TW202128649A - 作為ｍ４促效劑之２—氮雜螺［３．４］辛烷衍生物 - Google Patents

作為ｍ４促效劑之２—氮雜螺［３．４］辛烷衍生物 Download PDF

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詹姆斯 尼夫
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Abstract

本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R5和R7係本文定義的。本文還提供了包含具有式(I)之化合物的藥物組成物以及此類化合物作為M4受體促效劑之用途。

Description

作為M4促效劑之2-氮雜螺[3.4]辛烷衍生物
本文提供了充當M4受體促效劑的新穎的2-氮雜螺[3.4]辛烷化合物，以及其藥物組成物，用於治療與M4受體相關的病症、疾病和障礙，其包括但不限於精神病、運動機能亢進的運動障礙、認知功能障礙和物質使用障礙。
乙醯膽鹼係中樞和周圍神經系統中的主要神經遞質，藉由激活其離子移變(菸鹼)受體和G蛋白偶聯(毒蕈鹼)受體來發出訊號。已經鑒定了具有差異表現和傳訊的五種毒蕈鹼受體(M1-M5)。M1、M3和M5受體與激活磷脂酶C的Gq蛋白偶聯。磷脂酶C將膜磷酸肌醇水解為三磷酸肌醇(IP 3 )和二醯基甘油(DAG)，其升高細胞內鈣並激活許多傳訊通路。M2和M4受體與G i/o 蛋白偶聯，這抑制腺苷酸環化酶產生並降低環磷酸腺苷(cAMP)水平(對細胞功能具有抑制作用)。M1受體主要地在前腦(皮質、海馬體、紋狀體和丘腦)中和 在唾液腺上表現(Brain Res Mol Brain Res[腦研究與分子腦研究]2005,133(1)：6-11；Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M2受體在大腦中表現，並且還在心臟中高度表現，它們介導迷走神經支配並可能影響心率(Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M3受體主要在周圍組織的平滑肌(包括胃腸道、膀胱、眼睛、汗腺和唾液腺)中表現(Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148,565-578)。M4受體在大腦中富集，並主要在紋狀體中表現，紋狀體係參與多巴胺釋放和傳訊的大腦區域(J Neurosci[神經科學雜誌]1994 14(5)：3351-3363；Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]1999,96(18)：10483-10488；Pharmacol Ther[眼科藥理學與治療學雜誌]2008,117：232-243)。M5受體在脈管(包括腦血管)的系統上表現(Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]2001,98(24)：14096-14101)。
在中樞神經系統中，已經示出毒蕈鹼受體在認知和多巴胺能傳訊的調節中起關鍵作用(Neuron[神經元]2017,94(3)：431-446)。特別感興趣的是在紋狀體中高度表現的M4受體。M4受體的基因缺失在齧齒動物中引起過度多巴胺能表型。已經示出M4敲除小鼠具有升高的紋狀體多巴胺水平和增加的運動活性(Proc Natl Acad Sci USA[美國國家科學院院刊]1999,96(18)：10483-10488.；FASEB J[美國實驗生物學會聯合會會誌]2004,18(12)：1410-1412)。與該等觀察一致，M4受體的藥理激活降低了苯丙胺誘導的多巴胺釋放並逆轉了小鼠中苯丙胺的過度運動(Neuropsychopharm[神經精神藥理學雜誌]2004,39：1578-1593)。因此，該等結果表明，M4受體可以充當紋狀體中多巴胺釋放和傳訊的負調節劑。
紋狀體中多巴胺張力的增加與精神分裂症和其他疾病的精神病症狀密切相關，其他疾病包括精神病性抑鬱症、雙極性障礙、亨廷頓氏病和阿茲海默氏症(Lancet[柳葉刀]1988,2：119-125；Schizophr Bull[精神分裂症通報]2009,35：549-562)。當前的抗精神病藥物主要地藉由阻斷多巴胺對D2受體的作用起作用。然而，它們具有有限的功效和嚴重的副作用，包括藥物誘發的帕金森症、遲發性運動障礙、Q-Tc延長，體重增加和代謝症候群，該等導致患者依從性差(N Engl J Med[新英格蘭醫學雜誌]2005,353：1209-23)。
已示出毒蕈鹼M4受體的激活可下調紋狀體多巴胺傳訊並且從而可以提供治療精神病的替代性方式。支持這一概念的是，當在阿茲海默氏症患者(Arch Neurol[精神病學檔案] 1997,54(4)：465-473)和精神分裂症患者(Am J Psychiatry[精神病學美國精神病學雜誌]2008,165(8)：1033-1039)的兩項臨床試驗中測試時，毒蕈鹼促效劑呫諾美林示出強勁的抗精神病功效。然而，它的治療與許多副作用相關，包括噁心、嘔吐、過度流涎、消化不良和發冷，這停止了其臨床研究。呫諾美林(xanomeline)係泛毒蕈鹼促效劑，激活所有毒蕈鹼受體亞型。研究表明，呫諾美林的抗精神病功效主要由M4受體的激活介導。M4受體在人紋狀體中高度表現(Schizophr Res[精神分裂症研究] 2015,169：83-88.)並且在M4敲除小鼠中，呫諾美林對多巴胺介導的行為的抗精神病樣作用被消除(Eur J Pharmacol[歐洲藥理學雜誌]2009,603：147-149；J Neurosci[神經科學雜誌]2011,31(16)：5905-5908.)。相比之下，呫諾美林的副作用最可能是由於激活了在心臟、消化道和唾液腺中表現的M2和M3受體(CNS Drug Rev[中樞神經系統藥物評論]2003,9：159-186；Br.J.Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006,148, 565-578)。因此，M4選擇性促效劑可以保留呫諾美林的抗精神病功效，而不會引起膽鹼能副作用。
因此，充當M4受體促效劑的化合物可用於治療M4相關的病症。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0004-4
或其藥學上可接受的鹽，其中
R1係鹵素或氫；
R2係鹵素或氫；
R3係
C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：4至6員雜環烷基和-OH，
5至6員雜芳基，
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH取代，
5至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，或
-OR4；
R4係
-CF3，
-CF2H，
C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
3至6員環烷基；
4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個R6取代，
5至6員雜芳基，或者
R4係以下基團之一：
Figure 109134714-A0202-12-0005-5
或
Figure 109134714-A0202-12-0005-6
；
R5係鹵素或氫；
每個R6獨立地是
鹵素，
-OH，
-CF3，
-CF2H，
氰基，
-OCF3，
-OCH3，
-O-雜環烷基，
C1-C4烷基，
4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH和C1-3烷基，
5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個或兩個C1-3烷基取代，
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-CF3取代，或者
每個R6獨立地是以下基團之一：
Figure 109134714-A0202-12-0005-7
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-8
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-9
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-10
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-12
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-13
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-14
、
Figure 109134714-A0202-12-0005-15
或
Figure 109134714-A0202-12-0005-16
；
R7係
5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個選自由以下組成之群組的取代基取代：C1-C6烷基、-CF3和鹵素，或
C(O)R8；以及
R8係
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個鹵素取代，或
4至6員雜環烷基。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ia)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0006-17
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ib)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0006-18
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。
在一個實施方式中，R2係H或氟。
在一個實施方式中，R5係H或氟。
在一個實施方式中，R1、R2和R5係H。
在一個實施方式中，R3選自由以下組成之群組：
Figure 109134714-A0202-12-0007-19
、
Figure 109134714-A0202-12-0007-20
、
Figure 109134714-A0202-12-0007-21
、
Figure 109134714-A0202-12-0007-22
、
Figure 109134714-A0202-12-0007-23
和
Figure 109134714-A0202-12-0007-24
。在另一個實施方式中，R3係-OR4。
在一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：-CH3、-CF3、-CF2H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF2H、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-CH2C(CH3)2F、-(CH2)2OCF3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OCH3、-CH2C(CH3)2OCH3、-(CH2)2CN和-CH2CH(CH3)2。在另一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：
Figure 109134714-A0202-12-0007-26
在一個實施方式中，R7係5至6員雜芳基，或-C(O)R8。在另一個實施方式中。R7係
Figure 109134714-A0202-12-0007-29
。在其他實施方式中，R7係-C(O)R8。
在一個實施方式中，R8係4至6員雜環烷基或3至6員環烷基。在另 一個實施方式中，R8係4至6員雜環烷基。在其他較佳的實施方式中，R8係
Figure 109134714-A0202-12-0007-27
。在某些實施方式中，R8係3至6員環烷基，所述3至6員環烷基被一個鹵素取代。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-199
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-196
二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0008-197
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-198
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-200
二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0008-201
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-202
二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0008-203
二唑-2-甲酸乙酯；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-204
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-206
二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-205
二唑-2-甲酸乙酯；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-208
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-207
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-209
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-210
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0009-211
二唑；
(R)-2-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-212
二唑；
2-((6R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-213
二唑；
2-((6R)-6-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-214
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-215
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0010-216
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-217
二唑；
(1S,4s)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-218
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-219
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1s,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-220
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1r,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0010-221
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0010-222
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0010-223
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)異噻唑；
(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-4-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
(R)-1-(5-氟-2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0011-224
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0011-225
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0012-226
二唑；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0012-227
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡
Figure 109134714-A0202-12-0012-228
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-(三氟甲基)吡
Figure 109134714-A0202-12-0012-229
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0012-230
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0012-231
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0012-232
-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0012-233
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-234
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0013-235
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-236
-4-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-472
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0013-238
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0013-239
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-240
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-241
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0013-242
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0013-473
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0014-243
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-環丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(噻唑-2-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-3-(2-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙腈；
氧雜環丁烷-3-基((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-異丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環戊基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-環丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
(S)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0016-245
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0016-246
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0017-247
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0017-248
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-249
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-250
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-251
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-252
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-253
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-254
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-255
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0017-256
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
(S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-257
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-258
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-260
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-261
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-262
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-263
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-264
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0023-265
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；以及
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0025-267
二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0025-266
二唑；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；以及
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0026-268
二唑，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0026-30
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0026-31
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0027-32
；以及
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0027-33
，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療M4相關的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療精神病之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。在一些實施方式中，該精神病與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患或額顳葉失智相關。在較佳的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療認知功能障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療運動機能亢進的運動障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療物質使用障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的抗抑鬱藥以及本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了一種用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
[圖1]展示了使用小鼠苯丙胺誘導的運動過快試驗，實例2H、實例6E、實例8C和實例9B對興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度之影響。
[圖2]展示了使用小鼠苯丙胺誘導的運動過快試驗，實例12A對興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度之影響。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2019年10月9日提交的美國臨時申請案號62/912,980的優先權權益，其揭露內容藉由援引以其全文併入本文。
定義
如本文使用的「烷基」係指具有指定數目的碳原子的單價飽和烴鏈。例如，C 1-3 烷基係指具有從1至3個碳原子的烷基。烷基可以視需要被一或 多個式(I)中所定義的取代基取代。烷基可以是直鏈的或支鏈的。代表性的支鏈烷基具有一個、兩個或三個分支。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)以及己基。
如本文使用的「環烷基」係指具有指定數目的碳原子的飽和烴環系統。環烷基係單環或雙環環系統。例如，C3-7環烷基係指具有從3至7個碳原子的環烷基。環烷基可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。環烷基的實例包括但不限於：環丙基，環丁基，環戊基和環己基。
如本文使用的「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯或溴基團。
如本文使用的「鹵代烷基」指具有特定數目的碳原子的烷基，其中在烷基內的附接至碳原子的至少一個氫原子被鹵基替換的。鹵基取代基的數目包括但不限於1、2、3、4、5或6個取代基。鹵代烷基包括但不限於單氟甲基、二氟乙基和三氟甲基。
如本文使用的「雜芳基」係指含有一個或多個雜原子的芳香族環系統。含有多於一個雜原子的雜芳基可以含有不同的雜原子。雜芳基可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。雜芳基可以是單環的環系統或稠合雙環的環系統。單環雜芳基環具有從5至6個環原子。雙環雜芳基環具有從8至10個成員原子。雙環雜芳基環包括其中雜芳基環與苯基環稠合的那些環系統。雜芳基包括但不限於吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure 109134714-A0202-12-0029-475
唑基、異
Figure 109134714-A0202-12-0029-269
唑基、
Figure 109134714-A0202-12-0029-270
二唑基(包括1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0029-273
二唑基和1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0029-474
二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑基)、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基(包括2-、3-和4-吡啶基)、嘧啶基、嗒
Figure 109134714-A0202-12-0029-274
基、吡
Figure 109134714-A0202-12-0029-275
基、三
Figure 109134714-A0202-12-0029-276
基、四
Figure 109134714-A0202-12-0029-279
基、四唑基、吲哚基、異吲哚基、吲
Figure 109134714-A0202-12-0029-476
基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹
Figure 109134714-A0202-12-0029-280
啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃基、苯并
Figure 109134714-A0202-12-0029-283
唑基、苯并異
Figure 109134714-A0202-12-0029-281
唑基、苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、
Figure 109134714-A0202-12-0030-284
啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基等。
如本文使用的「5-6員雜芳基」係指如上定義的具有5或6個環原子並且含有1至4個雜原子的雜芳基。5-6員雜芳基的實例包括但不限於噻唑、
Figure 109134714-A0202-12-0030-285
唑、異
Figure 109134714-A0202-12-0030-286
唑、1,3,4-噻二唑、1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0030-287
二唑、1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0030-288
二唑、1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0030-301
二唑、1,2,5-噻二唑、1H-咪唑、1H-吡唑、吡啶、嘧啶、1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0030-289
等。
如本文使用的「雜原子」係指氮、氧或硫原子。
「雜環」或「雜環烷基」係指含有從1至4個雜原子的飽和或不飽和單環或雙環的環。雜環的環系統不是芳香族的。含有多於一個雜原子的雜環基團可以含有不同的雜原子。雜環包括其中硫原子被氧化成形式SO或SO2的環系統。雜環基團可以視需要被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。雜環基團係單環、雙環、螺或稠合的或橋連的雙環的環系統。單環雜環的環具有3至7個環原子。單環雜環基團的實例包括哌喃基、四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0030-290
基、
Figure 109134714-A0202-12-0030-291
啉基、1,4-二噻
Figure 109134714-A0202-12-0030-292
基、哌
Figure 109134714-A0202-12-0030-293
基、哌啶基、1,3-二氧戊環基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、氧雜硫雜環戊烷基、二硫戊環基、1,3-二
Figure 109134714-A0202-12-0030-295
基、1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0030-294
Figure 109134714-A0202-12-0030-296
基、1,3-二噻
Figure 109134714-A0202-12-0030-297
基、氧硫雜環己烷基、硫代
Figure 109134714-A0202-12-0030-298
啉基、四氫-噻喃1,1-二氧化物、1,4-二氮雜環庚烷基等。雙環雜環基團的實例包括3-氧雜雙環[3.1.0]己烷等。橋連雜環基團的實例包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基等。螺雜環基團的實例包括2-氧雜螺[3.3]庚烷基等。
「4至6員雜環」或「4至6員雜環芳基」係指如上定義的具有從4至6個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。4至6員雜環的實例包括但不限於氧雜環丁烷基、吡咯啶基、味啉基、哌
Figure 109134714-A0202-12-0030-300
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
「5至6員雜環」或「5至6員雜環芳基」係指如上定義的具有從5至6個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。5至6員雜環的實例包括但不限於吡咯啶基、
Figure 109134714-A0202-12-0031-302
啉基、哌
Figure 109134714-A0202-12-0031-303
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
「3至9員雜環」或「3至9員雜環芳基」係指如上定義的具有從3至9個環原子並且含有從1至3個雜原子的雜環基團。3-9員雜環的實例包括但不限於吡咯啶基、
Figure 109134714-A0202-12-0031-304
啉基、哌
Figure 109134714-A0202-12-0031-305
基、哌啶基、1,4-二氮雜環庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷基等。
如本文使用的「視需要取代的」表示基團如烷基、雜芳基和雜環可以是未取代的或者該基團可以被一個或多個如式(I)中所定義的取代基取代。
如本文使用的「鹽(salt or salts)」係指本文提供的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。如本文使用的「藥學上可接受的鹽」係指保留根據式(I)之化合物的生物有效性和特性的並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，根據式(I)之化合物能夠形成酸和/或鹼鹽。熟悉該項技術者將理解，可以製備根據式(I)之化合物的鹽，包括藥學上可接受的鹽。該等鹽可以在化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者藉由使游離酸或游離鹼形式的純化的化合物分別與適宜的鹼或酸反應來分別地製備。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可以衍生出鹽的無機酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽，如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。
在某些實施方式中，本文提供了呈以下形式的根據式(I)之化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯脲鎓酸鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。在某些實施方式中，本文提供了呈甲酸鹽或檸檬酸鹽形式的根據式(I)之化合物。
「異構物」係指具有相同分子式但原子的排列和組態不同的不同的根據式(I)之化合物。
「光學異構物」或「立體異構物」係指針對本文提供的給定化合物可存在的多種立體異構組態中的任何一種並且包括幾何異構物。應理解，取代基可以附接在碳原子的手性中心處。因此，本文提供的化合物包括該化合物的鏡像異構物、非鏡像異構物或外消旋物。
取決於起始材料和程序的選擇，根據式(I)之化合物能以一種可能的立體異構物形式或作為其混合物(例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，如外消旋物和非鏡像異構物混合物)存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本文提供的根據式(I)之化合物意指包括所有此類可能的立體異構 物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性(R)-和(S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。所有互變異構形式也包括在內。
根據式(I)之化合物的任何非對稱原子(例如，碳等)可以以外消旋或鏡像異構物富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的(R)-或(S)-組態。如果可能，在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文提供的化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何(順式或反式)立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物(鏡像體)、外消旋物、或其混合物。
可以基於組分的物理化學差異，例如藉由層析法和/或分級結晶法將任何所得的立體異構物混合物分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將根據式(I)之化合物或其中間體的任何所得外消旋物拆分成旋光鏡像體，例如藉由將用光學活性酸或鹼得到的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將根據式(I)之化合物拆分成它們的光學鏡像體，例如藉由分級結晶用光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。根據式 (I)之外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法(例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法(HPLC))拆分。
本文給出的任何式還旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入根據式(I)之化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
此外，摻入某些同位素，特別是氘(即2H或D)可以提供由更大代謝穩定性產生的某些治療優點，例如增加的體內半衰期或減少的劑量要求或治療指數或耐受性的改善。應理解，在此上下文中的氘被認為係本文提供的化合物的取代基。氘的濃度可以由同位素富集因子定義。如本文使用的「同位素富集因子」係指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果本文提供的化合物中的取代基指示氘，則此類化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。應當理解，術語「同位素富集因子」可以與針對氘所描述的相同方式應用於任何同位素。
例如，式(I)可以是氘代的，如式(Ic)所示：
Figure 109134714-A0202-12-0034-34
 (Ic)
或其藥學上可接受的鹽，其中R3和R7如在式(I)中所定義；並且RD1、RD2、RD5和RD8-RD27各自獨立地是D或鹵素。
可以摻入根據式(I)之化合物中的同位素的其他實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分別是3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、123I、124I、125I。因此，應理解，根據式(I)之化合物包括摻入一種或多種任何前述同位素(包括例如放射性同位素(如3H和14C))中的化合物，或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如用2H或3H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射治療。特別地，18F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究係特別希望的。同位素標記的根據式(I)之化合物通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似之方法，使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
如本文使用的「投與(Administration、administering和administer)」係指將本文提供的化合物(例如，根據式(I)之化合物)呈遞給受試者的方式。
如本文使用的「受試者」或「患者」係指患有可以藉由投與本文所述之藥物組成物治療的一種或多種在此描述的疾病或障礙的活生物體。受試者的實例包括哺乳動物(例如，人和動物，諸如狗、乳牛、馬、猴、豬、豚鼠、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物)。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在某些實施方式中，該受試者係人，例如患有本文所述之疾病、有患上本文所述之疾病的風險、或潛在易於患上本文所述之疾病的人。在特定的實施方式中，受試者係至少18歲的成人。在特定的實施方式中，受試 者係約18至約75歲的成年人。在一些實施方式中，受試者係至多約18歲的人類兒童。
如本文使用的任何疾病或障礙的「治療(treat,treating或treatment)」係指減輕、緩解、延遲、減少、逆轉或改善受試者的至少一種病症的症狀。術語「治療」還可以意指阻止、延遲發作(即在疾病的臨床表現之前的時間段)和/或降低病症發展或病症惡化的風險。在某些實施方式中，術語「治療」係指減輕、緩解、延遲進展、減少、逆轉或改善至少一種選自以下病症的症狀：精神病，包括與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患和額顳葉失智相關的精神病，運動機能亢進的運動障礙，包括但不限於妥瑞氏症、舞蹈症和遲發性運動障礙，認知功能障礙，包括但不限於與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙和抑鬱症的相關的認知功能障礙；和/或物質使用障礙。
如本文使用的任何疾病或障礙的「預防(prevent、preventing或prevention)」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
如本文使用的「藥物組成物」係指呈適用於口服或腸胃外投與的形式的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
如本文使用的「藥學上可接受的載體」係指可用於製備或使用藥物組成物的物質，並且包括例如合適的稀釋劑、溶劑、分散介質、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、緩衝液、乳化劑、吸收延遲劑、鹽、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑、染料及其組合，如熟悉該項技術者已知的(參見，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第22版，Pharmaceutical Press[藥物出版社]，2013，第1049-1070頁)。
本文提供的化合物的「治療有效量」係指將引起受試者的生物學或醫學反應(例如增加酶或蛋白質活性)或改善症狀，減輕病症，減慢或延遲疾病進展，或預防疾病等的化合物的量。在一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本文提供的化合物的如下量，當投與於受試者時該量有效地(1)至少部分緩解、預防和/或改善(i)藉由M4介導的、或(ii)與M4活性相關的、或(iii)以M4的活性(正常或異常)為特徵的病症或障礙或疾病：或(2)增加M4活性。在另一個實施方式中，術語「治療有效量」係指本文提供的化合物的以下量，當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時，該量有效地增加M4的活性。
如本文使用的「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減輕或抑制給定的病症、症狀、或障礙、或疾病，或顯著降低生物活性或過程的基線活性。
如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文使用的「物質使用障礙」或「SUD」，參考DSM-5標準進行了定義(即，根據Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.[精神障礙診斷和統計手冊]第5版，華盛頓特區：美國精神病學會，2013，下文為「DSM-5」)，將其全部內容藉由引用併入本文。如本文使用的術語「物質使用障礙」被定義為當反復使用酒精和/或藥物時引起臨床上且功能上嚴重損害，如健康問題，殘疾，並且在工作、學校或家庭中不能承擔主要職責。根據DSM-5，物質使用障礙的診斷係基於受損的控制、社會損害、危險使用和藥理標準的證據。物質使用障礙包括例如酒精使用障礙、煙草使用障礙、大麻使用障礙、興奮劑使用障礙、迷幻劑使用障礙和阿片類藥物使用障礙。
如本文使用的「社會心理或行為療法」係指，但不限於，認知行為療法(例如如Arch.Gen.Psychiatry[普通精神病學檔案]1999；56：493-502中所述)、人際關係療法(例如如Psychol Addict Behav[上癮行為的心理]2009；23(1)：168-174中所述)、基於權變管理的療法(例如如Psychol Addict Behav[上癮行為的心理]2009；23(1)：168-174中；J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2005；73(2)：354-59中；或Case Reports in Psychiatry[精神病學案例報告]，第2012卷，文章編號731638中所述)、基於社區強化方法的療法(例如如Drug Alcohol Depend[藥物酒精依賴]2004；74：1-13中所述)、基於動機訪談的療法(例如如J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2001；69(5)：858-62中所述)、基於動機強化的療法(例如如Drug Alcohol Depend[藥物酒精依賴]2007,91：97-101中所述)或基於冥想的療法，例如先驗冥想療法(例如如Addiction[上癮]2004；99(7)：862-874或J.Consul.Clin.Psychol.[臨床心理學雜誌]2000；68(3)：515-52中所述)；特別是基於權變管理的療法。
如本文使用的「標準化的心理治療」或「標準化的心理支持」係指標準諮詢課程，例如每週一次，特別是專注於可卡因消耗的諮詢。
如本文使用的「電腦輔助的」或「電腦輔助」係指包含使用電子或數位工具，如線上工具、智慧手機、膝上型電腦、平板電腦、無線設備或健康App的社會心理或行為療法。
除非另外指明，「本文提供的化合物(a compound provided herein或compounds provided herein)」係指具有式(I)及其子式(包括式(Ia)、(Ib)和(Ic))的化合物，以及任何示例性的化合物及其鹽以及所有立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
如本文使用的「一個/種(a，an)」、「該(the)」以及類似術語(尤其是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數二者，除非在本文中另有指示或與上下文明顯相矛盾。
在本說明書和隨後的申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則「包括」一詞或其變體(如其第三人稱和現在時形式)應理解為暗示所陳述的整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何其他整數或步驟或一組整數或步驟。
如果所描繪的結構與針對該結構給出的化學名稱之間存在差異，則應以所描繪的結構為准。另外，如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或該結構的一部分應解釋為涵蓋該結構或該結構的一部分的所有立體異構物。
在本文所述之所有方法能夠以任何適合順序進行，除非本文另外說明或另外與上下文明顯矛盾。本文提供的任何和所有實例或示例性語言(例如「如」)的應用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
6.2.化合物
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0039-35
或其藥學上可接受的鹽，其中
R 1 係鹵素或氫；
R2係鹵素或氫；
R3係
C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：4至6員雜環烷基和-OH，
5至6員雜芳基，
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH取代，
5至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，或
-OR4；
R4係
-CF3，
-CF2H，
C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
3至6員環烷基；
4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個R6取代，
5至6員雜芳基，或者
R4係以下基團之一：
Figure 109134714-A0202-12-0040-36
或
Figure 109134714-A0202-12-0040-37
；
R5係鹵素或氫；
每個R6獨立地是
鹵素，
-OH，
-CF3，
-CF2H，
氰基，
-OCF3，
-OCH3，
-O-雜環烷基，
C1-C4烷基，
4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH和C1-3烷基，
5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個或兩個C1-3烷基取代，
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-CF3取代，或者
每個R6獨立地是以下基團之一：
Figure 109134714-A0202-12-0041-38
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-39
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-40
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-41
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-42
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-43
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-44
、
Figure 109134714-A0202-12-0041-45
或
Figure 109134714-A0202-12-0041-46
；
R7係
5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個選自由以下組成之群組的取代基取代：C1-C6烷基、-CF3和鹵素，或
C(O)R8；以及
R8係
3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個鹵素取代，或
4至6員雜環烷基。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ia)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0041-47
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(Ib)之化合物
Figure 109134714-A0202-12-0042-49
或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
在一個實施方式中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。
在一個實施方式中，R2係H或氟。
在一個實施方式中，R5係H或氟。
在一個實施方式中，R1、R2和R5係H。
在一個實施方式中，R3選自由以下組成之群組：
Figure 109134714-A0202-12-0042-50
、
Figure 109134714-A0202-12-0042-51
、
Figure 109134714-A0202-12-0042-52
、
Figure 109134714-A0202-12-0042-53
、
Figure 109134714-A0202-12-0042-54
和
Figure 109134714-A0202-12-0042-55
。在另一個實施方式中，R3係-OR4。
在一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：-CH3、-CF3、-CF2H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF2H、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-CH2C(CH3)2F、-(CH2)2OCF3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OCH3、-CH2C(CH3)2OCH3、-(CH2)2CN和-CH2CH(CH3)2。在另一個實施方式中，R4選自由以下組成之群組：
Figure 109134714-A0202-12-0043-56
在一個實施方式中，R7係5至6員雜芳基，或-C(O)R8。在另一個實施方式中。R7係
Figure 109134714-A0202-12-0043-57
。在其他實施方式中，R7係-C(O)R8。
在一個實施方式中，R8係4至6員雜環烷基或3至6員環烷基。在另一個實施方式中，R8係4至6員雜環烷基。在其他較佳的實施方式中，R8係
Figure 109134714-A0202-12-0043-58
。在某些實施方式中，R8係3至6員環烷基，所述3至6員環烷基被一個鹵素取代。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0043-311
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0043-312
二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0043-306
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0043-307
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0043-309
二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0044-313
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0044-314
二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0044-316
二唑-2-甲酸乙酯；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-317
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-318
二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-320
二唑-2-甲酸乙酯；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-321
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-322
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-324
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-325
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-326
二唑；
(R)-2-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-327
二唑；
2-((6R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-328
二唑；
2-((6R)-6-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-330
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0045-331
二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0046-332
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0046-333
二唑；
(1S,4s)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0046-334
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1R,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0046-335
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1s,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0046-336
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(1r,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0046-337
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0046-338
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0046-339
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)異噻唑；
(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-4-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
(R)-1-(5-氟-2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0047-340
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0047-341
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0047-342
二唑；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0048-343
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡
Figure 109134714-A0202-12-0048-344
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-(三氟甲基)吡
Figure 109134714-A0202-12-0048-477
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0048-345
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0048-346
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0048-347
-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0048-348
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0048-349
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0048-350
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0048-351
-4-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0048-478
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0048-353
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0049-354
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
(R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0049-355
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0049-356
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0049-357
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0049-359
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-2-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0049-479
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-環丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(噻唑-2-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-3-(2-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙腈；
氧雜環丁烷-3-基((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-異丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環戊基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-環丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
(S)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0052-360
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0052-361
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0052-364
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0052-362
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0052-363
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0052-365
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0052-366
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0053-367
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0053-368
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0053-369
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0053-370
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0053-371
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
(S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-372
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-373
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-374
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-375
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-377
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-376
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-378
唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0059-379
唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；以及
(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0061-380
二唑；
(S)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0061-381
二唑；
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
(S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；以及
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種化合物，其選自由以下組成之群組：
(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0062-382
二唑，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0062-59
(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0062-60
(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0062-61
；以及
(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
Figure 109134714-A0202-12-0062-62
，或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽。
6.3.藥物組成物
在一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另一個實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，其包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。在另外的實施方式中，組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，如本文所述之那些。該藥物組成物可以配製用於特定的投與途徑，如口服投與、腸胃外投與(例如藉由注射、輸注、透皮或局部投與)和直腸投與。局部投與也可以涉及吸入或鼻內應用。本文提供的藥物組成物可以固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑)或以液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)製成。片劑可根據本領域已知之方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。典型地，藥物組成物係包含活性成分及以下中的一種或多種的片劑或明膠膠囊：
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃茋膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮；如果希望，還包含
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；以及
e)吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。
對於約50-70kg的受試者，本文提供的藥物組成物可以是約1-1000mg的一種或多種活性成分的單位劑量，或約1-500mg或約1-250mg或約 1-150mg或約0.5-100mg、或約1-50mg的活性成分的單位劑量。化合物或其藥物組成物的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和治療中的個體病症、其障礙或疾病或嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病進展所必需的每種活性成分的有效量。
使用有利的哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分離出的器官、組織和製品在體外和體內測試中可證明上述劑量特性。本文提供的化合物可以溶液(例如水溶液)的形式體外施用，和腸內、腸胃外(有利地，靜脈內)例如作為懸浮液或在水溶液中體內施用。體外劑量可在約10-3莫耳和10-9莫耳濃度之間。取決於投與途徑，體內治療有效量可以在約0.1-500mg/kg之間，或約1-100mg/kg之間的範圍內。
6.4.使用方法
在一個實施方式中，本文提供的化合物係呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式並且具有作為毒蕈鹼M4受體促效劑的活性。在具體的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物，其呈游離形式或呈藥學上可接受的鹽形式，具有作為毒蕈鹼M4受體促效劑的活性。本文提供的化合物的顯著優點係：相對於M1、M2和M3受體亞型，它們對M4受體係高度選擇性的，並且因此被認為在大腦中保持其所需的活性但不產生不想要的膽鹼能副作用。可以使用以下第8.2節所述之CHRM4 Ca ++ 通量測定確定本文提供的化合物的毒蕈鹼活性。
憑藉其M4受體促效劑活性，本文提供的化合物可用於以下的治療：
●精神病，包括與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患以及額顳葉失智相關的精神病；
●運動機能亢進的運動障礙，包括但不限於妥瑞氏症、舞蹈症和遲發性運動障礙；
●認知功能障礙，包括但不限於與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙和抑鬱症相關的認知功能障礙；和/或
●物質使用障礙。
在一個實施方式中，本文提供了一種治療藉由M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在另外的實施方式中，該病症、疾病或障礙係精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患和額顳葉失智相關的精神病。在具體的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了一種治療運動機能亢進的運動障礙，如妥瑞氏症、舞蹈症或遲發性運動障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了一種治療認知功能障礙，如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。在具體的實施方式中，該認知功能障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了一種處理物質使用障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在療法中之用途。在另外的實施方式中，療法選自藉由M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙。在另一個實施方式中，該病症、疾病或障礙係選自上述列表，合適地是精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患和額顳葉失智相關的精神病。在具體的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在運動機能亢進的運動障礙，如妥瑞氏症、舞蹈症或遲發性運動障礙中之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在認知功能障礙，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能障礙中之用途。在具體的實施方式中，該認知功能障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在物質使用障礙中之用途。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造藥物之用途。在另外的實施方式中，藥物用於治療藉由M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙。在另一個實施方式中，該病症、疾病或障礙係精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病 性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患和額顳葉失智相關的精神病。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療運動機能亢進的運動障礙，如妥瑞氏症、舞蹈症或遲發性運動障礙的藥物之用途。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療認知功能障礙，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能障礙的藥物之用途。在具體的實施方式中，該認知功能障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療物質使用障礙的藥物之用途。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療藉由M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙。在另外的實施方式中，該病症、疾病或障礙係選自上述列表，合適地是精神病，包括但不限於與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患和額顳葉失智相關的精神病。在具體的實施方式中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療運動機能亢進的運動障礙，如妥瑞氏症、舞蹈症或遲發性運動障礙。在一些實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲 海默氏症或額顳葉失智相關。在具體的實施方式中，該運動機能亢進的運動障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療認知功能障礙，例如與精神分裂症、阿茲海默氏症、額顳葉失智、分裂情感性障礙或抑鬱症相關的認知功能障礙。在具體的實施方式中，該認知功能障礙與阿茲海默氏症相關。
在另一個實施方式中，本文提供了具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療物質使用障礙。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種其他治療劑同時投與，或者在其之前或之後投與。根據式(I)之化合物可以藉由相同或不同的投與途徑分開投與，或者在與其他藥劑相同的藥物組成物中一起投與。治療劑係例如化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，該治療劑當與本文提供的化合物組合投與於受試者時具有治療活性或增強治療活性。
在本文提供的組合療法中，根據式(I)之化合物和其他治療劑可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。另外，本文提供的化合物和另一種治療劑可以一起形成組合療法：(i)在向醫師顯現組合產品(例如，在包含本文提供的化合物和另一種治療劑的藥盒的情況下)之前進行；(ii)在投與之前不久，由醫師自身(或在醫師的指導下)；(iii)在患者自身中，例如在相繼投與本文提供的化合物和另一種治療劑期間。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥，合適地是第一代抗精神病藥，如氯丙
Figure 109134714-A0202-12-0068-383
(thorazine)、氟哌啶醇、美索達
Figure 109134714-A0202-12-0068-384
、甲硫達
Figure 109134714-A0202-12-0068-385
、胺碸噻噸(thiothixene)、匹莫齊特、氟非那
Figure 109134714-A0202-12-0068-387
或奮乃靜，第二代抗精神病藥，如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉
Figure 109134714-A0202-12-0068-386
、伊潘立酮、齊拉西酮、魯拉西酮、匹莫范色林或帕潘立酮一起 投與。在某些實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑，如多奈哌齊(donepizil)、酒石酸利凡斯的明、加蘭他敏、他克林或美金剛一起投與。在某些實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與抗精神病藥和情緒穩定劑，如鋰、雙丙戊酸鈉、卡馬西平或拉莫三
Figure 109134714-A0202-12-0069-388
一起投與。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以是與抗抑鬱藥，合適地是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、依他普侖、帕羅西汀或西酞普蘭，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如沃替西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、米那普侖、度洛西汀或左旋米那普侖，苯基哌
Figure 109134714-A0202-12-0069-390
抗抑鬱藥，如奈法唑酮、維拉唑酮或曲唑酮，可逆單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺，褪黑激素促效劑，如阿戈美拉汀，5-羥色胺促效劑，如米氮平，N-甲基-D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑，如艾氯胺酮和氯胺酮，以及單胺氧化酶抑制劑，如反苯環丙胺、苯乙肼、透皮司來吉蘭或異卡波肼一起投與。
根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與標準化的心理治療聯合投與，例如在個體或群組療法方面。在另一個實施方式中，根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以藉由標準化的心理治療或藉由電腦輔助與社會心理或行為療法聯合投與。在某些實施方式中，電腦輔助係借助於數位或電子裝置如線上工具、智慧手機、膝上型電腦、平板電腦、無線設備或健康App。
在另外的實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗精神病藥投與至需要其治療的受試者。在某些實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑投與至需要其治療的受試者。在某些實施方 式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，抗精神病藥和情緒穩定劑投與至需要其治療的受試者。
在另外的實施方式中，本文提供了一種治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的抗抑鬱藥以及根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑而治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗精神病藥和情緒穩定劑組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與抗抑鬱藥組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥和膽鹼酯酶抑制劑組合。在某些實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗精神病藥和情緒穩定劑組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與抗抑鬱藥組合。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽在用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙中之用途，其中該用途與電腦輔助的社會心理或行為療法組合。
在另外的實施方式中，本文提供了一種用於治療用M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
在另外的實施方式中，本文提供了根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造用於治療藉由M4受體促效劑進行治療的病症、疾病或障礙的藥物之用途，其中該用途與電腦輔助的社會心理或行為療法組合。
6.5.製備之方法
可以藉由各種方法(包括標準化學)來製備本文提供的化合物。合適的合成途徑描繪於以下方案中。
本文提供的化合物可以藉由有機合成領域中已知之方法製備，如部分藉由以下合成方案闡述的。在下文所述之方案中，很好理解，根據一般原理或化學，在必要時使用敏感基團或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]」，第三版，Wiley[威立出版公司]，紐約1999)操作保護基團。使用對熟悉該項技術者顯而易見之方法，在化合物合成的方便階段除去該等基團。選擇過程以及反應條件和它們的實施順序應與本文提供的化合物的製備一致。
熟悉該項技術者將認識到本文提供的化合物中是否存在立體中心。因此，本文提供的化合物包括可能的立體異構物且不僅包括外消旋化合物而且還包括單獨的鏡像異構物和/或非鏡像異構物。當需要本文提供的化合物作為單一鏡像異構物或非鏡像異構物時，可以藉由立體有擇合成或藉由拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可以藉由本領域已知的任意適宜方法來進行。參見例如"Stereochemistry of Organic Compounds[有機化合物的立體化學]"作者E.L.Eliel,S.H.Wilen，和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利科學出版社],1994)。
本文提供的化合物可以根據以下方案1中所示的序列製備。
方案1
Figure 109134714-A0202-12-0073-63
在方案1中，可以用苄基溴將醛1烷基化以生成受保護的醛2，然後可以將其在路易士酸如氯化鐿下用烯丙基三甲基矽烷烯丙基化以給出雙烯丙基化的化合物4。可以用氧化劑如臭氧將兩個乙烯基氧化，並且在隨後的氫化物源如硼氫化鈉的存在下，可以生成二醇如化合物5。然後可以用甲苯磺醯氯活化二醇以生成活性二醇6，其可以在鹼如磷酸鉀的存在下與胺如胺7反應以給出三級胺8。可以在酸(如三氟乙酸)的存在下將此化合物去保護以生成游離胺(如胺9)。游離胺可以在布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)或親核芳香族取代條件下與雜芳基鹵化物反應以產生雜芳基化合物，如11。可替代地，雜芳 基可以含有如在10中的乙酯，然後可以將其用水性鹼如氫氧化鋰水解，並然後用酸如鹽酸脫羧基以給出脫羧基的雜芳基化合物10。然後可以藉由氫氣和鈀催化對酚進行去保護以產生游離酚(如12)，然後可以將其用鹵化物或甲苯磺酸酯烷基化以給出化合物(如13)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案2所描繪的製備。
Figure 109134714-A0202-12-0074-64
在方案2中，游離胺9可以在鹼如磷酸鉀的存在下與溴-
Figure 109134714-A0202-12-0074-391
二唑14反應以生成
Figure 109134714-A0202-12-0074-392
二唑15。隨後可以用氫氣和鈀催化對苄基進行去保護以產生酚如16，其可以進一步與烷基鹵化物或甲苯磺酸酯反應以給出取代的酚如17。然後可以將乙基用水性鹼(如氫氧化鋰)水解，並可以將所得酸用酸(如鹽酸)脫羧基以生成單取代的
Figure 109134714-A0202-12-0074-393
二唑(如18)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案3所示製備。
方案3
Figure 109134714-A0202-12-0075-65
在方案3中，可以將來自方案1的化合物(如8)用氫氣和鈀催化進行去保護以生成游離酚(如19)，可以將其進一步用烷基鹵化物或甲苯磺酸酯加工以產生取代酚(如20)。然後可以將胺用酸(如三氟乙酸)進行去保護以產生游離胺(如21)，其可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳基鹵化物反應以給出雜芳基化合物(如23)。可替代地，游離胺21可以與也被乙酯取代的雜芳基鹵化物反應以產生化合物，如22。然後可以將乙酯用水性鹼(如氫氧化鋰)水解，並可以將所得酸用酸(如鹽酸)脫羧基以生成實例(如23)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案4所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0075-66
在方案4中，來自方案3的化合物(如21)可以與含有多個鹵素的雜芳基反應以給出取代的雜芳基化合物(如24)。該等鹵素還可以在鈀催化下 用氫氣還原以產生脫鹵雜芳基化合物，如25。可替代地，本文提供的化合物還可以如以下方案5所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0076-67
在方案5中，醛(如26)可以與磷試劑(如27)反應以生成不飽和酯(如28)。然後可以將酯與丙二酸二乙酯反應以生成三酯，如23，其可以用酸(如鹽酸)或氯化鈉脫羧基以生成二酸或二酯(如30)。然後可以用還原劑如硼氫化鋰或硼烷生成二醇，如31，並且可以用甲苯磺醯氯活化該二醇。然後在鹼(如磷酸鉀)的存在下將二甲苯磺酸酯32暴露於胺(如7)可以產生三級 胺(如33)。然後可以在鈀催化劑和鹼的存在下將芳基溴化物33在與硼酸酯如34的鈴木-宮浦交叉偶合中用作底物。然後可以用氫氣和鈀催化劑還原不飽和環，如35，以產生飽和環，如36。然後可以將胺用酸(如三氟乙酸)進行去保護，並且所得游離胺37可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳基鹵化物反應，以產生實例，如39。可替代地，游離胺(如31)可以與含有乙酯的雜芳基鹵化物反應以給出酯取代的雜芳基化合物(如38)。然後可以將酯用水性鹼(如氫氧化鋰)水解，並將所得酸脫羧基以產生實例(如39)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案6所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0077-68
在方案6中，硼酸如40可在銠催化下與不飽和內酯如41反應以給出飽和內酯如42。然後可以將內酯用還原劑(如硼氫化鋰)還原以產生二醇(如43)。然後二醇如43可以與方案1中示出的合成路線相交。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案7所示製備。
方案7
Figure 109134714-A0202-12-0078-69
在方案7中，游離酚(如19)可以被活化為三氟甲磺酸酯(如44)。三氟甲磺酸酯(如44)可以在鈀催化下如用四羥基二硼轉化為硼酸，並且所得硼酸可以與乙烯基溴化物(如45)反應以形成不飽和化合物(如46)。可以將化合物(如46)在鈀存在下用氫氣還原以生成飽和化合物(如47)，其可以用酸如TFA去保護。然後生成的游離胺可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳基鹵化物反應以生成實例(如50)。可替代地，胺可以與含有乙酯的雜芳基鹵化物反應以生成酯(如49)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並且然後可以將所得酸用水性酸如HCl脫羧基以給出實例(如50)。
方案8
Figure 109134714-A0202-12-0079-70
在方案8中，芳基三氟甲磺酸酯(如44)可以在鈀催化下用四羥基二硼活化，並然後在鈀的存在下與雜芳基溴化物反應以生成雜芳基化合物(如51)。然後可以用酸(如TFA)對胺進行去保護以生成游離胺(如52)，其可以與雜芳香族鹵化物在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下反應以生成實例(如54)。可替代地，胺可以與含有乙酯的雜芳香族鹵化物反應以產生酯(如53)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出實例(如54)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案9所示製備。
方案9
Figure 109134714-A0202-12-0080-72
在方案9中，可以使芳基溴化物(如33)與環烷基硼酸(如55)反應以給出不飽和環(如56)。然後可以用氟化物源(如四丁基氟化銨)對醇進行去保護以給出游離醇(如57)，並且然後可以用氫氣和鈀催化還原烯烴以給出飽和環(如58)。然後可以將胺用酸(如三氟乙酸)進行去保護，並且所得游離胺59可以與雜芳香族鹵化物反應，以給出實例，如61。可替代地，胺可以與含有酯的雜芳香族鹵化物反應以給出酯(如60)。然後可以將酯用水性鹼如氫氧化鋰水解，並然後可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出實例(如61)。
可替代地，本文提供的化合物可以如方案10所示製備。
方案10
Figure 109134714-A0202-12-0081-73
在方案10中，可以在HCl的存在下用試劑如CMBG對五個位置處具有氫的中間體(如62)進行氯化以給出氯化的芳基環，如63。然後可以除去Boc基團以給出游離胺，如64，並且游離胺可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與含鹵素的雜芳香族化合物反應以給出實例(如66)。可替代地，胺可以與含有乙酯的雜芳香族化合物反應以生成酯(如65)。然後可以將酯藉由水性鹼如氫氧化鋰水解，並可以將所得酸用酸如HCl脫羧基以給出實例(如66)。
可替代地，本文提供的化合物可以如方案11所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0081-74
在方案11中，二溴化合物(如67)可以與腈(如68)結合以生成
Figure 109134714-A0202-12-0082-394
二唑(如69)。可以將該等與游離胺(如21)結合以產生溴
Figure 109134714-A0202-12-0082-396
二唑(如70)。然後可以用還原劑(如硼氫化鈉)除去溴以產生實例(如71)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案12所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0082-75
在方案12中，游離胺(如21)可以在醯胺鍵形成試劑(如TBTU)和鹼(如DIPEA)存在下與酸反應以生成醯胺(如72)。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案13所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0082-76
在方案13中，可以將受保護胺(如19)藉由酸如TFA進行去保護，並且可以將所得胺(如73)在醯胺鍵形成試劑(如TBTU)和鹼(如DIPEA)的存在下與酸反應以生成醯胺，如74。然後可以將游離酚用烷基鹵化物或甲苯磺酸酯烷基化以生成實例，如75。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案14所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0083-77
在方案14中，芳基溴化物(如76)可以在鈴木-宮浦條件下與乙烯基皮那醇(pinacol)酯(如77)反應以生成不飽和哌啶(如78)。可以還原烯烴，並且然後可以將苄基用氫氣和鈀催化劑除去以生成酚，如79。然後可以將胺用酸(如TFA)進行去保護以生成游離胺(如80)。同時，胺(如81)可以用酸(如TFA)進行去保護，並且所得游離胺82可以在醯胺鍵形成試劑(如TBTU)和鹼(如DIPEA)的存在下與酸反應以生成醯胺(如83)。然後游離胺(如80)可以在路易士酸(如氯化鋅)和還原劑(如氰基硼氫化鈉)的存在下與酮(如83)反應以生成三級胺(如84)。然後可以將酚烷基化以生成取代的酚(如85)， 並且然後可以將單獨的鏡像異構物(如88和89)藉由手性SFC拆分。可替代地，可以將酚(如84)的單獨的鏡像異構物使用手性SFC分離以生成單獨的鏡像異構物(如86和87)，並且如此類的化合物中的游離酚可以與烷基鹵化物或甲苯磺酸烷基酯反應以生成單一鏡像異構物，如88和89。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案15所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0084-79
在方案15中，芳基溴化物(如90)可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇硼酸酯(如77)反應以生成不飽和哌啶(如91)。苄基可以用氫氣和鈀催化還原以生成游離酚，如92，並且酚可以在光延條件下與烷基鹵化物或甲苯磺酸烷基酯或醇反應以生成取代酚，如95。可替代地，可以使芳基溴化物(如93)與皮那醇硼酸酯(如77)在鈴木-宮浦條件下反應以生成不飽和脈啶(如94)。 烯烴可以用氫氣和鈀催化還原以給出化合物(如95)，可以將其用酸(如TFA)進行去保護以生成游離胺(如96)。胺可以與酮(如81)在還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)和脫水劑(如4Å分子篩)下反應以生成三級胺(如97)。然後可以將胺用酸(如TFA)進行去保護以生成游離胺(如98)。游離胺可以在布赫瓦爾德-哈特維希或親核芳香族取代條件下與雜芳族鹵化物反應以生成雜芳基化合物，如99。然後可以使用手性SFC將該等化合物拆分為單獨的鏡像異構物，如100和101。可替代地，游離胺(如98)可以在醯胺鍵形成試劑(如TBTU)和鹼(如DIPEA)存在下與酸反應以生成醯胺(如102)。然後可以用手性SFC拆分單獨的鏡像異構物(如103和104)。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案16所述之製備。
Figure 109134714-A0202-12-0085-80
在方案16中，芳基溴化物(如105)可以在有機金屬化合物(如異丙基溴化鎂)的存在下與酮(如106)反應以產生三級醇(如107)。然後芳基氯化物可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇硼酸酯(如77)反應，生成不飽和哌啶(如108)。然後可以將烯烴用氫氣和鈀催化還原以產生哌啶(如109)，並 且可以將胺用酸(如TFA)進行去保護以生成游離胺(如110)。然後胺可以在脫水劑(如4Å分子篩)和還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下與酮(如83)反應以產生外消旋三級胺(如111)。然後可以用手性SFC拆分單獨的鏡像異構物112和113。
可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案17所示製備。
Figure 109134714-A0202-12-0086-81
在方案17中，芳基碘化物(如114)可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇硼酸酯(如77)反應以生成不飽和哌啶(如115)。然後芳基溴化物可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇硼酸酯(如34)反應以生成不飽和環(如118)。可替代地，芳基碘化物(如116)可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇酯(如34)反應以產生不飽和環(如117)。然後芳基溴化物可以在鈴木-宮浦條件下與皮那醇硼酸酯(如77)反應以生成不飽和哌啶(如118)。然後可以將烯烴用氫氣和鈀催化還原以生成飽和哌啶，如119，可以將其用酸(如TFA)進行去保護以生成游離 胺，如120。然後胺可以在脫水劑(如4Å分子篩)和還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下與酮(如83)反應以產生三級胺(如121)。然後可以用手性SFC拆分單獨的鏡像異構物122和123。可替代地，本文提供的化合物可以如以下方案18所述之描述。
Figure 109134714-A0202-12-0087-82
在方案18中，硼酸124可以在銠催化下與不飽和內酯結合以生成飽和內酯如125。然後可以使用還原劑(如硼氫化鋰)將內酯還原為二醇(如126)，並且所得二醇可以活化為雙甲苯磺酸酯(作為127)。然後活化的二醇可以在鹼(如磷酸鉀)的存在下與一級胺(如128)反應以給出化合物(如129)。
7.藉由援引併入
本文引用的每篇專利文獻和科學文章的全部揭露內容藉由援引併入以用於所有目的。
8.實例
本揭露將藉由以下實例進一步說明，該等實例旨在僅是說明性的而不以任何方式限制。應理解，在不脫離本揭露之精神和/或所附請求項的範圍 的情況下，可以採取可為熟悉該項技術者提出的各種其他實施方式、修改和其等效物。
8.1.中間體和實例的合成
所使用的縮寫係本領域常規的縮寫或以下縮寫：
Figure 109134714-A0202-12-0088-84
Figure 109134714-A0202-12-0089-85
Figure 109134714-A0202-12-0090-86
Figure 109134714-A0202-12-0091-87
通用程序：
在沒有描述製備途徑的情況下，該材料係可商購的。除非另外說明，否則使用商業試劑無需另外純化。室溫(RT)約為20℃-25℃。在Bruker儀器上於400MHz下記錄1H NMR，並用mNOVA處理。化學位移以相對於四甲基矽烷的百萬分率(ppm)報告，偶合常數(J)以赫茲報告。多重性的縮寫係：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，br=寬峰。
LCMS方法1：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C 18 1.7μm，21 x 30mm；2min執行時間，從0至0.1min 2%溶劑B，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0.1至1.8min)，98%溶劑B持續0.2min。溶劑：溶劑A=在水中的0.1%甲酸(v/v)，溶劑B=在乙腈中的0.1%甲酸(v/v)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250(電灑電離)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。
LCMS方法2：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱：AcQuity UPLC BEH C 18 1.7μm 21 x 50mm；2min執行時間，從0至0.1min 2%溶劑B，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0.1至1.8min)，98%溶劑B持續0.2min。溶劑：溶劑A=在水中的5mM氫氧化銨，溶劑B=在乙腈中的5mM氫氧化銨。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1250(電灑電離)；柱，在50℃下；流速1.0mL/min。
LCMS方法3：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C 18 1.7μm，21 x 30mm；5.2min執行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0至5.15min)，98%溶劑B，從5.15至5.20min。溶劑：溶劑A=在水中的 0.1%甲酸(v/v)，溶劑B=在乙腈中的0.1%甲酸(v/v)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。
LCMS方法4：
儀器：Waters Acquity UPLC，光電二極體陣列檢測器；柱AcQuity UPLC BEH C 18 1.7μm，21 x 30mm；5.2min執行時間，2%→98%溶劑B：溶劑A(從0至5.15min)，98%溶劑B，從5.15至5.20min。溶劑：溶劑A=在水中的5mM氫氧化銨，溶劑B=在乙腈中的5mM氫氧化銨)。注射體積2-5uL；UV檢測陣列210-400，質量檢測120-1600；柱，在50℃下，流速1.0mL/min。
LCMS方法5：
儀器：Agilent 1200 LC/G1956A，二極體陣列檢測器；柱：Chtomolith Flash C 18 ，1.6微米2 x 25mm；1.5分鐘執行時間，5%→95%溶劑B：溶劑A(從0→1.2分鐘)並且然後95%溶劑B(從1.21→1.5分鐘)。溶劑：溶劑A=在水中0.0375% TFA(v/v)，溶劑B=在乙腈中0.01875% TFA(v/v)。注射體積2-5uL；UV檢測220和254nM，質量檢測100-1000(電灑電離)；柱，在50℃下；流速1.5mL/min。
LCMS方法6：
儀器：SHIMADZU LCMS-2020，光電二極體陣列檢測器；柱：Kinetex EVO C 18 ，5uM，1 x 30mm；1.55分鐘執行時間，5%→95%溶劑B：溶劑A(從0→1.20分鐘)並且然後95%溶劑B(從1.21分鐘至1.55分鐘)。溶劑：溶劑A=在水中0.025% NH 4 OH/v)，溶劑B=乙腈。注射體積2-5uL；UV檢測220和254nM，質量檢測100-100(電灑電離)；柱，在40℃下；流速1.5mL/min。
中間體1A：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0093-88
步驟1：4-(2-(苄基氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在0℃下在2分鐘時間段內將在水(17.50mL)中的氫氧化鉀(3.95g，70.3mmol)滴加至[RhCl(COD)] 2 (0.347g，0.703mmol)、(2-(苄基氧基)苯基)硼酸(可商購的，22.46g，98mmol)和5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(可商購的，6.06mL，70.3mmol)在1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0094-397
(175mL)中的溶液中。然後將反應的溫度升高至35℃並攪拌16h。將反應用EtOAc(200mL)稀釋並用2M HC(50mL)淬滅。將水溶液分離並用EtOAc(50mL)反萃取。將合併的有機層經MgSO 4 乾燥並將溶劑在減壓下除去。然後將粗混合物藉由FCC(0%→60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(19.49g，68.3mmol)。
LCMS：Rt=1.03min(LCMS方法1)；MS m/z 283.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.49-7.27(m,5H),7.20(ddd,J=14.8,7.5,1.8Hz,2H),7.05(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.99-6.89(m,1H),5.13(s,2H),4.49-4.27(m,2H),3.71-3.50(m,1H),2.85(dd,J=17.2,6.4Hz,1H),2.68(dd,J=17.2,9.8Hz,1H),2.10(m,2H)。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下將氫化鋁鋰(76mL，76mmol，在THF中1M)添加到4-(2-(苄基氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(19.49g，69.0mmol)在無水THF(400mL)中的攪拌溶液中並且然後在0℃下將反應混合物攪拌2h。在-5℃下將反應藉由水(10mL)淬滅直至停止氣體產生並且然後在0℃下將NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。接下來將Na 2 SO 4 (300g)添加到反應混合物中並攪拌60min。將混合物過濾，並且將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(19.3g，64.1mmol)。
LCMS：Rt=0.85min(LCMS方法1)；MS m/z 287.3[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51-7.31(m,5H),7.26-7.16(m,2H),7.07-6.95(m,2H),5.11(s,2H),3.61-3.35(m,5H),1.92(m,4H),1.66(s,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
向在-5℃下的3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇(19.31g，67.4mmol)和三乙胺(41.4mL，297mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加TsCl(28.3g，148mmol)和DMAP(0.824g，6.74mmol)。在添加之後，將反應在RT下攪拌16h。將溶劑在減壓下除去。將粗產物溶解在DCM(200mL)中並用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌，然後經Na 2 SO 4 乾燥並過濾。將DCM在減壓下除去並且將粗品藉由FCC(0%→50% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物。
LCMS：Rt=1.37min(LCMS方法2)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl 3 )δ 7.74-7.63(m,4H),7.46-7.33(m,5H),7.30(s,4H),7.20-7.13(m,1H),6.99-6.72(m,3H),5.00(s,2H),4.01-3.61(m,4H),3.15(m,1H),2.45(s,6H),2.03(m,2H),1.89(m,2H)。
中間體1B：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0095-89
步驟1：4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
將(5-(苄基氧基)-2-氟苯基)硼酸(可商購的，24g，98mmol)、5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(可商購的，6.06mL，70.3mmol)和[RhCl(COD)] 2 (0.5g，1.014mmol)溶解在二
Figure 109134714-A0202-12-0095-398
(180mL)中並冷卻至-10℃。然後，將氫氧化鉀(4.38g，78mmol)溶解在水(17.8mL)中並在10min內滴加至二
Figure 109134714-A0202-12-0095-399
溶液中。然後將反應升溫至35℃並攪拌2小時。將反應用1M HCl中和(至pH 3)，然後在真空下濃縮以除去二
Figure 109134714-A0202-12-0095-400
。然後將殘餘物用水(50mL)稀釋並用EtOAc(3 x 300mL)萃取，將有機物合併並在真空下濃縮。將粗品藉由FCC(0%→100% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(19.65g，78mmol)。
LCMS：RT=1.07min(LCMS方法2)；MS m/z 301.4[M+H]+。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下將氫化鋁鋰(31.2mL，71.8mmol，2M THF)添加到4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(19.6g，65.3mmol)在乾燥的THF(384mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在-5℃下在N 2 下攪拌2h。將反應藉由在-5℃下的H 2 O(10mL)淬滅直至停止氣體產生並且然後在0℃下將NaOH(25g)在水(25mL)中的溶液分批添加到混合物中。將Na 2 SO 4 (300g)添加到反應混合物中並攪拌60min。將混合物過濾，並且將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(17.8g，55.6mmol)。
LCMS：Rt=0.90min(LCMS方法2)；MS m/z 304.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.51-7.31(m,5H),7.01-6.81(m,3H),5.06(s,2H),3.59-3.47(m,3H),3.46-3.31(m,2H),2.06-1.89(m,4H),1.81-1.73(m,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(17.8g，58.5mmol)和TEA(35.9mL，257mmol)溶解在MeCN(200mL)中並冷卻至-5℃。添加TsCl(24.53g，129mmol)和DMAP(0.714g，5.85mmol)並將反應升溫至RT並攪拌16h。將溶劑在減壓下除去。將粗產物溶解在DCM(300mL)中並用水(1 x 25mL)和鹽水(1 x 25mL)洗滌、經Na 2 SO 4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%→50% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(22.8g，37.2mmol)。
LCMS Rt=1.37min(LCMS方法2)；MS m/z 630.4[M+NH 4 ] + 。
中間體1D：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(無錫)
Figure 109134714-A0202-12-0097-90
步驟1：2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯
將Na(27.04g，1180mmol)以若干批次在氮氣下添加到EtOH(1.5L)中並然後在25℃下攪拌反應直至固體完全溶解。然後，將丙二酸二乙酯(188g，1180mmol)添加到EtOH溶液中，並且將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。接下來，將(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯3(J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]1990,33,909-918)(150g，0.588mol)添加到混合物中，然後將其在80℃下攪拌16小時。然後將溶液濃縮並將殘餘物藉由FCC(2%-20% EtOAc/PE)純化以產生呈無色油狀物的標題中間體(133g，0.320mol)。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.57-7.48(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.11-7.00(m,1H),4.48-4.36(m,1H),4.24-4.13(m,2H),4.07-3.90(m,5H),3.00-2.84(m,2H),1.26-1.20(m,3H),1.13-0.99(m,6H)。
步驟2：3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯
向2-(2-溴苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(133g，320mmol)在DMSO(500mL)中的溶液中添加NaCl(56g，960mmol)和水(17g，960mmol)。將混合物在160℃攪拌6小時。然後將反應混合物用水(500mL)淬滅並用MTBE(3 x 500mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(500mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題中間體(105g，306mmol)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.55(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.10-7.08(m,1H),4.20-4.15(m,1H),4.09-4.04(m,4H),2.79-2.70(m,4H),1.19-1.15(m,6H)。
步驟3：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇
向冷卻至0℃的LiAlH 4 (29g，765mmol)在THF(800mL)中的懸浮液中滴加3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯(105g，306mmol)在THF(200mL)中的溶液。添加之後，將反應升溫至25℃並攪拌2小時。然後將反應混合物滴加到2N HCl(2L)的溶液中並然後用EtOAc(3 x 500mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(500mL)洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(10%-100% EtOAc/DCM(3：1)/PE)純化以產生白色固體。將固體用EtOAc(100mL)研磨並過濾並用冷EtOAc(2 x 50mL)洗滌以提供呈白色固體的標題中間體(47.2g，182mmol)。
1 H NMR(400 MHz,CD 3 OD)δ 7.55-7.53(m,1H),7.33-7.32(m,2H),7.10-7.06(m,1H),3.47-3.39(m,5H),1.96-1.86(m,4H)。
步驟5：3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二醇(10.1g，39.0mmol)溶解在MeCN(200mL)中並添加4-甲苯-1-磺醯氯(17.09g，90mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.476g，3.90mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，並滴加三乙胺(32.4ml，234mmol)。將反應混合物升溫至RT並且無色溶液顏色變成棕色並且然後其變得混濁。將反應混合物在RT下攪拌5小時。將反應混合物濃縮、用DCM(300mL)稀釋並用1N HCl溶液(2 x 50mL)洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將粗品藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化以獲得無色固體作為標題化合物(21.2g，35.9mmol)。
LCMS Rt=1.37min(LCMS方法2)；MS m/z 586.1[M+NH 4 ] + 。
1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ 7.76-7.68(m,4H),7.50(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,4H),7.28-7.20(m,1H),7.12-7.01(m,2H),3.92-3.86(m,J=10.0,6.2Hz,2H),3.84-3.78(m,J=9.9,7.0Hz,2H),3.47-3.31(m,1H),2.47(s,6H),2.04-1.90(dt,J=13.2,7.0Hz,4H)。
中間體1E：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0099-91
步驟1：2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯
向250mL圓底燒瓶中裝入2-(苄基氧基)-4-氟苯甲醛(可商購的，23.90g，104mmol)，隨後添加硝基甲烷(250mL)。然後，將氯化鐿(III)(7.25g，26.0mmol)添加到反應中並將混合物在RT下攪拌15min。在攪拌15分鐘之後，在5min內緩慢添加烯丙基三甲基矽烷(41.2mL，260mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜。將反應濃縮，並將粗產物藉由FCC(0%→30% EtOAc/庚烷)純化以產生呈澄清、無色油狀物的標題化合物(22.64g，72.6mmol)。
LCMS：Rt=1.43min(LCMS方法1)。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.38-7.19(m,5H),6.97(dd,1H),6.61-6.47(m,2H),5.57(m,2H),4.95(s,2H),4.90-4.78(m,4H),3.19(t,1H),2.29(m,4H)。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
將2-(苄基氧基)-4-氟-1-(庚-1,6-二烯-4-基)苯(22.64g，76mmol)溶解在MeOH(450mL)中並冷卻至-78℃。接下來，將臭氧鼓泡通過反應混合物持續120min，在此期間反應變成了淡紫色。然後將氮氣鼓泡通過反應持續20min並然後將其升溫至0℃，並將NaBH 4 (28.9g，764mmol)在4h內分批添加到反應中並然後將反應在RT下攪拌16小時。然後將反應倒入DCM中並添加飽和 NH4Cl，並將混合物在RT下攪拌1h。將有機層分離，並用水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並過濾。將溶劑在減壓下除去。所得產物(15.22g，50.0mmol)無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt=0.90min(LCMS方法1)；MS m/z 305.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.22(m,6H),7.03(m,1H),6.64-6.57(m,2H),4.95(s,2H),3.42(m,2H),3.31(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.79-1.64(m,2H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(苄基氧基)-4-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(6.96g，22.87mmol)溶解在MeCN(150mL)中並添加TEA(13.63mL，98mmol)，並將反應冷卻至0℃。將反應溫育10min並然後添加TsCl(9.59g，50.3mmol)和DMAP(0.559g，4.57mmol)。將反應緩慢升溫至RT並攪拌過夜。然後將反應用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%→60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(8.91g，14.54mmol)。
LCMS：Rt=1.35min(LCMS方法1)；MS m/z 630.3[M+NH 4 ] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.68-7.61(m,4H),7.42-7.32(m,5H),7.27(m,4H),6.57(dd,J=10.9,2.4Hz,1H),6.46(td,J=8.3,2.4Hz,1H),4.93(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.74(ddd,J=9.8,8.1,6.1Hz,2H),3.08(dt,J=9.7,4.9Hz,1H),2.43(s,6H),1.98(m,3H),1.92-1.80(m,2H)。
中間體1F：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0100-92
步驟1：2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯
將鈉金屬(25.25g，1.10mol)以若干批次在N2氣流下添加到EtOH(1.5L)中並在25℃下攪拌反應混合物直至固體溶解。接下来，將丙二酸二乙酯(176g，1.10mol)添加到混合物中并在25℃下搅拌30分钟，将(E)-3-(2-溴-5-氟苯基)丙烯酸乙脂(150g，0.55mol；Preparation in Org.Biomol.Chem. 2012,10,[有机生物分子学与化学]3655-3661中的製備)添加到反应混合物中并將反应在80℃下搅拌16小时。然後將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由FCC(2%-10% EtOAc/石油醚)純化為呈無色油狀物的標題中間體(140g，323mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(dd,J=5.5,8.8Hz,1H),7.02(dd,J=3.1,9.8Hz,1H),6.83(m,1H),4.38(q,J=7.4Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),4.10-3.97(m,4H),3.92(m,1H),2.91(d,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.13(t,J=7.2Hz,6H)。
步驟2：3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸
將2-(2-溴-5-氟苯基)丙烷-1,1,3-三甲酸三乙酯(140g，323mmol)溶解在HCl(36.5%，1L)中並在100℃下攪拌48小時。將溶液濃縮以給出呈淺黃色固體的標題中間體(109g，358mmol，粗品)，其無需進一步純化即可使用。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.61(m,1H),7.47-7.28(m,1H),7.20-6.98(m,1H),3.91-3.80(m,1H),2.61(m,4H)。
步驟3：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
在0℃下向3-(2-溴-5-氟苯基)戊二酸(105g，粗品)在THF(1000mL)中的溶液中滴加B 2 H 6 (172mL，17.2mmol，在二甲基硫醚中10M)。然後將溶液升溫至RT並攪拌2小時。將反應冷卻至0℃並用MeOH(500mL)和HCl(250mL，在EtOAc中4M)淬滅，並然後將溶液濃縮。將殘餘物藉由FCC (5%-100% EtOAc：DCM(3：1)/石油醚)純化以給出呈白色固體的標題中間體(43.3g，156mmol)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.58-7.54(m,1H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),3.55-3.38(m,5H),2.00-1.79(m,4H)。
步驟4：3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
3-(2-溴-5-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(5000mg，18.04mmol)到250mL rb燒瓶中並將其溶解在MeCN(100mL)中。接下來，添加TEA(11.1mL 79mmol)和DMAP(220mg，1.804mmol)並將反應冷卻至0℃。將反應在0℃下溫育10分鐘，並然後添加甲苯磺酸酐(13000mg，39.8mmol)並將反應緩慢升溫至RT並將反應攪拌過夜。接下來將材料在矽藻土上濃縮用於藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以產生呈淺棕色油狀物的標題中間體(9700mg，16.57mmol)。
LCMS：Rt：1.29min(LCMS方法1)；MS m/z 604.1[M+NH 4 ] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.75-7.67(m,4H),7.42(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,4H),6.78(m,1H),6.73-6.62(m,1H),3.88(m,2H),3.80(dt,J=10.1,6.9Hz,2H),3.34(s,1H),2.44(s,6H),2.05-1.93(m,2H),1.89(bs,2H)。
中間體1G：3-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0102-93
步驟1：4-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
在0℃下在2分鐘時間段內將氫氧化鉀(0.858g，15.29mmol)在水(5.0mL)中的溶液滴加至[RhCl(COD)] 2 (0.075g，0.153mmol)、(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)硼酸(5.27g，21.41mmol)和5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(1.317mL， 15.29mmol)在1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0103-401
(50mL)中的溶液中。然後將反應溶液升溫至35℃並攪拌16h。將反應用乙酸乙酯和2M HCl稀釋。將該等層分離並用乙酸乙酯反萃取水溶液。將合併的有機物經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下除去。然後將殘餘物藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(3.71g，12.35mmol)。
LCMS：Rt：2.36min(LCMS方法3)；MS m/z 301.1[M+H]+。
步驟2：3-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)戊烷-1,5-二醇
向在0℃下的4-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(3.71g，12.35mmol)在THF(60mL)和MeOH(12mL)的攪拌溶液中添加LiBH 4 (538mg，24.71mmol)。然後將反應在RT下攪拌16小時。然後將100mL的水添加到反應中以淬滅過量的LiBH 4 ，並將有機溶劑在減壓下除去。將產物用DCM萃取、用水洗滌並且經MgSO 4 乾燥。將溶劑在減壓下除去，並且產物無需進一步純化即可使用(3.72g，11.61mmol)。
LCMS：Rt：1.89min(LCMS方法3)。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.52-7.46(m,2H),7.41-7.30(m,3H),7.12-6.97(m,3H),5.05(s,2H),3.40-3.33(m,5H),1.92-1.73(m,4H)。
步驟3：3-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
向3-(2-(苄基氧基)-3-氟苯基)戊烷-1,5-二醇(1.10g，3.61mmol)和三乙胺(2.267mL，16.26mmol)在MeCN(40mL)中的溶液中添加pTsCl(1.585g，8.31mmol)和DMAP(0.044g，0.361mmol)。然後將反應攪拌16小時並然後用水稀釋、用DCM萃取3次、經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(1.51g，2.46mmol)。
LCMS：Rt：1.37min(LCMS方法1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72-7.64(m,4H),7.42-7.33(m,5H),7.31-7.28(m,4H),7.08-6.84(m,2H),6.75-6.64(m,1H),5.02(s,2H),3.83(m,2H),3.72(m,2H),3.18(p,J=7.5Hz,1H),2.45(s,6H),1.86(m,4H)。
中間體1H：3-(2-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
Figure 109134714-A0202-12-0104-94
步驟1：4-(2-(三氟甲氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮
將(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(2939mg，14.27mmol)、5,6-二氫-2H-哌喃-2-酮(1000mg，10.19mmol)和氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(503mg，1.019mmol)添加到250mL圓底燒瓶中並溶解在二
Figure 109134714-A0202-12-0104-402
(40mL)中。單獨地在25mL燒杯中，將KOH(572mg，10.19mmol)溶解在水(5mL)中並然後將此溶液滴加到二
Figure 109134714-A0202-12-0104-403
溶液中。將反應升溫至35℃並攪拌24小時。將反應用EtOAc(100mL)稀釋並用2N HCl(2 x 25mL)和水(1 x 10mL)以及鹽水(1 x 10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-75% EtOAc/庚烷)純化以提供標題中間體(1880mg，7.22mmol)。
LCMS：Rt：1.95min(LCMS方法3)MS m/z 261.0[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.51-7.44(m,1H),7.44-7.28(m,3H),4.58-4.39(m,2H),3.75-3.61(m,1H),2.90-2.79(m,1H),2.66(dd,J=17.4,10.4Hz,1H),2.18-2.05(m,2H)。
步驟2：3-(2-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇
將4-(2-(三氟甲氧基)苯基)四氫-2H-哌喃-2-酮(1880mg，7.22mmol)溶解在THF(60mL)和MeOH(15mL)中並冷卻至0℃。將反應溫育10分鐘，並然後添加硼氫化鋰(315mg，14.45mmol)並將反應升溫至RT並攪拌20小時。將反應冷卻至0℃並然後用丙酮淬滅並濃縮，並將殘餘物藉由FCC (0%-10% MeOH/DCM)純化以產生呈無色油狀物的標題化合物(1660mg，6.28mmol)。
LCMS：Rt：1.95min(LCMS方法3)MS m/z 265.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.50-7.37(m,1H),7.37-7.21(m,3H),3.48-3.37(m,4H),3.30-3.25(m,1H),2.03-1.77(m,4H)。
步驟3：3-(2-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)
將3-(2-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1,5-二醇(1660mg，6.28mmol)溶解在MeCN(30mL)中並添加DMAP和TEA(4.3mL，31.4mmol)，並將反應冷卻至0℃並溫育10min。接下來，添加TsCl(2635mg，13.82mmol)並將反應升溫至RT並攪拌18h。然後將反應濃縮並在EtOAc中溶解並用水(3 x 20mL)和鹽水(1 x 20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-40% EtOAc/庚烷)純化以產生呈黃色油狀物的標題化合物(1437mg，2.51mmol)。
LCMS：Rt：1.95min(LCMS方法3)MS m/z 590.7[M+H 2 O] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.73-7.63(m,4H),7.44-7.34(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,3H),3.89-3.84(m,2H),3.75-3.69(m,2H),3.19-3.11(m,1H),2.44(s,6H),1.98-1.77(m,4H)。
中間體2A：(R)-6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2甲酸三級丁酯鹽酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0105-95
將6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(200g，0.887mol)、異丙胺鹽酸鹽(845g，8.84mol)和磷酸吡哆醛(10g，0.040mmol)添加到10L反應器中並懸浮在DMSO(800mL)和0.1M硼酸鹽緩衝液(pH 9.0，6200mL)中。將轉胺酶ATA412(克迪科思公司(Codexis))溶解在0.1M硼酸 鹽緩衝液(400mL)中並添加到DMSO溶液中。將含有酶的燒瓶用0.1M硼酸鹽緩衝液(400mL)洗滌並將此添加到DMSO溶液中。用0.1M硼酸鹽緩衝液(200mL)重複這個洗滌步驟。在40℃下在鼓泡通過溶液的氮氣下溫育反應直至酮被消耗，如藉由LCMS所判斷的。然後將反應冷卻至26℃並添加檸檬酸直至溶液pH達到4.88。添加DCM(1.5L)並將溶液通過微晶纖維素過濾。將該等相分離並將水相加回到反應器中，並添加NaCl(1200g，20.5mol)並用32% NaOH溶液將pH調節至9.9。將水層用DCM(3 x 2L)萃取並濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc(1.5L)中，並用鹽水(2 x 100mL)洗滌。將有機層濃縮並將殘餘物溶解在EtOAc(1.0L)中並過濾以除去NaCl和酶殘餘物。然後將EtOAc層濃縮，並將殘餘物溶解在EtOAc(0.87L)中並且在1小時內添加在EtOAc(2M，390mL)中的HCl。將溶液攪拌2小時並然後過濾並用EtOAc洗滌以產生標題中間體(133.9g，0.510mol)。
LCMS：Rt：1.65min(LCMS方法4)MS m/z 227.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.92-3.81(m,2H),3.77(q,J=8.3Hz,2H),3.61(p,J=7.6Hz,1H),2.40(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.19-2.07(m,1H),2.07-1.89(m,2H),1.81(dd,J=13.8,7.4Hz,1H),1.71-1.58(m,1H),1.43(s,9H)。
中間體2B：2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
Figure 109134714-A0202-12-0106-96
向6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(15.69g，69.6mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TFA(30mL)。將所得溶液在室溫攪拌2小時。將其濃縮以給出白色固體，其無需純化即可用於下一步。在下一步中假設100%產率。
LCMS：Rt：0.17min(LCMS方法1)MS m/z 126.2[M+H] + 。
中間體2C：2-(1-氟環丙烷羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
Figure 109134714-A0202-12-0107-97
向2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2B，16.7g，35.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(46.6mL，267mL)。將反應攪拌5min，並然後將溶劑除去並添加DMF(20mL)。同時，將1-氟環丙烷甲酸(4.10g37.4mmol)溶解在DMF(20mL)中並添加HATU(14.37g，37.8mmol)。將反應攪拌30分鐘並然後添加含有2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮的DMF溶液並將反應攪拌16小時。接下來，添加飽和NaHCO 3 (300mL)並將溶液用EtOAc(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-70% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(6.98g，29.7mmol)。
LCMS：Rt：0.58min(LCMS方法2)MS m/z 212.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 4.50-4.36(m,2H),4.07-3.90(m,2H),2.53(s,2H)2.36-2.21(m,4H),1.35-1.18(m,4H)。
中間體2D：2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮
Figure 109134714-A0202-12-0107-98
將氧雜環丁烷-3-甲酸(3.15g，30.9mmol)和羰基二咪唑(5.68g，35.0mmol)懸浮在二
Figure 109134714-A0202-12-0107-404
(103mL)中並將反應在80℃下攪拌4小時。
然後添加DMF(10mL)並將反應在80℃下攪拌另外一小時持續1小時。然後將反應冷卻至室溫。藉由小鏟添加2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2B，3.33g，20.60mmol)。添加DMF(6mL)以沖洗小鏟，並且添加咪唑(0.701g，10.30mmol)並將反應攪拌過夜。將反應濃縮並藉由FCC(0%→10% MeOH/DCM)純化。分離的化合物含有DMF，因此將殘餘物藉由FCC(0%→10% MeOH/DCM)純化第二次以提供呈灰白色固體的標題中間體(1.583g，7.57mmol)。
LCMS：Rt：0.37min(LCMS方法1)，MS m/z 210.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.98-4.90(m,2H),4.90-4.81(m,1H),4.77(m,2H),3.97(dd,J=17.4,7.3Hz,3H),3.83(m,1H),2.49(d,J=4.6Hz,2H),2.38-2.29(m,2H),2.29-2.19(m,2H)。
中間體2E：(R)-(6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0108-99
步驟1：(R)-6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向在-5℃下的(R)-6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(中間體2A，1g，3.81mmol)在DCM(5mL)中的攪拌懸浮液中添加DIPEA(2.0mL，11.42mmol)。將反應攪拌5min並然後添加N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺(1.043g，4.19mmol)，並將反應在RT下攪拌3小時。將反應用1MHCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，然後經Na 2 SO 4 乾燥。將溶劑在減壓下除去。這給出標題中間體，其無需進一步純化即可使用(1.35g，3.37mmol)。
LCMS：Rt：1.10min(LCMS方法1)，MS m/z 261.5[M-Boc+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.39-7.22(m,5H),5.05(s,2H),4.00-3.87(m,1H),3.77(m,4H),2.19(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.42(s,9H)。
步驟2：(R)-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)胺基甲酸苄酯
向(R)-6-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(1.35g，3.75mmol)在DCM(15mL)中的攪拌溶液中添加TFA(5.0mL)。將反應在RT下攪拌1小時。將反應濃縮並將粗產物溶解在DCM中並用2M NaOH 洗滌直至水層>pH12。然後將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以產生標題中間體(無需純化即可使用)(962mg，3.51mmol)。
LCMS：Rt：0.60min(LCMS方法1)，MS m/z 261.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44-7.21(m,5H),5.05(d,J=4.3Hz,2H),3.89(p,J=7.1Hz,1H),3.67-3.45(m,4H),2.23(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),2.05-1.63(m,4H),1.57-1.39(m,1H)。
步驟3：(R)-(2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)胺基甲酸苄酯
向氧雜環丁烷-3-甲酸(127mg，1.056mmol)在DMF(2.0mL)中的攪拌溶液中添加TBTU(462mg，1.440mmol)。將這在RT下攪拌15min並然後將此混合物添加到(R)-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)胺基甲酸苄酯(250mg，0.960mmol)和DIPEA(0.839mL，4.80mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。然後將反應在RT下攪拌16小時。將反應用DCM稀釋，並用水、鹽水洗滌，經MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮。然後將粗產物藉由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)純化以產生標題化合物(225mg，0.621mmol)。
LCMS：Rt：1.63min(LCMS方法4)，MS m/z 345.3[M+H] + 。
步驟4：(R)-(6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
向(R)-(2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)胺基甲酸苄酯(225mg，0.653mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加Pd/C(139mg，0.131mmol)。將反應在氫氣氣球下攪拌16小時。將催化劑過濾並將溶劑在減壓下除去以給出標題中間體(無需進一步純化即可使用)(128mg，0.609mmol)。
LCMS：Rt：0.17min(LCMS方法1)，MS m/z 211.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 4.77(dd,J=8.1,2.1Hz,4H),4.09-3.74(m,5H),3.39-3.32(m,1H),2.21(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.85(m,1H),1.61(m,1H),1.53-1.37(m,1H)。
中間體3A：(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0110-100
將(R)-6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體2A，1.06g，4.04mmol)、3-(2-(苄基氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(中間體1A，2.40g，4.04mmol)和磷酸鉀(2.74g，12.7mmol)懸浮在乙腈(27mL)中，並將反應在80℃下攪拌3天。將反應冷卻、濃縮、用乙酸乙酯(100mL)稀釋、過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以提供呈白色泡沫狀固體的標題中間體(1.7g，3.5mmol)。
LCMS：Rt：1.42min(LCMS方法2)MS m/z 477.1[M+H] + 。
中間體3B：(R)-6-(4-(2-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0110-101
將3-(2-溴苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(中間體1D，21.2g，35.9mmol)溶解在MeCN(200mL)中並添加(R)-6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體2A，12.20g，39.4mmol)和K 3 PO 4 (24.36g，115mmol)。圓底燒瓶配備有回流冷凝器並將所得懸浮液在94℃下攪拌36小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物用EtOAc稀釋並將有機相用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-6% MeOH/DCM)並進一步藉由第二輪的FCC(0%-20% EtOH(20%在 MeOH中的NH3)/庚烷)純化。分離出呈米黃色油狀物的標題化合物(14.8g，35.9mmol)。
LCMS：Rt：1.42min(LCMS方法2)MS m/z 451.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=4.4Hz,2H),7.09(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),3.91-3.65(m,4H),3.16(m,2H),3.04(m,1H),2.77-2.60(m,1H),2.16(m,3H),2.04-1.82(m,5H),1.73(m,3H),1.63-1.50(m,1H),1.43(s,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表1中的以下化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0111-102
中間體4A：(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0111-103
將(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體3A，2.00g，4.20mmol)溶解在DCM(30mL)中並添加 TFA(10mL)。將反應在RT下攪拌1小時、在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在DCM中並用1M NaOH溶液洗滌直至合併的水性萃取物係鹼性的(pH>8)。將有機層用鹽水洗滌、經MgSO4乾燥、過濾並在減壓下濃縮以提供標題中間體(1440mg，3.82mmol)。
LCMS：Rt：0.64min(LCMS方法1)MS m/z 377.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47-7.27(m,5H),7.25-7.07(m,2H),7.03-6.84(m,2H),5.10(s,2H),3.74(m,3H),3.20-2.95(m,4H),2.64(p,J=8.6Hz,1H),2.34-1.65(m,12H),1.53(dt,J=12.0,8.5Hz,1H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表2中的以下化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0112-104
Figure 109134714-A0202-12-0113-105
Figure 109134714-A0202-12-0114-106
Figure 109134714-A0202-12-0115-107
中間體4Y：(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0115-108
將(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體10A，87mg，0.19mmol)溶解在DCM(1mL)中，並添加TFA(0.02mL，0.19mmol)。將反應在RT下攪拌2小時、濃縮，並將溶液吸收在1g SCX柱上。將柱用MeOH洗滌，並且然後將產物用用在MeOH中的7N NH 3 洗脫。然後將氨級分濃縮以提供標題中間體(62mg，0.18mmol)。
LCMS：Rt：0.50min(LCMS方法1)MS m/z 355.6[M+H] + 。
中間體5A：(R)-2-(6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0115-406
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0115-109
將(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4A，0.79g，2.1mmol)和5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0115-407
二唑-2-甲酸乙酯(556mg，2.52mmol)溶解在THF(10mL)中，並添加DIPEA(0.73mL，4.2mmol)。將反應在RT下攪拌16小時、濃縮並用EtOAc稀釋。將溶液用水洗滌並濃縮。將殘餘物溶解在 THF(10mL)和水(5mL)的混合物中，然後添加LiOH(0.88g，21mmol)。將反應在RT下攪拌1小時並且然後添加6M HCl溶液(3.5mL，21mmol)，並將反應攪拌1小時。接下來，將固體碳酸鈉添加至pH>9，然後將溶液濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋、用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH(10% 7N NH3)/乙酸乙酯)純化以提供標題中間體(480mg，1.07mmol)。
LCMS：Rt：1.19min(LCMS方法4)MS m/z 445.4[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表3中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0116-110
中間體5C：(R)-5-(6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0116-408
二唑-2-甲酸乙酯
Figure 109134714-A0202-12-0116-111
將(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4A，500mg，1.33mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0116-409
二唑-2-甲酸乙酯(293mg，1.33mmol)和磷酸鉀(282mg，1.33mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(2.4mL)和THF(0.27mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16h、用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(603mg，1.17mmol)。
LCMS：Rt：0.81min(LCMS方法1)MS m/z 517.1[M+H] + 。
中間體5D：(R)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚
Figure 109134714-A0202-12-0117-112
將(R)-2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體4S，713mg，0.722mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(143mg，0.866mmol)和磷酸鉀(184mg，0.866mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(1.2mL)和THF(0.26mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時，然後在50℃下攪拌16小時。然後將反應用DCM(3 x 100mL)萃取，並將合併的有機層用MgSO 4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-4% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題中間體(55mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：0.84min(LCMS方法2)MS m/z 371.3[M+H] + 。
中間體5E：(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0117-113
將在二
Figure 109134714-A0202-12-0117-410
(30mL)中的(R)-6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4A，1.42g，3.77mmol)和5-溴嘧啶(0.660g，4.15mmol)放置在氮氣下。添加Pd(dba) 2 (0.217g，0.377mmol)、xantphos(0.262g，0.453mmol)和在THF中的1M NaOtBu(7.54mL，7.54mmol)，並將反應在80℃下攪拌16小時。然後將反應冷卻至室溫、過濾並用MeCN和EtOAc徹底沖 洗。將濾液蒸發並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/EtOAc)純化以提供標題化合物(788mg)。
LCMS：Rt：0.83min(LCMS方法1)MS m/z 455.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.49-7.27(m,5H),7.25-7.10(m,2H),7.07-6.84(m,2H),5.10(s,2H),4.00-3.76(m,4H),3.24-3.02(m,3H),2.78(s,1H),2.40-2.12(m,3H),2.11-1.94(m,3H),1.91-1.70(m,5H),1.67-1.51(m,1H)。
中間體6A：(R)-2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0118-411
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚
Figure 109134714-A0202-12-0118-114
將(R)-2-(6-(4-(2-(苄基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0118-412
二唑(中間體5A，350mg，0.787mmol)溶解在MeOH(5mL)中，並添加10% Pd/C(84mg，0.079mmol)。然後將反應在RT下在氫氣球下攪拌16小時。將催化劑過濾，並將濾液濃縮以提供呈白色固體的標題中間體(269mg，0.751mmol)。
LCMS：Rt：0.84min(LCMS方法2)MS m/z 355.2[M+H] + 。
使用類似的程序和相關的起始材料製備表4中的以下化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0118-115
Figure 109134714-A0202-12-0119-116
中間體7A：2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯
Figure 109134714-A0202-12-0119-117
將2-氧雜螺[3.3]庚-6-醇(2.00g，17.5mmol)溶解在DCM(50mL)中，並添加DMAP(0.21g，1.7mmol)，隨後添加三乙胺(6.1mL，44mmol)。將溶液冷卻至0℃並添加4-甲苯-1-磺醯氯(3.51g，18.4mmol)，並將反應在RT下攪拌16小時。將反應混合物用1N HCl(1 x 10mL)洗滌、經MgSO 4 乾燥、過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%→80%乙酸乙酯/庚烷)純化以提供標題中間體(4.17g，14.8mmol)。
LCMS：Rt：0.86min(LCMS方法1)MS m/z 269.3[M+H] + 。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表5中的化合物：
[表5].中間體7B至7M
Figure 109134714-A0202-12-0120-118
中間體8A：(R)-6-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0120-119
將(R)-6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6C，310mg，0.802mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(289mg，4.01mmol)和碳酸銫(523mg，1.60mmol)懸浮在DMF(8mL)中，並將反應在150℃下在微波反應器中加熱45分鐘、用乙酸乙酯(100mL)稀釋、用水(2 x 25mL)洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題中間體(335mg，0.730mmol)。
LCMS：Rt：0.73min(LCMS方法1)MS m/z 459.3[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表6中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0121-120
中間體8D：(R)-6-(4-(4-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0121-121
向(R)-6-(4-(3-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6F，811mg，2.005mmol)和Cs 2 CO 3 (1960mg，6.01mmol)的DMF(30mL)溶液中添加氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(503mg，2.205 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將粗品用EtOAc稀釋並用水洗滌。將溶劑在減壓下除去並且將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以產生標題化合物(680mg，1.48mmol)。
LCMS：Rt：2.79min(LCMS方法3)MS m/z 461.5[M+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表7中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0122-122
Figure 109134714-A0202-12-0123-123
中間體8O：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0123-124
將(R)-6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6C，1.087g，2.81mmol)添加到45mL falcon管中並溶解在THF(25mL)和甲醇(1.0mL，24.72mmol)中。添加Ph 3 P樹脂(3mmol/g，3.75g，11.25mmol)，並將反應混合物冷卻至0℃。滴加DEAD(在甲苯中40%，2.78mL，7.03mmol)並將反應振搖24小時。添加額外的MeOH(1.0mL，24.72mmol)，並將反應振搖另外的48小時。添加額外的DEAD(在甲苯中40%，2.78mL)和 Ph3P樹脂(3mmol/g，1.0g，3mmol)，並將反應攪拌另外的24小時。然後將反應過濾並用MeCN洗滌，並將濾液濃縮並藉由FCC(0%-8% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題中間體。
LCMS：Rt：1.27min(LCMS方法2)MS m/z 401.3[M+H]+。
以類似的方式使用相關的起始材料製備以下表8中的中間體：
Figure 109134714-A0202-12-0124-125
中間體8S：(R)-6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0124-126
將(R)-6-(4-(4-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6F，425mg，1.051mmol)溶解在MeCN(5mL)和4M KOH(5.25mL)的混合物中。將反應混合物在-78℃下在乾冰/丙酮浴中冷凍，並滴加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.373mL，2.101mmol)，並將溶液升溫至RT。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機物用鹽水洗滌、經硫 酸鎂乾燥、過濾並濃縮。分離出的材料(470mg，1.034mmol)無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt：1.28min(LCMS方法2)MS m/z 455.4[M+H]+。
中間體9A：(R)-6-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0125-127
將(R)-6-(4-(2-溴苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體3B，153mg，0.340mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(86mg，0.41mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)DCM加合物(12mg，0.017mmol)和磷酸鉀(217mg，1.02mmol)溶解在二
Figure 109134714-A0202-12-0125-413
(3mL)和水(0.4mL)的混合物中。將反應混合物在100℃下攪拌2小時，濃縮並用水(200mL)稀釋並用DCM(3 x 100mL)萃取。將有機萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-30% EtOAc(20%在MeOH中的7N NH 3 )/DCM)純化以提供標題中間體(132mg，0.34mmol)。
LCMS：Rt：1.28min(LCMS方法2)MS m/z 453.3[M+H] + 。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表9中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0125-128
Figure 109134714-A0202-12-0126-129
中間體10A：(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0126-130
將(R)-6-(4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9A，132mg，0.248mmol)溶解在MeOH(5mL)中並添加10% Pd/C(26mg，0.025mmol)。將反應在氫氣氣氛的氣球下攪拌48小時，並且然後將溶液過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-6% MeOH/DCM)純化以提供呈黃色泡沫狀固體的標題中間體(87mg，0.19mmol)。LCMS：Rt：1.25min(LCMS方法2)MS m/z 455.4[M+H] + 。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表10中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0126-131
Figure 109134714-A0202-12-0127-132
中間體11A：4-(2-氯苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇
Figure 109134714-A0202-12-0127-133
向在25℃下的1-溴-2-氯苯(3g，15.67mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加異丙基氯化鎂(7.8mL，15.67mmol，在THF中2.0M)，並將反應混合物在25℃下攪拌2小時。然後，滴加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.57g，15.67mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加之後，將混合物在25℃下再攪拌16h。然後將反應混合物用飽和NH 4 Cl溶液(30mL)淬滅，用EtOAc(3 x 20mL)萃取，並將合併的有機相用Na 2 SO 4 乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-50% EtOAc/石油醚)純化以提供呈黃色油狀物的標題中間體(900mg，4.23mmol，27.00%產率)。
LCMS：Rt：1.52min(LCMS方法5)MS m/z 195.1[M-H 2 O+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.56-7.53(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.34-7.19(m,2H),4.07-3.95(m,2H),3.94-3.85(m,2H),3.22-2.96(m,1H),2.48-2.36(m,2H),2.02-1.90(m,2H)。
使用類似的程序使用相關的起始材料製備以下表11中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0128-134
中間體12A：4-(2-溴-4-氟苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃
Figure 109134714-A0202-12-0128-135
向2-溴-4-氟-1-碘苯(2.0g，6.65mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0128-414
(20mL)和H 2 O(2mL)的混合物中的溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.40g，6.65mmol)、K 2 CO 3 (2.76g，19.94mmol)和Pd(dppf)Cl 2 (486mg，0.66mmol)。將反應混合物在N 2 下在60℃下攪拌4小時，並然後升溫至80℃再持續1小時。將反應混合物用飽和NaCl溶液(20mL)淬滅並將此溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機相經Na 2 SO 4 乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-30% EtOAc/石油醚)純化以提供呈黃色油狀物的標題中間體(1.2g，4.67mmol，70.22%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.32-7.30(m,1H),7.15-7.13(m,1H),7.00-6.98(m,1H),5.70-5.68(m,1H),4.31-4.29(m,2H),3.94-3.91(m,2H),2.42-2.39(m,2H)。
中間體12B：4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0129-136
向4-(2-溴苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯3(中間體13J，500mg，1.48mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0129-415
(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(311mg，1.48mmol)、K2CO3(614mg，4.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)。將反應混合物在80℃下在N2下攪拌16h。然後將反應混合物用H2O(10mL)淬滅，用EtOAc(3 x 5mL)萃取，用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(5%-10% EtOAc/石油醚)純化以給出呈無色油狀物的標題化合物(350mg，1.02mmol)。
LCMS：Rt：1.12min(LCMS方法6)MS m/z 242.3[M-Boc+H]+。
中間體13A：4-(2-(苄基氧基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0129-137
向1-(苄基氧基)-2-溴苯(6.53mL，34.3mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(10.1g，32.7mmol)、PdCl 2 (dppf)˙CH 2 Cl 2 (1.334g，1.633mmol)和磷酸鉀(20.80g，98mmol)的混合物中添加二
Figure 109134714-A0202-12-0129-416
(115mL)和水(15mL)。然後將反應在100℃下攪拌16小時。LCMS示出完全反應。將反應用水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-20% EtOAc/庚烷)純化以產生呈米黃色油狀物的標題化合物(11.86g，32.1mmol)。
LCMS：Et：1.37min(LCMS方法2)MS m/z 265.9[M-Boc+H] + 。
中間體13B：4-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0130-138
將1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(10g，41.5mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(14.11g，45.6mmol)、PdCl2(dppf)˙CH2Cl2加合物(1.694g，2.075mmol)和K3PO4(26.4g，124mmol)添加到500mL三頸燒瓶中。將反應物溶解在脫氣的二
Figure 109134714-A0202-12-0130-417
(160mL)和脫氣的水(40mL)中並且在100℃下攪拌5小時。然後將反應冷卻至RT並通過矽藻土墊過濾，用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液用500mL的EtOAc稀釋並用水(3 x 25mL)和鹽水(1 x 10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。然後將殘餘物溶解在100mL的EtOAc中並通過第二個矽藻土墊過濾並濃縮並然後藉由FCC(0%→25% EtOAc/庚烷)純化以產生呈黃色液體的標題中間體(14.09g，41mmol)。
Rt：3.13min(LCMS方法3)。MS m/z 288.1[M-Boc+甲酸鹽]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.21(m,4H),5.83-5.76(m,1H),4.08(q,J=2.8Hz,2H),3.63(t,J=5.6Hz,2H),2.47(dq,J=5.4,3.0Hz,2H),1.52(s,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表12中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0130-139
Figure 109134714-A0202-12-0131-140
中間體13J：4-(2-溴苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0131-141
向1-溴-2-碘苯(1g，3.53mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0131-418
(10mL)和H 2 O(1mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯(984mg，3.18mmol)，K 2 CO 3 (1.46g，10.59mmol)和Pd(dppf)Cl 2 (256mg，0.35mmol)。將反應混合物在60℃下在N 2 下攪拌2小時並然後將反應混合物用H 2 O(20mL)淬滅，用EtOAc(3 x 10mL)萃取，用NaCl(20mL)洗滌，用Na 2 SO 4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-2.5% EtOAc/PE)純化以給出並然後使用相同的條件第二次純化以產生標題化合物(500mg，1.48mmol)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.14(m,2H),5.63(br s,1H),4.03(br s,2H),3.64(t,J=5.0Hz,2H),2.42(d,J=1.5Hz,2H),1.50(s,9H)。
中間體13K：4-(2-(苄基氧基)-5-氟苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0132-142
向1-(苄基氧基)-2-溴-4-氟苯(2.0g，7.11mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0132-419
(20mL)和H 2 O(2mL)的混合物中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁基酯(2.20g，7.11mmol)，K 2 CO 3 (2.95g，21.34mmol)和Pd(dppf)Cl 2 (520mg，0.71mmol)。將反應混合物在80℃下在N 2 下攪拌4小時並然後將反應混合物用飽和NH 4 Cl溶液(20mL)淬滅。然後將此溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取並將合併的有機相經Na 2 SO 4 乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物通過FCC(0%-30% EtOAc/石油醚)純化以給出呈黃色油狀物的標題中間體(1.87g，4.88mmol)。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.43-7.36(m,4H),7.36-7.30(m,1H),6.91-6.85(m,3H),5.80(br s,1H),5.03(s,2H),4.04(br s,2H),3.57-3.54(m,2H),2.50(br s,2H),1.49(s,9H)。
中間體14A：4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0132-143
將4-(2-(三氟甲氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(中間體13B，14.09g，41.0mmol)添加到250mL rb燒瓶中，隨後添加10% Pd-C(4 克)。將EtOH(82mL)添加到燒瓶中，並將反應在氫氣氣氛下攪拌2小時。接下來，將氫氣鼓泡通過反應持續4小時。將反應通過矽藻土墊過濾兩次並將濾液濃縮以產生呈澄清、無色油狀物的標題中間體(13.75g，39.8mmol)。
Rt：3.18min(LCMS方法3)。MS m/z 290.3[M-Boc+甲酸鹽]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.19(m,4H),4.36-4.20(m,2H),3.09(tt,J=12.1,3.5Hz,1H),2.85(td,J=13.2,2.5Hz,2H),1.78(d,J=13.1Hz,2H),1.64(td,J=12.5,4.0Hz,2H),1.51(s,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表14中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0133-144
Figure 109134714-A0202-12-0134-145
中間體14J：4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0134-146
向4-(2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(中間體12B，350mg，1.02mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(OH) 2 /C(100mg，20%)並將反應混合物在25℃下在H 2 的氣球下攪拌3小時。將反應混合物過濾並濃縮以給出呈淺黃色油狀物的標題化合物(286mg，0.83mmol)，其無需進一步純化即可使用。
Rt：1.11min(LCMS方法6)。MS m/z 246.4[M-Boc+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.28-7.25(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.19-7.14(m,2H),4.22(d,J=13.2Hz,2H),4.05(dd,J=4.1,11.3Hz,2H),3.62(m,2H),3.21-3.02(m,2H),2.92(br s,2H),1.91-1.78(m,2H),1.75-1.60(m,6H),1.52-1.48(m,9H)，
中間體15A：4-(5-氟-2-((四氫-2-H-脈喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0135-147
向在0℃下的4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體14J，850mg，2.88mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-醇(669mg，5.76mmol)和PPh3(1.51g，5.76mmol)，並然後滴加DIAD(1.16g，5.76mmol)。將反應在N2下在25℃攪拌16小時。將反應混合物用H2O(20mL)淬滅、用EtOAc(3 x 10mL)萃取、用Na2SO4乾燥、過濾並將濾液濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-80% EtOAc/PE)純化以產生呈黃色固體的標題化合物(850mg，2.23mmol)。
Rt：1.126min(LCMS方法6)MS m/z 280.3[M-Boc+H]+。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表15中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0135-148
中間體16A：4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶
Figure 109134714-A0202-12-0135-149
將4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體14A，13.75g，39.8mmol)添加到500mL RB燒瓶中並溶解在DCM(80mL)中。將反應冷卻至0℃並溫育10分鐘，並然後添加TFA(80mL，39.8mmol)並將反應 緩慢升溫至RT並攪拌3小時。然後將反應冷卻至0℃並用6N KOH(300mL)淬滅。添加DCM(200mL)並將該等層分離，並將水相用DCM(5 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，以產生呈茶色液體的標題中間體(9090mg，37.1mmol)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt：0.67min(LCMS方法3)，MS m/z 246.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),3.29-3.18(m,2H),3.08(tt,J=12.0,3.7Hz,1H),2.82(m,2H),2.71(s,1H),1.82(s,2H),1.68(m,2H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表16中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0136-150
Figure 109134714-A0202-12-0137-151
中間體16N：4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶鹽酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0137-152
在25℃下將4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(中間體14J，0.3g，0.868mmol)添加到HCl/二
Figure 109134714-A0202-12-0137-420
(4M，3mL)中。將所得溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物濃縮以提供標題中間體(150mg，0.532mmol)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt：0.67min(LCMS方法6)，MS m/z 246.2[M+H] + 。
中間體17A：6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
Figure 109134714-A0202-12-0138-153
將4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中間體16A，9090mg，37.1mmol)、6-側氧基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(8350mg，37.1mmol)和4埃分子篩(10克)添加到500mL rb燒瓶中，隨後添加DCM(180mL)。將反應攪拌90分鐘，並然後在5分鐘內分3批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(15.7g，74.1mmol)。然後將反應攪拌16小時。然後將反應升溫至35℃持續3小時，並然後將其用1N KOH(200mL)淬滅並轉移到500mL分液漏斗中。將水相用DCM(5 x 100mL)萃取並將合併的有機層用鹽水(1 x 50mL)洗滌、經MgSO 4 乾燥並藉由FCC(0%-7% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以產生呈茶色液體的標題中間體(9090mg，20.0mmol)。
LCMS：Rt：3.30min(LCMS方法4)，MS m/z 455.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.38(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),3.92-3.83(m,2H),3.83-3.71(m,3H),3.13(s,2H),3.04-2.89(m,1H),2.63(s,1H),2.24-2.01(m,3H),1.90(m,7H),1.62(s,1H),1.47(d,J=2.9Hz,9H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表17中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0138-154
Figure 109134714-A0202-12-0139-155
中間體17F：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮以及中間體17G：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮以及實例17H：外消旋-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0139-156
向2-(哌啶-4-基)苯酚(中間體16E，1722mg，4.25mmol)和2-(1-氟環丙烷羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，748mg，3.54mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加TEA(1.974mL，14.16mmol)和氯化鋅(在THF中0.5M，10.62mL，5.31mmol)。將溶液在50℃下攪拌2小時並然後將其冷卻至0℃，並添加氰基硼氫化鈉(445mg，7.08mmol)並然後將反應升溫至RT並攪拌2小時。將溶劑在減壓下除去並將殘餘物溶解在DCM中、用水洗滌並經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)純化以產生實例17H並然後 將鏡像異構物藉由手性SFC(CHIRALCEL®OD-H 20 x 250mm，30% EtOH(0.1% DEA)/CO2，100巴，60mL/min)分離。分離出為中間體17F的較快運行的鏡像異構物(426mg，1.09mmol)並且分離出為中間體17G的較慢運行的鏡像異構物(463mg，1.18mmol)。
中間體17F
SFC：Rt：3.05min(Chiralpak® IB 4.6 x 100mm，5μM，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.99min(LCMS方法4)，MS m/z 373.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.10(d,J=7.5Hz,1H),7.03-6.93(m,1H),6.83-6.70(m,2H),4.48-4.22(m,2H),4.05-3.84(m,2H),3.14(d,J=11.5Hz,2H),2.94(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.33-2.08(m,3H),2.05-1.89(m,3H),1.87-1.69(m,5H),1.65-1.51(m,1H),1.30-1.21(m,4H)。
中間體17G
SFC：Rt：3.25min(Chiralpak® IB 4.6 x 100mm，5μM，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.98min(LCMS方法4)，MS m/z 373.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.10(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.98(td,J=7.7,1.6Hz,1H),6.82-6.69(m,2H),4.47-4.24(m,2H),4.04-3.81(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.94(m,1H),2.69(q,J=7.8Hz,1H),2.25(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.96(m,3H),1.86-1.70(m,5H),1.59(m,1H),1.31-1.21(m,4H)。
中間體17H
LCMS：Rt：0.91min(LCMS方法2)，MS m/z 372.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.10(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),6.99(td,J=7.6,1.7Hz,1H),6.89-6.66(m,2H),4.48-4.23(m,2H),4.10-3.80(m,2H), 3.22(d,J=11.8Hz,2H),2.97(d,J=14.5Hz,2H),2.82(s,1H),2.28(s,3H),2.10-1.71(m,8H),1.62(d,J=8.3Hz,1H),1.36-1.16(m,3H)。
使用類似的程序和相關的起始材料製備以下表18中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0141-157
中間體18A：6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0141-158
將6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體17A，9090mg，20.00mmol)添加到500mL rb燒瓶中，隨後添加DCM(100mL)。將反應在0℃下攪拌10分鐘，並然後緩慢添加TFA(50mL)。將反應升溫至RT且攪拌1小時，並然後將反應濃縮。將殘餘物吸收在DCM(200mL)中，並用1N KOH(100mL)淬滅。將溶液轉移到500mL分液漏斗中並將該等層分離。將水相用20% MeOH/DCM(5 x 100mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(1 x 50mL)洗滌，經MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮。所得棕色油狀物(7690mg，21.7mmol)無需進一步純化即可用於下一步。
LCMS：Rt：0.65min(LCMS方法3)MS m/z 355.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.40(m,1H),7.35-7.23(m,3H),3.73-3.56(m,3H),3.17-3.15(m,2H),2.99-2.90(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.26(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.22-2.06(m,2H),2.06-1.82(m,3H),1.82-1.69(m,5H),1.58-1.50(m,1H)。
使用類似的程序使用相關的起始材料製備以下表19中的化合物：
Figure 109134714-A0202-12-0142-159
Figure 109134714-A0202-12-0143-160
中間體19A：(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0143-161
向DMF(5mL)和DCM(5mL)的溶液中添加氧雜環丁烷-3-甲酸(0.633g，6.20mmol)，隨後添加TBTU(1.991g，6.20mmol)。將反應攪拌10min，並然後添加作為在DMF(3mL)和DCM(5mL)中的溶液的(R)-2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體4S，0.888g，3.1mmol)和DIEA(2.166mL，12.40mmol)。然後將所得混合物在RT下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物溶解在THF(17mL)和水(3mL)的混合物中並添加氫氧化鋰(742mg，31.0mmol)。添加MeOH(1mL)，並將反應在60℃下攪拌3小時。將反應濃縮並將殘餘物藉由FCC(0%-8% MeOH(1%在MeOH中的7N NH 3 )/DCM)純化以產生呈奶油色固體的標題化合物(790mg，2.11mmol)。
LCMS：Rt：1.52min(LCMS方法3)MS m/z 371.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.12(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),6.78(dd,J=17.5,8.0Hz,2H),4.80(m,4H),4.08-3.80(m,5H),3.17(m,2H),2.97(m,1H),2.72(m,1H),2.31-2.11(m,3H),1.99(m,2H),1.93-1.72(m,6H),1.70-1.53(m,1H)。
實例1A (R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0144-421
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0144-162
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0144-422
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6A，36mg，0.10mmol)、2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7A，30mg，0.11mmol)和碳酸銫(66mg，0.20mmol)懸浮在DMF(0.5mL)中。將反應在80℃下加熱2天，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2 x 10mL)洗滌並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))，並藉由FCC(0%-5% MeOH(10% 7N NH 3 )/DCM)純化以產生呈白色泡沫狀固體的標題化合物(25mg，0.055mmol)。LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)MS m/z 451.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.39(s,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),6.91(t,J=7.5Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),4.78(s,2H),4.71(s,2H),4.59(m,1H),4.17-3.99(m,4H),3.17(m,2H),3.03-2.91(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.79-2.66(m,1H),2.38-2.27(m,3H),2.23-1.92(m,5H),1.89-1.69(m,5H),1.68-1.55(m,1H)。
實例1B：(R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0144-423
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0145-163
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0145-424
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)-4-氟苯酚(中間體6B，22mg，0.059mmol)、2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7A，17mg，0.065mmol)和碳酸銫(38mg，0.12mmol)懸浮在DMF(0.5mL)中。將反應在80℃下加熱16小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))，並藉由FCC(0%-40%乙酸乙酯(10% 7N NH3)/庚烷)純化以產生呈白色固體的標題化合物(7.3mg，0.015mmol)。
LCMS：Rt：2.27min(LCMS方法4)MS m/z 469.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),6.90(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),6.82(td,J=8.4,3.1Hz,1H),6.70(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.72(d,J=5.0Hz,2H),4.67(s,2H),4.53(p,J=6.7Hz,1H),4.17-3.95(m,4H),3.16-3.13(m,2H),2.93(tt,J=12.0,4.0Hz,1H),2.86-2.76(m,2H),2.70(tt,J=9.3,7.2Hz,1H),2.33-2.25(m,3H),2.19-1.90(m,5H),1.86-1.75(m,3H),1.75-1.54(m,3H)。
實例1C：2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0145-425
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0145-426
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0145-164
將(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0146-427
二唑-2-甲酸乙酯(中間體6E，180mg，0.422mol)、(R)-(1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0146-428
-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體7B，138mg，0.506mmol)和碳酸銫(413mg，1.27mmol)懸浮在DMF(1.8mL)中，並將反應在RT下攪拌16小時。添加額外的碳酸銫(275mg，0.844mmol)，並反應在RT下攪拌另外的16小時。接下來，添加4N HCl的溶液以將pH調節至2，並將反應在RT下攪拌16小時。將殘餘物濃縮，並藉由C18反相FCC(0%-80% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(93mg，0.20mmol)。LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)MS m/z 455.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.69-8.55(m,1H),7.15(d,J=6.8Hz,2H),7.00-6.83(m,2H),4.06-3.82(m,8H),3.81-3.73(m,1H),3.72-3.58(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.16-2.94(m,2H),2.92-2.73(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.26-2.09(m,1H),2.07-1.42(m,10H)。
實例1D：(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0146-429
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0146-165
將(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0146-431
二唑-2-甲酸乙酯(中間體6E，75mg，0.18mmol)、氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(80mg，0.35mmol)和碳酸銫(172mg，0.528mmol)懸浮在DMF(0.70mL)中，並將反應在80℃下攪拌16小時。接下來，添加4N HCl的溶液以將pH調節至2，並將反應在RT下攪拌5小時。添加2M LiOH溶液以將pH 調節至8，並將溶液用DCM萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(28mg，0.065mmol)。
LCMS：Rt：1.99min(LCMS方法4)MS m/z 411.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.63(s,1H),7.28-7.05(m,2H),6.94(br s,1H),6.53(d,J=12.2Hz,1H),5.28(br s,1H),5.01-4.88(m,2H),4.54(br s,2H),4.13-3.85(m,4H),3.70-3.47(m,1H),3.29(s,1H),3.15-2.84(m,2H),2.23-1.38(m,12H)。
實例1E：2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0147-432
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0147-434
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0147-166
將(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0147-435
二唑-2-甲酸乙酯(中間體6E，150mg，0.352mmol)、(S)-(1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0147-436
Figure 109134714-A0202-12-0147-438
-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體7D，115mg，0.422mmol)和碳酸銫(344mg，1.06mmol)懸浮在DMF(1.5mL)中，並將反應在RT下攪拌16h。添加額外的碳酸銫(229mg，0.703mmol)，並反應在RT下再攪拌16小時。然後添加4N HCl的溶液以將pH調節至2，並將反應在RT下攪拌16小時。然後添加2M LiOH溶液以將pH調節至8，並將溶液用DCM萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))並進一步藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(73mg，0.16mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)MS m/z 455.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.18-7.09(m,2H),6.95-6.86(m,2H),4.04-3.82(m,8H),3.81-3.74(m,1H),3.72-3.59(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.07-2.96(m,2H),2.87-2.75(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.19-2.09(m,1H),2.04-1.77(m,5H),1.77-1.65(m,3H),1.65-1.40(m,3H)。
實例1F：(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0148-439
二唑-2-甲酸乙酯
Figure 109134714-A0202-12-0148-167
將(R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0148-440
二唑-2-甲酸乙酯(中間體6E，103mg，0.241mmol)、3-羥基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(中間體7G，69mg，0.27mmol)和碳酸銫(236mg，0.724mmol)懸浮在DMF(1.0mL)中，並將反應在RT下攪拌16小時。接下來，添加4N HCl的溶液以將pH調節至2，並將反應在RT下攪拌16小時。然後添加2M LiOH溶液以將pH調節至8，並將溶液用DCM萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))並進一步藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(36mg，0.080mmol)。
LCMS：Rt：2.13min(LCMS方法4)MS m/z 441.2[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.19-7.09(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.87(t,J=7.3Hz,1H),4.36(s,1H),4.06(t,J=6.8Hz,2H),4.02-3.87(m,4H),3.00(br s,2H),2.86(br s,1H),2.63-2.54(m,1H),2.22-2.10(m,1H), 2.04-1.77(m,7H),1.76-1.63(m,3H),1.63-1.51(m,2H),1.50-1.39(m,1H),1.20-1.14(m,6H)。
實例1G：(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0149-168
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體5D，7.6mg，0.021mmol)溶解在DMF(0.3mL)中並添加3-(碘甲基)氧雜環丁烷(8.1mg，0.041mmol)，隨後添加碳酸銫(13mg，0.041mmol)。將反應在RT下攪拌16小時並然後過濾並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(3.3mg，0.0073mmol)。
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法4)MS m/z 441.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.63(s,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99-6.88(m,2H),4.88(dd,J=8.0,6.1Hz,2H),4.66(t,J=6.0Hz,2H),4.18(d,J=5.8Hz,2H),4.11-3.95(m,4H),3.48(m,1H),3.14(s,2H),3.03(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.30(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.14(q,J=11.0,9.9Hz,2H),2.08-1.91(m,3H),1.89-1.65(m,5H),1.65-1.54(m,1H)。
實例1H：(R)-2-(6-(4-(2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0149-169
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體5D，9.4mg，0.025mmol)溶解在DMF(0.3mL)中並添加(3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體7H，7.9mg，0.030mmol)，隨後添加碳酸銫(17mg，0.053mmol)。將反應在RT下攪拌16小時並然後過濾並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 15%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH))並進一步藉由FCC(0%-5% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(6.0mg，0.013mmol)。
LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)MS m/z 459.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.26-7.17(m,2H),7.04-6.88(m,2H),4.84-4.72(m,4H),4.35(d,J=18.9Hz,2H),4.12-3.93(m,4H),3.22-3.11(m,2H),2.99(m,1H),2.72(m,1H),2.31(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.21-1.93(m,5H),1.88-1.54(m,6H)。
實例1I：(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0150-170
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體5D，9.9mg，0.027mmol)溶解在DMF(0.3mL)中並添加4-(碘甲基)四氫-2H-哌喃(7.3mg，0.032mmol)，隨後添加碳酸銫(17mg，0.053mmol)。將反應在RT下攪拌48小時並然後在50℃下溫育16小時、過濾並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(8.1mg，0.017mmol)。
LCMS：Rt：2.44min(LCMS方法4)MS m/z 469.2[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.21-7.07(m,2H),6.89(t,J=7.3Hz,2H),4.14-3.93(m,6H),3.85(d,J=6.1Hz,2H),3.49(m,2H),3.22-3.12(m,2H),3.00(m,1H),2.78-2.62(m,1H),2.31(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.20-1.91(m,6H),1.89-1.45(m,10H)。
實例1J：(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0151-171
將(R)-2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體7D，12mg，0.033mmol)溶解在DMF(0.3mL)中並添加4-(溴甲基)-4-氟四氫-2H-哌喃(7.8mg，0.040mmol)，隨後添加碳酸銫(21mg，0.066mmol)。將反應在RT下攪拌16小時。接下來，添加額外的4-(溴甲基)-4-氟四氫-2H-哌喃(7.8mg，0.040mmol)並將反應在50℃下溫育24小時、在80℃下溫育24小時、在100℃下溫育96小時，過濾並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(4.0mg，0.0081mmol)。
LCMS：Rt：2.35min(LCMS方法4)MS m/z 487.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.63(s,1H),7.17(m,2H),6.93(t,J=7.4Hz,2H),4.12-3.95(m,6H),3.86(m,2H),3.77(m,2H),3.24-3.10(m,2H),3.02(m,1H),2.71(m,1H),2.31(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.19-1.55(m,15H)。
實例1K：(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0152-172
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，79mg，0.217mmol)、氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(43mg，0.188mmol)和Cs2CO3(246mg，o.754mmol)溶解在MeCN(5mL)中並將反應在80℃下攪拌16小時。添加額外的氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(28mg，0.101)和MeCN(5mL)，並將反應在95℃下攪拌另外的16小時。然後將溶劑在減壓下除去，並將粗混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相分離、經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(9.5mg，0.022mmol)。
LCMS：Rt：0.64(LCMS方法1)MS m/z 421.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.01(s,2H),7.23(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.12(td,J=7.8,1.8Hz,1H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),6.49(d,J=7.7Hz,1H),5.28(p,J=5.0Hz,1H),5.03(t,J=6.6Hz,2H),4.70(dd,J=7.3,4.8Hz,2H),3.98-3.82(m,4H),3.24(d,J=10.6Hz,2H),3.07(t,J=11.9Hz,1H),2.82(s,1H),2.38-2.19(m,3H),2.12-1.95(m,3H),1.95-1.75(m,5H),1.71-1.60(m,1H)。
實例1L：(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0152-173
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，105mg，0.288mmol)、四氫-2H-哌喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(73.8mg，0.288mmol)和Cs2CO3(375mg，1.152mmol)溶解在MeCN(5mL)中並將溶液在80℃下攪拌16小時。然後將溶劑在減壓下除去，並將粗混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相分離、經MgSO4乾燥並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(10.4mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：0.70min(LCMS方法1)MS m/z 449.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.27-7.03(m,2H),7.02-6.82(m,2H),4.59(m,1H),4.01-3.79(m,6H),3.62(m,2H),3.20(t,J=10.1Hz,2H),3.05(m,1H),2.76(p,J=8.1Hz,1H),2.31(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.18(q,J=11.7Hz,2H),2.02(m,5H),1.90-1.55(m,8H)。
實例1M：(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0153-174
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，80mg，0.219mmol)、(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(68.2mg，0.252mmol)和Cs 2 CO 3 (286mg，0.878mmol)溶解在MeCN(5mL)中並將反應在91℃下攪拌16小時。然後將溶劑在減壓下除去，並將粗混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相分離、經MgSO 4 乾燥並將溶劑在減壓下除去。 將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(6.8mg，0.015mmol)。
LCMS：Rt：0.74min(LCMS方法1)MS m/z 463.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.00(s,2H),7.21-7.10(m,2H),6.90(t,J=7.7Hz,2H),4.04-3.81(m,7H),3.49(m,2H),3.34(s,2H),3.25(s,1H),3.10-2.99(m,1H),2.86(t,J=8.4Hz,1H),2.38-2.23(m,3H),2.16-1.92(m,4H),1.92-1.44(m,10H)。
實例1N：(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0154-175
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，80mg，0.219mmol)、3-(碘甲基)氧雜環丁烷(50mg，0.252mmol)和Cs 2 CO 3 (286mg，0.878mmol)溶解在MeCN(5mL)中並將溶液在90℃下攪拌16小時。然後將溶劑在減壓下除去，並將粗混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相分離、經MgSO 4 乾燥並將溶劑在減壓下除去。接下來將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(4.5mg，0.103mmol)。
LCMS：Rt：1.14min(LCMS方法3)MS m/z 435.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.27-7.07(m,2H),7.00-6.82(m,2H),4.89(dd,J=8.0,6.1Hz,2H),4.66(t,J=6.1Hz,2H), 4.18(d,J=5.6Hz,2H),3.96-3.81(m,4H),3.49(m,1H),3.18(s,2H),3.04(m,1H),2.75(s,1H),2.30(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.19(s,2H),2.10-1.92(m,3H),1.90-1.56(m,6H)。
實例1O：(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0155-176
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，80mg，0.219mmol)、2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7A，67.7mg，0.252mmol)和Cs 2 CO 3 (286mg，0.878mmol)溶解在MeCN(5mL)中並將溶液在95℃下攪拌16小時。然後將溶劑在減壓下除去，並將粗混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。將有機相分離、經MgSO 4 乾燥並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(10.6mg，0.203mmol)。
LCMS：Rt：0.67min(LCMS方法1)MS m/z 461.4[M+H] + 。
1 H NMR(400 MHz,CD 3 OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.22-7.04(m,2H),6.88(t,J=7.4Hz,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.68(s,2H),4.57(p,J=6.6Hz,1H),3.97-3.81(m,4H),3.18(s,2H),3.02-2.88(m,1H),2.86-2.72(m,3H),2.36-2.26(m,3H),2.18(s,2H),2.11-1.92(m,3H),1.87-1.57(m,6H)。
實例1P：(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0156-177
將(R)-2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯酚(中間體6G，80mg，0.219mmol)、(S)-四氫呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7C，61.2mg，0.252mmol)和Cs 2 CO 3 (286mg，0.878mmol)溶解在MeCN(5mL)中以給出黃色溶液。將溶液在95℃下攪拌16小時並然後將溶劑在減壓下除去。將粗混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將有機相分離、經MgSO 4 乾燥並將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1%在MeOH中7N NH 3 )/DCM)以及製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(16mg，0.036mmol)。
LCMS：Rt：0.64min(LCMS方法1)MS m/z 435.5。[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.23-7.12(m,2H),6.95-6.87(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.01-3.81(m,8H),3.22(s,3H),3.00(s,1H),2.81(s,1H),2.39-2.20(m,3H),2.16-1.92(m,4H),1.89-1.56(m,6H)。
實例2A：(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0156-441
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0156-178
將(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，65mg，0.21mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0157-442
二唑-2-甲酸乙酯(46mg，0.21mmol)和磷酸鉀(44mg，0.21mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.38mL)和THF(0.042mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時，並然後將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)純化。將獲得的中間體(66mg，0.13mmol)溶解在MeOH(1.3mL)中，並添加2M LiOH溶液(0.59mL，1.2mmol)。將反應在RT下攪拌4小時，並添加4N HCl溶液以調節pH<3。將反應在RT下攪拌16小時、濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(31mg，0.070mmol)。
LCMS：Rt：2.06min(LCMS方法4)MS m/z 427.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.19-7.08(m,2H),6.93-6.83(m,2H),4.63(s,1H),4.03-3.86(m,4H),3.67(s,2H),3.08-2.97(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.13(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.04-1.78(m,5H),1.77-1.65(m,3H),1.64-1.37(m,3H),1.23(s,6H)。
實例2B：2-((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0157-443
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0157-179
將(R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4D，144mg，0.404mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0157-444
二唑-2-甲酸乙酯(89mg，0.40mmol)和磷酸鉀(257mg，1.21mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M (0.73mL)和THF(0.081mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(38mg，0.086mmol)。
LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)MS m/z 425.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.20-7.10(m,2H),6.95-6.85(m,2H),5.07-5.00(m,1H),4.02-3.85(m,5H),3.84-3.71(m,3H),3.08-2.95(m,2H),2.87-2.74(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.25-2.09(m,2H),2.04-1.87(m,4H),1.87-1.77(m,2H),1.76-1.64(m,3H),1.63-1.51(m,2H),1.51-1.40(m,1H)。
實例2C：(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0158-445
二唑-2-甲酸乙酯
Figure 109134714-A0202-12-0158-180
將(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，86mg，0.25mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0158-447
二唑-2-甲酸乙酯(55mg，0.25mmol)和磷酸鉀(53mg，0.25mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.50mL)和THF(0.05mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))並藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(18mg，0.043mmol)。LCMS：Rt：2.16min(LCMS方法4)MS m/z 413.3[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.18-7.10(m,2H),6.96-6.86(m,2H),4.11-4.06(m,2H),4.01-3.87(m,4H),3.69-3.65(m,2H),3.33(s,3H),3.07-2.95 (m,2H),2.93-2.80(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.79(m,5H),1.76-1.66(m,3H),1.65-1.51(m,2H),1.50-1.41(m,1H)。
實例2D：(R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0159-448
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0159-181
將(R)-6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4F，58mg，0.14mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0159-449
二唑-2-甲酸乙酯(35mg，0.16mmol)和磷酸鉀(34mg，0.16mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.26mL)和THF(0.029mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(18mg，0.039mmol)。
LCMS：Rt：1.18min(LCMS方法3)MS m/z 471.0[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.36(s,1H),7.23-7.08(m,2H),6.93(t,J=7.5Hz,2H),4.14-3.97(m,6H),3.86(m,2H),3.77(m,2H),3.21-3.11(m,2H),3.01(m,1H),2.75-2.63(m,1H),2.29(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.19-1.52(m,15H)。
實例2E：(R)-2-(6-(4-(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0159-450
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0159-182
將(R)-6-(4-(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4G，56mg，0.14mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0160-191
二唑-2-甲酸乙酯(34mg，0.16mmol)和磷酸鉀(33mg，0.16mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.26mL)和THF(0.03mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(16mg，0.033mmol)。
LCMS：Rt：2.49min(LCMS方法3)MS m/z 467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.23-7.11(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.13-3.97(m,4H),3.83-3.64(m,6H),3.17(d,J=8.8Hz,2H),3.02(m,1H),2.73-2.63(m,1H),2.29(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.18-1.93(m,5H),1.89-1.64(m,7H),1.58(m,1H),1.45(m,3.4Hz,2H),1.20(s,3H)。
實例2F：(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0160-451
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0160-183
將(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4H，108mg，0.291mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0160-452
二唑-2-甲酸乙酯(64mg，0.29mmol)和磷酸鉀(186mg，0.874mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.53mL)和THF(0.06mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(57mg，0.13mmol)。
LCMS：Rt：2.23min(LCMS方法4)MS m/z 439.2[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.22-7.07(m,2H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.92-6.82(m,1H),4.66-4.51(m,1H),4.03-3.86(m,4H),3.85-3.75(m,2H),3.57-3.45(m,2H),3.08-2.96(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.13(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.05-1.90(m,5H),1.89-1.77(m,2H),1.76-1.66(m,3H),1.66-1.55(m,4H),1.51-1.40(m,1H)。
實例2G：(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0161-192
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0161-184
將(R)-5-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0161-453
二唑-2-甲酸乙酯(中間體4I，119mg，0.309mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0161-455
二唑-2-甲酸乙酯(68mg，0.31mmol)和磷酸鉀(66mg，0.31mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.56mL)和THF(0.06mL)的混合物中。將反應與實例2A類似地處理並將產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(50mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：2.38min(LCMS方法4)MS m/z 453.2[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.62(s,1H),7.20-7.08(m,2H),6.96-6.82(m,2H),4.02-3.78(m,8H),3.40-3.34(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.07-1.77(m,6H),1.75-1.64(m,5H),1.63-1.49(m,2H),1.49-1.31(m,3H)。
實例2H：(R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0162-456
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0162-185
將(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Y，27mg，0.076mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0162-471
二唑-2-甲酸乙酯(18mg，0.084mmol)和磷酸鉀(18mg，0.084mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.14mL)和THF(0.02mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後添加MeOH(1mL)，隨後添加水(0.5mL)和LiOH(25mg，0.61mmol)。將反應在RT下攪拌2小時，並然後添加6M HCl溶液直至pH<2。將反應在RT下攪拌1小時並然後濃縮並用飽和碳酸鈉溶液鹼化。將溶液用EtOAc萃取並且將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 10%-30% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸))純化以提供呈白色固體的標題化合物(6.8mg，0.014mmol)。
LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)MS m/z 423.4[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.65(s,1H),7.27-7.20(m,2H),7.18-7.11(m,2H),4.03-3.88(m,6H),3.53-3.43(m,2H),3.11-2.96(m,3H),2.87-2.73(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.77-1.58(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.50-1.42(m,1H)。
實例2I：(R)-2-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0162-457
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0163-186
將(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4K，47mg，0.10mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0163-458
二唑-2-甲酸乙酯(27mg，0.12mmol)和磷酸鉀(24mg，0.11mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(1.8mL)和THF(0.20mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後添加MeOH(0.5mL)，隨後添加水(0.5mL)和LiOH(34mg，0.81mmol)。將反應在RT下攪拌2小時並然後添加6M HCl溶液直至pH<2。將反應在RT下攪拌1小時、濃縮並用飽和碳酸鈉溶液鹼化。然後將溶液用EtOAc萃取並且將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))並藉由FCC(0%-5% MeOH(1%在MeOH中的NH3)/DCM)純化以提供呈米黃色固體的標題化合物(5.8mg，0.013mmol)。
LCMS：Rt：2.17min(LCMS方法4)MS m/z 441.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.27(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),6.97(dd,J=10.9,2.8Hz,1H),6.90(td,J=8.4,2.7Hz,1H),4.17-3.98(m,6H),3.59(m,2H),3.25-3.16(m,2H),3.07(m,1H),2.94(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.39-2.18(m,3H),2.11-1.93(m,3H),1.91-1.73(m,7H),1.68-1.56(m,3H)。
實例2J：2-((6R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0163-459
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0163-187
將(6R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4L，52mg，0.12mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0164-460
二唑-2-甲酸乙酯(31mg，0.14mmol)和磷酸鉀(30mg，0.14mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.21mL)和THF(0.023mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後添加MeOH(0.5mL)，隨後添加水(0.5mL)和LiOH(39mg，0.93mmol)。將反應在RT下攪拌2小時並然後添加6M HCl溶液直至pH<2。將反應在RT下攪拌1小時、濃縮並然後將其用飽和碳酸鈉溶液鹼化。將反應用EtOAc萃取並且將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))並進一步藉由FCC(0%-5% MeOH(1%在MeOH中的NH3)/DCM)純化以提供標題化合物(6.1mg，0.014mmol)作為非鏡像異構物的混合物。
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法4)MS m/z 427.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.32(dd,J=8.7,5.9Hz,1H),6.98(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),6.91(m,1H),4.16-3.98(m,6H),3.90(q,J=7.6Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.97(m,1H),2.78(m,1H),2.41-2.20(m,4H),2.11-1.89(m,4H),1.88-1.74(m,5H),1.68-1.56(m,1H)。
實例2K：2-((6R)-6-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0164-461
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0164-188
將(6R)-6-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4M，50mg，0.12mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0164-462
二唑-2-甲酸乙酯(31mg， 0.14mmol)和磷酸鉀(30mg，0.14mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.21mL)和THF(0.023mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後添加MeOH(0.5mL)，隨後添加水(0.5mL)和LiOH(39mg，0.93mmol)。將反應在RT下攪拌2小時並然後添加6M HCl溶液(0.29mL)直至pH<2。將反應在RT下攪拌1小時、濃縮並用飽和碳酸鈉溶液鹼化。然後將溶液用EtOAc萃取並且將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))並進一步藉由FCC(0%-5% MeOH(1%在MeOH中的NH3)/DCM)純化以提供呈非鏡像異構物的混合物的標題化合物(6.4mg，0.015mmol)。
LCMS：Rt：2.00min(LCMS方法4)MS m/z 409.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.21-7.14(m,2H),4.15-3.98(m,6H),3.91(q,J=7.6Hz,1H),3.79-3.67(m,2H),3.24-3.14(m,2H),2.95(m,1H),2.76(m,1H),2.41-2.17(m,4H),2.12-1.93(m,4H),1.90-1.72(m,5H),1.67-1.54(m,1H)。
實例2L：(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0165-463
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0165-189
步驟1：(R)-6-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3-4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(R)-6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體6C，300mg，0.776mmol)溶解在DCM(7mL)中並添加吡啶 (0.13mL，1.5mmol)。將反應冷卻至0℃並添加Tf2O在DCM中的溶液(1M，0.85mL，0.85mmol)。將反應在RT下攪拌1小時、然後冷卻至0℃，並添加吡啶(0.038mL，0.47mmol)，隨後添加額外的在DCM中的Tf2O(1M，0.23mL，0.23mmol)。將反應在RT下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用DCM萃取3次，並將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(333mg，0.642mmol)。
LCMS：Rt：1.36min(LCMS方法2)MS m/z 519.2[M+H]+。
步驟2：4-(溴亞甲基)四氫-2H-哌喃
向在-78℃下的(溴甲基)三苯基溴化鏻(1.13g，2.60mmol)在THF(10mL)中的懸浮液中添加三級丁醇鉀(291mg，2.60mmol)。將反應在0℃下攪拌1小時，並然後添加四氫-4H-哌喃-4-酮(200mg，2.00mmol)在THF(10mL)中的溶液。然後將反應在0℃下攪拌16小時。添加額外的(溴甲基)三苯基溴化鏻(261mg，0.599mmol)和三級丁醇鉀(67mg，0.60mmol)。將反應在RT下攪拌4小時並將反應在減壓下濃縮。添加水並將水層用乙醚(3x)萃取。將合併的有機層經MgSO 4 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% EtOAc/庚烷)純化以提供標題中間體(162mg，0.641mmol)。
1 H NMR(400MHz,CD 2 Cl 2 )δ 5.89(t,J=1.2Hz,1H),3.61-3.53(m,4H),2.37-2.28(m,2H),2.24-2.15(m,2H)。
步驟3：(R)-6-(4-(2-((四氫-4H-哌喃-4-亞基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向經烘箱乾燥的玻璃容器中添加XPhosPd G2(15.17mg，0.019mmol)、XPhos(18.76mg，0.039mmol)、四羥基二硼(51.9mg，0.578mmol)和乙酸鉀(34.7mg，0.578mmol)。將容器密封，並然後抽真空並用N 2 氣體回填(將該過程重複四次)。經由注射器添加EtOH(3mL)，並且經由注射器添 加在EtOH(2mL)中的(R)-6-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(100mg，0.193mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。接下來，將溶解在脫氣的水(3.0mL)中的K2CO3(93mg，0.675mmol)添加到以上反應溶液中，隨後添加在THF(1.5mL)中的4-(溴亞甲基)四氫-2H-哌喃(51.2mg，0.289mmol)。將反應混合物在80℃攪拌16小時。將反應用EtOAc和水稀釋並將該等層分離並將有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-60% EtOAc(1%在MeOH中的7N NH3)/庚烷)純化以產生標題化合物(90mg，0.193mmol)。
LCMS：Rt：0.85min(LCMS方法1)MS m/z 467.5[M+H]+。
步驟4：(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
將(R)-6-(4-(2-((四氫-4H-哌喃-4-亞基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(90mg，0.19mmol)溶解在乙醇(10mL)中並添加20%濕Pd(OH) 2 (27mg，0.029mmol)。將反應在氫氣氣球下在RT下攪拌16小時，並然後過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-80% EtOAc/庚烷)純化以提供標題中間體(70mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：1.33min(LCMS方法2)MS m/z 469.6[M+H] + 。
步驟5：(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(70mg，0.149mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL，0.149mmol)。將反應溶液在RT下攪拌2小時。然後將溶劑除去，並且產物無需進一步純化即可使用(70mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：0.58min(LCMS方法2)MS m/z 369[M+H] + 。
步驟6：(R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0168-464
二唑
將(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(70mg，0.15mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0168-465
二唑-2-甲酸乙酯(38mg，0.17mmol)溶解在THF(4.0mL)中並添加DIPEA(0.076mL，0.44mmol)。將反應在RT下攪拌2小時，然後添加2M LiOH溶液(2.0mL，4.0mmol)，隨後添加MeOH(1mL)。將反應在RT下攪拌2小時，然後添加4M HCl溶液(約3mL)直至pH<2。將反應在RT下攪拌3小時，然後用7N NH 3 在MeOH中的溶液鹼化、濃縮、用DCM(3x)萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 19 x 150mm 40%-55% MeCN/H 2 O(10mM NH 4 OH))並藉由製備型HPLC(XSelect CSH C18 5μm 19 x 150mm 20%-35% MeCN/H 2 O(0.1% TFA))純化。將殘餘物溶解在MeOH中並將溶液穿過Agilent PL-HCO3 MP樹脂離子交換柱，用MeOH洗脫。將獲得的游離鹼藉由FCC(0%-6% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物(9.0mg，0.020mmol)。
LCMS：Rt：2.31min(LCMS方法4)MS m/z 437.7[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.37(s,1H),7.30-7.24(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.12-7.05(m,2H),4.17-3.96(m,4H),3.91(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.21(d,J=11.5Hz,2H),2.89-2.71(m,2H),2.62(d,J=7.3Hz,2H),2.33(dd,J=13.1,7.4Hz,1H),2.22(s,2H),2.11-1.92(m,3H),1.90-1.47(m,9H),1.35(m,2H)。
實例2M：(R)-2-(6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0168-480
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0168-466
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0169-190
步驟1：(R)-6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0169-193
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向經烘箱乾燥的玻璃微波小瓶中添加XPhos Pd G2(21mg，0.027mmol)、XPhos(26mg，0.054mmol)、四羥基二硼(73mg，0.81mmol)和乙酸鉀(49mg，0.81mmol)。將容器密封，然後抽真空並用氮氣回填(將該過程重複四次)。經由注射器添加EtOH(3mL)、隨後添加(R)-6-(4-(2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(實例2L，步驟1，140mg，0.270mmol)在EtOH(3mL)中的溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，並然後添加在水(3mL，脫氣的)中的碳酸鉀(112mg，0.81mmol)，隨後添加2-溴-1,3-
Figure 109134714-A0202-12-0169-468
唑(63mg，0.41mmol)在THF(3mL，脫氣的)的溶液。將反應混合物在80℃下攪拌16小時，然後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-100% EtOAc(1%在MeOH中的7N NH 3 )/庚烷)純化以提供標題中間體(47mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：1.23min(LCMS方法2)，MS m/z 438.8[M+H] + 。
步驟2：(R)-2-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)
Figure 109134714-A0202-12-0169-481
唑
將(R)-6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0169-470
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(22mg，0.050mmol)溶解在DCM(1mL)中並添加TFA(0.2mL)。將反應在RT下攪拌2小時、濃縮、用DCM稀釋、用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化並用DCM(3x)萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮以提供標題中間體(17mg，0.050mmol)。
LCMS：Rt：0.54min(LCMS方法1)MS m/z 338.6[M+H] + 。
步驟3：(R)-2-(6-(4-(2-(
Figure 109134714-A0202-12-0170-466
唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-474
二唑
將(R)-2-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)
Figure 109134714-A0202-12-0170-468
唑(17mg，0.050mmol)、5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-469
二唑-2-甲酸乙酯(14mg，0.065mmol)和磷酸鉀(14mg，0.065mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.30mL)和THF(0.030mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時，然後添加2M LiOH溶液(2.2mL，4.4mmol)。將反應在RT下攪拌2小時，然後添加4M HCl溶液直至pH<2。將反應在RT下攪拌3小時，用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，用乙酸乙酯萃取3次，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 19 x 150mm 40%-55% MeCN/H 2 O(10mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(4.0mg，0.0095mmol)。LCMS：Rt：2.05min(LCMS方法4)MS m/z 406.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.81-7.68(m,1H),7.57-7.44(m,2H),7.37-7.23(m,2H),4.20-3.81(m,4H),3.46(m,1H),3.21-3.05(m,2H),2.70(m,1H),2.29(dd,J=13.2,7.4Hz,1H),2.17-1.92(m,5H),1.82(m,5H),1.66-1.47(m,1H)。
實例2N：(1S,4s)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-470
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇或(1R,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-471
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇和實例2O：(1s,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-472
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇或(1r,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0170-473
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇
Figure 109134714-A0202-12-0171-596
步驟1：(6R)-6-(4-(4'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基1-2-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向(6R)-6-(4-(4'-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體9E，259mg，0.446mmol)的THF(3mL)溶液中添加在THF(1M，0.580mL，0.580mmol)中的TBAF。將反應混合物攪拌16小時。接下來，添加額外的在THF(1M，0.580mL，0.580mmol)中的TBAF並將反應攪拌24小時。接下來，將額外的在THF(1M，0.580mL，0.580mmol)中的TBAF添加到反應中並將其在50℃下攪拌3小時。然後將反應濃縮並藉由FCC(在32% EtOAc中的0%-8% 7N NH 3 MeOH/庚烷)純化以產生標題化合物(173mg，0.367mmol)。
LCMS：Rt：1.23min(LCMS方法2)MS m/z 467.4[M+H] + 。
步驟2：(R)-6-(4-(2-(4-羥基環己基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向(6R)-6-(4-(4'-羥基-2',3',4',5'-四氫-[1,1'-聯苯基]-2-基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(173mg，0.371mmol)的MeOH(3.7mL)溶液中添加Pd-C(3.95mg，0.037mmol)。將反應混合物在H 2 氣球下攪拌72小時。將粗品過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-8%在MeOH中的7N NH 3 /32% EtOAc/庚烷)純化以產生呈黃色固體的標題化合物(145mg，0.248mmol)。
LCMS：Rt：1.21min(LCMS方法2)MS m/z 469.5[M+H] + 。
步驟3：(R)-4-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇
將(R)-6-(4-(2-(4-羥基環己基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(145mg，0.248mmol)溶解在DCM(0.75mL)和TFA(0.48mL，6.19mmol)中並將反應攪拌3小時。然後將反應濃縮並溶解在DCM中並用1N NaOH洗滌以產生標題化合物(無需進一步純化即可使用)(90mg，0.122mmol)。
LCMS：Rt：0.79min(LCMS方法2)MS m/z 369.4[M+H] + 。
步驟4：(1S,4s)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0172-463
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇和(1R,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0172-464
二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇
在0℃下向(R)-4-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇(90mg，0.122mmol)和5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0172-465
二唑-2-甲酸乙酯(40.5mg，0.147mmol)的THF(1mL)溶液中添加DIPEA(0.047mL，0.269mmol)。將反應攪拌2小時，並然後將其濃縮並用EtOAc稀釋並用水和鹽水洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在THF(1mL)中，並添加溶解在水(1mL)中的LiOH(30.7mg，0.733mmol)。將反應攪拌72小時。然後將反應冷卻至-5℃，並添加4N HCl(0.203mL，1.221mmol)並將反應升溫至RT並攪拌2小時。添加水性碳酸鈉直至pH大於9並將反應濃縮並用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並且濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-5% 在MeOH中的7N NH 3 /32% EtOAc/庚烷)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge C 18 OBD 30 x 50mm，MeCN/H 2 O+5mM NH4OH，75mL/min)純化。然後將兩種非鏡像異構物藉由製備型HPLC(XBridge C18 OBD 30 x 50mm，MeCN/H 2 O(0.1%甲酸)，75mL/min)分離。較快運行的非鏡像異構物作為實例2N(1.8mg，3.54μmol)(呈甲酸鹽)分離出並且較慢運行的非鏡像異構物作為實例2O(2.2mg，4.33μmol)(呈甲酸鹽)分離出。
實例2N甲酸鹽
LCMS：Rt：1.00min(LCMS方法3)MS m/z 437.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.39(s,1H),7.33(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.25-7.12(m,3H),4.23-4.00(m,5H),3.69-3.59(m,2H),3.54(t,J=8.6Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),3.06(m,2H),2.87(m 1H),2.55(dd,J=13.3,7.9Hz,1H),2.29-1.80(m,13H),1.72(m,2H),1.55-1.43(m,2H)。
實例2O甲酸鹽
LCMS：Rt：1.13min(LCMS方法3)MS m/z 437.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(d,J=4.7Hz,1H),8.39(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.17(td,J=5.2,4.5,3.2Hz,2H),4.21-4.01(m,4H),3.64(m,3H),3.57-3.45(m,1H),3.24-3.11(m,1H),3.04(d,J=14.5Hz,2H),2.82(m,1H),2.55(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),2.19(m,2H),2.12-1.91(m,8H),1.90-1.72(m,3H),1.63(m,2H),1.52-1.38(m,2H)。
實例3A：(R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2--基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0173-597
將(R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4N，70mg，0.20mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(34mg，0.20mmol)和磷酸鉀(43mg，0.20mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.37mL)和THF(0.04mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後將溶液用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉 由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(21mg，0.048mmol)。
LCMS：Rt：2.09min(LCMS方法4)MS m/z 427.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.21(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.16-7.04(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.53(d,J=7.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.27(q,J=5.5Hz,1H),4.93(t,J=6.8Hz,2H),4.53(dd,J=7.6,5.1Hz,2H),4.03-3.84(m,4H),3.29(br s,1H),3.04(br s,2H),2.91(t,J=11.7Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.12-1.81(m,4H),1.80-1.69(m,3H),1.69-1.43(m,3H)。
實例3B：2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0174-461
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2--基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0174-598
將(R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0174-462
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4O，142mg，0.367mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(61mg，0.37mmol)和磷酸鉀(78mg，0.37mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.66mL)和THF(0.07mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後將其用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(52mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：2.18min(LCMS方法4)MS m/z 471.2[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.77(s,1H),7.19-7.11(m,2H),6.95-6.85(m,2H),4.04-3.82(m,8H),3.80-3.75(m,1H),3.72-3.59(m,2H),3.54-3.44(m,2H), 3.10-3.00(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.71-2.57(m,1H),2.16(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.09-1.80(m,5H),1.79-1.66(m,3H),1.66-1.43(m,3H)。
實例3C：2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0175-459
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0175-599
將(R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
Figure 109134714-A0202-12-0175-460
-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4P，164mg，0.424mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(70mg，0.42mmol)和磷酸鉀(90mg，0.42mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.76mL)和THF(0.09mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後將其用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(74mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：2.18min(LCMS方法4)MS m/z 471.7[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.19-7.10(m,2H),6.95-6.87(m,2H),4.03-3.82(m,8H),3.81-3.74(m,1H),3.71-3.60(m,2H),3.55-3.44(m,2H),3.04(br s,2H),2.90-2.78(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.16(dd,J=12.2,7.3Hz,1H),2.08-1.80(m,5H),1.80-1.67(m,3H),1.66-1.43(m,3H)。
實例3D：(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0175-600
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，127mg，0.423mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(70mg，0.42mmol)和磷酸鉀(90mg，0.42mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.76mL)和THF(0.09mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後用DCM萃取，並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(60mg，0.15mmol)。
LCMS：Rt：1.33min(LCMS方法3)MS m/z 385.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.22-7.12(m,2H),7.00-6.85-7.00(m,2H),4.02-3.85(m,4H),3.77(s,3H),3.29(s,1H),3.00(br s,2H),2.91-2.81(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.05-1.79(m,5H),1.78-1.42(m,6H)。
實例3E：(R)-2-(6-(4-(3-氟--2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0176-601
將(R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4J，50mg，0.14mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(70mg，0.42mmol)和磷酸鉀(90mg，0.42mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.76mL)和THF(0.085mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後用乙酸乙酯萃取，並將合併的有機層用水洗滌、用MgSO 4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(16mg，0.034mmol)。
LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法4)MS m/z 445.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),7.08-6.89(m,3H),5.11(m,1H),4.92(dd,J=7.5,6.2Hz,2H),4.84-4.78(m,2H),4.18-3.90(m,4H),3.16(m,2H),3.01(m,1H),2.73(m,1H),2.31(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.22-1.91(m,5H),1.89-1.68(m,5H),1.66-1.52(m,1H)。
實例3F：(R)-2-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0177-602
將(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，89mg，0.26mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(43mg，0.26mmol)和磷酸鉀(55mg，0.26mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.46mL)和THF(0.05mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後用EtOAc萃取，並將合併的有機層用水洗滌、用MgSO 4 乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(46mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：2.25min(LCMS方法4)MS m/z 429.2[M+H] + 。
1 H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.19-7.11(m,2H),6.96-6.87(m,2H),4.11-4.06(m,2H),3.99-3.87(m,4H),3.67(dd,J=5.4,3.9Hz,2H),3.33(s,3H),3.10-2.96(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.21-2.11(m,1H),2.03-1.80(m,5H),1.79-1.67(m,3H),1.65-1.45(m,3H)。
實例3G：(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0178-603
將(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，75mg，0.21mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(35mg，0.21mmol)和磷酸鉀(44mg，0.21mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(0.38mL)和THF(0.04mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後用EtOAc萃取，並將合併的有機層用水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(25mg，0.055mmol)。
LCMS：Rt：2.13min(LCMS方法4)MS m/z 443.3[M+H]+。
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.77(s,1H),7.19-7.09(m,2H),6.92-6.83(m,2H),4.63(s,1H),4.01-3.83(m,4H),3.68(s,2H),3.09-2.98(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.66-2.54(m,1H),2.14(dd,J=13.0,7.1Hz,1H),2.04-1.79(m,5H),1.78-1.67(m,3H),1.65-1.40(m,3H),1.23(s,6H)。
實例3H：(R)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0178-604
將(R)-4-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體4R，550mg，1.48mmol)、2-溴-1,3,4-噻二唑(244mg，1.48mmol)和磷酸鉀(313mg，1.48mmol)懸浮在2%水性TPGS-750-M(2.7mL)和THF(0.3mL)的混合物中。將反應在RT下攪拌16小時並然後用DCM萃取，並將合 併的有機層用水洗滌、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(155mg，0.333mmol)。
LCMS：Rt：2.23min(LCMS方法4)MS m/z 457.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )68.77(s,1H),7.20-7.08(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.87(t,J=7.3Hz,1H),4.36(s,1H),4.06(t,J=6.8Hz,2H),4.02-3.84(m,4H),3.00(d,J=10.8Hz,2H),2.88-2.82(m,1H),2.59(s,1H),2.14(dd,J=12.8,7.0Hz,1H),2.02-1.77(m,7H),1.77-1.40(m,6H),1.18(s,6H)。
實例3I：(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)異噻唑
Figure 109134714-A0202-12-0179-605
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(實例4Q，90mg，0.30mmol)和5-溴異噻唑(59mg，0.36mmol)溶解在甲苯(3mL)中並用氮氣吹掃。添加三級丁醇鈉(86mg，0.90mmol)、Pd 2 (dba) 3 (27mg，0.030mmol)和外消旋-BINAP(37mg，0.060mmol)並將反應在微波中在120℃下加熱1小時並然後過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(43mg，0.11mmol)。
LCMS：Rt：2.80min(LCMS方法4)MS m/z 384.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),6.97-6.84(m,2H),6.12(d,J=2.0Hz,1H),3.97-3.82(m,4H),3.81(s,3H),3.22-3.10(m,2H),2.98(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.29(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.22-2.10(m,2H),2.10-1.92(m,3H),1.86-1.73(m,5H),1.67-1.53(m,1H)。
實例3J：(R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0180-606
將(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，78mg，0.23mmol)溶解在IPA(2mL)中並添加DIPEA(145mg，1.13mmol)，隨後添加5-溴-1,2,4-噻二唑(56mg，0.34mmol)。將反應在RT下攪拌1小時並然後藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(70mg，0.16mmol)。
LCMS：Rt：2.39min(LCMS方法4)MS m/z 429.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.94(s,1H),7.27-7.09(m,2H),6.93(t,J=7.6Hz,2H),4.18-4.12(m,3H),4.06(m,3H),3.82-3.76(m,2H),3.46(s,3H),3.21(s,2H),3.09(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.35(m,1H),2.23(m,2H),2.15-1.96(m,3H),1.95-1.85(m,3H),1.83-1.59(m,3H)。
實例3K：(R)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3-4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0180-607
將(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，75mg，0.21mmol)溶解在THF(2mL)中並將5-溴-1,2,4-噻二唑(52mg，0.31mmol)作為在THF(0.5mL)中的溶液添加。將反應在RT 下攪拌4小時，然後濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(38mg，0.084mmol)。
LCMS：Rt：2.26min(LCMS方法4)MS m/z 443.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.25-7.07(m,2H),6.90(t,J=7.4Hz,2H),5.49(s,1H),4.19-3.95(m,4H),3.77(s,2H),3.26-3.04(m,3H),2.76(s,1H),2.33(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.20(s,2H),2.14-1.95(m,3H),1.95-1.82(m,3H),1.75(m,2H),1.68-1.53(m,1H),1.35(s,6H)。
實例3L：(R)-4-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0181-608
將(R)-4-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇(中間體4R，80mg，0.21mmol)溶解在IPA(3mL)中並將5-溴-1,2,4-噻二唑(53mg，0.32mmol)作為在IPA(0.5mL)中的溶液添加。將反應在RT下攪拌16h，並然後濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(45mg，0.094mmol)。
LCMS：Rt：2.37min(LCMS方法4)MS m/z 457.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.92(s,1H),7.15(m,2H),6.96-6.84(m,2H),5.49(s,1H),4.17-4.09(m,3H),4.03(m,3H),3.15(d,J=11.9Hz,2H),3.01(m,1H),2.73(d,J=9.0Hz，1H),2.32(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.22-2.09(m,2H),2.09-1.96(m,5H),1.90-1.55(m,6H),1.29(s,6H)。
實例3M：(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0182-609
步驟1：(R)-3-溴-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，71mg，0.236mmol)添加到小瓶中，隨後添加3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(71mg，0.354mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0182-571
(2.4mL)中的溶液。形成白色固體並將反應超音波以破裂在小瓶的底部上的固體團塊並將此放置在氮氣下並攪拌16小時。將反應在溶液中靜置7天，並然後將其濃縮並藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以產生呈無色油狀物的產物。
LCMS：Rt：2.89min(LCMS方法4)MS m/z 463.3[M+H] + 。
步驟2：(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
將(R)-3-溴-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑(35mg，0.076mmol)溶解在THF(0.5mL)中並在氮氣下添加XPhos Pd G2(15mg，0.019mmol)並經由注射器滴加二甲基鋅(在甲苯中2.0M，0.076mL，0.151mmol)。將反應在RT下攪拌16小時並然後將其用水(1mL)淬滅並用EtOAc(2 x 25mL)和3：1 DCM：iPrOH(2 x 25mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm，35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以產生呈灰白色固體的標題化合物。
LCMS：Rt：2.53mins(LCMS方法4)MS m/z 399.4[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22-7.11(m,2H),6.96-6.86(m,2H),4.15-3.94(m,4H),3.81(s,3H),3.28-3.17(m,2H),3.11-2.85(m,2H),2.45-2.25(m,6H),2.16-1.73(m,8H),1.73-1.57(m,1H)。
實例3N：(R)-1-(5-氟-2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0183-566
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0183-610
在小瓶中添加(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)-5-氟苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4T，100mg，0.266mmol)，隨後添加2-溴-4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0183-567
唑(51.6mg，0.319mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0183-568
(3mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd 2 (dba) 3 (15.27mg，0.027mmol)、xantphos(18.44mg，0.032mmol)和NaOtBu(51.0mg，0.531mmol)並將反應在75℃下攪拌2.5小時。將反應冷卻至室溫、過濾並用MeCN和BtOAc徹底沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以產生呈淺黃色玻璃狀固體的標題化合物(24mg，0.047mmol)。
LCMS：Rt：2.54min(LCMS方法3)MS m/z 458.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.29-6.99(m,2H),6.81-6.48(m,2H),4.09-3.83(m,4H),3.76(s,2H),3.22-3.09(m,2H),3.02(m,1H),2.81-2.60(m,1H),2.33-2.08(m,3H),2.07-1.65(m,11H),1.65-1.52(m,1H),1.34(s,6H)。
實例3O：(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0183-569
唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0184-611
在小瓶中添加(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，90mg，0.251mmol)，隨後添加2-溴-4-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0184-562
唑(48.8mg，0.301mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0184-563
(3mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd2(dba)3(14.43mg，0.025mmol)、xantphos(17.43mg，0.030mmol)和NaOtBu(48.3mg，0.502mmol)並將此在75℃下攪拌16小時。然後將反應冷卻至室溫、過濾並用MeCN和EtOAc徹底沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題化合物(15mg，0.031mmol)。
LCMS：Rt：2.40min(LCMS方法3)MS m/z 440.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28-7.01(m,3H),6.90(t,J=7.3Hz,2H),4.08-3.83(m,4H),3.77(s,2H),3.23-3.09(m,3H),2.74(s,1H),2.42-2.08(m,3H),2.07-1.69(m,11H),1.66-1.47(m,1H),1.35(s,6H)。
實例4A：(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0184-570
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0184-612
步驟1：3-溴-5-(三氯甲基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0184-565
二唑
將碳酸氫鈉(2.65g，31.6mmol)和2,2,2-三氯乙腈(1.98mL，19.7mmol)懸浮在甲苯(3.3mL)中，並在80℃下在氮氣下溫育。接下來，在25分鐘內滴加二溴甲醛肟(2.0g，9.9mmol)在甲苯(3.3mL)中的溶液，並將反應在80℃下溫育16h，然後冷卻並用水(25mL)稀釋，並用EtOAc(2 x 50mL) 萃取。將合併的有機層用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-40% EtOAc/庚烷)純化以提供呈淡黃色油狀物的標題中間體(1.38g，5.18mmol)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 176.66,151.34,83.60。
步驟2：(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0185-557
二唑
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，0.16g，0.53mmol)、3-溴-5-(三氯甲基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0185-558
二唑(0.15g，0.16mmol)和磷酸鉀(0.17g，0.80mmol)懸浮在2%(wt)水性TPGS-750-M(2.4mL)和THF(0.27mL)的混合物中。將反應攪拌20分鐘並然後用水(25mL)和鹽水(25mL)稀釋並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 10mL)洗滌，用MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題中間體(68mg，0.14mmol)。
LCMS：Rt：0.91min(LCMS方法1)MS m/z 485.2[M+H] + 。
步驟3：(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0185-559
二唑
在氮氣下將(R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-5-(三氯甲基)-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0185-560
二唑(68mg，0.14mmol)溶解在THF(0.7mL)和MeOH(0.7mL)的混合物中，並添加硼氫化鈉(0.016g，0.420mmol)。將反應在RT下攪拌16小時，然後用水(10mL)和鹽水(10mL)稀釋並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用水(1 x 10mL)洗滌，用MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 10%-30% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸))純化。將殘餘物濃縮、用1N NaOH溶液稀釋直至pH約為13，並然後用乙酸乙酯 (3 x 25mL)萃取。將合併的有機萃取物用0.1N NaOH溶液(3 x 10mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge Peptide BEH C18 5μm 19 x 150mm 50%-65% MeCN/H2O(10mM NH4OH))純化兩次以提供標題化合物(8.0mg，0.020mmol)。
LCMS：Rt：2.46min(LCMS方法4)MS m/z 369.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77(s,1H),7.22-7.10(m,2H),6.97-6.81(m,2H),4.03-3.85(m,4H),3.81(s,3H),3.22-3.08(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.79-2.63(m,1H),2.28(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.22-2.10(m,2H),2.10-1.87(m,3H),1.86-1.68(m,5H),1.67-1.49(m,1H)。
實例5A：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0186-613
在小瓶中添加(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，22.00mg，0.073mmol)，隨後添加5-溴嘧啶(17.46mg，0.110mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd 2 (dba) 3 (6.71mg，7.32μmol)、外消旋-BINAP(4.56mg，7.32μmol)和NaOtBu(10.56mg，0.110mmol)並將此在110℃下攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至RT，過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 10%-30% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸))純化以產生呈甲酸鹽的標題化合物(15mg，0.038mmol)。
LCMS：Rt：0.59min(LCMS方法1)MS m/z 380.5[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(s,1H),8.49(s,1H),7.92(s,2H),7.19(m,2H),6.92(td,J=7.5,1.1Hz,1H),6.86-6.81(m,1H),3.97(d,J=7.3Hz,1H),3.88(d,J=7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,2H),3.55(t,J=11.9Hz,2H),3.20-3.02(m,2H),2.66-2.48(m,2H),2.41(dd,J=13.4,9.0Hz,1H),2.32(dd,J=13.3,8.1Hz,1H),2.25-2.10(m,4H),2.07(m,1H),1.99-1.85(m,3H)。
實例5B：(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0187-614
在小瓶中添加(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，60mg，0.167mmol)和5-溴嘧啶(39.9mg，0.251mmol)，隨後添加碳酸銫(136mg，0.418mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0187-556
(2.0mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加xantphos(19.37mg，0.033mmol)、Pd 2 (dba) 3 (9.62mg，0.017mmol)和碳酸銫(136mg，0.418mmol)並將此在110℃下攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至RT，並過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 10%-30% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸))純化以產生呈甲酸鹽的標題化合物(41mg，0.09mmol)。
LCMS：Rt：0.66min(LCMS方法1)MS m/z 437.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 8.63(s,1H),8.53(s,1H),7.93(s,2H),7.19(ddd,J=9.8,7.6,2.1Hz,2H),6.93(t,J=7.5Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),3.97(d,J=7.3Hz,1H),3.89(d,J=7.3Hz,1H),3.80(s,4H),3.53(t,J=11.3Hz,2H), 3.16(p,J=8.5Hz,1H),2.98-2.92(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.45-2.26(m,J=9.6,8.1Hz,4H),2.20-2.05(m,3H),1.96-1.91(m,3H),1.36(s,6H)。
實例5C：(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0188-615
在小瓶中添加(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，60mg，0.167mmol)和5-溴-4-甲基嘧啶(43.4mg，0.251mmol)，隨後添加碳酸銫(136mg，0.418mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0188-555
(2.0mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加xantphos(19.37mg，0.033mmol)、Pd 2 (dba) 3 (9.62mg，0.017mmol)和碳酸銫(136mg，0.418mmol)並將此在110℃下攪拌4小時。將反應冷卻至RT，並過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由HPLC(XBridge C 18 OBD 30 x 50mm 15%-40% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以產生呈棕色油狀物和甲酸鹽的標題化合物(46mg，0.099mmol)。
LCMS：Rt：0.64min(LCMS方法1)MS m/z 451.7[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 8.57(s,1H),8.36(s,1H)7.78(s,1H),7.22-7.15(m,2H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),4.03(d,J=7.3Hz,1H),3.92(d,J=7.2Hz,1H),3.79(s,4H),3.64(q,J=9.3,8.8Hz,2H),3.26(t,J=8.5Hz,1H),2.98(t,J=11.9Hz,1H),2.55(m,5H),2.37(s,3H),2.36-2.04(m,4H),2.01-1.85(m,3H),1.35(s,6H)。
實例5D：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0189-616
在小瓶中添加(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，45mg，0.150mmol)，隨後添加5-溴-2-甲基嘧啶(38.6mg，0.225mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd2(dba)3(13.72mg，0.015mmol)、外消旋-BINAP(9.33mg，0.015mmol)和NaOtBu(21.59mg，0.225mmol)並將此在110℃下攪拌4小時。將反應冷卻至RT，過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge C18 OBD 30 x 50mm 5%-20% MeCN/H2O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以產生標題化合物(17mg，0.041mmol)。
LCMS：Rt：0.42min(LCMS方法1)MS m/z 392.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,1H),7.76(d,J=2.9Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.94(t,J=7.4Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),6.74(dd,J=8.3,2.9Hz,1H),3.91(d,J=7.3Hz,1H),3.82(d,J=3.7Hz,4H),3.70(d,J=27.2Hz,4H),3.47(s,1H),3.30-3.23(m,1H),3.13(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.70(t,J=12.5Hz,2H),2.46(s,4H),2.40-2.03(m,6H),2.03-1.85(m,3H)。
實例5E：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0189-617
在小瓶中添加(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，25mg，0.083mmol)，隨後添加5-溴-2-甲基嘧啶(21.59mg，0.125mmol)在甲苯(1.0mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd 2 (dba) 3 (7.62 mg，8.32μmol)、外消旋-BINAP(5.18mg，8.32μmol)和NaOtBu(12.00mg，0.125mmol)並將此在110℃下攪拌4小時。然後將反應冷卻至RT，並過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題化合物(20mg，0.048mmol)。
LCMS：Rt：0.66min(LCMS方法1)MS m/z 393.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,2H),7.22-7.15(m,2H),6.95-6.80(m,2H),3.93(d,J=7.1Hz,1H),3.82(d,J=16.8Hz,4H),3.75(s,2H),3.57(t,J=12.3Hz,2H),3.21-3.01(m,2H),2.59(s,5H),2.44-2.01(m,7H),1.92(dd,J=13.6,9.9Hz,3H)。
實例5F：(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0190-618
在小瓶中添加(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，150mg，0.499mmol)，隨後添加3-溴-5-氟吡啶(132mg，0.749mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0190-561
(2.0mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd 2 (dba) 3 (29mg，0.05mmol)、xantphos(58mg，0.10mmol)和碳酸銫(407mg，1.248mmol)並將此在110℃下攪拌2小時。然後將反應冷卻至RT，並將反應過濾並將濾液濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge C 18 OBD 30 x 50mm 5μm柱MeCN/H 2 O w/5mM NH 4 OH 75mL/min)純化以產生標題化合物(54mg，0.135mmol)。
LCMS：Rt：1.22min(LCMS方法2)MS m/z 396.6[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=2.4Hz,1H),7.62(t,J=1.8Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.91(t,J=7.4Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.37(m,1H),3.85(d,J=7.2Hz,1H),3.81(d,J=2.5Hz,4H),3.74(s,2H),3.17(t,J=12.8Hz,2H),2.97(m,1H),2.69(m,1H),2.24(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.18-1.87(m,6H),1.84(m,4H),1.75-1.65(m,1H)。
實例5G：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0191-550
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0191-619
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌哌-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，75mg，0.250mmol)溶解在IPA(2mL)中並在氮氣下冷卻至0℃。添加三乙胺(0.08mL，0.549mmol)，隨後添加2-氯-6-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0191-551
(35.3mg，0.275mmol)在IPA(0.5mL)中的溶液並將反應在0℃下攪拌10分鐘。然後將反應升溫至50℃並攪拌18小時。然後將反應冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(10mg，0.025mmol)。
LCMS：RT：2.63mim(LCMS方法4)MS m/z 393.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.16(td,J=7.5,1.5Hz,2H),6.97-6.83(m,2H),4.08-3.88(m,5H),3.81(s,3H),3.26(s,1H),3.21(s,1H),3.01(s,1H),2.35(s,3H),2.33-2.13(m,3H),2.11-1.90(m,3H),1.80(m,5H),1.64(s,1H)。
實例5H：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡
Figure 109134714-A0202-12-0191-552
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0192-620
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，70mg，0.233mmol)溶解在DMF(2mL)中並在氮氣下冷卻至0℃。添加三乙胺(0.08mL，0.513mmol)，隨後添加2-氯吡
Figure 109134714-A0202-12-0192-548
(0.023mL，0.256mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液並將反應在0℃下攪拌10分鐘。然後將反應升溫至50℃並攪拌18小時。然後將反應冷卻至室溫，並用飽和水性碳酸氫鈉稀釋。將溶液用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(8.5mg，0.022mmol)。
LCMS：RT：2.42min(LCMS方法4)MS m/z 379.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(dd,J=2.9,1.5Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.80(d,J=2.9Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,2H),6.98-6.87(m,2H),4.11-3.93(m,4H),3.84(s,3H),3.19(m,2H),3.02(s,1H),2.80(s,1H),2.33(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.22(s,2H),2.14-1.94(m,3H),1.93-1.73(m,5H),1.68(d,J=11.3Hz,1H)。
實例5I：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-(三氟甲基)吡
Figure 109134714-A0202-12-0192-553
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0192-621
向在氮氣氣氛下的含有(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，65mg，0.216mmol)的小瓶中添加2-溴-3-(三氟甲 基)吡
Figure 109134714-A0202-12-0193-544
(58.9mg，0.260mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0193-545
(2.1mL)中的溶液。添加Pd(dba)2(12.44mg，0.022mmol)、xantphos(15.02mg，0.026mmol)和NaOtBu(41.6mg，0.433mmol)並將反應混合物在75℃下攪拌18小時。然後將反應冷卻至室溫並過濾，用MeCN和EtOAc沖洗。將濾液經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(38mg，0.082mmol)。
LCMS：RT：3.20mim(LCMS方法4)MS m/z 447.8[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.5Hz,1H),7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.96-6.83(m,2H),4.20-4.00(m,4H),3.81(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.99(m,1H),2.74(m,1H),2.27(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.15(m,2H),2.09-1.99(m,2H),1.99-1.88(m,1H),1.79(m,5H),1.70-1.56(m,1H)。
實例5J：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0193-546
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0193-622
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，65mg，0.216mmol)溶解在THF(2mL)中並在氮氣氣氛下冷卻至0℃。添加三乙胺(0.07mL，0.476mmol)，隨後添加2-氯-3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0193-547
(30.6mg，0.238mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。將反應在0℃下攪拌10分鐘，並然後升溫至50℃並攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並用飽和水性碳酸氫鈉稀釋。將溶液用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供標題化合物(3.5mg，0.0085mmol)。
LCMS：RT：2.61min(LCMS方法4)MS m/z 393.6[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93(d,J=2.9Hz,1H),7.72(d,J=2.9Hz,1H),7.25-7.09(m,2H),7.00-6.85(m,2H),4.26-3.96(m,4H),3.83(d,J=1.7Hz,3H),3.18(d,J=14.2Hz,2H),3.10-2.93(m,1H),2.76(s,1H),2.45(s,3H),2.30(dd,J=12.7,7.2Hz,1H),2.19(d,J=8.1Hz,3H),2.10-1.93(m,2H),1.87-1.76(m,5H),1.71-1.54(m,1H)。
實例5K：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0194-623
在氮氣氣氛下將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，45mg，0.150mmol)和3-溴吡啶(22μL，0.225mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。添加Pd 2 (dba) 3 (13.72mg，0.015mmol)、外消旋-BINAP(9.33mg，0.015mmol)和NaOtBu(21.59mg，0.225mmol)並將反應混合物在110℃下攪拌3小時。然後將反應冷卻至室溫並過濾以除去固體，用EtOAc沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(30mg，0.074mmol)。
LCMS：RT：2.65min(LCMS方法4)MS m/z 378.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.86(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),7.75(d,J=2.9Hz,1H),7.24-7.12(m,3H),6.93-6.86(m,3H),3.88-3.74(m,7H),3.24-3.12(m,2H),2.99(m,1H),2.74(p,J=8.4Hz,1H),2.28(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.17(m,2H),2.11-1.90(m,3H),1.85-1.73(m,5H),1.68-1.56(m,1H)。
實例5L：(R)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0195-624
在氮氣氣氛下將(R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4D，120mg，0.337mmol)和5-溴-2-甲基吡啶(87mg，0.505mmol)溶解在二
Figure 109134714-A0202-12-0195-541
(3.4mL)中。添加Cs2CO3(274mg，0.841mmol)、xantphos(39.0mg，0.067mmol)和Pd(dba)2(19.35mg，0.034mmol)並將反應混合物在80℃下攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾以除去固體，用EtOAc沖洗。將濾液濃縮並然後將殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(34mg，0.072mmol)。
LCMS：RT：2.64min(LCMS方法4)MS m/z 448.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.63(d,J=2.9Hz,1H),7.24-7.04(m,3H),6.97-6.82(m,3H),5.05(m,1H),4.01-3.86(m,4H),3.84-3.77(m,2H),3.77-3.68(m,2H),3.17(q,J=10.2Hz,2H),2.98(m,1H),2.73(q,J=8.4Hz,1H),2.39(s,3H),2.31-2.09(m,5H),2.09-1.88(m,3H),1.78(m,5H),1.61(m,1H)。
實例5M：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0195-542
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0195-625
步驟1：(R)-2-(4-氯-6-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0195-543
-2-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向在氮氣下的在-78℃下的(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，100mg，0.333mmol)在THF(3mL)中的溶液 中添加三乙胺(0.10mL，0.732mmol)，隨後添加2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0196-537
(60.0mg，0.366mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌10min，然後在10min內升溫至室溫。將混合物用飽和水性碳酸氫鈉稀釋，並用DCM萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以提供呈淡黃色固體的標題化合物(142mg，0.333mmol)，其無需進一步純化即可用於下一步。
LCMS：RT：1.16min(LCMS方法2)MS m/z 428.2[M+H]+。
步驟2：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0196-538
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
將(R)-2-(4-氯-6-甲基-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0196-539
-2-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(140mg，0.327mmol)溶解在MeOH(15mL)中並在35℃和13psi H 2 下用10% Pd/C催化劑柱經受H-Cube TM 持續1小時。將所得溶液濃縮並經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH))/DCM)純化以提供標題化合物(22mg，0.055mmol)。
LCMS：RT：2.28min(LCMS方法4)MS m/z 394.8[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.37(s,1H),7.17(t,J=7.6Hz,2H),6.91(td,J=7.8,6.5Hz,2H),4.14(d,J=9.6Hz,1H),4.11-3.96(m,3H),3.83(s,3H),3.17(d,J=10.2Hz,2H),3.00(m,1H),2.76(d,J=9.4Hz,1H),2.38(s,3H),2.29(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.20(d,J=17.2Hz,2H),2.11-1.91(m,3H),1.91-1.71(m,5H),1.71-1.58(m,1H)。
實例5N：(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0196-540
-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0197-626
向在氮氣下的在0℃下的(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，75mg，0.250mmol)在異丙醇(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.08mL，0.549mmol)，隨後添加3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0197-534
(40.9mg，0.275mmol)在異丙醇(0.5mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後加熱至50℃並攪拌18小時。然後將反應混合物用飽和碳酸氫鈉稀釋，並用DCM萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將粗產物經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(60mg，0.145mmol)。
LCMS：RT：2.53min(LCMS方法4)MS m/z 413.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40(d,J=9.3Hz,1H),7.16(t,J=7.5Hz,2H),6.95-6.83(m,3H),4.10-3.91(m,4H),3.81(s,3H),3.19(s,2H),3.00(s,1H),2.78(s,1H),2.31(dd,J=13.1,7.2Hz,1H),2.20(s,2H),2.12-1.91(m,3H),1.83(d,J=13.4Hz,5H),1.64(s,1H)。
實例5O：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0197-535
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0197-627
將(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0197-536
-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(實例5N，60mg，0.145mmol)溶解在MeOH(15mL)中並在25℃和10psi H 2 下用10% Pd/C催化劑柱經受H-Cube TM 持續25min。將所得溶液濃 縮並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供標題化合物(6.9mg，0.018mmol)。
LCMS：RT：2.27min(LCMS方法4)MS m/z 379.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),7.38(dd,J=9.0,4.5Hz,1H),7.16(t,J=7.5Hz,2H),6.97-6.86(m,2H),6.83(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),4.11-3.91(m,4H),3.81(s,3H),3.21(s,2H),3.01(m,1H),2.83(s,1H),2.38-2.14(m,3H),2.13-1.92(m,3H),1.83(m,5H),1.71-1.57(m,1H)。
實例5P：(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0198-529
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0198-628
步驟1：(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氯雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯
向在0℃下的在氮氣下的(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(中間體8O，0.17g，0.43mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液中添加CBMG(0.11g，0.51mmol)並然後滴加HCl(在二
Figure 109134714-A0202-12-0198-530
中4.0M，0.13mL，0.51mmol)。在20分鐘之後添加額外的HCl(在二
Figure 109134714-A0202-12-0198-532
中4.0M，0.13mL，0.51mmol)並允許反應在2.5小時內升溫至室溫。將反應用水和EtOAc稀釋並用0.1N NaOH(pH約13)鹼化。將水層用EtOAc(2x)萃取。將所有有機層合併、用庚烷稀釋、用水(3x)並然後用0.1N NaOH(3x)洗滌、用MgSO 4 乾燥、過濾並濃縮。將粗材料藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)：DCM)純化以提供呈白色固體的標題化合物(70mg，0.16mmol)。
LCMS：Rt：0.83min(LCMS方法1)MS m/z 435.6[M+H] + 。
步驟2：(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在圓底燒瓶中向在氮氣下的(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸三級丁酯(0.040g，0.092mmol)在DCM(0.7mL)中的溶液中添加TFA(0.21mL，2.8mmol)。在25分鐘之後將反應濃縮，吸收在MeOH(2.5mL)中，並添加Isoelute Si-丙磺酸(SCX-2)樹脂(0,64mmol/g，0.43g，0.28mmol)並將此攪拌1小時。將樹脂過濾並用MeOH沖洗兩次以除去TFA。然後將樹脂用在甲醇中的7N氨(3x)洗滌以洗脫產物並將該等洗滌物濃縮以提供呈無色油狀物的標題化合物(32mg，0.096mmol)。
LCMS：Rt：0.52min(LCMS方法1)MS m/z 335.5[M+H] + 。
步驟3：(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0199-525
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在圓底燒瓶中向(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(0.032g，0.096mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加K 2 CO 3 (0.040g，0.29mmol)和4-溴-3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0199-526
(0.024g，0.10mmol)。在1小時之後將反應用水、鹽水和EtOAc稀釋並且用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機層用庚烷稀釋、用鹽水(2x)洗滌，用MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH 4 OH)：DCM)純化以提供呈灰白色固體的標題化合物(32mg，0.066mmol)。
LCMS：Rt：0.78min(LCMS方法1)MS m/z 483.1[M+H] + 。
步驟4：(R)-6-(4-(5-氯-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0199-527
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在40mL小瓶中，將SiliaCat Pd(0)(SiliCycle，0.24mmol/g，0.028g，6.6μmol)放置在氮氣氣氛下。向此添加(R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0199-528
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(0.032g，0.066mmol)在MeOH(0.66 mL)中的溶液。將此放置在氫氣氣球下並將反應在室溫下攪拌3天。將反應通過矽藻土過濾、用1：1 DCM：MeOH沖洗並將濾液濃縮。將此藉由製備型HPLC(XBridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱MeCN/H2O w/5mM NH4OH 75mL/mim)純化以提供呈白色固體的標題化合物(6mg，0.014mmol)。
LCMS：Rt：0.78min(LCMS方法3)MS m/z 413.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51(d,J=6.2Hz,1H),8.37(d,J=3.0Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),6.96-6.86(m,1H),6.53(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),4.08-3.88(m,4H),3.81(s,3H),3.23-3.09(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.30(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.23-2.10(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.90-1.55(m,6H)。
實例5Q：(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0200-522
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0200-629
步驟1：(R)-2-(4-氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0200-523
-2-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在圓底燒瓶中向在氮氣下的在-78℃下的(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4I，0.10g，0.26mmol)在THF(2.6mL)中的溶液中添加三乙胺(0.079mL，0.57mmol)，隨後滴加2,4-二氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0200-524
(0.042g，0.28mmol)在THF(1.2mL)中的溶液。在10分鐘之後，將反應升溫至室溫，用飽和水性碳酸氫鈉稀釋，用DCM(3x)萃取，用鹽水洗滌，用MgSO 4 乾燥，過濾並濃縮以提供呈淺黃色固體的標題化合物(101mg，0.203mmol)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS：Rt：0.77min(LCMS方法1)MS m/z 498.4[M+H]+。
步驟2：(R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0201-509
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在圓底燒瓶中將SiliaCat Pd(0)(SiliCycle，0.20mmol/g，0.25g，0.051mmol)放置在氮氣氣氛下。向此添加(R)-2-(4-氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0201-510
-2-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(0.10g，0.20mmol)在MeOH(6.8mL)中的溶液。將此放置在氫氣氣球下並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應通過矽藻土過濾、用1：1 DCM：MeOH沖洗並將濾液濃縮。將粗材料藉由反相C 18 FCC(20%-70% MeCN：水，具有0.1% NH 4 OH)純化以提供呈白色固體的標題化合物(46mg，0.095mmol)。
LCMS：Rt：1.26min(LCMS方法3)MS m/z 464.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.47(s,2H),7.24-7.09(m,2H),6.99-6.86(m,2H),4.21-3.96(m,6H),3.87(d,J=6.0Hz，2H),3.52(m,2H),3.27-3.13(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.37-2.24(m,1H),2.24-1.46(m,16H)。
實例5R：(R)-2-(3,6-二.氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0201-511
-4-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0201-630
向(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，140mg，0.466mmol)和K 2 CO 3 (193mg，1.398mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-溴-3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0201-512
(117mg，0.513mmol)。將反應在室溫攪拌18小時。然後將反應混合物用水稀釋，並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併 的有機層用鹽水(3 x 10mL)洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以提供標題化合物(100mg，0.212mmol)。
LCMS：RT：2.90min(LCMS方法4)MS m/z：447.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.15(t,J=7.6Hz,2H),6.94-6.85(m,2H),6.57(s,1H),4.22(m,4H),3.81(s,3H),3.21-3.11(m,2H),3.04-2.93(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.28(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.15(m,2H),2.10-1.90(m,3H),1.85-1.73(m,5H),1.67-1.56(m,1H)。
實例5S：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0202-507
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0202-631
將(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0202-517
-4-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(實例5R，90mg，0.201mmol)溶解在MeOH(15mL)中並在25℃和10psi H 2 下用10% Pd/C催化劑柱經受H-Cube TM 持續45min。將所得溶液濃縮並經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(36.3mg，0.095mmol)。
LCMS：RT：2.33min(LCMS方法4)MS m/z：379.3[M+H] + 。
1 H NMR(40oMHz,CD 3 OD)δ 8.50(d,J=5.9Hz,1H),8.36(d,J=3.0Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,2H),6.95-6.83(m,2H),6.53(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),4.08-3.89(m,4H),3.81(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.99(m,1H),2.75(m,1H),2.30(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.16(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.90-1.72(m,5H),1.69-1.56(m,1H)。
實例5T：(R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0203-595
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0203-632
在微波小瓶中向在0℃下的(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，110mg，0.307mmol)在異丙醇(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.094mL，0.675mmol)，隨後添加2-氯-3-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0203-505
(43.4mg，0.338mmol)在異丙醇(0.5mL)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌10min並然後在140℃下在微波中攪拌2小時。將反應溶劑蒸發並將殘餘物經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(21.3mg，0.046mmol)。
LCMS：RT：2.37min(LCMS方法4)MS m/z：451.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.70(d,J=2.9Hz,1H),7.22-7.10(m,2H),6.90(t,J=7.5Hz,2H),5.49(s,1H),4.20-3.93(m,4H),3.77(s,2H),3.21(s,4H),3.15-3.01(m,1H),2.77(s,1H),2.43(s,3H),2.36-2.13(m,3H),2.05(m,1H),1.98-1.69(m,5H),1.63(t,J=8.8Hz,1H),1.35(s,6H)。
實例5U：(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0203-506
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 109134714-A0202-12-0203-633
步驟1：(R)-1-(2-(1-(2-(4-氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0204-513
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
向在氮氣下的在-78℃下的(R)-1-(2-(1-(2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(中間體4C，75mg，0.209mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.06mL，0.460mmol)，隨後添加2,4-二氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0204-500
(34.5mg，0.230mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌15min，之後在10min內升溫至室溫。將反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉稀釋，並用DCM(3 x 25mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(1 x 25mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物(99mg，0.209mmol)，其無需進一步純化即可使用。
LCMS：RT：1.05min(LCMS方法2)MS m/z：472.4[M+H] + 。
步驟2：(R)-1-(2-(1-(2-(1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0204-501
-2-基)-2-氮雜螺[3-4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
將(R)-1-(2-(1-(2-(4-氯-1,3,5-三
Figure 109134714-A0202-12-0204-502
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇(100mg，0.212mmol)溶解在MeOH(10mL)中並在35℃和13psi H 2 下用10% Pd/C催化劑柱經受H-Cube TM 持續60min。將所得溶液濃縮並經由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(33.7mg，0.073mmol)。
LCMS：RT：2.05min(LCMS方法4)MS m/z：438.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.45(s,2H),7.25-7.09(m,2H),6.90(t,J=7.4Hz,2H),4.20-3.97(m,4H),3.77(s,2H),3.26-3.07(m,3H),2.75(d,J=9.0Hz,1H),2.28(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.25-2.13(m,2H),2.09-1.93(m,3H),1.93-1.82(m,3H),1.75(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.35(s,6H)。
實例5V：(R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0205-493
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0205-634
步驟1：(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0205-494
-4-基)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(R)-6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氟雜螺[3.4]辛烷(中間體4U，26mg，0.082mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液中添加4-溴-3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0205-496
(20.5mg，0.090mmol)，隨後添加碳酸鉀(33.9mg，0.245mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以提供標題化合物(無需進一步純化即可使用)(38mg，0.082mmol)。
LCMS：Rt：1.23min(LCMS方法2)MS m/z 465.2[M+H] + 。
步驟2：(R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0205-497
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
在22℃和10巴氫氣壓力下將(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0205-498
-4-基)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(156mg，0.335mmol)在MeOH(5mL)中的溶液使用10% Pd/C柱穿過H-Cube TM 持續2小時。將溶劑在減壓下除去並將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供標題化合物(18mg，0.045mmol)。
LCMS：Rt：0.52min(LCMS方法1)MS m/z 397.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.51(d,J=6.1Hz,1H),8.36(d,J=2.9Hz,1H),6.97-6.82(m,3H),6.53(dd,J=6.2,3.1Hz,1H),4.12-3.87(m,4H), 3.80(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.98(m,1H),2.83-2.66(m,1H),2.36-2.23(m,1H),2.22-1.42(m,11H)。
實例5W：(R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0206-635
在小瓶中添加(R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4J，100mg，0.277mmol)，隨後添加5-溴嘧啶(48.5mg，0.305mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0206-490
(3mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd(dba) 2 (15.95mg，0.028mmol)、xantphos(19.26mg，0.033mmol)和NaOtBu(53.3mg，0.555mmol)並將此在80℃下攪拌2小時。然後將反應冷卻至室溫、過濾並用MeCN和EtOAc徹底沖洗。將濾液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(41mg，0.098mmol)。
LCMS：Rt：2.19min(LCMS方法4)MS m/z 439.6[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.47(s,1H),8.00(s,2H),7.17-6.86(m,3H),5.12(m,1H),4.92(dd,J=7.5,6.1Hz,2H),4.84-4.78(m,2H),4.01-3.75(m,4H),3.17(m,2H),3.09-2.91(m,1H),2.84-2.62(m,1H),2.30(dd,J=12.8,7.2Hz，1H),2.22-1.90(m,5H),1.88-1.52(m,6H)。
實例5X：(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0206-491
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0207-636
步驟1：(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0207-486
-3-基)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，85mg，0.247mmol)的IPA(2mL)溶液中添加DIEA(0.215mL，1.234mmol)和3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0207-487
(76mg，0.493mmol)並將此在45℃下攪拌48小時。然後將反應在減壓下濃縮並藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)純化以提供標題化合物。(65mg，0.141mmol)。
LCMS：Rt：1.11min(LCMS方法2)MS m/z 457.4[M+H] + 。
步驟2：(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0207-492
-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
向(R)-2-(6-氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0207-489
-3-基)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(85mg，0.186mmol)的MeOH(2mL)溶液中添加Pd-C(20mg，0.019mmol)。將所得混合物在氫氣氣球下攪拌4小時並然後將反應通過矽藻土塞過濾、濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge C 18 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化。將其進一步藉由FCC(0%-5% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以提供呈白色固體的標題化合物(23.4mg，0.055mmol)。
LCMS：Rt：0.72min(LCMS方法1)MS m/z 423.6[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 8.44(dd,J=4.5,1.2Hz,1H),7.37(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),7.23-7.10(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.81(dd,J=9.0,1.2Hz,1H),4.13-4.09(m,2H),4.07-3.98(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.78-3.73(m, 2H),3.43(s,3H),3.20-3.11(m,2H),3.04(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.28(dd,J=12.8,7.2Hz,1H),2.14(m,2H),2.10-1.91(m,3H),1.88-1.56(m,6H)。
實例5Y：(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0208-483
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0208-637
向(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，33mg，0.096mmol)的甲苯(1mL)溶液中添加Pd 2 (dba) 3 (17.54mg，0.019mmol)、外消旋-BINAP(11.93mg，0.019mmol)、2-溴-5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0208-484
(24.86mg，0.144mmol)和三級丁醇鈉(13.81mg，0.144mmol)。將反應混合物在N 2 下在110℃下攪拌2小時並然後將反應通過矽藻土塞過濾、濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge C 18 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供呈淡黃色油狀物的標題化合物(10.6mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：2.51min(LCMS方法2)MS m/z 437.6[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.93(s,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.99-6.89(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.93(q,J=7.8Hz,2H),3.82-3.76(m,2H),3.46(s,3H),3.30-3.20(m,2H),3.18-3.05(m,1H),2.89(s,1H),2.50-2.21(m,6H),2.08(m,2H),2.00(m,1H),1.95-1.59(m,6H)。
實例5Z：(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
Figure 109134714-A0202-12-0208-485
-4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0209-638
向(R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4E，78mg，0.226mmol)的IPA(2mL)溶液中添加DIEA(146mg，1.132mmol)和4-溴-3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0209-481
(56.8mg，0.249mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌1.5小時。然後將反應在減壓下濃縮並藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化以提供為(R)-2-(3,6-二氯嗒
Figure 109134714-A0202-12-0209-482
-4-基)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷的白色固體。將此材料溶解在MeOH(2mL)中並且添加10% Pd-C(24mg，0.023mmol)。將所得混合物在氫氣氣球下攪拌16小時。然後將反應通過矽藻土塞過濾、濃縮並藉由製備型HPLC(XBridge C18 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(10.6mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：2.21min(LCMS方法2)MS m/z 423.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=6.3Hz,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.93(t,J=7.3Hz,2H),6.55(dd,J=6.2,3.0Hz,1H),4.14(dd,J=5.3,3.9Hz,2H),4.08-3.90(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.45(s,3H),3.18(t,J=9.9Hz,2H),3.07(m,1H),2.76(m,1H),2.31(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),2.03(m,3H),1.92-1.57(m,6H)。
實例5AA：(R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0209-639
將(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Y，95mg，0.268mmol)的二
Figure 109134714-A0202-12-0210-479
(3mL)懸浮液、3-溴-5-氟吡啶(66.0mg，0.375mmol)、碳酸銫(218mg，0.670mmol)和BrettPhos Pd G3(24.29mg，0.027mmol)在90℃下在N2下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，重新溶解在MeOH中，通過矽藻土塞過濾並藉由製備型HPLC(XBridge C18 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供呈奶油色固體的標題化合物(53.8mg，0.118mmol)。
LCMS：Rt：2.75min(LCMS方法2)MS m/z 450.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.59(t,J=2.0Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.67(dt,J=11.0,2.4Hz,1H),4.05(dd,J=11.3,4.2Hz,2H),3.87(q,J=7.3Hz,2H),3.83-3.76(m,2H),3.60(m,2H),3.24-3.07(m,3H),2.92(m,1H),2.75(m,1H),2.29(dd,J=12.9,7.2Hz,1H),2.20(m,2H),2.01(m,3H),1.91-1.71(m,7H),1.63(m,3H)。
實例5BB：(R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0210-640
將(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Y，97mg，0.274mmol)的二
Figure 109134714-A0202-12-0210-480
(3mL)懸浮液、5-溴嘧啶(60.9mg，0.383mmol)、碳酸銫(232mg，0.684mmol)和BrettPhos Pd G3(24.8mg，0.027mmol)在90℃下在N 2 下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，重新溶解在MeOH中，通過矽藻土塞過濾並然後藉由製備型HPLC(XBridge C 18 30 x 50 mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供呈奶油色固體的標題化合物(49mg，0.112mmol)。
LCMS：Rt：2.29min(LCMS方法2)MS m/z 433.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.01(s,2H),7.26(m,2H),7.21-7.12(m,2H),4.05(dd,J=11.0,4.3Hz,2H),3.93(q,J=7.3Hz,2H),3.89-3.83(m,2H),3.60(td,J=12.0,1.9Hz,2H),3.23-3.06(m,3H),2.92(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.31(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.20(m,2H),2.13-1.93(m,3H),1.92-1.70(m,7H),1.63(m,3H)。
實例5CC：(R)-2-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0211-641
將(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Y，99mg，0.279mmol)的二
Figure 109134714-A0202-12-0211-477
(3mL)懸浮液、5-溴-2-氟吡啶(68.8mg，0.391mmol)、碳酸銫(227mg，0.698mmol)和BrettPhos Pd G3(25.3mg，0.028mmol)在90℃下在N 2 下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，重新溶解在MeOH中，通過矽藻土塞過濾並藉由製備型HPLC(XBridge C 18 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(18.7mg，0.041mmol)。
LCMS：Rt：2.77min(LCMS方法2)MS m/z 450.8[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.32(dd,J=2.9,1.8Hz,1H),7.25(m,2H),7.19-7.13(m,2H),7.06(m,1H),6.88(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.11-3.99 (m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.60(m,2H),3.15(m,3H),2.91(m,1H),2.74(m,1H),2.28(dd,J=12.8,7.3H/z,1H),2.19(m,2H),2.09-1.91(m,3H),1.90-1.70(m,7H),1.67-1.55(m,3H)。
實例5DD：(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0212-478
-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0212-642
將(R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Q，75mg，0.250mmol)溶解在IPA(2mL)中並冷卻至0℃。添加TEA(0.08mL，0.549mmol)，隨後添加溶解在IPA(0.5mL)中的2-氯-5-甲基吡
Figure 109134714-A0202-12-0212-476
(35mg，0.275mmol)。在0℃，將反應攪拌10min，並然後升溫至50℃並攪拌16小時。然後將反應在150℃下攪拌2小時，並將溶劑濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化以產生標題化合物(18mg，0.045mmol)。
LCMS：Rt：2.55min(LCMS方法4)MS m/z 393.0[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.91(d,J=1.4Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.19-7.11(m,
2H),6.95-6.84(m,2H),4.04-3.85(m,4H),3.81(s,3H),3.18(s,2H),2.98(m,1H),2.75(s,1H),2.36(s,3H),2.28(dd,J=12.9,7.4Hz,1H),2.16(d,J=12.8Hz,2H),2.11-1.90(m,3H),1.87-1.70(m,5H),1.70-1.56(m,1H)。
實例6A：(R)-(6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0213-643
向氧雜環丁烷-3-甲酸(105mg，0.871mmol)在DMF(5.0mL)中的攪拌溶液中添加TBTU(280mg，0.871mmol)。將此在室溫下攪拌15min。然後將混合物添加到(R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(實例4U，185mg，0.581mmol)和DIPEA(0.51mL，2.90mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將DCM在減壓下除去並將剩餘反應混合物倒入EtOAc中。將此用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下除去。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(18mg，0.042mmol)。
LCMS：Rt：2.10(LCMS方法4)MS m/z 403.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.00-6.72(m,3H),4.77(dd,J=8.2,2.0Hz,4H),4.09-3.73(m,8H),3.21-3.04(m,2H),2.96(m,1H),2.68(m,1H),2.30-1.47(m,12H)。
實例6B：(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0213-644
向氧雜環丁烷-3-甲酸(42mg，0.346mmol)在DMF(2mL)和DCM(2.5mL)中的攪拌溶液中添加TBTU(111mg，0.346mmol)。將此在RT下攪拌15min。然後將混合物添加到(R)-6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1- 基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷TFA鹽(中間體4V，108mg，0.231mmol)和DIPEA(0.201mL，1.153mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將DCM除去並將剩餘反應混合物倒入EtOAc中。將此用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下除去並將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(15mg，0.031mmol)。
LCMS：Rt：1.03min(LCMS方法3)MS m/z 439.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34(dd,J=8.6,6.4Hz,1H),7.14-6.62(m,3H),4.77(dd,J=8.0,2.0Hz,4H),4.09-3.71(m,5H),3.14(m,2H),2.94(m,1H),2.78-2.60(m,1H),2.27-2.06(m,3H),2.02-1.85(m,3H),1.82-1.67(m,5H),1.64-1.46(m,1H)。
實例6C：(R)-(6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0214-645
向氧雜環丁烷-3-甲酸(115mg，0.961mmol)在DMF(2mL)和DCM(2.5mL)中的攪拌溶液中添加TBTU(308mg，0.961mmol)。將此在RT下攪拌15min並然後將其添加到(R)-6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷TFA鹽(中間體4W，277mg，0.641mmol)和DIPEA(0.559mL，3.20mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將DCM除去並將殘餘物倒入EtOAc中。將此用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，然後經Na 2 SO 4 乾燥。將溶劑在減壓下除去並將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(23mg，0.054mmol)。
LCMS：Rt：2.12min(LCMS方法4)MS m/z 403.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.03(dd,J=8.5,6.7Hz,1H),6.60-6.43(m,2H),4.82(ddd,J=6.8,5.6,3.0Hz,2H),4.72-4,58(m,2H),3.93-3.64(m,8H),3.00(s,2H),2.80(m,1H),2.52(s,1H),2.15-1.47(m,12H)。
實例6D：(R)-(6-(4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基--2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0215-646
向氧雜環丁烷-3-甲酸(122mg，1.013mmol)在DMF(2.5mL)和DCM(2.5mL)中的攪拌溶液中添加TBTU(325mg，1.013mmol)。將此在室溫下攪拌15min並然後將混合物添加到(R)-6-(4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷TFA鹽(中間體4X，311mg，0.675mmol)和DIPEA(0.590mL，3.38mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將DCM除去並將殘餘物倒入EtOAc中。將此用飽和NaHCO 3 、水和鹽水洗滌，然後經Na 2 SO 4 乾燥。將溶劑在減壓下除去並將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供標題化合物(10mg，0.022mmol)。
LCMS：Rt：2.46min(LCMS方法4)MS m/z 431.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.13(dd,J=8.6,6.8Hz,1H),6.69(dd,J=11.3,2.5Hz,1H),6.58(td,J=8.4,2.5Hz,1H),4.77(dd,J=8.2,2.0Hz,4H), 4.57(m,1H),4.06-3.78(m,5H),3.13(m,2H),2.90(m,1H),2.68(m,1H),2.25-2.05(m,3H),2.02-1.84(m,3H),1.84-1.62(m,5H),1.57(m,1H),1.32(d,J=5.9Hz,6H)。
實例6E：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0216-647
向1-氟環丙烷甲酸(0.754g，6.88mmol)的DCM(21mL)溶液中添加TBTU(3.01g，9.38mmol)並將此在RT下攪拌10min。接下來，將在DCM(21mL)中的(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌哌-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體4Y，2.41g，6.25mmol)和DIEA(4.37ml，25.02mmol)添加到反應中。將所得混合物在RT下攪拌16小時。單獨地，還用1-氟環丙烷甲酸(161mg，1.474mmol)、TBTU(645mg，2.010mmol)、DIEA(0.933mL，5.36mmol)和(R)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(500mg，1.34mmol)進行使用相同條件的第二反應。然後將兩個反應合併並濃縮並藉由連續的FCC運行(0%-4% 7N NH 3 /MeOH/DCM)；(7% MeOH/DCM)；(6%在MeOH中的7N NH 3 /40% EtOAc/庚烷)；(3%在MeOH中的7N NH 3 /EtOAc)純化以產生呈奶油色固體的標題化合物(2.04g，4.58mmol)。
LCMS：Rt：2.46min(LCMS方法4)MS m/z 441.8[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.27-7.24(m,2H),7.17-7.13(m,2H),4.48-4.24(m,2H),4.12-3.82(m,4H),3.60(td,J=11.9,2.0Hz,2H),3.27-3.03(m, 3H),2.92(tt,J=11.9,3.9Hz,1H),2.75(s,1H),2.37-2.12(m,3H),2.10-1.68(m,10H),1.68-1.55(m,3H),1.35-1.18(m,4H)。
實例7A：(R)-(6-(4-(2-環丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0217-648
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，22mg，0.059mmol)溶解在DMF(0.7mL)中並添加溴環丙烷(20μL，0.25mmol)，隨後添加Cs 2 CO 3 (29.0mg，0.089mmol)。將反應混合物在微波中在175℃下加熱2小時。將反應混合物濃縮並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供呈灰白色固體的標題化合物(4.2mg，0.010mmol)。
LCMS：Rt：2.33min(LCMS方法4)MS m/z 411.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.20(d,J=7.34Hz,3H),6.98-6.91(m,1H),5.00-4.85(m,2H),4.80-4.65(m,2H),4.04-3.64(m,6H),3.16-2.99(m,2H),2.95-2.81(m,1H),2.68-2.50(m,1H),2.24-1.60(m,12H),0.89-0.62(m,4H)。
實例7B：(R)-(6-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0217-649
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，20mg，0.054mmol)、1-溴-2-氟-2-甲基丙烷(19mg，0.123mmol)和Cs2CO3(45mg，0.138mmol)溶解在DMF(0.5mL)中。將反應混合物在70℃攪拌18小時。將粗反應混合物經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)，75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(1.2mg，0.0026mmol)。
LCMS：RT：2.32min(LCMS方法3)MS m/z 445.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(d,J=14.18Hz,2H),6.96(s,1H),6.82(d,J=8.31Hz,1H),4.97-4.88(m,2H),4.78-4.69(m,2H),3.94(d,J=17.12Hz,7H),3.20-2.93(m,3H),2.68-2.54(m,1H),2.26-1.64(m,12H),1.55(s,3H),1.50(s,3H)。
實例7C：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(噻唑-2-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0218-650
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，31mg，0.084mmol)、2-溴噻唑(44mg，0.268mmol)和Cs 2 CO 3 (32mg，0.098mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。將反應混合物在100℃攪拌18小時，在此時間下添加額外的2-溴噻唑(44mg，0.268mmol)。將反應混合物在110℃下加熱另外2小時，然後濃縮並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)，75mL/min)純化以提供呈灰白色固體的標題化合物(7.5mg，0.016mmol)。
LCMS：RT：1.99min(LCMS方法3)MS m/z 454.5[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,4H),6.83-6.76(m,1H),4.99-4.85-(m,2H),4.78-4.68(m,2H),4.01-3.72(m,5H),3.15-2.98(m,2H),2.95-2.81(m,1H),2.65-2.49(m,1H),2.22-2.06(m,1H),1.80(d,J=6.85Hz,9H),2.06-1.64(m,2H)。
實例7D：(R)-3-(2-(1-(2-(氧雜環丁烷e-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙腈
Figure 109134714-A0202-12-0219-651
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，18mg，0.049mmol)、三乙胺(6.77μL，0.049mmol)和丙烯腈(1mL，0.049mmol)添加到小瓶中並將反應在80℃下攪拌18小時。然後添加Cs 2 CO 3 (3mg，9.21μmol)、THF(0.5mL)和額外的丙烯腈(1mL，0.049mmol)，並將反應在80℃下加熱另外24小時。將反應混合物濃縮、用MeOH稀釋並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈奶油色固體的標題化合物(13.2mg，0.030mmol)。
LCMS：RT：1.80min(LCMS方法3)MS m/z 424.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.38-7.31(m,1H),7.27-7.16(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.90-6.79(m,1H),4.93(d,J=5.87Hz,2H),4.76(s,2H),4.24(t,J=5.87Hz,2H),4.04-3.64(m,6H),3.38-2.52(m,8H),1.88(m,9H)。
實例7E：氧雜環丁烷-3-基((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0220-652
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，16mg，0.043mmol)、(R)-(四氫呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(中間體7I，20mg，0.078mmol)和Cs2CO3(35.2mg，0.108mmol)溶解在DMF(0.8mL)中。將反應在80℃下攪拌18小時，然後用甲醇稀釋並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供標題化合物(11.1mg，0.023mmol)。
LCMS：RT：2.06min(LCMS方法3)MS m/z 455.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19(d,J=12.23Hz,2H),6.94(s,1H),6.84(d,J=8.31Hz,1H),5.01-4.86(m,2H),4.81-4.64(m,2H),4.06-3.76(m,11H),3.75-3.66(m,1H),3.19-3.05(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.67-2.52(m,1H),2.26-1.68(m,13H)。
實例7F：(R)-(6-(4-(2-異丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0220-653
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，15mg，0.040mmol)溶解在DMF(0.7mL)中。添加Cs 2 CO 3 (30mg，0.092mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(11mg，0.061mmol)並將反應在室溫下攪拌。在3天之後添加額外的1-碘-2-甲基丙烷(11mg，0.061 mmol)並將反應在50℃下攪拌2小時。然後將反應冷卻至室溫、用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(2.2mg，5.0μmol)。
LCMS：Rt：1.15min(LCMS方法2)，MS m/z 427.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.24(m,1H),7.24-7.16(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.87-6.81(m,1H),4.96-4.83(m,2H),4.81-4.69(m,2H),4.27-4.23(m,1H),3.98-3.68(m,7H),3.33-3.15(m,2H),2.85-2.69(m,2H),2.58-2.39(m,2H),2.37-1.99(m,5H),1.96-1.76(m,1H),1.53(m,4H),1.04(d,J=6.36Hz,6H)。
實例7G：(R)-(6-(4-(2-(環戊基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0221-654
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，21mg，0.057mmol)溶解在MeCN(0.8mL)中。添加Cs 2 CO 3 (50mg，0.15mmol)和溴環戊烷(0.020mL，0.19mmol)，並將反應在60℃下加熱5小時，然後在室溫下攪拌16小時。將反應藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色泡沫的標題化合物(11.8mg，0.026mmol)。
LCMS：Rt：0.82min(LCMS方法1)MS m/z 439.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.22(m,2H),6.98-6.84(m,2H),4.92(dd,J=14.0,7.6Hz,2H),4.77(td,J=14.6,14.0,8.3Hz,3H),4.01-3.68(m,5H), 3.19(d,J=50.2Hz,2H),2.76(s,2H),2.50(s,2H),2.22(d,J=57.4Hz,2H),2.08-1.61(m,13H)。3個峰被水訊號掩蓋。
實例7H：(R)-(6-(4-(2-環丁氧基本基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0222-655
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，18mg，0.049mmol)溶解在DMF(0.7mL)中。添加Cs 2 CO 3 (55mg，0.17mmol)和溴環丁烷(9.8mg，0.073mmol)並將反應在65℃下攪拌16小時。然後將反應冷卻至室溫、用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色固體的標題化合物(9.9mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：1.12min(LCMS方法2)，MS m/z 425.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.15(s,1H),6.93(t,J=7.4Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),4.97-4.88(m,2H),4.76(ddd,J=9.0,5.9,4.1Hz,2H),4.66(p,J=7.2Hz,1H),3.98-3.81(m,5H),3.18-2.95(m,3H),2.63(s,1H),2.54-2.39(m,3H),2.23-1.65(m,15H)。
實例7I：(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0222-656
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，7mg，0.046mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。添加Cs2CO3(45mg，0.14mmol)和(碘甲基)環丙烷(12.5mg，0.069mmol)並將反應在60℃下攪拌16小時。然後將反應冷卻至室溫、用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈黏性固體的標題化合物(8.6mg，0.020mmol)。
LCMS：Rt：1.09min(LCMS方法2)，MS m/z 425.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.09(m,2H),6.96-6.89(m,1H),6.83(d,J=7.34Hz,1H),4.97-4.85(m,2H),4.80-4.67(m,2H),3.85(d,J=6.36Hz,7H),3.19-2.93(m,3H),2.70-2.53(m,1H),2.29-1.56(m,12H),1.34-1.15(m,1H),0.67-0.52(m,2H),0.42-0.28(m,2H)。
實例7J：(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0223-657
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，17mg，0.045mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。添加Cs 2 CO 3 (44mg，0.13mmol)和碘乙烷(5.5μl，0.068mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色固體的標題化合物(11.6mg，0.029mmol)。
LCMS：Rt：0.66min(LCMS方法1)MS m/z 399.5[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.10(m,2H),6.92(t,J=7.58Hz,1H),6.85(d,J=8.31Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.74(d,J=1.47Hz,2H),4.05(q,J=6.85Hz,2H),3.99-3.74(m,5H),3.19-2.92(m,3H),2.70-2.52(m,1H),1.83(d,J=4.89Hz,12H),1.42(t,J=6.85Hz,3H)。
實例7K：(R)-(6-(4-(2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0224-658
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，10mg，0.027mmol)溶解在DMF(0.8mL)中。添加Cs 2 CO 3 (45mg，0.14mmol)和2-碘丙烷(9.2mg，0.054mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色泡沫的標題化合物(5.7mg，0.013mmol)。
LCMS：Rt：1.05min(LCMS方法2)，MS m/z 413.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.23-7.18(m,1H),7.18-7.10(m,1H),6.94-6.81(m,2H),4.96-4.87(m,2H),4.78-4.70(m,2H),4.60-4.47(m,1H),4.02-3.74(m,5H),3.17-2.90(m,3H),2.71-2.52(m,1H),2.26-1.60(m,12H),1.34(d,J=5.87Hz,6H)。
實例7L：(R)-(6-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0225-659
將(R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體19A，15mg，0.040mmol)溶解在DMF(0.4mL)中。添加Cs2CO3(30mg，0.092mmol)和2,2-二甲基環氧乙烷(300μL，3.33mmol)並將反應在100℃下加熱16小時。然後將反應冷卻至室溫、濃縮、用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色固體的標題化合物(6.7mg，0.015mmol)。
LCMS：Rt：0.93min(LCMS方法2)，MS m/z 443.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13-7.25(m,2H),6.92-7.00(m,1H),6.80-6.88(m,1H),4.88-4.96(m,2H),4.67-4.79(m,2H),3.97-3.88(m,2H),3.85-3.75(m,6H),3.04-3.23(m,2H),2.90-3.01(m,1H),2.51-2.67(m,1H),1.68-2.21(m,11H),1.38(s,6H)。
實例7M：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0225-660
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，15.8mg，0.042mmol)、2-(氯甲基)嘧啶(10.91mg， 0.085mmol)和Cs2CO3(41.5mg，0.127mmol)溶解在DMF(體積：0.75mL)中並將反應在60℃下攪拌16小時。然後將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge C18 OBD 30 x 50mm 5μm柱MeCN/H2O w/5mM NH4OH 75mL/min)純化以產生呈白色固體的標題化合物(12mg，0.025mmol)。
LCMS：Rt：0.95min(LCMS方法2)，MS m/z 465.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=4.89Hz,2H),7.27-7.22(m,2H),7.16-7.06(m,1H),6.95(s,1H),6.88(d,J=7.83Hz,1H),5.33(s,2H),4.42-4.19(m,2H),4.06-3.84(m,2H),3.25-3.02(m,3H),2.69-2.52(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.92(m,5H),1.83-1.69(m,3H),1.68-1.56(m,1H),1.41-1.32(m,2H),1.25-1.14(m,2H)。
實例7N：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0226-661
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，30mg，0.081mmol)、2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中間體7J，31.9mg，0.097mmol)和Cs 2 CO 3 (65.6mg，0.201mmol)溶解在DMF(1.0mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時並然後濃縮。將殘餘物溶解在THF(1.5mL)中，並添加四丁基氟化銨(在THF中1M，0.25mL，0.250mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後用水和甲醇 淬滅並濃縮。將粗殘餘物經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)純化以提供呈白色固體的標題化合物(8.5mg，0.019mmol)。
LCMS：Rt：2.11min(LCMS方法3)MS m/z 417.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(d,J=16.14Hz,2H),6.96(s,1H),6.88(d,J=8.31Hz,1H),4.41-4.22(m,2H),4.11(d,J=4.89Hz,2H),4.00(m,4H),3.19-3.04(m,2H),3.04-2.90(m,1H),2.73-2.53(m,1H),2.28-2.14(m,1H),2.13-1.88(m,5H),1.82(m,4H),1.73-1.54(m,3H),1.43-1.31(m,2H),1.27-1.14(m,2H)。
實例7O：(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3-4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0227-662
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，15mg，0.040mmol)、(碘甲基)環丙烷(11mg，0.060mmol)和Cs 2 CO 3 (39.4mg，0.121mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。將反應在室溫下攪拌18小時，然後用甲醇稀釋並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(12.4mg，0.029mmol)。
LCMS：Rt：2.93min(LCMS方法4)MS m/z 427.4[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.10(m,2H),6.93(s,1H),6.86-6.80(m,1H),4.46-4.28(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.90(s,1H),3.85(d,J=6.36Hz,2H),3.23-2.93(m,3H),2.75-2.54(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.16-1.60(m,10H),1.43-1.11(m,6H),0.67-0.53(m,2H),0.42-0.26(m,2H)。
實例7P：(R)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽或(S)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0228-663
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，15mg，0.040mmol)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中間體7K，22.8mg，0.081mmol)和Cs 2 CO 3 (39.4mg，0.121mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加額外的2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基4-甲基苯磺酸(中間體7K，22.8mg，0.081mmol)，並將反應混合物加熱至75℃持續5小時。將反應混合物用甲醇稀釋並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 15%-40% MeCN/H 2 O(0.1%甲酸)75mL/min)純化以提供呈甲酸鹽的標題化合物(3.6mg，0.0067mmol)。
LCMS：RT：2.13min(LCMS方法3)MS m/z 484.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 8.54(s,1H),7.25-7.15(m,2H),7.02-6.90(m,1H),6.81(d,J=8.31Hz,1H),4.47-4.21(m,2H),4.10(s,2H),4.07-3.85 (m,2H),3.78-3.69(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.44-3.24(m,2H),3.13-2.78(m,3H),2.40(s,5H),2.15-1.80(m,11H),1.43-1.31(m,2H),1.27-1.14(m,2H)。
實例7Q：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0229-664
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，15mg，0.040mmol)、4-(碘甲基)四氫-2H-哌喃(18.2mg，0.081mmol)和Cs 2 CO 3 (39.4mg，0.121mmol)溶解在DMF(0.75mL)中並在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用甲醇稀釋並經由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)純化以提供呈黏性固體的標題化合物(5.6mg，0.012mmol)。
LCMS：RT：2.72min(LCMS方法3)MS m/z 471.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.25-7.13(m,2H),6.97-6.90(m,1H),6.84(d,J=8.31Hz,1H),4.42-4.21(m,2H),4.11-3.87(m,4H),3.83(d,J=6.36Hz,2H),3.55-3.42(m,2H),3.19-3.08(m,2H),3.03-2.91(m,1H),2.73-2.55(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.74(m,13H),1.53-1.46(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.30-1.14(m,3H)。
實例7R：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0230-665
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，12mg，0.032mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。添加Cs 2 CO 3 (31.5mg，0.097mmol)和2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(7.2mg，0.048mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色固體的標題化合物(10.8mg，0.022mmol)。
LCMS：Rt：0.99min(LCMS方法2)，MS m/z 485.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.27-7.24(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.47(s,2H),4.45-4.21(m,2H),4.06-3.93(m,1H),3.90(s,1H),3.21-3.09(m,2H),3.05-2.93(m,1H),2.82(s,3H),2.70-2.57(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.14-1.71(m,8H),1.56(s,3H),1.36(m,2H),1.27-1.15(m,2H)。
實例7S：(R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0231-666
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，15mg，0.040mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。添加Cs2CO3(39mg，0.12mmol)和碘乙烷(9.4mg，0.060mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(10.5mg，0.026mmol)。
LCMS：Rt：0.78min(LCMS方法2)，MS m/z 401.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=7.82Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J=7.34Hz,1H),4.42-4.28(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.06-3.86(m,4H),3.19-3.06(m,2H),3.05-2.94(m,1H),2.71-2.55(m,1H),2.28-2.16(m,1H),2.14-1.61(m,11H),1.43(t,J=7.09Hz,3H),1.39-1.31(m,2H),1.20(m,2H)。
實例7T：(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0231-667
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷 -2-基)甲酮(中間體17G，15mg，0.040mmol)溶解在DMP(0.75mL)中。添加Cs2CO3(39mg，0.12mmol)和(碘甲基)環丙烷(11mg，0.060mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 55%-80% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈無色油狀物的標題化合物(14.1mg，0.032mmol)。
LCMS：Rt：1.28min(LCMS方法2)，MS m/z 427.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.10(m,2H),6.93(s,1H),6.86-6.80(m,1H),4.46-4.28(m,1H),4.27-4.22(m,1H),4.08-3.92(m,1H),3.90(s,1H),3.85(d,J=6.36Hz,2H),3.23-2.93(m,3H),2.75-2.54(m,1H),2.33-2.16(m,1H),2.16-1.60(m,10H),1.43-1.11(m,6H),0.67-0.53(m,2H),0.42-0.26(m,2H)。
實例7U：(R)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0232-590
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0232-591
唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0232-668
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，18mg，0.048mmol)溶解在DMF(0.7mL)中。添加Cs 2 CO 3 (31mg，0.097mmol)和4-(氯甲基)-3,5-二甲基異
Figure 109134714-A0202-12-0232-593
唑(10.5mg，0.072mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC (XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH)75mL/min)直接純化以提供呈白色固體的標題化合物(16.9mg，0.034mmol)。
LCMS：Rt：1.09min(LCMS方法2)，MS m/z 482.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.16(m,2H),7.01-6.94(m,2H),4.79(s,2H),4.38-4.27(m,1H),4.24(s,1H),3.96(d,J=13.6Hz,1H),3.88(s,1H),3.07(s,2H),2.89(s,1H),2.58(s,1H),2.38(s,3H),2.29(s,3H),2.18(s,1H),1.93(d,J=27.8Hz,4H),1.73(s,4H),1.35(d,J=7.4Hz,2H),1.27-1.12(m,2H)。3個質子被HDO峰掩蓋。
實例7V：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0233-766
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0233-588
唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0233-669
將(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，15mg，0.040mmol)溶解在DMF(0.75mL)中。添加Cs 2 CO 3 (39mg，0.12mmol)和5-(氯甲基)-2-甲基
Figure 109134714-A0202-12-0233-594
唑(7.9mg，0.060mmol)並將反應在室溫下攪拌16小時。將反應用MeOH稀釋並藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH)75mL/min)直接純化以提供呈黏性固體的標題化合物(14.8mg，0.032mmol)。
LCMS：Rt：0.75min(LCMS方法1)MS m/z 468.4[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.28-7.15(m,2H),7.06-6.92(m,3H),5.04(s,2H),4.44-4.22(m,2H),4.08-3.86(m,2H),3.52(d,J=4.8Hz,1H),3.19-2.88(m,3H),2.73-2.54(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.15(m,1H),2.14-1.61(m,10H),1.44-1.32(m,2H),1.28-1.14(m,2H)。
實例7W：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0234-583
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0234-584
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0234-670
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，30mg，0.081mmol)和碳酸銫(79mg，0.242mmol)的DMF(1mL)溶液中添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0234-586
二唑(12.81mg，0.097mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。然後將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(27.5mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：1.11min(LCMS方法3)MS m/z 469.5[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.23(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.18(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.07(dd,J=8.2,0.8Hz,1H),6.99(td,J=7.4,0.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.45-4.23(m,2H),4.03-3.83(m,2H),3.19-3.09(m,2H),3.00(m, 1H),2.76-2.61(m,1H),2.55(s,3H),2.24(m,1H),2.12(m,2H),2.05-1.86(m,3H),1.86-1.67(m,5H),1.58(m,1H),1.30-1.17(m,4H)。
實例7X：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0235-580
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0235-581
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0235-671
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，30mg，0.081mmol)和碳酸銫(79mg，0.242mmol)的DMF(1mL)溶液中添加3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0235-582
二唑(12.81mg，0.097mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(28.2mg，0.060mmol)。
LCMS：Rt：0.71min(LCMS方法4)MS m/z 469.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.23(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(td,J=7.4,0.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.48-4.23(m,2H),4.04-3.82(m,2H),3.19-3.09(m,2H),3.00(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.55(s,3H),2.24(m,1H),2.12(m,2H),2.05-1.86(m,3H),1.78(m,5H),1.58(m,1H),1.32-1.19(m,4H)。
實例7Y：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0236-573
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0236-575
二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0236-672
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，30mg，0.081mmol)和碳酸銫(79mg，0.242mmol)的DMF(1mL)溶液中添加2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0236-576
二唑(12.81mg，0.097mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(29.4mg，0.062mmol)。
LCMS：Rt：2.40min(LCMS方法4)MS m/z 469.4[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.21(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),6.96(td,J=7.4,0.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.45-4.24(m,2H),4.03-3.83(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.04(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.61(s,3H),2.24(m,1H),2.12(m,2H),2.04-1.89(m,3H),1.87-1.66(m,5H),1.58(m,1H),1.31-1.20(m,4H)。
實例7Z：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0236-579
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0236-578
二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0237-673
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17G，30mg，0.081mmol)和碳酸銫(79mg，0.242mmol)的DMF(1mL)溶液中添加3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-
Figure 109134714-A0202-12-0237-572
二唑(12.81mg，0.097mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(27.5mg，0.058mmol)。
LCMS：Rt：2.39min(LCMS方法4)MS m/z 468.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.21(dd,J=7.5,1.4Hz,1H),7.16(td,J=7.7,1.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),6.96(td,J=7.4,0.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.44-4.23(m,2H),4.04-3.83(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.04(m,1H),2.68(q,J=8.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.24(m,1H),2.12(m,2H),2.06-1.88(m,3H),1.87-1.66(m,5H),1.57(m,1H),1.32-1.18(m,4H)。
實例7AA：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0237-674
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，20mg，0.054mmol)的THF(1mL)溶液中添加3,3,3-三氟丙-1-醇(12.25mg，0.107mmol)、三苯基膦(28.2mg，0.107mmol)和偶氮二甲酸二三級丁酯(24.73mg，0.107mmol)。將所得混合物在RT下攪拌72小時。在初始化反應之後在24小時和48小時處添加另外的3,3,3-三氟丙-1-醇(12.25mg，0.107mmol)和偶氮二甲酸二三級丁酯(24.73mg，0.107mmol)。將反應混合物穿過SCX樹脂柱，將該柱用DCM和MeOH多次洗滌，之後用在MeOH中的7N NH3洗脫。將MeOH溶液濃縮並將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(3mg，0.006mmol)。
LCMS：Rt：2.77min(LCMS方法4)MS m/z 469.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27-7.12(m,2H),6.95(t,J=7.5Hz,2H),4.48-4.28(m,2H),4.24(t,J=5.9Hz,2H),4.07-3.86(m,2H),3.17(dd,J=10.4,4.9Hz,2H),3.04(m,1H),2.73(m,3H),2.28(m,1H),2.15(q,J=9.6Hz,2H),1.99(m,3H),1.88-1.48(m,6H),1.36-1.19(m,4H)。
實例7BB：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0238-675
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，20mg，0.054mmol)和碳酸銫(52.5mg，0.161mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加3-羥基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(16.65mg，0.064mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(19.6mg，0.042mmol)。
LCMS：Rt：2.39min(LCMS方法4)MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26-7.10(m,2H),6.98-6.85(m,2H),4.50-4.23(m,2H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),4.07-3.84(m,2H),3.17(d,J=11.0Hz,2H),3.03(m,1H),2.78-2.64(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.13(q,J=10.2Hz,2H),2,07-1.89(m,5H),1.89-1.68(m,5H),1.60(m,1H),1.35-1.22(m,10H)。
實例7CC：(R)-(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0239-676
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，20mg，0.054mmol)和碳酸銫(35.2mg，0.108mmol)的DMF(1mL)溶液中添加3-羥基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(18.13mg，0.070mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物 藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-50% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(10.4mg，0.023mmol)。
LCMS：Rt：1.92min(LCMS方法4)MS m/z 457.7[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.21-7.13(m,2H),6.97-6.87(m,2H),4.84-4.76(m,4H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),4.08-3.80(m,5H),3.16(dt,J=9.5,5.8Hz,2H),3.09-2.96(m,1H),2.70(m,1H),2.22(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.18-2.07(m,2H),2.06-1.68(m,10H),1.67-1.52(m,1H),1.32(s,6H)。
實例7DD：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0240-677
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，20mg，0.054mmol)和碳酸銫(35.2mg，0.108mmol)的DMF(1mL)溶液中添加1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(20.83mg，0.108mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(16.4mg，0.033mmol)。
LCMS：Rt：1.34min(LCMS方法3)MS m/z 483.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.26-7.13(m,2H),6.96(td,J=8.2,1.9Hz,2H),4.84-4.75(m,4H),4.42-4.36(m,2H),4.27-4.22(m,2H),4.08-3.80(m,5H),3.23-3.13(m,2H),3.06(m,1H),2.73(m,1H),2.20(m,3H),2.07-1.84(m,5H),1.83-1.69(m,3H),1.67-1.53(m,1H)。
實例7EE：(R)-氧雜環丁烷3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷3-基氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0241-678
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，19mg，0.051mmol)和碳酸銫(33.4mg，0.103mmol)的DMF(1mL)溶液中添加2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(中間體7L，15.36mg，0.056mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30x 50mm 15%-40% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(17.6mg，0.037mmol)。
LCMS：Rt：0.97min(LCMS方法3)MS m/z 471.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.25-7.11(m,2H),6.99-6.89(m,2H),4.86-4.76(m,6H),4.71(p,J=5.4Hz,1H),4.61(dd,J=6.7,5.2Hz,2H),4.13(dd,J=5.4,3.6Hz,2H),4.07-3.75(m,7H),3.17(t,J=9.0Hz,2H),3.07(m,1H),2.71(m,1H),2.29-2.12(m,3H),2.08-1.85(m,5H),1.84-1.70(m,3H),1.67-1.51(m,1H)。
實例7FF：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0242-679
向(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17F，8mg，0.021mmol)和碳酸銫(20.99mg，0.064mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加3-甲氧基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(中間體7M，7.02mg，0.026mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 45%-70% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(6.8mg，0.014mmol)。
LCMS：Rt：1.50min(LCMS方法3)MS m/z 473.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26-7.11(m,2H),6.99-6.83(m,2H),4.50-4.25(m,2H),4.09(t,J=6.8Hz,2H),4.05-3.86(m,2H),3.26(s,3H),3.22-3.13(m,2H),3.04(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.27(m,1H),2.14(q,J=9.4Hz,2H),2.08-1.88(m,5H),1.88-1.68(m,5H),1.68-1.54(m,1H),1.33-1.22(m,10H)。
實例7GG：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0242-680
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，24mg，0.065mmol)和碳酸鉀(26.9mg，0.194mmol)的EtOH(0.5mL)溶液中添加3,3,3-三氟丙基4-甲基苯磺酸酯(16.66mg，0.062mmol)。將所得混合物在90℃攪拌72小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈白色固體的標題化合物(7.2mg，0.015mmol)。
LCMS：Rt：2.30min(LCMS方法4)MS m/z 467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26-7.13(m,2H),6.96(t,J=7.3Hz,2H),4.83-4.76(m,4H),4.24(t,J=5.8Hz,2H),4.08-3.81(m,5H),3.21(s,2H),3.06(m,1H),2.73(m,3H),2.25(dd,J=12.6,7.4Hz,3H),2.09-1.56(m,9H)。
實例7HH：(R)-(6-(4-(2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0243-681
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(20mg，0.054mmol)和碳酸銫(35.2mg，0.108mmol)的DMF(1mL)溶液中添加1-溴-2-甲氧基-2-甲基丙烷(18.04mg，0.108mmol)。將所得混合物在90℃攪拌72小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(2.8mg，0.006mmol)。
LCMS：Rt：2.24min(LCMS方法3)MS m/z 457.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23-7.10(m,2H),6.98-6.87(m,2H),4.84-4.74(m,4H),4.08-3.79(m,7H),3.32(s,3H),3.23-3.02(m,3H),2.71(q,J=8.3Hz,1H),2.20(m,3H),2.06-1.54(m,9H),1.35(s,6H)。
實例7II：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0244-682
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，19mg，0.051mmol)和碳酸鉀(14.18mg，0.103mmol)的EtOH(1mL)溶液中添加(1-(三氟甲基)環丙基)甲基苯磺酸酯(13.43mg，0.062mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌72小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO 4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 35%-60% MeCN/H 2 O(5mM NH 4 OH))純化以提供呈白色固體的標題化合物(15.5mg，0.031mmol)。
LCMS：Rt：2.50min(LCMS方法4)MS m/z 493.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.24-7.12(m,2H),6.98-6.85(m,2H),4.84-4.74(m,4H),4.10(s,2H),4.07-3.79(m,5H),3.22-3.13(m,2H),3.07(t,J=12.1Hz,1H),2.77-2.62(m,1H),2.17(m,3H),1.95(m,5H),1.82-1.52(m,4H),1.19-1.12(m,2H),1.03-0.96(m,2H)。
實例7JJ：(R)-(6-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0245-683
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，20mg，0.054mmol)和碳酸鉀(14.92mg，0.108mmol)的EtOH(1mL)溶液中添加2,2-二氟乙基4-甲基苯磺酸酯(15.3mg，0.065mmol)。將所得混合物在80℃攪拌72小時。將粗混合物用DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 40%-55% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(11.7mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：2.15min(LCMS方法4)MS m/z 435.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27-7.14(m,2H),7.05-6.91(m,2H),6.22(tt,J=55.0,3.7Hz,1H),4.84-4.76(m,4H),4.25(m,2H),4.08-3.80(m,5H),3.21-3.10(m,2H),3.03(m,1H),2.71(m,1H),2.27-2.09(m,3H),2.06-1.69(m,8H),1.67-1.52(m,1H)。
實例7KK：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0245-684
向((R)-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮)(中間體19A，20mg，0.054mmol)和碳酸鉀(14.92mg，0.108mmol)的EtOH(1mL)溶液中添加2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(16.6mg，0.065mmol)。將所得混合物在80℃攪拌48小時。將粗混合物用 DCM(20mL)稀釋並用水(2 x 20mL)洗滌。將有機物經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(XBridge 30 x 50mm 25%-40% MeCN/H2O(5mM NH4OH))純化以提供呈澄清油狀物的標題化合物(11.7mg，0.027mmol)。
LCMS：Rt：2.13min(LCMS方法4)MS m/z 455.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24-7.10(m,2H),6.92(t,J=7.8Hz,2H),4.84-4.76(m,4H),4.07-3.78(m,10H),3.72(dd,J=8.6,5.8Hz,1H),3.24-3.11(m,2H),3.00(t,J=12.0Hz,1H),2.76(m,2H),2.18(m,4H),2.07-1.68(m,9H),1.67-1.51(m,1H)。
實例8A：(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮和實例8B：(S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0246-685
將1-氟環丙烷甲酸(114mg，1.098mmol)溶解在DMF(2mL)中，並添加HATU(417mg，1.098mmol)，並將反應混合物在RT下攪拌20min。將6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18B，407mg，0.998mmol)溶解在DCM(10mL)中並冷卻至0℃並添加DIPEA(387mg，2.99mmol)並將溶液濃縮。然後將殘餘物溶解在DMF(4mL)中並添加到初始DMF溶液中。將反應攪拌2小時，並然後將其用水(50mL)淬滅。將水層用EtOAc(2 x 50mL)萃取，並將合併的有機層經MgSO 4 乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉 由FCC(0%-10% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化，並然後將兩種鏡像異構物藉由手性層析法(IC 2 x 25cm柱，60mL/min，30% MeOH/CO2)分離以給出較快洗脫的鏡像異構物實例8A(52mg，0.117mmol)和較慢運行的鏡像異構物實例8B(52mg，0.117mmol)。
實例8A
SFC：Rt：3.52min(ID 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.36min(LCMS方法3)MS m/z 421.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22-7.09(m,2H),6.99-6.85(m,1H),4.49-4.26(m,2H),4.05-3.86(m,2H),3.83(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.98(m,1H),2.72(d,J=9.2Hz,1H),2.27(m,1H),2.16(q,J=10.5Hz,2H),2.08-1.50(m,9H),1.35-1,20(m,4H)。
實例8B
SFC：Rt：3.81min(ID 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.36min(LCMS方法3)MS m/z 421.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.22-7.09(m,2H),6.99-6.85(m,1H),4.49-4.26(m,2H),4.05-3.86(m,2H),3.83(s,3H),3.23-3.11(m,2H),2.98(tt,J=12.1,3.8Hz,1H),2.72(d,J=9.2Hz,1H),2.27(dt,J=12.8,6.4Hz,1H),2.16(q,J=10.5Hz,2H),2.08-1.50(m,9H),1.35-1.20(m,4H)。
實例8C：(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮和實例8D：(S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜 螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0248-686
將6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18C，490mg，1.63mmol)、氧雜環丁烷-3-甲酸(183mg，1.79mmol)、DIPEA(632mg，4.89mmol)和TBTU(786mg，2.45mmol)以與實例8A類似的方式反應。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(OJ-H，2 x 25cm，10% MeOH(0.1% DEA)/CO 2 ，75mL/min)分離。分離出呈白色固體的實例8C，較快洗脫的鏡像異構物(89mg，1.63mmol)，並且分離出呈白色固體的實例8D，較慢洗脫的鏡像異構物(89mg，1.63mmol)。
實例8C
SFC：Rt：3.40min(Chiralpak® IB 4.6 x 100mm，5uM，5%-55% 1：1 MeOH/IPA(10mM NH 4 OH)/CO 2 5mL/min)
LCMS：Rt：0.91min(LCMS方法3)，MS m/z 385.2[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.14-7.21(m,2H)6.87-6.96(m,2H)4.76-4.83(m,4H)3.83-4.07(m,5H)3.83(s,3H)3.12-3.21(m,2H)2.95-3.05(m,1H)2.67-2.78(m,1H)2.10-2.28(m,3H)1.87-2.06(m,3H)1.73-1.87(m,5H)1.53-1.67(m,1H)。
實例8D
SFC：Rt：3.55min(Chiralpak® IB 4.6 x 100mm，5uM，5%-55% 1：1 MeOH/IPA(10mM NH 4 OH)/CO 2 5mL/min)
LCMS：Rt：0.92min(LCMS方法3)，MS m/z 385.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.14-7.21(m,2H)6.87-6.96(m,2H)4.77-4.83(m,4H)3.83-4.07(m,5H)3.83(s,3H)3.11-3.21(m,2H)2.94-3.05(m,1H)2.67-2.77(m,1H)2.10-2.26(m,3H)1.86-2.07(m,3H)1.71-1.86(m,5H)1.54-1.67(m,1H)。
實例8E：(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽和實例8F：(S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮或(R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽
Figure 109134714-A0202-12-0249-687
將6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體17D，763mg，2.27mmol)、氧雜環丁烷-3-甲酸(255mg，2.50mmol)、DIPEA(879mg，6.80mmol)和TBTU(1092mg，3.40mmol)以與實例8A類似的方式反應。該等鏡像異構物藉由SFC(Chiralpak® IG 21 x 250mm，5uM，40% MeOH/CO 2 ，80g/min)分離以生成較快洗脫的實例8E(82mg，0.195mmol)和較慢洗脫的實例8F(81mg，0.193mmol)。將每種化合物單獨地溶解在MeOH(1mL)中，並添加0.5M檸檬酸(0.385mL，0.193mL)。然後將樣本冷凍乾燥以生成兩個呈檸檬酸鹽的實例
實例8E
SFC：Rt：3.89min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5uM，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)
LCMS：Rt：1.05min(LCMS方法1)，MS m/z 421.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.38(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.87(m,1H),4.82-4.73(m,4H),4.19-3.78(m,5H),3.63(d,3H),3.17-2.96(m,2H),2.92-2.68(m,4H),2.44(m,1H),2.28-1.83(m,9H)。一個質子被溶劑峰掩蓋。
實例8F
SFC：Rt：4.92min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5uM，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)
LCMS：Rt：2.10min(LCMS方法2)，MS m/z 421.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.32(m,1H),7.33-7.19(m,2H),7.15(d,1H),6.87(m,1H),4.78(d,4H),4.26-3.75(m,5H),3.63(d,3H),3.07(s,2H),2.91-2.68(m,4H),2.53-2.33(m,1H),2.31-1.78(m,9H)。一個質子被溶劑峰掩蓋。
實例8G：(S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0250-688
將氧雜環丁烷-3-甲酸(1.451g，14.21mmol)溶解在DMF(40mL)中，並添加TBTU(4.56g，14.21mmol)，並將反應在50℃下攪拌20分鐘。接下來，將溶解在DCM(30mL)中的6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜 螺[3.4]辛烷(中間體18A，3.65g，9.47mmol)和DIPEA(6.62mL，37.9mmol)添加到反應中。將所得混合物在RT下攪拌16小時。然後將溶劑濃縮，並將粗品藉由FCC(0-5% MeOH(1%在MeOH中的7N NH3)/DCM)純化以產生外消旋材料(2.0g，4.56mmol)。然後在第二批6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18A，3.65g，9.47mmol)上重複此程序以產生第二批純化的外消旋產物(2.0g，4.56mmol)。然後將合併的四克外消旋產物藉由手性SFC(Chiralpak® IG 21 x 250mm，5μM，40% MeOH/CO2，80g/min)純化以產生兩種鏡像異構物，峰1(1.079g，2.44mmol)和峰2(1.129g，2.55mmol)。快速運行的鏡像異構物(Rt=2.22min Chiralpak® IG-3 3 x 100mm，3μM，5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)CO2，2.5mL/min)和實例12A(Rt=2.22min Chiralpak® IG-3 3 x 100mm，3μM，5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2，2.5mL/min)的保留時間的對比示出它們係等效的。因此，較慢運行的鏡像異構物實例8G(Rt=2.65min Chiralpak® IG-3 3 x 100mm，3μM，5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2，2.5mL/min)係(S)鏡像異構物。
實例8G
SFC：Rt：2.65min(Chiralpak® IG-3 3 x 100mm，3μM，5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2，2.5mL/min)。
LCMS：Rt：2.37min(LCMS方法4)，MS m/z 439.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.23(m,3H),4.84-4.75(m,4H),4.10-3.80(m,5H),3.24-3.13(m,2H),2.98(m,1H),2.73(q,J=7.5Hz,1H),2.28-2.10(m,3H),2.07-1.86(m,3H),1.79(ddd,J=15.6,9.3,4.3Hz,5H),1.68-1.53(m,1H)。
實例9A：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2- 氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮和實例9B：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0252-689
將2-(1-氟環丙烷羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，280mg，1.326mmol)和4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶(中間體16A，364mg，1.484mmol)溶解在DCM(7mL)中並添加AcOH(0.15mL，2.65mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時並然後添加NaBH(OAc) 3 (421mg，1.988mmol)並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用飽和水性碳酸氫鈉中和，用DCM萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物經由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷；0%-25% MeOH/EtOAc；然後100% MeOH)純化並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® IC 21 x 250mm，25% MeOH w/10mM NH 4 OH/CO 2 80g/min)分離。較快洗脫的鏡像異構物提供呈油狀物的實例9A(80mg，0.181mmol)，並且較慢洗脫的鏡像異構物提供也呈油油狀物的實例9B(80mg，0.181mmol)。
實例9A
SFC RT：2.55min(ChiralPak ® IC 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH w/10mM NH 4 OH/CO 2 5mL/min)。
LCMS：RT：2.88min(LCMS方法3)MS m/z 441.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CDCl 3 )δ 7.36(d,J=6.85Hz,1H),7.23(m,3H),4.44-4.21(m,2H),3.90(s,2H),3.19-3.05(m,2H),3.02-2.88(m,1H),2.72-2.56(m, 1H),2.27-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,3H),1.94-1.87(m,1H),1.80(s,5H),1.37(m,2H),1.29-1.08(m,4H)。
實例9B
SFC RT：2.78min(ChiralPak® IC 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH w/10mM NH4OH/CO2 5mL/min)。
LCMS：RT：2.87min(LCMS方法3)MS m/z 441.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.29-7.18(m,3H),4.41-4.20(m,2H),4.05-3.91(m,1H),3.89(s,1H),3.11(s,2H),2.93(s,1H),2.63(s,1H),2.20(s,1H),2.14-1.85(m,5H),1.79(s,5H),1.35(m,2H),1.30-1.11(m,3H)。
實例9C：(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮以及實例9D：(R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氟雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0253-690
向4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶鹽酸鹽(中間體16F，200mg，0.716mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加DIPEA(246mg，1.90mmol)和2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，200mg， 0.947mmol)，隨後在RT下添加4Å分子篩(200mg)和NaBH(OAc)3(671mg，3.17mmol)並攪拌16小時。將反應混合物用DCM(5mL)稀釋，並通過矽藻土墊過濾，並將濾液用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌。將水相用DCM(2 x 5mL)萃取，並將合併的有機層藉由Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由製備型HPLC(XBridge C18 25 x 150mm，10μM，5%-95% MeCN/H2O，25mL/min)純化。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® IC 30 x 250mm，30% EtOH w/0.1% NH4OH/CO2 34mL/min)分離以產生為實例9C(51mg，0.11mmol)的峰1和為實例9D(52mg，0.11mmol)的峰2。
實例9C
SFC RT：1.53min(ChiralPak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH w/0.05% DEA/CO2 3mL/min)。
LCMS：RT：1.08min(LCMS方法6)MS m/z 475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.97-6.91(m,2H),6.88-6.86(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.36-4.30(m,2H),3.99-3.88(m,4H),3.62-3.57(m,2H),3.20-3.17(m,2H),3.07-3.01(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.28-2.16(m,3H),2.04-2.00(m,5H),1.83-1.60(m,8H),1.28-1.23(m,4H)。
實例9D
SFC RT：1.67min(ChiralPak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH w/0.05% DEA/CO2 3mL/min)。
LCMS：RT：1.08min(LCMS方法6)MS m/z 475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.97-6.91(m,2H),6.87-6.85(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.26-4.20(m,2H),3.89-3.78(m,4H),3.52-3.47(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.17-2.16(m,3H),2.07-1.46(m,13H),1.18-1.34(m,4H)。
實例9E：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮和實例9F：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0255-691
向4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶鹽酸鹽(中間體16G，150mg，0.503mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(195mg，1.512mmol)和2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，127mg，0.604mmol)，隨後在25℃下添加4Å分子篩(150mg)和NaBH(OAc) 3 (534mg，2.52mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時並然後將其用DCM(5mL)稀釋，並通過矽藻土墊過濾，並將濾液用飽和NaHCO 3 溶液(5mL)洗滌。將水相用DCM萃取(2 x 5mL)，並將合併的有機相用Na 2 SO 4 乾燥、過濾並濃縮。然後將殘留物藉由製備型HPLC(XBridge C 18 25 x 150mm，10μM，5%-95% MeCN/H 2 O，25mL/min)純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® AD 30 x 250mm，30% EtOH w/0.1% NH 4 OH/CO 2 35mL/min)分離以產生為實例9E(33mg，0.076mmol)的初始峰和為實例9F(35mg，0.076mmol)的拖尾峰。
實例9E
SFC RT：1.52min(ChiralPak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH w/0.05% DEA/CO2 3mL/min)。
LCMS：RT：1.05min(LCMS方法6)MS m/z 457.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.14-6.99(m,2H),6.92-6.73(m,2H),4.51-4.49(m,2H),4.39-4.12(m,2H),3.99-3.72(m,4H),3.54-3.52(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.97-2.90(m,1H),2.72-2.53(m,1H),2.19-2.15(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,4H),1.78-1.60(m,7H),1.55-1.44(m,1H),1.19-1.12(m,4H)，
實例9F
SFC RT：1.70min(ChiralPak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH w/0.05% DEA/CO2 3mL/min)。
LCMS：RT：1.05min(LCMS方法6)MS m/z 457.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25-7.11(m,2H),7.02-6.88(m,2H),4.63-4.60(m,2H),4.47-4.29(m,2H),4.06-3.86(m,4H),3.66-3.64(m,2H),3.21-3.18(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.80-2.67(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.24-2.12(m,2H),2.10-1.99(m,4H),1.90-1.71(m,7H),1.68-1.55(m,1H),1.32-1.25(m,4H)。
實例9G：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮和實例9H：(R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮或(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.41辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0257-692
向4-(2-(哌啶-4-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇鹽酸鹽(中間體16H，600mg，2.01mmol)在DCE(6mL)中的溶液中添加2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，234mg，1.11mmol)，隨後在25℃下添加4Å分子篩(600mg)和NaBH(OAc)3(1.17g，5.53mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用DCM(10mL)稀釋，過濾並且將濾餅用DCM(2 x 5mL)洗滌。將合併的有機相用NaHCO3(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-50% MeOH/DCM)純化，並然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AS-H 30 x 250mm，25% MeOH w/0.1% NH4OH/CO2 50g/min)分離以給出實例9G(37.54mg，0.08mmol)，較快運行的鏡像異構物，呈灰白色固體，以及實例9H(52.4mg，0.11mmol)，較慢運行的鏡像異構物，呈白色固體。
實例9G
SFC：Rt：1.455min(Chiralpak® IC-3 4.6 x 50mm，40% MeOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.945min(LCMS方法6)MS m/z 457.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.35(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.46-4.27(m,2H),4.06-3.74(m,7H),3.20-3.17(m,2H),2.86-2.71(m,1H),2.31-2.13(m,5H),2.06-1.97(m,3H),1.96-1.76(m,7H),1.66-1.61(m,1H),1.29-1.23(m,4H)。
實例9H
SFC：Rt：2.001min(Chiralpak® IC-3 4.6 x 50mm，40% MeOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.939min(LCMS方法6)MS m/z 457.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.36(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.45-4.28(m,2H),4.06-3.75(m,7H),3.25-3.22(m,2H),2.88-2.84(m,1H),2.33-2.15(m,5H),2.07-1.86(m,10H),1.71-1.62(m,1H),1.29-1.22(m,4H)。
實例9I：(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮和實例9J：(R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0258-693
向4-(4-氟-2-(哌啶-4-基)苯基)四氫-2H-哌喃-4-醇鹽酸鹽(中間體16I，300mg，0.949mmol)在DCE(3mL)中的溶液中添加2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，340mg，1.61mmol)，隨後在25℃下添加4Å分子篩(300mg)和NaBH(OAc) 3 (1133mg，5.35mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，並然後將其用DCM(10mL)稀釋、通過矽藻土墊過濾， 並將濾液用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌。將水相用DCM(2 x 10mL)萃取，並將合併的有機相用Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將粗品藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H2O(10mM NH4HCO3)25mL/min)純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AD-H 30 x 250mm，30% EtOH w/0.1% NH4OH/CO2 60g/min)分離。分離出作為實例9I(23mg，0.49mmol)的較快運行的鏡像異構物，呈棕色膠狀物；並且分離出呈棕色膠狀物的作為實例9J的較慢運行的鏡像異構物(27mg，0.56mmol)。
實例9I
SFC：Rt：1.406min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.949min(LCMS方法6)MS m/z 475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.41(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.95-6.82(m,1H),4.51-4.27(m,2H),4.08-3.89(m,4H),3.88-3.75(m,3H),3.26-3.14(m,2H),2.95-2.67(m,1H),2.34-2.12(m,5H),2.08-1.79(m,10H),1.70-1.58(m,1H),1.32-1.24(m,4H)。
實例9J
SFC：Rt：1.490min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.950min(LCMS方法6)MS m/z 475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.43(m,1H),7.12-7.08(m,1H),6.94-6.81(m,1H),4.50-4.24(m,2H),4.11-3.71(m,7H),3.28-3.12(m,2H),2.92-2.71(m,1H),2.36-2.10(m,5H),2.09-1.78(m,10H),1.71-1.55(m,1H),1.32-1.24(m,4H)。
實例9K：(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮以及實例9L：(R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0260-694
向4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶三氟乙酸鹽(中間體16J，250mg，0.693mmol)在DCE(3.0mL)中的溶液中添加DIPEA(459mg，3.55mmol)和2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，150mg，0.71mmol)，隨後在25℃下添加4Å分子篩(150mg)和NaBH(OAc)3(753mg，3.55mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物用DCM(5mL)稀釋並過濾，並將濾餅用DCM(2 x 10mL)洗滌。將合併的有機相用NaHCO3(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H2O(0.05% mM NH4HCO3)25mL/min)並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 25x150mm 5%-95% MeCN/H2O(10mM NH4OH)25mL/min)純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AD-H 30 x 250mm，30% EtOH w/0.1% NH4OH/CO2 60g/min)分離以給出呈白色固體的作為實例9K的較快運行的鏡像異構物(44.46mg，0.097mmol)，和呈白色固體的作為實例9L的較慢運行的鏡像異構物(59.97mg，0.130mmol)。
實例9K
SFC：Rt：1.310min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.006min(LCMS方法6)MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28-7.25(m,1H),6.99-6.96(m,2H),4.32-4.31(m,2H),4.05-4.02(m,4H),3.99-3.90(m,2H),3.88-3.56(m,2H),3.19-3.16(m,1H),2.99-2.88(m,1H),2.81-2.68(m,1H),2.32-2.15(m,3H),1.84-1.80(m,3H),1.80-1.79(m,7H),1.64-1.60(m,3H),1.28-1.23(m,4H)。
實例9L
SFC：Rt：1.418min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.003min(LCMS方法6)MS m/z 459.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29-7.25(m,1H),6.99-6.96(m,2H),4.45-4.32(m,2H),4.06-4.00(m,4H),3.64-3.56(m,2H),3.28-3.19(m,2H),3.16-3.03(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.83(d,J=7.2Hz,1H),2.31-2.28(m,3H),2.08-1.91(m,3H),1.89-1.76(m,7H),1.69-1.58(m,3H),1.28-1.23(m,4H)。
實例9M：(S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0261-695
向4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶鹽酸鹽(中間體16N，150mg，0.539mmol)在DCE(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(205mg，1.59mmol)和2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-酮(中間體2C，112mg，0.53 mmol)，隨後在25℃下添加4Å分子篩(150mg)和NaBH(OAc)3(562mg，2.65mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。然後將反應混合物用DCM(5mL)稀釋並通過矽藻土墊過濾，並將濾液用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，將水相用DCM(2 x 5mL)乾燥，並將合併的有機相經Na2SO4萃取、過濾並濃縮。將粗品藉由製備型HPLC(XBridge 25x150mm 5%-95% MeCN/H2O(0.05% mM NH4HCO3))純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH w/0.05% DEA/CO2 3mL/min)分離。較慢運行的鏡像異構物(Rt：3.55min Chiralpak® IC-3 3 x 100mm，3μM 5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2 3mL/min)和實例6E(Rt：3.55min Chiralpak® IC-3 3 x 100mm，3μM 5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2 3mL/min)的保留時間對比示出它們係等效的。基於此，較快運行的鏡像異構物係標題化合物(50mg，0.11mmol)。
實例9M
SFC：Rt：3.27min(Chiralpak® IC-3 3 x 100mm，3μM 5%-55% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2 3mL/min)
LCMS：Rt：0.989min(LCMS方法6)MS m/z 441.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30-7.22(m,2H),7.20-7.12(m,2H),4.47-4.27(m,2H),4.11-3.87(m,4H),3.63-3.57(m,2H),3.23-3.06(m,3H),2.98-2.87(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.31-2.15(m,3H),2.05-1.73(m,10H),1.70-1.55(m,3H),1.31-1.21(m,4H)。
實例10A：(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷和實例10B：(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛 烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0263-696
在25℃下向6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18G，400mg，1.07mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中添加3-溴-5-氟吡啶(420mg，2.39mmol)、Cs 2 CO 3 (1.56g、4.78mmol)和RuPhos Pd G2(124mg，0.16mmol)並然後將N 2 吹入小瓶中持續1分鐘。將反應在120℃下攪拌2小時。將反應混合物用H 2 O(10mL)淬滅，並用EtOAc(3 x 5mL)萃取，用NaCl飽和溶液(10mL)洗滌，經Na 2 SO 4 乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由FCC(0%-50% MeOH/DCM)純化，並進一步藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H 2 O(0.05% mM NH 4 HCO 3 ))純化。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® AD 30 x 250mm，50% EtOH w/0.1% NH 4 OH/CO 2 70g/min)分離以給出呈黃色固體的作為實例10A的較快運行的鏡像異構物，(58.95mg，0.12mmol)，以及呈黃色固體的作為實例10B的較慢運行的鏡像異構物(61.56mg，0.13mmol)。
實例10A
SFC：Rt：2.111min(Chiralpak ® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO 2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.132min(LCMS方法6)MS m/z 484.4[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.58-7.57(m,1H),6.96-6.94(m,2H),6.93-6.91(m,1H),6.85-6.63(m,1H),4.53-4.49(m,1H),3.94-3.90(m,4H),3.81-3.75(m,2H),3.59-3.18(m,2H),3.18(t,J=9.8Hz,2H),3.03(br s,1H),2.75(t,J=8.0Hz,1H),2.28-2.16(m,1H),2.23-2.12(m,2H),2.08-1.92(m,5H),1.91-1.79(m,3H),1.74-1.67(m,5H)
實例10B
SFC：Rt：2.146min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.155min(LCMS方法6)MS m/z 484.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),7.00-6.91(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.67-6.64(m,1H),4.53-4.52(m,1H),3.93-3.91(m,4H),3.87-3.78(m,2H),3.62-3.19(m,2H),3.16-3.13(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.83-2.69(m,1H),2.29-2.04(m,1H),2.17(d,J=9.8Hz,2H),2.09-1.94(m,5H),1.89-1.78(m,3H),1.75-1.69(m,5H)。
實例10C：(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷和實例10D：(R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0264-697
向6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18E，400mg，1.075mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.9g，4.28mmol)、5-溴嘧啶(853mg，5.37mmol)和RuPhos Pd G2(78mg，0.11mmol)。將反應混合物在110℃下在N2下攪拌2小時。然後將反應混合物用H2O(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-30% MeOH/DCM)純化，並將材料進一步藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H2O(0.05% mM NH4HCO3))純化。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AS 30 x 250mm，30% IPA w/0.1% NH4OH/CO2 60g/min)分離以給出呈白色固體的作為實例10C的較快運行的鏡像異構物(89.77mg，0.078mmol)，以及呈白色固體的作為實例10D的較慢運行的鏡像異構物(94.67mg，0.210mmol)。
實例10C
SFC：Rt：2.013min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.989min(LCMS方法6)MS m/z 451.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.01(s,2H),7.29-7.25(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.90-6.89(m,1H),4.06-4.02(m,2H),3.94-3.92(m,2H),3.87-3.85(m,2H),3.62-3.59(m,2H),3.23-3.15(m,2H),3.12-3.04(m,1H),2.99-2.89(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.34-2.18(m,3H),2.09-1.95(m,3H),1.87-1.75(m,7H),1.64-1.61(m,3H)。
實例10D
SFC：Rt：1.902min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.993min(LCMS方法6)MS m/z 451.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.01(s,2H),7.29-7.25(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.90-6.89(m,1H),4.05-4.02(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.89-3.83(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.22-3.17(m,2H),3.12-3.04(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.34-2.19(m,3H),2.10-1.96(m,3H),1.87-1.76(m,7H),1.64-1.61(m,3H)。
實例10E：(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷和實例10F：(R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0266-698
向6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18F，100mg，0.209mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中添加5-溴嘧啶(198mg，1.25mmol)、Cs 2 CO 3 (407mg，1.25mmol)和RuPhos Pd G2(23mg，0.03mmol)。將反應混合物在110℃下在N 2 下攪拌2小時，並將反應混合物用H 2 O(3mL)稀釋、並然後用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機相經Na 2 SO 4 乾燥，過濾並濃縮，並將粗品藉由FCC(0%-20% MeOH/DCM)純化。將材料進一步藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H 2 O (0.05% mM NH4HCO3))純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AS 30 x 250mm，35% IPA w/0.1% NH4OH/CO2 60g/min)分離以給出呈棕色膠狀物的作為實例10E的較快運行的鏡像異構物(3.45mg，0.007mmol)，和呈棕色膠狀物的作為實例10F的較慢運行的鏡像異構物(6.94mg，0.014mmol)。
實例10E
SFC：Rt：1.674min(Chiralpak® AS-3 4.6 x 50mm，5%-40% IPA(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.014min(LCMS方法6)MS m/z 479.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.03(s,2H),6.95-6.92(m,1H),6.89-6.81(m,1H),6.75-6.72(m,1H),4.78(s,2H),4.70(s,2H),4.59-4.52(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.91-3.85(m,2H),3.24-3.16(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.86-2.75(m,3H),2.35-2.30(m,3H),2.25-2.14(m,2H),2.10-1.97(m,3H),1.88-1.81(m,3H),1.77-1.62(m,3H)
實例10F
SFC：Rt：1.842min(Chiralpak® AS-3 4.6 x 50mm，5%-40% IPA(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.028min(LCMS方法6)MS m/z 479.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.03(s,2H),6.95-6.92(m,1H),6.88-6.82(m,1H),6.75-6.71(m,1H),4.78(s,2H),4.70(s,2H),4.57-4.54(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.23-3.15(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.86-2.80(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.35-2.29(m,3H),2.20-2.13(m,2H),2.09-1.97(m,3H),1.87-1.81(m,3H),1.76-1.61(m,3H)。
實例10G：(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌 啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷和實例10H：(R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷或(S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷
Figure 109134714-A0202-12-0268-699
向6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18G，150mg，0.386mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中添加Cs 2 CO 3 (629mg，1.93mmol)、5-溴嘧啶(184mg，1.16mmol)和RuPhos Pd G2(30mg，0.039mmol)。將反應混合物在120℃下在N 2 下攪拌2小時，並然後將反應混合物用H 2 O(3mL)稀釋、並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機相經Na 2 SO 4 乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型TLC(DCM：MeOH：10：1 w/0.1% NH 4 OH)純化。將材料進一步藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H 2 O(0.05% NH 4 HCO 3 ))純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® AS 30 x 250mm，30% IPA w/0.1% NH 4 OH/CO 2 60g/min)分離以給出呈黃色固體的作為實例10G的較快運行的鏡像異構物(19.8mg，0.042mmol)和呈黃色膠狀物的作為實例10H的較慢運行的鏡像異構物(22.15mg，0.047mmol)。
實例10G
SFC：Rt：1.639min(Chiralpak ® AS-3 4.6 x 50mm，5%-40% IPA(0.05% DEA)/CO 2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.057min(LCMS方法6)MS m/z 467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.01(s,2H),6.98-6.93(m,2H),6.92-6.86(m,1H),4.55-4.49(m,1H),3.96-3.91(m,4H),3.86-3.85(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.26-3.24(m,2H),3.09-3.03(m,1H),2.86-2.79(m,1H),2.36-2.29(m,3H),2.29-2.00(m,5H),1.88-1.87(m,3H),1.75-1.60(m,5H)
實例10H
SFC：Rt：1.752min(Chiralpak® AS-3 4.6 x 50mm，5%-40% IPA(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.867min(LCMS方法6)MS m/z 467.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(s,1H),8.01(s,2H),6.98-6.92(m,2H),6.87-6.86(m,1H),4.55-4.51(m,1H),3.96-3.94(m,4H),3.92-3.90(m,2H),3.63-3.57(m,2H),3.21-3.19(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.05-1.84(m,8H),1.75-1.62(m,5H)。
實例10I：S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0269-454
唑或(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0269-455
唑和實例10J(S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0269-456
唑或(R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0269-457
唑
Figure 109134714-A0202-12-0269-700
將6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18C，111mg，0.369mmol)、2-溴
Figure 109134714-A0202-12-0269-458
唑(0.066g，0.443mmol)、Pd(dba) 2 (21mg，0.037mmol)、xantphos(26mg，0.044mmol)和NaOtBu(71mg，0.739mmol) 溶解在二
Figure 109134714-A0202-12-0270-453
(4mL)中。將反應在75℃下攪拌16小時，並然後將其過濾並將濾液濃縮並藉由FCC(0%-25% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以給出外消旋標題化合物。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralcel OD-H 21 x 250mm柱，80g/min流速，35% IPA(10mM NH4OH)/CO2)分離。分離出作為實例10I的較快運行的鏡像異構物(51mg，0.137mmol)並且分離出作為實例10J的較慢運行的鏡像異構物(42mg，0.111mmol)。
實例10I
SFC：Rt：3.57min(Chiralcel® OD-H 4.6 x 100mm，5%-55% IPA(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：0.93min(LCMS方法3)，MS m/z 368.6[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37(d,J=1.4Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,2H),6.95-6.84(m,2H),6.80(d,J=1.3Hz,1H),4.08-3.88(m,4H),3.81(s,3H),3.21-3.10(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.70(d,J=8.3Hz,1H),2.27(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),2.08-1.86(m,3H),1.86-1.68(m,5H),1.59(d,J=3.5Hz,1H)。
實例10J
SFC：Rt：4.18min(Chiralcel® OD-H 4.6 x 100mm，5%-55% IPA(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：0.89min(LCMS方法3)，MS m/z 368.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37(d,J=1.4Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),6.95-6.85(m,2H),6.80(d,J=1.4Hz,1H),4.07-3.88(m,4H),3.81(s,3H),3.20-3.10(m,2H),3.04-2.90(m,1H),2.77-2.63(m,1H),2.27(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.21-2.08(m,2H),2.08-1.88(m,3H),1.85-1.67(m,5H),1.67-1.48(m,1H)。
實例10K：(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0271-445
唑或(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0271-446
唑和實例10L：(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0271-447
唑或(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
Figure 109134714-A0202-12-0271-448
唑
Figure 109134714-A0202-12-0271-701
將6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18A，166mg，0.468mmol)添加到小瓶中，隨後添加2-溴
Figure 109134714-A0202-12-0271-451
唑(83mg，0.562mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0271-450
(4.7mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd(dba) 2 (26.9mg，0.047mmol)、xantphos(32.5mg，0.056mmol)和NaOtBu(90mg，0.937mmol)並將此加熱至75℃持續16小時。將反應冷卻至室溫、過濾並用MeCN和EtOAc徹底沖洗。將濾液蒸發並然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(1% NH 4 OH)/DCM)純化。然後將純化的外消旋材料藉由手性SFC(Chiralpak ® IG 21 x 250mm柱，80g/min流速，18% MeOH(10mM NH 4 OH)/CO 2 )分離。分離出作為實例10K的較快運行的鏡像異構物(19mg，0.043mmol)並且分離出作為實例10L的較慢運行的鏡像異構物(19mg，0.043mmol)。
實例10K
SFC：Rt：2.55min(Chiralpak ® ID 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH 4 OH)/CO 2 ，5mL/min)。
LCMS：Rt：2.88min(LCMS方法4)，MS m/z 422.3[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),6.80(d,J=1.4Hz,1H),4.06-3.88(m,4H),3.18(d,J=11.5Hz,2H),3.04-2.91(m,1H),2.81-2.66(m,1H),2.28(dd,J=13.0,7.3Hz,1H),2.16(s,2H),2.09-1.89(m,3H),1.79(m,5H),1.67-1.51(m,1H)。
實例10L
SFC：Rt：2.69min(Chiralpak® ID 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：2.84min(LCMS方法4)，MS m/z 422.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),7.38(d,J=1.0Hz,1H),7.36-7.22(m,3H),6.80(s,1H),4.08-3.89(m,4H),3.18(d,J=11.3Hz,2H),2.97(p,J=8.5Hz,1H),2.81-2.67(m,1H),2.28(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),2.16(s,2H),2.08-1.89(m,3H),1.80(m,5H),1.59(m,1H)。
實例10M：(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑或(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑和實例10N：(R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑或(S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0272-702
向6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18A，300mg，0.846mmol)在2%水性TPGS-750-M(1.5mL)和THF(0.15mL)的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(140mg，0.846mmol)，隨後添加K 3 PO 4 (180 mg，0.846mmol)。將混合物在N2下攪拌16小時，並然後將反應用DCM萃取。將DCM濃縮，並將粗品藉由FCC(0%-7% MeOH/DCM)純化。然後將外消旋材料藉由手性SFC(Chiralpak® IG 21 x 250mm柱，80mL/min流速，30% MeOH(10mM NH4OH)/CO2)分離以給出作為實例10M的較快運行的鏡像異構物(72mg，0.161mmol)和作為實例10N的較慢運行的鏡像異構物(78mg，0.174mmol)。
實例10M
SFC：Rt：3.15min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.27min(LCMS方法3)，MS m/z 439.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.40-7.27(m,3H),4.02-3.84(m,4H),3.10-2.97(m,2H),2.87-2.72(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.92-1.78(m,2H),1.78-1.60(m,5H),1.57-1.42(m,1H)。
實例10N
SFC：Rt：3.46min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.28min(LCMS方法3)，MS m/z 439.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.78(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.41-7.26(m,3H),4.04-3.84(m,4H),3.11-2.96(m,2H),2.88-2.74(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.15(dd,J=12.7,6.8Hz,1H),2.05-1.78(m,5H),1.77-1.60(m,5H),1.58-1.41(m,1H)。
實例10O：(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑或(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑和實例10P：(R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2- 氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑或(S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0274-703
將6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(實例18D，120mg，0.357mmol)添加到小瓶中，隨後添加2-溴
Figure 109134714-A0202-12-0274-443
唑(63.3mg，0.428mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0274-444
(3.5mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。添加Pd(dba) 2 (20.51mg，0.036mmol)、xantphos(24.77mg，0.043mmol)和NaOtBu(68.6mg，0.713mmol)並將此加熱至75℃。將反應攪拌16小時，並然後將其過濾，用EtOAc沖洗並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-10% MeOH(10% NH 4 OH)/DCM)純化以產生外消旋產物。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® AD-H 21 x 250mm柱，80g/min流速，20% MeOH(1%異丙胺)/CO 2 )分離以給出作為實例10O的較快運行的鏡像異構物(13mg，0.03mmol)和作為實例10P的較慢運行的鏡像異構物(16mg，0.038mmol)。
實例10O
SFC：Rt：3.11min(Chiralpak ® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH 4 OH)/CO 2 ，5mL/min)。
LCMS：Rt：2.55min(LCMS方法3)，MS m/z 404.3[M+H] + 。
1 H NMR(400MHz,CD 3 OD)δ 7.46-7.35(m,2H),7.35-7.23(m,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),
6.85(d,J=9.2Hz,1H),4.13-3.92(m,4H),3.24(s,2H),3.07(d,J=10.6Hz,1H),2.79(d,J=9.8Hz,1H),2.34(dd,J=13.0,7.5Hz,1H),2.27(d,J=22.3Hz,2H),2.17-1.92(m,3H),1.92-1.77(m,6H),1.73-1.58(m,1H)。
實例10P
SFC：Rt：3.40min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：2.52min(LCMS方法3)，MS m/z 404.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(d,J=1.4Hz,1H),7.24(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),7.13(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.71(d,J=2.2Hz,1H),4.00-3.75(m,4H),3.14(s,2H),2.94(dt,J=11.3,6.7Hz,1H),2.72(s,1H),2.21(dd,J=12.9,7.5Hz,3H),1.98-1.82(m,3H),1.72(m,6H),1.56-1.46(m,1H)。
實例10Q：(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑或(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑和實例10R：(R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑或(S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑
Figure 109134714-A0202-12-0275-704
在小瓶中添加6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18C，0.055g，0.183mmol)，隨後添加5-溴-1,2,4-噻二唑(0.036g，0.220mmol)在二
Figure 109134714-A0202-12-0275-441
(1.8mL)中的溶液並將此放置在氮氣下。形成白色沈澱物並十分鐘後，添加額外的在二
Figure 109134714-A0202-12-0275-442
(0.5mL)中的5-溴-1,2,4-噻二唑(0.018g， 0.11mmol)，並將反應超音波。將反應攪拌72小時，並然後將其用飽和水性碳酸氫鈉和EtOAc稀釋，用EtOAc萃取(2x)，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由FCC(0%-15% MeOH(10% NH4OH)/EtOAc)純化以給出純化外消旋物。然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® AD-H 21 x 250mm柱，80g/min流速，30% MeOH(1%異丙胺)/CO2)分離以給出作為實例10Q的較快運行的鏡像異構物(9mg，0.023mmol)和作為實例10R的較慢運行的鏡像異構物(9mg，0.023mmol)。
實例10Q
SFC：Rt：3.14min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.15min(LCMS方法3)，MS m/z 385.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.20-7.11(m,2H),6.95-6.85(m,2H),4.17-3.96(m,4H),3.81(s,3H),3.22-3.10(m,2H),3.05-2.91(m,1H),2.84-2.65(m,1H),2.32(dd,J=12.9,7.3Hz,1H),2.26-1.92(m,5H),1.92-1.69(m,5H),1.69-1.52(m,1H)。
實例10R
SFC：Rt：3.60min(Chiralpak® IG 4.6 x 100mm，5%-55% MeOH(10mM NH4OH)/CO2，5mL/min)。
LCMS：Rt：1.13min(LCMS方法3)，MS m/z 385.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.21-7.08(m,2H),6.98-6.82(m,2H),4.17-3.95(m,4H),3.81(s,3H),3.23-3.08(m,2H),3.07-2.92(m,1H),2.86-2.64(m,1H),2.32(dd,J=13.0,7.4Hz,1H),2.25-1.92(m,5H),1.92-1.70(m,5H),1.70-1.50(m,1H)。
實例10T：(S)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0277-439
二唑
Figure 109134714-A0202-12-0277-705
將6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷(中間體18H，490mg，1.313mmol)和5-溴-1,3,4-
Figure 109134714-A0202-12-0277-440
二唑-2-甲酸乙酯(348mg，1.576mmol)的THF(7mL)溶液冷卻至0℃並添加DIEA(0.55mL，3.15mmol)。將反應在RT下攪拌2h並然後將反應混合物在真空下濃縮並用DCM稀釋。將粗有機物用水和鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在THF(4mL)中，並添加在水(3mL)中的LiOH(331mg，7.88mmol)。將反應攪拌16h並然後將其冷卻至0℃，並添加6N HCl(2.2mL，13.13mmol)，並將反應攪拌2h。接下來，添加固體碳酸鈉直至pH>12，並然後將反應濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且濃縮。然後將粗品藉由FCC(0%-10% 7N NH 3 (在MeOH中)/40% EtOAc/庚烷)純化以產生外消旋物(284mg，0.672mmol)。然後使262mg的此材料經受手性SFC以分離鏡像異構物(Chiralpak ® IG-321 x 250mm柱，80g/min流速，30% MeOH(1%異丙胺)/CO 2 )
實例2H的SFC保留時間(Rt：1.92min；Chiralpak ® OJ-3 3μM，3 x 100mm，5%-55% IPA(0.1% NH 4 OH)/CO 2 ，2.5mL/min)的對比示出來自此分離(Rt：1.92min；Chiralpak ® OJ-3 3μM，3 x 100mm，5%-55% IPA(0.1% NH 4 OH)/CO 2 ，2.5mL/min)的拖尾峰與實例2H等效。因此，來自此分離的較快運行的鏡像異構物係標題化合物(91mg，0.213mmol)。
SFC：Rt：1.73min(Rt：1.92min；Chiralpak® OJ-3 3μM，3 x 100mm，5%-55% IPA(0.1% NH4OH)/CO2，2.5mL/min)
LCMS：Rt：2.14min(LCMS方法3)，MS m/z 423.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.27-7.24(m,2H),7.21-7.12(m,2H),4.13(d,J=7.8Hz,1H),4.09-3.97(m,5H),3.60(td,J=11.8,2.0Hz,2H),3.23-3.06(m,3H),2.92(tt,J=11.8,4.0Hz,1H),2.83-2.69(m,1H),2.31(dd,J=13.1,7.3Hz,1H),2.24-2.17(m,2H),2.12-1.91(m,3H),1.91-1.70(m,7H),1.70-1.55(m,3H)。
實例11A：(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮和實例11B：(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0278-706
在25℃下向(6-(4-(5-氟-2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮(中間體17I，500mg，1.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7A，410mg，1.53mmol)和Cs 2 CO 3 (995mg，3.05mmol)。將反應在25℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並將濾餅用MeOH(1mL)洗滌。將濾液藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H2O(0.05% NH4OH))純化，並然後將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak® IC 30 x 250mm柱，60g/min流速，70% MeOH(0.1% NH4OH)/CO2)純化以產生作為實例11A的較快運行的鏡像異構物(74mg，0.15mmol)和作為實例11B的較慢運行的鏡像異構物(69mg，0.14mmol)。
實例11A
SFC：Rt：2.148min(Chiralpak® IC-3 4.6 x 50mm，40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：0.995min(LCMS方法6)MS m/z 487.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.91-6.90(m,1H),6.89-6.82(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.75(s,2H),4.67(s,2H),4.53(t,J=6.4Hz,1H),4.51-4.32(m,2H),4.31-3.29(m,2H),4.01-3.99(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.86-2.69(m,3H),2.32-2.29(m,5H),2.28-2.16(m,3H),2.01-1.93(m,6H),1.28-1.23(m,4H)。
實例11B
SFC：Rt：2.875min(Chiralpak® IC-3 4.6 x 50mm，40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)
LCMS：Rt：0.997min(LCMS方法6)MS m/z 487.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.92-6.90(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.73-6.69(m,1H),4.76(s,2H),4.68(s,2H),4.53(t,J=6.6Hz,1H),4.46-4.26(m,2H),4.04-3.85(m,2H),3.18(d,J=11.0Hz,2H),3.02-2.90(m,1H),2.86-2.71(m,3H),2.35-2.13(m,5H),2.08-1.88(m,3H),1.83-1.80(m,6H),1.28-1.23(m,4H)。
實例11C：(R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮和實例11D： (R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮或(S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0280-707
在25℃下向(1-氟環丙基)(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮(中間體17H，200mg，0.54mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基4-甲基苯磺酸酯(中間體7A，216mg，0.81mmol)和Cs 2 CO 3 (525mg，1.61mmol)。將反應在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾並將濾餅用DMF(0.5mL)洗滌。將粗產物藉由製備型HPLC(XBridge 25 x 150mm 5%-95% MeCN/H 2 O(0.05% mM NH 4 HCO 3 ))純化，並將鏡像異構物藉由手性SFC(Chiralpak ® AD 30 x 250mm柱，70g/min流速，40% MeOH(0.1% NH 4 OH)/CO 2 )分離以給出呈黃色膠狀物的作為實例11C的較快運行的鏡像異構物(36.44mg，0.078mmol)。將較慢運行的鏡像異構物進一步藉由製備型TLC(DCM：MeOH，10：1)純化以給出呈棕色膠狀物的實例11D(20.03mg，0.043mmol)。
實例11C
SFC：Rt：1.740min(Chiralpak ® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO 2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.083min(LCMS方法6)MS m/z 469.4[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.17-7.11(m,2H),7.09-7.08(m,1H),6.90-6.71(m,1H),4.76(s,2H),4.68(s,2H),4.57(t,J=6.6Hz,1H),4.46-4.26(m,2H),4.07-3.84(m,2H),3.21-3.13(m,2H),3.01-2.91(m,1H),2.88-2.68(m,3H),2.35-2.12(m,5H),2.06-1.88(m,3H),1.82-1.79(m,5H),1.79-1.76(m,1H),1.28-1.23(m,4H)。
實例11D
SFC：Rt：1.982min(Chiralpak® AD-3 4.6 x 50mm，5%-40% EtOH(0.05% DEA)/CO2 3mL/min)。
LCMS：Rt：1.075min(LCMS方法6)MS m/z 469.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.19-7.07(m,2H),6.92-6.85(m,1H),6.72(d,J=7.7Hz,1H),4.76(s,2H),4.68(s,2H),4.57(q,J=6.6Hz,1H),4.45-4.26(m,2H),4.02-3.84(m,2H),3.16(d,J=10.4Hz,2H),3.01-2.90(m,1H),2.87-2.78(m,2H),2.72(d,J=4.0Hz,1H),2.36-2.09(m,5H),2.05-1.89(m,3H),1.85-1.68(m,5H),1.66-1.53(m,1H),1.32-1.18(m,4H)。
實例12A：(R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.41辛烷-2-基)甲酮
Figure 109134714-A0202-12-0281-708
在RT下將3-(2-(三氟甲氧基)苯基)戊烷-1,5-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)(中間體1H，300mg，0.524mmol)和(R)-(6-胺基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮(中間體2E，121mg，0.576mmol)懸浮在MeCN(5mL)中並將磷酸三鉀(389mg，1.834mmol)添加到溶液中。將反應升溫至90℃並攪拌48h。將溶劑在減壓下除去並將固體殘餘物懸浮在EtOAc中。將有機層分離 並用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。然後將殘餘物藉由FCC(0%-8% MeOH(1% NH4OH)/DCM)純化以產生標題化合物(135mg，0.305mmol)。
LCMS：Rt：2.42min(LCMS方法4)MS m/z 439.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.41(d,J=6.8Hz,1H),7.36-7.22(m,3H),4.77(dd,J=8.1,1.7Hz,4H),4.08-3.76(m,5H),3.23-3.10(m,2H),3.03-2.89(m,1H),2.73(s,1H),2.21(dd,J=12.8,7.3Hz,3H),1.94(dtd,J=24.0,13.9,7.8Hz,3H),1.79(dt,J=9.3,4.6Hz,5H),1.68-1.50(m,1H)。
8.2. 新穎化學物質對M1、M2、M3、M4和M5穩定細胞系的生物活性和選擇性
上述實例的特徵在於藉由測量由受體介導的傳訊事件引起的Ca++離子的細胞內動員。細胞內鈣通量水平係由高度敏感的Ca++指示劑，鈣測定套組(kit)(BD生物科學公司(BD Biosciences)；目錄號640178)捕獲的。藉由螢光成像儀FDSS 7000EX(浜松光電公司(Hamamatsu))在3分鐘的跨度內監測來自所有受體的螢光活性。鈣離子通量在用毒蕈鹼或正構促效劑(卡巴膽鹼)激活後容易捕獲。
CHRM4細胞系維持
穩定表現人選殖的CHRM4受體(M4_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司(Life Technologies))的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司(Coming))中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，然後用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。在生長培養基中收穫細胞，然後旋轉(1 K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍保存。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM1細胞系維持
選殖的人M1受體(CHRM1)在HEK293細胞中穩定表現，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO2)中具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.5mg/mL遺傳黴素的DMEM/高濃度葡萄糖(生命技術公司)的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1 K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM2細胞系維持
使穩定表現人選殖的CHRM2受體(M2_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司)的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1 K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。
CHRM3和CHRM5細胞系維持
使穩定表現人選殖的CHRM3受體(M3_CHO細胞)的CHO-K1細胞在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中在具有補充有10%胎牛血清，1X Pen-Strep和0.4mg/mL遺傳黴素的F12/HAM(生命技術公司)的單層培養物中生長並維持。培養物在T150燒瓶(康寧公司)中生長至80%-90%匯合，並用1X DPBS洗滌，並且用0.05%胰蛋白酶(生命技術公司)提起。然後將細胞旋轉(1 K rpm，3分鐘)並使用回收細胞冷凍培養基(Gibco技術公司)冷凍。將細胞儲存在液氮中並在測定前一天解凍。對於穩定表現人選殖的CHRM5受體(M5_CHO)的細胞，使用類似的程序。
CHRM4 Ca ++ 通量測定
在測定當天之前，使用補充有10% FBS(生命技術公司)的F12/HAM培養基將穩定的M4_CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔接種在384孔黑壁透明底TC處理過的板上(葛萊娜公司(Greiner)目錄號781091)，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣20μL Ca ++ 染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小時。孵育之後，將染料替換為補充有20μM ATP(西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich))的45μL測定緩衝液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)並在黑暗中於室溫下保持60分鐘，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於在3分鐘跨度內從11點劑量的化合物處理過的細胞中捕獲Ca ++ 痕跡重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca ++ 通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC 100 。
CHRM1 Ca ++ 通量測定
在測定當天之前，用補充了10%FBS(胎牛血清)青黴素-鏈黴素(生命技術公司)的DMEM/高濃度葡萄糖將穩定的HEK293 M1細胞解凍，並以25K細胞/孔接種在384孔黑壁透明底TC處理過的板上(葛萊娜公司(Greiner)目錄號781091)，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES)向細胞上樣20uL Ca ++ 染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小時。將染料替換為45μL測定緩衝液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES)並保持在室溫下，之後在細胞成像儀上運行。在測定緩衝液中製備化合物，並將5uL添加到細胞中。 FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於11點劑量處理過的細胞中捕獲Ca++痕跡持續3分鐘重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
CHRM2 Ca ++ 通量測定
在測定的當天之前，將穩定的M2 CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔的密度接種在Greiner 384孔TC處理過的板上，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣Ca ++ 染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))，並放回細胞培養箱中持續至少1小時並且最多2小時。孵育之後，將染料替換為補充有20μM ATP(西格瑪奧德里奇公司)的測定緩衝液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)，並在室溫下保持60分鐘，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於從相應化合物處理的細胞中捕獲Ca ++ 蹤跡，並且數據用於生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca ++ 通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC 100 。
CHRM3和CHRM5 Ca ++ 通量測定
在測定當天之前，用補充有10% FBS(胎牛血清)的F12/DMEM將穩定的M3_CHO或M5_CHO細胞解凍，並以12K細胞/孔接種在Greiner 384孔黑TC處理過的板上，並在37℃的濕潤氣氛(5% CO 2 )中保持過夜。第二天，使用上樣緩衝液(HBSS+Ca/+Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)向細胞上樣Ca ++ 染料(BD生物科技公司(BD Biosciences))並放回細胞培養箱中持續至少1小 時。孵育之後，將染料替換為測定緩衝液(HBSS-Ca/-Mg，20mM HEPES，2.5mM丙磺舒)，並在黑暗下保持在室溫下，之後在細胞成像儀上運行。FDSS 7000EX(浜松光電公司)用於從11點劑量響應的化合物處理過的細胞中捕獲Ca++痕跡重複三次，以便生成以促效劑模式的劑量應答曲線。將所有化合物在DMSO中連續稀釋，然後在測定緩衝液中製備，用於Ca++通量研究。從每個數據點獲得的三次孔的平均值生成劑量應答曲線，並使用四參數劑量應答演算法的非線性回歸。百分比活性(PA)測定為卡巴膽鹼的EC100。
如果在測定法中對實例進行了多於一次測試，則以下數值代表每個獨立實驗結果的幾何平均值。
Figure 109134714-A0202-12-0286-709
Figure 109134714-A0202-12-0287-710
Figure 109134714-A0202-12-0288-711
Figure 109134714-A0202-12-0289-712
Figure 109134714-A0202-12-0290-713
Figure 109134714-A0202-12-0291-714
Figure 109134714-A0202-12-0292-715
Figure 109134714-A0202-12-0293-716
Figure 109134714-A0202-12-0294-717
Figure 109134714-A0202-12-0295-718
Figure 109134714-A0202-12-0296-719
Figure 109134714-A0202-12-0297-720
Figure 109134714-A0202-12-0298-721
Figure 109134714-A0202-12-0299-722
Figure 109134714-A0202-12-0300-723
Figure 109134714-A0202-12-0301-724
Figure 109134714-A0202-12-0302-725
Figure 109134714-A0202-12-0303-726
Figure 109134714-A0202-12-0304-727
Figure 109134714-A0202-12-0305-728
Figure 109134714-A0202-12-0306-729
Figure 109134714-A0202-12-0307-730
Figure 109134714-A0202-12-0308-731
Figure 109134714-A0202-12-0309-732
Figure 109134714-A0202-12-0310-733
Figure 109134714-A0202-12-0311-734
Figure 109134714-A0202-12-0312-735
Figure 109134714-A0202-12-0313-736
在小鼠苯丙胺誘導的運動過快測定中測試新穎化合物
該等研究的目的是確定測試化合物對由興奮劑d-苯丙胺誘導的小鼠活動過度的影響。臨床有效的毒蕈鹼抗精神病藥(如呫諾美林)在此測定中具有活性，因此被認為適合作為用於新穎M4促效劑的測試。此報告中描述的 研究係以諾華生物醫學研究所的機構動物護理和使用委員會(Novartis Institutes for BioMedical Research,Inc.Animal Care and Use Committee)批准的方式進行的。治療組被隨機分配並藉由室平衡並運行。運動活性係在開放場地(open-field)(40cm x 40cm)設置中評估。每個室都被封閉在遮光窗簾後面，並由LED燈照明。使小鼠適應室內持續最少60分鐘，並然後在將其置於室內熟習(第1-30分鐘)階段之前投與測試品(媒介物，劑量1，劑量2，劑量3，PO)。熟習階段後，如果小鼠先前未接受過測試品的PO注射，則投與d-苯丙胺(2.0mg/kg)或鹽水(IP)以及呫諾美林作為陽性對照(1.0mg/kg，SC)。所有注射的注射體積為10mL/kg。藉由Accuscan硬體和Superflex 5.6軟體經由紅外光束中斷捕獲測量值。苯丙胺注射後，監測運動活性持續另外的2小時測試階段(第31-150分鐘)。測試結束後，將動物放回其居住的籠和居住區位。
數據分析
所有統計分析均在Graphpad Prism 7.04中進行。AUC藉由將每個10分鐘的箱期間行進距離相加來計算，並且藉由t測試或單向方差分析進行比較。比較了d-苯丙胺-媒介物注射組與媒介物-媒介物注射組的AUC30-150的t測試確定d-苯丙胺是否產生了有效的活性刺激。進行了普通的單向方差分析以使用鄧尼特的多重比較測試將每個測試化合物治療組與d-苯丙胺-媒介物組進行比較。由於d-苯丙胺主要在測試階段的第一個小時期間起作用，因此該等分析係在前一半(31-90分鐘)進行的。p值<0.05被認為具有統計學意義。實例2H、6E、8C和9B的數據在圖1中示出並且實例12A的數據在圖2中示出。
總體而言，本文呈現的實驗數據表明，所揭露的化合物係有效的和高度選擇性的M4受體促效劑(參見表20)，並在體內有效，如其藉由以劑量依賴方式降低小鼠中興奮劑d-苯丙胺誘導的活動過度的功效所表明的那樣(參見圖1-2)。
Figure 109134714-A0202-11-0002-3

Claims (31)

  1. 一種根據式(I)之化合物
    Figure 109134714-A0202-13-0001-737
    或其藥學上可接受的鹽，其中
    R1係鹵素或氫；
    R2係鹵素或氫；
    R3係
    C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：4至6員雜環烷基和-OH，
    5至6員雜芳基，
    3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-OH取代，
    5至6員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個-OH取代，或
    -OR4；
    R4係
    -CF3，
    -CF2H，
    C1-6烷基，所述烷基視需要被一個或兩個R6取代，
    3至6員環烷基；
    4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個R6取代，
    5至6員雜芳基，或者
    R4係以下基團之一：
    Figure 109134714-A0202-13-0002-738
    或
    Figure 109134714-A0202-13-0002-739
    ；
    R5係鹵素或氫；
    每個R6
    獨立地是鹵素，
    -OH，
    -CF3，
    -CF2H，
    氰基，
    -OCF3，
    -OCH3，
    -O-雜環烷基，
    C1-C4烷基，
    4至7員雜環烷基，所述雜環烷基視需要被一個或兩個獨立地選自由以下組成之群組的取代基取代：鹵素、-OH和C1-3烷基，
    5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個或兩個C1-3烷基取代，
    3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個-CF3取代，或者
    每個R6獨立地是以下基團之一：
    Figure 109134714-A0202-13-0002-740
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-741
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-742
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-743
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-744
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-745
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-746
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0002-747
    或
    Figure 109134714-A0202-13-0002-748
    ；
    R7係
    5至6員雜芳基，所述雜芳基視需要被一個選自由以下組成之群組的取代基取代：C1-C6烷基、-CF3和鹵素，或
    C(O)R8；以及
    R8係
    3至6員環烷基，所述環烷基視需要被一個鹵素取代，或
    4至6員雜環烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(Ia)
    Figure 109134714-A0202-13-0003-749
    或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
  3. 如請求項1所述之化合物，該化合物具有式(Ib)
    Figure 109134714-A0202-13-0003-750
    或其藥學上可接受的鹽或立體異構物。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中，R1選自由以下組成之群組：H、氯和氟。
  5. 如請求項1-4中任一項所述之化合物，其中，R2係H或氟。
  6. 如請求項1-5中任一項所述之化合物，其中，R5係H或氟。
  7. 如請求項1-3中任一項所述之化合物，其中，R1、R2和R5係H。
  8. 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中，R3選自由以下組成 之群組：
    Figure 109134714-A0202-13-0003-751
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0003-752
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0003-753
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0003-754
    、
    Figure 109134714-A0202-13-0003-755
    和
    Figure 109134714-A0202-13-0003-756
    。
  9. 如請求項1-7中任一項所述之化合物，其中，R3係-OR4。
  10. 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中，R4選自由以下組成之群組：-CH3、-CF3、-CF2H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF2H、-CH2CH2F、-(CH2)2CF3、-CH2C(CH3)2F、-(CH2)2OCF3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OH、-(CH2)2C(CH3)2OCH3、-CH2C(CH3)2OCH3、-(CH2)2CN和-CH2CH(CH3)2。
  11. 如請求項1-9中任一項所述之化合物，其中，R4選自由以下組成之群組：
    Figure 109134714-A0202-13-0004-757
  12. 如請求項1-10中任一項所述之化合物，其中，R7係5至6員雜芳基，或-C(O)R8。
  13. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中，R7係
    Figure 109134714-A0202-13-0004-758
    。
  14. 如請求項1-12中任一項所述之化合物，其中，R7係-C(O)R8。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中，R8係4至6員雜環烷基或3至6員環烷基。
  16. 如請求項14或15所述之化合物，其中，R8係4至6員雜環烷基。
  17. 如請求項14-16中任一項所述之化合物，其中，R8係
    Figure 109134714-A0202-13-0004-759
    。
  18. 如請求項14或15所述之化合物，其中，R8係3至6員環烷基，所述3至6員環烷基被一個鹵素取代。
  19. 一種化合物，其選自由以下組成之群組：
    (R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-361
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-362
    二唑；
    2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
    Figure 109134714-A0202-13-0005-363
    -2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-364
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-366
    二唑；
    2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
    Figure 109134714-A0202-13-0005-367
    -2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-368
    二唑；
    (R)-5-(6-(4-(2-羥基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0005-369
    二唑-2-甲酸乙酯；
    (R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((3-氟氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-370
    二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
    2-((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-371
    二唑；
    (R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-372
    二唑-2-甲酸乙酯；
    (R)-2-(6-(4-(2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-373
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((4-甲基四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-374
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0006-376
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-377
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-378
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-379
    二唑；
    2-((6R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-381
    二唑；
    2-((6R)-6-(4-(2-(四氫呋喃-3-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-382
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-383
    二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(
    Figure 109134714-A0202-13-0007-389
    唑-2-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-390
    二唑；
    (1S,4s)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-385
    二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
    (1R,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-386
    二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
    (1s,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-387
    二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
    (1r,4r)-4-(2-(1-((R)-2-(1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0007-388
    二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯基)環己烷-1-醇；
    (R)-2-(6-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    2-((R)-6-(4-(2-(((R)-1,4-二
    Figure 109134714-A0202-13-0008-391
    -2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    2-((R)-6-(4-(2-(((S)-1,4-二
    Figure 109134714-A0202-13-0008-392
    -2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-1-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
    (R)-4-(2-(1-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
    (R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)異噻唑；
    (R)-5-(6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
    (R)-1-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
    (R)-4-(2-(1-(2-(1,2,4-噻二唑-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丁-2-醇；
    (R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑；
    (R)-1-(5-氟-2-(1-(2-(4-甲基
    Figure 109134714-A0202-13-0008-393
    唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
    (R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基
    Figure 109134714-A0202-13-0009-394
    唑-2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
    (R)-3-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0009-395
    二唑；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
    (R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
    (R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(4-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇甲酸鹽；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷甲酸鹽；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡
    Figure 109134714-A0202-13-0009-396
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡
    Figure 109134714-A0202-13-0009-397
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-(三氟甲基)吡
    Figure 109134714-A0202-13-0009-398
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(3-甲基吡
    Figure 109134714-A0202-13-0009-399
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(4-甲基-1,3,5-三
    Figure 109134714-A0202-13-0009-402
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(6-氯嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0009-400
    -3-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0009-401
    -3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-403
    -4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,5-三
    Figure 109134714-A0202-13-0010-404
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(3,6-二氯嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-405
    -4-基)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-406
    -4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-甲基-1-(2-(1-(2-(3-甲基吡
    Figure 109134714-A0202-13-0010-407
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙-2-醇；
    (R)-1-(2-(1-(2-(1,3,5-三
    Figure 109134714-A0202-13-0010-408
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)-2-甲基丙-2-醇；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-409
    -4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(3-氟-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-410
    -3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
    Figure 109134714-A0202-13-0010-411
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嗒
    Figure 109134714-A0202-13-0010-412
    -4-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-2-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-(5-甲基吡
    Figure 109134714-A0202-13-0011-413
    -2-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(4-氟-2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-環丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(2-氟-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(噻唑-2-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-3-(2-(1-(2-(氧雜環丁烷-3-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)丙腈；
    氧雜環丁烷-3-基((R)-6-(4-(2-(((R)-四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-異丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環戊基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-環丁氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-異丙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
    (S)-1-(2-(2-(1-(2-(1-氟環丙烷-1-羰基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙基)吡咯啶-2-酮甲酸鹽；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-乙氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(環丙基甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
    Figure 109134714-A0202-13-0013-414
    唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-((3,5-二甲基異
    Figure 109134714-A0202-13-0013-415
    唑-4-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
    Figure 109134714-A0202-13-0013-416
    唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((2-甲基
    Figure 109134714-A0202-13-0014-417
    唑-5-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-418
    二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-419
    二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-420
    二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-421
    二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-422
    二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-423
    二唑-2-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-425
    二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((5-甲基-1,2,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0014-426
    二唑-3-基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
    (S)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲酮檸檬酸鹽；
    (S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-件(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (R)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-6-(4-(5-氟-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-427
    唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-428
    唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-429
    唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-430
    唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-431
    唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-432
    唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-433
    唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)
    Figure 109134714-A0202-13-0020-435
    唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(二氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噻二唑；
    (R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
    (S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
    (R)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
    (S)-5-(6-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,2,4-噻二唑；
    (R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；
    (R)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮；以及
    (S)-(6-(4-(2-((2-氧雜螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)(1-氟環丙基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
  20. 如請求項19所述之化合物，其中，該化合物選自由以下組成之群組：
    (R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0022-436
    二唑；
    (S)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0022-437
    二唑；
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (S)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；
    (R)-2-(嘧哌-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷；
    (S)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮；以及
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，或其藥學上可接受的鹽。
  21. 如請求項19或20所述之化合物，其中，該化合物選自由以下組成之群組：
    (R)-2-(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-
    Figure 109134714-A0202-13-0023-438
    二唑，其具有以下結構：
    Figure 109134714-A0202-13-0023-760
    (R)-(1-氟環丙基)(6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
    Figure 109134714-A0202-13-0023-761
    (R)-2-(嘧啶-5-基)-6-(4-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷，其具有以下結構：
    Figure 109134714-A0202-13-0023-762
    ；以及
    (R)-氧雜環丁烷-3-基(6-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)甲酮，其具有以下結構：
    Figure 109134714-A0202-13-0024-763
    ，或其藥學上可接受的鹽。
  22. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  23. 一種用於治療M4相關的病症、疾病或障礙之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。
  24. 一種用於治療精神病之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的患者。
  25. 如請求項24所述之方法，其中，該精神病與精神分裂症、分裂情感性障礙、精神病性抑鬱症、具有精神病特徵的雙極性障礙、阿茲海默氏症、巴金森氏病、創傷後壓力疾患或額顳葉失智相關。
  26. 如請求項25所述之方法，其中，該精神病與阿茲海默氏症相關。
  27. 一種用於治療認知功能障礙之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
  28. 一種用於治療運動機能亢進的運動障礙之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
  29. 一種用於治療物質使用障礙之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
  30. 一種治療病症、疾病或障礙之方法，該病症、疾病或障礙用M4受體促效劑進行治療，該方法包括將治療有效量的抗抑鬱藥以及如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽投與至需要其治療的受試者。
  31. 一種用於治療病症、疾病或障礙之方法，該病症、疾病或障礙用M4受體促效劑進行治療，該方法包括將治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽與電腦輔助的社會心理或行為療法聯合投與。
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