-A (SEQ ID NO：301)、-B (SEQ ID NO：308)、-C (SEQ ID NO：310)、-E (SEQ ID NO：397)、-F (SEQ ID NO：398)、及-G (SEQ ID NO：399)之共有胺基酸序列之比對。每個序列中之可變殘基經列出為「X」，其中序列編號經去除。如圖25中所指示，還顯示aa 84、139、及236之位置與其側翼五胺基酸集群一起表示，該等胺基酸集群可經1至5個獨立地選自(i)任何天然存在之胺基酸或(ii)除脯胺酸或甘胺酸外之任何天然存在之胺基酸之胺基酸取代。
任何上述HLA-E、-F、及/或-G對偶基因可包含在位置84、139、及/或236中之一或多者處之取代，如圖30中對於共有序列所示。在一些情況下，取代可以選自：位置84酪胺酸至丙胺酸(Y84A)或半胱胺酸(Y84C)，或者在HLA-F之情況下，R84A或R84C取代；位置139丙胺酸至半胱胺酸(A139C)，或在HLA-F之情況下，為V139C；位置236處之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。此外，也可以使用與圖30所示之任何共有序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75% (例如，至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%)或100%胺基酸序列同一性之HLA-E、-F、及/或-G序列(例如，除了本文所列出之可變殘基處之變化以外，該等序列可以包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。

小鼠H2K
在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈多肽包含小鼠H2K之胺基酸序列(SEQ ID NO：311)(圖25中之小鼠H2K)，或與彼序列之全部或部分(例如，50、75、100、150、200、或250個連續胺基酸)具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之序列(例如，其可包含1-25、1-5、5-10、10-15、15-20、20-25、或25-30個胺基酸插入、缺失、及/或取代)。在一些情況下，當本揭露之TMMP之小鼠H2K重鏈多肽與圖25中標記為小鼠H2K之序列具有小於100%之同一性時，其可包含位置84、139、及/或236中之一或多者處之突變，其選自：位置84之酪胺酸突變成丙胺酸(Y84A)；位置84之酪胺酸至半胱胺酸(Y84C)；位置139之丙胺酸至半胱胺酸(A139C)；位置236之丙胺酸至半胱胺酸取代(A236C)。在一些情況下，本揭露之TMMP之小鼠H2K重鏈多肽包含Y84A及A236C取代。在一些情況下，本揭露之TMMP之小鼠H2K重鏈多肽包含Y84C及A139C取代。在一些情況下，本揭露之TMMP之小鼠H2K重鏈多肽包含Y84C、A139C、及A236C取代。

示範性組合
下面之表1顯示了可以併入本揭露之TMMP中之MHC I類重鏈序列修飾之各種組合。
序列同一性%範圍係相對於不計算共有序列中之可變殘基的圖25-30中列出之序列之對應部分，併入到TMMP中之MHC-H多肽序列之序列同一性之允許範圍。

β-2微球蛋白
本揭露之TMMP之β2-微球蛋白(β2M)多肽可以係人類β2M多肽、非人類靈長類動物β2M多肽、鼠類β2M多肽、及其類似者。在一些情況下，β2M多肽包含與圖7中所描繪之β2M胺基酸序列具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，β2M多肽包含與圖7中所描繪之β2M胺基酸序列之胺基酸21至119具有至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
在一些情況下，合適之β2M多肽包含以下胺基酸序列：
IQRTPKIQVY SCHPAENGKS NFLNCYVSGF
HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM (SEQ ID NO：56)；並且HLA I類重鏈多肽包含以下胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDL(aa1){C}(aa2)AGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSW(aa3){C}(aa4))HKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTEL(aa5)(C)(aa6)QKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：313)，其中指示為{C}之半胱胺酸殘基在α1與α2-1螺旋之間形成二硫鍵，並且(C)殘基與位置12之β2M多肽半胱胺酸形成二硫鍵。在上面之序列中，「aa1」係「胺基酸集群1」；「aa2」係「胺基酸集群2」；「aa3」係「胺基酸集群3」；「aa4」係「胺基酸集群4」；「aa5」係「胺基酸集群5」；「aa6」係「胺基酸集群6」；參見例如圖25。aa1、aa2、aa3、aa4、aa5、及aa6之每次出現係並且獨立地經選擇為1-5個胺基酸殘基，其中胺基酸殘基係i)獨立地選自任何天然存在之(例如，編碼)胺基酸或ii)除脯胺酸或甘胺酸外之任何天然存在之胺基酸。
在一些情況下，MHC多肽包含相對於參考MHC多肽之單個胺基酸取代(其中參考MHC多肽可以係野生型MHC多肽)，其中單個胺基酸取代用半胱胺酸(Cys)殘基取代胺基酸。當存在於本揭露之TMMP之第一多肽之MHC多肽中時，此類半胱胺酸殘基可與存在於本揭露之TMMP之第二多肽鏈中之半胱胺酸殘基形成二硫鍵。
在一些情況下，本揭露之TMMP之第一多肽中之第一MHC多肽及/或本揭露之TMMP之第二多肽中之第二MHC多肽包括用半胱胺酸取代胺基酸的胺基酸取代，其中第一MHC多肽中之取代半胱胺酸與第二MHC多肽中之半胱胺酸形成二硫鍵，其中第一MHC多肽中之半胱胺酸與第二MHC多肽中之取代半胱胺酸形成二硫鍵，或者其中第一MHC多肽中之取代半胱胺酸與第二MHC多肽中之取代半胱胺酸形成二硫鍵。
例如，在一些情況下，HLA β2-微球蛋白及HLA I類重鏈中之以下殘基對之一經半胱胺酸取代(其中殘基數係成熟多肽之殘基數)：1) β2M殘基12，HLA I類重鏈殘基236；2) β2M殘基12，HLA I類重鏈殘基237；3) β2M殘基8，HLA I類重鏈殘基234；4) β2M殘基10，HLA I類重鏈殘基235；5) β2M殘基24，HLA I類重鏈殘基236；6) β2M殘基28，HLA I類重鏈殘基232；7) β2M殘基98，HLA I類重鏈殘基192；8) β2M殘基99，HLA I類重鏈殘基234；9) β2M殘基3，HLA I類重鏈殘基120；10) β2M殘基31，HLA I類重鏈殘基96；11) β2M殘基53，HLA I類重鏈殘基35；12) β2M殘基60，HLA I類重鏈殘基96；13) β2M殘基60，HLA I類重鏈殘基122；14) β2M殘基63，HLA I類重鏈殘基27；15) β2M殘基Arg3，HLA I類重鏈殘基Gly120；16)β2M殘基His31，HLA I類重鏈殘基Gln96；17) β2M殘基Asp53，HLA I類重鏈殘基Arg35；18) β2M殘基Trp60，HLA I類重鏈殘基Gln96；19) β2M殘基Trp60，HLA I類重鏈殘基Asp122；20) β2M殘基Tyr63，HLA I類重鏈殘基Tyr27；21) β2M殘基Lys6，HLA I類重鏈殘基Glu232；22) β2M殘基Gln8，HLA I類重鏈殘基Arg234；23) β2M殘基Tyr10，HLA I類重鏈殘基Pro235；24) β2M殘基Ser11，HLA I類重鏈殘基Gln242；25) β2M殘基Asn24，HLA I類重鏈殘基Ala236；26) β2M殘基Ser28，HLA I類重鏈殘基Glu232；27) β2M殘基Asp98，HLA I類重鏈殘基His192；及28) β2M殘基Met99，HLA I類重鏈殘基Arg234。MHC/HLA I類重鏈之胺基酸編號係關於成熟MHC/HLA I類重鏈，無信號肽。例如，在一些情況下，成熟HLA-A胺基酸序列之殘基236經Cys取代。在一些情況下，成熟HLA-B胺基酸序列之殘基236經Cys取代。在一些情況下，成熟HLA-C胺基酸序列之殘基236經Cys取代。在一些情況下，圖8中描繪之胺基酸序列之殘基32 (對應於成熟β2M之Arg-12)經Cys取代。
在一些情況下，β2M多肽包含胺基酸序列：IQRTPKIQVY S R HPAENGKS NFLNCYVSGF
HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM (SEQ ID NO：55)。在一些情況下，β2M多肽包含胺基酸序列：
IQRTPKIQVY S C HPAENGKS NFLNCYVSGF
HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM (SEQ ID NO：56)。
在一些情況下，HLA I類重鏈多肽包含胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP A GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：53)。
在一些情況下，HLA I類重鏈多肽包含胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：57)。
在一些情況下，HLA I類重鏈多肽包含胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRG A YNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWE (SEQ ID NO：58)。
在一些情況下，β2M多肽包含以下胺基酸序列：
IQRTPKIQVY S C HPAENGKS NFLNCYVSGF
HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM (SEQ ID NO：56)；並且本揭露之TMMP之HLA I類重鏈多肽包含以下胺基酸序列：
GSHSMRYFFTSVSRPGRGEPRFIAVGYVDDTQFVRFDSDAASQRMEPRAPWIEQEGPEYWDGETRKVKAHSQTHRVDLGTLRGYYNQSEAGSHTVQRMYGCDVGSDWRFLRGYHQYAYDGKDYIALKEDLRSWTAADMAAQTTKHKWEAAHVAEQLRAYLEGTCVEWLRRYLENGKETLQRTDAPKTHMTHHAVSDHEATLRCWALSFYPAEITLTWQRDGEDQTQDTELVETRP C GDGTFQKWAAVVVPSGQEQRYTCHVQHEGLPKPLTLRWEP (SEQ ID NO：57)，其中加下劃線且加粗之Cys殘基在TMMP中彼此形成二硫鍵。
在一些情況下，β2M多肽包含胺基酸序列：
IQRTPKIQVYS C HPAENGKSNFLNCYVSGFHPSDIEVDLLKNGERIEKVEHSDLSFSKDWSFYLLYYTEFTPTEKDEYACRVNHVTLSQPKIVKWDRDM (SEQ ID NO：56)。
在一些情況下，本揭露之TMMP之第一多肽及第二多肽通過以下彼此經二硫鍵連接：i)存在於連接第一多肽鏈中之肽抗原決定基與β2M多肽之接頭中之Cys殘基；ii)存在於第二多肽鏈中之MHC I類重鏈中之Cys殘基。在一些情況下，MHC I類重鏈中存在之Cys殘基係作為Y84C取代引入Cys。在一些情況下，連接第一多肽鏈中之肽抗原決定基與β2M多肽之接頭係GCGGS(G4S)n (SEQ ID NO：235)，其中n係1、2、3、4、5、6、7、8、或9。例如，在一些情況下，接頭包含胺基酸序列GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：236)。作為另一實例，接頭包含胺基酸序列GCGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO：237)。本揭露之TMMP之二硫鍵連接之第一及第二多肽之實例在圖3A-3F中示意性地描繪。

支架多肽
本揭露之TMMP可包含Fc多肽，或可包含另一種合適之支架多肽。
合適之支架多肽包括基於抗體之支架多肽及基於非抗體之支架。基於非抗體之支架包括例如白蛋白、XTEN (延伸重組)多肽、轉鐵蛋白、Fc受體多肽、彈性蛋白樣多肽(參見，例如Hassouneh等人(2012)Methods Enzymol . 502：215；例如包含(Val-Pro-Gly-X-Gly；SEQ ID NO：59)之五肽重複單元的多肽，其中X為除脯胺酸之外的任何胺基酸)、白蛋白結合多肽、絲狀多肽(參見，例如Valluzzi等人(2002)Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 357：165)、絲彈性蛋白樣多肽(SELP；參見，例如Megeed等 (2002)Adv Drug Deliv Rev . 54：1075)、及其類似多肽。合適之XTEN多肽包括例如在WO 2009/023270、WO 2010/091122、WO 2007/103515、US 2010/0189682、及US 2009/0092582中揭示之彼等；也參見Schellenberger等人 (2009)Nat Biotechnol . 27：1186)。合適之白蛋白多肽包括例如人類血清白蛋白。
在一些情況下，合適之支架多肽係半衰期延長多肽。因此，在一些情況下，與缺乏支架多肽之對照多聚體多肽相比，合適之支架多肽增加多聚體多肽之活體內半衰期(例如，血清半衰期)。例如，在一些情況下，與缺乏支架多肽之對照多聚體多肽相比，支架多肽增加多聚體多肽之活體內半衰期(例如，血清半衰期)至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍、或多於100倍。作為實例，在一些情況下，與缺乏Fc多肽之對照多聚體多肽相比，Fc多肽增加多聚體多肽之活體內半衰期(例如，血清半衰期)至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約50%、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約25倍、至少約50倍、至少約100倍、或多於100倍。

Fc 多肽
在一些情況下，多聚體多肽(例如，本揭露之TMMP)之第一及/或第二多肽鏈包含Fc多肽。多聚體多肽之Fc多肽可以係人類IgG1 Fc、人類IgG2 Fc、人類IgG3 Fc、人類IgG4 Fc等。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5A-5G中描繪之Fc區之胺基酸序列具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc區包含與圖5A中描繪之人類IgG1 Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc區包含與圖5A中描繪之人類IgG1 Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；並包含N77之取代；例如，Fc多肽包含N77A取代。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5A中所描繪之人類IgG2 Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；例如，Fc多肽包含與圖5A中所描繪之人類IgG2 Fc多肽之胺基酸99-325具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5A中所描繪之人類IgG3 Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；例如，Fc多肽包含與圖5A中所描繪之人類IgG3 Fc多肽之胺基酸19-246具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5B中所描繪之人類IgM Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；例如，Fc多肽包含與圖5B中所描繪之人類IgM Fc多肽之胺基酸1-276具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5C中所描繪之人類IgA Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；例如，Fc多肽包含與圖5C中所描繪之人類IgA Fc多肽之胺基酸1-234具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
在一些情況下，Fc多肽包含與圖5C中描繪之人類IgG4 Fc多肽具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，Fc多肽包含與圖5C中描繪之人類IgG4 Fc多肽之胺基酸100至327具有至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
在一些情況下，IgG4 Fc多肽包含以下胺基酸序列：
PPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO：312)。
在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc)。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中描繪之胺基酸序列 (人類IgG1 Fc)，除了用除天冬醯胺以外之胺基酸取代N297 (圖5A中描繪之胺基酸序列之N77)。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5C中所描繪之胺基酸序列(包含N297A取代之人類IgG1 Fc，其為圖5A中所描繪胺基酸序列之N77)。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc)，除了用除白胺酸以外之胺基酸取代L234(圖5A中描繪之胺基酸序列之L14)。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中描繪之胺基酸序列 (人類IgG1 Fc)，除了用除白胺酸以外之胺基酸取代L235 (圖5A中描繪之胺基酸序列之L15)。
在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5E中描繪之胺基酸序列。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5F中描繪之胺基酸序列。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5G中描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc，其包含L234A取代及L235A取代，對應於圖5G中描繪之胺基酸序列之位置14及15)。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中所描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc)，除了用除脯胺酸以外之胺基酸取代P331 (圖5A中描繪之胺基酸序列之P111)；在一些情況下，取代係P331S取代。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中描繪之胺基酸序列 (人類IgG1 Fc)，除了用除白胺酸以外之胺基酸在L234及L235 (圖5A中描繪之胺基酸序列之L14及L15)處進行取代。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5A中所描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc)，除了用除白胺酸以外之胺基酸在L234及L235 (圖5A中描繪之胺基酸序列之L14及L15)處進行取代，以及用除脯胺酸以外之胺基酸進行P331(圖5A所描繪之胺基酸序列之P111)之取代。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽包含圖5E中所描繪之胺基酸序列(人類IgG1 Fc，其包含L234F、L235E、及P331S取代(對應於如圖5E所描繪之胺基酸序列之胺基酸位置14、15、及111))。在一些情況下，TMMP中存在之Fc多肽係IgG1 Fc多肽，其包含L234A及L235A取代(用Ala進行之圖5A中描繪之胺基酸序列之L14及L15之取代)，如圖5G所描繪。

接頭
本揭露之TMMP可包括一或多個接頭，其中該一或多個接頭在以下一或多者之間：i) MHC I類或II類多肽與Ig Fc多肽，其中此接頭在本文中稱為「L1」；ii)免疫調節多肽與MHC I類或II類多肽，其中此接頭在本文中稱為「L2」；iii)第一免疫調節多肽與第二免疫調節多肽，其中此接頭在本文中稱為「L3」；iv)肽抗原(「抗原決定基」)與MHC I類或II類多肽；v) MHC I類或II類多肽與二聚化多肽(例如二聚化對之第一或第二成員)；及vi)二聚化多肽(例如二聚化對之第一或第二成員)與IgFc多肽。
合適之接頭(也稱為「間隔序列」)可以容易地選擇，並且可以係許多合適長度中之任何一種，例如1個胺基酸至25個胺基酸、3個胺基酸至20個胺基酸、2個胺基酸至15個胺基酸、3個胺基酸至12個胺基酸包括4個胺基酸至10個胺基酸、5個胺基酸至9個胺基酸、6個胺基酸至8個胺基酸、或7個胺基酸至8個胺基酸。合適之接頭之長度可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個胺基酸。在一些情況下，接頭之長度為25個胺基酸至50個胺基酸，例如25至30個、30至35個、35至40個、40至45個、或45至50個胺基酸長。
示範性接頭包括甘胺酸聚合物(G)n ，甘胺酸-絲胺酸聚合物(包括，例如，(GS)n 、(GSGGS)n (SEQ ID NO：60)、及(GGGS)n (SEQ ID NO：61)，其中n係至少一之整數)、甘胺酸-丙胺酸聚合物、丙胺酸-絲胺酸聚合物、及此項技術中已知的其他柔性接頭。可以使用甘胺酸及甘胺酸-絲胺酸聚合物；Gly及Ser均係相對非結構化的，因此可以作為組分之間的中性系鏈。可以使用甘胺酸聚合物；與甚至丙胺酸相比，甘胺酸獲得顯著更多phi-psi空間，並且比具有更長側鏈之殘基限製得更少(參見Scheraga,Rev. Computational Chem. 11173-142(1992))。示範性接頭可包含以下胺基酸序列，包括但不限於GGSG (SEQ ID NO：62)、GGSGG (SEQ ID NO：63)、GSGSG (SEQ ID NO：64)、GSGGG (SEQ ID NO：65)、GGGSG (SEQ ID NO：66)、GSSSG(SEQ ID NO：67)、及其類似者。示範性接頭可包括例如Gly(Ser4 )n，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GSSSS)n(SEQ ID NO：68)，其中n為4。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GSSSS)n (SEQ ID NO：68)，其中n為5。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為1。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為2。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO：69)，其中n為3。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為4。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為5。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為6。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO：69)，其中n為7。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n(SEQ ID NO：69)，其中n為8。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為9。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n (SEQ ID NO：69)，其中n為10。在一些情況下，接頭包含胺基酸序列AAAGG (SEQ ID NO：70)。
在一些情況下，存在於本揭露之多聚體多肽之第一多肽中之接頭多肽包括半胱胺酸殘基，其可以與存在於本揭露之多聚體多肽之第二多肽中之半胱胺酸殘基形成二硫鍵。在一些情況下，例如，合適之接頭包含胺基酸序列G C GASGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：71)。作為另一個實例，合適之接頭可包含胺基酸序列GCGGS(G4S)n(SEQ ID NO：235)，其中n為1、2、3、4、5、6、7、8、或9。例如，在一些情況下，接頭包含胺基酸序列GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO：236)。作為另一實例，接頭包含胺基酸序列GCGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO：237)。

抗原決定基
存在於多聚體多肽(例如，本揭露之TMMP)中之抗原決定基之長度可為約4個胺基酸至約25個胺基酸，例如，抗原決定基之長度可為4個胺基酸(aa)至10 aa、10 aa至15 aa、15 aa至20 aa、或20 aa至25 aa。例如，存在於本揭露之多聚體多肽中之抗原決定基之長度可為4個胺基酸(aa)、5 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、10 aa、11 aa、12 aa、13 aa、14 aa、15 aa、16 aa、17 aa、18 aa、19 aa、20 aa、21 aa、22 aa、23 aa、24 aa、或25 aa。在一些情況下，多聚體多肽中存在之抗原決定基之長度為5個胺基酸至10個胺基酸，例如55 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、或10 aa。
存在於多聚體多肽(例如，本揭露之TMMP)中之抗原決定基係由T細胞特異性結合之肽，即抗原決定基由抗原決定基特異性T細胞特異性結合。抗原決定基特異性T細胞結合具有參考胺基酸序列之抗原決定基，但實質上不結合不同於參考胺基酸序列之抗原決定基。例如，抗原決定基特異性T細胞結合具有參考胺基酸序列之抗原決定基，並且以小於10-6 M、小於10-5 M、或小於10-4 M之親和力結合與不同於參考胺基酸序列之抗原決定基(如果有的話)。抗原決定基特異性T細胞可以至少10-7 M、至少10-8 M、至少10-9 M、或至少10-10 M之親和力結合其對之具有特異性之抗原決定基。
合適之抗原決定基包括：i)存在於癌症相關抗原中之抗原決定基；ii)存在於傳染病原中或由傳染病原產生之抗原決定基；及iii)自體免疫抗原決定基。
合適之抗原決定基包括但不限於存在於癌症相關抗原中之抗原決定基。癌症相關抗原為此項技術中已知的；參見，例如，Cheever等人(2009)Clin. Cancer Res. 15 ： 5323 。癌症相關抗原包括但不限於α-葉酸受體、碳酸酐酶IX (CAIX)、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、癌胚抗原(CEA)、上皮醣蛋白-2(EGP-2)、上皮醣蛋白-40(EGP-40)、葉酸結合蛋白(FBP)、胎兒乙醯膽鹼受體、神經節苷脂抗原GD2、Her2/neu、IL-13R-a2、κ輕鏈、LeY、L1細胞黏附分子、黑素瘤相關抗原(MAGE)、MAGE-A1、間皮素、MUC1、NKG2D配體、癌胚抗原(h5T4)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)；前列腺特異性膜抗原(PSMA)、腫瘤相關醣蛋白-72(TAG-72)、血管內皮生長因子受體-2(VEGF-R2)。參見，例如Vigneron等人(2013)Cancer Immunity 13：15；及Vigneron(2015)BioMed Res. Int'l 文章ID 948501；及表皮生長因子受體(EGFR)vIII多肽(參見，例如Wong等人(1992)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89：2965；及Miao等人(2014)PLoSOne 9：e94281)。在一些情況下，抗原決定基為人類乳突病毒E7抗原抗原決定基；參見，例如Ramos等人(2013)J. Immunother . 36：66。
在一些情況下，合適之肽抗原決定基係以下之長度為約4個胺基酸至約20個胺基酸(例如，4個胺基酸(aa)、5 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、10 aa、11 aa、12 aa、13 aa、14 aa、15 aa、16 aa、17 aa、18 aa、19 aa、或20 aa)的肽片段：MUC1多肽、人類乳突病毒(HPV) E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生長因子受體(EGFR) vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3 (MAGE A3)多肽、p53多肽、突變型p53多肽、NY-ESO-1多肽、葉酸水解酶(前列腺特異性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T細胞(melanA/MART1)多肽識別之黑素瘤抗原、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3 (PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪胺酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特異性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位斷點多肽、滑膜肉瘤X (SSX)斷點多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、凋亡黑素瘤抑制劑(ML-IAP)多肽、甲型胎兒蛋白(AFP)多肽、上皮細胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG (TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配對盒-3 (PAX3)多肽、間變性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受體多肽、細胞週期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成員C (RhoC)多肽、酪胺酸酶相關蛋白-2 (TRP-2)多肽、間皮素多肽、前列腺幹細胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相關抗原-1 (MAGE A1)多肽、細胞色素P450 1B1 (CYP1B1)多肽胎盤特異性蛋白1 (PLAC1)多肽、BORIS多肽 (也稱為CCCTC結合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也稱為含有錨蛋白重複域之蛋白質30A)、G蛋白信號傳導調節劑(RGS5)多肽、T細胞(SART3)識別之鱗狀細胞癌抗原多肽、碳酸酐酶IX多肽、配對盒-5 (PAX5)多肽、OY-TES1 (睾丸抗原；也稱為頂體蛋白結合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑素瘤相關抗原(HMW-MAA)、A激酶錨定蛋白-4 (AKAP-4)、滑膜肉瘤X斷裂點2 (SSX2)多肽、X抗原家族成員1 (XAGE1)多肽、B7同源物3 (B7H3；也稱為CD276)多肽、豆莢蛋白多肽(LGMN1；也稱為天冬醯胺內肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2之酪胺酸激酶(Tie-2；也稱為血管生成素-1受體)多肽、P抗原家族成員4 (PAGE4)多肽、血管內皮生長因子受體2 ( VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纖維細胞活化蛋白 (FAP)多肽、血小板衍生生長因子受體β (PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相關抗原-1 (FOSL))多肽、或Wilms腫瘤-1(WT-1)多肽。
癌相關抗原之胺基酸序列為此項技術中已知的；參見，例如MUC1(GenBank CAA56734)；LMP2(GenBank CAA47024)；HPV E6(GenBank AAD33252)；HPV E7(GenBank AHG99480)；EGFRvIII(GenBank NP_001333870)；HER-2/neu (GenBank AAI67147)；MAGE-A3(GenBank AAH11744)；p53 (GenBank BAC16799)；NY-ESO-1(GenBank CAA05908)；PSMA (GenBank AAH25672)；CEA(GenBank AAA51967)；melan/MART1 (GenBank NP_005502)；Ras(GenBank NP_001123914)；gp100 (GenBank AAC60634)；bcr-abl(GenBank AAB60388)；酪胺酸酶(GenBank AAB60319)；存活素(GenBank AAC51660)；PSA (GenBank CAD54617)；hTERT(GenBank BAC11010)；SSX (GenBank NP_001265620)；Eph2A(GenBank NP_004422)；PAP (GenBank AAH16344)；ML-IAP(GenBank AAH14475)；AFP (GenBank NP_001125)；EpCAM(GenBank NP_002345)；ERG (TMPRSS2 ETS融合)(GenBank ACA81385)；PAX3(GenBank AAI01301)；ALK(GenBank NP_004295)；雄激素受體(GenBank NP_000035)；週期蛋白B1(GenBank CAO99273)；MYCN (GenBank NP_001280157)；RhoC(GenBank AAH52808)；TRP-2 (GenBank AAC60627)；間皮素(GenBank AAH09272)；PSCA (GenBank AAH65183)；MAGE A1(GenBank NP_004979)；CYP1B1(GenBank AAM50512)；PLAC1(GenBank AAG22596)；BORIS(GenBank NP_001255969)；ETV6(GenBank NP_001978)；NY-BR1(GenBank NP_443723)；SART3(GenBank NP_055521)；碳酸酐酶IX (GenBank EAW58359)；PAX5(GenBank NP_057953)；OY-TES1 (GenBank NP_115878)；精子蛋白17(GenBank AAK20878)；LCK(GenBank NP_001036236)；HMW-MAA(GenBank NP_001888)；AKAP-4(GenBank NP_003877)；SSX2(GenBank CAA60111)；XAGE1(GenBank NP_001091073；XP_001125834；XP_001125856；及XP_001125872)；B7H3(GenBank NP_001019907；XP_947368；XP_950958；XP_950960；XP_950962；XP_950963；XP_950965；及XP_950967)；LGMN1(GenBank NP_001008530)；TIE-2(GenBank NP_000450)；PAGE4(GenBank NP_001305806)；VEGFR2(GenBank NP_002244)；MAD-CT-1(GenBank NP_005893 NP_056215)；FAP(GenBank NP_004451)；PDGFβ(GenBank NP_002600)；MAD-CT-2(GenBank NP_001138574)；FOSL(GenBank NP_005429)；及WT-1(GenBank NP_000369)。此等多肽也論述於Cheever等人 (2009)Clin. Cancer Res . 15：5323及其中引用之文獻；Wagner等人 (2003)J. Cell. Sci . 116：1653；Matsui等人 (1990)Oncogene 5：249；Zhang等人 (1996)Nature 383：168。
在一些情況下，抗原決定基係HPV16E7/82-90 (LLMGTLGIV；SEQ ID NO：72)。在一些情況下，抗原決定基係HPV16E7/86-93(TLGIVCPI；SEQ ID NO：73)。在一些情況下，抗原決定基係HPV16E7/11-20(YMLDLQPETT；SEQ ID NO：74)。在一些情況下，抗原決定基係HPV16E7/11-19(YMLDLQPET；SEQ ID NO：75)。關於另外之合適HPV抗原決定基，參見，例如Ressing等人 ((1995)J. Immunol . 154：5934)。
在一些情況下，抗原決定基係傳染病原之抗原決定基。在一些情況下，抗原決定基係病毒抗原決定基。
例如，在一些情況下，病毒抗原決定基係B型肝炎病毒(HBV)抗原決定基。HBV抗原決定基可以係衍生自HBV聚合酶，HBV包膜，HBV前核心或HBV X蛋白之HBV肽抗原決定基。在一些情況下，HBV抗原決定基係HBV核心肽。例如，HBV核心肽可具有胺基酸序列：FLPSDFFPSV(SEQ ID NO：238)。在一些情況下，HBV抗原決定基係HBV聚合酶(Pol)肽。合適之HBV Pol肽包括例如GLSRYVARLG(SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI (SEQ ID NO：242)、及SLYADSPSV (SEQ ID NO：243)。合適之HBV肽包括：FLPSDFFPSV (SEQ ID NO：238)、GLSRYVARLG(SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO：242)、SLYADSPSV(SEQ ID NO：243)、STLPETTVV(SEQ ID NO：314)、LIMPARFYPK(SEQ ID NO：315)、AIMPARFYPK(SEQ ID NO：316)、YVNVNMGLK(SEQ ID NO：317)、PLGFFPDH(SEQ ID NO：318)、MQWNSTALHQALQDP(SEQ ID NO：319)、LLDPRVRGL (SEQ ID NO：320)、SILSKTGDPV(SEQ ID NO：321)、VLQAGFFLL (SEQ ID NO：322)、FLLTRILTI(SEQ ID NO：323)、FLGGTPVCL (SEQ ID NO：324)、LLCLIFLLV(SEQ ID NO：325)、LVLLDYQGML (SEQ ID NO：326)、LLDYQGMLPV(SEQ ID NO：327)、IPIPSSWAF (SEQ ID NO：328)、WLSLLVPFV(SEQ ID NO：329)、GLSPTVWLSV (SEQ ID NO：330)、SIVSPFIPLL(SEQ ID NO：331)、ILSPFLPLL (SEQ ID NO：332)、ATVELLSFLPSDFFPSV(SEQ ID NO：333)、LPSDFFPSV(SEQ ID NO：334)、CLTFGRETV(SEQ ID NO：335)、VLEYLVSFGV(SEQ ID NO：336)、EYLVSFGVW(SEQ ID NO：337)、ILSTLPETTV(SEQ ID NO：338)、STLPETTVVRR(SEQ ID NO：339)、NVSIPWTHK(SEQ ID NO：340)、KVGNFTGLY(SEQ ID NO：341)、GLYSSTVPV(SEQ ID NO：342)、TLWKAGILYK(SEQ ID NO：343)、TPARVTGGVF(SEQ ID NO：344)、LVVDFSQFSR(SEQ ID NO：345)、GLSRYVARL(SEQ ID NO：346)、SIACSVVRR(SEQ ID NO：347)、YMDDVVLGA(SEQ ID NO：348)、ALMPLYACI(SEQ ID NO：242)、QAFTFSPTYK(SEQ ID NO：349)、KYTSFPWLL(SEQ ID NO：350)、ILRGTSFVYV(SEQ ID NO：351)、HLSLRGLFV(SEQ ID NO：352)、VLHKRTLGL(SEQ ID NO：353)、GLSAMSTTDL(SEQ ID NO：354)、CLFKDWEEL(SEQ ID NO：355)、及VLGGCRHKL (SEQ ID NO：356)，其中該肽之長度為9個胺基酸至19個胺基酸(例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、或19個胺基酸)。
在一些情況下，HBV抗原決定基係表2中描述之序列之一之肽。

免疫調節多肽
對共免疫調節域表現出降低之親和力的合適之免疫調節域可以與野生型免疫調節域具有1個胺基酸(aa)至20 aa之差異。例如，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽之胺基酸序列與對應的野生型免疫調節多肽相差1 aa、2 aa、3 aa、4 aa、5 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、或10 aa。作為另一實例，在一些情況下，存在於本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽之胺基酸序列與對應的野生型免疫調節多肽相差11 aa、12 aa、13 aa、14 aa、15 aa、16 aa、17 aa、18 aa、19 aa、或20 aa。作為實例，在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸取代。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括單個胺基酸取代。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括2個胺基酸取代(例如，不多於2個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括3個胺基酸取代(例如，不多於3個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括4個胺基酸取代(例如，不多於4個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括5個胺基酸取代(例如，不多於5個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括6個胺基酸取代(例如，不多於6個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括7個胺基酸取代(例如，不多於7個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括8個胺基酸取代(例如，不多於8個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括9個胺基酸取代(例如，不多於9個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括10個胺基酸取代(例如，不多於10個胺基酸取代)。
在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括11個胺基酸取代(例如，不多於11個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括12個胺基酸取代(例如，不多於12個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括13個胺基酸取代(例如，不多於13個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括14個胺基酸取代(例如，不多於14個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括15個胺基酸取代(例如，不多於15個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括16個胺基酸取代(例如，不多於16個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括17個胺基酸取代(例如，不多於17個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括18個胺基酸取代(例如，不多於18個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括19個胺基酸取代(例如，不多於19個胺基酸取代)。在一些情況下，與對應的參考(例如，野生型)免疫調節多肽相比，存在於本揭露之TMMP中的變體免疫調節多肽包括20個胺基酸取代(例如，不多於20個胺基酸取代)。
如上所論述，與對應的野生型免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽之親和力相比，適合包含在本揭露之TMMP中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力。
示範性免疫調節多肽及同源共免疫調節多肽對包括但不限於：
a) 4-1BBL (免疫調節多肽)及4-1BB (同源共免疫調節多肽)；
b) PD-L1 (免疫調節多肽)及PD1 (同源共免疫調節多肽)；
c) IL-2 (免疫調節多肽)及IL-2受體(同源共免疫調節多肽)；
d) CD80 (免疫調節多肽)及CD28 (同源共免疫調節多肽)；
e) CD86 (免疫調節多肽)及CD28 (同源共免疫調節多肽)；
f) OX40L (CD252) (免疫調節多肽)及OX40 (CD134) (同源共免疫調節多肽)；
g) Fas配體(免疫調節多肽)及Fas (同源共免疫調節多肽)；
h) ICOS-L (免疫調節多肽)及ICOS (同源共免疫調節多肽)；
i) ICAM (免疫調節多肽)及LFA-1 (同源共免疫調節多肽)；
j) CD30L (免疫調節多肽)及CD30 (同源共免疫調節多肽)；
k) CD40 (免疫調節多肽)及CD40L (同源共免疫調節多肽)；
l) CD83 (免疫調節多肽)及CD83L (同源共免疫調節多肽)；
m) HVEM (CD270) (免疫調節多肽)及CD160 (同源共免疫調節多肽)；
n) JAG1 (CD339) (免疫調節多肽)及Notch (同源共免疫調節多肽)；
o) JAG1 (免疫調節多肽)及CD46 (同源共免疫調節多肽)；
p) CD80 (免疫調節多肽)及CTLA4 (同源共免疫調節多肽)；及
q) CD86 (免疫調節多肽)及CTLA4 (同源共免疫調節多肽)。
在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽具有100nM至100μM之結合親和力。例如，在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力。類似地，包含變體免疫調節多肽之本揭露之T細胞調節多聚體多肽對同源共免疫調節多肽表現出降低之親和力。因此，例如，包含變體免疫調節多肽之本揭露之T細胞調節多聚體多肽對同源共免疫調節多肽具有100 nM至100 μM之結合親和力。例如，在一些情況下，包含辯題免疫調節多肽之本揭露之T細胞調節多聚體多肽對同源共免疫調節多肽具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。

PD-L1 變體
作為一個非限制性實例，在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽係變體PD-L1多肽。野生型PD-L1與PD1結合。
野生型人類PD-L1多肽可包含以下胺基酸序列：MRIFAVFIFM TYWHLLNAFT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPGNI LNVSIKICLT LSPST (SEQ ID NO：1)。
野生型人類PD-L1胞外域可包含以下胺基酸序列：FT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPGNI LNVSIKI (SEQ ID NO：2)。
野生型PD-1多肽可包含以下胺基酸序列：PGWFLDSPDR PWNPPTFSPA LLVVTEGDNA TFTCSFSNTS ESFVLNWYRM SPSNQTDKLA AFPEDRSQPG QDCRFRVTQL PNGRDFHMSV VRARRNDSGT YLCGAISLAP KAQIKESLRA ELRVTERRAE VPTAHPSPSP RPAGQFQTLV VGVVGGLLGS LVLLVWVLAV ICSRAARGTI GARRTGQPLK EDPSAVPVFS VDYGELDFQW REKTPEPPVP CVPEQTEYAT IVFPSGMGTS SPARRGSADG PRSAQPLRPE DGHCSWPL (SEQ ID NO：3)。在一些情況下，當本揭露之T細胞調節多聚體多肽包含變體PD-L1多肽時，「同源共免疫調節多肽」係包含SEQ ID NO：3之胺基酸序列之PD-1多肽。
在一些情況下，與包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2所示之胺基酸序列之PD-L1多肽之結合親和力相比，變體PD-L1多肽對PD-1 (例如，包含SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列之PD-1多肽)表現出降低之結合親和力。例如，在一些情況下，與包含SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2所示胺基酸序列之PD-L1多肽之結合親和力相比，本揭露之變體PD-L1多肽以低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或多於95%之結合親和力結合PD-1 (例如，包含SEQ ID NO：3所示胺基酸序列之PD-1多肽)。
在一些情況下，變體PD-L1多肽對PD-1具有1nM至1mM之結合親和力。在一些情況下，本揭露之變體PD-L1多肽對PD-1具有100nM至100μM之結合親和力。作為另一實例，在一些情況下，變體PD-L1多肽對PD1(例如，包含SEQIDNO：3所示胺基酸序列之PD1多肽)具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2中所示之PD-L1胺基酸序列相比，變體PD-L1多肽具有10個胺基酸取代。
合適之PD-L1變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
FT VTVPK X LYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPGNI LNVSIKI (SEQ ID NO：76)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala。在一些情況下，X為Arg。
合適之PD-L1變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
FT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AAL X VYWEME DKNIIQFVHG EEDLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPGNI LNVSIKI (SEQ ID NO：77)，其中X為除Ile以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Asp。
合適之PD-L1變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
FT VTVPKDLYVV EYGSNMTIEC KFPVEKQLDL AALIVYWEME DKNIIQFVHG E X DLKVQHSS YRQRARLLKD QLSLGNAALQ ITDVKLQDAG VYRCMISYGG ADYKRITVKV NAPYNKINQR ILVVDPVTSE HELTCQAEGY PKAEVIWTSS DHQVLSGKTT TTNSKREEKL FNVTSTLRIN TTTNEIFYCT FRRLDPEENH TAELVIPGNI LNVSIKI (SEQ ID NO：78)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Arg。

CD80 變體
在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽係變體CD80多肽。野生型CD80與CD28結合。野生型CD80還與CTLA4結合。
人類CD80之胞外域之野生型胺基酸序列可以如下：
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK
YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT
NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：4)。
野生型CD28胺基酸序列可以如下：
MLRLLLALNL FPSIQVTGNK ILVKQSPMLV AYDNAVNLSC KYSYNLFSRE FRASLHKGLD SAVEVCVVYG NYSQQLQVYS KTGFNCDGKL GNESVTFYLQ NLYVNQTDIY FCKIEVMYPP PYLDNEKSNG TIIHVKGKHL CPSPLFPGPS KPFWVLVVVG GVLACYSLLV TVAFIIFWVR SKRSRLLHSD YMNMTPRRPG PTRKHYQPYA PPRDFAAYRS (SEQ ID NO：5)。在一些情況下，當本揭露之T細胞調節多聚體多肽包含變體CD80多肽時，「同源共免疫調節多肽」係包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列之CD28多肽。
野生型CD28胺基酸序列可以如下：
MLRLLLALNL FPSIQVTGNK ILVKQSPMLV AYDNAVNLSW KHLCPSPLFP GPSKPFWVLV VVGGVLACYS LLVTVAFIIF WVRSKRSRLL HSDYMNMTPR RPGPTRKHYQ PYAPPRDFAA YRS (SEQ ID NO：6)。
野生型CD28胺基酸序列可以如下：
MLRLLLALNL FPSIQVTGKH LCPSPLFPGP SKPFWVLVVV GGVLACYSLL VTVAFIIFWV RSKRSRLLHS DYMNMTPRRP GPTRKHYQPY APPRDFAAYR S (SEQ ID NO：7)。
在一些情況下，與包含SEQ ID NO：4所示胺基酸序列之CD80多肽對CD28之結合親和力相比，變體CD80多肽表現出降低的與CD28之結合親和力。例如，在一些情況下，與包含SEQ ID NO：4所示胺基酸序列之CD80多肽對CD28(例如，包含SEQ ID NO：5、6、或7之一所示胺基酸序列之CD28多肽)之結合親和力相比，變體CD80多肽以低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或多於95%之結合親和力結合CD28。
在一些情況下，變體CD80多肽對CD28之結合親和力為100nM至100μM。作為另一實例，在一些情況下，本揭露之變體CD80多肽對CD28(例如，包含SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、或SEQ ID NO：7所示胺基酸序列之CD28多肽)具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：4中所示之CD80胺基酸序列相比，變體CD80多肽具有10個胺基酸取代。
合適之CD80變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列之任一者具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
VIHVTK EVKEVATLSC GH X VSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD
EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF
EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：79)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA
QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR
TIFDIT X NLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：80)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS X VILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：81)，其中X為除Ile以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVL X YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：82)，其中X為除Lys以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS X DPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：83)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS Q X PETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：84)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEE X A QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：85)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRI X WQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：86)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYW X KEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：87)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
K X VLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：88)，其中X為除Met以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KM X LTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：89)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MN X WPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：90)，其中X為除Ile以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPE X KNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：91)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIF X ITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：92)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA D X PTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：93)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPTPSISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTV X QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：94)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；且
VIHVTK EVKEVATLSC GHNVSVEELA QTRIYWQKEK
KMVLTMMSGD MNIWPEYKNR TIFDITNNLS IVILALRPSD EGTYECVVLK YEKDAFKREH LAEVTLSVKA DFPT X SISDF EIPTSNIRRI ICSTSGGFPE PHLSWLENGE ELNAINTTVS QDPETELYAV SSKLDFNMTT NHSFMCLIKY GHLRVNQTFN WNTTKQEHFP DN (SEQ ID NO：95)，其中X為除Pro以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala。

CD86 變體
在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽係變體CD86多肽。野生型CD86與CD28結合。在一些情況下，當本揭露之T細胞調節多聚體多肽包含變體CD86多肽時，「同源共免疫調節多肽」係包含SEQ ID NO：5之胺基酸序列之CD28多肽。
野生型人類CD86之完整胞外域之胺基酸序列可以如下：
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM N RTSF D SDS W TLRLHNLQIKDKGLYQCIIH H KKPTGMIRIHQMNSELSVL ANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：8)。
野生型人類CD86之IgV域之胺基酸序列可以如下：
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM N RTSF D SDS W TLRLHNLQIKDKGLYQCIIH H KKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO： 9)。
在一些情況下，與包含SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9所示胺基酸序列之CD86多肽對CD28之結合親和力相比，變體CD86多肽表現出降低的與CD28之結合親和力。例如，在一些情況下，與包含SEQ ID NO：8或SEQ ID NO：9所示胺基酸序列之CD86多肽對CD28 (例如，包含SEQ ID NO：5、6、或7之一所示胺基酸序列之CD28多肽)之結合親和力相比，變體CD86多肽以低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或多於95%之結合親和力結合CD28。
在一些情況下，變體CD86多肽對CD28之結合親和力為100 nM至100 μM。作為另一實例，在一些情況下，本揭露之變體CD86多肽對CD28(例如，包含SEQ ID NO：5、6、或7所示胺基酸序列之CD28多肽)具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：8中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有10個胺基酸取代。
在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：9中所示之CD86胺基酸序列相比，變體CD86多肽具有10個胺基酸取代。
合適之CD86變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列之任一者具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：96)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：97)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDS X TLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：98)，其中X為除Trp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：99)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：100)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：101)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDS X TLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：102)，其中X為除Trp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：103)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENL X LNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：104)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENL X LNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：105)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFW X DQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：106)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFW X DQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：107)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVV X WQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：108)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVV X WQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：109)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWT X RLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：110)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWT X RLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：111)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSK X MNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：112)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSK X MNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：113)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：114)，其中第一個X為除Asn以外之任何胺基酸，並且第二個X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，第一及第二X均為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：115)，其中第一X為除Asn以外之任何胺基酸，並且第二X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，第一及第二X均為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X1 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X2 KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：116)，其中X1 係除Asp以外之任何胺基酸，且X2 係除His外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala；並且X2 為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X1 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X2 KKPTGMIRIHQMNSELSVL (SEQ ID NO：117)，其中第一X為除Asn以外之任何胺基酸，並且第二X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，第一及第二X均為Ala；
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X1 RTSF X2 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X3 KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (SEQ ID NO：118)，其中X1 為除Asn以外之任何胺基酸，X2 為除Asp以外之任何胺基酸，並且X3 為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala，X2 為Ala，並且X3 為Ala；及
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X1 RTSF X2 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X3 KKPTGMIRIHQMNSELSVL(SEQ ID NO：119)，其中X1 為除Asn以外之任何胺基酸，X2 為除Asp以外之任何胺基酸，並且X3 為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala，X2 為Ala，並且X3 為Ala。

4-1BBL 變體
在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽係變體4-1BBL多肽。野生型4-1BBL結合4-1BB (CD137)。
野生型4-1BBL胺基酸序列可以如下：MEYASDASLD PEAPWPPAPR ARACRVLPWA LVAGLLLLLL
LAAACAVFL A CPWAVSGARA SPGSAASPRL REGPELSPDD
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：10)。
在一些情況下，變體4-1BBL多肽係人類4-1BBL之腫瘤壞死因子(TNF)同源域(THD)之變體。
人類4-1BBL之THD之野生型胺基酸序列可以係例如如下SEQ ID NO：11-13之一：
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：11)；
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：12)；
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY
SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR
RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS
EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPA (SEQ ID NO：13)。
野生型4-1BB胺基酸序列可以如下：MGNSCYNIVA TLLLVLNFER TRSLQDPCSN CPAGTFCDNN RNQICSPCPP
NSFSSAGGQR TCDICRQCKG VFRTRKECSS TSNAECDCTP
GFHCLGAGCS MCEQDCKQGQ ELTKKGCKDC CFGTFNDQKR
GICRPWTNCS LDGKSVLVNG TKERDVVCGP SPADLSPGAS
SVTPPAPARE PGHSPQIISF FLALTSTALL FLLFFLTLRF
SVVKRGRKKL LYIFKQPFMR PVQTTQEEDG CSCRFPEEEE
GGCEL(SEQ ID NO：14)。在一些情況下，當本揭露之T細胞調節多聚體多肽包含變體CD86多肽時，「同源共免疫調節多肽」係包含SEQ ID NO：14之胺基酸序列之4-1BB多肽。
在一些情況下，與包含SEQ ID NO：10-13所示胺基酸序列之4-1BBL多肽之結合親和力相比，變體4-1BBL多肽表現出降低的與4-1BB之結合親和力。例如，在一些情況下，當在相同條件下測定時，與包含SEQ ID NO：10-13之一所示胺基酸序列之4-1BBL多肽對於4-1BB多肽(例如，包含SEQ ID NO：14所示胺基酸序列之4-1BB多肽)之結合親和力相比，本揭露之變體4-1BBL多肽以低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或95%以上之結合親和力結合4-1BB。
在一些情況下，變體4-1BBL多肽對4-1BB之結合親和力為100 nM至100 μM。作為另一實例，在一些情況下，變體4-1BBL多肽對4-1BB (例如，包含SEQ ID NO：14所示胺基酸序列之4-1BB多肽)具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：10-13中所示之4-1BBL胺基酸序列相比，變體4-1BBL多肽具有10個胺基酸取代。
合適之4-1BBL變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列之任一者具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSY X EDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：120)，其中X為除Lys以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAW X LTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：121)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG X FAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：122)，其中X為除Met以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG M X AQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：123)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFA X LVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：124)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQ X VAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：125)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQL X AQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：126)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVA X NV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：127)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQ X V LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：128)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQN X LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：129)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV X LIDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：130)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV L X IDGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：131)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LL X DGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：132)，其中X為除Ile以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLI X GPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：133)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLID X PLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：134)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGG X LSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：135)，其中X為除Pro以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGP X SWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：136)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPL X WY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：137)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLS X Y SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：138)，其中X為除Trp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSW X SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：139)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY X DPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：140)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY S X PGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：141)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SD X GLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：142)，其中X為除Pro以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDP X LAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：143)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPG X AGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：144)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLA X VSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：145)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAG X SL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：146)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGV X L
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：147)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVS X
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：148)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
X GGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：149)，其中X為除Thr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
T X GLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：150)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TG X LSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：151)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGG X SYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：152)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGL X YKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：153)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLS X KEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：154)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYK X DT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：155)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKE X T KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：156)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKED X KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：157)，其中X為除Thr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT X ELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：158)，其中X為除Lys以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT K X LVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：159)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYV X FQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：160)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVF X QLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：161)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFF X LELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：162)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQ X ELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：163)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQL X LR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：164)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLE X R RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：165)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLEL X RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：166)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR X VVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：167)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR R X VAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：168)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RV X AGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：169)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVA X EGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：170)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAG X GSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：171)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGE X SGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：172)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEG X GS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：173)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTV X LPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：174)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVD X PPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：175)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDL X PASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE(SEQ ID NO：176)，其中X為除Pro以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPA X S EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：177)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPAS X EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：178)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS X ARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：179)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EA X NSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：180)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EAR X SAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：181)，其中X為除Asn以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARN X AFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：182)，其中X為除Ser以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSA X GFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：183)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAG X RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：184)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ X LGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：185)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ R X GVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：186)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RL X VHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：187)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLG X HLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：188)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGV X LHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：189)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVH X HTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：190)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHL X TEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：191)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLH X EA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：192)，其中X為除Thr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHT X A RARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：193)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA X ARHAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：194)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RA X HAWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：195)，其中X為除Arg以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RAR X AWQLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：196)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHA X QLTQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：197)，其中X為除Trp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQ X TQ GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：198)，其中X為除Leu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQL X Q GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：199)，其中X為除Thr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLT X GATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：200)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ X ATVLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：201)，其中X為除Gly以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GA X VLGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：202)，其中X為除Thr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；且
PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIGGPLSWY SDPGLAGVSL
TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS
VSLALHLQPL RSAAGAAALA LTVDLPPASS EARNSAFGFQ
GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GAT X LGLFRV
TPEIPAGLPS PRSE (SEQ ID NO：203)，其中X為除Val以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala。

IL-2 變體
在一些情況下，存在於本揭露之T細胞調節多聚體多肽中之變體免疫調節多肽係變體IL-2多肽。野生型IL-2與IL-2受體(IL-2R)結合，即包含IL-2Rα、IL-2Rβ、及IL-2Rγ之異三聚體多肽。
野生型IL-2胺基酸序列可以如下：APTSSSTKKT QLQL EH LLL D LQMILNGINN YKNPKLTRML T F KF Y MPKKA
TELKHLQCLEEELKPLEEVL NLAQSKNFHL RPRDLISNIN
VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNRWITFC Q SIIS TLT
(SEQ ID NO：15)。
野生型IL2與細胞表面上之IL2受體(IL2R)結合。IL2受體在一些情況下係異三聚體多肽，其包含α鏈(IL-2Rα；也稱為CD25)、β鏈(IL-2Rβ；也稱為CD122)、及γ鏈(IL-2Rγ；也稱為CD132)。人類IL-2Rα、IL2Rβ、及IL-2Rγ之胺基酸序列可以如下。
人類IL-2Rα：ELCDDDPPE IPHATFKAMA
YKEGTMLNCE CKRGFRRIKS GSLYMLCTGN SSHSSWDNQC QCTSSATRNT TKQVTPQPEE QKERKTTEMQ SPMQPVDQAS LPGHCREPPP WENEATERIY HFVVGQMVYY QCVQGYRALH RGPAESVCKM THGKTRWTQP QLICTGEMET SQFPGEEKPQ
ASPEGRPESE TSCLVTTTDF QIQTEMAATM ETSIFTTEYQ
VAVAGCVFLL ISVLLLSGLT WQRRQRKSRR TI (SEQ ID NO：16)。
人類IL-2Rβ：VNG TSQFTCFYNS RANISCVWSQ DGALQDTSCQ VHAWPDRRRW NQTCELLPVS QASWACNLIL GAPDSQKLTT VDIVTLRVLC REGVRWRVMA IQDFKPFENL RLMAPISLQV VHVETHRCNI SWEISQASHY FERHLEFEAR TLSPGHTWEE APLLTLKQKQ EWICLETLTP DTQYEFQVRV KPLQGEFTTW SPWSQPLAFR TKPAALGKDT IPWLGHLLVG LSGAFGFIIL VYLLINCRNT GPWLKKVLKC NTPDPSKFFS QLSSEHGGDV QKWLSSPFPS SSFSPGGLAP EISPLEVLER DKVTQLLLQQ DKVPEPASLS SNHSLTSCFT NQGYFFFHLP DALEIEACQV YFTYDPYSEE DPDEGVAGAP TGSSPQPLQP LSGEDDAYCT FPSRDDLLLF SPSLLGGPSP PSTAPGGSGA GEERMPPSLQ ERVPRDWDPQ PLGPPTPGVP DLVDFQPPPE LVLREAGEEV PDAGPREGVS FPWSRPPGQG EFRALNARLP LNTDAYLSLQ ELQGQDPTHL V (SEQ ID NO：17)。
人類IL-2Rγ：LNTTILTP NGNEDTTADF
FLTTMPTDSL SVSTLPLPEV QCFVFNVEYM NCTWNSSSEP
QPTNLTLHYW YKNSDNDKVQ KCSHYLFSEE ITSGCQLQKK
EIHLYQTFVV QLQDPREPRR QATQMLKLQN LVIPWAPENL
TLHKLSESQL ELNWNNRFLN HCLEHLVQYR TDWDHSWTEQ
SVDYRHKFSL PSVDGQKRYT FRVRSRFNPL CGSAQHWSEW
SHPIHWGSNT SKENPFLFAL EAVVISVGSM GLIISLLCVY
FWLERTMPRI PTLKNLEDLV TEYHGNFSAW SGVSKGLAES
LQPDYSERLC LVSEIPPKGG ALGEGPGASP CNQHSPYWAP
PCYTLKPET (SEQ ID NO：18)。
在一些情況下，當本揭露之T細胞調節多聚體多肽包含變體IL-2多肽時，「同源共免疫調節多肽」係包含含有SEQ ID NO：16、17、及18之胺基酸序列之多肽之IL-2R。
在一些情況下，與包含SEQ ID NO：15所示胺基酸序列之IL-2多肽之結合親和力相比，變體IL-2多肽表現出降低的與IL-2R之結合親和力。例如，在一些情況下，當在相同條件下測定時，與包含SEQ ID NO：15所示胺基酸序列之IL-2多肽對於IL-2R (例如，包含SEQ ID NO：16-18所示胺基酸序列之IL-2R)之結合親和力相比，變體IL-2多肽以低至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或多於95%之結合親和力結合IL-2R。
在一些情況下，變體IL-2多肽對IL-2R之結合親和力為100 nM至100 μM。作為另一實例，在一些情況下，變體IL-2多肽對IL-2R(例如，包含SEQ ID NO：16-18所示胺基酸序列之IL-2R多肽)具有約100nM至150nM、約150nM至約200nM、約200nM至約250nM、約250nM至約300nM、約300nM至約350nM、約350nM至約400nM、約400nM至約500nM、約500nM至約600nM、約600nM至約700nM、約700nM至約800nM、約800nM至約900nM、約900nM至約1μM、約1μM至約5μM、約5μM至約10μM、約10μM至約15μM、約15μM至約20μM、約20μM至約25μM、約25μM至約50μM、約50μM至約75μM、或約75μM至約100μM之結合親和力。
在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有單個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有2至10個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有2個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有3個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有4個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有5個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有6個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有7個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有8個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有9個胺基酸取代。在一些情況下，與SEQ ID NO：15中所示之IL-2胺基酸序列相比，變體IL-2多肽具有10個胺基酸取代。
合適之IL-2變體包括多肽，該多肽包含與下列胺基酸序列之任一者具有至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：19)，其中X為除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLL X LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：20)，其中X為除Asp以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQL X HLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：21)，其中X為除Glu以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X LLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：22)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X LLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：22)，其中X為除His以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala。在一些情況下，X為Arg。在一些情況下，X為Asn。在一些情況下，X為Asp。在一些情況下，X為Ays。在一些情況下，X為Glu。在一些情況下，X為Gln。在一些情況下，X為Gly。在一些情況下，X為Ile。在一些情況下，X為Lys。在一些情況下，X為Leu。在一些情況下，X為Met。在一些情況下，X為Phe。在一些情況下，X為Pro。在一些情況下，X為Ser。在一些情況下，X為Thr。在一些情況下，X為Tyr。在一些情況下，X為Trp。在一些情況下，X為Val；
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKF X MPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：23)，其中X為除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
TFKFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFC X SIIS TLT (SEQ ID NO：24)，其中X為除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X1 LLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：25)，其中X1 係除His以外之任何胺基酸，且其中X2 係除Phe之外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；並且X2 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLL X1 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：26)，其中X1 係除Asp以外之任何胺基酸；且其中X2 係除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；並且X2 為Ala；
APTSSSTKKT QLQL X1 HLLL X2 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X3 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT(SEQ ID NO：27)，其中X1 係除Glu以外之任何胺基酸；其中X2 係除Asp以外之任何胺基酸；且其中X3 係除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；並且X3 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X1 LLL X2 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X3 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT(SEQ ID NO：28)，其中X1 係除His以外之任何胺基酸；其中X2 係除Asp以外之任何胺基酸；且其中X3 係除Phe以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；並且X3 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLL X1 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFC X3 SIIS TLT (SEQ ID NO：29)，其中X1 係除Asp以外之任何胺基酸；其中X2 係除Phe以外之任何胺基酸；且其中X3 係除Gln之外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；並且X3 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLL X1 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KF X3 MPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：30)，其中X1 係除Asp以外之任何胺基酸；其中X2 係除Phe以外之任何胺基酸；且其中X3 係除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；並且X3 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X1 LLL X2 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X3 KF X4 MPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFCQSIIS TLT (SEQ ID NO：31)，其中X1 係除His以外之任何胺基酸；其中X2 係除Asp以外之任何胺基酸；其中X3 係除Phe以外之任何胺基酸；其中X4 係除Tyr以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X4 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；X3 為Ala；並且X4 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLEHLLL X1 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KF X3 MPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFC X4 SIIS TLT (SEQ ID NO：32)，其中X1 係 除Asp以外之任何胺基酸；其中X2 係除Phe以外之任何胺基酸；其中X3 係除Tyr以外之任何胺基酸；且其中X4 係除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X4 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；X3 為Ala；並且X4 為Ala；
APTSSSTKKT QLQLE X1 LLL X2 LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X3 KF X4 MPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFC X5 SIIS TLT (SEQ ID NO：33)，其中X1 係除His以外之任何胺基酸；其中X2 係除Asp以外之任何胺基酸；其中X3 係除Phe以外之任何胺基酸；其中X4 係除Tyr以外之任何胺基酸；且其中X5 係除Gln以外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X4 為Ala。在一些情況下，X5 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；X3 為Ala；X4 為Ala；X5 為Ala；及
APTSSSTKKT QLQLE X1 LLLD LQMILNGINN YKNPKLTRML
T X2 KFYMPKKA TELKHLQCLE EELKPLEEVL NLAQSKNFHL
RPRDLISNIN VIVLELKGSE TTFMCEYADE TATIVEFLNR
WITFC X3 SIIS TLT (SEQ ID NO：34)，其中X1 係除His以外之任何胺基酸；其中X2 係除Phe以外之任何胺基酸；且其中X3 係除Gln之外之任何胺基酸。在一些情況下，X1 為Ala。在一些情況下，X2 為Ala。在一些情況下，X3 為Ala。在一些情況下，X1 為Ala；X2 為Ala；並且X3 為Ala。

其他多肽
本揭露之多聚體多肽之多肽鏈可以包括除了上述彼等之外的一或多種多肽。合適之其他多肽包括抗原決定基標籤及親和域。該一或多種另外之多肽可以包含在多聚體多肽之多肽鏈之N末端、多聚體多肽之多肽鏈之C末端、或多聚體多肽之多肽鏈內。

抗原決定基標籤
合適之抗原決定基標籤包括但不限於血球凝集素(HA；例如，YPYDVPDYA(SEQ ID NO：35)；FLAG (例如，DYKDDDDK(SEQ ID NO：36)；c-myc(例如，EQKLISEEDL；SEQ ID NO：37)、及其類似者。

親和域
親和域包括可以與可用於鑒定或純化之結合配偶體(例如固定在固體支持物上之配偶體)相互作用之肽序列。當與表現之蛋白質融合時，編碼多個連續單個胺基酸(例如組胺酸)之DNA序列可以藉由與樹脂柱(例如鎳瓊脂糖凝膠)之高親和力結合而用於重組蛋白質之一步純化。示範性親和域包括His5 (HHHHH)(SEQ ID NO：38)、HisX6 (HHHHHH)(SEQ ID NO：39)、C-myc(EQKLISEEDL) (SEQ ID NO：37)、Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO：36)、StrepTag (WSHPQFEK)(SEQ ID NO：40)、血球凝集素例如HA標籤(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO：35)、谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)、硫氧還蛋白、纖維素結合域、RYIRS ( SEQ ID NO：41)、Phe-His-His-Thr(SEQ ID NO：42)、幾丁質結合域、S-肽、T7肽、SH2域、C末端RNA標籤、WEAAAREACCRECCARA (SEQ ID NO：43)、金屬結合域例如鋅結合域或鈣結合域(例如來自鈣結合蛋白之彼等，例如鈣調蛋白、肌鈣蛋白C、鈣調磷酸酶B (calcineurin B)、肌球蛋白輕鏈、恢復蛋白(recoverin)、S-調節蛋白(S-modulin)、視錐蛋白(visinin)、VILIP、神經鈣蛋白(neurocalcin)、海馬鈣蛋白(hippocalcin)、頻蛋白(frequenin)、鈣牽蛋白(caltractin)、鈣蛋白酶大子單元(calpain large-subunit)、S100蛋白、小清蛋白(parvalbumin)、鈣結合蛋白D9K、鈣結合蛋白D28K、及鈣網膜蛋白)、內含肽、生物素、鏈親和素、MyoD、Id、白胺酸拉鍊序列、及麥芽糖結合蛋白。

藥物綴合物
本揭露之多聚體多肽之多肽鏈可包含與多肽鏈連接(例如，共價連接)之小分子藥物。例如，當本揭露之多聚體多肽包含Fc多肽時，Fc多肽可包含共價連接之小分子藥物。在一些情況下，小分子藥物係癌症化學治療劑，例如細胞毒性劑。本揭露之多聚體多肽之多肽鏈可包含與多肽鏈連接(例如，共價連接)之細胞毒性劑。例如，當本揭露之多聚體多肽包含Fc多肽時，Fc多肽可包含共價連接之細胞毒性劑。細胞毒性劑包括前藥。
藥物(例如，癌症化學治療劑)可以直接或間接連接至本揭露之多聚體多肽之多肽鏈。例如，當本揭露之多聚體多肽包含Fc多肽時，藥物(例如，癌症化學治療劑)可以直接或間接連接至Fc多肽。直接連接可以涉及直接與胺基酸側鏈連接。間接連接可為藉由接頭之連接。藥物(例如，癌症化學治療劑)可以經由硫醚鍵、醯胺鍵、胺基甲酸酯鍵、二硫鍵、或醚鍵與本揭露之多聚體多肽之多肽鏈(例如，Fc多肽)連接。
接頭包括可切割之接頭及不可切割之接頭。在一些情況下，接頭為蛋白酶可裂解接頭。合適之接頭包括例如肽(例如，長度為2至10個胺基酸；例如長度為2、3、4、5、6、7、8、9、或10個胺基酸)、烷基鏈、聚(乙二醇)、二硫化物基團、硫醚基團、酸不穩定基團、光不穩定基團、肽酶不穩定基團、及酯酶不穩定基團。合適之接頭之非限制性實例係：i) N-琥珀醯亞胺基-[(N-馬來醯亞胺基丙醯胺基)-四乙二醇]酯(NHS-PEG4-馬來醯亞胺)；ii) N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)；N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫代)2-磺基丁酸酯(磺基-SPDB)；N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)；N-琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺甲基)-環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸酯) (LC-SMCC)；κ-馬來醯亞胺基十一烷酸N-琥珀醯亞胺酯(KMUA)；γ-馬來醯亞胺丁酸N-琥珀醯亞胺酯(GMBS)；ε-馬來醯亞胺基己酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(EMCS)；間馬來醯亞胺苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS)；N-(α-馬來醯亞胺基乙醯氧基)-琥珀醯亞胺酯(AMAS)；琥珀醯亞胺基-6-(β-馬來醯亞胺丙醯胺)己酸酯(SMPH)；N-琥珀醯亞胺基4-(對馬來醯亞胺基苯基)丁酸酯(SMPB)；N-(對馬來醯亞胺基苯基)異氰酸酯(PMPI)；N-琥珀醯亞胺基4(2-吡啶硫基)戊酸酯(SPP)；N-琥珀醯亞胺基(4-碘-乙醯基)胺基苯甲酸酯(SIAB)；6-馬來醯亞胺己醯基(MC)；馬來醯亞胺丙醯(MP)；對胺基苄氧基羰基(PAB)；N-琥珀醯亞胺基4-(馬來醯亞胺甲基)環己烷甲酸酯(SMCC)；N-琥珀醯亞胺基-4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-羧基-(6-胺基己酸酯)，SMCC之「長鏈」類似物 (LC-SMCC)；3-馬來醯亞胺基丙酸N-琥珀醯亞胺酯(BMPS)；N-琥珀醯亞胺基碘乙酸酯(SIA)；N-琥珀醯亞胺基溴乙酸酯(SBA)；及N-琥珀醯亞胺基3-(溴乙醯胺基)丙酸酯(SBAP)。
多肽(例如，Fc多肽)可以用交聯劑修飾，例如琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)-環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、磺基-SMCC、馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS)、磺基-MBS、或琥珀醯亞胺基-碘乙酸酯，如文獻中所述，以引入1-10個反應性基團。然後使修飾之Fc多肽與含硫醇之細胞毒性劑反應以產生綴合物。
例如，當本揭露之多聚體多肽包含Fc多肽時，包含Fc多肽之多肽鏈可以具有式(A)-(L)-(C)，其中(A)係包含Fc多肽之多肽鏈；其中(L) (如果存在)係接頭；且其中(C)係細胞毒性劑。(L) (如果存在)將(A)連接至(C)。在一些情況下，包含Fc多肽之多肽鏈可包含多於一種細胞毒性劑(例如，2、3、4、或5種、或多於5種細胞毒性劑)。
合適之藥物包括例如雷帕黴素(rapamycin)。合適之藥物包括例如類視黃醇例如全反式視黃酸(ATRA)；維生素D3；維生素D3類似物；及其類似者。如上所述，在一些情況下，藥物係細胞毒性劑。細胞毒性劑係在此項技術中已知的。合適之細胞毒性劑可以係導致細胞死亡或誘導細胞死亡或以某一方式降低細胞活力之任何化合物，並且包括例如類美登素及類美登素類似物、苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065及CC-1065類似物、倍癌黴素(duocarmycin)及倍癌黴素類似物、烯二炔如卡奇黴素(calicheamicin)、尾海兔素及尾海兔素類似物包括奧瑞他汀(auristatin)、茅層黴素(tomaymycin)衍生物、來普黴素(leptomycin)衍生物、甲胺蝶呤、順鉑、卡鉑、道諾黴素、阿黴素、長春新鹼、長春鹼、美法侖、絲裂黴素C、氮介苯丁酸、及嗎啉基阿黴素。
例如，在一些情況下，細胞毒性劑係抑制真核細胞中微管形成之化合物。此等藥劑包括例如類美登素，苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065、倍癌黴素、倍癌黴素類似物、卡奇黴素、海兔毒素、海兔毒素類似物、奧瑞他汀、茅層黴素、及來普黴素、或前述任一者之前藥。類美登素化合物包括例如N(2')-脫乙醯基-N(2')-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素(DM1)；N(2')-脫乙醯基-N(2')-(4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素(DM3)；及N(2')-脫乙醯基-N2-(4-巰基-4-甲基-1-側氧基戊基)-美登素(DM4)。苯并二氮呯包括例如吲哚啉并苯并二氮呯及噁唑啶基苯并二氮呯。
細胞毒性劑包括紫杉醇、細胞鬆弛素B、短桿菌素D、溴化乙錠、吐根鹼、絲裂黴素、依託泊苷、替尼泊苷、長春新鹼、長春鹼、秋水仙鹼、阿黴素、道諾黴素、二羥基蒽二酮、美登素或其類似物或衍生物、奧瑞他汀或其功能性肽類似物或衍生物、海兔毒素10或15或其類似物、伊立替康或其類似物、米托蒽醌、光輝黴素、放線菌素D、1-去氫睾酮、糖皮質激素、普魯卡因、特他卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素、卡奇黴素或其類似物或衍生物、抗代謝物、6巰基嘌呤、6硫鳥嘌呤、阿糖胞苷、氟達拉濱、5氟尿嘧啶、達卡巴嗪、羥基脲、天冬醯胺酶、吉西他濱、克拉屈濱、烷化劑、鉑衍生物、倍癌黴素A、倍癌黴素SA、雷查黴素(rachelmycin) (CC-1065)或其類似物或衍生物、抗生素、吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮呯(PDB)、白喉毒素、蓖麻毒素、霍亂毒素、志賀樣毒素、LT毒素、C3毒素、志賀毒素、百日咳毒素、破傷風毒素、大豆鮑曼-伯克型蛋白酶抑制劑(soybean Bowman-Birk protease inhibitor)、假單胞菌外毒素、蘆薈素(alorin)、皂草素(saporin)、莫迪素(modeccin)、格拉寧(gelanin)、相思豆毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-八疊球菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii )蛋白、石竹素蛋白、美洲商陸(Phytolacca americana )蛋白、苦瓜抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素、肥皂草抑(sapaonaria officinalis)製劑、白樹毒素、絲林黴素(mitogellin)、局限麴菌素、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)毒素、核糖核酸酶(RNase)、DNA酶I、葡萄球菌腸毒素A、商陸抗病毒蛋白、白喉毒素、及假單胞菌內毒素。

非限制實例
在圖9A-9D中示意性地描繪了本揭露之T細胞調節多聚體多肽之組態之非限制性實例。在圖10A-10D中示意性地描繪了本揭露之二硫鍵連接之T細胞調節多聚體多肽之組態之非限制性實例。
編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽鏈或第二多肽鏈之核苷酸序列之非限制性實例描繪於圖11A、圖11C、圖12A、圖12C、圖13A、圖13C、圖14A、圖14C、圖15A、圖15C、圖16A、圖16C、圖17A、圖17C、圖18A、圖18C、圖19A、圖19C、圖20A、圖20C、圖21A、及圖21C。本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽鏈或第二多肽鏈之胺基酸序列之非限制性實例描繪於圖11B、圖11D、圖12B、圖12D、圖13B、圖13D、圖14B、圖14D、圖15B、圖15D、圖16B、圖16D、圖17B、圖17D、圖18B、圖18D、圖19B 、圖19D、圖20B、圖20D、圖21B、及圖21D。本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽鏈或第二多肽鏈之胺基酸序列之非限制性實例描繪於圖22A、22B、及23A-23E中。
可以藉由用不同之抗原決定基交換FLPSDFFPSV (SEQ ID NO：238)抗原決定基來修飾圖12B中描繪之多肽。類似地，可以藉由用不同之抗原決定基交換FLPSDFFPSV(SEQ ID NO：238)抗原決定基來修飾圖15B中描繪之多肽。類似地，可以藉由用不同之抗原決定基交換HBV Pol抗原決定基來修飾圖16B中描繪之多肽。
在一些情況下，本揭露之T細胞調節多聚體多肽可以包含(多肽名稱在附圖數字之後之括號中)：
a) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖11B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1644」)；及ii)包含圖12B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1938」)；或
b) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖11D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2572」)；及ii)包含圖12D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2452」)；或
c) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖12B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1938」)；或
d) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖12D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2452」)；或
e) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖12B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1938」)；或
f) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖12D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2452」)；或
g) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖11B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1644」)；及ii)包含圖15B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2453」)；或
h) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖11D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2572」)；及ii)包含圖15D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2454」)；或
i) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖15B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2453」)；或
j) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖15D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2454」)；或
k) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖16B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「839」)；或
l) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖16D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1717」)；或
m) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖17B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2723」)；或
n) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖17D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2724」)；或
o) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖17B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2723」)；或
p) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖17D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2724」)；或
q) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖18B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2725」)；或
r) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖18D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2726」)；或
s) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖18B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2725」)；或
t) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖18D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2726」)；或
u) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖19B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2727」)；或
v) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖19D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2728」)；或
w) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖19B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2727」)；或
x) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖19D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2728」)；或
y) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖19D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2728」)；或
z) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖20D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2730」)；或
aa) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖20B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2729」)；或
bb) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖20D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2730」)；或
cc) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1380」)；及ii)包含圖21B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2731」)；或
dd) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖13D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「1715」)；及ii)包含圖21D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2732」)；或
ee) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2316」)；及ii)包含圖21B中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2731」)；或
ff) 異二聚體多肽，其包含：i)包含圖14D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2456」)；及ii)包含圖21D中所描繪之胺基酸序列之多肽(「2732」)。
在一些情況下，本揭露之多聚體多肽包含：a)圖22A中命名為1777之多肽，無MYRMQLLSCIALSLALVTNS (SEQ ID NO：357)信號；及b)在圖23A-23C中描述並且命名為1783、1784、及1785之任何一多肽，無
MSRSVALAVLALLSLSGLEA (SEQ ID NO：358)前導肽。
在一些情況下，本揭露之多聚體多肽包含：a)圖22B中命名為1781之多肽，無
MYRMQLLSCIALSLALVTNS(SEQ ID NO：357)信號；及b)在圖23A-23C中描述並且命名為1783、1784、及1785之任何一多肽，無MSRSVALAVLALLSLSGLEA (SEQ ID NO：358)前導肽。

生成多聚體 T 細胞調節多肽之方法
本揭露提供一種獲得T細胞調節多聚體多肽之方法，該T細胞調節多聚體多肽包含一或多種變體免疫調節多肽，其與對應的親本野生型免疫調節多肽對共免疫調節多肽之親和力相比對同源共免疫調節多肽表現出較低的親和力，該方法包含：A)生成包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫，其中各成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一主要MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況Ig Fc多肽或非Ig支架，其中各成員在第一多肽、第二多肽、或第一及第二多肽兩者上包含不同變體免疫調節多肽；B)確定文庫之各成員對同源共免疫調節多肽之親和力；及C)選擇對同源共免疫調節多肽表現出降低之親和力之成員。在一些情況下，使用純化之T細胞調節多聚體多肽文庫成員及同源共免疫調節多肽藉由生物層干涉量測法(BLI)確定親和力。BLI方法係熟習此項技術者熟知的。上文描述了BLI測定。參見，例如Lad等人 (2015) J. Biomol. Screen. 20(4)： 498-507；及Shah及Duncan (2014)J. Vis. Exp. 18：e51383。
本揭露提供一種獲得表現出與T細胞之選擇性結合之T細胞調節多聚體多肽之方法，該方法包含：A)生成包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫，其中各成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中各成員在第一多肽、第二多肽、或第一及第二多肽兩者上包含不同變體免疫調節多肽，其中變體免疫調節多肽與親本野生型免疫調節多肽之胺基酸序列有1個胺基酸至10個胺基酸的差異；B)使T細胞調節多聚體多肽文庫成員與在其表面上表現以下各者之靶T細胞接觸：i)結合親本野生型免疫調節多肽之同源共免疫調節多肽；及ii)結合抗原決定基之T細胞受體，其中T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含抗原決定基標籤，使得T細胞調節多聚體多肽文庫成員與靶T細胞結合；C)使結合靶T細胞之T細胞調節多聚體多肽文庫成員與結合抗原決定基標籤之螢光標記之結合劑接觸，生成T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體；D)使用流式細胞術量測T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體之平均螢光強度(MFI)，其中在一系列濃度之T細胞調節多聚體多肽文庫成員上量測之MFI提供了親和力及表觀親合力之量度；及E)選擇與T細胞調節多聚體多肽文庫成員與對照T細胞之結合相比較，選擇性結合靶T細胞之T細胞調節多聚體多肽文庫成員，該對照T細胞包含：i)結合親本野生型免疫調節多肽之同源共免疫調節多肽；及ii) T細胞受體，其與T細胞調節多聚體多肽文庫成員中存在之抗原決定基以外之抗原決定基結合。在一些情況下，從文庫中分離鑒定為選擇性結合靶T細胞之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。
在一些情況下，親本野生型免疫調節多肽及同源免疫調節多肽對選自：
IL-2及IL-2受體；
4-1BBL及4-1BB；
PD-L1及PD-1；
FasL及Fas；
TGFβ及TGFβ受體；
CD80及CD28；
CD86及CD28；
OX40L及OX40；
FasL及Fas；
ICOS-L及ICOS；
ICAM及LFA-1；
JAG1及Notch；
JAG1及CD46；
CD80及CTLA4；及
CD86及CTLA4。
本揭露提供一種獲得T細胞調節多聚體多肽之方法，該T細胞調節多聚體多肽包含一或多種變體免疫調節多肽，與對應的親本野生型免疫調節多肽對共免疫調節多肽之親和力相比，該一或多種變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力，該方法包含從包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫中選擇對該同源共免疫調節多肽表現出降低之親和力之成員，其中該複數個成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況Ig Fc多肽或非Ig支架，其中該文庫之該等成員包含複數個存在於該第一多肽、該第二多肽、或該第一多肽及該第二多肽兩者中之變體免疫調節多肽。在一些情況下，選擇步驟包含使用生物層干涉量測法確定T細胞調節多聚體多肽文庫成員與同源共免疫調節多肽之間的結合之親和力。在一些情況下，T細胞調節多聚體多肽如上所述。
在一些情況下，該方法進一步包含：a)使選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員與靶T細胞接觸，該靶T細胞在其表面上表現：i)同源共免疫調節多肽，其結合親本野生型免疫調節多肽；及ii)結合該抗原決定基之T細胞受體，其中該T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含抗原決定基標籤，使得該T細胞調節多聚體多肽文庫成員與該靶T細胞結合；b)使與該靶T細胞結合之所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員與結合抗原決定基標籤之螢光標記結合劑接觸，產生選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體；及c)使用流式細胞術量測所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體之平均螢光強度(MFI)，其中在所選擇之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之濃度範圍內量測之MFI提供親和力及表觀親合力之量度。與T細胞調節多聚體多肽文庫成員與對照T細胞之結合相比，選擇性結合靶T細胞之選定T細胞調節多聚體多肽文庫成員被鑒定為選擇性結合靶T細胞，對照T細胞包含：i)結合親本野生型免疫調節多肽之同源共免疫調節多肽；及ii)與T細胞調節多聚體多肽文庫成員中存在之抗原決定基以外之抗原決定基結合之T細胞受體。在一些情況下，結合劑係對抗原決定基標籤具有特異之抗體。在一些情況下，與對應的親本野生型免疫調節多肽相比，變體免疫調節多肽包含1至20個胺基酸取代(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代)。在一些情況下，T細胞調節多聚體多肽包含兩種變體免疫調節多肽。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽包含相同胺基酸序列。在一些情況下，該第一多肽包含該兩種變體免疫調節多肽之一，且其中該第二多肽包含該兩種變體免疫調節多肽中之第二者。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之相同多肽鏈上。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第一多肽上。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第二多肽上。
在一些情況下，該方法進一步包含從該文庫中分離該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該方法進一步包含提供包含編碼選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之核苷酸序列之核酸。在一些情況下，核酸存在於重組表現載體中。在一些情況下，核苷酸序列與在真核細胞中有功能的轉錄控制元件可操作地連接。在一些情況下，該方法進一步包含將該核酸引入真核宿主細胞中，並在液體培養基中培養該細胞以在該細胞中合成編碼之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該方法進一步包含從該細胞或從包含該細胞之液體培養基中分離合成之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含Ig Fc多肽。在一些情況下，該方法進一步包含將藥物與Ig Fc多肽綴合。在一些情況下，藥物係選自以下之細胞毒性劑：類美登素、苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065、倍癌黴素、倍癌黴素類似物、卡奇黴素、尾海兔素、尾海兔素類似物、奧瑞他汀、茅層黴素、及來普黴素、或前述任一項之前藥。在一些情況下，藥物係類視黃醇。在一些情況下，親本野生型免疫調節多肽及該同源免疫調節多肽係選自：IL-2及IL-2受體；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受體；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
本揭露提供一種獲得T細胞調節多聚體多肽之方法，該T細胞調節多聚體多肽包含一或多種變體免疫調節多肽，與對應的親本野生型免疫調節多肽對共免疫調節多肽之親和力相比，該一或多種變體免疫調節多肽對該同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力，該方法包含：A)提供包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫，其中該複數個成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況Ig Fc多肽或非Ig支架，其中該文庫之該等成員包含複數個存在於該第一多肽、該第二多肽、或該第一多肽及該第二多肽兩者中之變體免疫調節多肽；及B)從該文庫選擇對該同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力的成員。在一些情況下，選擇步驟包含使用生物層干涉量測法確定T細胞調節多聚體多肽文庫成員與同源共免疫調節多肽之間的結合之親和力。在一些情況下，選擇步驟包含使用生物層干涉量測法確定T細胞調節多聚體多肽文庫成員與同源共免疫調節多肽之間的結合之親和力。在一些情況下，T細胞調節多聚體多肽如上所述。
在一些情況下，該方法進一步包含：a)使選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員與靶T細胞接觸，該靶T細胞在其表面上表現：i)同源共免疫調節多肽，其結合親本野生型免疫調節多肽；及ii)結合該抗原決定基之T細胞受體，其中該T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含抗原決定基標籤，使得該T細胞調節多聚體多肽文庫成員與該靶T細胞結合；b)使與該靶T細胞結合之所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員與結合抗原決定基標籤之螢光標記結合劑接觸，產生選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體；及c)使用流式細胞術量測所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體之平均螢光強度(MFI)，其中在所選擇之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之濃度範圍內量測之MFI提供親和力及表觀親合力之量度。與T細胞調節多聚體多肽文庫成員與對照T細胞之結合相比，選擇性結合靶T細胞之選定T細胞調節多聚體多肽文庫成員被鑒定為選擇性結合靶T細胞，對照T細胞包含：i)結合親本野生型免疫調節多肽之同源共免疫調節多肽；及ii)與T細胞調節多聚體多肽文庫成員中存在之抗原決定基以外之抗原決定基結合之T細胞受體。在一些情況下，結合劑係對抗原決定基標籤具有特異之抗體。在一些情況下，與對應的親本野生型免疫調節多肽相比，變體免疫調節多肽包含1至20個胺基酸取代(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代)。在一些情況下，T細胞調節多聚體多肽包含兩種變體免疫調節多肽。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽包含相同胺基酸序列。在一些情況下，該第一多肽包含該兩種變體免疫調節多肽之一，且其中該第二多肽包含該兩種變體免疫調節多肽中之第二者。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之相同多肽鏈上。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第一多肽上。在一些情況下，該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第二多肽上。
在一些情況下，該方法進一步包含從該文庫中分離該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該方法進一步包含提供包含編碼選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之核苷酸序列之核酸。在一些情況下，核酸存在於重組表現載體中。在一些情況下，核苷酸序列與在真核細胞中有功能的轉錄控制元件可操作地連接。在一些情況下，該方法進一步包含將該核酸引入真核宿主細胞中，並在液體培養基中培養該細胞以在該細胞中合成編碼之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該方法進一步包含從該細胞或從包含該細胞之液體培養基中分離合成之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。在一些情況下，該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含Ig Fc多肽。在一些情況下，該方法進一步包含將藥物與Ig Fc多肽綴合。在一些情況下，藥物係選自以下之細胞毒性劑：類美登素、苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065、倍癌黴素、倍癌黴素類似物、卡奇黴素、尾海兔素、尾海兔素類似物、奧瑞他汀、茅層黴素、及來普黴素、或前述任一項之前藥。在一些情況下，藥物係類視黃醇。在一些情況下，親本野生型免疫調節多肽及該同源免疫調節多肽係選自：IL-2及IL-2受體；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受體；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。

核酸
本揭露提供一種包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列之核酸。本揭露提供一種包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列之核酸。
本揭露提供包含編碼本揭露之多聚體多肽之核苷酸序列之核酸。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之個別多肽鏈在分開之核酸中編碼。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之所有多肽鏈均在單個核酸中編碼。在一些情況下，第一核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽之核苷酸序列；且第二核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列。在一些情況下，單個核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽及本揭露之多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列。

編碼多聚體多肽之單個多肽鏈之獨立核酸
本揭露提供包含編碼本揭露之多聚體多肽之核苷酸序列之核酸。如上所述，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之個別多肽鏈在分開之核酸中編碼。在一些情況下，編碼本揭露之多聚體多肽之單獨多肽鏈之核苷酸序列可操作地連接轉錄控制元件，例如啟動子，例如在真核細胞中有功能之啟動子，其中啟動子可以係組成型啟動子或誘導型啟動子。
本揭露提供第一核酸及第二核酸，其中第一核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽之核苷酸序列，其中第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基(例如，T細胞抗原決定基)；b)第一MHC多肽；及c)免疫調節多肽(例如，如上所述之親和力降低之變體)；且其中第二核酸包含編碼本揭露多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列，其中第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：a) 第二MHC多肽；及b) Ig Fc多肽。合適之T細胞抗原決定基、MHC多肽、免疫調節多肽、及Ig Fc多肽如上所述。在一些情況下，編碼第一及第二多肽之核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。在一些情況下，轉錄控制元件係在真核細胞中有功能之啟動子。在一些情況下，核酸存在於單獨之表現載體中。
本揭露提供第一核酸及第二核酸，其中第一核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽之核苷酸序列，其中第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基(例如，T細胞抗原決定基)；及b)第一MHC多肽；且其中第二核酸包含編碼本揭露之多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列，其中第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)免疫調節多肽(例如，如上所述之親和力降低之變體)；b)第二MHC多肽；及c) Ig Fc多肽。合適之T細胞抗原決定基、MHC多肽、免疫調節多肽、及Ig Fc多肽如上所述。在一些情況下，編碼第一及第二多肽之核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。在一些情況下，轉錄控制元件係在真核細胞中有功能之啟動子。在一些情況下，核酸存在於單獨之表現載體中。

編碼存在於多聚體多肽中之二或更多種多肽之核酸
本揭露提供一種核酸，其包含編碼至少本揭露之多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列。在一些情況下，當本揭露之多聚體多肽包括第一多肽、第二多肽、及第三多肽時，核酸包括編碼第一多肽、第二多肽、及第三多肽之核苷酸序列。在一些情況下，編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列包括插入在編碼第一多肽之核苷酸序列與編碼第二多肽之核苷酸序列之間的蛋白水解可切割接頭。在一些情況下，編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列包括插入在編碼第一多肽之核苷酸序列與編碼第二多肽之核苷酸序列之間的內部核糖體進入位點(IRES)。在一些情況下，編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列包括插入在編碼第一多肽之核苷酸序列與編碼第二多肽之核苷酸序列之間的核糖體跳躍信號(或順式作用水解酶元件，CHYSEL)。下文描述了核酸之實例，其中在編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列之間提供蛋白水解可切割接頭；在任何此等實施例中，可以使用IRES或核糖體跳躍信號替換編碼蛋白水解可切割接頭之核苷酸序列。
在一些情況下，第一核酸(例如，重組表現載體、mRNA、病毒RNA等)包含編碼本揭露之多聚體多肽之第一多肽鏈之核苷酸序列；且第二核酸(例如，重組表現載體、mRNA、病毒RNA等)包含編碼本揭露多聚體多肽之第二多肽鏈之核苷酸序列。在一些情況下，編碼第一多肽之核苷酸序列及編碼第二多肽之第二核苷酸序列各自可操作地連接轉錄控制元件，例如啟動子，例如在真核細胞中有功能之啟動子，其中啟動子可以係組成型啟動子或誘導型啟動子。
本揭露提供一種包含編碼重組多肽之核苷酸序列之核酸，其中重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基(例如T細胞抗原決定基)；b)第一MHC多肽；c)免疫調節多肽(例如，如上所述之親和力降低之變體)；d)蛋白水解可切割接頭；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig) Fc多肽。本揭露提供一種包含編碼重組多肽之核苷酸序列之核酸，其中重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)第一前導肽；b)抗原決定基；c)第一MHC多肽；d)免疫調節多肽(例如，如上所述之親和力降低之變體)；e)蛋白水解可切割接頭；f)第二種前導肽；g)第二MHC多肽；及h) Ig Fc多肽。本揭露提供一種包含編碼重組多肽之核苷酸序列之核酸，其中重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割接頭；d)免疫調節多肽(例如，如上所述之親和力降低之變體)；e)第二MHC多肽；及f) Ig Fc多肽。在一些情況下，該第一前導肽及該第二前導肽係β2-M前導肽。在一些情況下，核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。在一些情況下，轉錄控制元件係在真核細胞中有功能之啟動子。
合適之MHC多肽如上所述。在一些情況下，該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。在一些情況下，β2-微球蛋白多肽包含與圖7中所描繪之β2M胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，MHC I類重鏈多肽係HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-G、HLA-K、或HLA-L重鏈。在一些情況下，MHC I類重鏈多肽包含與圖6A-6C中任一者所描繪之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。在一些情況下，該第一MHC多肽係MHC II類α鏈多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC II類β鏈多肽。
合適之Fc多肽如上所述。在一些情況下，Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。在一些情況下，Ig Fc多肽包含與圖5A-5G中所描繪之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
合適之免疫調節多肽如上所述。
合適之蛋白水解可切割接頭如上所述。在一些情況下，蛋白水解可切割接頭包含選自以下之胺基酸序列：a) LEVLFQGP (SEQ ID NO：44)；b) ENLYTQS (SEQ ID NO：45)；c) DDDDK (SEQ ID NO：46)；d) LVPR (SEQ ID NO：47)；及e) GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP (SEQ ID NO：48)。
在一些情況下，抗原決定基與第一MHC多肽之間的接頭包含第一Cys殘基，且第二MHC多肽包含提供第二Cys殘基之胺基酸取代，使得第一Cys殘基及第二Cys殘基提供接頭與第二MHC多肽之間的二硫鍵。在一些情況下，第一MHC多肽包含提供第一Cys殘基之胺基酸取代，且第二MHC多肽包含提供第二Cys殘基之胺基酸取代，使得第一Cys殘基及第二Cys殘基提供第一MHC多肽與第二MHC多肽之間的二硫鍵。

重組表現載體
本揭露提供了包含本揭露之核酸之重組表現載體。在一些情況下，重組表現載體係非病毒載體。在一些實施例中，重組表現載體係病毒構築體，例如重組腺相關病毒構築體(參見，例如，美國專利第7,078,387號)、重組腺病毒構築體、重組慢病毒構築體、重組逆轉錄病毒構築體、非整合病毒載體等。
合適之表現載體包括但不限於病毒載體(例如基於以下之病毒載體：痘瘡病毒；脊髓灰質炎病毒；腺病毒(參見，例如Li等人, Invest Opthalmol Vis Sci 35：2543 2549, 1994；Borras等人, Gene Ther 6：515 524, 1999；Li及Davidson, PNAS 92：7700 7704, 1995；Sakamoto等人, H Gene Ther 5：1088 1097, 1999；WO 94/12649；WO 93/03769；WO 93/19191；WO 94/28938；WO 95/11984、及WO 95/00655)；腺相關病毒(參見，例如Ali等人, Hum Gene Ther 9：81 86, 1998；Flannery等人, PNAS 94：6916 6921, 1997；Bennett等人, Invest Opthalmol Vis Sci 38：2857 2863, 1997；Jomary等人, Gene Ther 4：683 690, 1997；Rolling等人, Hum Gene Ther 10：641 648, 1999；Ali等人, Hum Mol Genet 5：591 594, 1996；Srivastava, WO 93/09239；Samulski等人, J. Vir. (1989) 63：3822-3828；Mendelson等人, Virol. (1988) 166：154-165；及Flotte等人, PNAS(1993) 90：10613-10617)；SV40；單純皰疹病毒；人類免疫缺陷病毒(參見，例如Miyoshi等人, PNAS 94：10319 23, 1997；Takahashi等人, J Virol 73：7812 7816, 1999)；逆轉錄病毒載體(例如，鼠白血病病毒、脾壞死病毒、及來源於逆轉錄病毒之載體，逆轉錄病毒例如勞斯肉瘤病毒、哈維肉瘤病毒、禽白血病病毒、慢病毒、人免疫缺陷病毒、骨髓增生性肉瘤病毒、及乳腺腫瘤病毒)；及其類似者。
許多合適之表現載體係熟習此項技術者已知的，並且許多係可商購的。以實例之方式提供以下載體；對於真核宿主細胞：pXT1、pSG5 (Stratagene)、pSVK3、pBPV、pMSG、及pSVLSV40(Pharmacia)。然而，可以使用任何其他載體，只要它與宿主細胞相容即可。
取決於所用之宿主/載體系統，可以在表現載體中使用許多合適之轉錄及翻譯控制元件中之任何一種，包括組成型及誘導型啟動子、轉錄增強子元件、轉錄終止子等(參見例如Bitter等人(1987)Methods in Enzymology , 153：516-544)。
在一些實施例中，編碼靶向DNA之RNA及/或定點修飾多肽之核苷酸序列可操作地連接控制元件，例如轉錄控制元件，例如啟動子。轉錄控制元件可以在真核細胞(例如哺乳動物細胞)或原核細胞(例如細菌或古細胞)中起作用。在一些實施例中，編碼靶向DNA之RNA及/或定點修飾多肽之核苷酸序列與多個控制元件可操作地連接，該多個控制元件允許在原核及真核細胞中表現編碼靶向DNA之RNA及/或定點修飾多肽之核苷酸序列。
合適之真核啟動子(在真核細胞中起作用之啟動子)之非限制性實例包括來自早期巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)胸苷激酶、早期及晚期SV40、來自逆轉錄病毒之長末端重複序列(LTR)、及小鼠金屬硫蛋白-I之彼等。選擇合適之載體及啟動子完全在普通熟習此項技術者之水平之內。表現載體還可含有用於翻譯起始之核糖體結合位點及轉錄終止子。表現載體還可以包括用於擴增表現之合適序列。

遺傳修飾之宿主細胞
本揭露提供一種遺傳修飾之宿主細胞，其中宿主細胞用本揭露之核酸進行遺傳修飾。
合適之宿主細胞包括真核細胞，例如酵母細胞、昆蟲細胞、及哺乳動物細胞。在一些情況下，宿主細胞係哺乳動物細胞株之細胞。合適之哺乳動物細胞株包括人類細胞株、非人類靈長類細胞株、齧齒動物(例如小鼠，大鼠)細胞株、及其類似者。合適之哺乳動物細胞株包括但不限於HeLa細胞(例如，美國典型培養物保藏中心(ATCC)號CCL-2)、CHO細胞(例如，ATCC號CRL9618、CCL61、CRL9096)、293細胞(例如，ATCC號CRL-1573)、Vero細胞、NIH 3T3細胞(例如，ATCC號CRL-1658)、Huh-7細胞、BHK細胞(例如，ATCC號CCL10)、PC12細胞(ATCC號CRL1721)、COS細胞、COS-7細胞(ATCC號CRL1651)、RAT1細胞、小鼠L細胞(ATCC號CCLI.3)、人類胚腎(HEK)細胞(ATCC號CRL1573)、HLHepG2細胞、及其類似者。
在一些情況下，宿主細胞係經遺傳修飾使得其不合成內源性MHC β2-M之哺乳動物細胞。
在一些情況下，宿主細胞係經遺傳修飾使得其不合成內源性MHC I類重鏈之哺乳動物細胞。

組成物
本揭露提供了包含本揭露之T細胞調節多聚體多肽(synTac)之組成物，包括醫藥組成物。本揭露提供了包含本揭露之多聚體多肽之組成物，包括醫藥組成物。本揭露提供了包含本揭露之核酸或重組表現載體之組成物，包括醫藥組成物。

包含多聚體多肽之組成物
除了本揭露之多聚體多肽之外，本揭露之組成物可以包含以下一或多者：鹽，例如NaCl、MgCl2 、KCl、MgSO4 等；緩衝劑，例如Tris緩衝液、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸) (HEPES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸(MES)、2-(N-嗎啉基)乙磺酸鈉鹽(MES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、N-三[羥甲基]甲基-3-胺基丙磺酸(TAPS)等；增溶劑；清潔劑，例如非離子清潔劑，諸如Tween-20等；蛋白酶抑制劑；甘油；及其類似者。
該組成物可包含醫藥學上可接受之賦形劑，其中多種係在此項技術中已知的並且無需在本文中詳細討論。醫藥學上可接受之賦形劑已在各種出版物中充分描述，包括例如「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」, 第19版(1995), 或最新版本, Mack Publishing Co；A. Gennaro(2000)「Remington：The Science and Practice of Pharmacy」, 第20版, Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999) H.C. Ansel等人編，第7版, Lippincott, Williams, & Wilkins；及Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人編，第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc。
醫藥組成物可包含本揭露之多聚體多肽及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，標的醫藥組成物適於向受試者投與，例如，係無菌的。例如，在一些實施例中，標的醫藥組成物適於向人類受試者投與，例如，當組成物係無菌的並且不含可偵測之熱原及/或其他毒素時。
蛋白質組成物可包含其他組分，例如藥品級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、鎂、碳酸鹽、及其類似者。組成物可含有接近生理條件所需之醫藥學上可接受之輔助物質，例如pH調節劑及緩衝劑，毒性調節劑及其類似者，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、鹽酸鹽、硫酸鹽、溶劑化物(例如，混合之離子鹽、水、有機物)、水合物(例如水)及其類似者。
例如，組成物可包括水溶液、粉末形式、顆粒、錠劑、丸劑、栓劑、膠囊、懸浮液、噴霧劑、及其類似者。可以根據下述各種投與途徑調配組成物。
當本揭露之多聚體多肽作為可注射物(例如皮下、腹膜內，、肌肉內、及/或靜脈內)直接投與至組織中時，調配物可以作為即用型劑型提供，或者作為非含水形式(例如可復原之儲存穩定之粉末)或含水形式提供，例如由醫藥學上可接受之載體及賦形劑組成之液體。還可以提供含蛋白質之調配物，以便在投與後增強標的蛋白質之血清半衰期。例如，蛋白質可以脂質體調配物形式提供，製備成膠體，或用於延長血清半衰期之其他常規技術。有多種方法可用於製備脂質體，如在例如Szoka等人 1980Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9：467，美國專利第4,235,871號、第4,501,728號、及第4,837,028號所描述。製劑也可以控制釋放或緩慢釋放形式提供。
適用於腸胃外投與之調配物之其他實例包括等滲無菌注射溶液、抗氧化劑、抑菌劑、及使調配物與預期接受者之血液、懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及防腐劑等滲的溶質。例如，標的醫藥組成物可以存在於容器中，例如無菌容器，例如注射器。調配物可於單位劑量或多劑量密封容器(諸如安瓿及小瓶)中提供，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需要在臨使用前添加無菌液體賦形劑，例如注射用水。臨時注射溶液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒、及錠劑製備。
調配物中本揭露之多聚體多肽之濃度可以廣泛變化(例如，以重量計，小於約0.1% (通常在或至少約2%)至多達20%至50%或更多)並且將通常根據所選擇之特定投與方式及患者之需要，主要基於流體體積、黏度、及基於患者之因素來選擇。
本揭露提供了一種容器，其包含本揭露之組成物，例如液體組成物。容器可以係例如注射器、安瓿、及其類似者。在一些情況下，容器係無菌的。在一些情況下，容器及組成物均係無菌的。
本揭露提供了包含本揭露之T細胞調節多聚體多肽之組成物，包括醫藥組成物。組成物可包含：a)本揭露之T細胞調節多聚體多肽；及b)賦形劑，如上文對多聚體多肽所述。在一些情況下，賦形劑係醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些情況下，本揭露之T細胞多聚體多肽存在於液體組成物中。因此，本揭露提供了包含本揭露之T細胞多聚體多肽之組成物(例如，液體組成物，包括醫藥組成物)。在一些情況下，本揭露之組成物包含：a)本揭露之T細胞多聚體多肽；及b)鹽水(例如0.9% NaCl)。在一些情況下，該組成物係無菌的。在一些情況下，該組成物適於向人類受試者投與，例如，當組成物係無菌的並且不含可偵測之熱原及/或其他毒素時。因此，本揭露提供了一種組成物，其包含：a)本揭露之T細胞多聚體多肽；及b)鹽水(例如，0.9% NaCl)，其中組成物係無菌的並且不含可偵測之熱原及/或其他毒素。

包含核酸或重組表現載體之組成物
本揭露提供了包含本揭露之核酸或重組表現載體之組成物，例如醫藥組成物。多種醫藥學上可接受之賦形劑係在此項技術中已知的並且無需在本文中詳細討論。醫藥學上可接受之賦形劑已在各種出版物中充分描述，包括例如A. Gennaro (2000) 「Remington： The Science and Practice of Pharmacy」, 第20版, Lippincott, Williams, & Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel等人編, 第7版, Lippincott, Williams, & Wilkins；及Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe等人編, 第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc。
本揭露之組成物可包括：a)一或多種核酸或一或多種重組表現載體，其包含編碼T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列；及b)緩衝劑、界面活性劑、抗氧化劑、親水性聚合物、糊精、螯合劑、懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、抑菌劑、潤濕劑、及防腐劑中之一或多者。合適之緩衝劑包括但不限於(例如N,N-雙(2-羥乙基)-2-胺基乙磺酸(BES)、雙(2-羥乙基)胺基-三(羥甲基)甲烷(BIS-Tris)、N-(2-羥乙基)哌嗪-N'3-丙磺酸(EPPS或HEPPS)、甘胺醯甘胺酸、N-2-羥乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)、3-(N-嗎啉基)丙磺酸(MOPS)、哌嗪-N,N'-雙(2-乙烷-磺酸) (PIPES)、碳酸氫鈉、3-(N-三(羥甲基)-甲基-胺基)-2-羥基-丙磺酸) TAPSO、(N-三(羥甲基)甲基-2-胺基乙磺酸(TES)、N-三(羥甲基)甲基-甘胺酸(Tricine)、三(羥甲基)-胺基甲烷(Tris)等)。合適之鹽包括例如NaCl、MgCl2 、KCl、MgSO4 等。
本揭露之醫藥調配物可包括本揭露之核酸或重組表現載體，其量為約0.001%至約90% (w/w)。在以下調配物之描述中，「標的核酸或重組表現載體」應理解為包括本揭露之核酸或重組表現載體。例如，在一些實施例中，標的調配物包含本揭露之核酸或重組表現載體。
標的核酸或重組表現載體可以與其他化合物或化合物之混合物混合、包封、綴合、或以其他方式締合；此等化合物可包括例如脂質體或受體靶向分子。標的核酸或重組表現載體可以在調配物中與一或多種有助於攝取、分佈、及/或吸收之組分組合。
標的核酸或重組表現載體組成物可以調配成許多可能劑型中之任一種，例如但不限於錠劑、膠囊、凝膠膠囊、液體糖漿、軟凝膠、栓劑、及灌腸劑。標的核酸或重組表現載體組成物也可以調配成水性、非水性、或混合培養基中之懸浮液。水性懸浮液可進一步含有增加懸浮液黏度之物質，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、及/或葡聚糖。懸浮液亦可含有穩定劑。
包含標的核酸或重組表現載體之製劑可以係脂質體調配物。如本文所用，術語「脂質體」意謂由兩親脂質組成之囊泡，該等兩親脂質排列成球形雙層或雙層。脂質體係單層或多層囊泡，其具有由親脂性材料形成之膜及含有待遞送組成物之水性內部。陽離子脂質體係帶正電荷之脂質體，其可以與帶負電荷之DNA分子相互作用以形成穩定之複合體。據信pH敏感或帶負電之脂質體包裹DNA而非與其複合。陽離子及非陽離子脂質體均可用於遞送標的核酸或重組表現載體。
脂質體還包括「空間穩定之」脂質體，如本文所用，該術語係指包含一或多種特化脂質之脂質體，當併入脂質體中時，相對於缺乏此特化脂質之脂質體，導致循環壽命增加。空間穩定之脂質體之實例係其中脂質體之囊泡形成脂質部分之一部分包含一或多種醣脂或用一或多種親水聚合物例如聚乙二醇(PEG)部分衍生之彼等。脂質體及其用途進一步描述於美國專利第6,287,860號，其以全文引用之方式併入本文。
本揭露之調配物及組成物還可包括界面活性劑。在藥物產品、製劑、及乳液中界面活性劑之使用係此項技術中熟知的。界面活性劑及其用途進一步描述於美國專利第6,287,860號。
在一個實施例中，包括各種滲透增強劑，以實現核酸之有效遞送。除了幫助非親脂性藥物擴散穿過細胞膜外，滲透增強劑還增強親脂性藥物之滲透性。滲透增強劑可歸類為屬五大類中之一種，即界面活性劑、脂肪酸、膽鹽、螯合劑、及非螯合非界面活性劑。滲透增強劑及其用途進一步描述於美國專利第6,287,860號，其以全文引用之方式併入本文。
用於口服投與之組成物及調配物包括粉末或顆粒、微粒、奈米微粒、懸浮液、或水或非水介質中之溶液、膠囊、凝膠膠囊、小藥囊、錠劑、或迷你錠劑。可能需要增稠劑、調味劑、稀釋劑、乳化劑、分散助劑、或黏合劑。合適之口服調配物包括其中標的反義核酸與一或多種滲透增強劑界面活性劑及螯合劑一起投與之彼等。合適之界面活性劑包括但不限於脂肪酸及/或其酯或鹽、膽酸及/或其鹽。合適之膽酸/鹽及脂肪酸及其用途進一步描述於美國專利第6,287,860號。滲透增強劑之組合也係合適的，例如，脂肪酸/鹽與膽酸/鹽組合。示範性合適之組合係月桂酸之鈉鹽、癸酸、及UDCA。其他滲透增強劑包括但不限於聚氧乙烯-9-月桂基醚及聚氧乙烯-20-十六烷基醚。合適之滲透增強劑還包括丙二醇、二甲亞碸、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、2-吡咯啶酮及其衍生物、四氫糠醇、及AZONE™。

調節 T 細胞活性之方法
本揭露提供一種選擇性調節抗原決定基特異性T細胞活性之方法，該方法包含使T細胞與本揭露之多聚體多肽接觸，其中使T細胞與本揭露之多聚體多肽接觸選擇性地調節抗原決定基特異性T細胞之活性。在一些情況下，接觸在活體外發生。在一些實施例中，該接觸在活體內發生。在一些實施例中，該接觸離體發生。
在一些情況下，例如，當靶T細胞係CD8+ T細胞時，多聚體多肽包含I類MHC多肽(例如，β2-微球蛋白及I類MHC重鏈)。在一些情況下，例如，當靶T細胞係CD4+ T細胞時，多聚體多肽包含II類MHC多肽(例如，II類MHC α鏈；II類MHC β鏈)。
當本揭露之多聚體多肽包括作為活化多肽之免疫調節多肽時，使T細胞與多聚體多肽接觸活化抗原決定基特異性T細胞。在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對癌細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加T細胞對癌細胞之細胞毒性活性。在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對癌細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加了抗原決定基特異性T細胞之數量。
在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對病毒感染之細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加T細胞對病毒感染之細胞之細胞毒性活性。在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對病毒感染之細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加了抗原決定基特異性T細胞之數量。
當本揭露之多聚體多肽包括作為抑制多肽之免疫調節多肽時，使T細胞與多聚體多肽接觸抑制抗原決定基特異性T細胞。在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係自體反應性T細胞，其對自體抗原中存在之抗原決定基具有特異性，並且接觸減少了自體反應性T細胞之數量。

選擇性地遞送共刺激多肽之方法
本揭露提供一種將共刺激多肽或天然存在之共刺激(即免疫調節)多肽(例如本文揭示之變體免疫調節多肽)之親和力降低之變體遞送至選定之T細胞或選定之T細胞群之方法，例如，以使得靶向對給定抗原決定基具有特異性之TCR之方式。本揭露提供一種將共刺激多肽或天然存在之共刺激多肽(例如本文揭示之變體免疫調節多肽)之親和力降低之變體選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該靶T細胞攜帶對存在於本揭露之多聚體多肽中之抗原決定基具有特異性之TCR。該方法包含使T細胞群與本揭露之多聚體多肽接觸。T細胞群可以係混合群，其包含：i)靶T細胞；及ii)對抗原決定基不具有特異性之非靶T細胞(例如，對除抗原決定基特異性T細胞結合之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之T細胞)。抗原決定基特異性T細胞對多聚體多肽中存在之抗原決定基呈遞肽具有特異性，並且與多聚體多肽提供之肽HLA複合體或肽MHC複合體結合。使T細胞群與多聚體多肽接觸將多聚體多肽中存在之共刺激多肽(例如，野生型免疫調節多肽或野生型免疫調節多肽之親和力降低之變體，如本文所述)選擇性地遞送至一或多種對多聚體多肽中存在之抗原決定基具有特異性之T細胞。
因此，本揭露提供一種將共刺激(免疫調節)多肽或天然存在之共刺激(免疫調節)多肽之親和力降低之變體(例如本文揭示之變體免疫調節多肽)或兩者之組合選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與本揭露之多聚體多肽接觸。混合之T細胞群包含靶T細胞及非靶T細胞。靶T細胞對多聚體多肽內存在之抗原決定基具有特異性。使混合之T細胞群與本揭露之多聚體多肽接觸將存在於多聚體多肽內之共刺激多肽遞送至靶T細胞。
例如，使本揭露之多聚體多肽與T細胞群接觸，該T細胞群包含：i)對多聚體多肽中存在之抗原決定基具有特異性之靶T細胞；及ii)非靶T細胞，例如對不為多聚體多肽中存在之抗原決定基的第二抗原決定基具有特異性之T細胞。與群體接觸導致將存在於多聚體多肽中之共刺激多肽(例如，天然存在之共刺激多肽(例如，天然存在之IL-2)或天然存在之共刺激多肽之親和力降低之變體(例如，本文揭示之IL-2變體))選擇性遞送至靶細胞。因此，例如，小於50%、小於40%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%，、小於5%、或小於4%、3%、2%、或1%之非靶T細胞結合多聚體多肽，因此，共刺激多肽(例如，IL-2或IL-2變體)不遞送至非靶T細胞。作為另一實例，與群體接觸導致將存在於多聚體多肽中之共刺激多肽(例如，天然存在之共刺激多肽(例如，天然存在之4-1BBL)或天然存在之共刺激多肽之親和力降低之變體(例如，本文揭示之4-1BBL變體))選擇性遞送至靶細胞。因此，例如，小於50%、小於40%、小於30%、小於25%、小於20%、小於15%、小於10%，、小於5%、或小於4%、3%、2%、或1%之非靶T細胞結合多聚體多肽，因此，共刺激多肽(例如，4-1BBL或4-1BBL變體)不遞送至非靶T細胞。
在一些情況下，T細胞群係活體外的。在一些情況下，T細胞群係活體外的，並且靶T細胞群對本揭露之多聚體多肽之生物反應(例如，T細胞活化及/或擴增及/或表型分化)係在活體外培養之情況下得到。例如，混合之T細胞群可以從個體獲得，並且可以在活體外與多聚體多肽接觸。此接觸可包含T細胞群體之單次或多次暴露於限定之劑量及/或暴露時間表。在一些情況下，該接觸導致選擇性結合/活化及/或擴增T細胞群內之靶T細胞，並導致產生活化及/或擴增之靶T細胞群。例如，混合之T細胞群可以係外周血單核細胞(PBMC)。例如，在標準淋巴細胞培養條件下暴露於0.1-1000 nM之本揭露之多聚體多肽之前，可以藉由標準抽血及PBMC富集技術獲得來自患者之PBMC。在以限定之劑量及時間表暴露混合T細胞群之前、期間、及之後之時間點，可以藉由特異性肽-MHC多聚體及/或表型標記物及/或功能活性(例如細胞因子ELISpot測定)監測活體外培養物中靶T細胞之豐度。在一些情況下，在活體外達成抗原特異性細胞之最佳豐度及/或表型後，將活化及/或擴增之靶T細胞群之全部或一部分投與至個體(獲得混合之T細胞群之個體)。
在一些情況下，T細胞群係活體外的。例如，混合之T細胞群自個體獲得，並在活體外與本揭露之多聚體多肽接觸。此接觸可包括在活體外細胞培養之情況下T細胞單次或多次暴露於限定之劑量及/或暴露時間表，可用於確定混合之T細胞群是否包括對多聚體多肽呈遞之抗原決定基具有特異性之T細胞。可以藉由測定包含混合T細胞群之樣品來確定對多聚體多肽抗原決定基具有特異性之T細胞之存在，該T細胞群包含對抗原決定基不具有特異性之T細胞(非靶T細胞)並且可以包含對抗原決定基具有特異性之T細胞(靶T細胞)。已知測定可用於偵測靶T細胞之活化及/或增殖，從而提供離體測定，其可以確定特定多聚體多肽(synTac)是否具有結合個體中存在之T細胞之抗原決定基，且因此多聚體多肽是否可能用作該個體之治療組成物。用於偵測靶T細胞之活化及/或增殖之合適之已知測定法包括例如T細胞表型及/或抗原特異性及/或增殖之流式細胞術表徵。此偵測抗原決定基特異性T細胞存在之測定，例如伴隨式診斷，可以進一步包括另外之測定(例如效應細胞因子ELISpot測定)及/或適當之對照(例如抗原特異性及抗原非特異性多聚體肽-HLA染色試劑)以確定多聚體多肽是否選擇性地結合/活化及/或擴增靶T細胞。因此，例如，本揭露提供一種在從個體獲得之混合之T細胞群體中偵測結合目標抗原決定基之靶T細胞之存在之方法，該方法包含：a)在活體外使該混合之T細胞群與本揭露之多聚體多肽接觸，其中該多聚體多肽包含該目標抗原決定基；b)偵測T細胞回應於該接觸之活化及/或增殖，其中活化及/或增殖之T細胞表明存在該靶T細胞。或者，及/或另外，如果使用多聚體多肽獲得所需T細胞群之活化及/或擴增(增殖)，則包含活化/擴增T細胞之T細胞群之全部或一部分可以作為一種療法投與回個體。
在一些情況下，T細胞群體在個體活體內。在此情況下，本揭露之用於將共刺激多肽(例如，IL-2或親和力降低之IL-2；4-1BBL或親和力降低之4-1BBL；PD-L1或親和力降低之PD-L1；CD80或親和力降低之CD80；或CD86或親和力降低之CD86)選擇性遞送至抗原決定基特異性T細胞之方法包含向個體投與多聚體多肽。
向其選擇性遞送共刺激多肽(例如，IL-2或親和力降低之IL-2；4-1BBL或親和力降低之4-1BBL；PD-L1或親和力降低之PD-L1；CD80或親和力降低之CD80；或CD86或親和力降低之CD86)之抗原決定基特異性T細胞在本文中也稱為「靶T細胞」。在一些情況下，靶T細胞係調節T細胞(Treg)。在一些情況下，Treg抑制或壓製自體反應性T細胞之活性。在一些情況下，靶T細胞係細胞毒性T細胞。例如，靶T細胞可以係對癌症抗原決定基(例如，由癌細胞呈遞之抗原決定基)具有特異性之細胞毒性T細胞。

治療方法
本揭露提供一種治療個體之方法，該方法包含向個體投與有效治療個體之量之本揭露之T細胞調節多聚體多肽，或一或多種編碼T細胞調節多聚體多肽之核酸。還提供了本揭露之T細胞調節多聚體多肽，其用於治療人體或動物體之方法。在一些情況下，本揭露之治療方法包含向有需要之個體投與一或多種重組表現載體，該一或多種重組表現載體包含編碼本揭露之多聚體多肽之核苷酸序列。在一些情況下，本揭露之治療方法包含向有需要之個體投與一或多種mRNA分子，該一或多種mRNA分子包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列。在一些情況下，本揭露之治療方法包含向有需要之個體投與本揭露之T細胞調節多聚體多肽。可以治療之病狀包括例如癌症及自體免疫病症，如下所述。
在一些情況下，當向有需要之個體投與時，本揭露之T細胞調節多聚體多肽誘導抗原決定基特異性T細胞反應及抗原決定基非特異性T細胞反應。換句話說，在一些情況下，當向有需要之個體投與時，本揭露之T細胞調節多聚體多肽藉由調節第一T細胞之活性來誘導抗原決定基特異性T細胞反應，該第一T細胞顯示以下兩者：i)對於T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基具有特異性之TCR；ii)與T細胞調節多聚體多肽中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽；並且藉由調節第二T細胞之活性來誘導抗原決定基非特異性T細胞反應，該第二T細胞顯示：i)對除T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與T細胞調節多聚體多肽中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽。抗原決定基特異性T細胞反應與抗原決定基非特異性T細胞反應之比率為至少2：1、至少5：1、至少10：1、至少15：1、至少20：1、至少25：1、至少50：1、或至少100：1。抗原決定基特異性T細胞反應與抗原決定基非特異性T細胞反應之比率為約2：1至約5：1、約5：1至約10：1、約10：1至約15：1、約15：1至約20：1、約20：1至約25：1、約25：1至約50：1、或約50：1至約100：1、或多於100：1。對T細胞之「活性進行調節」可包括以下之一或多者：i)活化細胞毒性(例如，CD8+ ) T細胞；ii)誘導細胞毒性(例如CD8+ ) T細胞之細胞毒活性；iii)誘導細胞毒性(例如CD8+ ) T細胞產生及釋放細胞毒素(例如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素)；iv)抑制自體反應性T細胞之活性；及其類似者。
降低的免疫調節多肽對其同源共免疫調節多肽之親和力及抗原決定基對TCR之親和力之組合提供增強的本揭露之T細胞調節多聚體多肽之選擇性。因此，例如，本揭露之T細胞調節多聚體多肽以更高親合力結合第一T細胞，該第一T細胞顯示以下兩者：i)對T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)與T細胞調節多聚體多肽中存在之免疫調節多肽結合之共免疫調節多肽，上述以更高親合力結合係與其結合至第二T細胞之親合力相比較而言的，該第二T細胞顯示：i)對除了T細胞調節多聚體多肽中存在之抗原決定基以外之抗原決定基具有特異性之TCR；及ii)共免疫調節多肽，其與T細胞調節多聚體多肽中存在之免疫調節多肽結合。
本揭露提供一種選擇性調節個體中抗原決定基特異性T細胞活性之方法，該方法包含向個體投與有效量之本揭露之多聚體多肽，或包含編碼多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸(例如，表現載體；mRNA；等)，其中多聚體多肽選擇性地調節個體中抗原決定基特異性T細胞之活性。選擇性地調節抗原決定基特異性T細胞之活性可以治療個體之疾病或病症。因此，本揭露提供一種治療方法，其包含向有需要之個體投與有效量之本揭露之多聚體多肽。
在一些情況下，免疫調節多肽係活化多肽，並且多聚體多肽活化抗原決定基特異性T細胞。在一些情況下，抗原決定基係癌症相關抗原決定基，並且多聚體多肽增加對癌症相關抗原決定基具有特異性之T細胞之活性。
本揭露提供一種治療個體癌症之方法，該方法包含向個體投與有效量之本揭露之多聚體多肽，或包含編碼多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸(例如，表現載體；mRNA；等)，其中多聚體多肽包含作為癌症抗原決定基之T細胞抗原決定基，且其中多聚體多肽包含刺激性免疫調節多肽。在一些情況下，多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中癌細胞數量之量。例如，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與多聚體多肽時個體中癌細胞之數量相比，當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中癌細胞之數量至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，將個體中癌細胞數量減少至不可偵測水準之量。
在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體腫瘤質量之量。例如，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與多聚體多肽時個體之腫瘤質量相比，當向有需要之個體(具有腫瘤之個體)投與一或多個劑量時，減少個體中腫瘤質量至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當以一或多個劑量投與於有需要之個體(具有腫瘤之個體)時，減少個體中之腫瘤體積之量。例如，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與多聚體多肽時個體中腫瘤體積相比，當向有需要之個體(具有腫瘤之個體)投與一或多個劑量時，減少個體中腫瘤體積至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，增加個體之存活時間之量。例如，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係與未投與多聚體多肽之個體之預期存活時間相比較，當向有需要之個體投與一或多個劑量時，增加個體之存活時間至少1個月、至少2個月、至少3個月、3個月至6個月、6個月至1年、1年至2年、2年至5年、5年至10年、或多於10年之量。
在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對病毒感染之細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加T細胞對病毒感染之細胞之細胞毒性活性。在一些情況下，抗原決定基特異性T細胞係對病毒感染之細胞上存在之抗原決定基具有特異性之T細胞，並且使抗原決定基特異性T細胞與多聚體多肽接觸增加了抗原決定基特異性T細胞之數量。
因此，本揭露提供一種治療個體病毒感染之方法，該方法包含向個體投與有效量之本揭露之多聚體多肽，或包含編碼多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸，其中多聚體多肽包含作為病毒抗原決定基之T細胞抗原決定基，且其中多聚體多肽包含刺激性免疫調節多肽。在一些情況下，多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中病毒感染細胞數量之量。例如，在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與多聚體多肽時個體中病毒感染細胞之數量相比，當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中病毒感染細胞之數量至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，將個體中病毒感染細胞數量減少至不可偵測水準之量。
因此，本揭露提供一種治療個體感染之方法，該方法包含向個體投與有效量之本揭露之T細胞調節多聚體多肽，或包含編碼多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸，其中多聚體多肽包含作為病原體相關抗原決定基之T細胞抗原決定基，且其中多聚體多肽包含刺激性免疫調節多肽。在一些情況下，本揭露之T細胞調節多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體病原體數量之量。例如，在一些情況下，本揭露之T細胞調節多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與多聚體多肽時個體中病原體之數量相比，當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中病原體之數量至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，將個體中病原體數量減少至不可偵測水準之量。病原體包括病毒、細菌、原生動物、及其類似者。
在一些情況下，免疫調節多肽係抑制性多肽，並且多聚體多肽抑制抗原決定基特異性T細胞之活性。在一些情況下，抗原決定基係自體抗原決定基，並且多聚體多肽選擇性地抑制對自體抗原決定基具有特異性之T細胞之活性。
本揭露提供一種治療個體自體免疫病症之方法，該方法包含向個體投與有效量之本揭露之多聚體多肽，或包含編碼多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸，其中多聚體多肽包含作為自體抗原決定基之T細胞抗原決定基，且其中多聚體多肽包含抑制性免疫調節多肽。在一些情況下，本揭露之T細胞調節多聚體多肽之「有效量」係與投與多聚體多肽之前或者在不投與T細胞調節多聚體多肽時個體中自體反應性T細胞之數量相比，當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少自體反應性T細胞之數目至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%之量。在一些情況下，多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，減少個體中Th2細胞因子產生之量。在一些情況下，本揭露之T細胞調節多聚體多肽之「有效量」係當向有需要之個體投與一或多個劑量時，改善個體之與自體免疫疾病相關之一或多個症狀之量。
如上所述，在一些情況下，在進行表弟治療方法時，將本揭露之T細胞調節多聚體多肽作為多聚體多肽本身投與於有需要之個體。在其他情況下，在進行標的治療方法時，將包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列之一或多種核酸投與於有需要之個體。因此，在其他情況下，將本揭露之一或多種核酸(例如，本揭露之一或多種重組表現載體)投與於有需要之個體。

調配物
合適之調配物如上所述，其中合適之調配物包括醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，合適之調配物包含：a)本揭露之T細胞調節多聚體多肽；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，合適之調配物包含：a)核酸，其包含編碼本揭露之多聚體多肽之核苷酸序列；及b)醫藥學上可接受之賦形劑；在一些情況下，核酸係mRNA。在一些情況下，合適之調配物包含：a)第一核酸，其包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽之核苷酸序列；b)第二核酸，其包含編碼本揭露之多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列；及c)醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，合適之調配物包含：a)重組表現載體，其包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之核苷酸序列；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。在一些情況下，合適之調配物包含：a)第一重組表現載體，其包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽之核苷酸序列；b)第二重組表現載體，其包含編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之第二多肽之核苷酸序列；及c)醫藥學上可接受之賦形劑。
合適之醫藥學上可接受之賦形劑如上所述。

劑量
合適之劑量可由主治醫師或其他合格之醫務人員基於各種臨床因素確定。如醫學技術中所熟知，用於任一患者之劑量取決於許多因素，包括患者之體型、身體表面積、年齡、所投與之特定多肽或核酸、患者性別、投與時間及途徑、一般健康狀況、及同時投與之其他藥物。本揭露之多聚體多肽可以以1ng/kg體重/劑量與20mg/kg體重/劑量之間的量投與，例如，在0.1mg/kg體重至10mg/kg體重之間，例如，在0.5mg/kg體重至5mg/kg體重之間；然而，設想低於或高於該示範性範圍之劑量，特別是考慮到上述因素。如果方案係連續輸注，則其也可以在每分鐘每公斤體重1μg至10mg之範圍內。本揭露之多聚體多肽可以以約1mg/kg體重至50mg/kg體重之量投與，例如，約1mg/kg體重至約5mg/kg體重、約5mg/kg體重至約10mg/kg體重、約10mg/kg體重至約15mg/kg體重、約15mg/kg體重至約20mg/kg體重、約20mg/kg體重至約25mg/kg體重、約25mg/kg體重至約30mg/kg體重、約30mg/kg體重至約35mg/kg體重、約35mg/kg體重至約40mg/kg體重、或約40mg/kg體重至約50mg/kg體重。
在一些情況下，本揭露之多聚體多肽之合適劑量為0.01μg至100g/kg體重、0.1μg至10g/kg體重、1μg至1g/kg體重、10μg至100mg/kg體重、100μg至10mg/kg體重、或100μg至1mg/kg體重。普通熟習此項技術者可以基於體液或組織中投與之藥劑之量測之停留時間及濃度，容易地估計給藥之重複率。在成功治療之後，可能需要讓患者進行維持療法以預防疾病狀態之復發，其中本揭露之多聚體多肽以維持劑量投與，範圍為0.01μg至100g/kg體重、0.1μg至10g/kg體重、1μg至1g/kg體重、10μg至100mg/kg體重、100μg至10mg/kg體重、或100μg至1mg/kg體重。
熟習此項技術者將易於瞭解，劑量可隨特定多聚體多肽、症狀嚴重程度及受試者發生副作用之容易性而變化。熟習此項技術者可藉由各種方法容易地確定給定化合物之較佳劑量。
在一些實施例中，投與多劑量之本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體之投與頻率可以根據多種因素中之任何一種而變化，例如症狀之嚴重程度等。例如，在一些實施例中，本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體係每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一週投與一次(qow)、每週一次(qw)、每週兩次(biw)、每週三次(tiw)、每週四次、每週五次、每週六次、每隔一天(qod)、每天(qd)、每天兩次(qid)、或一天三次(tid)投與。
投與本揭露之多聚體多肽，本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體之持續時間例如，本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體之投與時間段可以根據多種因素中之任何一種而變化，例如患者反應等。例如，本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體可以在約一天至約一週、約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、約兩個月至約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八個月、約八個月至約一年、約1年至約2年、或約2年至約4年或更長之時間段內投與。

投與途徑
使用適合於藥物遞送之任何可用方法及途徑將活性劑(本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體)投與於個體，包括活體內及離體方法，以及全身及局部投與途徑。
習知及醫藥學上可接受之投與途徑包括腫瘤內、瘤周、肌肉內、淋巴管內、氣管內、顱內、皮下、皮內、局部塗敷、靜脈內、動脈內、直腸、鼻、口服、及其他腸內及腸胃外投與途徑。如果需要，可以將投與途徑組合，或根據多聚體多肽及/或所需效果進行調整。本揭露之多聚體多肽或本揭露之核酸或重組表現載體可以以單劑量或多劑量投與。
在一些實施例中，靜脈內投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，肌肉內投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，淋巴管內投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，局部投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，腫瘤內投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，瘤周投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，顱內投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。在一些實施例中，皮下投與本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體。
在一些實施例中，靜脈內投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，肌肉內投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，局部投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，腫瘤內投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，瘤周投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，顱內投與本揭露之多聚體多肽。在一些實施例中，皮下投與多聚體多肽。在一些實施例中，淋巴管內投與本揭露之多聚體多肽。
本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體可以使用適於遞送習知藥物之任何可用之習知方法及途徑投與於宿主，包括全身或局部途徑。通常，預期用於本揭露之方法之投與途徑包括但不限於腸內，腸胃外、及吸入途徑。
除吸入投與之外之腸胃外投與途徑包括但不限於局部、透皮、皮下、肌肉內、眶內、囊內、脊柱內、胸骨內、腫瘤內、淋巴管內、瘤周、及靜脈內途徑，即，除通過消化道以外之任何投與途徑。可以進行腸胃外投與以實現本揭露之多聚體多肽、本揭露之核酸、或本揭露之重組表現載體之全身或局部遞送。在需要全身遞送之情況下，投與通常涉及醫藥製劑之侵入性或全身吸收之局部或黏膜投與。

適合治療之受試者
適合用本揭露之方法治療之受試者包括患有癌症之個體，包括已診斷為患有癌症之個體、已經治療癌症但未對治療有反應之個體、以及已經治療癌症並且最初有反應但隨後變得難以治療之個體。適合用本揭露之方法治療之受試者包括患有感染(例如，病原體例如細菌、病毒、原生動物等感染)之個體，包括診斷為患有感染之個體，及已經接受過感染治療但未能對治療做出反應之個體。適合用本揭露之方法治療之受試者包括患有細菌感染之個體，包括已診斷為患有細菌感染之個體，以及已經接受細菌感染治療但未對治療有反應之個體。適合用本揭露之方法治療之受試者包括患有病毒感染之個體，包括已診斷為患有病毒感染之個體，以及已經接受病毒感染治療但未對治療有反應之個體。適合用本揭露之方法治療之受試者包括患有自體免疫疾病之個體，包括已診斷為患有自體免疫疾病之個體，以及已經接受自體免疫疾病治療但未對治療有反應之個體。

本揭露之非限制性態樣之實例
態樣集合 A
上文所述之本發明標的之各態樣(包括實施例)單獨或與一或多項其他態樣或實施例組合均可為有益的。在不限制前述描述之情況下，下面提供了編號為1-140之本揭露之某些非限制性態樣。對於熟習此項技術者在閱讀本揭露時將顯而易見，每個單獨編號之態樣可以與前面或後面之任何單獨編號之態樣一起使用或組合。這旨在為所有此等態樣之組合提供支持，並且不限於以下明確提供之態樣之組合：
態樣1. 一種T細胞調節多聚體多肽，其中該多聚體多肽係：
A)異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中該第一多肽或該第二多肽包含抗原決定基；其中該第一多肽及/或該第二多肽包含一或多種可以相同或不同的免疫調節多肽，且其中該一或多種免疫調節多肽中之至少一者可以係野生型免疫調節多肽或野生型免疫調節多肽之變體，其中與對應的野生型免疫調節多肽之胺基酸序列相比，該變體免疫調節多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代；且其中該第一多肽或該第二多肽視情況包含免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架；或
B)異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含第一MHC多肽；b)第二多肽，其包含第二MHC多肽，其中該第一多肽或該第二多肽包含抗原決定基；其中該第一多肽及/或該第二多肽包含一或多種可以相同或不同的免疫調節多肽，
其中該一或多種免疫調節多肽中之至少一者係野生型免疫調節多肽之變體，其中與對應的野生型免疫調節多肽之胺基酸序列相比，該變體免疫調節多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代，
其中一或多個免疫調節域中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力，且其中該抗原決定基以至少10-7 M之親和力與T細胞上之T細胞受體(TCR)結合，使得：i)該T細胞調節多聚體多肽以比該T細胞調節多聚體多肽與第二T細胞結合之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中該第一T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽及以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR，且其中該第二T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽，但在其表面上不表現以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR；及/或ii)當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比在1.5：1至106 ：1之範圍內，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體；且其中與對應的野生型免疫調節多肽之胺基酸序列相比，該變體免疫調節多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代；且
其中該第一多肽或該第二多肽視情況包含Ig Fc多肽或非Ig支架；或
C)異二聚體，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中該多聚體多肽包含一或多個可以相同或不同的免疫調節域，其中該一或多個免疫調節域中之至少一者：A)在該第一多肽之C末端；B)在該第二多肽之N末端；C)在該第二多肽之C末端；或D)在該第一多肽之C末端及該第二多肽之N末端，且其中該一或多個免疫調節域中之至少一者可以係野生型免疫調節多肽或野生型免疫調節多肽之變體，其中與對應的野生型免疫調節多肽之胺基酸序列相比較，該變體免疫調節多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代；且
視情況，其中一或多個免疫調節域中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力，且其中該抗原決定基以至少10-7 M之親和力與T細胞上之T細胞受體(TCR)結合，使得：i)該T細胞調節多聚體多肽以比該T細胞調節多聚體多肽與第二T細胞結合之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中該第一T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽及以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR，且其中該第二T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽，但在其表面上不表現以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR；及/或ii)當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比在1.5：1至106 ：1之範圍內，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體；且其中與對應的野生型免疫調節多肽之胺基酸序列相比，該變體免疫調節多肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個胺基酸取代。
態樣2. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該T細胞調節多聚體多肽以比其與該第二T細胞結合之親和力高至少50%之親和力與該第一T細胞結合。
態樣3. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該T細胞調節多聚體多肽以比其與該第二T細胞結合之親和力高至少2倍之親和力與該第一T細胞結合。
態樣4. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該T細胞調節多聚體多肽以比其與該第二T細胞結合之親和力高至少5倍之親和力與該第一T細胞結合。
態樣5. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該T細胞調節多聚體多肽以比其與該第二T細胞結合之親和力高至少10倍之親和力與該第一T細胞結合。
態樣6. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該變體免疫調節多肽以約10-4 M至約10-7 M之親和力結合該共免疫調節多肽。
態樣7. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該變體免疫調節多肽以約10-4 M至約10-6 M之親和力結合該共免疫調節多肽。
態樣8. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中該變體免疫調節多肽以約10-4 M至約10-5 M之親和力結合該共免疫調節多肽。
態樣9. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少10：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣10. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少50：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣11. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對本揭露之T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少102 ：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣12. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少103 ：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣13. 如態樣1-12中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第二多肽包含Ig Fc多肽。
態樣14. 如態樣13之T細胞調節多聚體多肽，其中該IgFc多肽係IgG1 Fc多肽。
態樣15. 如態樣14之T細胞調節多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含一或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S之胺基酸取代。
態樣16. 如態樣14之T細胞調節多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234A及L235A取代。
態樣17. 如態樣1-16中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽該包含抗原決定基與該第一MHC多肽之間的肽接頭。
態樣18. 如態樣17之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭之長度為20個胺基酸至40個胺基酸。
態樣19. 如態樣17之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭係式(GGGGS)n之肽，其中n係1、2、3、4、5、6、7、或8。
態樣20. 如態樣1-19中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽包含該變體免疫調節多肽與該第二MHC多肽之間的肽接頭。
態樣21. 如態樣18之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭之長度為20個胺基酸至40個胺基酸。
態樣22. 如態樣20之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭係式(GGGGS)n之肽，其中n係1、2、3、4、5、6、7、或8。
態樣23. 如態樣1-22中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其包含該變體免疫調節多肽之二或更多個拷貝。
態樣24. 如態樣23之T細胞調節多聚體多肽，其中該變體免疫調節多肽之該二或更多個拷貝包含相同之胺基酸序列。
態樣25. 如態樣23或態樣24之T細胞調節多聚體多肽，其在該等拷貝之間包含肽接頭。
態樣26. 如態樣25之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭之長度為20個胺基酸至40個胺基酸。
態樣27. 如態樣25之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭係式(GGGGS)n之肽，其中n係1、2、3、4、5、6、7、或8。
態樣28. 如態樣1-27中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該變體免疫調節多肽相對於對應的野生型免疫調節多肽包含1至10個胺基酸取代。
態樣29. 如態樣28之T細胞調節多聚體多肽，其中該野生型免疫調節多肽選自IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、及PD-L1。
態樣30. 如態樣1-29中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。
態樣31. 如態樣30之T細胞調節多聚體多肽，其中該β2-微球蛋白多肽包含與圖7中所示之胺基酸序列之一具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣32. 如態樣30之T細胞調節多聚體多肽，其中該MHC I類重鏈多肽係HLA-A、HLA-B、或HLA-C重鏈。
態樣33. 如態樣32之T細胞調節多聚體多肽，其中該MHC I類重鏈多肽包含與圖6A-6C之一所示胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性或與圖8A-8K之一所示之胺基酸序列具有至少85%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣34. 如態樣1-29中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係MHC II類α鏈多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC II類β鏈多肽。
態樣35. 如態樣1-34中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中多聚體多肽包含Fc多肽，且其中該Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
態樣36. 如態樣26之T細胞調節多聚體多肽，其中該Ig Fc多肽包含與圖5A-5D之一中所描繪之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣37. 如態樣35或36之T細胞調節多聚體多肽，其中該第二多肽包含該第二MHC多肽與該Fc多肽之間的肽接頭。
態樣38. 如態樣37之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭之長度為5個胺基酸至50個胺基酸。
態樣39. 如態樣37之T細胞調節多聚體多肽，其中該接頭係式(GGGGS)n之肽，其中n係1、2、3、4、5、6、7、或8。
態樣40. 如態樣1-39中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽經非共價締合。
態樣41. 如態樣1-39中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽彼此共價連接。
態樣42. 如態樣41之T細胞調節多聚體多肽，其中該共價鍵聯係經由二硫鍵。
態樣43. 如態樣42之T細胞調節多聚體多肽，其中該二硫鍵將該第一MHC多肽中之半胱胺酸殘基與該第二MHC多肽中之半胱胺酸殘基連接。
態樣44. 如態樣1-43中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該抗原決定基係癌症抗原決定基。
態樣45. 如態樣44之T細胞調節多聚體多肽，其中該癌症抗原決定基係以下之4個胺基酸(aa)、5 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、10 aa、11 aa、12 aa、13 aa、14 aa、15 aa、16 aa、17 aa、18 aa、19 aa、或20 aa長度之肽片段：MUC1多肽、人類乳突病毒(HPV) E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生長因子受體(EGFR) vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3 (MAGE A3)多肽p53多肽、突變型p53多肽、NY-ESO-1多肽、葉酸水解酶(前列腺特異性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T細胞識別之黑素瘤抗原(melanA/MART1)多肽、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3 (PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪胺酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特異性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位斷點多肽、滑膜肉瘤X (SSX)斷點多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、黑素瘤凋亡抑制劑(ML-IAP)多肽、甲型胎兒蛋白(AFP)多肽、上皮細胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG (TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配對盒-3 (PAX3)多肽、間變性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受體多肽、細胞週期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成員C (RhoC)多肽、酪胺酸酶相關蛋白-2 (TRP-2)多肽、間皮素多肽、前列腺幹細胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相關抗原-1 (MAGE A1)多肽、細胞色素P450 1B1 (CYP1B1)多肽，胎盤特異性蛋白1 (PLAC1)多肽、BORIS多肽(也稱為CCCTC結合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也稱為含有錨蛋白重複域之蛋白質30A)、G蛋白信號傳導之調節劑(RGS5)多肽、T細胞識別之鱗狀細胞癌抗原(SART3)多肽、碳酸酐酶IX多肽、配對盒-5 (PAX5)多肽、OY-TES1 (睾丸抗原；也稱為頂體蛋白結合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑色素瘤相關抗原(HMW-MAA)、A激酶錨定蛋白-4 (AKAP-4)、滑膜肉瘤X斷裂點2 (SSX2)多肽、X抗原家族成員1 (XAGE1)多肽、B7同源物3 (B7H3；也稱為CD276)多肽、豆莢蛋白多肽(LGMN1；也稱為天冬醯胺內肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2之酪胺酸激酶(Tie-2；也稱為血管生成素-1受體)多肽、P抗原家族成員4 (PAGE4)多肽、血管內皮生長因子受體2 ( VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纖維細胞活化蛋白(FAP)多肽、血小板衍生生長因子受體β (PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相關抗原-1 (FOSL)多肽、或Wilms腫瘤-1 (WT-1)多肽。
態樣46. 如態樣1-45中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽之一包含Ig Fc多肽，其中藥物與該Ig Fc多肽綴合。
態樣47. 如態樣46之T細胞調節多聚體多肽，其中該藥物係選自以下之細胞毒性劑：類美登素、苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065、倍癌黴素、倍癌黴素類似物、卡奇黴素、尾海兔素、尾海兔素類似物、奧瑞他汀、茅層黴素、及來普黴素、或前述任一項之前藥。
態樣48. 如態樣46之T細胞調節多聚體多肽，其中該藥物係類視黃醇。
態樣49. 如態樣1-48中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中結合親和力係藉由生物層干涉量測法確定。
態樣50. 一種調節個體免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣1-49中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該投與誘導抗原決定基特異性T細胞反應及抗原決定基非特異性T細胞反應，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少2：1。
態樣51. 如態樣50之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少5：1。
態樣52. 如態樣50之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少10：1。
態樣53. 如態樣50之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少25：1。
態樣54. 如態樣50之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少50：1。
態樣55. 如態樣50之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少100：1。
態樣56. 如態樣50-55中任一項之方法，其中該個體係人類。
態樣57. 如態樣50-56中任一項之方法，其中該調節包含增加對癌細胞之細胞毒性T細胞反應。
態樣58. 如態樣50-57中任一項之方法，其中該調節包含減少對自體抗原之T細胞反應。
態樣59. 如態樣50-58中任一項之方法，其中該投與係靜脈內、皮下、肌肉內、全身、淋巴管內、治療部位遠端、局部、或治療部位處或附近。
態樣60. 如態樣50-59中任一項之方法，其中該抗原決定基非特異性T細胞反應小於藉由包含對應的野生型免疫調節多肽之對照T細胞調節多聚體多肽誘導之抗原決定基非特異性T細胞反應。
態樣61. 一種治療個體癌症之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣1-49中任一項之T細胞調節多聚體多肽。
態樣62. 一或多種核酸，其包含編碼如態樣1-49中任一項之T細胞調節多聚體多肽之第一多肽及第二多肽之核苷酸序列。
態樣63. 如態樣62之一或多種核酸，其中該第一多肽由第一核苷酸序列編碼，該第二多肽由第二核苷酸序列編碼，且其中該第一核苷酸序列及該第二核苷酸序列存在於單個核酸中。
態樣64. 如態樣62之一或多種核酸，其中該第一多肽由存在於第一核酸中之第一核苷酸序列編碼，且該第二多肽由存在於第二核酸中之第二核苷酸序列編碼。
態樣65. 如態樣63之一或多種核酸，其中該第一核苷酸序列及該第二核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。
態樣66. 如態樣64之一或多種核酸，其中該第一核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接，且該第二核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。
態樣67. 如態樣63之一或多種核酸，其中單個核酸存在於重組表現載體中。
態樣68. 如態樣67之一或多種核酸，其中該第一核酸存在於第一重組表現載體中，且該第二核酸存在於第二重組表現載體中。
態樣69. 一種組成物，其包含：a)如態樣1-49中任一項之T細胞調節多聚體多肽；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣70. 一種組成物，其包含：a)如態樣62-68中任一項之一或多種核酸；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣71. 一種組成物，其包含：a)如態樣1-49中任一項之T細胞調節多聚體多肽；及b)鹽水。
態樣72. 如態樣71之組成物，其中該鹽水係0.9% NaCl。
態樣73. 如態樣71或72之組成物，其中該組成物係無菌的。
態樣74. 一種獲得T細胞調節多聚體多肽之方法，該T細胞調節多聚體多肽包含一或多種變體免疫調節多肽，與對應的親本野生型免疫調節多肽對共免疫調節多肽之親和力相比，該一或多種變體免疫調節多肽對同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力，該方法包含從包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫中選擇對該同源共免疫調節多肽表現出降低之親和力之成員，其中該複數個成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中該文庫之該等成員包含複數個存在於該第一多肽、該第二多肽、或該第一多肽及該第二多肽兩者中之變體免疫調節多肽。
態樣75. 一種獲得T細胞調節多聚體多肽之方法，該T細胞調節多聚體多肽包含一或多種變體免疫調節多肽，與對應的親本野生型免疫調節多肽對共免疫調節多肽之親和力相比，該一或多種變體免疫調節多肽對該同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力，該方法包含：A)提供包含複數個成員之T細胞調節多聚體多肽文庫，其中該複數個成員包含：a)第一多肽，其包含：i)抗原決定基；及ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽，其包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中該文庫之該等成員包含複數個存在於該第一多肽、該第二多肽、或該第一多肽及該第二多肽兩者中之變體免疫調節多肽；及B)從該文庫選擇對該同源共免疫調節多肽表現出降低的親和力的成員。
態樣76. 如態樣74或75之方法，其中該選擇包含使用生物層干涉量測法確定T細胞調節多聚體多肽文庫成員與同源共免疫調節多肽之間的結合之親和力。
態樣77. 如態樣74-76中任一項之方法，其中該T細胞調節多聚體多肽係如態樣1-49中任一項所定義。
態樣78. 如態樣74-77中任一項之方法，其進一步包含：a)使選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員與靶T細胞接觸，該靶T細胞在其表面上表現：i)同源共免疫調節多肽，其結合親本野生型免疫調節多肽；及ii)結合該抗原決定基之T細胞受體，其中該T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含抗原決定基標籤，使得該T細胞調節多聚體多肽文庫成員與該靶T細胞結合；b)使與該靶T細胞結合之所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員與結合抗原決定基標籤之螢光標記結合劑接觸，產生選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體；及c)使用流式細胞術量測所選T細胞調節多聚體多肽文庫成員/靶T細胞/結合劑複合體之平均螢光強度(MFI)，其中在所選擇之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之濃度範圍內量測之MFI提供親和力及表觀親合力之量度；其中與T細胞調節多聚體多肽文庫成員與對照T細胞之結合相比，選擇性結合靶T細胞之選定T細胞調節多聚體多肽文庫成員被鑒定為選擇性結合靶T細胞，對照T細胞包含：i)同源共免疫調節多肽，其結合親本野生型免疫調節多肽；及ii)T細胞受體，其與除T細胞調節多聚體多肽文庫成員中存在之抗原決定基以外之抗原決定基結合。
態樣79. 如態樣78之方法，其中該結合劑係對抗原決定基標籤具有特異之抗體。
態樣80. 如態樣74-79中任一項之方法，其中與對應的親本野生型免疫調節多肽相比，該變體免疫調節多肽包含1至20個胺基酸取代。
態樣81. 如態樣74-80中任一項之方法，其中該T細胞調節多聚體多肽包含兩種變體免疫調節多肽。
態樣82. 如態樣81之方法，其中該兩種變體免疫調節多肽包含相同之胺基酸序列。
態樣83. 如態樣81或82之方法，其中該第一多肽包含該兩種變體免疫調節多肽之一，且其中該第二多肽包含該兩種變體免疫調節多肽中之第二者。
態樣84. 如態樣81或82之方法，其中該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之相同多肽鏈上。
態樣85. 如態樣84之方法，其中該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第一多肽上。
態樣86. 如態樣84之方法，其中該兩種變體免疫調節多肽在該T細胞調節多聚體多肽之第二多肽上。
態樣87. 如態樣74-86中任一項之方法，其進一步包含從該文庫中分離該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。
態樣88. 如態樣74-87中任一項之方法，其進一步包含提供包含編碼選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員之核苷酸序列之核酸。
態樣89. 如態樣88之方法，其中該核酸存在於重組表現載體中。
態樣90. 如態樣88或89之方法，其中該核苷酸序列與在真核細胞中有功能的轉錄控制元件可操作地連接。
態樣91. 如態樣88-90中任一項之方法，其進一步包含將該核酸引入真核宿主細胞中，並在液體培養基中培養該細胞以在該細胞中合成編碼之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。
態樣92. 如態樣91之方法，其進一步包含從該細胞或從包含該細胞之液體培養基中分離合成之選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員。
態樣93. 如態樣74-92中任一項之方法，其中該選定之T細胞調節多聚體多肽文庫成員包含Ig Fc多肽。
態樣94. 如態樣93之方法，其進一步包含將藥物與該Ig Fc多肽綴合。
態樣95. 如態樣94之方法，其中該藥物係選自以下之細胞毒性劑：類美登素、苯并二氮呯、類紫杉醇、CC-1065、倍癌黴素、倍癌黴素類似物、卡奇黴素、尾海兔素、尾海兔素類似物、奧瑞他汀、茅層黴素、及來普黴素、或前述任一項之前藥。
態樣96. 如態樣94之方法，其中該藥物係類視黃醇。
態樣97. 如態樣74-96中任一項之方法，其中該親本野生型免疫調節多肽及該同源免疫調節多肽係選自：IL-2及IL-2受體；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受體；CD80及CD28；CD86及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
態樣98. 一種多聚體T細胞調節多肽，其包含：A)如態樣1-49中任一項之第一多聚體多肽異二聚體，及B)如態樣1-49中任一項之第二多聚體多肽異二聚體，且其中該第一異二聚體及該第二異二聚體彼此共價連接。
態樣99. 如態樣98之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體及該第二異二聚體經由該第一異二聚體之第二多肽之C末端區域及該第二異二聚體之第二多肽之C末端區域彼此共價連接。
態樣100. 如態樣98或99之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之肽抗原決定基及該第二異二聚體之肽抗原決定基包含相同之胺基酸序列。
態樣101. 如態樣98-100中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體及該第二異二聚體之第一MHC多肽係MHC I類β2-微球蛋白，且其中該第一異二聚體及該第二異二聚體之第二MHC多肽係MHC I類重鏈。
態樣102. 如態樣98-101中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽及該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽包含相同之胺基酸序列或包含不同之胺基酸序列。
態樣103. 如態樣98-102中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽及該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽係與對應的親本野生型免疫調節多肽相比，包含1至10個胺基酸取代的變體免疫調節多肽，且其中該1至10個胺基酸取代導致該變體免疫調節多肽與同源共免疫調節多肽之降低的親和力結合。
態樣104. 如態樣98-103中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽及該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，及其組合。
態樣105. 如態樣103之多聚體T細胞調節多肽，其中該親本野生型免疫調節多肽及該同源免疫調節多肽係選自：IL-2及IL-2受體；4-1BBL及4-1BB；PD-L1及PD-1；FasL及Fas；TGFβ及TGFβ受體；CD80及CD28；OX40L及OX40；FasL及Fas；ICOS-L及ICOS；ICAM及LFA-1；JAG1及Notch；JAG1及CD46；CD80及CTLA4；及CD86及CTLA4。
態樣106. 如態樣98-105中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該肽抗原決定基係癌症抗原決定基。
態樣107. 如態樣106之多聚體T細胞調節多肽，其中該癌症抗原決定基係以下之4個胺基酸(aa)、5 aa、6 aa、7 aa、8 aa、9 aa、10 aa、11 aa、12 aa、13 aa、14 aa、15 aa、16 aa、17 aa、18 aa、19 aa、或20 aa長度之肽片段：MUC1多肽、人類乳突病毒(HPV) E6多肽、LMP2多肽、HPV E7多肽、表皮生長因子受體(EGFR) vIII多肽、HER-2/neu多肽、黑素瘤抗原家族A、3 (MAGE A3)多肽p53多肽、突變型p53多肽、NY-ESO-1多肽、葉酸水解酶(前列腺特異性膜抗原；PSMA)多肽、癌胚抗原(CEA)多肽、T細胞識別之黑素瘤抗原(melanA/MART1)多肽、Ras多肽、gp100多肽、蛋白酶3 (PR1)多肽、bcr-abl多肽、酪胺酸酶多肽、存活蛋白多肽、前列腺特異性抗原(PSA)多肽、hTERT多肽、肉瘤易位斷點多肽、滑膜肉瘤X (SSX)斷點多肽、EphA2多肽、酸性磷酸酶、前列腺(PAP)多肽、黑素瘤凋亡抑制劑(ML-IAP)多肽、甲型胎兒蛋白(AFP)多肽、上皮細胞黏附分子(EpCAM)多肽、ERG (TMPRSS2 ETS融合)多肽、NA17多肽、配對盒-3 (PAX3)多肽、間變性淋巴瘤激酶(ALK)多肽、雄激素受體多肽、細胞週期蛋白B1多肽、N-myc原癌基因(MYCN)多肽、Ras同源基因家族成員C(RhoC)多肽、酪胺酸酶相關蛋白-2 (TRP-2)多肽、間皮素多肽、前列腺幹細胞抗原(PSCA)多肽、黑素瘤相關抗原-1(MAGE A1)多肽、細胞色素P450 1B1 (CYP1B1)多肽，胎盤特異性蛋白1 (PLAC1)多肽、BORIS多肽(也稱為CCCTC結合因子或CTCF)、ETV6-AML多肽、乳腺癌抗原NY-BR-1多肽(也稱為含有錨蛋白重複域之蛋白質30A)、G蛋白信號傳導之調節劑(RGS5)多肽、T細胞識別之鱗狀細胞癌抗原(SART3)多肽、碳酸酐酶IX多肽、配對盒-5(PAX5)多肽、OY-TES1(睾丸抗原；也稱為頂體蛋白結合蛋白)多肽、精子蛋白17多肽、淋巴細胞特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)多肽、高分子量黑色素瘤相關抗原(HMW-MAA)、A激酶錨定蛋白-4(AKAP-4)、滑膜肉瘤X斷裂點2 (SSX2)多肽、X抗原家族成員1(XAGE1)多肽、B7同源物3(B7H3；也稱為CD276)多肽、豆莢蛋白多肽(LGMN1；也稱為天冬醯胺內肽酶)、具有Ig及EGF同源域-2之酪胺酸激酶(Tie-2；也稱為血管生成素-1受體)多肽、P抗原家族成員4 (PAGE4)多肽、血管內皮生長因子受體2(VEGF2)多肽、MAD-CT-1多肽、成纖維細胞活化蛋白(FAP)多肽、血小板衍生生長因子受體β(PDGFβ)多肽、MAD-CT-2多肽、Fos相關抗原-1(FOSL)多肽、或Wilms腫瘤-1 (WT-1)多肽。
態樣108. 一種將共刺激(即免疫調節)多肽選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與如態樣1-49及98-107中任一項之多聚體多肽接觸，其中該混合之T細胞群包含該靶T細胞及非靶T細胞，其中該靶T細胞對該多聚體多肽內存在之抗原決定基具有特異性，且其中該接觸將該多聚體多肽內存在之一或多種共刺激多肽遞送至該靶T細胞。
態樣109. 如態樣108之方法，其中該T細胞群係活體外的。
態樣110. 如態樣108之方法，其中該T細胞群體在個體活體內。
態樣111. 如態樣110之方法，其包含將該多聚體多肽投與至該個體。
態樣112. 如態樣108-111中任一項之方法，其中該靶T細胞係調節T細胞。
態樣113. 如態樣108-111中任一項之方法，其中該靶T細胞係細胞毒性T細胞。
態樣114. 如態樣108之方法，其中該混合之T細胞群係從個體獲得之混合之T細胞之活體外群體，且其中該接觸導致該靶T細胞之活化及/或增殖，產生活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣115. 如態樣114之方法，其進一步包含向該個體投與該活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣116. 一種在從個體獲得之混合之T細胞群體中偵測結合目標抗原決定基之靶T細胞之存在之方法，該方法包含：a)在活體外使該混合之T細胞群與如態樣1-49及98-107中任一項之多聚體多肽接觸，其中該多聚體多肽包含該目標抗原決定基；b)偵測T細胞回應於該接觸之活化及/或增殖，其中活化及/或增殖之T細胞表明存在該靶T細胞。
態樣117. 如態樣108-115之方法，其中該第一異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，及其組合，且
其中該第二異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，及其組合。
態樣118. 如態樣117之方法，其中該第一異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由IL-2、IL-2之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由IL-2、IL-2之變體、及其組合組成之群。
態樣119. 如態樣117之方法，其中該第一異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由4-1BBL、4-1BBL之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由4-1BBL、4-1BBL之變體、及其組合組成之群。
態樣120. 如態樣117之方法，其中該第一異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由CD80、CD80之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種共刺激多肽選自由CD80、CD80之變體、及其組合組成之群。
態樣121. 如態樣117之方法，其中該第一異二聚體包含至少兩種共刺激多肽，其各自獨立地選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，且
其中該第二異二聚體包含至少兩種共刺激多肽，其各自獨立地選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體。
態樣122. 如態樣121之方法，其中該第一異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由IL-2及IL-2之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由IL-2及IL-2之變體組成之群。
態樣123. 如態樣121之方法，其中該第一異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由4-1BBL及4-1BBL之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由4-1BBL及4-1BBL之變體組成之群。
態樣124. 如態樣121之方法，其中該第一異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由CD80及CD80之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之各者獨立地選自由CD80及CD80之變體組成之群。
態樣125. 如態樣121之方法，其中該第一異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之至少一者係CD80或CD80之變體，且該第一異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之至少一者係4-1BBL或4-1BBL之變體，且
其中該第二異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之至少一者係CD80或CD80之變體，且該第二異二聚體之該至少兩種共刺激多肽中之至少一者係4-1BBL或4-1BBL之變體。
態樣126. 如態樣98-107中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節(即，共刺激)多肽選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，及其組合，且
其中該第二異二聚體之該一或多種免疫調節(即，共刺激)多肽選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ、PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，及其組合。
態樣127. 如態樣126之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由IL-2、IL-2之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由IL-2、IL-2之變體、及其組合組成之群。
態樣128. 如態樣126之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由4-1BBL、4-1BBL之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由4-1BBL、4-1BBL之變體、及其組合組成之群。
態樣129. 如態樣126之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由CD80、CD80之變體、及其組合組成之群，且該第二異二聚體之該一或多種免疫調節多肽選自由CD80、CD80之變體、及其組合組成之群。
態樣130. 如態樣126之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體包含至少兩種免疫調節多肽，其各自獨立地選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體，且
其中該第二異二聚體包含至少兩種免疫調節多肽，其各自獨立地選自由以下組成之群：IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1；IL-2、4-1BBL、PD-L1、CD80、CD86、B7-1、ICOS-L、OX-40L、FasL、JAG1、TGFβ及PD-L1之變體。
態樣131. 如態樣130之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由IL-2及IL-2之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由IL-2及IL-2之變體組成之群。
態樣132. 如態樣130之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由4-1BBL及4-1BBL之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由4-1BBL及4-1BBL之變體組成之群。
態樣133. 如態樣130之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由CD80及CD80之變體組成之群，且該第二異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之各者獨立地選自由CD80及CD80之變體組成之群。
態樣134. 如態樣130之多聚體T細胞調節多肽，其中該第一異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之至少一者係CD80或CD80之變體，且該第一異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之至少一者係4-1BBL或4-1BBL之變體，且
其中該第二異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之至少一者係CD80或CD80之變體，且該第二異二聚體之該至少兩種免疫調節多肽中之至少一者係4-1BBL或4-1BBL之變體。
態樣135. 如態樣1-49及98-107以及125-134中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該抗原決定基係選自由以下組成之群的之B型肝炎病毒抗原決定基：GLSRYVARLG (SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI (SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL (SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI (SEQ ID NO：242)、及SLYADSPSV (SEQ ID NO：243)。
態樣136.如態樣108-115及117-125中任一項之方法，其中該抗原決定基係選自由以下組成之群的之B型肝炎病毒抗原決定基：GLSRYVARLG(SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO：242)、及SLYADSPSV(SEQ ID NO：243)。
態樣137. 如態樣1-49及98-107以及125-134中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該抗原決定基係B型肝炎病毒抗原決定基FLPSDFFPSV (SEQ ID NO：238)。
態樣138. 如態樣108-115及117-125中任一項之方法，其中該抗原決定基係B型肝炎病毒抗原決定基FLPSDFFPSV(SEQ ID NO：238)。
態樣139. 如態樣108-115及117-125中任一項之方法，其中該抗原決定基係選自由以下組成之群的B型肝炎病毒抗原決定基：FLPSDFFPSV (SEQ ID NO：238)、GLSRYVARLG(SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI(SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL(SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI(SEQ ID NO：242)、SLYADSPSV(SEQ ID NO：243)、STLPETTVV(SEQ ID NO：314)、LIMPARFYPK(SEQ ID NO：315)、AIMPARFYPK(SEQ ID NO：316)、YVNVNMGLK (SEQ ID NO：317)、PLGFFPDH(SEQ ID NO：318)、MQWNSTALHQALQDP(SEQ ID NO：319)、LLDPRVRGL(SEQ ID NO：320)、SILSKTGDPV(SEQ ID NO：321)、VLQAGFFLL(SEQ ID NO：322)、FLLTRILTI(SEQ ID NO：323)、FLGGTPVCL(SEQ ID NO：324)、LLCLIFLLV(SEQ ID NO：325)、LVLLDYQGML(SEQ ID NO：326)、LLDYQGMLPV (SEQ ID NO：327)、IPIPSSWAF(SEQ ID NO：328)、WLSLLVPFV (SEQ ID NO：329)、GLSPTVWLSV(SEQ ID NO：330)、SIVSPFIPLL(SEQ ID NO：331)、ILSPFLPLL(SEQ ID NO：332)、ATVELLSFLPSDFFPSV(SEQ ID NO：333)、LPSDFFPSV(SEQ ID NO：334)、CLTFGRETV(SEQ ID NO：335)、VLEYLVSFGV(SEQ ID NO：336)、EYLVSFGVW(SEQ ID NO：337)、ILSTLPETTV(SEQ ID NO：338)、STLPETTVVRR(SEQ ID NO：339)、NVSIPWTHK(SEQ ID NO：340)、KVGNFTGLY(SEQ ID NO：341)、GLYSSTVPV (SEQ ID NO：342)、TLWKAGILYK(SEQ ID NO：343)、TPARVTGGVF (SEQ ID NO：344)、LVVDFSQFSR(SEQ ID NO：345)、GLSRYVARL (SEQ ID NO：346)、SIACSVVRR(SEQ ID NO：347)、YMDDVVLGA (SEQ ID NO：348)、ALMPLYACI(SEQ ID NO：242)、QAFTFSPTYK (SEQ ID NO：349)、KYTSFPWLL (SEQ ID NO：350)、ILRGTSFVYV (SEQ ID NO：351)、HLSLRGLFV(SEQ ID NO：352)、VLHKRTLGL (SEQ ID NO：353)、GLSAMSTTDL(SEQ ID NO：354)、CLFKDWEEL (SEQ ID NO：355)、及VLGGCRHKL (SEQ ID NO：356)。
態樣140. 如態樣1-49及98-107以及125-134中任一項之多聚體T細胞調節多肽，其中該抗原決定基係選自由以下組成之群的B型肝炎病毒抗原決定基：FLPSDFFPSV (SEQ ID NO：238)、GLSRYVARLG (SEQ ID NO：239)、KLHLYSHPI (SEQ ID NO：240)、FLLSLGIHL (SEQ ID NO：241)、ALMPLYACI (SEQ ID NO：242)、SLYADSPSV (SEQ ID NO：243)、STLPETTVV (SEQ ID NO：314)、LIMPARFYPK (SEQ ID NO：315)、AIMPARFYPK (SEQ ID NO：316)、YVNVNMGLK (SEQ ID NO：317)、PLGFFPDH (SEQ ID NO：318)、MQWNSTALHQALQDP (SEQ ID NO：319)、LLDPRVRGL (SEQ ID NO：320)、SILSKTGDPV (SEQ ID NO：321)、VLQAGFFLL (SEQ ID NO：322)、FLLTRILTI (SEQ ID NO：323)、FLGGTPVCL (SEQ ID NO：324)、LLCLIFLLV (SEQ ID NO：325)、LVLLDYQGML (SEQ ID NO：326)、LLDYQGMLPV (SEQ ID NO：327)、IPIPSSWAF (SEQ ID NO：328)、WLSLLVPFV (SEQ ID NO：329)、GLSPTVWLSV (SEQ ID NO：330)、SIVSPFIPLL (SEQ ID NO：331)、ILSPFLPLL (SEQ ID NO：332)、ATVELLSFLPSDFFPSV (SEQ ID NO：333)、LPSDFFPSV (SEQ ID NO：334)、CLTFGRETV (SEQ ID NO：335)、VLEYLVSFGV (SEQ ID NO：336)、EYLVSFGVW (SEQ ID NO：337)、ILSTLPETTV (SEQ ID NO：338)、STLPETTVVRR (SEQ ID NO：339)、NVSIPWTHK (SEQ ID NO：340)、KVGNFTGLY (SEQ ID NO：341)、GLYSSTVPV (SEQ ID NO：342)、TLWKAGILYK (SEQ ID NO：343)、TPARVTGGVF (SEQ ID NO：344)、LVVDFSQFSR (SEQ ID NO：345)、GLSRYVARL (SEQ ID NO：346)、SIACSVVRR (SEQ ID NO：347)、YMDDVVLGA (SEQ ID NO：348)、ALMPLYACI (SEQ ID NO：242)、QAFTFSPTYK (SEQ ID NO：349)、KYTSFPWLL (SEQ ID NO：350)、ILRGTSFVYV (SEQ ID NO：351)、HLSLRGLFV (SEQ ID NO：352)、VLHKRTLGL (SEQ ID NO：353)、GLSAMSTTDL (SEQ ID NO：354)、CLFKDWEEL (SEQ ID NO：355)、及VLGGCRHKL (SEQ ID NO：356)。
態樣集合 B
上文所述之本發明標的之各態樣(包括實施例)單獨或與一或多項其他態樣或實施例組合均可為有益的。在不限制前述描述之情況下，下面提供了編號為1-148之本揭露之某些非限制性態樣。對於熟習此項技術者在閱讀本揭露時將顯而易見，每個單獨編號之態樣可以與前面或後面之任何單獨編號之態樣一起使用或組合。這旨在為所有此等態樣之組合提供支持，並且不限於以下明確提供之態樣之組合：
態樣1. 一種變體IL-2多肽，其包含與SEQ ID NO：15所示具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列，其中該變體IL-2多肽具有相對於SEQ ID NO：15所示之一或多個胺基酸取代，且其中與SEQ ID NO：15之一所示之IL-2胺基酸序列對IL2R之結合親和力相比，該變體IL-2多肽表現出降低的與包含分別具有SEQ ID NO：16、17、及18中所示胺基酸序列之α，β、及γ多肽之IL-2受體(IL2R)之結合親和力。
態樣2. 如態樣1之變體IL2多肽，其中該變體包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中之一或多者之取代。
態樣3. 如態樣1或態樣2之變體IL2多肽，其中該變體免疫調節多肽表現出小於10%至小於50%的SEQ ID NO：15中所示之IL2胺基酸序列對IL2R表現出之結合親和力。
態樣4. 如態樣1-3中任一項之變體IL2多肽，其中該變體以Ala、Gly、Val、Ile、或Leu之F42之取代。
態樣5. 如態樣1-3中任一項之變體IL2多肽，其中該變體包含F42及D20之取代，或F42及H16之取代。
態樣6. 如態樣1-3中任一項之變體IL2多肽，其中該變體包含F42、D20、及Y45之取代；或其中該變體包含F42、H16、及Q126之取代。
態樣7. 一種多聚體多肽，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽，按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中該多聚體多肽包含一或多個免疫調節域，其中該一或多個免疫調節域：A)在該第一多肽之C末端；B)在該第二多肽之N末端；C)在該第二多肽之C末端；或D)在該第一多肽之C末端及該第二多肽之N末端，且其中該等免疫調節域之至少一者係天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與天然存在之共刺激蛋白對對應之共刺激蛋白之親和力相比，該變體表現出對其對應之共刺激蛋白之降低的親和力。
態樣8. 一種多聚體多肽，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；及b)第二多肽，按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)視情況免疫球蛋白(Ig) Fc多肽或非Ig支架，其中該多聚體多肽包含一或多個免疫調節域，其中該一或多個免疫調節域：A)在該第一多肽之C末端；B)在該第二多肽之N末端；C)在該第二多肽之C末端；或D)在該第一多肽之C末端及該第二多肽之N末端，其中該一或多個免疫調節域中之至少一者係如態樣1-6中任一項之變體IL2多肽，且其中與包含SEQ ID NO：15之一所示之IL2胺基酸序列之對照多聚體多肽對IL2R多肽之結合親和力相比，該多聚體多肽表現出降低的與包含分別具有SEQ ID NO：16、17、及18中所示之胺基酸序列之α、β、及γ多肽之IL-2受體(IL2R)之結合親和力。
態樣9. 如態樣8之多聚體多肽，其中：a)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)變體IL2多肽；且b)該第二多肽按按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii) Ig Fc多肽。
態樣10. 如態樣8之多聚體多肽，其中：a)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)變體IL2多肽；ii)第二MHC多肽；及iii)Ig Fc多肽。
態樣11. 如態樣8之多聚體多肽，其中：a)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；b)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)變體IL2多肽。
態樣12. 如態樣8之多聚體多肽，其中：a)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)變體IL2多肽；及ii)第二MHC多肽。
態樣13. 如態樣8之多聚體多肽，其中：a)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)變體IL2多肽；且b)該第二多肽包含第二MHC多肽。
態樣14. 如態樣7或8之多聚體多肽，其中該非Ig支架係XTEN多肽、轉鐵蛋白多肽、彈性蛋白樣多肽、絲狀多肽、或絲彈性蛋白樣多肽。
態樣15. 如態樣7-14中任一項之多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。
態樣16. 如態樣15之多聚體多肽，其中該β2-微球蛋白多肽包含與圖7中所示之胺基酸序列之一具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣17. 如態樣15之多聚體多肽，其中該MHC I類重鏈多肽係HLA-A、HLA-B、或HLA-C重鏈。
態樣18. 如態樣15之多聚體多肽，其中該MHC I類重鏈多肽包含與圖6A-6C之一所示胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性或與圖8A-8K之任一者所示之胺基酸序列具有至少85%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣19. 如態樣30之多聚體多肽，其中該MHC I類重鏈多肽包含與以下之一中所示之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列：a)圖8A；b)圖8B，其中胺基酸84係Ala，且其中胺基酸236係Cys；c)圖8C，其中胺基酸84係Cys，且其中胺基酸139係Cys；d)圖8D；e)圖8E，其中胺基酸84係Ala，且其中胺基酸236係Cys；f)圖8F；g)圖8G，其中胺基酸84係Ala，且其中胺基酸236係Cys；h)圖8H，其中胺基酸84係Cys，且其中胺基酸139係Cys；i)圖8I；j)圖8J，其中胺基酸84係Ala，其中胺基酸236係Cys；及k)圖8K，其中胺基酸84係Cys，且其中胺基酸139係Cys。
態樣20. 如態樣7-14中任一項之多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係MHC II類α鏈多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC II類β鏈多肽。
態樣21. 如態樣7-20中任一項之多聚體多肽，其中該抗原決定基係T細胞抗原決定基。
態樣22. 如態樣7-13及15-21中任一項之多聚體多肽，其中多聚體多肽包含Fc多肽，且其中該Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
態樣23. 如態樣22之多聚體多肽，其中該Ig Fc多肽包含與圖5A-5C中所描繪之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣24. 如態樣7-23中任一項之多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽經非共價締合。
態樣25. 如態樣7-23中任一項之多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽彼此共價連接。
態樣26. 如態樣25之多聚體多肽，其中該共價鍵聯係經由二硫鍵。
態樣27. 如態樣26之多聚體多肽，其中該第一MHC多肽或者該抗原決定基與該第一MHC多肽之間的接頭包含提供第一Cys殘基之胺基酸取代，且該第二MHC多肽包含提供第二Cys殘基之胺基酸取代，且其中該二硫鍵在該第一二Cys殘基與該第二Cys殘基之間。
態樣28. 如態樣7-27中任一項之多聚體多肽，其包含插入在該抗原決定基與該第一MHC多肽之間的接頭。
態樣29. 如態樣7-27中任一項之多聚體多肽，其包含插入在該MHC多肽與該免疫調節多肽之間的接頭。
態樣30. 如態樣7-29中任一項之多聚體多肽，其包含2種變體IL2多肽。
態樣31. 如態樣7-29中任一項之多聚體多肽，其包含3種變體IL2多肽。
態樣32. 如態樣30或態樣31之多聚體多肽，其中該2或3種變體IL2多肽串聯，且其中該多聚體多肽包含該等變體IL2多肽之間的接頭。
態樣33. 如態樣8-29中任一項之多聚體多肽，其中該變體IL2包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中之一或多者之取代。
態樣34. 如態樣8-29中任一項之多聚體多肽，其中該變體IL2包含以Ala、Gly、Val、Ile、或Leu之F42之取代。
態樣35. 如態樣34之多聚體多肽，其中該變體IL2包含F42及D20之取代，或F42及H16之取代。
態樣36. 如態樣34之多聚體多肽，其中該變體IL2包含F42、D20、及Y45之取代，或F42、H16、及Q126之取代。
態樣37. 如態樣7-36中任一項之多聚體多肽，其中該抗原決定基係長度為約4個胺基酸至20個胺基酸之肽。
態樣38. 如態樣7-37中任一項之多聚體多肽，其中該抗原決定基係癌症抗原決定基。
態樣39. 如態樣7-37中任一項之多聚體多肽，其中該抗原決定基係B型肝炎病毒(HBV)抗原決定基。
態樣40. 如態樣39之多聚體多肽，其中該HBV抗原決定基係衍生自HBV聚合酶、HBV包膜、HBV前核心、或HBV X-蛋白之HBV肽抗原決定基。
態樣41. 一種核酸，其包含編碼重組多肽之核苷酸序列，i)其中該重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基；b)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；c)免疫調節多肽；d)蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig) Fc多肽；其中該免疫調節多肽係天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與該天然存在之共刺激蛋白對對應之共刺激蛋白之親和力相比，該變體對其對應之共刺激蛋白表現出降低的親和力；或者ii)其中該重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號；d)免疫調節多肽；e)第二MHC多肽；及f) Ig Fc多肽，其中該免疫調節多肽係天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與該天然存在之共刺激蛋白對對應共刺激蛋白之親和力相比，該變體對其對應之共刺激蛋白表現出降低的親和力。
態樣42. 一種核酸，其包含編碼重組多肽之核苷酸序列，i)其中該重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基；b)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；c)免疫調節多肽；d)蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號；e)第二MHC多肽；及f)免疫球蛋白(Ig) Fc多肽；其中該免疫調節多肽係如態樣1-6中任一項之變體免疫調節多肽；或者ii)其中該重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)抗原決定基；b)第一MHC多肽；c)蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號；d)免疫調節多肽；e)第二MHC多肽；及f) Ig Fc多肽，其中該免疫調節多肽係如態樣1-6中任一項之變體免疫調節多肽。
態樣43. 如態樣41或42之核酸，其中該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。
態樣44. 如態樣43之核酸，其中該β2-微球蛋白多肽包含與圖7中所示之胺基酸序列之一具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣45. 如態樣43之核酸，其中該MHC I類重鏈多肽係HLA-A、HLA-B、或HLA-C重鏈。
態樣46. 如態樣45之核酸，其中該MHC I類重鏈多肽包含與圖6A-6C之任一者所示胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性或與圖8A-8K之任一者所示之胺基酸序列具有至少85%之胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣47. 如態樣41或42之核酸，其中該第一MHC多肽係MHC II類α鏈多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC II類β鏈多肽。
態樣48. 如態樣41-47中任一項之核酸，其中該抗原決定基係T細胞抗原決定基，視情況其中該抗原決定基係癌症抗原決定基或HBV抗原決定基。
態樣49. 態樣41-47中任一項之核酸，其中該Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽、IgG2 Fc多肽、IgG3 Fc多肽、IgG4 Fc多肽、IgA Fc多肽、或IgM Fc多肽。
態樣50. 如態樣49之核酸，其中該Ig Fc多肽包含與圖5A-5C中所描繪之胺基酸序列具有至少85%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣51. 如態樣42-50中任一項之核酸，其中該變體IL2免疫調節多肽包含E15、H16、D20、F42、Y45、及Q126中一或多者之取代。
態樣52. 如態樣41-51中任一項之核酸，其中該多聚體多肽包含選自CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、淋巴毒素β受體、3/TR6、ILT3、ILT4、及HVEM之第二免疫調節多肽。
態樣53. 如態樣41-52中任一項之核酸，其中該蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號包含選自以下之胺基酸序列：a) LEVLFQGP (SEQ ID NO：44)；b) ENLYTQS (SEQ ID NO：45)；c)弗林蛋白酶切割位點；d) LVPR (SEQ ID NO：47)；e) GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(SEQ ID NO：48)；f)
GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP(SEQ ID NO：//)；g)
GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(SEQ ID NO：//)；h)
GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO：//)。
態樣54. 如態樣41-53中任一項之核酸，其中該重組多肽按從N末端到C末端之順序包含：a)第一前導肽；b)抗原決定基；c)第一MHC多肽；d)免疫調節多肽；e)蛋白水解可切割之接頭或核糖體跳躍信號；f)第二種前導肽；g)第二MHC多肽；及h)免疫球蛋白(Ig) Fc多肽。
態樣55. 如態樣54之核酸，其中該第一前導肽及該第二前導肽係β2-M前導肽。
態樣56. 如態樣41-55中任一項之核酸，其中該核苷酸序列與轉錄控制元件可操作地連接。
態樣57. 如態樣56之核酸，其中該轉錄控制元件係在真核細胞中有功能之啟動子。
態樣58. 如態樣41-57中任一項之核酸，其中該第一MHC多肽或者該抗原決定基與該第一MHC多肽之間的接頭包含提供第一Cys殘基胺基酸取代以，且該第二MHC多肽包含提供第二個Cys殘基之胺基酸取代，且其中該第一個Cys殘基及該第二Cys殘基在該第一MHC多肽與該第二MHC多肽之間提供二硫鍵。
態樣59. 一種重組表現載體，其包含如態樣41-58中任一項之核酸，其中該載體視情況為病毒載體。
態樣60. 一種宿主細胞，其經如態樣59之重組表現載體遺傳修飾。
態樣61. 如態樣60之宿主細胞，其中該宿主細胞係活體外的，且其中該宿主細胞視情況經遺傳修飾，使得該細胞不產生內源性MHC β2-微球蛋白多肽。
態樣62. 一種組成物，其包含：a)第一核酸，其包含編碼第一多肽之核苷酸序列，該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)免疫調節域，其中該免疫調節多肽係天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與該天然存在之共刺激蛋白對對應之共刺激蛋白之親和力相比，該變體對其對應之共刺激蛋白表現出降低的親和力；及b)包含編碼第二多肽之核苷酸序列之第一核酸，該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii) Ig Fc多肽。
態樣63. 一種組成物，其包含：a)第一核酸，其包含編碼第一多肽之核苷酸序列，該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)包含編碼第二多肽之核苷酸序列之第一核酸，該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)免疫調節域，其中該免疫調節域係天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與該天然存在之共刺激蛋白對其對應之共刺激蛋白之親和力相比，該變體對其對應之共刺激蛋白表現出降低的親和力；ii)第二MHC多肽；及iii) Ig Fc多肽。
態樣64. 一種組成物，其包含：a)第一核酸，其包含編碼第一多肽之核苷酸序列，該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)免疫調節域，其中該免疫調節域係如態樣1-6中任一項之變體IL2多肽；及b)包含編碼第二多肽之核苷酸序列之第一核酸，該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii) Ig Fc多肽。
態樣65. 一種組成物，其包含：a)第一核酸，其包含編碼第一多肽之核苷酸序列，該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；及b)包含編碼第二多肽之核苷酸序列之第一核酸，該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)免疫調節域，其中該免疫調節域係如態樣1-6中任一項之變體IL2多肽；ii)第二MHC多肽；及iii) Ig Fc多肽。
態樣66. 如態樣62-65中任一項之組成物，其中該第一核酸及/或該第二核酸存在於重組表現載體中。
態樣67. 一種宿主細胞，其經如態樣62-66中任一項之組成物遺傳修飾。
態樣68. 一種產生如態樣7-40中任一項之多聚體多肽之方法，該方法包含：a)在培養基中在宿主細胞合成多聚體多肽之條件下活體外培養如態樣60、61、及67中任一項之宿主細胞；及b)從該宿主細胞及/或該培養基中分離該多聚體多肽。
態樣69. 如態樣68之方法，其中該第二多肽包含親和標籤，且其中該分離包含使該細胞產生之該多聚體多肽與該親和標籤之結合配偶體接觸，其中該結合配偶體經固定，從而固定該多聚體多肽。
態樣70. 如態樣69之方法，其包含洗脫該經固定之多聚體多肽。
態樣71. 一種選擇性活化抗原決定基特異性T細胞之方法，該方法包含使該T細胞與如態樣7-40中任一項之多聚體多肽接觸，其中該接觸選擇性地活化該抗原決定基特異性T細胞。
態樣72. 如態樣71之方法，其中該接觸係活體外的。
態樣73. 如態樣71之方法，其中該接觸係活體內的。
態樣74. 如態樣71之方法，其中該抗原決定基係癌症相關抗原決定基，且其中該投與選擇性地增加對該癌症相關抗原決定基具有特異性之T細胞之活性。
態樣75. 一種治療個體癌症之方法，該方法包含向該個體投與有效量之：a)如態樣7-40中任一項之多聚體多肽；或b)一或多種重組表現載體，其包含編碼如態樣7-40中任一項之多聚體多肽之核苷酸序列；或c)一或多種mRNA，其包含編碼如態樣7-40中任一項之多聚體多肽之核苷酸序列，其中該抗原決定基係癌症相關抗原決定基，且其中該投與有效地選擇性活化個體之癌症抗原決定基特異性T細胞。
態樣76. 如態樣75之方法，其中該投與係皮下投與。
態樣77. 如態樣75之方法，其中該投與係靜脈內投與。
態樣78. 如態樣75之方法，其中該投與係瘤周投與。
態樣79. 如態樣75之方法，其中該投與係全身投與。
態樣80. 如態樣75之方法，其中該投與係治療部位遠端投與。
態樣81. 如態樣75之方法，其中該投與係局部投與。
態樣82. 如態樣75之方法，其中該投與係治療部位處或附近投與。
態樣83. 一種組成物，其包含：a)如態樣7-40中任一項之多聚體多肽；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣84. 一種組成物，其包含：a)如態樣41-58中任一項之核酸或如態樣59之重組表現載體；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣85. 一種多聚體多肽，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii)包含R12C取代之β2-微球蛋白(β2M)多肽；及b)第二多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)天然存在之共刺激蛋白之變體，且其中與該天然存在之共刺激蛋白對對應共刺激蛋白之親和力相比，該變體對T細胞上之對應共刺激蛋白表現出降低的親和力，該變體可視情況係如態樣1-6中任一項之變體IL-2多肽；ii)主要組織相容性複合體(MHC)重鏈多肽，其包含具有Y84A及A236C取代之A*0201胺基酸序列；及iii) IgG1 Fc多肽，其包含一或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S之胺基酸取代。
態樣86. 如態樣85之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含N297A取代。
態樣87. 如態樣85之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234A取代及L235A取代。
態樣88. 如態樣85之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234F取代及L235E取代。
態樣89. 如態樣85之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234F取代、L235E取代、及P331S取代。
態樣90. 如態樣85-89中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含該變體IL-2多肽之兩個拷貝。
態樣91. 如態樣85-90中任一項之多聚體多肽，其中該第一多肽該包含抗原決定基與該β2M多肽之間的肽接頭。
態樣92. 如態樣85-91中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含以下中一或多者之間的肽接頭：a)該變體IL-2多肽之第一拷貝與該變體IL-2多肽之第二拷貝；b)該變體IL-2多肽與該MHC重鏈多肽；及c)該MHC重鏈多肽與該IgG1 Fc多肽之間。
態樣93. 如態樣91或態樣92之多聚體多肽，其中該肽接頭選自(GGGGS)3 ，(GGGGS)4 、及AAAGG。
態樣94. 一種多聚體多肽，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)抗原決定基；ii) β2-微球蛋白多肽，其包含有包含R12C取代之胺基酸序列；及b)第二多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)變體IL-2多肽，其包含相對於SEQ ID NO：15之H16A及F42A取代；ii)主要組織相容性複合體(MHC)重鏈多肽，其包含具有Y84A及A236C取代之A*0201胺基酸序列；及iii) IgG1 Fc多肽，其包含一或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S之胺基酸取代。
態樣95. 如態樣94之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含N297A取代。
態樣96. 如態樣94之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234A取代及L235A取代。
態樣97. 如態樣94之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234F取代及L235E取代。
態樣98. 如態樣94之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含L234F取代、L235E取代、及P331S取代。
態樣99. 如態樣94-98中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含該變體IL-2多肽之兩個拷貝。
態樣100. 如態樣94-99中任一項之多聚體多肽，其中該第一多肽該包含抗原決定基與該β2M多肽之間的肽接頭。
態樣100. 如態樣94-99中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含以下中一或多者之間的肽接頭：a)該變體IL-2多肽之第一拷貝與該變體IL-2多肽之第二拷貝；b)該變體IL-2多肽與該MHC重鏈多肽；及c)該MHC重鏈多肽與該IgG1 Fc多肽。
態樣102. 如態樣100或態樣101之多聚體多肽，其中該肽接頭選自(GGGGS)3 ，(GGGGS)4 、及AAAGG。
態樣103. 一種多聚體多肽，其包含：a)第一多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)包含胺基酸序列YMLDLQPETT (SEQ ID NO：13)之抗原決定基；ii)包含R12C取代之β2-微球蛋白多肽；及b)第二多肽，其按從N末端到C末端之順序包含：i)變體IL-2多肽，其包含相對於SEQ ID NO：15之H16A及F42A取代；ii)主要組織相容性複合體(MHC)重鏈多肽，其包含具有Y84A及A236C取代之A*0201胺基酸序列；及iii) IgG1 Fc多肽，其包含圖5D、5E、5F、或5G中所描繪之胺基酸序列。
態樣104. 如態樣103之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含圖5E中所描繪之胺基酸序列。
態樣105. 如態樣103之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含圖5F中所描繪之胺基酸序列。
態樣106. 如態樣103之多聚體多肽，其中該IgG1 Fc多肽包含圖5G中所描繪之胺基酸序列。
態樣107. 如態樣103-106中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含該變體IL-2多肽之兩個拷貝。
態樣108. 如態樣103-107中任一項之多聚體多肽，其中該第一多肽該包含抗原決定基與該β2M多肽之間的肽接頭。
態樣109. 如態樣103-108中任一項之多聚體多肽，其中該第二多肽包含以下中一或多者之間的肽接頭：a)該變體IL-2多肽之第一拷貝與該變體IL-2多肽之第二拷貝；b)該變體IL-2多肽與該MHC重鏈多肽；及c)該MHC重鏈多肽與該IgG1 Fc多肽。
態樣110. 如態樣108或態樣109之多聚體多肽，其中該肽接頭選自(GGGGS)3 ，(GGGGS)4 、及AAAGG。
態樣111. 一種醫藥組成物，其包含：a)如態樣85-113中任一項之多聚體多肽；及b)醫藥學上可接受之賦形劑。
態樣112. 一或多種核酸，其包含編碼如態樣85-113中任一項之多聚體多肽之第一及/或第二多肽之核苷酸序列。
態樣113. 如態樣115之一或多種核酸，其中該等核酸存在於重組表現載體中。
態樣114. 一種選擇性活化抗原決定基特異性T細胞之方法，該方法包含使該T細胞與如態樣85-113中任一項之多聚體多肽接觸，其中該接觸選擇性地活化該抗原決定基特異性T細胞。
態樣115. 如態樣117之方法，其中該接觸係活體外的。
態樣116. 如態樣117之方法，其中該接觸係活體內的。
態樣117. 一種方法，其包含向個體投與有效量之：a)如態樣85-110中任一項之多聚體多肽；或b)一或多種重組表現載體，其包含編碼如態樣85-110中任一項之多聚體多肽之核苷酸序列；或c)一或多種mRNA，其包含編碼如態樣85-110中任一項之多聚體多肽之核苷酸序列，其中該投與誘導該個體中針對抗原決定基之T細胞反應。
態樣118. 如態樣117之方法，其中該投與係皮下投與。
態樣119. 如態樣117之方法，其中該投與係靜脈內投與。
態樣120. 如態樣117之方法，其中該投與係全身投與。
態樣121. 如態樣117之方法，其中該投與係肌肉內投與。
態樣122. 如態樣117之方法，其中該投與係治療部位遠端投與。
態樣123. 如態樣117之方法，其中該投與係局部投與。
態樣124. 如態樣117之方法，其中該投與係治療部位處或附近投與。
態樣125. 一種將共刺激多肽選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與如態樣7-40及85-110中任一項之多聚體多肽接觸，其中該混合之T細胞群包含該靶T細胞及非靶T細胞，其中該靶T細胞對該多聚體多肽內存在之抗原決定基具有特異性，且其中該接觸將該多聚體多肽內存在之該共刺激多肽遞送至該靶T細胞。
態樣126. 一種將IL-2或IL-2變體選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與如態樣8-40及85-110中任一項之多聚體多肽接觸，其中該混合之T細胞群包含該靶T細胞及非靶T細胞，其中該靶T細胞對該多聚體多肽內存在之抗原決定基具有特異性，且其中該接觸將該多聚體多肽內存在之該IL-2或IL-2變體遞送至該靶T細胞。
態樣127. 如態樣125或126之方法，其中該T細胞群係活體外的。
態樣128. 如態樣125或126之方法，其中該T細胞群體在個體活體內。
態樣129. 如態樣128之方法，其包含將該多聚體多肽投與至該個體。
態樣130. 如態樣125-129中任一項之方法，其中該靶T細胞係調節T細胞。
態樣131. 如態樣125-129中任一項之方法，其中該靶T細胞係細胞毒性T細胞。
態樣132. 如態樣125或126之方法，其中該混合之T細胞群係從個體獲得之混合之T細胞之活體外群體，且其中該接觸導致該靶T細胞之活化及/或增殖，產生活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣133. 如態樣132之方法，其進一步包含向該個體投與該活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣134. 一種在從個體獲得之混合之T細胞群體中偵測結合目標抗原決定基之靶T細胞之存在之方法，該方法包含：a)在活體外使該混合之T細胞群與如態樣7-40及85-110中任一項之多聚體多肽接觸，其中該多聚體多肽包含該目標抗原決定基；b)偵測T細胞回應於該接觸之活化及/或增殖，其中活化及/或增殖之T細胞表明存在該靶T細胞。
態樣135. 一種調節個體中對B型肝炎病毒(HBV)抗原之T細胞反應之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣39或態樣40之多聚體多肽。
態樣136. 如態樣135之方法，其中該個體患有急性HBV感染。
態樣137. 如態樣135之方法，其中該個體係非活性HBV攜帶者。
態樣138. 如態樣135之方法，其中該個體患有慢性活動性HBV感染。
態樣139. 如態樣135之方法，其中該個體患有由HBV感染引起之肝癌。
態樣140. 如態樣135-139中任一項之方法，其中該個體具有HLA-A A11重鏈對偶基因。
態樣141. 一種治療個體B型肝炎病毒(HBV)感染之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣39或態樣40之T細胞調節多聚體多肽。
態樣142. 如態樣141之方法，其中該個體患有急性HBV感染。
態樣143. 如態樣141或142之方法，其中該個體具有HLA-A A11重鏈對偶基因。
態樣144. 一種治療個體由B型肝炎病毒(HBV)感染引起之肝癌之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣39或態樣40之T細胞調節多聚體多肽。
態樣145. 如態樣144之方法，其中該個體具有HLA-A A11重鏈對偶基因。

態樣集合 C
上文所述之本發明標的之各態樣(包括實施例)單獨或與一或多項其他態樣或實施例組合均可為有益的。在不限制前述描述之情況下，下面提供了編號為1-55之本揭露之某些非限制性態樣。對於熟習此項技術者在閱讀本揭露時將顯而易見，每個單獨編號之態樣可以與前面或後面之任何單獨編號之態樣一起使用或組合。這旨在為所有此等態樣之組合提供支持，並且不限於以下明確提供之態樣之組合：
態樣1. 一種T細胞調節多聚體多肽，其包含：至少一種異二聚體，其包含：a)第一多肽，其包含：i) B型肝炎病毒(HBV)肽抗原決定基，其中該HBV肽之長度為至少4個胺基酸；及ii)第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽；b)包含第二MHC多肽之第二多肽，及c)至少一種免疫調節多肽，其中該第一多肽及/或該第二多肽包含該免疫調節多肽。
態樣2. 如態樣1之T細胞調節多聚體多肽，其中一或多個免疫調節域中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力，且其中該抗原決定基以至少10-7 M之親和力與T細胞上之T細胞受體(TCR)結合，使得：i)該T細胞調節多聚體多肽以比該T細胞調節多聚體多肽與第二T細胞結合之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合，其中該第一T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽及以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR，且其中該第二T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽，但在其表面上不表現以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR；及/或ii)當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比在1.5：1至106 ：1之範圍內，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣3. 如態樣2之T細胞調節多聚體多肽，其中：a)該T細胞調節多聚體多肽以比其結合該第二T細胞之親和力高至少50%、至少2倍、至少5倍、或至少10倍之親和力與該第一T細胞結合；及/或b)該變體免疫調節多肽以約10-4 M至約10-7 M、約10-4 M至約10-6 M、約10-4 M至約10-5 M之親和力結合該共免疫調節多肽；及/或c)當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少10：1、至少50：1、至少102 ：1、或至少103 ：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
態樣4. 如態樣1-3中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽或該第二多肽包含免疫球蛋白(Ig) Fc多肽。
態樣5. 如態樣4之T細胞調節多聚體多肽，其中該Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽或IgG4 Fc多肽。
態樣6. 如態樣5之T細胞調節多聚體多肽，其中IgG1 Fc多肽包含一或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S之胺基酸取代。
態樣7. 如態樣1-6中任一項之T細胞調節多聚體多肽其中：a1)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)至少一種免疫調節多肽；且b1)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)免疫球蛋白(Ig) Fc多肽；或a2)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b2)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)至少一種免疫調節多肽；ii)第二MHC多肽；及iii) Ig Fc多肽；或a3)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b3)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii) Ig Fc多肽；及iii)至少一種免疫調節多肽；或a4)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b4)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)第二MHC多肽；及ii)至少一種免疫調節多肽；或a5)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；及ii)第一MHC多肽；且b5)該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含：i)至少一種免疫調節多肽；及ii)第二MHC多肽；或a6)該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含：i) HBV肽抗原決定基；ii)第一MHC多肽；及iii)至少一種免疫調節多肽；且b6)該第二多肽包含：i)第二MHC多肽。
態樣8. 如態樣1-7中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽包含該HBV抗原決定基與該第一MHC多肽之間的肽接頭及/或其中該第二多肽包含該免疫調節多肽與該第二MHC多肽之間的肽接頭。
態樣9. 如態樣8之T細胞調節多聚體多肽，其中該肽接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n，其中n係1至10之整數。
態樣10. 如態樣1-9中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。
態樣11. 如態樣1-10中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該至少一種免疫調節多肽選自由以下組成之群：細胞因子、4-1BBL多肽、B7-1多肽、B7-2多肽、ICOS-L多肽、OX-40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、PD-L1多肽、FasL多肽、PD-L2多肽、及其組合。
態樣12. 如態樣1-11中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該至少一種免疫調節多肽係IL-2多肽。
態樣13. 如態樣1-12中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該多聚體多肽包含至少兩種免疫調節多肽，且其中該等免疫調節多肽中之至少兩者相同或不同。
態樣14. 如態樣13之T細胞調節多聚體多肽，其中該二或更多種免疫調節多肽串聯。
態樣15. 如態樣1-14中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽彼此共價連接。
態樣16. 如態樣15之T細胞調節多聚體多肽，其中該共價鍵聯係經由二硫鍵。
態樣17. 如態樣1-16之中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽或者該抗原決定基與該第一MHC多肽之間的接頭包含提供第一Cys殘基之胺基酸取代，其中該第二MHC多肽包含提供第二Cys殘基之胺基酸取代，且其中該二硫鍵在該第一二Cys殘基與該第二Cys殘基之間。
態樣18. 如態樣1-17中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該HBV肽抗原決定基之長度為約4個胺基酸至約25個胺基酸。
態樣19. 如態樣1-18中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該HBV肽抗原決定基包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：FLPSDFFPSV、GLSRYVARLG、
KLHLYSHPI、FLLSLGIHL、ALMPLYACI、SLYADSPSV、
STLPETTVV、LIMPARFYPK、AIMPARFYPK、YVNVNMGLK、
YVNVNMGLK、MQWNSTALHQALQDP、LLDPRVRGL、
SILSKTGDPV、VLQAGFFLL、FLLTRILTI、FLGGTPVCL、
LLCLIFLLV、LVLLDYQGML、LLDYQGMLPV、IPIPSSWAF、
WLSLLVPFV、GLSPTVWLSV、SIVSPFIPLL、ILSPFLPLL、
ATVELLSFLPSDFFPSV、LPSDFFPSV、CLTFGRETV、VLEYLVSFGV、
EYLVSFGVW、ILSTLPETTV、STLPETTVVRR、NVSIPWTHK、
KVGNFTGLY、GLYSSTVPV、TLWKAGILYK、TPARVTGGVF、
LVVDFSQFSR、GLSRYVARL、SIACSVVRR、YMDDVVLGA、
ALMPLYACI、ALMPLYACI、KYTSFPWLL、ILRGTSFVYV、
HLSLRGLFV、VLHKRTLGL、GLSAMSTTDL、CLFKDWEEL、及
VLGGCRHKL。
態樣20. 如態樣1-19中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽係HLA-A多肽。
態樣21. 如態樣1-20中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽或該第二MHC多肽包含：a)與圖26A中所描繪之HLA-A*0101、HLA-A*0201、HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2301、HLA-A*2402、HLA-A*2407、HLA-A*3303、或HLA-A*3401胺基酸序列具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；或b)與圖27A中所描繪之HLA-B*0702、HLA-B*0801、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*4001、HLA-B*4601、或HLA-B*5301胺基酸序列具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；或c)與圖28A中所描繪之HLA-C*0102、HLA-C*0303、HLA-C*0304、HLA-C*0401、HLA-C*0602、HLA-C*0701、HLA-C*0702、HLA-C*0801或HLA-C*1502具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣22. 如態樣1-20中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽包含與HLA-A*2402多肽具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣23. 如態樣1-20中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽係HLA-A*1101多肽。
態樣24. 如態樣1-20中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽包含與HLA-A*3303多肽具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣25. 如態樣1-20中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽包含與HLA-A*0201多肽具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
態樣26. 如態樣21-25中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該MHC重鏈多肽在236位包含Cys。
態樣27. 如申請專利範圍第21-26項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該β2M多肽在12位包含Cys。
態樣28. 如態樣1-27中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該免疫調節多肽係變體IL-2多肽，其包含：i) H16A取代及F42A取代；或ii) H16T取代及F42A取代。
態樣29. 如態樣4-25中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該多聚體多肽包含第一異二聚體及第二異二聚體，且其中該第一異二聚體及該第二異二聚體藉由該第一異二聚體與該第二異二聚體之Ig Fc多肽之間的一或多個二硫鍵共價結合。
態樣30. 一種核酸，其包含編碼如態樣1-28中任一項之第一多肽或第二多肽之核苷酸序列，其中該第一多肽或該第二多肽包含至少一個免疫調節域。
態樣31. 一種重組表現載體，其包含如態樣30之核酸。
態樣32. 一種選擇性調節對B型肝炎病毒(HBV)抗原決定基具有特異性之T細胞之活性的方法，該方法包含使該T細胞與如態樣1-29中任一項之T細胞調節多聚體多肽接觸，其中該接觸選擇性地調節該HBV抗原決定基特異性T細胞之活性。
態樣33. 一種治療患有癌症之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之包含如態樣1-29中任一項之T細胞調節多聚體多肽之醫藥組成物。
態樣34. 如態樣33之方法，其中該癌症係肝細胞癌。
態樣35. 如態樣33或態樣34之方法，其中該投與係肌肉內投與。
態樣36. 如態樣33或態樣34之方法，其中該投與係靜脈內投與。
態樣37. 一種調節個體免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如態樣1-29中任一項之T細胞調節多聚體多肽(TMMP)，其中該投與誘導抗原決定基特異性T細胞反應(例如，對該TMMP中存在之該HBV抗原決定基具有特異性之T細胞反應)及抗原決定基非特異性T細胞反應，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少2：1。
態樣38. 如態樣37之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少5：1。
態樣39. 如態樣37之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少10：1。
態樣40. 如態樣37之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少25：1。
態樣41. 如態樣37之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少50：1。
態樣42. 如態樣37之方法，其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少100：1。
態樣43. 如態樣37-42中任一項之方法，其中該個體係人類。
態樣44. 如態樣37-43中任一項之方法，其中該調節包含增加對癌細胞(例如，HBV表現癌細胞)之細胞毒性T細胞反應。
態樣45. 如態樣37-44中任一項之方法，其中該投與係靜脈內、皮下、肌肉內、全身、淋巴管內、治療部位遠端、局部、或治療部位處或附近。
態樣47. 如態樣37-45中任一項之方法，其中該抗原決定基非特異性T細胞反應小於藉由包含對應的野生型免疫調節多肽之對照T細胞調節多聚體多肽誘導之抗原決定基非特異性T細胞反應。
態樣48. 一種將共刺激(即免疫調節)多肽選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與如申請專利範圍第1-29項中任一項之T細胞調節多聚體多肽(TMMP)接觸，其中該混合之T細胞群包含該靶T細胞及非靶T細胞，其中該靶T細胞對該TMMP內存在之抗原決定基具有特異性(例如，其中該靶T細胞對該TMMP內存在之HBV抗原決定基具有特異性)，且其中該接觸將該TMMP內存在之一或多種共刺激多肽遞送至該靶T細胞。
態樣49. 如態樣48之方法，其中該T細胞群係活體外的。
態樣50. 如態樣48之方法，其中該T細胞群體在個體活體內。
態樣51. 如態樣48之方法，其包含將該多聚體多肽投與至該個體。
態樣52. 如態樣48-51中任一項之方法，其中該靶T細胞係細胞毒性T細胞。
態樣53. 如態樣48之方法，其中該混合之T細胞群係從個體獲得之混合之T細胞之活體外群體，且其中該接觸導致該靶T細胞之活化及/或增殖，產生活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣54. 如態樣53之方法，其進一步包含向該個體投與該活化及/或增殖之靶T細胞群。
態樣55. 一種在從個體獲得之混合之T細胞群體中偵測結合目標HBV抗原決定基之靶T細胞之存在之方法，該方法包含：a)在活體外使該混合之T細胞群與如申請專利範圍第1-29項中任一項之T細胞調節多聚體多肽(TMMP)接觸，其中該TMMP包含該目標HBV抗原決定基；b)偵測T細胞回應於該接觸之活化及/或增殖，其中活化及/或增殖之T細胞表明存在該靶T細胞。
儘管本發明已關於其具體實施例加以描述，但熟習此項技術者應瞭解的是可在不脫離本發明之真實精神及範疇下進行各種變化且可用等效物進行替代。此外，可進行許多修改以使特定情況、材料、物質組成、方法、一或多個方法步驟適合於本發明之目標、精神及範疇。所有此等修改皆意欲在隨附於此之申請專利範圍之範疇內。
圖1描述了藉由本揭露之T細胞調節多聚體多肽之抗原決定基特異性T細胞相對於抗原決定基非特異性T細胞之優先活化。
圖2A-2F係本揭露之各種TMMP之示意圖。
圖3A-3F係本揭露之各種二硫鍵連接之TMMP之示意圖。
圖4A-4G提供B型肝炎病毒多肽之胺基酸序列(SEQ ID NO：400-406)。
圖5A-5G提供免疫球蛋白Fc多肽之胺基酸序列(SEQ ID NO：204-215)。
圖6A-6C提供人類白血球抗原(HLA) I類重鏈多肽之胺基酸序列(SEQ ID NO：216-218)。信號序列加下劃線。
圖7提供了來自智人(Homo sapiens) (NP_004039.1；SEQ ID NO：49)，黑猩猩(Pan troglodytes) (NP_001009066.1；SEQ ID NO：49)，獼猴(Macaca mulatta)(NP_001040602.1；SEQ ID NO：50)，家牛(Bos taurus)(NP_776318.1；SEQ ID NO：51)、及小家鼠(Mus musculus)(NP_033865.2；SEQ ID NO：52)之β-2微球蛋白(β2M)前驅物(即，包括前導序列)之多胺基酸序列比對。胺基酸1-20係信號肽。
圖8A-8K提供了合適之HLA重鏈之實例之胺基酸序列(SEQ ID NO：53、225-234)。
圖9A-9D係本揭露之各種T細胞調節多聚體多肽之示意圖。
圖10A-10D係本揭露之各種二硫鍵連接之T細胞調節多聚體多肽之示意圖。
圖11A-16D提供了編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之多肽鏈之核苷酸序列，以及T細胞調節多聚體多肽之胺基酸序列(SEQ ID NO：245-267)。
圖17A-21D提供了編碼本揭露之T細胞調節多聚體多肽之多肽鏈之核苷酸序列，以及T細胞調節多聚體多肽之胺基酸序列(SEQ ID NO：268-287)。
圖22A及22B提供了包含HLA-A重鏈之多肽之非限制性實例之胺基酸序列，該等多肽可以包括在本揭露之T細胞調節多聚體多肽中。圖22A：SEQ ID NO：359；圖22B：SEQ ID NO：360。
圖23A-23E提供了包含β2M之多肽之非限制性實例之胺基酸序列，該等多肽可以包括在本揭露之T細胞調節多聚體多肽中。圖23A-23E之多肽分別對應於SEQ ID NO：361-365；且圖23A-23E之抗原決定基分別對應於SEQ ID NO：315-317、238、及314。
圖24A-24C提供對偶基因A*0101(SEQ ID NO：216)、A*1101(SEQ ID NO：294)、A*2402(SEQ ID NO：295)、及A*3303(SEQ ID NO：296)(圖24A)之全長人類HLA重鏈；對偶基因B*0702之全長人類HLA重鏈(圖24B)(SEQ ID NO：217)；及全長人類HLA-C重鏈(圖24C) (SEQ ID NO：218)之胺基酸序列。
圖25提供了11個成熟MHC I類重鏈肽序列在沒有其前導序列或跨膜域之情況下的比對。從上到下：SEQ ID NO：391、SEQ ID NO：392、SEQ ID NO：393、SEQ ID NO：53、SEQ ID NO：311、SEQ ID NO：394、SEQ ID NO：395、SEQ ID NO：396、SEQ ID NO：294、SEQ ID NO：295、SEQ ID NO：296。
圖26A-26B提供HLA-A重鏈胺基酸序列(圖26A；分別為SEQ ID NO：366-374)及共有序列(圖26B；SEQ ID NO：301)之比對。
圖27A-27B提供HLA-B重鏈胺基酸序列(圖27A；分別為SEQ ID NO：375-381)及共有序列(圖27B；SEQ ID NO：308)之比對。
圖28A-28B提供HLA-C重鏈胺基酸序列(圖28A；分別為SEQ ID NO：382-390)及共有序列(圖28B；SEQ ID NO：310)之比對。
圖29提供了HLA-E(SEQ ID NO：397)、-F (SEQ ID NO：398)、及-G(SEQ ID NO：399)重鏈中之各者之共有胺基酸序列。可變胺基酸(aa)位置指示為順序編號之「X」殘基；胺基酸84、139、及236之位置加雙下劃線。
圖30提供了HLA-A(SEQ ID NO：201)、-B (SEQ ID NO：308)、-C(SEQ ID NO：310)、-E(SEQ ID NO：397)、-F (SEQ ID NO：398)、及-G (SEQ ID NO：399)之共有胺基酸序列之比對。

Claims (23)

  1. 一種T細胞調節多聚體多肽，其包含： 至少一種異二聚體，其包含： a) 第一多肽，其包含： i) B型肝炎病毒(HBV)肽抗原決定基，其中該HBV肽之長度為至少4個胺基酸；及 ii) 第一主要組織相容性複合體(MHC)多肽； b) 第二多肽，其包含第二MHC多肽，及 c) 至少一種免疫調節多肽， 其中該第一多肽及/或該第二多肽包含該免疫調節多肽。
  2. 如申請專利範圍第1項之T細胞調節多聚體多肽，其中一或多個免疫調節域中之至少一者係變體免疫調節多肽，與對應的野生型免疫調節多肽對於同源共免疫調節多肽之親和力相比，該變體免疫調節多肽表現出降低的與該同源共免疫調節多肽之親和力， 且其中該抗原決定基以至少10-7 M之親和力與T細胞上之T細胞受體(TCR)結合， 使得： i) 該T細胞調節多聚體多肽以比該T細胞調節多聚體多肽與第二T細胞結合之親和力高至少25%之親和力與第一T細胞結合， 其中該第一T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽及以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR，且 其中該第二T細胞在其表面上表現該同源共免疫調節多肽，但在其表面上不表現以至少10-7 M之親和力結合該抗原決定基之TCR；及/或 ii) 當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比在1.5：1至106 ：1之範圍內，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
  3. 如申請專利範圍第2項之T細胞調節多聚體多肽，其中： a) 該T細胞調節多聚體多肽以比其結合該第二T細胞之親和力高至少50%、至少2倍、至少5倍、或至少10倍之親和力與該第一T細胞結合；及/或 b) 該變體免疫調節多肽以約10-4 M至約10-7 M、約10- 4 M至約10-6 M、約10-4 M至約10-5 M之親和力結合該共免疫調節多肽；及/或 c) 當藉由生物層干涉量測法量測時，對照T細胞調節多聚體多肽與同源共免疫調節多肽之結合親和力對該T細胞調節多聚體多肽與該同源共免疫調節多肽之結合親和力之比為至少10：1、至少50：1、至少102 ：1、或至少103 ：1，其中該對照包含野生型免疫調節多肽，該T細胞調節多聚體多肽包含該野生型免疫調節多肽之變體。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽或該第二多肽包含免疫球蛋白(Ig) Fc多肽。
  5. 如申請專利範圍第4項之T細胞調節多聚體多肽，其中該Ig Fc多肽係IgG1 Fc多肽或IgG4多肽。
  6. 如申請專利範圍第5項之T細胞調節多聚體多肽，其中IgG1 Fc多肽包含一或多個選自N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及P331S之胺基酸取代。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中 a1) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基； ii) 該第一MHC多肽；及 iii) 至少一種免疫調節多肽；及 b1) 該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該第二MHC多肽；及 ii) 免疫球蛋白(Ig) Fc多肽；或 a2) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基；及 ii) 該第一MHC多肽；及 b2) 該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 至少一種免疫調節多肽； ii) 該第二MHC多肽；及 iii) Ig Fc多肽；或 a3) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基；及 ii) 該第一MHC多肽；及 b3) 該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該第二MHC多肽；及 ii) Ig Fc多肽；及 iii) 至少一種免疫調節多肽；或 a4) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基；及 ii) 該第一MHC多肽；及 b4) 該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該第二MHC多肽；及 ii) 至少一種免疫調節多肽；或 a5) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基；及 ii) 該第一MHC多肽；及 b5) 該第二多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 至少一種免疫調節多肽；及 ii) 該第二MHC多肽；或 a6) 該第一多肽按從N末端到C末端之順序包含： i) 該HBV肽抗原決定基； ii) 該第一MHC多肽；及 iii) 至少一種免疫調節多肽；及 b6) 該第二多肽包含： i) 該第二MHC多肽。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽包含該HBV抗原決定基與該第一MHC多肽之間的肽接頭及/或其中該第二多肽包含該免疫調節多肽與該第二MHC多肽之間的肽接頭，視情況其中該肽接頭包含胺基酸序列(GGGGS)n，其中n係1至10之整數。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2-微球蛋白多肽；且其中該第二MHC多肽係MHC I類重鏈多肽。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該至少一種免疫調節多肽選自由以下組成之群：細胞因子、4-1BBL多肽、B7-1多肽、B7-2多肽、ICOS-L多肽、OX-40L多肽、CD80多肽、CD86多肽、PD-L1多肽、FasL多肽、PD-L2多肽、及其組合，且其中，當該T細胞調節多聚體多肽包含二或更多種免疫調節多肽時，該二或更多種免疫調節多肽可以相同或不同，且視情況可以串聯。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一多肽及該第二多肽彼此共價連接。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該HBV肽抗原決定基包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：FLPSDFFPSV、GLSRYVARLG、 KLHLYSHPI、FLLSLGIHL、ALMPLYACI、SLYADSPSV、 STLPETTVV、LIMPARFYPK、AIMPARFYPK、YVNVNMGLK、 YVNVNMGLK、MQWNSTALHQALQDP、LLDPRVRGL、 SILSKTGDPV、VLQAGFFLL、FLLTRILTI、FLGGTPVCL、 LLCLIFLLV、LVLLDYQGML、LLDYQGMLPV、IPIPSSWAF、 WLSLLVPFV、GLSPTVWLSV、SIVSPFIPLL、ILSPFLPLL、 ATVELLSFLPSDFFPSV、LPSDFFPSV、CLTFGRETV、 VLEYLVSFGV、EYLVSFGVW、ILSTLPETTV、STLPETTVVRR、 NVSIPWTHK、KVGNFTGLY、GLYSSTVPV、TLWKAGILYK、 TPARVTGGVF、LVVDFSQFSR、GLSRYVARL、SIACSVVRR、 YMDDVVLGA、ALMPLYACI、ALMPLYACI、KYTSFPWLL、 ILRGTSFVYV、HLSLRGLFV、VLHKRTLGL、GLSAMSTTDL、 CLFKDWEEL、及VLGGCRHKL。
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽係β2M多肽，且其中該第二MHC多肽係HLA-A多肽。
  14. 如申請專利範圍第1-13項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該第一MHC多肽或該第二MHC多肽包含： a) 與圖26A中所描繪之HLA-A*0101、HLA-A*0201、HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2301、HLA-A*2402、HLA-A*2407、HLA-A*3303、或HLA-A*3401胺基酸序列具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；或 b) 與圖27A中所描繪之HLA-B*0702、HLA-B*0801、HLA-B*1502、HLA-B*3802、HLA-B*4001、HLA-B*4601、或HLA-B*5301胺基酸序列具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列；或 c) 與圖28A中所描繪之HLA-C*0102、HLA-C*0303、HLA-C*0304、HLA-C*0401、HLA-C*0602、HLA-C*0701、HLA-C*0702、HLA-C*0801或HLA-C*1502具有至少95%胺基酸序列同一性之胺基酸序列。
  15. 如申請專利範圍第4-14項中任一項之T細胞調節多聚體多肽，其中該多聚體多肽包含第一異二聚體及第二異二聚體，及 其中該第一異二聚體及該第二異二聚體藉由該第一異二聚體及該第二異二聚體之Ig Fc多肽之間的一或多個二硫鍵共價結合。
  16. 一種核酸，其包含編碼如申請專利範圍第1-14項中任一項之第一多肽或第二多肽之核苷酸序列，其中該第一多肽或該第二多肽包含至少一個免疫調節域。
  17. 一種表現載體，其包含如申請專利範圍第16項之核酸。
  18. 一種選擇性調節對B型肝炎病毒(HBV)抗原決定基具有特異性之T細胞之活性的方法，該方法包含使該T細胞與如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽接觸，其中該接觸選擇性地調節該HBV抗原決定基特異性T細胞之活性。
  19. 一種治療患有癌症之患者之方法，該方法包含向該患者投與有效量之包含如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽之醫藥組成物。
  20. 一種調節個體免疫反應之方法，該方法包含向該個體投與有效量之如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽， 其中該投藥誘導抗原決定基特異性T細胞反應及抗原決定基非特異性T細胞反應， 其中該抗原決定基特異性T細胞反應與該抗原決定基非特異性T細胞反應之比為至少2：1。
  21. 一種治療個體B型肝炎病毒(HBV)感染之方法，該方法包含向該個體投與有效量之包含如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽之醫藥組成物。
  22. 一種將免疫調節多肽選擇性地遞送至靶T細胞之方法，該方法包含使混合之T細胞群與如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽接觸，其中該混合之T細胞群包含該靶T細胞及非靶T細胞，其中該靶T細胞對該T細胞調節多聚體多肽內存在之HBV抗原決定基具有特異性，且其中該接觸將該T細胞調節多聚體內存在之一或多種免疫調節多肽遞送到該靶T細胞。
  23. 一種在獲自個體之混合之T細胞群中偵測結合B型肝炎病毒抗原決定基之靶T細胞之存在的方法，該方法包含： a) 在活體外使該混合之T細胞群與如申請專利範圍第1-15項中任一項之T細胞調節多聚體多肽接觸，其中該T細胞調節多聚體多肽包含該HBV抗原決定基；及 b) 偵測T細胞回應於該接觸之活化及/或增殖，其中活化及/或增殖之T細胞表明存在該靶T細胞。
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