TW202128642A - 用於疾病治療之雙白胺酸拉鍊（dlk）激酶的雙環[1.1.1]戊烷抑制劑 - Google Patents

Abstract

本文係揭露抑制雙白胺酸拉鍊（DLK）激酶（MAP3K12）之激酶活性的化合物、醫藥組成物、及治療DLK介導之疾病的方法，該DLK介導之疾病係例如因中樞神經系統及周邊神經系統之神經元的創傷性損傷所引起的神經疾病（例如：中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷）、慢性神經退化性病症所引起的疾病（例如：阿茲海默症、額顳葉失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓小腦萎縮症、進行性核上眼神經麻痺症、路易體失智症、甘迺迪氏症、及其他相關疾病）、因神經損傷所引起之神經病變的疾病（化療引起之周邊神經病變、糖尿病神經病變、及相關疾病）、以及因藥物干預造成之認知障礙所引起的疾病（例如：化療引起之認知障礙，亦稱為化療腦）。

Description

用於疾病治療之雙白胺酸拉鍊（DLK）激酶的雙環[1.1.1]戊烷抑制劑

無

無

本發明為新穎之經取代的雙環[1.1.1] 戊烷化合物及組成物、以及其作為用於疾病治療之醫藥品的應用。相較於先前專利申請案（公開號為WO2018107072A1之國際專利申請案）中報導之相關類似物，部分該些化合物係意外地顯示出改善的代謝及藥物動力學特性。亦提供在人類或動物個體中抑制雙白胺酸拉鍊之激酶活性的方法，以治療如以下的疾病：由中樞神經系統及周邊神經系統之神經元的創傷性損傷所引起的神經疾病、神經退化性病症、神經損傷所引起的神經病變、以及因藥物干預造成之疼痛及認知障礙。

雙白胺酸拉鍊激酶（Dual leucine zipper kinase，DLK）為混合譜系激酶（mixed lineage kinase，MLK）家族的一員，其對於c-Jun N-端激酶（c-Jun N-terminal kinases，JNK）之壓力引起的神經元活化為必需的。反之，JNK係參與對細胞調節重要的途徑，包括細胞凋亡及細胞增殖。JNK與自然發生之細胞死亡及神經元之病理性死亡皆有牽涉。

本發明係發現具有抑制DLK激酶活性之新穎化合物及醫藥組成物、以及合成與使用該化合物的方法，包括透過對病患投予該化合物來治療DLK介導之疾病的方法。

本文係提供實施態樣1 ，一種如以下結構式(I)之化合物或其鹽：

(I)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R² 係選自氟基及NR^5a R^5b ； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基（alkylene），並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基。

本文亦提供實施態樣1a ，一種如以下結構式(I’)之化合物或其鹽：

(I’)， 其中： R¹ 係選自於烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R² 係選自氟基及NR^5a R^5b ； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟，R² 不為嗎啉（morpholine）基。

本文所揭露之化合物係具有有用的DLK抑制活性，且可用於治療或預防以DLK作為活性角色的疾病或病症。因此，在廣義方面，某些實施態樣亦提供包含一種或多種本文所揭露之化合物以及醫藥上可接受載劑的醫藥組成物、以及製造與使用該化合物及組成物的方法。某些實施態樣提供抑制DLK的方法。其他實施態樣提供在需要該些治療之病患中治療DLK介導之疾病的方法，包括對該病患投予治療有效量之本文所揭露的化合物或組合物。也提供了本文所揭露之化合物於製備一藥物的用途，其中該藥物係用於治療透過抑制DLK而改善的疾病或病症。

在某些實施態樣中，R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成4至7員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。在某些實施態樣中，R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成5至7員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。在某些實施態樣中，R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成4至6員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。在某些實施態樣中，R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成5至6員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。

在某些實施態樣中，透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基確切地包含一個-CF₂ -。在某些實施態樣中，透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基係選自3,3-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、及4,4-二氟哌啶-1-基。在某些實施態樣中，透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基係選自3,3-二氟哌啶-1-基、及4,4-二氟哌啶-1-基。在某些實施態樣中，透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基為4,4-二氟哌啶-1-基。

在某些實施態樣中，R⁶ 係各自選自氰基及鹵基。在某些實施態樣中，R⁶ 係各自選自鹵基。在某些實施態樣中，R⁶ 各自為氟基。

本文亦提供實施態樣2 ，具有如以下結構式(II)之實施態樣1 或1a 的化合物或其鹽：

(II)， 其中： R¹ 係選自於烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基；以及 R⁴ 係鹵基。

本文亦提供實施態樣3 ，具有如以下結構式(IIa)之實施態樣2 的化合物或其鹽：

(IIa)， 其中： R¹ 係選自於烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基；以及 R⁴ 係鹵基。

本文亦提供實施態樣4 ，具有如以下結構式(IIb)之實施態樣2 的化合物或其鹽：

(IIb)， 其中： R¹ 係選自於烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基；以及 R⁴ 係鹵基。

本文亦提供實施態樣5 ，具有如以下結構式(III)之實施態樣1 的化合物或其鹽：

(III)， R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基。

本文亦提供實施態樣6a ，具有如以下結構式(III’)之實施態樣1a 的化合物或其鹽：

(III’)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟， R^5a 及R^5b 當結合時，不形成嗎啉基。

本文亦提供實施態樣7 ，具有如以下結構式(IIIa)之實施態樣5 的化合物或其鹽：

(IIIa)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基。

本文亦提供實施態樣8a ，具有如以下結構式(IIIa’)之實施態樣6a 的化合物或其鹽：

(IIIa’)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟， R^5a 及R^5b 當結合時，不形成嗎啉基。

本文亦提供實施態樣9 ，具有如以下結構式(IIIb)之實施態樣5 的化合物或其鹽：

(IIIb)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基。

本文亦提供實施態樣10a ，具有如以下結構式(IIIb’)之實施態樣6a 的化合物或其鹽：

(IIIb’)， 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟， R^5a 及R^5b 當結合時，不形成嗎啉基。

實施態樣11 ：實施態樣5 至10a 任一者的化合物，其中R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成4至7員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。

實施態樣12 ：實施態樣5 至10a 任一者的化合物，其中R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成5至7員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。

實施態樣13 ：實施態樣5 至10a 任一者的化合物，其中R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成4至6員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。

實施態樣14 ：實施態樣5 至10a 任一者的化合物，其中R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成5至6員的單環雜環烷基，該雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代。

實施態樣15 ：實施態樣5 至14 任一者的化合物，其中R⁶ 為鹵基。

實施態樣16 ：實施態樣15 的化合物，其中R⁶ 為氟基。

實施態樣17 ：實施態樣16 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基包含一或二個-CF₂ -。

實施態樣18 ：實施態樣17 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基確切地包含一個-CF₂ -。

實施態樣19 ：實施態樣18 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基係選自3,3-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟哌啶-1-基、及4,4-二氟哌啶-1-基。

實施態樣20 ：實施態樣18 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基係選自3,3-二氟哌啶-1-基、及4,4-二氟哌啶-1-基。

實施態樣21 ：實施態樣20 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基為4,4-二氟哌啶-1-基。

實施態樣22 ：實施態樣18 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基係選自：

、

、

、及

。

實施態樣23 ：實施態樣22 的化合物，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間之氮形成的單環雜環烷基為

。

實施態樣24 ：實施態樣1 至23 中任一項的化合物，其中R¹ 係選自C_1-6 烷基及C_3‑7 環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一、二或三個R⁴ 取代。

實施態樣25 ：實施態樣1 至24 中任一項的化合物，其中R⁴ 為氟基。

實施態樣26 ：實施態樣24 及25 中任一項的化合物，其中R¹ 係選自異丙基、三氟甲烷基、及環丙基。

實施態樣27 ：實施態樣1或1a的化合物，其係選自：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、及

、 或其鹽。

在部分實施態樣中，R¹ 為烷基，且該烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。

在部分實施態樣中，R¹ 係選自C_1-6 烷基及C_3‑7 環烷基，且該C_1-6 烷基及C_3‑7 環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C_1-6 烷基，且該C_1-6 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C_3‑7 環烷基，且該C_3‑7 環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。

在部分實施態樣中，R¹ 為C₁ 烷基，且該C₁ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C₂ 烷基，且該C₂ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C₃ 烷基，且該C₃ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C₄ 烷基，且該C₄ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C₅ 烷基，且該C₅ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為C₆ 烷基，且該C₆ 烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代。

在部分實施態樣中，R¹ 為甲基，且該甲基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為乙基，且該乙基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為丙基，且該丙基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為正丙基，且該正丙基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為異丙基，且該異丙基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為丁基，且該丁基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為正丁基，且該正丁基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為異丁基，且該異丁基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為二級丁基，且該二級丁基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為三級丁基，且該三級丁基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為戊基，且該戊基視需要地經一或多個R⁴ 取代。在部分實施態樣中，R¹ 為己基，且該己基視需要地經一或多個R⁴ 取代。

在部分實施態樣中，R¹ 為未經取代之烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一個R⁴ 取代的烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經二個R⁴ 取代的烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經三個R⁴ 取代的烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經四個R⁴ 取代的烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經五個R⁴ 取代的烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經六個R⁴ 取代的烷基。

在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環烷基。

在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的C₃ 環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的C₄ 環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的C₅ 環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的C₆ 環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的C₇ 環烷基。

在部分實施態樣中，R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、或環癸基，且各自視需要地經一或多個R⁴ 取代。

在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環丙基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環丁基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環戊基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環己基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環庚基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環辛基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環壬基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一或多個R⁴ 取代的環癸基。

在部分實施態樣中，R¹ 為未經取代之環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經一個R⁴ 取代的環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經二個R⁴ 取代的環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經三個R⁴ 取代的環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經四個R⁴ 取代的環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經五個R⁴ 取代的環烷基。在部分實施態樣中，R¹ 為視需要地經六個R⁴ 取代的環烷基。

在部分實施態樣中，R² 為氟基。在部分實施態樣中，R² 為NR^5a R^5b 。

在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為4至7員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為4至6員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為5至6員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為5至7員的雜環烷基。

在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為4員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為5員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為6員的雜環烷基。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為7員的雜環烷基。

在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基係未經取代。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基係經一個R⁶ 取代。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基係經二個R⁶ 取代。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基係經三個R⁶ 取代。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基係經四個R⁶ 取代。

在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為

、

、

、或

。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為

。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為

。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為

。在部分實施態樣中，經由R^5a 、R^5b 形成之單環雜環烷基為

。

在部分實施態樣中，R⁶ 為氰基。在部分實施態樣中，R⁶ 為鹵基。在部分實施態樣中，R⁶ 為羥基。

在部分實施態樣中，R⁶ 為F。在部分實施態樣中，R⁶ 為Cl。在部分實施態樣中，R⁶ 為Br。在部分實施態樣中，R⁶ 為I。

在部分實施態樣中，式(I)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(II)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(IIa)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(IIb)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(III)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(IIIa)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。在部分實施態樣中，式(IIIb)化合物的鹽為醫藥上可接受的鹽。

亦提供了實施態樣，其中上述任何實施態樣可與該些實施態樣的任一或多者結合，前提是該組合並非相互排除。

如本文中所使用，當一實施態樣被定義為與另一實施態樣不同時，該二實施態樣為「相互排除」。換言之，當二個實施例所定義之相同變數係以二定義不能同時存在的方式定義。舉例言之，其中二個基團結合形成環烷基的實施態樣係與一個基團為乙基及另一基團為氫的實施態樣相互排除。類似地，其中一個基團為CH₂ 的實施態樣係與其中該相同基團為NH的實施態樣相互排除。

亦提供了選自本文所揭露之實施例的化合物。

亦提供了抑制至少一種DLK功效的方法，包含將DLK與如本文所揭露之化合物接觸的步驟。可對細胞表型、細胞增殖、DLK活性、經活化DLK產生之生化產出變化、DLK表現、或DLK與自然結合配偶體（natural binding partner）之結合進行監測。該些方法可為疾病治療、生物學測定、細胞測定、生化測定等的模式。

本文亦提供了治療DLK介導之疾病的方法，包含對有需要之病患投予治療有效量之如本文所揭露的化合物、或其鹽。

在某些實施態樣中，該疾病係選自神經退化性病症。

本文亦提供了一種如本文所揭露之化合物，其係作為藥劑。

本文亦提供了一種如本文所揭露之化合物，其係作為用於治療DLK介導之疾病的藥劑。

亦提供了如本文所揭露之化合物作為藥劑的用途。

亦提供了如本文所揭露之化合物作為用於治療DLK介導之疾病的藥劑的用途。

亦提供了一種如本文所揭露之化合物，其係用於製備藥劑，其中該藥劑係用於治療DLK介導之疾病。

亦提供了如本文所揭露之化合物用於治療DLK介導之疾病的用途。

亦提供了一種抑制DLK的方法，其係包含將DLK與如本文所揭露之化合物、或其鹽接觸。

本文亦提供了一種對病患起作用的方法，其係包含將治療有效量之如本文所揭露之化合物、或其鹽投予至病患，其中該作用係選自認知增強。

在某些實施態樣中，該DLK介導之疾病係選自因中樞神經系統及周邊神經系統之神經元的創傷性損傷所引起的疾病（例如：中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷）、慢性神經退化性病症所引起的疾病（例如：阿茲海默症、額顳葉失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）、進行性核上眼神經麻痺症（progressive supranuclear palsy）、路易體失智症（Lewy body disease）、及甘迺迪氏症（Kennedy’s disease）、及其他相關疾病）、因神經損傷所引起之神經病變的疾病（化療引起之周邊神經病變、糖尿病神經病變、及相關疾病）、以及因藥物干預造成之認知障礙所引起之認知障礙的疾病（例如：化療引起之認知障礙，亦稱為化療腦（chemobrain））。

亦提供了一種在個體中調節DLK介導功能的方法，其係包含投予治療有效量之如本文所揭露之化合物。

亦提供了一種醫藥組成物，其係包含如本文所揭露之化合物、及醫藥上可接受載劑。

在某些實施態樣中，該醫藥組成物係經調配以用於口服投予。

在某些實施態樣中，該口服醫藥組成物係選自錠劑及膠囊。定義

如本文所使用，以下術語係具有指定含義。

當數值的範圍被揭露，且使用符號「n₁ …至n₂ 」或「介於n₁ …及n₂ 之間」時（其中n₁ 及n₂ 為數字），除非另有說明，否則該符號係指包括該數字本身以及它們之間的範圍。此範圍可為端值之間（包括端值）的整數或連續的。舉例言之，由於碳係以整數單位呈現，所謂範圍「2至6個碳」係指包括二個、三個、四個、五個、及六個碳。舉例言之，相較於範圍「1至3 µM（微莫耳濃度）」，該範圍係指包括1 µM、3 µM、及介於兩者間之全部的任何有效數字（例如：1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等）。

本文所使用之術語「約」旨在限制其所修飾之數值，從而將該數值表示為誤差範圍內的變數。在沒有記載特定的誤差範圍（例如：圖表或數據表中平均值的標準偏差）時，該術語「大約」應被理解為意指涵蓋所載數值的範圍，以及考慮有效數字，亦指透過進位或捨去調整至該數字所包括的範圍。

本文中單獨或合併使用之術語「醯基」係指連接至烯基、烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、或任何其他部分的羰基，該任何其他部分係以碳原子連接至羰基。「乙醯基」基團係指–C(O)CH₃ 基團。「烷基羰基」或「烷醯基」基團係指透過羰基而連接至母分子（parent molecular）部分的烷基。該些基團的例子包括甲基羰基及乙基羰基。醯基基團的例子包括甲醯基、烷醯基、及芳醯基（aroyl）。

本文單獨或合併使用之術語「烯基」係指直鏈或支鏈的烴自由基，其係具有一或多個雙鍵且含有2至20個碳原子。在某些實施態樣中，所述烯基係包含2至6個碳原子。術語「伸烯基（alkenylene）」係指在二或多個位置連接的碳–碳雙鍵系統，例如伸乙烯基（ethenylene）[(-CH= CH-),(-C::C-)]。合適之烯基自由基的例子包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。 除非另有說明，否則術語「烯基」可包括「伸烯基」基團。

本文單獨或合併使用之術語「烷氧基」係指烷基醚自由基，其中該術語「烷基」係如下定義。合適之烷基醚自由基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基等。

本文單獨或合併使用之術語「烷基」係指含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基自由基。在某些實施態樣中，所述烷基係包含1至10個碳原子。在另一實施態樣中，所述烷基係包含1至8個碳原子。烷基基團可如本文所定義視需要地經取代。烷基自由基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、己基、辛基、壬基等。如本文單獨或合併使用之術語「伸烷基」係指在二或多個位置連接的直鏈飽和烴，例如：伸甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、及伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)。於此，「伸烷基」可以–(CH₂ )_n -描述，其中n為正整數。在部分實施態樣中，n係選自1至20。在部分實施態樣中，n係選自1至10。在部分實施態樣中，n係選自1至8。在部分實施態樣中，n係選自1至6。除非另有說明，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」基團。

本文單獨或合併使用之術語「烷胺基（alkylamino）」係指透過胺基基團連接至母分子部分的烷基基團。可對合適之烷胺基基團進行單烷基化或二烷基化，從而形成例如N-甲胺基、N-乙胺基、N,N-二甲胺基、N,N-乙基甲基胺基等。

本文單獨或合併使用之術語「亞烷基（alkylidene）」係指碳-碳雙鍵的一個碳原子係屬於烯基連接部分的烯基基團。

本文單獨或合併使用之術語「烷硫基」係指烷基硫醚（R–S–）自由基，其中術語「烷基」係如上定義，且其中該硫可進行單次或二次氧化。合適之烷硫基自由基的例子包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、甲磺醯基（methanesulfonyl）、乙亞磺醯基（ethanesulfinyl）等。

本文單獨或合併使用之術語「炔基」係指具有一或多個三鍵且含有2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴自由基。在某些實施態樣中，所述炔基係包含2至6個碳原子。在另一實施態樣中，所述炔基係包含2至4個碳原子。術語「伸炔基（alkynylene）」係指在二個位置連接的碳–碳三鍵，例如伸乙炔基（-C:::C-，-C≡ C-）。炔基自由基的例子包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另有說明，否則術語「炔基」可包括「伸炔基」基團。

本文單獨或合併使用之術語「醯胺基（amido）」及「胺甲醯基（carbamoyl）」係指透過羰基基團連接至母分子之如下述的胺基基團，反之亦然。本文單獨或合併使用之術語「C-醯胺基」係指‑C(O)N(RR’)基團，其中R及R’係如本文定義、或如特定列舉之指定的「R’」基團所定義。本文單獨或合併使用之術語「N-醯胺基」係指RC(O)N(R’)‑基團，其中R及R’係如本文定義、或如特定列舉之指定的「R’」基團所定義。本文單獨或合併使用之術語「醯基胺基（acylamino）」係包含透過胺基基團連接至母分子的醯基基團。「醯基胺基」基團的例子為乙醯胺基（acetylamino，CH₃ C(O)NH-）。

本文單獨或合併使用之術語「胺基」係指-NRR’，其中R及R’係獨立選自氫、烷基、醯基、雜烷基、芳基、環烷基、雜芳基、及雜環烷基，且前述任一者本身可視需要地經取代。此外，R及R’可結合形成雜環烷基且二者可視需要地經取代。

本文單獨或合併使用之術語「芳基」係指含有一、二或三個環的碳環芳族系統，其中係將該些多環系統稠合在一起。術語「芳基」包含芳族基團，例如苯基、萘基、蒽基、及菲基。

本文單獨或合併使用之術語「芳基烯基（arylalkenyl）」或「芳烯基（aralkenyl）」係指透過烯基基團連接至母分子部分的芳基基團。

本文單獨或合併使用之術語「芳基烷氧基（arylalkoxy）」或「芳烷氧基（aralkoxy）」係指透過烷氧基基團連接至母分子部分的芳基基團。

本文單獨或合併使用之術語「芳基烷基（arylalkyl）」或「芳烷基（aralkyl）」係指透過烷基基團連接至母分子部分的芳基基團。

本文單獨或合併使用之術語「芳基炔基（arylalkynyl）」或「芳炔基（aralkynyl）」係指透過炔基基團連接至母分子部分的芳基基團。

本文單獨或合併使用之術語「芳基烷醯基（arylalkanoyl）」、「芳烷醯基（aralkanoyl）」或「芳烯基（aroyl）」係指衍生自經芳基取代之烷羧酸（alkanecarboxylic acid）的芳基自由基，例如苯甲醯基、萘甲醯基、苯乙醯基、3-苯基丙醯基（氫桂皮醯基）、4-苯基丁醯基、（2-萘基）乙醯基、4-氯氫桂皮醯基（4-chlorohydrocinnamoyl）等。

本文單獨或合併使用之術語「芳氧基」係指透過氧基連接至母分子部分的芳基基團。

本文單獨或合併使用之術語「苯並（benzo）」及「苯（benz）」係指衍生自苯（benzene）的二價自由基C₆ H₄ =。例子包括苯並噻吩及苯並咪唑。

本文單獨或合併使用之術語「胺基甲酸酯（carbamate）」係指自胺端或酸端連接至母分子部分之胺基甲酸（-NHCOO-）的酯，其可如本文定義視需要地經取代。

本文單獨或合併使用之術語「O-胺甲醯基（carbamyl）」係指具有如本文定義之R及R’的‑OC(O)NRR’基團。

本文單獨或合併使用之術語「N-胺甲醯基（carbamyl）」係指具有如本文定義之R及R’的ROC(O)NR’‑基團。

本文使用之術語「羰基」，當其單獨使用時包括甲醯基（-C(O)H）且合併使用時為-C(O)-基團。

如本文使用之「羧基（carboxyl或carboxy）」係指-C(O)OH、或相應的「羧酸根（carboxylate）」陰離子，例如在羧酸鹽中。「O-羧酸」基團係指RC(O)O-基團，其中R係如本文定義。「C-羧酸」基團係指-C(O)OR基團，其中R係如本文定義。

本文單獨或合併使用之術語「氰基」係指-CN。

本文單獨或合併使用之術語「環烷基」、或替代地為「碳環（carbocycle）」係指飽和或部分飽和的單環、雙環或三環烷基基團，其中環狀部分係各自含有3至12個碳原子的環成員，且其中可視需要地為苯稠合環系統（benzo fused ring system），以及如本文定義視需要地經取代。在某些實施態樣中，所述環烷基係包含5至7個碳原子。在某些實施態樣中，所述環烷基係包含螺環系統。該些環烷基基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、四氫萘基、茚基（indanyl）、八氫萘基（octahydronaphthyl）、2,3-二氫-1H-茚基、金剛烷基等。本文使用之「雙環」及「三環」意指皆包括稠合環系統（例如十氫萘（decahydronaphthalene）、八氫萘（octahydronaphthalene））以及多環（多中心）飽和或部分飽和型態。後種型態的異構物通常以雙環[1.1.1]戊烷、樟腦、金剛烷、及雙環[3.2.1]辛烷為例。

本文單獨或合併使用之術語「酯」係指在碳原子連接的二個部分進行橋接的羧基。

本文單獨或合併使用之術語「醚」係指在碳原子連接的二個部分進行橋接的氧基基團。

本文單獨或合併使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

本文單獨或合併使用之術語「鹵烷氧基（haloalkoxy）」係指透過氧原子連接至母分子部分的鹵烷基基團。

本文單獨或合併使用之術語「鹵烷基」係指具有如上定義之意涵的烷基自由基，其中係以鹵素取代一或多個氫。特別地，係包含單鹵烷基、二鹵烷基及多鹵烷基自由基。舉例言之，單鹵烷基自由基可在自由基內具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵或多鹵烷基自由基可具有二或多個相同鹵素原子、或不同鹵素自由基的組合。鹵烷基自由基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。「鹵伸烷基（Haloalkylene）」係指在二或多個位置連接的鹵烷基基團。例子包括氟伸甲基（-CFH-）、二氟伸甲基（-CF₂ -）、氯伸甲基（-CHCl-）等。

本文單獨或合併使用之術語「雜烷基」係指由規定數量之碳原子與一、二或三個選自N、O、及S的雜原子所組成的穩定直鏈或支鏈、或其組合，其係完全飽和或含有1至3程度的不飽和，其中該N及S原子可視需要地經氧化且該N雜原子可視需要地經四元化（quaternized）。該雜原子可位於雜烷基基團的任何內部位置。至多二個雜原子可為連續的，例如-CH₂ -NH-OCH₃ 。

本文單獨或合併使用之術語「雜芳基」係指3至15員的不飽和雜單環、或稠合單環、雙環或三環系統，其係至少一個稠合環為芳族，且含有至少一個選自N、O、及S的原子。在某些實施態樣中，所述雜芳基係包含1至4個雜原子作為環成員。在另一實施態樣中，所述雜芳基係包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施態樣中，所述雜芳基係包含5至7個原子。該術語也包含稠合多環基團，其中雜環的環係與芳基的環進行稠合、其中雜芳基的環係與其他雜芳基的環進行稠合、其中雜芳基的環係與雜環烷基的環進行稠合、或者其中雜芳基的環係與環烷基的環進行稠合。雜芳基基團的例子包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、惡二唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基（indolizinyl）、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、 喹唑啉基、吲唑基、苯並三唑基、苯並二噁唑基、苯並吡喃基、苯並噁唑基、苯並噁二唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、色酮基（chromonyl）、香豆素基、苯並吡喃基、四氫喹啉基、四唑噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩並吡啶基、呋喃吡啶、吡咯並吡啶基（pyrrolopyridinyl）等。示例性之三環雜環基基團包括咔唑基、苯并吲哚基（benzidolyl）、菲咯啉基（phenanthrolinyl）、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、呫噸基（xanthenyl）等。

本文單獨或合併使用之術語「雜環烷基（heterocycloalkyl）」、以及可替換地為「雜環基（heterocycle）」係各自指飽和、部分不飽和、或完全不飽和（但無芳族）的單環、雙環、或三環雜環基基團，其係含有至少一個雜原子作為環成員，其中所述雜原子可各自獨立選自氮、氧、及硫。在某些實施態樣中，所述雜環烷基係包含螺環系統。在某些實施態樣中，所述雜環烷基係包含1至4個雜原子作為環成員。在另一實施態樣中，所述雜環烷基係包含1至2個雜原子作為環成員。在某些實施態樣中，所述雜環烷基係在各個環中包含3至8個環成員。在另一實施態樣中，所述雜環烷基係在各個環中包含3至7個環成員。更在一實施態樣中，所述雜環烷基係在各個環中包含5至6個環成員。「雜環烷基」及「雜環基」意指包括碸基、亞碸基、三級氮環成員的N-氧化物、以及碳環稠合與苯並稠合環系統；此外，二術語也包括雜環基之環稠合至如本文所定義之芳基基團或其他雜環基基團的系統。雜環基基團的例子包括氮丙啶基、吖呾基、1,3-苯並二噁唑基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫桂皮啉基（dihydrocinnolinyl）、二氫苯並二氧雜苯基（dihydrobenzodioxinyl）、二氫[1,3]噁唑並[4,5-b]吡啶基、苯並噻唑基、二氫吲哚基、二氫吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁戊基、異吲哚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡啶基、哌啶基、硫嗎啉基等。除非有特別禁止，否則雜環基基團可視需要地經取代。

本文單獨或合併使用之術語「肼基（hydrazinyl）」係指透過單鍵連接的二個胺基基團，即，-N-N-。

本文單獨或合併使用之術語「羥基」係指-OH。

本文單獨或合併使用之術語「羥烷基」係指透過烷基連接至母分子部分的羥基基團。

本文單獨或合併使用之術語「亞胺基」係指= N-。

本文單獨或合併使用之術語「亞胺羥基（iminohydroxyl）」係指= N(OH)及= N-O-。

措辭「在主鏈中（in the main chain）」係指起始在連接至本文揭露之任一化學式的化合物基團連接點上的碳原子的最長連續或相鄰的鏈。

術語「異氰酸基」係指-NCO基團。

術語「異硫氰基」係指-NCS基團。

措辭「原子之線性鏈（linear chain of atoms）」係指最長的原子直鏈，其中原子係獨立選自碳、氮、氧及硫。

本文單獨或合併使用之術語「低級（lower）」，在沒有其他特殊定義的情況下，係指含有1至6個（且包含6個）碳原子（即，C₁ -C₆ 烷基）。

本文單獨或合併使用之術語「低級芳基（lower aryl）」係指苯基或萘基，其皆可視需要地經取代。

本文單獨或合併使用之術語「低級雜芳基」係指以下二者之一：1) 包含5至6個環成員的單環雜芳基，其中1至4個環成員可為選自N、O、及S的雜原子；或者，2) 雙環雜芳基，其中稠合環係各自包含5至6個環成員，且包含1至4個選自N、O、及S的雜原子。

本文單獨或合併使用之術語「低級環烷基」係指具有3至6個環成員的單環環烷基（即，C₃ -C₆ 環烷基）。低級環烷基可為不飽和的。低級環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。

本文單獨或合併使用之術語「低級雜環烷基」係指具有3至6個環成員的單環雜環烷基，其中1至4個環成員可為選自N、O、及S的雜原子（即，C₃ -C₆ 雜環烷基）。低級雜環烷基的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基。低級雜環烷基可為不飽和的。

本文單獨或合併使用之術語「低級胺基」係指-NRR’，其中R及R’係各自獨立選自於氫及低級烷基，且二者皆可視需要地經取代。

本文單獨或合併使用之術語「巰基（mercaptyl）」係指RS-基團，其中R係如本文定義。

本文單獨或合併使用之術語「硝基」係指–NO₂ 。

本文單獨或合併使用之術語「氧基（oxy）」或「氧雜（oxa）」係指–O–。

本文單獨或合併使用之術語「側氧基（oxo）」係指=O。

術語「全鹵代烷氧基（perhaloalkoxy）」係指全部的氫原子皆被鹵素原子取代的烷氧基基團。

本文單獨或合併使用之術語「全鹵代烷基（perhaloalkyl）」係指全部的氫原子皆被鹵素原子取代的烷基基團。

術語「螺環系統」係指包含二個環的多環系統，且二個環共用一個原子。

本文單獨或合併使用之術語「磺酸酯」、「磺酸」及「磺酸根」係指–SO₃ H基團，且作為磺酸之陰離子係在鹽形成中使用。

本文單獨或合併使用之術語「硫基（sulfanyl）」係指–S–。

本文單獨或合併使用之術語「亞磺醯基」係指–S(O)–。

本文單獨或合併使用之術語「磺醯基」係指–S(O)₂ –。

術語「N-磺醯胺基」係指RS(=O)₂ NR’ ‑基團，其中R及R’係如本文定義。

術語「S-磺醯胺基」係指‑S(=O)₂ NRR’基團，其中R及R’係如本文定義。

本文單獨或合併使用之術語「硫雜（thia）」及「硫基（thio）」係指–S–基團、或是氧被硫取代的醚。該硫基的氧化衍生物（稱為亞磺醯基及磺醯基）係被包括在硫雜及硫基的定義中。

本文單獨或合併使用之術語「硫醇基（thiol）」係指–SH基團。

本文單獨或合併使用之術語「硫羰基」係在其單獨使用時包括硫甲醯基–C(S)H，且在合併使用時為–C(S)–基團。

術語「N-硫胺甲醯基（N‑thiocarbamyl）」係指ROC(S)NR’–基團，其中R及R’係如本文定義。

術語「O-硫胺甲醯基」係指–OC(S)NRR’基團，其中R及R’係如本文定義。

術語「氰硫基」係指–CNS基團。

術語「三鹵甲烷磺醯胺基（trihalomethanesulfonamido）」係指X₃ CS(O)₂ NR–基團，其中X為鹵素且R係如本文定義。

術語「三鹵甲烷磺醯基（trihalomethanesulfonyl）」係指X₃ CS(O)₂ –基團，其中X為鹵素。

術語「三鹵甲氧基（trihalomethoxy）」係指X₃ CO–基團，其中X為鹵素。

本文單獨或合併使用之術語「經三取代的矽基（trisubstituted silyl）」係指在經取代之胺基的定義下，以如本文所列之基團在三個自由價進行取代的矽氧烷基團。例子包括三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三苯基矽基等。

本文中的任何定義可與任何其他定義合併使用，以描述複合結構的基團。按照慣例，任何該些定義的結尾元素（trailing element）是連接於母體部分的元素。舉例言之，該複合基團烷基醯胺基係代表透過醯胺基基團連接至母分子的烷基基團，以及術語烷氧基烷基係代表透過烷基基團連接至母分子的烷氧基基團。

當基團被定義為「無（null）」時，係指所述基團不存在。

術語「視需要地經取代」係指先前基團可為經取代或未經取代的。當係經取代時，「視需要地經取代」基團的取代基可包括（但不限於）單獨或合併的一或多個取代基，該取代基係獨立選自以下的基團或特定的基團指定組：低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷醯基、低級雜烷基、低級雜環烷基、低級鹵烷基、低級鹵烯基、低級鹵炔基、低級全鹵代烷基、低級全鹵代烷氧基、低級環烷基、苯基、芳基、芳基氧基、低級烷氧基、低級鹵烷氧基、氧基、低級醯氧基、羰基、羧基、低級烷基羰基、低級羧基酯、低級羧醯胺基、氰基、氫、鹵素、羥基、胺基、低級烷胺基、芳胺基、醯胺基、硝基、硫烷基、低級烷硫基、低級鹵代烷硫基、低級全鹵代烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、經三取代的矽基、N₃ 、SH、SCH₃ 、C(O)CH₃ 、CO₂ CH₃ 、CO₂ H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級胺基甲酸酯及低級脲。在結構上可行的情形下，二個取代基可連在一起形成由0至3個雜原子所組成之稠合的五員、六員或七員碳環或雜環，例如形成伸甲二氧基或伸乙二氧基。視需要地經取代的基團可為未經取代的（例如-CH₂ CH₃ ）、完全經取代的（例如-CF₂ CF₃ ）、經單取代的（例如-CH₂ CH₂ F）、或是以介於完全經取代及經單取代之間任何地方的程度來取代（例如-CH₂ CF₃ ）。當取代基係在沒有針對取代之限制條件下進行記載時，係包括經取代及未經取代的二種形式。當取代基被限制為「經取代」時，係特指經取代的形式。此外，對特定部分之不同組的視需要取代基可根據需求進行定義；在這些情況下，視需要取代係如定義，經常緊跟在「以…視需要地經取代（optionally substituted with）」的措辭後。

除非另有定義，否則單獨出現且沒有數字標識的術語R或術語R'係指選自氫、烷基、環烷基、雜烷基、芳基、雜芳基及雜環烷基的部分，其任一者皆可視需要地經取代。該些R和R'基團應被理解為如本文定義之視需要地經取代。不論R基團是否具有數字標識，每個R基團（包括R、R'及Rⁿ ，其中n＝(1、2、3…n)），每個取代基及每個術語應被理解為在基團選擇方面是彼此獨立的。如果有任何變體、取代基或術語（例如：芳基、雜環、R等）在化學式或一般結構中出現一次以上，則其在每次出現時的定義獨立於每次其他出現時的定義。本領域技藝人士將進一步認識到，某些基團可連接至母分子、或可如所述般地自任一端佔據元素鏈中的位置。舉例言之，不對稱的基團（例如-C(O)N(R)-）可在碳或氮上連接至母體部分。

不對稱中心存在於本文揭露的化合物中。依據手性碳原子周圍的取代基構型，這些中心係透過符號「R」或「S」指定。此應理解為，本發明係包含全部的立體化學異構形式，包括非對映體形式、對映體形式及差向異構物形式、及d-異構物與l-異構物、以及前述的混合物。化合物的單獨立體異構物可自含有手性中心的市售起始材料來合成製備；或者，透過在製備對映體產物的混合物之後進行分離（例如轉化成非對映體混合物），接著透過分離或再結晶、層析技術、於手性層析管柱上直接分離對映體、或本領域已知的任何其他適當方法來製備。特定立體化學的起始化合物係市售可得或可透過本領域已知的技術進行製造及解析。此外，本文揭露之化合物可以幾何異構物存在。本發明包括全部的順式、反式、同式（syn）、逆式（anti）、異側（entgegen，E）及同側（zusammen，Z）異構物、及其適當的混合物。此外，化合物可以互變異構物形式存在；本發明係提供全部的互變異構物。此外，本文揭露之化合物可以未經溶解、及溶解於醫藥上可接受溶劑（例如水、乙醇等等）的形式存在。一般而言，係認為經溶解的形式與未經溶解的形式是等同的。

術語「鍵結（bond）」係指在二個原子或二部分之間的共價鍵，或者是當透過鍵結連接之原子被認為是較大亞結構的一部分時，兩個部分之間的共價鍵。除非另有說明，鍵結可為單鍵、雙鍵或三鍵。分子圖式中二個原子間的虛線表示在該位置可存在或不存在其他鍵結。

如本文使用之術語「疾病（disease）」係通常與術語「障礙（disorder）」、「症候群（syndrome）」及「病症（condition）」（如在醫學條件中)為同義的，且可互換使用，因為全部反映人體或動物體、或其一或多個損害正常功能的部分的異常病狀，通常是透過區分體徵及症狀來顯示、並造成人或動物的壽命減少或生活品質降低。

本文使用之術語「認知障礙」係指以認知功能損失為主要症狀且主要影響學習、記憶、知覺、及／或問題解決的心理健康障礙。認知障礙包括健忘症、癡呆症、及妄想症。原因可能包括因創傷或化療造成的大腦記憶部分損傷。

術語「聯合療法（combination therapy）」係指投予二或多種治療用劑，以治療本說明書描述之治療性病症或障礙。此類投予包括以實質上同時的方式共投予（co-administration）該些治療用劑，例如：具有固定比率的活性成分的單一膠囊、或各個活性成分的多個單獨膠囊。此外，這種施用還包括依序使用每種類型的治療用劑。不論是哪種情況，治療方案係在治療本文所述之病症或障礙中提供藥物組合的有益效果。

本文使用之「DLK結合劑」係指對於DLK表現出不大於約100 μM且更通常不大於約50 μM之K_d 的化合物，其係如本文一般描述以DLK結合測定進行測量。該DLK結合測定係測量化合物與DLK活性位結合的K_d （解離常數）。以發現本文揭露之化合物係與DLK結合。在某些實施態樣中，化合物係對於DLK表現出不大於約10 μM的K_d ；在另一實施態樣中，化合物係對於DLK表現出不大於約1 μM的K_d ；在又一實施態樣中，化合物係對於DLK表現出不大於約0.1 μM的K_d ；在又一實施態樣中，化合物係對於DLK表現出不大於約10 nM的K_d ，其中係如本文所述之DLK測定進行測量。

措辭「治療上有效」意指確定用於治療疾病或障礙或影響臨床終點的活性成分含量。

術語「治療上可接受（therapeutically acceptable）」係指適於與患者的組織接觸而沒有不當毒性、刺激性、及過敏反應的那些化合物（或鹽、前驅藥物、互變異構物、兩性離子形式等）係與合理的利益／風險比相稱，且對於其預期用途是有效的。

如本文使用，所謂病患的「治療」意指包括預防。治療在本質上亦可以是先發制人的，即，其可包括疾病的預防。疾病的預防可包含對於疾病的完整保護，例如：對於病原體的感染保護、或可包含病程的保護。舉例言之，疾病的預防可能並不意味著在任何程度上皆喪失關於疾病的任何作用，而是可意涵對於臨床病徵或可檢測水平之疾病症狀的預防。疾病的保護也可意指對於疾病晚期病程的預防。

術語「病患」通常係與術語「個體」同義，並包括全部的哺乳動物（包括人類）。 病患的例子包括人類、家畜（例如：牛、山羊、綿羊、豬、及兔子）、以及伴侶動物（例如：狗、貓、兔子、及馬）。 較佳地，病患為人類。

術語「前驅藥物」係指在體內更具活性的化合物。本文揭露之化合物也可以前驅藥物存在，其係如Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology （Testa，Bernard and Mayer，Joachim M. Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003）描述。本文所述之化合物的前驅藥物為化合物之經結構上修飾的形式，其係在生理條件下易經歷化學變化來提供該化合物。此外，前驅藥物可在體外環境中透過化學或生化方法轉換成該化合物。舉例言之，當其被置於經皮貼片與合適之酵素或化學試劑儲存時，前驅藥物可緩慢地轉換成化合物。前驅藥物經常為有用的，因為在部分情況下，其可較該化合物或原型藥（parent drug）容易投予。舉例來說，他們可透過口服投予而為生物可利用的，但原型藥則否。前驅藥物亦可相較於原型藥在醫藥組成物中提高溶解度。多種前驅藥物衍生物為本領域已知，例如該些依賴前驅藥物水解裂解或氧化活化者。在沒有限制的情形下，前驅藥物的一個例子係作為酯（「前驅藥物」）投予但隨後被代謝水解為羧酸（活性實體）的化合物。 其他例子包括化合物的肽基衍生物。鹽及多晶型物

本文揭露之化合物可作為治療上可接受的鹽存在。本發明包括在鹽形式中之如上所列的化合物，包括酸加成鹽。合適的鹽包括使用有機及無機酸形成者。該些酸加成鹽正常來說為醫藥上可接受的。然而，非醫藥上可接受鹽的鹽可利用於所述化合物的製備及純化。也可以形成鹼加成鹽，且為醫藥上可接受的。對於鹽製備及選擇的更完整討論，可參考Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use （Stahl，P. Heinrich，Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002）。

本文使用之術語「治療上可接受的鹽」表示本文揭露之化合物的鹽或兩性離子形式，其為水溶性或油溶性或可分散的，且為本文定義之治療上可接受的。該鹽可在化合物的最終分離純化期間進行製備、或者個別地透過在游離鹼形式中之適當的化合物與合適的酸進行製備。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（benzenesulfonate、besylate）、重硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽（2-hydroxyethansulfonate、isethionate）、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、DL-杏仁酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、伸萘磺酸鹽（naphthylenesulfonate）、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽（pamoate）、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸酯鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽（pivalate）、丙酸鹽、焦麩氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽（para-toluenesulfonate、p-tosylate）及十一烷酸鹽（undecanoate）。並且，在本文揭露之化合物中的鹼性基團可使用以下來進行四元化：甲基、乙基、丙基及丁基的氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基的硫酸鹽；癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；以及，苄基及苯乙基的溴化物。可用於形成治療上可接受之加成鹽的酸的例子包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸的無機鹽酸、以及例如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。也可以透過化合物與鹼金屬或鹼土金屬離子的配位來形成鹽。因此，本發明係涵蓋本文揭露之化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽等。

鹼加成鹽可在化合物最終分離純化期間透過羧基與合適的鹼（例如金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽）、或者與氨、或有機一級、二級或三級胺進行反應而製得。治療上可接受之鹽的陽離子包括鋰、鈉、鈣、鎂及鋁、以及無毒性的四級銨陽離子（例如：銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N -二甲基苯胺、N -甲基哌啶、N -甲基嗎啉、二環己胺、普羅卡因、二苯胺、N,N -二芐基苯乙胺、1-二苯羥甲胺（1-ephenamine）及N,N' -二芐基乙二胺）。用於形成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。

儘管有可能將本發明的化合物作為原料化學品來投予，但亦有可能將其作為醫藥製劑存在。故，本文係提供包含以下及一或多種醫藥上可接受載劑、及視需要地一或多種其他治療性成分的醫藥製劑：一或多種於本文揭露之化合物、或一或多種其醫藥上可接受的鹽、酯、前驅藥物、醯胺、或溶劑化物。在與製劑的其他成分相容且對接受者無害的意義上，該載劑必須為「可接受的（acceptable）」。適當的製劑係取決於所選的投予途徑。任何已知的技術、載劑、及賦形劑皆可被適當地使用且如本領域中所理解。本文揭露之醫藥組成物可以本領域已知的任何方式來製造，例如：透過常規的混合、溶解、製粒、糖衣錠製作、浸出、乳化、囊裝、包埋或壓製方法。製劑

雖然大部分合適的途徑可取決於例如接受者的病症及障礙，製劑包括適於以下者：口服、腸胃外（包括皮下、皮內、肌內、靜脈、關節內及髓內）、腹膜內、經黏膜、經皮、直腸及局部（包括皮膚、頰、舌下及眼內）投予。該製劑可便利地以單位劑型的形式存在，且可透過醫藥領域已知的任何方法進行製備。通常，該些方法包括將本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、酯、醯胺、前驅藥物、或溶劑化物（「活性成分」）與構成一或多種輔助成分的載劑相結合的步驟。一般而言，製劑係透過以下來製備：將活性成分與液態載劑或細分的固態載劑或兩者均勻且緊密地結合在一起，接著，如果需要，將產物成型為所需製劑。

本文揭露之適於口服投予的化合物製劑可以離散單位存在，例如：各自包含預定含量活性成分的膠囊、扁囊劑（cachets）或錠劑；粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者，水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑。該活性成分也可以填充物、膏劑、或糊劑存在。

可口服使用的醫藥製劑包括錠劑、由明膠製造之推合式（push-fit）膠囊、以及由明膠與增塑劑（例如甘油或山梨醇）製造之軟的密封膠囊。錠劑可透過壓製或模製、且視需要地與一或多種輔助成分一起製造。壓製的錠劑可透過在合適的機器中壓製處於自由流動形式（例如粉末或顆粒）的活性成分（視需要地與結合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑）進行製備。模製的錠劑可透過在合適的機器中模製以惰性液體稀釋劑潤濕之粉狀化合物的混合物來製造。錠劑可視需要地進行包衣或刻痕且可經配製，以提供其中之活性成分的緩釋或控釋。用於口服施用的全部製劑應呈適於此類投予的劑量。推合式膠囊可含有混合以下的活性成分：填充劑（例如乳糖）、結合劑（例如澱粉）、及／或潤滑劑（例如滑石或硬脂酸鎂）以及（視需要的）穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可被溶解或懸浮於適合的液體中，例如：脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可加入穩定劑。提供了具有合適包衣的糖衣錠核心。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其中該糖溶液可視需要地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠（carbopol gel）、聚乙二醇及／或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素加至錠劑或糖衣錠的包衣，以供識別或以表徵不同的活性化合物劑量組合。

化合物可經配製而透過注射（例如透過快速注射或連續輸注）用於腸胃外投予。注射用製劑可呈具有防腐劑添加的單位劑量形式（例如在安瓶或多劑量容器中）。組合物可採用例如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶劑或乳劑的形式，且可含有如懸浮劑、穩定劑及／或分散劑的配製劑（formulatory agent）。製劑可呈單位劑量或多劑量容器（例如密封安瓶和小瓶），且可以粉末形式或在冷凍-乾燥（凍乾）條件下儲存，僅需要在使用當下添加無菌液態載劑（例如鹽水或無菌無熱原的水）。臨時注射溶液及懸浮液可由前述種類的無菌粉末、顆粒劑及錠劑製備。

用於腸胃外投予的製劑包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、及賦予製劑與預期之接受者血液等張的溶質；以及，水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。合適的親脂溶劑或媒介物包括脂肪油（例如芝麻油）、或合成脂肪酸酯（例如油酸乙酯或甘油三酯）、或脂質體。水性的注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚醣。視需要地，懸浮液還可含有合適的穩定劑或增加化合物溶解度以允許製備高度濃縮溶液的用劑。

除了前述製劑外，化合物亦可配製成儲存製劑（depot preparation）。該些長效製劑可透過植入（例如皮下或肌內）、或透過肌內注射來投予。因此，舉例言之，化合物可與合適的聚合或疏水材料（例如在可接受之油中的乳劑）、或離子交換樹脂進行製備，或者製備成微溶性衍生物（例如製備成微溶性鹽）。

對於頰或舌下的投予，組合物可採用以常規方式配製的錠劑、口含錠、軟錠劑（pastille）、或凝膠劑的形式。此類組合物可包含在調味基質（例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中的活性成分。

化合物也可配製成例如栓劑或保留灌腸劑（retention enemas）的直腸組合物，例如：含有如​​可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常規栓劑基質

本文揭露之化合物可進行局部投予，其係透過非全身性投予來進行。此包括將本文揭露之化合物在外部施加至表皮或口腔以及將該些化合物滴注到耳、眼和鼻中，以使化合物無顯著地進入血流。反之，全身性投予係指口服、靜脈、腹膜內和肌內投予。

適於局部投予的製劑包括適於透過皮膚滲透至發炎部位的液態或半液態製劑，例如：凝膠劑、擦劑、乳液劑、乳膏劑、軟膏劑或糊劑，以及適於投予至眼、耳或鼻的滴劑。用於局部投予的活性成分可包含例如0.001重量％至10重量％的製劑。在某些實施方案中，活性成分可包含最多10重量％。在其他實施態樣中，其可包含低於5重量％。在某些實施態樣中，活性成分可包含2重量％至5重量％。在其他實施態樣中，其可包含0.1重量％至1重量％的製劑。

對於透過吸入投予，化合物可由吹入器、噴霧器加壓包或遞送氣溶膠噴霧的其他常規方法方便地遞送。加壓包可包含適合的推進劑（例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體）。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可透過提供閥以遞送經計量的量來測定。替代地，對於透過吸入或吹入投予，化合物可採用乾粉組成物的形式，例如化合物與合適的粉末基質（例如乳糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組成物可以單位劑量形式呈現，例如在膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中（其可藉助於吸入器或吹入器投予粉末）。

如本文以下記載，較佳的單位劑量製劑係含有活性成分的有效劑量者、或其適當部分者。

此應理解，除了上述特別提及的成分外，該製劑還可以包括本領域中考慮到所述製劑之類型的其他用劑，例如：適合於口服投予的製劑可包括調味劑。投予及 治療

化合物可以每日0.1至500 mg/kg的劑量進行口服或注射投予。對於成人的劑量範圍通常是每日5 mg至2 g。以離散單位提供之錠劑或其他形式的藥物製劑可以便利地包含一定量的在該劑量下有效或以其相同倍數有效的一或多種化合物，例如：含有5 mg至500 mg、通常約10 mg至200 mg的單位。

能夠以與載劑材料結合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主及特定的投予方式而變化。

化合物可以各種方式投予，例如：口服、局部、或注射。 投予至患者之化合物的精確分量係由主治醫師負責。任何特定患者的特定劑量水平係取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康、性別、飲食、投予時間、投予途徑、排泄率、藥物組合、欲治療之確切疾病、以及欲治療之適應症或病症的嚴重程度。並且，投予途徑可根據病症及其嚴重程度而變化。

在某些情況下，將至少一種本文揭露之化合物（或其醫藥上可接受的鹽、酯、或前驅藥物）與另一種治療用劑合併投予為恰當的。僅作為例示，如果病患在接受本文中的一種化合物時經歷的副作用之一是高血壓，那麼將抗高血壓用劑與初始治療用劑合併投予可能是恰當的。或者，僅作為例示，可以透過投予佐劑來增強本文所述化合物之一者的治療效果（即，佐劑本身僅具有最小的治療益處，但若與另一治療用劑合併使用，將提升對病患的總體治療益處）。或者，僅作為例示，可以透過將本文所述的化合物之一與亦具有治療益處的另一種治療用劑（也包括治療方案）一起投予來增加患者所經歷的益處。僅作為例示，在涉及給予本文所述化合物之一的糖尿病治療中，亦可透過向病患提供另一種糖尿病治療用劑來增加治療益處。在任何情況下，無論所治療的疾病、障礙或病症如何，病患所經歷的總體益處都可能簡單地為二種治療用劑的加總、或病患可能會經歷加乘的益處。

可能的聯合療法的具體非限制性例子包括將本發明的化合物與以下一起使用：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏及美金剛（memantine）。其他實例包括抗澱粉樣蛋白抗體及疫苗、抗Ab抗體及疫苗、抗tau抗體及疫苗、β-分泌酶抑制劑、5-HT4致效劑、5-HT6拮抗劑、5-HT1a拮抗劑、α7菸鹼受體致效劑、5-HT3受體拮抗劑、PDE4抑制劑、O-糖苷酶抑制劑（O-glcnacase inhibitor）及其他已批准用於治療阿茲海默症的藥物。其他例子包括二甲雙胍、米諾環素、組織纖溶酶原活化劑及其他改善神經元存活的療法。

在任何情況下，可以任何順序或甚至是同時投予多種治療用劑（其中至少一種為本文揭露之化合物）。若同時進行，則可以以單一、統一的形式或以多種的形式（僅作為例示，以單個藥丸、或以二個分開的藥丸）提供多種治療用劑。其中一種治療用劑可以多次服藥、或者二者皆多次服藥。若非同時進行，則多次服藥之間的時間間隔可為幾分鐘至四周的任何持續時間。

因此，在另一方面，某些實施態樣係提供在需要該些治療之人或動物個體中治療DLK介導之疾病的方法，該方法包括對所述個體投予一定量之本文揭露的化合物，以有效減輕或預防該個體的所述疾病，並且與至少一種其他本領域已知用於治療所述疾病的用劑合併投予。在相關方面，某些實施態樣係提供了治療組成物，其係包含至少一種本文揭露之化合物及一或多種其他用於治療DLK介導之疾病的用劑。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療由中樞神經系統和周邊神經系統神經元的創傷性損傷所導致的神經疾病。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療中風。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療創傷性腦損傷。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療脊髓損傷。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療因慢性神經退化性病症造成的神經疾病。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為阿茲海默症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為額顳葉失智症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為帕金森氏症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為亨丁頓氏症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為肌萎縮性側索硬化症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為阿茲海默症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為脊髓小腦萎縮症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為進行性核上眼神經麻痺症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為路易體失智症。

在某些實施態樣中，該神經退化性病症為甘迺迪氏症。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療神經損傷所引起的神經病變。

在某些實施態樣中，該神經病變為化療引起之周邊神經病變。

在某些實施態樣中，該神經病變為糖尿病神經病變。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可有用於治療認知障礙。

在某些實施態樣中，該認知障礙係因藥物干預造成。

在某些實施態樣中，該認知障礙係化療引起之認知障礙。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可與其他治療用劑共投予（coadminister）。

在某些實施態樣中，本文揭露之化合物、組成物、及方法可與其他用於治療認知障礙的治療用劑共投予。

除了有用於人類的治療外，本文揭露之化合物及製劑亦可有用於伴侶動物、野生動物及家畜（包括哺乳動物、囓齒動物等）的獸醫治療。更佳地，動物係包括馬、狗、及貓。縮寫列表

Ac₂ O = 醋酸酐；AcCl = 乙醯氯；AcOH = 醋酸；AIBN = 偶氮二異丁腈；aq. = 水性的；BAST = 雙(2-甲氧乙基)胺基三氟化硫；Bu = 丁基；Bu₃ SnH = 氫化三丁錫；CD₃ OD = 氘代甲醇；CDCl₃ = 氘代氯仿；CDI = 1,1′-羰基二咪唑；DAST = 二乙胺基三氟化硫；dba = 二亞芐基丙酮；DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM = 二氯甲烷；DEAD = 偶氮二羧酸二乙酯；DIBAL-H = 二異丁基氫化鋁；DIEA = DIPEA = N,N-二異丙基乙基胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMF = N,N-二甲基甲醯胺；DMSO-d₆ = 氘代二甲基亞碸；DMSO = 二甲亞碸；DPPA = 疊氮磷酸二苯酯；dppf = 1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵；EDC·HCl = EDCI·HCl = 1-乙基-3-（3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽；Et = 乙基；Et₂ O = 乙醚；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；h = 小時；HATU=2-（1H-7-氮雜苯並三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基鈾六氟磷酸甲銨；HMDS = 六甲基二矽氮烷；HOBT = 1-羥基苯並三唑；iPr = i-Pr = 異丙基 = 2-丙基；iPrOH = i-PrOH = 異丙醇；LAH = 氫化鋁鋰；LDA =二異丙基胺基鋰；LiHMDS = 雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰；MeCN = 乙腈；MeI = 甲基碘；MeOH = 甲醇；MP-碳酸樹脂 = 大孔三乙銨甲基聚苯乙烯碳酸樹脂; MsCl = 甲磺醯氯；MTBE = 甲基三級丁基醚；n-BuLi = n-丁基離鋰；NaHMDS = 雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉；NaOEt = 乙氧鈉；NaOMe = 甲氧鈉; NaOtBu = 三級丁基氧鈉；NBS = N-溴琥珀醯亞胺；NCS = N-氯琥珀醯亞胺；ND = 未偵測到；NIS = N-碘琥珀醯亞胺；NMP = N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph₃ )₄ = 四（三苯基膦）鈀(0)；Pd₂ (dba)₃ = 三（二亞芐基丙酮）二鈀(0)；PdCl₂ (PPh₃ )₂ = 雙（三苯基膦）二氯化鈀(II)；PG = 保護基; Ph = 苯基；prep-HPLC = 製備型高效液相層析儀; PMBCl = 對甲氧基芐基；PMBCl = 對甲氧基芐基氯；PMBOH = 對甲氧基芐醇；PyBop = （苯並三唑-1-氧基）三吡咯烷基六氟磷酸鹽；Pyr = 吡啶；RT = 室溫；RuPhos = 2-二環己基膦基-2'，6'-二異丙氧基聯苯；sat. = 飽和；ss = 飽和溶液；tBu = t-Bu = 三級丁基 = 1,1-二甲基乙基；TBAF = 四丁基氟化銨；TBDPS = t-丁基二苯基矽基；t-BuOH = tBuOH = 三級丁醇；T3P = 丙基膦酸酐；TEA = Et₃ N = 三乙胺；TFA = 三氟乙酸；TFAA = 三氟乙酸酐；THF = 四氫呋喃；TIPS = 三異丙基矽基；Tol = 甲苯；TsCl = 甲苯磺醯氯；Trt = trityl = 三苯甲基；Xantphos = 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基呫噸；XPhos = 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯。製備化合物的一般合成方法

以下方案可用於實踐本發明。方案 I

實施例1 及2 、及相似化合物可透過使用如上方案I所列之一般合成流程進行合成。雙環戊二羧酸101 係轉換成單氟化化合物102 。胺103 係透過標準Curtius重排反應之醯疊氮與Boc保護的胺的中間體來獲得。 與甲醛及乙二醛縮合得到咪唑104 。金屬化後用N,N-二甲基甲醯胺捕集得到甲醯基咪唑105 。獲得具有三氟甲基陰離子當量的三氟甲基化合物106 。單碘咪唑108 可自二碘咪唑107 之區域選擇性的Grignard介導還原獲得。與硼酸酯偶合得到所欲產物109 。

此應理解，可以使用多種芳基硼酸酯，從而提供在吡啶部分上具有各種取代基的化合物。而且，可以使用其他陰離子當量，以在咪唑2-位置引入不同的取代基。 最後，將外消旋化合物106 或連續的中間體分離，以提供純對映異構物。方案 II

實施例3 及4 、及相似化合物可透過使用方案II所列之一般合成流程進行合成。 咪唑104 之金屬化後使用醛R₂₀₁ CHO捕集，得到二級醇201 。如方案I般地選擇性形成單碘化合物202 。202 與硼酸的偶合得到所欲產物203 。方案 III

實施例5 及6 、及相似化合物可透過使用方案III所列之一般合成流程進行合成。如方案I般地使用芐氧基乙醛縮合胺103 ，得到官能化的咪唑301 。如先前的方案，透過二步驟流程獲得單碘化合物302 。302 與硼酸酯偶合，而後除去芐基保護基，得到一級醇303 。氧化成醛，而後與合適的Grignard試劑反應，得到所欲產物304 。方案 IV

實施例7 及8 、及相似化合物可透過使用方案IV所列之一般合成流程進行合成。將單獨保護的雙環戊二胺401 與乙二醛及甲醛縮合，得到咪唑402 。金屬化後使用醛R₄₀₁ CHO捕集，得到二級醇403 。單碘化合物404 係如前述形成。 保護醇後除去Boc保護基，以得到一級胺405 。與1,5-二溴-3-戊酮縮合得到4-哌啶酮406 。 酮官能基透過DAST轉化為二氟化物；氟化物誘導之去保護作用得到醇407 。與硼酸酯偶合得到所欲產物408 。方案 V

實施例9 及10 、及相似化合物可透過使用方案V所列之一般合成流程進行合成。將單獨保護之雙環戊二胺401 與乙二醛及芐氧基乙醛進行縮合，得到官能化的咪唑501 。單碘化合物502 係如上述形成。 方案IV之類似反應步驟提供了4-哌啶酮503 及4,4-二氟哌啶504 。除去芐基保護基後氧化成醛，並與方案I的三氟甲基陰離子等價物反應，得到三氟甲基化合物505 。 與硼酸酯偶合得到所欲產物506 。方案 VI

實施例11 及12 、及相似化合物可透過使用方案VI所列之一般合成流程進行合成。碘咪唑503 與硼酸酯偶合得到601 。以TFA處理除去芐基，得到氧化成醛603 的一級胺602 。與合適的Grignard試劑反應提供所欲產物604 。

係透過以下實施例進一步說明本發明。 實施例1a 及1b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇

步驟 1 ： 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊烷 -1- 羧酸 。將雙環[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸（50 g，320.23 mmol）的脫氧H₂ O（1600 mL）溶液添加至Selectfluor（283.62 g，800.59 mmol）和AgNO₃ （4.08 g，24.02 mmol）中，再將所獲混合物在N₂ 氣氛下於60-63°C攪拌12 h。 將該混合物冷卻至25℃並過濾。使用MTBE（1L×4）萃取該濾液。 合併的有機相經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾且濃縮，得到標題化合物（227g，1.74mol，68.10％產率），為棕色固體。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ10.88（s，1H），2.41-2.38（m，6H）。

步驟 2 ：三級丁基（ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基）胺基甲酸酯。 將先前步驟產物（50 g，384.27 mmol）與Et₃ N（42.77 g，422.70 mmol，58.83 mL）的甲苯（2000 mL）溶液添加Boc₂ O（83.87 g，384.27 mmol，88.28 mL）和DPPA （116.33 g，422.70 mmol，91.60 mL），再將所獲混合物在25℃下攪拌0.5h，然後加熱至110℃歷時2h。 然後加入三級丁醇（113.93g，1.54mol，147.01mL），並將混合物加熱至110℃維持12h。將兩批反應的混合物進行減壓濃縮。透過矽凝膠管柱純化殘留物（石油醚/ EtOAc ＝ 20/1），得到標題化合物（153g，粗產物），為黃色固體。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ4.86（s，1H），2.25（s，6H），1.38（s，9H）。

步驟 3 ： 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊 -1- 胺 。將先前步驟產物（153g，760.30mmol）的EtOAc（500mL）溶液加入HCl/EtOAc（4M，500mL），再將所獲混合物在15℃下攪拌1h。將反應混合物進行真空濃縮。將粗產物在10℃下與MTBE一起研磨20分鐘，得到標題化合物（81g，588.74mmol，77.44％產率，HCl鹽），為白色固體。¹ H NMR（400MHz，DMSO-d 6）δ9.37（s，3H），2.34（d，J ＝ 2.08Hz，6H）。

步驟 4 ： 1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 （中間體 I ） 。將先前步驟的產物（30 g，218.05 mmol，HCl鹽）和DIEA（29.59 g，228.95 mmol，39.88 mL）的MeOH（300 mL）溶液在0℃下滴加至在MeOH（300 mL）中之HCHO（23.00 g，283.47 mmol，21.10mL）溶液，然後攪拌5分鐘，再加入NH₄ OAc（65.21g，846.04mmol）。 然後在0°C下滴加乙二醛（38.60 g，266.02 mmol，34.77 mL，40％純度）在MeOH（276 mL）中的溶液。 將混合物在15℃下攪拌16h。 將兩批反應混合物進行真空濃縮，並將殘留物用水（600mL）稀釋，以EtOAc（600mL×4）萃取、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並進行真空濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 9 / 1-3 / 1），得到如黃色油之第一批標題化合物（32.3g，129.48mmol，產率29.69％，純度61％），以及如黃色油之第二批標題化合物（2.3 g，5.59 mmol，收率1.28％，純度37％）。

MS (ES⁺ ) C₈ H₉ FN₂ 理論值：152，實驗值：153 [M+H]⁺

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ 7.48（s，1H），7.07（s，1H），6.89（s， 1H），2.59（d,J = 2.0 Hz, 6H）。

步驟 5 ： 1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。在-70°C和N₂ 下將中間體I（3 g，19.71 mmol）的THF（50 mL）溶液中滴加n-BuLi（2.5 M，9.46 mL），並將所得混合物在-70°C及氮氣下攪拌30分鐘。 然後加入DMF（1.73g，23.66mmol，1.82mL），並另將混合物在-70℃及N₂ 下攪拌30分鐘。將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，200mL）淬滅，分離有機層，並將水相用EtOAc（100mL×3）進行萃取。將合併的有機相使用鹽水（200mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、並濃縮。 將殘留物透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc ＝ 1 / 1 – 0 / 1），得到標題化合物（2.4g，12.12mmol，產率61.48％，純度91％），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₉ H₉ FN₂ O理論值：180，實驗值：181 [M + H]⁺ 。

步驟 6 ： 2,2,2- 三氟 -1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）乙醇 。同時進行兩批以下反應：在-20°C下，對先前產物（1.2 g，6.66 mmol）的THF（120 mL）溶液在N₂ 氣氛下滴加TMSCF₃ （9.47 g，66.60 mmol），而後在N₂ 及-20℃下添加TBAF（1M，66.60mL），並將所得混合物在-20℃下攪拌1h。 將兩批反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，200mL）淬滅，並用EtOAc（200mL×3）進行萃取。 合併的有機層使用鹽水（200mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並進行減壓濃縮。 殘留物係透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc ＝ 1 / 1 – 0 / 1），得到標題化合物（3.5g，粗產物），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₀ H₁₀ F₄ N₂ O理論值：250，實驗值：251 [M+H]⁺ 。

步驟 7 ： 2,2,2- 三氟 -1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊 -1- 基） -4,5- 二碘 -1H- 咪唑 -2- 基）乙醇 。將先前步驟產物（2 g，7.99 mmol）的DMF（50 mL）溶液添加NIS（8.99 g，39.97 mmol），並將混合物在70℃下攪拌72小時。加入另外的NIS（8.99g，39.97mmol），並將得到的混合物在70℃下再攪拌3小時。 用Na₂ SO₃ （飽和水溶液，100mL）淬滅，並用EtOAc（100mL×3）進行萃取。 合併的有機層使用鹽水（200mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並進行減壓濃縮。 將殘留物透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc ＝ 10/1至5/1），得到標題化合物（2.5g，4.18mmol，產率52.33％，純度84％），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₀ H₈ F₄ I₂ N₂ O理論值：502，實驗值：503 [M+H]⁺ 。

步驟 8 ： 2,2,2- 三氟 -1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基）乙醇 。在氮氣氣氛及-70°C下，將在THF（50 mL）中的先前步驟產物（2.4 g，4.78 mmol）的混合物滴加iPrMgCl（2 M，2.87 mL）歷時15分鐘，並將所獲混合物在-70°C下攪拌1小時。將另外的iPrMgCl（2M，1mL）加入該混合物中，且再將混合物在-70℃下攪拌另外的1h。將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，80mL）淬滅，並用EtOAc（80mL×3）進行萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。殘留物係透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc = 10/1 – 3/1）及prep-HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150 * 40 mm * 15 μm；流動相：[水（0.225％ FA）-ACN]； B％：26％-56％，8.5分鐘）得到標題化合物（670mg，1.73mmol，收率36.18％，純度97％），為白色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₀ H₉ F₄ IN₂ O理論值：376 ，實驗值：377 [M+H]⁺ 。

步驟 9 ：（ S ） -2,2,2- 三氟 -1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基）乙醇及（ R ） -2,2,2- 三氟 -1- （ 1- （ 3- 氟雙環 -[1.1.1]-戊基-1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基）乙醇（中間體 IIa 和 IIb ） 。外消旋的標題化合物（670 mg）透過手性HPLC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AS（250 mm * 30 mm，10μm）；流動相：[0.1％NH₄ OH / MeOH]； B％：20％-20％ ，4.2分鐘； 50分鐘）得到二種未確定絕對立體化學的對映體。

中間體IIa ：無色油（250mg，658.09lmol， 36.94％產率， 99％純度）； 滯留時間= 0.501分鐘（柱：Chiralpak AS-3 50×4.6 mm內徑，3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於MeOH（0.05％DEA）；梯度沖提：MeOH（0.05％DEA）在CO₂ 中 從5％到40％；流速：3mL / min；波長：220nm；柱溫：35℃；背壓：100bar）。

中間體IIb ：無色油（240mg，619.00μmol，產率34.75％，純度97％）； 滯留時間= 0.625分鐘（柱：Chiralpak AS-3 50×4.6 mm內徑，3 um；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於MeOH（0.05％DEA）；梯度沖提：MeOH（0.05％DEA） 從5％到40％的CO₂ ；流速：3 mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

步驟 10a ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇，異構物 A （實施例 1a ） 。在N₂ 下，將在DMF（5 mL）中的中間體IIa （20 mg，319.07μmol）及5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶-2-胺（126.13 mg，414.80μmol）的混合物添加Pd（dppf）Cl₂ （39.69 mg，54.24μmol）及K₂ CO₃ （2 M，526.47 μL），並將所獲混合物加熱到90°C維持0.5h。將反應混合物倒入水（30mL）中，並用EtOAc（20mL×3）萃取。合併的有機層使用CaCl₂ （飽和水溶液，50mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並進行減壓濃縮。殘留物係透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc = 1/1），並透過prep-HPLC（柱：Boston Green ODS 150 * 30 mm * 5μm；流動相：[水（0.225％FA ）-ACN]; B％：38％-68％，10分鐘）得到白色固體的實施例1a （79.6 mg，184.86 mol， 57.94％產率， 99％純度；滯留時間= 0.837 分鐘（柱：Chiralcel） OJ-3 50×4.6 mm內徑，3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於MeOH（0.05％DEA）；梯度沖提：MeOH（0.05％DEA）在5％至40％的CO₂ 中；流速：3 mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₁₆ H₁₃ F₇ N₄ O₂ 理論值： 426，實驗值： 427 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ: 8.38（s，1H），7.75（s，1H），7.08（s，1H），5.08 - 5.04（m，1H），4.87（s，2H），2.75 - 2.69（m，6H）。

步驟 10b ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇，異構物 B （實施例 1b ） 。自中間體IIa 獲得實施例1a 所使用的流程在中間體IIb 上進行。 實施例2a 及2b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇

1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基 ） -2,2,2- 三氟乙醇（實施例 2a ） 。在N₂ 下，於DMF（5毫升）中的中間體IIa （167 mg，444.04μmol）及5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）-吡啶2-胺（166.29 mg，577.25μmol）的混合物加入Pd（dppf）Cl₂ （55.23 mg，75.49μmol）及K₂ CO₃ （2 M，732.67 μL），並將所獲混合物加熱至90°C維持0.5h。將混合物倒入水（30mL）中，並用EtOAc（20mL×3）萃取。合併的有機層使用CaCl₂ （飽和水溶液，50mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。殘留物係透過prep- TLC純化（石油醚/ EtOAc = 1/1），並透過prep- HPLC純化（柱：Phenomenex Synergi Max-RP 150 * 50 mm * 10 um；流動相：[水（0.2 ％FA）-ACN]； B％：33％-63％，11min）得到白色固體的實施例2a （93.4mg，227.64μmol， 51.27％產率， 100％純度）；以及滯留時間= 0.876分鐘（柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm內徑，3μm）流動相：A相用於CO₂ ，B相用於MeOH（0.05％DEA）;梯度沖提：MeOH（0.05％DEA） 5％至40％；流速：3 mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₁₆ H₁₃ F₇ N₄ O理論值：410，實驗值：411 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ：8.60（s，1H），8.06（s，1H），7.11（s，1H），5.12 – 5.05（m，3H），2.76 – 2.70（m，6H）。

1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基 ） -2,2,2- 三氟乙醇（實施例 2b ） 。在N₂ 下，在DMF（5毫升）中的中間體IIb （200.00 mg，531.79μmol）及5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（199.15 mg，691.33μmol）的混合物加入的Pd（dppf）Cl₂ （66.15 mg，90.40μmol）及K₂ CO₃ （2 M，877.45 μL），並將所獲混合物加熱至90°C持續16h。將反應混合物倒入水（30mL）中，並用EtOAc（20mL×3）萃取。合併的有機層用CaCl₂ （飽和水溶液，50mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。殘留物係透過prep-TLC純化（石油醚/ EtOAc = 1/1），並透過prep-HPLC純化（柱：Phenomenex Synergi Max-RP 150 mm * 50 mm * 10μm；流動相：[水（得到0.2％FA）-ACN]； B％：33％-63％，11分鐘），得到白色固體的實施例2b （128.7mg，310.54μmol， 58.40％產率， 99％純度）。滯留時間= 0.806分鐘（柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6 mm內徑，3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於MeOH（0.05％DEA）；梯度沖提：MeOH（0.05％DEA）從5％到40％的CO₂ ；流速：3 mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C;背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₁₆ H₁₃ F₇ N₄ O理論值：410，實驗值： 411 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ：8.60（s，1H），8.06（s，1H），7.11（d，J = 2.0，1H），5.06（s，3H），2.76 – 2.70（m， 6H）。 實施例3a 及3b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇

步驟 1 ： 1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇 。在-70°C和N2下，將中間體I（10 g，65.72 mmol）的THF（100 mL）溶液中滴加n-BuLi（2.5 M，52.50 mL）。將所獲混合物在氮氣及-70°C下攪拌 30分鐘。 然後加入異丁醛（7.90g，109.56mmol，10.00mL），並將混合物在-70℃及N₂ 下攪拌另外30分鐘。 將反應混合物在-70℃下用NH₄ Cl（飽和水溶液，50mL）淬滅，並用EtOAc（50mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（50mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮，得到標題化合物（18.8g，粗產物），為黃色固體，其無需進一步純化即可用於下一步。 MS（ES⁺ ）C₁₂ H₁₇ FN₂ O 理論值：224，實驗值：225 [M+H]⁺ 。

步驟 2 ： 1- （ 1- （ 1- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -4,5- 二碘 -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇 。在0℃下，將先前步驟產物（26g，82.31mmol）的DMF（260mL）溶液加入NIS（88.40g，392.92mmol），並將所獲混合物在50℃下攪拌12h。 將反應混合物與另一批（1g規模）合併，並用Na₂ SO₃ （飽和水溶液，300mL）淬滅，然後用EtOAc（300mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。 殘留物透過SiO₂ 凝膠層析法純化（0％至13％EtOAc的石油醚溶液），得到黃色固體的第一批標題化合物（9.6g，19.76mmol， 24.01％產率， 98％純度），以及黃色固體的第二批標題化合物（6.5 g，粗產物）。

MS (ES⁺ ) C₁₂ H₁₅ FI₂ N₂ O 理論值：476，實驗值： 477 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ4.43（m，1H），2.7-2.88（m，6H），2.9-2.44（m，1H），2.4-2.05（m，1H），1.1-0.92（ m，6H）。

步驟 3 ： 1- （ 1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇（中間體 III ） 。在-70°C及N₂ 下，將在THF（170 mL）中的先前步驟產物（8.6 g，18.06 mmol）的混合物滴加iPrMgCl（2 M，10.84 mL）歷時10分鐘，並將所獲混合物在-70°C下攪拌10分鐘。將反應混合物在-70℃下用NH₄ Cl（飽和水溶液，200mL）淬滅，並用EtOAc（200mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。 將殘留物透過SiO₂ 凝膠層析法純化（0％至25％EtOAc的石油醚溶液），得到標題化合物（4g，11.42mmol，63.23％產率），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₂ H₁₆ FIN₂ O 理論值：350，實驗值：351 [M+H]⁺ 。

步驟 4 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙 -1- 醇 。將DMF（40 mL）中的中間體III（2.1 g，6.00 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶2-胺（2.39 g，7.87 mmol）、Pd（dppf）Cl₂ （756.01 mg，1.03 mmol）及K₂ CO₃ （2 M，9.24 mL）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，再將所獲混合物在N₂ 及90℃下攪拌1小時。將反應混合物用H₂ O（100mL）淬滅，並用EtOAc（100mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（100mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（0％至27％EtOAc的石油醚溶液）並反相得到標題化合物（1.2g，2.91mmol， 48.48％產率， 97％純度），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O₂ 理論值：400，實驗值：401[M+H]⁺ 。

步驟 5 ：（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 - 2- 基） -2- 甲基丙基 - 醇（實施例 3a ）和（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇（實施例 3a 及 3b ） 。外消旋之標題化合物（1.2 g）透過手性HPLC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250 mm * 30 mm * 5μm）；流動相：[0.1％NH4OH / iPrOH]； B％：25％- 25％，3.25分鐘； 180分鐘），以得到兩種未確定絕對立體化學的對映體。

獲得實施例3a 呈白色固體（467.7 mg，1.16 mmol， 38.59％產率， 99％純度）； 滯留時間= 1.147分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：CO₂ 相A，IPA相B（0.05％DEA）；梯度沖提：Bin A從5％到40 ％；流速：3 mL / min；檢測器：DAD；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O₂ 理論值：400，實驗值：401 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.34（d，J = 1.6 Hz，1H），7.79-7.75（m，1H），6.96（s，1H），4.74（s，2H），4.44-4.40 （m，1H），2.76-2.65（m，7H），2.20-2.10（m，1H），1.04（d，J = 6.8 Hz，3H），0.98（d，J = 6.8 Hz，3H）。

獲得實施例3b呈白色固體（490.2mg，1.21mmol， 40.44％產率， 99％純度）； 滯留時間= 1.316分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於IPA（0.05％DEA）;梯度沖提：Bin A從5％到40 ％；流速：3 mL / min；檢測器：DAD；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O₂ 理論值：400，實驗值： 401 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.34（d，J = 2.0 Hz，1H），7.82-7.73（m，1H），6.96（s，1H），4.74（s，2H），4.44-4.40 （m，1H），2.81-2.63（m，7H），2.22-2.09（m，1H），1.04（d，J ＝ 6.8Hz，3H），0.98（d，J ＝ 6.8Hz，3H）。 實施例4a 及4b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇

步驟 1 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） - 2- 甲基丙 -1- 醇 。將中間體III（3 g，8.57 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺 （3.21 g，11.14 mmol）及Pd(dppf)Cl₂ （1.07 g，1.46 mmol）的DMF（60 mL）溶液加入K₂ CO₃ （2 M，12.90 mL），並將所獲混合物在90°C及N₂ 下攪拌1 h 。將反應混合物與另一批（100mg規模）合併。 合併的混合物用H₂ O（200mL）稀釋，並用EtOAc（200mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。將殘留物透過SiO₂ 凝膠層析法（在石油醚中0％至50％的EtOAc）並反相（鹼性條件）純化，得到標題化合物（2.48g，6.06mmol， 70.79％產率， 94％純度），為白色固體。MS（ES⁺ ）C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O 理論值：384，實驗值：385[M+H]⁺ 。

步驟 2 ：（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 - 2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇及（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇（實施例 4a 及 4b ） 。透過手性HPLC分離外消旋之標題化合物（1.5g）（柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250mm * 30mm *5μm）；流動相：[0.1％NH₄ OH / iPrOH]； B％：25％- 25％，2.75分鐘； 721分鐘），得到二種未確定絕對立體化學的對映體。

獲得實施例4a呈白色固體；滯留時間= 1.352分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於IPA（0.05％DEA）；梯度沖提：IPA（0.05％DEA） 在5％至40％的CO₂ 中溶解；流速：3 mL / min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100 bar）（495.1 mg，1.29 mmol，33.01％產率，100％純度）。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O理論值： 384，實驗值： 385 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.55（d，J = 1.6 Hz，1H），8.07（d，J = 1.6 Hz，1H），6.99（s，1H），4.97（s，2H）， 4.42（dd，J = 6.4，8.8 Hz，1H），2.75-2.66（m，7H），2.15（m，1H），1.04（d，J = 6.4 Hz，3H），0.98（d，J = 6.8 Hz） ，3H）。

獲得實施例4b呈白色固體； 滯留時間= 1.479分鐘（柱：Amycoat 50 mm * 4.6 mm * 3μm;流動相：A相用於CO2，B相用於IPA（0.05％DEA）；梯度沖提：IPA（0.05％DEA） 5％至40％；流速：3 mL / min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100 bar）（504.8 mg，1.27 mmol， 32.64％產率， 97％純度）。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₂₀ F₄ N₄ O理論值： 384，實驗值：385 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.56（d，J = 1.2 Hz，1H），8.08（d，J = 1.6 Hz，1H），6.99（s，1H），4.96（s，2H）， 4.43（dd，J = 6.4，9.2 Hz，1H），2.76-2.62（m，7H），2.20-2.09（m，1H），1.04（d，J = 6.8 Hz，3H），0.98（d，J = 6.8 Hz，3H）。 實施例5

（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇

步驟 1 ： 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 。將3-氟雙環[1.1.1]戊基-1-胺（3.2 g，23.26 mmol，HCl鹽）及DIEA（3.16 g，24.42 mmol，4.25 mL）的MeOH（10 mL）溶液在0℃下滴加至在MeOH（10mL）中的2-芐氧基-乙醛（3.88g，25.82mmol，3.62mL），然後加入NH₄ OAc（6.96g，90.24mmol）。 將混合物攪拌5分鐘，然後在0℃下逐滴加入乙二醛（4.12g，28.38mmol，3.71mL，40％純度）的MeOH（10mL）溶液，並將所獲混合物在25℃攪拌16h。 將混合物用H₂ O（80mL）稀釋，並用EtOAc（80mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（60mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物（7g，粗產物），為黃色油狀物。 MS（ES⁺ ）C₁₆ H₁₇ FN₂ O 理論值：272，實驗值：273 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ： 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基） -4,5- 二碘 -1H- 咪唑 。在0℃下，將在DMF（50mL）中的先前步驟產物（7g，25.71mmol）的混合物加入NIS（28.92g，128.53mmol），並將所獲混合物在50℃下攪拌10h。將反應混合物用Na₂ S₂ O₃ （飽和水溶液，400mL）淬滅，並用EtOAc（300mL×3）萃取。合併的有機層用鹽水（150mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並真空濃縮。 殘留物透過管柱層析純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc = 10/1 – 5/1），然後使用MTBE（80 mL）研磨。 將濾餅進行真空乾燥，得到標題化合物（3.5g，6.54mmol， 25.46％產率， 98％純度），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₆ H₁₅ FI₂ N₂ O 理論值： 524，實驗值： 525 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ7.38-7.06（m，5H），4.60-4.49（m，2H），4.48-4.36（m，2H），2.88-2.74（m，6H）。

步驟 3 ： 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 （中間體 IV ） 。在-70℃下，將在THF（60mL）中的先前步驟產物（3g，5.72mmol）的混合物中滴加iPrMgCl（2M，3.43mL），並將所獲混合物在-70℃攪拌1h。 將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，100mL）淬滅，並用EtOAc（80mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（60mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 20 / 1-8 / 1），得到標題化合物（2g，4.57mmol， 79.85％產率， 91％純度），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₆ H₁₆ FIN₂ O 理論值： 398，實驗值：399 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ7.33-7.15（m，5H），6.88（s，1H），4.50（s，2H），4.41（s，2H），2.53（d，J = 2.0 Hz， 6H）。

步驟 4 ： 5- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基） -1H- 咪唑 -4- 基） -3- （三氟甲氧基）吡啶 -2- 胺 。將在DMF（30 mL）中的中間體IV （1 g，2.44 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶-2-胺（ 1.00 g，3.29 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （267.35 mg，365.38 mol）及K₂ CO₃ （2 M，4.03 mL）進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，再將所獲混合物在N₂ 氣氛及90°C下攪拌1h。 將反應混合物用水（120mL）稀釋，並用EtOAc（80mL×4）進行萃取。 有機層用鹽水（80mL×4）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 殘留物透過快速管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 8 / 1-1 / 1），得到標題化合物（912mg，1.57mmol， 64.29％產率， 77％純度），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₂₂ H₂₀ F₄ N₄ O₂ 理論值：448，實驗值：449 [M + H]⁺ 。

步驟 5 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）甲醇 。將在TFA（10 mL）中的先前步驟產物（1.07 g，2.39 mmol）的混合物在90℃下攪拌8小時。 將反應混合物進行真空濃縮，殘留物用NaHCO₃ （飽和水溶液，40mL）稀釋，並用EtOAc（40mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 將殘留物透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 2 / 0-1-0 / 1）純化，得到標題化合物（595mg，1.66mmol，69.59％產率），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₅ H₁₄ F₄ N₄ O₂ 理論值： 358，實驗值： 359 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ8.26（d，J = 1.7 Hz，1H），7.75（s，1H），7.00（s，1H），5.02（s，2H），4.70（s，2H） ，2.72（d，J ＝ 2.0Hz，6H）。

步驟 6 ： 4- （ 6- 胺基 -5- （ 三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1]- 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。在25°C下，將在CHCl₃ （20 mL）中的先前步驟產物（590 mg，1.65 mmol）的混合物中添加MnO₂ （1.43 g，16.47 mmol），並將所得混合物在50°C下攪拌6 h 。 在25℃下添加另外的MnO₂ （715.80mg，8.23mmol），並將所獲混合物在50℃下再攪拌4h。 將反應混合物過濾。 濾餅用CH₂ Cl₂ （20mL×3）及THF（30mL）及EtOAc（20mL）洗滌。 將濾液進行真空濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 8/1-2/1），得到標題化合物（398mg，860.18μmol， 52.24％產率， 77％純度），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₅ H₁₂ F₄ N₄ O₂ 理論值：356，實驗值：357 [M + H]⁺ 。

步驟 7 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 -[1.1.1]- 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇（實施例 5 ） 。在-70°C及N₂ 下，透過注射器將在THF（4 mL）中的先前步驟產物（200 mg，432.25 mol）的混合物滴加至環丙基溴化鎂（0.5 M，12.97 mL）。 將混合物在-70℃下攪拌0.5h。 將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，20mL）淬滅，並用EtOAc（20mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 殘留物透過prep-TLC純化（SiO₂ ，CH₂ Cl₂ / EtOAc /甲醇＝ 5/5/1），得到實施例5 （42.2mg，101.70μmol， 23.53％產率， 96％純度），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₁₈ F₄ N₄ O₂ 理論值： 398，實驗值： 399 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ8.34（d，J = 1.8 Hz，1H），7.79（s，1H），6.98（s，1H），4.73（s，2H），4.38（d，J = 5.76 Hz，1H），3.66（brs，1H），2.74-2.64（m，6H），0.64-0.61（m，2H），0.51-0.44（m，1H），0.40-0.32（m，1H）。 實施例6

（4-（6-胺基-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）-1-（3-氟雙環[1.1.1]戊基-1-基）-1H-咪唑-2-基）（環丙基）甲醇

步驟 1 ： 5- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基） -1H- 咪唑 -4- 基） -3- （三氟甲基）吡啶 -2- 胺 。將中間體IV（1.76 g，4.42 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（ 1.66 g，5.75 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （517.43 mg，707.16μmol）及K₂ CO₃ （2 M，7.33 mL）的DMF（45 mL）溶液進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，再將所獲混合物在90℃下攪拌4h。將反應混合物用水（90mL）稀釋，並用EtOAc（90mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（90mL×3）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。將殘留物與另一批（204 mg規模）合併，並透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc = 5/1 – 1/1）純化，得到標題化合物（2.1 g，4.86 mmol，收率109.88％），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₂₂ H₂₀ F₄ N₄ O 理論值：432，實驗值：433 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）甲醇 。將在TFA（20 mL）中的先前步驟產物（1.6 g，3.70 mmol）的混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物進行真空濃縮。將殘留物用NaHCO₃ （飽和水溶液）淬滅，並用EtOAc（80mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。殘留物係透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝2 / 1 – 0 / 1），得到標題化合物（1.1g，3.21mmol， 86.85％產率， 100％純度），為白色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₅ H₁₄ F₄ N₄ O 理論值：342，實驗值：343 [M + H]⁺ 。

步驟 3 ： 4- （ 6- 胺基 -5- （ 三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。將在CHCl₃ （14 mL）中的先前步驟產物（700 mg，2.05 mmol）的混合物中加入MnO₂ （2.67 g，30.68 mmol），並將所獲混合物在50℃下攪拌21 h。 將反應混合物過濾，並將濾餅依次用CH₂ Cl₂ （20mL×3）、THF（10mL×3）及EtOAc（5mL×3）洗滌。 將合併的濾液真空濃縮。 將該粗產物與另一批（100mg規模）合併，並透過MTBE（40mL）研磨，並將濾餅真空乾燥，得到第一批標題化合物（540mg，1.59mmol，77.75％產率），為 黃色固體。 濾液透過prep-TLC純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 2/1），得到第二批標題化合物（140mg，411.43μmol， 20.12％產率），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₅ H₁₂ F₄ N₄ O 要求：340，發現： 341 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ9.82（d，J = 0.88 Hz，1H），8.63（d，J = 1.68 Hz，1H），8.16（d，J = 2.0 Hz，1H），7.26（s ，1H），5.07（s，2H），2.81（d，J = 2.0 Hz，6H）。

步驟 4 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- 氟雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇 （實施例 6 ） 。在-70°C及N₂ 下，將在THF（4 mL）中的先前步驟產物（160 mg，470.21μmol）的混合物滴加至環丙基溴化鎂（0.5 M，14.11 mL），並將所獲混合物在-70°C下攪拌1.5 h。 將反應混合物與另一批（10mg規模）合併以進行後續處理。 合併的混合物用NH₄ Cl（20mL）淬滅，並用EtOAc（20mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 殘留物先用prep-TLC（SiO₂ ，CH₂ Cl₂ / EtOAc / MeOH = 5/5/1）純化，然後再用prep-HPLC（柱：Phenomenex Synergi C18 150 mm * 30 mm * 4μm;流動相：[水（ 得到0.225％FA）-ACN]； B％：20％-50％，10min）得到實施例6 （57.5mg，144.37μmol， 30.70％產率， 96％純度），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₈ H₁₈ F₄ N₄ O理論值：382，實驗值：383 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ8.56（d，J = 1.6 Hz，1H），8.09（d，J = 2.0 Hz，1H），7.00（s，1H），4.98（s，2H），4.38 （d，J = 7.1 Hz，1H），2.74-2.68（m，6H），1.58-1.55（m，1H），0.66-0.47（m，2H），0.51-0.44（m，1H），0.39-0.32 （m，1H）。 實施例7a 及7b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇

步驟 1 ：三級丁基（ 3- （ 1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基）胺基甲酸酯。 將三級丁基（3-胺基雙環[1.1.1]戊基-1-基）胺基甲酸酯（5 g，25.22 mmol）的MeOH（20 mL）溶液在0°C下添加到HCHO（2.73 g，33.58 mmol，2.5）的MeOH（20 mL）溶液中，然後添加NH₄ OAc（7.50 g，97.30 mmol），攪拌5分鐘後，再於0°C下滴加在甲醇（20 mL）中的乙二醛（4.44 g，30.60 mmol，4.00 mL，40％純度），並將所得混合物在15°C攪拌16h。合併四批反應混合物，並加入H₂ O（300mL）。 將混合物用EtOAc（300mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（300mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，CH₂ Cl₂ / MeOH ＝ 1 / 0-10 / 1），得到標題化合物（16.2g，46.14mmol， 45.74％產率， 71％純度），為黃色油。

MS (ES⁺ ) C₁₃ H₁₉ N₃ O₂ 理論值： 249，實驗值： 250 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ7.55（s，1H），7.11（s，1H），6.92（d，J = 1.24 Hz，1H），5.05（s，1H），2.48（s，6H） ，1.46（s，9H）。

步驟 2 ：三級丁基（ 3- （ 2- （ 1-- 羥基 -2- 甲基丙基）） -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基）胺基甲酸酯。 在-70℃及N₂ 下，將先前步驟產物（5.0g，14.24mmol）的THF（160mL）溶液滴加n-BuLi（2.5M，40mL，7.02當量）。在-70℃及N₂ 下攪拌0.5h後，添加2-甲基丙醛（4.74g，65.74mmol，6mL），並將所得混合物在-70℃及N₂ 下再攪拌1.5h。 在-70℃下將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，100mL）緩慢淬滅，然後將混合物用EtOAc（200ml×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾。將濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 3 / 1-0 / 1），得到標題化合物（4.5g，9.10mmol，產率63.91％，純度65％），為淺黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₇ H₂₇ N₃ O₃ 理論值：321，實驗值：322 [M + H]⁺ 。

步驟 3 ：三級丁基（ 3- （ 2- （ 1- 羥基 -2- 甲基丙基） -4,5- 二碘 -1H- 咪唑 -1- 基） - 雙環 [ 1.1.1] 戊 -1- 基）胺基甲酸酯。 在0℃下，將先前步驟產物（3.2g，6.47mmol）的DMF（100mL）溶液中加入NIS（10g，44.45mmol），並將得到的混合物在50℃下攪拌12h。在0℃下添加Na₂ SO₃ （飽和水溶液，80mL），並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。 將混合物用EtOAc（200mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾。將濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 10/1 -1 / 1），得到標題化合物（3.0g，4.55mmol，收率70.36％，純度87％），為淺黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₇ H₂₅ I₂ N₃ O₃ 理論值： 573，實驗值：574 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ4.99（s，1H），4.52-4.37（m，1H），2.86-2.80（m，6H），2.58-2.32（m，1H），2.04-1.98（ m，1H），1.40（s，9H），0.96（d，J ＝ 6.4，3H），0.95（d，J ＝ 6.4，3H）。

步驟 4 ：三級丁基（ 3- （ 2- （ 1- 羥基 -2- 甲基丙基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊 -1- 基）胺基甲酸酯。 在-70℃下，將在THF（120mL）中的先前步驟產物（4.0g，6.98mmol，1當量）的混合物中加入iPrMgCl（2M，4.2mL），並將所得混合物在-70℃及N₂ 下攪拌1小時。 在-70℃下緩慢加入NH₄ Cl（飽和水溶液，60mL），然後將混合物用EtOAc（50mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（60mL×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾。 將濾液進行減壓濃縮。 將殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 20 / 1-1 / 1），得到標題化合物（1.8g，3.74mmol， 53.63％產率， 93％純度），為淺黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₇ H₂₆ IN₃ O₃ 理論值： 447，實驗值：448[M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ6.87（s，1H），5.13（s，1H），4.39（d，J = 6.48 Hz，1H），2.65-2.54（m，6H），2.16-2.07 （m，1H），1.46（s，9H），1.02（d，J = 6.60 Hz，3H），0.89（d，J = 6.72 Hz，3H）。

步驟 5 ：三級丁基（ 3- （ 2- （ 1- （（ 三級丁基二甲基矽基）氧基） -2- 甲基丙基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基） 胺基甲酸酯。 在0℃下，將先前步驟產物（1.8g，3.74mmol）的DMF（60mL）溶液加入TBSCl（2.5g，16.59mmol，2.03mL）和咪唑（1.60g，23.50mmol）。 將得到的混合物在30℃下攪拌12h。 將反應混合物用H₂ O（60mL）稀釋，然後將混合物用EtOAc（100mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 20 / 1 – 3 / 1），得到標題化合物（2.1g，3.74mmol， 99.92％產率），為淺黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₄₀ IN₃ O₃ Si 理論值： 561，實驗值：562[M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ6.77（s，1H），4.99（s，1H），4.33（d，J = 9.28 Hz，1H），2.44（s，6H），2.14-1.97（m ，1H），1.36（s，9H），0.96（d，J = 6.60 Hz，3H），0.74（s，9H），0.60（d，J = 6.72 Hz，3H），0.21（s，6H）。

步驟 6 ： 3- （ 2- （ 1- （（ 三級丁基二甲基矽基）氧基） -2- 甲基丙基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 胺 。在0℃下，將先前步驟產物（2.1g，3.74mmol）的CH₂ Cl₂ （20mL）溶液中滴加TFA（12.94g，113.45mmol，8.40mL），並將所獲混合物在20℃攪拌4小時。將反應混合物減壓濃縮，然後在0℃下添加NaHCO₃ （飽和水溶液，30mL），並將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後用EtOAc（50mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（80mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。 將濾液進行減壓濃縮，得到標題化合物（1.7g，粗產物），為淺黃色油，其無需進一步純化即可用於下一步。 MS（ES⁺ ）C₁₈ H₃₂ IN₃ OSi 理論值：461，實驗值：462 [M + H]⁺ 。

步驟 7 ： 1- （ 3- （ 2- （ 1- （（ 三級丁基二甲基矽基）氧基） -2- 甲基丙基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊烷 -1- 基）哌啶 -4- 酮 。在20℃下，將在MeOH（100 mL）中的先前步驟產物（1.6 g，3.47 mmol）及NaHCO₃ （1.60 g，19.05 mmol，740.74 μL）的混合物滴加在MeOH（10mL）中的1,5-二溴戊烷-3-酮（2.00 g， 8.20mmol），並將所得混合物在20℃下攪拌12h。 將反應混合物過濾並將濾液減壓濃縮。 然後在0℃下加入H₂ O（40mL），並將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後用EtOAc（50mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（100mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 10/1 -2 / 1），得到標題化合物（1.54g，2.83mmol，81.71％產率），為淺黃色油。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₃₈ IN₃ O₂ Si 理論值：543，實驗值： 544 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ6.92（s，1H），4.45（d，J = 9.36 Hz，1H），2.89-2.74（m，4H），2.51（t，J = 6.12 Hz，4H ），2.38-2.29（m，6H），2.20-2.14（m，1H），1.07（d，J = 6.48 Hz，3H），0.85（s，9H），0.71（d，J = 6.64 Hz，3H） ，-0.11（s，6 H）。

步驟 8 ： 1- （ 3- （ 2- （ 1- （（ 三級丁基二甲基矽基）氧基） -2- 甲基丙基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基） - 4,4- 二氟哌啶 。在0°C下，將先前步驟產物（800 mg，1.47 mmol）的CH₂ Cl₂ （30 mL）溶液中添加DAST（732.00 mg，4.54 mmol，600.00 μL），並將所得混合物在20°C下攪拌 2小時。 在0℃下添加NaHCO₃ （飽和水溶液，60mL），並將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。 將混合物用CH₂ Cl₂ （60mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（80mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。對濾液進行減壓濃縮。 將殘留物與另一批（700 mg規模）合併，並透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc = 10/1-2/1），得到標題化合物（750 mg，1.33 mmol， 90.10％產率），為淺黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₃₈ F₂ IN₃ OSi 理論值：565，實驗值： 566 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ7.04-6.95（m，1H），4.55（d，J = 9.28 Hz，1H），2.74（t，J = 5.60 Hz，4H），2.47-2.38（m ，6H），2.35-2.23（m，1H），2.22-2.04（m，4H），1.18（d，J = 6.48 Hz，3H），0.96（s，9H），0.81（d，J = 6.72 Hz， 3H），0.00（s，6H）。

步驟 9 ： 1- （ 1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1 - 醇（中間體 V ） 。在0℃下，將先前步驟產物（700mg，1.24mmol）的THF（30mL）溶液滴加TBAF（1M，4mL），並將得到的混合物在20℃下攪拌4h。 將反應混合物在0℃下用NH₄ Cl（飽和水溶液，50mL）緩慢淬滅，然後在0℃下攪拌30分鐘。 將混合物用EtOAc（100mL×2）萃取。 合併的有機層用鹽水（400mL）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。 對濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 10/1-2/1），得到標題化合物（450mg，997.14μmol， 80.56％產率），為淺黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₁₇ H₂₄ F₂ IN₃ O理論值： 451，實驗值： 452 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ6.96-6.79（m，1H），4.39（s，1H），2.65-2.61（m，4H），2.43-2.22（m，6H），2.18-2.09（ m，1H），2.09-1.95（m，4H），1.03（d，J ＝ 6.72Hz，3H），0.87（d，J ＝ 6.72Hz，3H）。

步驟 10 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙烷 -1- 醇 。將DMF（20 mL）中的中間體V （400 mg，886.34μmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（360.01 mg，1.25 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （160.00 mg，218.67 mol）及K₂ CO₃ （2 M，1.60 mL）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，再將所獲混合物在N₂ 及90℃下攪拌1小時。 將反應混合物過濾。 將濾液用H₂ O（50ml）稀釋，並用EtOAc（100ml×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（200ml×2）洗滌、經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾，並將濾液進行減壓濃縮。 殘留物先用管柱層析純化（SiO₂ ，EtOAc / CH2Cl2 / MeOH = 20/20/1 – 5/5/2），然後用pre-TLC純化（EtOAc / CH2Cl2 / MeOH = 5/5/2），得到標題化合物（400 mg，790.95 95mol， 89.24％產率， 96％純度），為淺黃色固體化合物。 MS（ES⁺ ）C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O理論值：485，實驗值：486 [M + H]⁺ 。

步驟 11 ：（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇及（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） - 1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇（實施例 7a 和 7b ） 。透過手性HPLC分離先前步驟的外消旋產物（400毫克）（柱：DAICEL CHIRALPAK AD（250 mm * 30 mm * 10μm）；流動相：[0.1％NH4OH / EtOH]； B％：40％ -40％，2.5分鐘，70分鐘），得到兩種未確定絕對立體化學的對映體。

實施例7a係透過prep-HPLC重新純化（柱：Boston Green ODS 150mm * 30mm *5μm；流動相：[水（0.225％FA）-ACN]； B％：30％-60 ％，10分鐘；柱溫：30℃），得到白色固體（119.3mg，245.73μmol， 29.82％產率， 100％純度）； m / z。 滯留時間= 1.381分鐘（柱：Amycoat 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO2，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA） 5％至40％；流速：3 mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O要求： 485，發現： 486 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.47（d，J = 1.60 Hz，1H），8.00（d，J = 1.84 Hz，1H），6.94（s，1H），4.92（s，2H）， 4.41（d，J = 6.12 Hz，1H）2.58（t，J = 5.68 Hz，4H），2.33-2.26（m，6H），2.12-2.05（m，1H），2.01-1.93（m，4H）， 0.95（d，J = 6.72 Hz，3H），0.89（d，J = 6.72 Hz，3 H）。

實施例7b 係透過prep-HPLC重新純化：柱：Phenomenex Synergi C18 150 mm * 25 mm * 10μm; 流動相：[水（0.225％FA）-乙腈]； B％：20％-42％，11分鐘； 柱溫：30°C），得到白色固體（113.0 mg，232.75 mol， 28.25％產率，純度100％）; 滯留時間= 1.726分鐘（柱：Amycoat 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA）在CO₂ 中 5％至40％；流速：3mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O要求：485，發現：486 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.55（d，J = 1.48 Hz，1H），8.08（d，J = 1.84 Hz，1H），7.01（s，1H），5.03（s，2H）， 4.49（d，J = 6.36 Hz，1H），2.66（br t，J = 5.64 Hz，4H），2.42-2.34（m，6H），2.16（m，1H），2.10-1.98（m，4H）， 1.04（d，J = 6.72 Hz，3H），0.97（d，J = 6.84 Hz，3H）。 實施例8a 及8b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇

步驟 1 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇 。將在DMF（20 mL）中的中間體V （400 mg，886.34μmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶-2-胺（400 mg，1.32 mmol）、K₂ CO₃ （2 M，2.05 mL）及Pd(dppf)Cl₂ （160 mg，218.67μmol）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，所獲混合物在N₂ 及90℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾。將濾液用H₂ O（50mL）稀釋，並用EtOAc（100mL×3）萃取。合併的有機層用鹽水（200mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。將濾液進行減壓濃縮。殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，EtOAc / CH2Cl2 / MeOH = 20/20 / 1-5 / 5/2），然後進行prep-HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150 mm * 40 mm * 15μm；流動相：[水（0.225％FA）-ACN] ； B％：11％-41％，8.5分鐘；柱溫：30°C），得到標題化合物（400 mg，749.76μmol，84.59％產率，94％純度），為淺黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O₂ 理論值：501，實驗值：502 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ：（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇及（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2- 甲基丙基 -1- 醇（實施例 8a 和 8b ） 。透過手性HPLC分離先前步驟的外消旋化合物（400mg）（柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250 mm * 30 mm * 5 5m）；流動相：[0.1％NH4OH / EtOH]； B％： 25％-25％，6.5分鐘； 45分鐘），得到二種未確定絕對立體化學的對映體。

獲得實施例8a呈白色固體（107.6mg，214.56μmol， 28.62％產率， 100％純度）； 滯留時間= 1.238分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3 um；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA ）在5％至40％的CO2中；流速：3mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O₂ 要求： 501，發現： 502 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.33（d，J = 1.84 Hz，1H），7.77（d，J = 1.6 Hz，1H），6.99（s，1H），4.76（s，2 H） ，4.48（dd，J = 8.66，6.24 Hz，1H），2.96（d，J = 8.80 Hz，1H），2.66（t，J = 5.68 Hz，4H），2.42-2.31（m，6H），2.20- 2.12（m，1H），2.11-2.00（m，4H），1.03（d，J = 6.72 Hz，3H），0.96（d，J = 6.86 Hz，3H）。

獲得實施例8b 呈白色固體（146.4mg，291.93μmol， 38.94％產率， 100％純度）； 滯留時間= 1.492分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA） 在5％至40％的CO₂ 中；流速：3mL / min；波長：220 nm；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₈ F₅ N₅ O₂ 要求： 501，發現：502 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.34（d，J = 1.83 Hz，1H），7.80-7.74（m，1H），6.99（s，1 H），4.77（s，2H），4.48（ dd，J = 8.68，6.24 Hz，1H），2.97（d，J = 8.68 Hz，1H），2.66（t，J = 5.68 Hz，4H），2.41-2.33（m，6H），2.21-2.12（m ，1H），1.97-2.11（m，4H），1.03（d，J = 6.60 Hz，3 H），0.97（d，J = 6.72 Hz，3 H）。 實施例9a 及9b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇

步驟 1 ：三級丁基（ 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基）胺基甲酸酯。 將在MeOH（125 mL）中的2-芐氧基乙醛（4.19 g，27.90 mmol，3.92 mL）的混合物加入三級丁基（3-胺基雙環[1.1.1]戊基-1-基）胺基甲酸酯（5 g，25.22 mmol）、NH₄ OAc（6.57 g，85.23 mmol），然後在0°C下滴加乙二醛（4.45 g，30.67 mmol，4.01 mL，40％純度）的MeOH（25 mL）溶液。 將混合物在25℃下攪拌16h。 合併兩批反應混合物。 合併的混合物用H₂ O（500mL）稀釋，並用EtOAc（400mL×4）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並真空濃縮，得到標題化合物（22g，粗產物），為黃色油。 MS（ES⁺ ）C₂₁ H₂₇ N₃ O₃ 理論值：369，實驗值：370 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ：三級丁基（ 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -4,5- 二碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[[ 1.1.1] 戊 -1- 基）胺基甲酸酯。 在0℃下，將在DMF（120mL）中的先前步驟產物（22g，59.55mmol）的混合物中加入NIS（66.98g，297.73mmol）。 將混合物在50℃下攪拌9h。 合併兩批反應混合物，用Na₂ S₂ O₃ （飽和水溶液，400mL）淬滅，並用EtOAc（400mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（300mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 10/1至3/1）純化殘留物，然後透過MTBE（80mL）研磨並過濾。 濾餅用EtOAc（30mL）洗滌且真空乾燥，得到標題化合物（10g，16.10mmol，13.52％產率，100％純度），為白色固體。 MS（ES⁺ ）C₂₁ H₂₅ I₂ N₃ O₃ 理論值：621，實驗值：622 [M + H]⁺ 。¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ7.43-7.22（m，5H），5.02（brs，1H），4.64（s，2H），4.51（s，2H），2.82（s，6H），1.48（s， 9H）。

步驟 3 ：三級丁基（ 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1]-戊基-1- 基）胺基甲酸酯。 在-70℃下，將在THF（160mL）中的先前步驟產物（7.8g，12.56mmol）的混合物中滴加iPrMgCl（2M，8.79mL），並將混合物在-70℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入NH₄ Cl（飽和水溶液，400mL）中，並用EtOAc（3×200mL）萃取。 合併的有機層用鹽水（500mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾。對濾液進行減壓濃縮，得到標題化合物（6.12g，12.35mmol，98.40％產率），為白色固體。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ7.38-7.28（m，5H），6.97（s，1H），5.05（brs，1H），4.59（s，2H），4.49（s，2H），2.52（brs，6H） ，1.45（s，9H）。

步驟 4 ： 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 胺 。將先前步驟產物（7.7g，15.54mmol）的無水MeOH（70mL）溶液中加入HCl / MeOH（4M，70mL），並將得到的混合物在20℃下攪拌4h。 將反應濃縮。 將殘留物倒入NaHCO₃ （飽和水溶液，200mL）中，並將所得混合物用EtOAc（200mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（400mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物（6g，15.18mmol， 97.66％產率），為黃色油。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ7.40-1.20（m，5H），6.96（s，1H），4.58（s，2H），4.48（s，2H），2.31（s，6H）。

步驟 5 ： 1- （ 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基）哌啶 -4- 酮 。將在MeOH（110 mL）中的先前步驟產物（2.2 g，5.57 mmol）及NaHCO₃ （2.34 g，27.83 mmol）的混合物中加入1,5-二溴戊烷-3-酮（2.72 g，11.13 mmol）的MeOH（11mL）溶液，並將所得混合物加熱至60℃歷時1小時。 將反應混合物過濾。對濾液進行減壓濃縮。透過矽膠層析法（石油醚/ EtOAc ＝ 1/1）純化殘留物，得到第一批為黃色固體的標題化合物（4.1g，8.59mmol，51.44％產率）及第二批為黃色油的標題化合物。 （700mg，1.04mmol，6.24％產率，71％純度）。¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ7.35-7.28（m，5H），6.99（s，1H），4.60（s，2H），4.49（s，2H），2.79（t，J = 6.2 Hz，4H）， 2.49（t，J = 6.2 Hz，4H），2.32（s，6H）。

步驟 6 ： 1- （ 3- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -1- 基）雙環[ 1.1.1] 戊基 -1- 基） -4,4- 二氟哌啶（中間體 VI ） 。將先前步驟產物（2 g，4.19 mmol）的CH₂ Cl₂ （40 mL）溶液添加DAST（1.42 g，8.80 mmol，1.16 mL），並將得到的混合物在20°C下劇烈攪拌0.5 h 。 將反應混合物倒入水（100mL）中，並用CH₂ Cl₂ （3×50mL）萃取。 合併的有機層用鹽水（100mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並過濾。 對濾液進行減壓濃縮。 將殘留物透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc ＝ 5:1至1/1），得到標題化合物（1.53g，3.06mmol，73.13％產率），為白色固體。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ7.38-7.28（m，5H），6.99（s，1H），4.59（s，2H），4.49（s，2H），2.63-2.59（m，4H），2.28（s ，6H），2.09-1.97（m，4H）。

步驟 7 ：（ 1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基）甲醇 。在90℃下，將在TFA（34mL）中的中間體VI（3.4g，6.81mmol）混合物攪拌16小時。 將反應混合物與另一批（11.7g規模）合併。 將合併的混合物真空濃縮。 將殘留物用NaHCO₃ （飽和水溶液，220mL）淬滅，並用EtOAc（220mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ ,乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物。 將粗產物用MTBE（140mL）研磨並過濾。 將濾餅真空乾燥，得到第一批標題化合物（8.2g， 89％純度），為黃色固體。 將濾液濃縮並透過管柱層析法純化（SiO₂ ，CH₂ Cl₂ / MeOH ＝ 1 / 0-10 / 1），得到第二批標題化合物（3.6g， 80％純度），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₄ H₁₈ F₂ IN₃ O理論值：409，實驗值：410 [M + H]⁺ 。

步驟 8 ： 1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。在15℃及N₂ 下，將在CHCl₃ （80 mL）中的先前步驟產物（5 g，12.22 mmol）混合物中加入MnO₂ （15.93 g，183.28 mmol），並將所得混合物在50℃下攪拌16h。 將反應混合物過濾。 依次用THF（25mL×2）、CH₂ Cl₂ （50mL×2）及EtOAc（50mL×2）洗滌濾餅。 對濾液進行真空濃縮，得到標題化合物（4.44g，10.90mmol，89.24％產率），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₄ H₁₆ F₂ IN₃ O理論值：407，實驗值：408 [M + H]⁺ 。¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ9.70（s，1H），7.17（d，J = 0.7 Hz，1H），2.65（t，J = 5.7 Hz，4H），2.41（s，6H），2.11-1.97（ m，4H）。

步驟 9 ： 1- （ 1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -4- 碘 -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2 - 三氟乙醇（中間體 VII ） 。同時進行兩批以下反應。在-20°C及N₂ 下，將先前步驟產物（2.5 g，6.14 mmol）的THF（150 mL）溶液滴加TMSCF₃ （10.48 g，73.67 mmol）的THF（100 mL）溶液， 攪拌10分鐘後，在-20°C及N₂ 下逐滴加入TBAF（1 M，73.67 mL）歷時1 h，並將所得混合物在-20°C攪拌0.5 h。 將兩批反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，1000mL）淬滅，並用EtOAc（1000mL×3）萃取。 有機層用NH₄ Cl（飽和水溶液，1000mL×3）洗滌。 有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。 殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 10 / 1 – 3 / 1），得到標題化合物（4.14g，8.68mmol， 70.65％產率），為黃色固體。 MS（ES⁺ ）C₁₅ H₁₇ F₅ IN₃ O 理論值：477，實驗值：478 [M + H]⁺ 。

步驟 10 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 。將DMF（50 mL）中的先前步驟產物（3 g，6.29 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶- 2-胺（2.56 g，8.42 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （689.99 mg，942.98μmol）及K₂ CO₃ （2 M，10.47 mL）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，然後將得到的混合物在N₂ 氣氛下於90℃下攪拌1小時。將該反應混合物用水（60mL）稀釋，並用EtOAc（60mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（60 mL×3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，並過濾。 將濾液真空濃縮。 殘留物用管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc = 8 / 1-1 / 1），然後用prep-HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150 mm * 40 mm * 15μm；流動相：[水（ 0.225％FA）-ACN]； B％：25％-55％，9min）得到標題化合物（1.8g，3.34mmol，53.20％產率， 98％純度），為白色固體。 MS（ES⁺ ）C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O₂ 理論值：527，實驗值：528 [M + H]⁺ 。

步驟 11 ：（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇及（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇（實施例 9a 及 9b ） 。外消旋之標題化合物（1.8 g）透過手性HPLC分離（柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H（250 mm * 30 mm * 5μm）；流動相：[0.1％NH4OH / EtOH]； B％：20％- 20％，4.95分鐘； 149分鐘）得到二種未確定絕對立體化學的對映體。

獲得實施例9a呈白色固體687.4mg，1.26mmol，36.92％產率，純度97％； 滯留時間= 0.878分鐘（柱：Chiralcel OJ-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm;流動相：A相用於CO2，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA） CO2從5％到40％；流速：3 mL / min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O₂ 理論值：527，實驗值： 528 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ8.36（d，J = 2.0 Hz，1H），7.77（d，J = 1.6 Hz，1H），7.12（s，1H），5.11（br s，1H）， 4.79（s，2H），4.37（br s，1H），2.66（t，J = 5.6 Hz，4H），2.44 – 2.34（m，6H），2.13 – 2.00（m，4H）。

獲得實施例9b呈白色固體（697.2 mg，1.31 mmol， 38.38％產率， 99％純度）； 滯留時間= 1.150分鐘（柱：Chiralcel OJ-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於EtOH（0.05％DEA）；梯度沖提：EtOH（0.05％DEA） CO₂ 從5％到40％；流速：3 mL / min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O₂ 理論值：527，實驗值：528 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.37（d，J = 1.6 Hz，1H），7.79-7.66（m，1H），7.09（s，1H），5.33（br s，1H），5.14（br d，J = 5.0 Hz，1H），4.94（s，2H），2.65（brt，J = 5.6 Hz，4H），2.43-2.34（m，6H），2.12-1.99（m，4H）。 實施例10a 及10b

（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 以及

（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇

步驟 1 ： 1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇 。將在DMF（60 mL）中的中間體VII（2 g，4.19 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（1.62 g，5.62 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （459.99 mg，628.65μmol）及K₂ CO₃ （2 M，6.98 mL）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，所獲混合物在N₂ 氣氛及90°C下攪拌1小時。將該反應混合物與另一批（1g規模）合併，用H₂ O（50mL）稀釋，並用EtOAc（30mL×3）萃取。合併的有機層用鹽水（45mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並濃縮。殘留物透過管柱層析法純化（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 2 / 1-1 / 2），然後透過prep-HPLC（柱：Phenomenex luna C18 150 * 40mm * 15μm；流動相：[水（0.225％FA）-ACN]；B％：24％-54％，9分鐘）得到第一批白色固體的標題化合物（908 mg，1.72 mmol， 41.09％產率， 97％純度），第二次批次為黃色固體（293 mg，472.20 mol，產率11.27％，純度80％）。 MS（ES⁺ ）C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O理論值：511，實驗值：512 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ：（ R ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 - 1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇及（ S ） -1- （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 基） -2,2,2- 三氟乙醇（實施例 10a 和 10b ） 。外消旋之標題化合物（1.3 g）透過手性HPLC分離（柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H（250 mm * 30 mm * 5μm）；流動相：[0.1％NH₄ OH / EtOH]； B％：25％- 25％，2.2 min； 380 min）得到二種未確定絕對立體化學的對映體。

實施例10a ：獲得為白色固體（602.4mg，1.17mmol， 45.88％產率， 99％純度）； 滯留時間= 1.237分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm;流動相：A相用於CO₂ ，B相用於IPA（0.05％DEA）；梯度沖提：IPA（0.05％DEA） CO₂ 從5％到40％；流速：3 mL / min；檢測器：PDA;柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O理論值： 511，實驗值：512 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.58（d，J = 1.6 Hz，1H），8.07（d，J = 2.0 Hz，1H），7.14（s，1H），5.12（br s，1H）， 5.02（s，2H），4.36（br d，J = 7.0 Hz，1H），2.66（t，J = 5.6 Hz，4H），2.44-2.34（m，6H），2.12-2.00（m，4H）。

獲得實施例10b 呈白色固體（566.1mg，1.11mmol， 43.55％產率， 100％純度）； 滯留時間= 1.399分鐘（柱：Chiralpak AD-3 50 mm * 4.6 mm * 3μm；流動相：A相用於CO₂ ，B相用於IPA（0.05％DEA）；梯度沖提：IPA（0.05％DEA） CO₂ 從5％到40％；流速：3 mL / min；檢測器：PDA；柱溫：35°C；背壓：100 bar）。

MS (ES⁺ ) C₂₁ H₂₁ F₈ N₅ O理論值： 511，實驗值：512 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.58（d，J = 1.6 Hz，1H），8.07（d，J = 2.0 Hz，1H），7.14（s，1H），5.12（br s，1H）， 5.02（s，2H），4.36（br d，J = 7.0 Hz，1H），2.66（t，J = 5.6 Hz，4H），2.41-2.36（m，6H），2.11-2.00（m，4H）。 實施例11 （4-（6-胺基-5-（三氟甲氧基）吡啶-3-基）-1-（3-（4,4-二氟哌啶-1-基）雙環[1.1.1]戊基-1-基）-1H -咪唑-2-基）（環丙基）甲醇（IACS-071089）

步驟 1 ： 5- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1]- 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -4- 基） -3- （三氟甲氧基）吡啶 -2- 胺 。在N₂ 下，將在DMF（30 mL）中的中間體VI（1 g，2.00 mmol）及5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲氧基）吡啶-2-胺（791.64 mg，2.60 mmol）的混合物加入Pd(dppf)Cl₂ （250.00 mg，341.67 mol）及K₂ CO₃ （2 M，3.30 mL）。 將混合物加熱至90℃歷時0.5h。 將反應混合物倒入水（100mL）中，並用EtOAc（3×50mL）萃取。 合併的有機層用CaCl₂ （飽和水溶液，100mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾，並進行減壓濃縮。 將殘留物透過矽凝膠管柱純化（石油醚/ EtOAc ＝  1 / 1 – 0 / 1），得到標題化合物（0.9g，1.47mmol， 73.60％產率， 90％純度），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₇ H₂₈ F₅ N₅ O₂ 理論值： 549，實驗值： 550 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl₃ ）δ8.35（s，1H），7.80（s，1H），7.39-7.29（m，5H），7.08（s，1H），4.73（s，2H），4.65（ s，2H），4.55（s，2H），2.62（br t，J = 5.6 Hz，4H），2.33（s，6H），2.13-1.98（m，4H）。

步驟 2 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H - 咪唑 -2- 基）甲醇 。將在TFA（8 mL）中的先前步驟產物（900 mg，1.64 mmol）混合物在90℃下攪拌12 h，然後進行減壓濃縮。 將殘留物用NaHCO₃ （飽和水溶液，50mL）稀釋，並用EtOAc（50mL×3）萃取。 有機層用鹽水（100mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、並過濾。 將濾液濃縮並透過矽凝膠管柱純化（EtOAc /甲醇＝ 100 / 1-20 / 1），得到標題化合物（550mg，1.10mmol， 67.25％產率， 92％純度），為灰色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₀ H₂₂ F₅ N₅ O₂ 理論值：459，實驗值： 460 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ8.31（d，J = 1.2 Hz，1H），7.77（s，1H），7.04（s，1H），4.85（s，2H），4.72（s，2H） ，2.66（t，J = 5.6 Hz，4H），2.38（s，6H），2.12 – 1.96（m，4H）。

步驟 3 ： 4- （ 6- 胺基 -5- （ 三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。將先前步驟產物（150 mg，326.50μmol）的CHCl₃ （5 mL）溶液中加入MnO₂ （283.85 mg，3.27 mmol），並將所得混合物在50°C下攪拌48 h。 過濾反應混合物，並對濾液進行減壓濃縮。 殘留物透過prep-TLC純化（石油醚/ EtOAc ＝ 1/1），得到標題化合物（65mg，103.74μmol， 31.77％產率， 73％純度），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₀ H₂₀ F₅ N₅ O₂ 理論值： 457，實驗值： 458 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，CDCl3）δ9.81（s，1H），8.39（d，J = 1.6 Hz，1H），7.88（s，1H），7.29（s，1H），4.88（s，2H） ，2.68（t，J = 5.6 Hz，4H），2.47（s，6H），2.17 – 1.96（m，4H）。

步驟 4 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲氧基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H - 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇（實施例 11 ） 。在-70°C及N₂ 下，將先前步驟的產物（30 mg，65.59 mol）的THF（1.5 mL）溶液中加入環丙基溴化鎂（0.5 M，1.31 mL），並在-70℃下攪拌該混合物1小時，然後再將混合物在20℃下攪拌1小時。 將反應混合物用NH₄ Cl（飽和水溶液，10mL）淬滅，並用EtOAc（3×10mL）萃取。 合併的有機層用鹽水（20mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、並過濾。 減壓濃縮濾液。 殘留物先用prep-TLC（EtOAc /石油醚= 2/1）純化，再用prep-HPLC（柱：Phenomenex Synergi C18 150 mm * 25 mm * 10μm；流動相：[水（0.225％FA）- ACN]； B％：16％-40％，8分鐘）得到實施例11（5.1 mg，10.01 mol， 15.26％產率， 98％純度），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₆ F₅ N₅ O₂ 理論值：499，實驗值：500 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400MHz，MeOD）δ8.31（d，J = 2.0 Hz，1H），7.92-7.86（d，J = 1.6 Hz，1H），7.41（s，1H），4.15（d，J = 8.6 Hz，1H），2.71（br t，J = 5.6 Hz，4H），2.45-2.35（m，6H），2.12-1.94（m，4H），1.74-1.56（m，1H），0.76- 0.67（ m，1H），0.64-0.55（m，1H），0.52-0.46（m，1H），0.35-0.30（m，1H）。 實施例12 （ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H - 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇

步驟 1 ： 5- （ 2- （（芐 氧基）甲基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [[1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -4- 基 ） -3- （三氟甲基）吡啶 -2- 胺 。將在DMF（10 mL）中的中間體VI（900 mg，1.80 mmol）、5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基）-3-（三氟甲基）吡啶-2-胺（674.99 mg，2.34 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （225.00 mg，307.50μmol）及K₂ CO₃ （2 M，2.97 mL）的混合物進行脫氣並用N₂ 吹掃3次，得到的混合物在90℃下攪拌1小時。 將反應混合物用水（20mL）稀釋，並用EtOAc（30mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（60mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、並過濾。 對濾液進行減壓濃縮。 將殘留物透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 1 / 0-1 / 1）純化，得到標題化合物（1g，1.74mmol， 96.71％產率， 93％純度），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₇ H₂₈ F₅ N₅ O理論值：533，實驗值：534 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.57（d，J = 1.6 Hz，1H），8.10（d，J = 2.0 Hz，1H），7.39-7.29（m，5H），7.11（s，1H ），4.97（s，2H），4.65（s，2H），4.55（s，2H），2.62（t，J = 5.6 Hz，4H），2.33（s，6H），2.11-1.99（m，4H） 。

步驟 2 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H - 咪唑 -2- 基）甲醇 。將在TFA（10 mL）中的先前步驟產物（900 mg，1.57 mmol）混合物在90℃下攪拌12 h。 將反應混合物冷卻至室溫，並減壓濃縮。 將殘留物用NaHCO₃ （10mL）稀釋，並用EtOAc（15mL×3）萃取。 合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並真空濃縮。 殘留物透過管柱層析法（SiO₂ ，石油醚/ EtOAc ＝ 1 / 0-0 / 1）純化，得到標題化合物（670mg，1.38mmol， 87.65％產率， 91％純度），為黃色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₀ H₂₂ F₅ N₅ O 理論值：443，實驗值： 444 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl₃ ）δ8.56（d，J = 1.2 Hz，1H），8.08（d，J = 1.6 Hz，1H），7.08（s，1H），5.01（s，2H）， 4.75（s，2H），2.66（t，J = 5.8 Hz，4H），2.39（s，6H），2.12-2.01（m，4H）。

步驟 3 ： 4- （ 6- 胺基 -5- （ 三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H- 咪唑 -2- 甲醛 。將先前步驟產物（600mg，1.23mmol）的CHCl₃ （10mL）溶液中加入MnO₂ （1.18g，13.57mmol），並將得到的混合物在50℃攪拌12h。 加入另外的MnO₂ （600mg），並將得到的混合物在50℃下攪拌另外12h。 將反應混合物過濾。 濃縮濾液。 將殘留物與MTBE（30mL）一起研磨並過濾。 收集濾餅，以提供第一批為黃色固體的標題化合物（320mg，623.48μmol， 50.63％收率， 86％純度）。 將濾液透過prep-TLC純化（EtOAc / CH₂ Cl₂ / MeOH ＝ 20/10/1），得到第二批標題化合物（85mg，182.94μmol， 14.86％產率， 95％純度）。

MS (ES⁺ ) C₂₀ H₂₀ F₅ N₅ O 理論值： 441，實驗值：442 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，CDCl3）δ9.82（d，J = 0.8 Hz，1H），8.63（d，J = 1.6 Hz，1H），8.16（d，J = 1.8 Hz，1H），7.31（ d，J = 0.8 Hz，1H），5.06（s，2H），2.76-2.58（m，4H），2.47（s，6H），2.14-1.99（m，4H）。

步驟 4 ：（ 4- （ 6- 胺基 -5- （三氟甲基）吡啶 -3- 基） -1- （ 3- （ 4,4- 二氟哌啶 -1- 基）雙環 [1.1.1] 戊基 -1- 基） -1H - 咪唑 -2- 基）（環丙基）甲醇（實施例 12 ） 。在-78°C的N₂ 氣氛下，將先前步驟產物（50 mg，97.42μmol）的THF（2.5 mL）溶液中加入環丙基溴化鎂（0.5 M，3.50 mL），並在-78°C下攪拌該混合物1小時。 將反應混合物加熱至20℃歷時0.5小時。 將反應混合物與另一批（10mg規模）合併，並在-78℃下用NH₄ Cl（飽和水溶液，8mL）淬滅。 將懸浮液用EtOAc（100mL×3）萃取。 合併的有機層用鹽水（50mL×2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並進行真空濃縮。 殘留物透過prep-TLC純化（CH₂ Cl₂ / EtOAc /甲醇＝ 10/10/1）。 粗產物透過prep-HPLC（柱：Waters Xbridge 150 mm * 25 mm * 5μm；流動相：[水（10 mM NH4HCO3）-ACN]； B％：27％-57％，10 分鐘）得到實施例12（8.8mg，17.11μmol， 17.56％產率， 94％純度），為白色固體。

MS (ES⁺ ) C₂₃ H₂₆ F₅ N₅ O理論值：483，實驗值：484 [M+H]⁺ 。

¹ H NMR（400 MHz，MeOD）δ8.57（s，1H），8.19（s，1H），7.45（s，1H），4.17（d，J = 8.8 Hz，1H），2.73（brt， J = 5.6 Hz，4H），2.46（s，6H），2.20-1.98（m，4H），1.77-1.60（m，1H），0.80-0.68（m，1H），0.66-0.57（m，1H） ，0.51（m，1H），0.40-0.28（m，1H）。

作為DLK抑制劑之實施例1-12中的化合物活性係如以下測定說明。生物活性測定

本文所述之化合物已顯示可在體外與DLK結合，以及會在細胞測定中抑制下游分子標靶的磷酸化。DLK K_d 測定

DLK解離常數（K_d ）以在DiscoveRx上的KINOMEscan KdELECT服務中確定。

在瞬時轉染的HEK293細胞中表現了人類DLK全長的融合蛋白（胺基酸1-859）及NFkB的DNA結合區域。依據製造商的指示，在Protease Inhibitor Cocktail Complete（Roche）及Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II（Merck）存在下使用M-PER萃取緩衝液（Pierce）來從該些HEK293細胞中製備萃取物。該DLK融合蛋白係以含有NFkB結合位（5’-GGGAATTCCC-3’）之嵌合雙股DNA標籤進行標記，其中該標籤係融合到擴增子上以用於qPCR讀出，且該擴增子係直接添加到表現萃取物中（結合反應中DNA標籤的最終濃度為0.1 nM）。

在室溫下，使用生物素化的小分子配體處理用鏈黴親和素包覆的磁珠（Dynal M280）歷時30分鐘，以產生親和樹脂結合測定。配體珠（liganded bead）係以過量的生物素阻斷，並用阻斷緩衝液（SeaBlock（Pierce）、1％BSA、0.05％Tween 20、1 mM DTT）洗滌，以除去未結合的配體並減少非特異性結合。

透過結合16 µl DNA標記的激酶萃取物、3.8 µl配體親和珠及0.18 µl測試化合物（PBS / 0.05％Tween 20/10 mM DTT / 0.1％BSA / 2 µg / ml超聲波處理之鮭魚精子DNA）來組裝結合反應。在總儲備液稀釋度≥10,000倍（最終DNA標記的酶濃度＜0.1 nM）下，萃取物可直接用於結合測定，無需任何酶純化步驟。萃取物中載有DNA標籤，並在二步過程中稀釋到結合反應中。首先將萃取物在含有10 nM DNA標籤的1x結合緩衝液（PBS / 0.05％Tween 20 / 10mM DTT / 0.1％BSA /2μg/​​ ml超聲波處理的鮭魚精子DNA）中以1：100進行稀釋。使該稀釋液在室溫下平衡15分鐘，然後在1x結合緩衝液中以1：100進行稀釋。將測試化合物以100％DMSO製成111x的儲備液。使用具有三個DMSO對照點的11.3倍化合物稀釋系列確定Kd。用於Kd測量的所有化合物皆透過聲學轉移（非接觸式點膠）分配到100％DMSO中。然後將化合物直接稀釋到測定中，以使DMSO的最終濃度為0.9％。全部的反應皆在聚丙烯的384孔板上進行。各自的終體積為0.02mL。將測定物在室溫下振盪培養1小時。然後將珠粒沉澱並用沖提緩衝液（1x PBS、0.05％Tween 20）洗滌以除去置換的激酶及測試化合物。將洗滌後的基底重懸於洗脫緩衝液（1x PBS、0.05％Tween 20、0.5μM非生物素化的親和配體）中，並在室溫下搖動培養30分鐘。透過qPCR測量洗脫液中的激酶濃度。透過將2.5 µL激酶洗脫液添加到7.5 µL之含有0.15 µM擴增子引物及0.15 µM擴增子探針的qPCR master mix中來組裝qPCR反應。qPCR流程為：在95°C下進行10分鐘的熱啟動，而後進行在95°C下15秒、在60°C下1分鐘的35個循環。

測試化合物的處理 。將測試化合物以100％DMSO中製備為111x的儲備液。 使用具有三個DMSO對照點的11.3倍化合物稀釋系列確定Kd。用於Kd測量的所有化合物均透過聲學轉移（非接觸式點膠）分配到100％DMSO中。 然後將化合物直接稀釋到測定中，以使DMSO的最終濃度為0.9％。 使用30,000 nM的化合物最高濃度確定Kd。 重複進行二次Kd測量。

結合常數（ Kd ）計算 。 結合常數（Kd）透過標準劑量-反應曲線使用Hill方程式進行計算：

將Hill斜率設為-1。使用非線性最小平方法擬合及Levenberg-Marquardt算法來擬合曲線。（Levenberg, K., A method for the solution of certain non-linear problems in least squares,Q. Appl. Math. 2 , 164-168 (1944)）。 亦參見Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors.Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005)；Wodicka, L.M. et al. Activation state-dependent binding of small molecule kinase inhibitors: structural insights from biochemistry.Chem Biol. 17, 1241-9 (2010)。

具有較低解離常數的化合物與標靶具有更高的親和力。尤其是（但非排他性地）具有較低解離常數之本文揭露的化合物被預期可抑制靶標活性及可用於治療DLK介導之疾病。磷酸 -cJun 細胞測定

將以Dox誘導之人類DLK穩定轉染的HEK293細胞接種於含有20µl（400,000細胞/孔）DMEM培養基（無酚紅）的384孔板中，其中該DMEM培養基含有10％胎牛血清、1.5μg/ ml 去氧羥四環素及1μg/ ml嘌呤黴素。作為負對照之細胞於無去氧羥四環素中培養。該孔板係在DMSO（對照）或以培養基稀釋之化合物加入前，置於37°C、5% CO₂ 下培養20h。將細胞在37°C下額外培養5h，而後依製造商流程進行裂解並自p-cJun（Ser63）細胞測定試劑盒（Cisbio）中添加檢測抗體。標準劑量反應曲線係使用可變斜率模型透過Genedata Screener軟體擬合：訊號值=訊號值_負對照 + (訊號值_{DMSO 對照} -訊號值_負對照 ) / (1+(IC₅₀ / 劑量)^Hill 斜率)。僅將方程式中的訊號及劑量視為已知值。

為了比較，DLK抑制劑13、14、14b、15及16的數據係包括在以下揭露之藥物動力學及藥效動力學中。化合物的合成揭露於公開號為WO2018107072A1的國際專利申請案中，其中13、14、14b、15及16分別對應於前述公開本中的63b、59、7a及8a。 表1. 其他的DLK抑制劑

13		（R）-1-（4-（6-胺基-5-（三氟甲氧基）吡啶-3-基）-1-（雙環-[1.1.1]-戊基-1-基）-1H-咪唑 -2-基）-2,2,2-三氟乙烷-1-醇
14		1-（4-（6-胺基-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）-1-（雙環-[1.1.1]-戊基-1-基）-1H-咪唑-2-基 -2-甲基丙-1-醇
14b		（S）-1-（4-（6-胺基-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）-1-（雙環[1.1.1]戊基-1-基）-1H-咪唑-2-基 -2-甲基丙-1-醇
15		（S）-1-（4-（6-胺基-5-（三氟甲氧基）吡啶-3-基）-1-（3-嗎啉代雙環[1.1.1]戊-1-基）-1H-咪唑-2- yl）-2-甲基丙烷-1-醇
16		（R）-1-（4-（6-胺基-5-（三氟甲氧基）吡啶-3-基）-1-（3-嗎啉代雙環[1.1.1]戊基-1-基）-1H-咪唑-2- yl）-2,2,2-三氟乙烷-1-醇

表2. DLK活性

實施例	Kd （ nM ）	細胞 IC50
1a	2.2	104.87
1b	120	938.5
2a	4.4	126.69
2b	ND	1058.5
3a	ND	1118
3b	0.24	26.26
4a	ND	1595.50
4b	0.29	25.26
5	5.2	247.8
6	7.7	272.5
7a	0.21	25.655
7b	ND	925.7
8a	0.5	26.83
8b	ND	624.05
9a	ND	837.35
9b	1	42.78
10a	0.62	64.67
10b	ND	1328.5
11	3.1	198.4
12	2.9	110.26
13	1.6	43.6
14	0.3	20.9
14b	0.12	ND
15	0.29	21
16	0.36	25

肝微粒體製劑中的代謝穩定性

將測試化合物與CD-1小鼠、Sprague Dawley大鼠、Beagle狗、食蟹猴及人類的肝微粒體（0.5 mg / mL）在NADPH存在下於37°C培養45分鐘。 透過LC-MS / MS，使用峰面積比確定隨著時間推移剩餘的母體百分比。 使用以下方程式計算半衰期：（t_{1 / 2} ）：t_{1 / 2} = ln2 / k，其中k是母體隨時間衰減的速率常數（log [母體剩餘百分比]隨時間變化的斜率）。 表3. 各種動物肝微粒體中半衰期的觀察

肝微粒體中的半衰期(t1/2 ，分鐘)	13	1a	8a	9b	14	14b	4b	7a	15	16
小鼠	221	378	322	240	ND	16	71	ND	1842	1045
大鼠	77	154	201	581	27	23	30	566	2998	1498
狗	109	287	ND	240	ND	154	355	ND	ND	ND
猴	56	182	ND	331	ND	7	22	ND	ND	ND
人	121	558	297	297	41	26	213	70	80	260

與WO2018207072中揭露之化合物相比，本發明化合物係顯示出乎預料地改善的體外微粒體穩定性。 如上表3所示，在比較化合物13或14/14b的雙環[1.1.1]戊烷部分中添加氟（實施例1a和4b）或4,4'-二氟哌啶（實施例9b）造成微粒體穩定性的改善（將1a及9b與13比較；將4b與14/14b比較）。 儘管對應於WO2018207072之實施例15及16的化合物具有嗎啉取代的雙環[1.1.1]戊烷且亦顯示出改善的微粒體穩定性，但是這些實施例仍具有本發明化合物所解決的其他缺點，如下一章節及表5所述。藥物動力學

使用本領域已知技術，使用單劑量的Wistar Han大鼠確定化合物13、1a及9b的藥物動力學。清除率、V_ss 及t_{1 / 2} 值係自IV劑量（1mg / kg）確定，其係在20％DMSO + 60％PEG400 + 20％水中進行配製。 C_max 、AUC_last 及％F值係自口服劑量（3 mg / kg）確定，其係在0.5％甲基纖維素水溶液中進行配製。這些研究的結果係顯示於表4。表 4. 大鼠藥物 動力學數據

藥物動力學 參數	13	1a	9b
清除率(mL/min/kg)	12.1	5.9	2.8
Vss (L/kg)	7.9	4.9	4.7
t1/2 (h)	9.94	11.5	22.7
Cmax (µM)	0.909	1.31	1.05
AUClast (h*µM)	7.59	16.8	19.2
%F	86.3	103	95.9

使用本領域熟知的技術，使用單劑量的雄性C57BL / 6小鼠確定化合物1a、4b、8a、9b、13、14b、15及16的藥物動力學。 清除率、V_ss 及t_{1 / 2} 值係由IV劑量（化合物1a，4b，13、14b和16為0.3 mg / kg，化合物15為1 mg / kg）確定，其係在20％DMSO + 60％PEG400 + 20％水中進行配製。 C_max 、AUC_last 、％F及腦/血漿比例（基於AUC）係由配製在0.5％甲基纖維素水溶液中的口服劑量（10 mg / kg）確定。 這些研究的結果顯示於表5。 表5. 小鼠藥物動力學數據

藥物動力學 參數	1a	4b	8a	9b	13	14b	15	16
清除率 (mL/min/kg)	4.3	24.5	7.0	3.9	14.1	76.7	12	4.4
Vss (L/kg)	4.5	3.30	3.8	4.8	4.6	3.72	4.1	1.8
t1/2 (h)	12.7	1.86	6.7	15.9	3.53	0.70	5.4	5.2
Cmax (µM)	6.36	5.42	3.54	2.31	1.95	3.38	ND	11.9
AUClast (h*µM)	111	8.67	41.4	39.6	14.4	3.62	ND	70.3
%F	154	49.2	106	70.5	51	61.2	ND	92.1
腦/血漿比例	1.77	1.72	0.82	0.70	2.97	ND	0.24	0.21
游離腦/血漿比例	0.92	1.06	0.38	0.31	1.54	ND	0.16	0.16

與WO2018207072所揭露之化合物相比，本發明化合物係顯示出改善的體內藥物動力學。如上表4所示，將氟（實施例1a）或4,4'-二氟哌啶（實施例9b）添加至比較化合物13的雙環[1.1.1]部分會導致在大鼠中清除率降低及半衰期更長。如表5所示，將氟（實施例1a和4b）或4,4'-二氟哌啶（實施例9b）添加到比較化合物13或14b的雙環[1.1.1]戊烷部分中會導致在小鼠中清除率降低及半衰期更長（將1a及9b與13b進行比較；將4b與14b進行比較）。儘管WO2018207072之實施例15和16具有嗎啉取代的雙環[1.1.1]戊烷，相對於實施例13或14b在小鼠中顯示出清除率降低及半衰期更長，但相對於實施例13及14b、以及可比較的本發明化合物1a、4b、8a及9b，該些實施例仍顯示出大腦穿透性降低（參照表5的最後兩行）。

總而言之，與WO2018207072中揭露之化合物相比，本發明所請的化合物顯示出改善的微粒體穩定性、降低的清除率及更長的半衰期，並且還維持可接受的大腦穿透性水平。與式 (I) 化合物結合之 DLK 的晶體結構

蛋白質表現

將具有C端六個組胺酸標籤（MGS-115EDL ... EGT402-GNSHHHHHH）與DLK的殘基E115至T402複製到pTriEx4載體中。蛋白質係在Trichoplusia ni（T. ni）昆蟲細胞中表達。從對數期生長及＞ 98％生存力的培養物中製備T.ni昆蟲細胞（p30）。將細胞以0.7 x 10⁶ 細胞/ mL的密度接種到4 x 2.5L之ESF921培養基（含5 µg / ml慶大霉素）中的5L最佳生長瓶中，使其隔夜細胞密度達到1.2×10⁶ 細胞。 計數隔夜的培養物，然後在MOI-5上用P2-BIIC（Sf21）進行感染。經感染的培養物在定軌振盪器上以110 rpm在27°C培養48小時。 透過在3,500 x g、15分鐘、4°C下離心收集培養物，並在-80°C下保存。蛋白質純化

將細胞（例如，185 g濕重係對應於10 L培養物）係於以下環境進行裂解：25 mM Tris / HCl、250 mM NaCl、5 mMβ-巰基乙醇、0.1％Triton X-100、10％甘油、10 mM MgCl₂ 、25 mM咪唑；根據製造商建議，添加pH 8.0的蛋白酶抑製劑混合物（Roche Complete）及安息香酶。透過離心清除後，使用5 mL之HisTrap粗製FF柱以4 ml / min的流速對蛋白質進行IMAC。以100 ml之20 mM咪唑洗滌後，在20 CV上以20至300 mM咪唑的梯度沖提高度純化的蛋白質。然後使用濃度在25 mM Tris / HCl、5％甘油、50 mM NaCl、1 mM TCEP（pH 8.0）中平衡的S200 26 / 60pg層析管柱，以不高於3.5 mg / ml的濃度對彙整的蛋白質進行凝膠過濾步驟。然後在HiTrap Q HP層析管柱上使用離子交換層析法進一步純化蛋白質，注入及洗滌的緩衝液為25 mM Tris / HCl、5％甘油、1 mM TCEP（pH 8.0）及含有1 M NaCl的沖提緩衝液。所使用的流速為5 ml / min，並且梯度擴展至超過10 CV。最終的蛋白質緩衝液估計為25 mM TrisHCl（pH 8）、5％甘油、90 mM NaCl、1 mM TCEP。使用具有30 kDa MWCO的Amicon Ultra離心過濾器將蛋白質濃縮至大約3 mg/ml的濃度，然後以液態氮將其快速冷凍成小等份並儲存在-80°C。結晶

當與100 mM HEPES / NaOH pH 7.5-8.2、200 mM乙酸鎂、8％-16％PEG3350（液滴蒸氣擴散型式）等體積混合時，蛋白質容易於2至3.5 mg / ml下結晶為薄板（thin plate）。液滴混合後立即進行劃線接種（streak seeding）有利於晶體生長。為了進行化合物浸泡試驗，將晶體轉移至新的滴液中，該滴液包含25％PEG3350、250 mM乙酸鎂、100 mM HEPES / NaOH pH 7.8、15％乙二醇及2 mM的化合物。培養4至18小時後，收集晶體並在液態氮中急速冷卻，然後收集數據。

本申請係主張於2019年10月21日申請之美國第62/923,929號申請案的優先權及權益，其全文係透過引用併於本文。

本申請中引用之全部的參考文獻、專利或申請案（美國或外國）均透過引用併入本文，等同其全文載於本文中。在出現任何不一致之處，以本文字面意義上揭露的材料為準。

根據前述描述，本領域技藝人士可容易地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可對本發明進行各種改變和修飾，以使其適應各種用途和條件。

圖1A係顯示結合至DLK之化合物1a的晶體結構。圖1B係顯示結合至DLK之化合物13的晶體結構。圖1C係顯示結合至DLK之化合物4b的晶體結構。

Claims (38)

1. 一種式(I’)化合物或其鹽，

   

   (I’) 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R² 係選自氟基及NR^5a R^5b ； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基（alkylene），並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該單環雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟，R² 不為嗎啉（morpholine）。
2. 一種式(II)化合物或其鹽，

   

   (II) 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基；以及 R⁴ 係鹵基。
3. 一種式(III’)化合物或其鹽，

   

   (III’) 其中： R¹ 係選自烷基及環烷基，且該烷基及環烷基視需要地經一或多個R⁴ 取代； R³ 係選自三氟甲基及三氟甲氧基； R⁴ 係鹵基； R^5a 及R^5b 係結合形成伸烷基，並與介於之間的氮共同形成單環雜環烷基，該單環雜環烷基視需要地經一或多個R⁶ 取代；以及 R⁶ 係各自獨立選自氰基、鹵基、及羥基， 惟， R^5a 及R^5b 當結合時，不形成嗎啉基。
4. 如請求項1或3所述之化合物或其鹽，其中R⁶ 係各自為氟基。
5. 如請求項4所述之化合物或其鹽，其中透過R^5a 、R^5b 及介於之間的氮形成的該單環雜環烷基確切地包含一個-CF₂ -。
6. 如請求項5所述之化合物或其鹽，其中R^5a 、R^5b 及介於之間的氮形成之該單環雜環烷基係選自3,3-二氟哌啶-1-基、及4,4-二氟哌啶-1-基。
7. 如請求項6所述之化合物或其鹽，其中R^5a 、R^5b 及該介於之間的氮形成之該單環雜環烷基係4,4-二氟哌啶-1-基。
8. 如請求項1至3及5至7中任一項所述之化合物或其鹽，其中R¹ 係選自C_1-6 烷基及C_3‑7 環烷基，且該C_1-6 烷基及C_3‑7 環烷基視需要地經一、二、或三個R⁴ 取代。
9. 如請求項8所述之化合物或其鹽，其中R⁴ 係各自為鹵基。
10. 如請求項8所述之化合物或其鹽，其中R¹ 係選自異丙基、三氟甲基、及環丙基。
11. 一種化合物或其鹽，該化合物係選自：

    

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    、以及

    

    。
12. 如請求項1至3及11中任一項所述之化合物或其鹽，其係作為藥劑。
13. 一種如請求項1至11中任一項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製備用於疾病的預防或治療、或者透過抑制DLK來改善病症的藥劑。
14. 一種如請求項1至11中任一項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於治療DLK激酶介導之疾病。
15. 如請求項14所述之用途，其中該疾病係由中樞神經系統或周邊神經系統之神經元的創傷性損傷（traumatic injury）所造成。
16. 如請求項15所述之用途，其中該創傷性損傷係選自：中風、創傷性腦損傷、及脊髓損傷。
17. 如請求項14所述之用途，其中該疾病係因慢性神經退化性病症症所造成。
18. 如請求項17所述之用途，其中該神經退化性病症症係選自：阿茲海默症、額顳葉失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）、進行性核上眼神經麻痺症（progressive supranuclear palsy）、路易體失智症（Lewy body disease）、及甘迺迪氏症（Kennedy’s disease）。
19. 如請求項14所述之用途，其中該疾病係由神經損傷導致之神經病變所引起。
20. 如請求項19所述之用途，其中該神經損傷係選自：化療引起之周邊神經病變及糖尿病神經病變。
21. 一種如請求項1至11中任一項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於治療認知障礙。
22. 如請求項21所述之用途，其中該認知障礙係因藥物干預（pharmacological intervention）造成。
23. 一種醫藥組成物，其係包含如請求項1至11中任一項所述之化合物或其鹽及醫藥上可接受載劑。
24. 如請求項23所述之醫藥組成物，其係用於抑制DLK。
25. 如請求項23所述之醫藥組成物，其係用於治療DLK介導之疾病。
26. 如請求項25所述之醫藥組成物，其中該疾病為神經疾病。
27. 如請求項26所述之醫藥組成物，其中該神經疾病係由中樞神經系統或周邊神經系統之神經元的創傷性損傷所引起。
28. 如請求項27所述之醫藥組成物，其中該創傷性損傷係選自：中風、創傷性腦損傷、及脊髓損傷。
29. 如請求項26所述之醫藥組成物，其中該神經疾病係由慢性神經退化性病症症所引起。
30. 如請求項29所述之醫藥組成物，其中該慢性神經退化性病症症係選自：阿茲海默症、額顳葉失智症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、肌萎縮性側索硬化症、脊髓小腦萎縮症、進行性核上眼神經麻痺症、路易體失智症、及甘迺迪氏症。
31. 如請求項26所述之醫藥組成物，其中該神經疾病係由神經損傷導致之神經病變所引起。
32. 如請求項31所述之醫藥組成物，其中該神經損傷係選自：化療引起之周邊神經病變及糖尿病神經病變。
33. 如請求項26所述之醫藥組成物，其中該疾病為認知障礙。
34. 如請求項33所述之醫藥組成物，其中該認知障礙係因藥物干預造成。
35. 如請求項25所述之醫藥組成物，其進一步包含其他治療用劑。
36. 如請求項35所述之醫藥組成物，其中該DLK介導之疾病為藥物干預造成之認知障礙。
37. 如請求項36所述之醫藥組成物，其中該認知障礙為化療引起之認知障礙。
38. 如請求項23所述之醫藥組成物，其係用於達成選自如下之效果：降低神經元損失、減少腦萎縮、改善神經功能、改善認知、及改善精神表現（mental performance）。

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