TW202128690A - 吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Abstract

本公開涉及吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。通式(I)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的吡唑并雜芳基類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為ATR激酶抑制劑的用途和在用於製備治療和/或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
無論是正常細胞還是腫瘤細胞中，每天都會出現成千上萬次DNA的損傷。這使得DNA損傷修復在維持基因組的穩定性和細胞存活方面發揮至關重要的作用。相比較於正常細胞，腫瘤細胞承受了更大的複製壓力，攜帶更多的內源性DNA損傷，並且經常出現一個或多個DNA損傷修復通路的缺失。這使得腫瘤細胞的存活更加依賴於DNA損傷修復的順利進行。
同源重組修復是DNA雙鏈斷裂的主要修復方式，以未受損的姐妹染色單體的同源序列作為其修復的模板複製受損處的DNA序列，精確修復DNA。這種修復方式主要發生在細胞的G2期和S期。ATR是同源重組修復通路 中的關鍵酶，屬於PIKK家族。當ATR/ATRIP複合物與覆蓋了複製蛋白A(RPA)的受損DNA結合後，ATR被激活並藉由磷酸化下游蛋白Chk1和SMARCAL等，調節細胞週期各個檢查點，引起細胞週期阻滯；保證受損DNA的穩定性；提高dNTP濃度，促使DNA損傷得以修復。細胞週期S期中出現的DNA損傷修復主要由ATR通路完成，說明ATR對於保證細胞增殖非常重要。對於臨床腫瘤樣品的分析結果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到ATR表達水平升高。並且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴隨著較低的存活率。由此可見ATR是一個重要的腫瘤治療的靶標。
現已公開的ATR抑制劑的專利申請包括WO2010071837、WO2011154737、WO2016020320、WO2016130581、WO2017121684、WO2017118734、WO2018049400、WO2019050889和WO2014140644等。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109140787-A0101-12-0002-4
 其中：
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
環A為雜芳基；
R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2或3。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、吡咯基和咪唑基。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109140787-A0101-12-0004-5
 其中：
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109140787-A0101-12-0005-6
其中：R1、R2、R3和n如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1選自烷基、環烷基和雜環基；其中該烷基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，該環烷基和雜環基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R1為C1-C6烷基或3至6員環烷基；其中該C1-C6烷基和3至6員環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥烷基、氰基、胺基、硝基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；更佳R1為C1-C6烷基或3至6員環烷基；其中該C1- C6烷基和3至6員環烷基各自獨立地任選被一個氰基取代；最佳R1為
Figure 109140787-A0101-12-0006-8
或
Figure 109140787-A0101-12-0006-7
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2為氫原子或烷基；較佳為烷基；更佳為C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2為烷基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109140787-A0101-12-0007-9
Figure 109140787-A0101-12-0008-10
Figure 109140787-A0101-12-0009-11
本公開的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0009-12
 其中：
X為鹵素；較佳為Br；
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
本公開的另一方面涉及通式(IIIC)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0010-13
其中：X、R1和R2如通式(IA)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0011-14
 其中：
Ra為胺基保護基；
G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環 烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
n為0、1、2或3。
本公開的另一方面涉及通式(IIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0012-15
其中：G1、G2、R1、R2、R3、Ra和n如通式(IIA)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0013-16
其中：Ra、R1、R2、R3和n如通式(IIA)中所定義。
本公開的另一方面涉及通式(IIIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
Figure 109140787-A0101-12-0013-17
其中：Ra、R1、R2、R3和n如通式(IIIA)中所定義。
本公開的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 109140787-A0101-12-0014-18
Figure 109140787-A0101-12-0015-19
Figure 109140787-A0101-12-0016-20
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0017-21
通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0017-22
或
Figure 109140787-A0101-12-0017-23
；
環A、G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0017-24
通式(IA)的化合物和通式(IID)的化合物發生偶聯反應，得到通式(II)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0017-27
或
Figure 109140787-A0101-12-0017-26
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0018-28
通式(IIIC)的化合物和通式(IID)的化合物發生偶聯反應，得到通式(III)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0018-30
或
Figure 109140787-A0101-12-0018-31
；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0018-29
通式(IVC)的化合物和通式(IID)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IV)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0019-33
或
Figure 109140787-A0101-12-0019-34
；
R1、R2、R3和n如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0019-32
通式(IA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIA)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0019-35
或
Figure 109140787-A0101-12-0019-36
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0020-37
通式(IIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物，
其中：
Ra為胺基保護基；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0020-38
通式(IA)的化合物和通式(IIGB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIGA)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0021-39
或
Figure 109140787-A0101-12-0021-40
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(IIGA)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0021-41
通式(IIGA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物，
其中：
Ra為胺基保護基；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0021-42
通式(IIIC)的化合物和通式(IIB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIIA)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0022-43
或
Figure 109140787-A0101-12-0022-44
；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0022-45
通式(IIIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物，
其中：
Ra為胺基保護基；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0023-46
通式(IIIC)的化合物和通式(IIGB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIIGA)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0023-48
或
Figure 109140787-A0101-12-0023-49
；
R1、R2、R3和n如通式(IIIG)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0023-47
通式(IIIGA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物，
其中：
Ra為胺基保護基；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109140787-A0101-12-0024-50
通式(IVA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(IV)的化合物，
其中：
Ra為胺基保護基；
R1、R2、R3和n如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物在製備用於治療腫瘤的藥物中的用途。
本公開還涉及一種抑制ATR激酶的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防過度增殖性疾病的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。所述藥物可以用於治療和/或預防過度增殖性疾病，特別是腫瘤。
本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作ATR激酶抑制劑。
本公開還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防過度增殖性疾病。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療腫瘤。
本公開中該腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、B-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組合物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散 劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、 患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更較佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、 羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的，其中烷基的定義如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0031-51
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0032-52
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0032-53
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯基并環戊基和苯并環庚烷基等；較佳苯基并環戊基和四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8(例如3、4、5、6、7或8)個環原子，其中1-3(例如1、2或3)是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙 螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0034-54
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0034-55
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更 佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0035-56
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0035-57
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0036-58
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9和10)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109140787-A0101-12-0036-128
Figure 109140787-A0101-12-0037-60
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞芳基”、“亞雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為四氫吡喃基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
THP為四氫吡喃基。
本公開化合物可以作為互變異構體存在。出於本公開的目的，對式(I)的化合物的提及是指對該化合物本身，或其任何一種互變異構體本身，或兩種或更多種互變異構體的混合物的提及。例如提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物，
Figure 109140787-A0101-12-0038-61
。
本公開的化合物包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥物動力學或受體研究的示蹤劑。本公開包含各種氘化形式的式(I)化合 物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，以及其它組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體 的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
[本公開化合物的合成方法]
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0040-62
通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0040-65
或
Figure 109140787-A0101-12-0040-66
；
環A、G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(I)中所定義。
方案二
本公開通式(II)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0040-63
通式(IA)的化合物和通式(IID)的化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(II)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0041-67
或
Figure 109140787-A0101-12-0041-68
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
方案三
本公開通式(II)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0041-69
通式(IA)的化合物和通式(IIB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IIA)的化合物；
通式(IIA)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0041-70
或
Figure 109140787-A0101-12-0041-71
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
方案四
本公開通式(II)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0042-72
通式(IA)的化合物和通式(IIGB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IIGA)的化合物；
通式(IIGA)的化合物在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0042-74
或
Figure 109140787-A0101-12-0042-75
；
G1、G2、R1、R2、R3和n如通式(II)中所定義。
方案五
本公開通式(III)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0042-73
通式(IIIC)的化合物和通式(IID)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(III)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0043-76
或
Figure 109140787-A0101-12-0043-77
；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
方案六
本公開通式(III)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0043-78
通式(IIIC)的化合物和通式(IIB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IIIA)的化合物；
通式(IIIA)的化合物，在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0043-79
或
Figure 109140787-A0101-12-0043-80
；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
方案七
本公開通式(III)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0044-81
通式(IIIC)的化合物和通式(IIGB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IIIGA)的化合物；
通式(IIIGA)的化合物，在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0044-82
或
Figure 109140787-A0101-12-0044-83
；
R1、R2、R3和n如通式(III)中所定義。
方案八
本公開通式(IV)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0044-84
通式(IVC)的化合物和通式(IID)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IV)的化合物，
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0045-85
或
Figure 109140787-A0101-12-0045-86
；
R1、R2、R3和n如通式(IV)中所定義。
方案九
本公開通式(IV)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0045-87
通式(IVC)的化合物和通式(IIB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IVA)的化合物；
通式(IVA)的化合物，在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(IV)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0045-88
或
Figure 109140787-A0101-12-0045-89
；
R1、R2、R3和n如通式(IV)中所定義。
方案十
本公開通式(IV)所示的化合物或其鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109140787-A0101-12-0046-90
通式(IVC)的化合物和通式(IIGB)化合物，在鹼性條件下，在催化劑存在下，發生偶聯反應，得到通式(IVGA)的化合物；
通式(IVGA)的化合物，在酸性條件下脫去胺基保護基，得到通式(IV)的化合物；
其中：
X為鹵素；較佳為Br；
Ra為胺基保護基；
Rb為
Figure 109140787-A0101-12-0046-91
或
Figure 109140787-A0101-12-0046-92
；
R1、R2、R3和n如通式(IV)中所定義。
以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、雙三甲基矽基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀和正丁醇鈉，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
以上合成方案中所述的催化劑包括但不限於鈀/碳、四三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀、[1,1'-雙(二 苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、1,1’-雙(二苄基磷)二氯二戊鐵鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀，較佳為四三苯基膦鈀或二(三苯基膦)二氯化鈀(II)。
以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf，較佳為三氟乙酸。
以上合成方案中胺基保護基包括但不限於四氫吡喃基(THP)、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基，這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。較佳為四氫吡喃基。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水或N,N-二甲基甲醯胺。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
THP為四氫吡喃基。
實施例1
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈1
Figure 109140787-A0101-12-0049-93
Figure 109140787-A0101-12-0050-94
第一步
(R,E)-1-甲基-4-((1-(3-甲基嗎啉)乙亞基)胺基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯1c
將化合物(R)-1-(3-甲基嗎啉)乙-1-酮1b(2.5g，17.7mmol，採用專利申請“WO2016020320A1中說明書第86頁的實施例中間體-1”公開的方法製備而得)溶於1,2-二氯乙烷中，氬氣保護，放入冰水中冷卻，緩慢滴加三氯氧磷(7.4g，48.3mmol)，滴完後室溫攪拌30分鐘，加入化合物4-胺基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯1a(2.5g，16.1mmol，江蘇艾康生物)，加熱至80℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷(200mL)稀釋，放入冰水中冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1c(4.8g)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：281.2[M+1]。
第二步
(R)-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酚1d
將化合物1c(2.6g，9.3mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，放入冰水中冷卻，緩慢加入雙三甲基矽基胺基鋰(27.8mL，1M四氫呋喃溶液，27.8mmol)，0℃反應1小時。加入甲醇(10mL)淬滅反應，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1d(400mg)，產率：55.8%。
MS m/z(ESI)：249.0[M+1]。
第三步
(R)-4-(7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基嗎啉1e
將化合物1d(400mg，1.6mmol)溶於3.0mL三氯氧磷中，加熱至90℃攪拌2.0小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷(50mL)稀釋，放入冰水中冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，攪拌反應0.5小時，靜置分液，收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1e(240mg)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：267.0[M+1]。
第四步
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈1g
將化合物1e(240mg，0.91mmol)和化合物異丁腈1f(620mg，8.9mmol，上海畢得)溶於30mL四氫呋喃中，氮氣氛下，乾冰丙酮浴冷卻，滴加雙三甲基矽基胺基鋰(8.9mL，1M四氫呋喃溶液，8.9mmol)，低溫攪拌0.5小時，自然升至室溫攪拌1小時，加水淬滅反應，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸 鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1g(200mg)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]。
第五步
(R)-2-(3-溴-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈1h
將1g(200mg，0.67mmol)溶於5mL的1,4-二噁烷中，加入氫氧化鈉溶液(0.66mL，2M溶液，1.32mmol)，冰水冷卻，加入液溴(427mg，2.67mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應1小時。加入乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1h(140mg)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：377.9[M+1]。
第六步
2-甲基-2-(1-甲基-5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈1i
將1h(20mg，0.05mmol)、四三苯基膦鈀(18mg，0.015mmol)、碳酸鈉(11mg，0.10mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(29mg，0.10mmol，上海畢得)溶於4mL乙二醇二甲醚中，加入1mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，飽和氯化鈉溶液洗滌， 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物1i(20mg)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]。
第七步
(R)-2-甲基-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈1
將化合物1i(20mg，0.04mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，滴加7M胺甲醇溶液調節pH=8~9，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1(7.0mg)，產率：43%。
MS m/z(ESI)：366.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.58(s,1H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),4.39(s,4H),4.04-3.82(m,2H),3.74(s,2H),3.58(td,1H),3.26(dd,1H),1.88(d,6H),1.19(d,3H)。
實施例2
(R)-1-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈2
Figure 109140787-A0101-12-0053-95
Figure 109140787-A0101-12-0054-96
第一步
(R)-1-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈2 a
將1e(86mg，0.32mmol)、環丙腈(65mg，0.97mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(30mg，0.03mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(40mg，0.06mmol)溶於2mL四氫呋喃中，氬氣氛下，加入雙三甲基矽基胺基鋰(1.0mL，1M四氫呋喃溶液，1.0mmol)，密封加熱至80℃攪拌反應1小時，反應液冷卻至室溫。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2a(80mg)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：298.3[M+1]。
第二步
(R)-1-(3-溴-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈2b
將2a(30mg，0.1mmol)溶於5mL的1,4-二噁烷中，加入氫氧化鈉溶液(0.1mL，2M溶液，0.2mmol)，冰水冷卻，加入液溴(64mg，0.4mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應1小時。加入20mL乙酸乙酯稀釋，有機相用飽 和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2b(30mg)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：376.4[M+1]。
第三步
1-(1-甲基-5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈2c
將2b(30mg，0.08mmol)、四三苯基膦鈀(10mg，0.08mmol)、碳酸鈉(17mg，0.16mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(44mg，0.16mmol)溶於4.0mL乙二醇二甲醚中，加入1.0mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃攪拌反應1小時，反應液冷卻至室溫。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物2c(30mg)，產率：84%。
MS m/z(ESI)：448.3[M+1]。
第四步
(R)-1-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈2
將化合物2c(30mg，0.07mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，滴加7M胺甲醇溶液調節pH=8~9，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物2(13.5mg)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：364.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.58(d,1H),7.01(d,1H),6.93(s,1H),4.40(d,1H),4.38(s,3H),3.95(dd,2H),3.79-3.68(m,2H),3.57(td,1H),3.30-3.25(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.18(d,3H)。
實施例3
(R)-3-甲基-4-(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)嗎啉3
Figure 109140787-A0101-12-0056-97
第一步
(R)-3-甲基-4-(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)嗎啉3a
將1e(250mg，0.94mmol)、雙三苯基磷二氯化鈀(66mg，0.09mmol)、碳酸鉀(260mg，1.8mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H- 吡唑(390mg，1.87mmol)溶於8.0mL乙二醇二甲醚中，加入2.0mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃反應2小時，反應液冷卻至室溫。加水20mL稀釋，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3a(290mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：313.2[M+1]。
第二步
(R)-4-(3-溴-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基嗎啡啉3b
將3a(300mg，0.97mmol)溶於5mL的N,N-二甲基甲醯胺中，放入冰水中冷卻，加入N-溴丁二醯亞胺(205mg，1.2mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應1小時。加入20mL乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3b(115mg)，產率：30%。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。
第三步
(3R)-3-甲基-4-(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)嗎啉3c
將3b(35mg，0.09mmol)、四三苯基膦鈀(10mg，0.009mmol)、碳酸鈉(19mg，0.18mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.18mmol)溶於5.0mL乙二醇二甲醚中，加入1mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃反應1小時，冷卻。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3c(20mg)，產率：48%。
MS m/z(ESI)：463.4[M+1]。
第四步
(R)-3-甲基-4-(1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)嗎啉3
將化合物3c(60mg，0.13mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加1mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，滴加7M胺甲醇溶液調節pH=8~9，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物3(20mg)，產率：40.7%。
MS m/z(ESI)：379.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.58(d,1H),7.57(d,1H),7.03(d,1H),6.90(s,1H),6.48(d,1H),4.38(d,1H),4.02-3.88(m,2H),3.72(s,2H),3.65(s,3H),3.57(td,1H),3.50(s,3H),3.27-3.22(m,1H),1.19(d,3H)。
實施例4
(R)-2-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈4
Figure 109140787-A0101-12-0058-98
Figure 109140787-A0101-12-0059-99
第一步
1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯4b
將化合物1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯4a(5g，25.1mmol，上海畢得)溶於100mL甲醇，加入10%鈀/碳(1g)，氫氣置換三次，攪拌反應14小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物4b(4.2g)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]。
第二步
(R,E)-1-乙基-4-((1-(3-甲基嗎啉)乙亞基)胺基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯4c
將1b(3.3g，23.0mmol)溶於1,2-二氯乙烷中，氬氣氛下，放入冰水中冷卻，緩慢滴加三氯氧磷(5.4g，35.2mmol)，滴完後室溫攪拌30分鐘，加入4b(2.5g，16.1mmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物 中加入二氯甲烷(200mL)稀釋，放入冰水中冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4c(2.3g)，產率：66.1%。
MS m/z(ESI)：295.2[M+1]。
第三步
(R)-1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-酚4d
將4c(1g，3.39mmol)溶於四氫呋喃(20mL)，放入冰水中冷卻，緩慢加入雙三甲基矽基胺基鋰(10mL，1M四氫呋喃溶液，10mmol)，0℃反應1小時。加入甲醇(10mL)淬滅反應，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物4d(250mg)，產率：28.1%。
MS m/z(ESI)：263.1[M+1]。
第四步
(R)-4-(7-氯-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基嗎啉4e
將4d(250mg，0.95mmol)溶於2.0mL三氯氧磷中，加熱至90℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入二氯甲烷(50mL)稀釋，放入冰水中冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH=8~9，攪拌反應0.5小時，靜置分液，收集有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4e(120mg)，產率：42.5%。
MS m/z(ESI)：281.3[M+1]。
第五步
(R)-2-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈4g
將化合物4e(120mg，0.43mmol)和化合物1f(295mg，4.3mmol，上海畢得)溶於30mL四氫呋喃中，氬氣氛下，乾冰丙酮浴冷卻，滴加雙三甲基矽基胺基鋰(1.7mL，1M四氫呋喃溶液，1.7mmol)，低溫攪拌0.5小時，自然升至室溫攪拌1小時，加水淬滅反應，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4g(95mg)，產率：74%。
MS m/z(ESI)：314.1[M+1]。
第六步
(R)-2-(3-溴-1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈4h
將4g(95mg，0.67mmol)溶於5mL的1,4-二噁烷中，加入氫氧化鈉溶液(0.3mL，2M溶液，0.6mmol)，冰水冷卻，加入液溴(194mg，1.2mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應1小時。加入乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物4h(41mg)，產率：34%。
MS m/z(ESI)：392.1[M+1]。
第七步
2-(1-乙基-5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈4i
將4h(40mg，0.1mmol)、四三苯基膦鈀(12mg，0.01mmol)、碳酸鈉(32mg，0.3mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(32mg，0.20mmol，上海畢得)溶於4mL二噁烷中，加入1mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物4i(40mg)，產率：85%。
MS m/z(ESI)：464.1[M+1]。
第八步
(R)-2-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈4
將化合物4i(20mg，0.04mmol)溶於5mL二氯甲烷中，滴加5mL三氟乙酸，加畢，攪拌反應4小時。反應液減壓濃縮，滴加7M胺甲醇溶液調節pH=8~9，減壓濃縮，用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物4(15mg)，產率：45%。
MS m/z(ESI)：380.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.57(s,1H),7.04(s,1H),6.85(s,1H),4.66-4.64(m,2H),4.39-4.38(m,1H),3.97-3.91(m,2H),3.74(s,2H),3.58-3.57(m,1H),3.28-3.27(m,1H),1.86(d,6H),1.46(t,3H)，1.18(d,3H)。
實施例5
(R)-1-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈5
Figure 109140787-A0101-12-0063-100
第一步
(R)-1-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈5 a
將4e(500mg，1.78mmol)、環丙腈(239mg，3.56mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(162mg，0.18mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(222mg，0.36mmol)溶於2mL四氫呋喃中，氬氣氛下，加入雙三甲基矽基胺基鋰(5.3mL，1M四氫呋喃溶液，5.3mmol)，密封加熱至80℃攪拌反應1小時，反應液冷卻至室溫。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物5a(360mg)，產率：64.9%。
MS m/z(ESI)：312.2[M+1]。
第二步
(R)-1-(3-溴-1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈5b
將5a(377mg，1.2mmol)溶於5mL的四氫呋喃中，冰水冷卻，加入N-溴丁二醯亞胺(215mg，1.2mmol)，低溫攪拌10分鐘，自然升至室溫攪拌反應2小時。加入20mL乙酸乙酯稀釋，有機相用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物5b(100mg)，產率：21%。
MS m/z(ESI)：390.3[M+1]。
第三步
(R)-1-(1-乙基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)環丙腈5
將5b(100mg，0.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(43mg，0.05mmol)、碳酸鈉(81mg，0.78mmol)和(1H-吡唑-3-基)硼酸(43mg，0.38mmol，上海畢得)溶於4.0mL二噁烷中，加入1.0mL水，氬氣氛下，100℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫。加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物5(10mg)，產率：10%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.82(s,1H),7.04-7.12(m,2H),4.84-4.82(m,2H),4.51-4.50(m,1H),4.09-4.05(m,2H),3.86-3.85(m,2H),3.69-3.66(m,1H),3.43-3.42(m,1H),1.97(d,2H),1.80-1.78(m,2H),1.67(t,3H)，1.32(d,3H)。
實施例6
(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈6
Figure 109140787-A0101-12-0064-102
Figure 109140787-A0101-12-0065-103
第一步
1-苄基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯6b
將4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯6a(2g，11.69mmol，邁瑞爾)溶於30mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(1.75g，12.66mmol)和溴化苄(2.04g，11.93mmol)，室溫攪拌17小時。反應液加入80mL乙酸乙酯，水洗(30mL×3)，飽和氯化鈉溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6b(710mg)，產率：23.3%。
MS m/z(ESI)：262.0[M+1]。
第二步
4-胺基-1-苄基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯6c
將化合物6b(710mg，2.72mmol)溶於20mL無水乙醇中，加入鐵粉(1.52g，27.22mmol)和氯化銨(1.46g，27.29mmol)。將反應液加熱至回流，攪拌反應17小時。反應液冷卻至室溫，藉由預鋪一層矽藻土的布氏漏斗過濾，用乙酸乙酯洗滌 固體，合併濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6c(650mg，包含乙醇酯交換產物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：232.2[M+1]，246.2[M+1]。
第三步
(R)-1-(4-胺基-1-苄基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基嗎啉基)丙烷-1,3-二酮6d
將雙(三甲矽基)胺基鋰(11.29mL，1M四氫呋喃溶液，11.29mmol)置三口瓶中，氮氣氛下，將反應液冷卻至內溫在-10℃至0℃之間，滴入1b的2-甲基四氫呋喃溶液(0.65g，4.54mmol，1.6mL)，保溫反應40分鐘。再滴入6c的2-甲基四氫呋喃溶液(0.65g，2.81mmol，2.6mL)，保溫反應1小時。反應液加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6d(440mg)，產率：45.7%。
MS m/z(ESI)：343.2[M+1]。
第四步
(R)-1-苄基-7-氯-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶6e
將化合物6d(0.44g，1.29mmol)溶於5mL乙腈中，加入N,N-二異丙基乙胺(0.5g，3.87mmol)，冷卻反應液至內溫在-5℃至0℃之間。滴加三氯氧磷(0.79g，5.15mmol)，保溫反應1.5小時，再升至65℃反應4小時。反應液冷卻至室溫，倒入到20mL飽和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6e(180mg)，產率：40.8%。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]。
第五步
(R)-2-甲基-2-(5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈6g
將化合物6e(180mg，0.53mmol)和異丁腈6f(218mg，3.15mmol)溶於5mL四氫呋喃中，氮氣氛下，冷卻至內溫-70℃以下。滴加雙(三甲矽基)胺基鋰(3.15mL，1M四氫呋喃溶液，3.15mmol)，保溫反應30分鐘，再升至室溫反應1小時。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6g(80mg)，產率：53.3%。
MS m/z(ESI)：286.2[M+1]。
第六步
(R)-2-(3-溴-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-2-甲基丙腈6h
將化合物6g(80mg，0.28mmol)溶於2mL四氫呋喃中，加入N-溴丁二醯亞胺(50mg，0.28mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入10mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6h(40mg)，產率：39.2%。
MS m/z(ESI)：364.1[M+1]。
第七步
2-甲基-2-(5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈6j
將化合物6h(40mg，0.11mmol)、1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑6i(61mg，0.22mmol，上海畢得)和碳酸鈉(24mg，0.22mmol)置於三口瓶中，加入2mL 1,4-二噁烷和0.5mL水，氮氣置換3 次後，加入二(三苯基膦)二氯化鈀(II)(16mg,22.8umol)，氮氣置換3次，氮氣氛下，外溫升溫至85℃，保溫攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物6j(25mg)，產率：52.3%。
MS m/z(ESI)：436.3[M+1]。
第八步
2-甲基-2-(5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙腈6
將化合物6j(22mg，50.51umol)溶於3mL異丙醇中，加入三氟乙酸(404mg，3.54mmol)，室溫攪拌30分鐘。將反應液倒入到10mL飽和碳酸氫鈉溶液中，減壓濃縮，再用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化所得殘餘物，得到標題化合物6(5mg)，產率：28.2%。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.77(s,1H),7.18(s,1H),6.93(s,1H),4.42-4.43(d,1H),4.14-4.11(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.88-3.89(m,2H),3.74-3.67(m,1H)，3.44-3.42(m,1H),2.00(s,6H),1.36-1.35(d,3H)。
對照例1(實施例7)
(R)-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇7
Figure 109140787-A0101-12-0069-104
第一步
(R)-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基三氟甲烷磺酸酯7 a
將化合物1d(500mg，2.0mmol)溶於5.0mL二氯甲烷中，加入N,N-二異丙基乙胺(520mg，4.0mmol)、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯基)亞胺(790mg，2.2mmol)攪拌2.0小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物7a(600mg)，產率：78.3%。
MS m/z(ESI)：381.3[M+1]。
第二步
(R)-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯7b
將化合物7a(400mg，1.05mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(178mg，0.21mmol，上海畢得)、三乙胺(210mg，2.09mmol)溶於8mL甲醇中，一氧化碳氣氛下，於65℃攪拌15小時，冷卻至室溫，過濾，濾 液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物7b(90mg)，產率：29.5%。
MS m/z(ESI)：291.1[M+1]。
第三步
(R)-3-溴-1-甲基-5-(3-甲基嗎啉)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯7c
將化合物7b(90mg，0.31mmol)溶於5mL四氫呋喃中，加入N-溴丁二醯亞胺(110mg，0.62mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入10mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物7c(180mg)，產品不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]。
第四步
1-甲基-5-((R)-3-甲基吗啉基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯7d
將7c(180mg，0.316mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(30mg，0.032mmol)、碳酸鈉(83mg，0.783mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑(176mg，0.632mmol，上海畢得)溶於4mL二噁烷中，加入1mL水，氬氣氛下，微波加熱至120℃反應1小時。反應液冷卻至室溫，加水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，減壓濃縮，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物7d(45mg)，產率：32.3%。
MS m/z(ESI)：441.2[M+1]。
第五步
2-(1-甲基-5-((R)-3-甲基嗎啉基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇7e
將化合物7d(45mg，0.102mmol)溶於5mL四氫呋喃中，冰浴滴加1M甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(36mg，0.301mmol，上海畢得)，加畢，攪拌反應2小時。反應液加入10mL飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物7e(40mg)，產率：88.9%。
MS m/z(ESI)：441.6[M+1]。
第六步
(R)-2-(1-甲基-5-(3-甲基嗎啉基)-3-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇7
將化合物7e(40mg，90umol)溶於3mL甲醇中，加入鹽酸二噁烷溶液(1mL，4N)，室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮，所得殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系C純化，得到標題化合物7(10mg)，產率：30.9%。
MS m/z(ESI)：357.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 7.68(s,1H),7.43(s,1H),7.11(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.21(s,3H),4.10-3.99(m,4H),3.84(d,2H),3.68(td,2H),1.28(d,6H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本公開化合物對ATR酶的抑制效應。
以下方法用來測定本公開化合物對ATR酶的抑制效應。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1.ATR酶(Eurofins Pharma Discovery Services，14-953-M)
2.GST標籤P53蛋白(Eurofins Pharma Discovery Services，14-952-M)
3.384孔板(Thermo Scientific，267462)
4.U型底96孔板(Corning，3795)
5.標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體(cisbio，61P08KAE)
6.鏈接d2的抗GST抗體(cisbio，61GSTDLF)
7.ATP溶液(Promega，V916B)
8.EDTA(Thermo Scientific，AM9260G)
9.HEPES(Gibco，15630-080)
10.酶標儀(BMG，PHERAsta)
二、實驗步驟
ATR酶1nM、P53蛋白50nM、7.435μM的ATP以及不同濃度(首濃度1μM，3倍梯度稀釋11個濃度)的小分子化合物混合室溫孵育2小時，然後加入終止液(12.5mM HEPES，250mM EDTA)混勻，再加入0.42ng/孔的標記銪穴狀化合物抗磷酸化P53蛋白抗體和25ng/孔的鏈接d2的抗GST抗體。室溫孵育過夜後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光信號。數據使用GraphPad軟體處理。
三、實驗數據
本公開化合物對ATR酶的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 109140787-A0101-12-0073-105
結論：與對照例1相比，本公開化合物具有更好的ATR酶的抑制活性。
測試例2、細胞增殖實驗
以下方法藉由檢測細胞內ATP含量，根據IC50大小評價本公開化合物對LoVo細胞增殖的抑制效果。實驗方法簡述如下：
一、實驗材料及儀器
1.LoVo，人結腸癌腫瘤細胞(南京科佰，CBP60032)
2.胎牛血清(FBS)(GIBCO,10091-148)
3.F-12K培養基(Gibco，21127030)
4.CellTite-Glo試劑(Promega，G7573)
5.96孔細胞培養板(corning，3903)
6.胰酶(invitrogen，25200-072)
7.酶標儀(BMG，PHERAstar)
8.細胞計數儀(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)
二、實驗步驟
LoVo細胞培養在含10%FBS的F-12K培養基中，一週繼代2~3次，繼代比列1：3或1：5。繼代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重新懸浮細胞。在96孔細胞培養板中加入90μL的細胞懸液，密度為3.88×104細胞/ml，96孔板外圍只加入100μL的完全培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO2)。
將待測樣品用DMSO稀釋成2mM，並以3倍依次稀釋成10個濃度，並設置空白和對照孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5μL加入到95μL新鮮培養基中。再向培養板中加入10μL上述含藥物的培養基溶液。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO2)。在96孔細胞培養板中，每孔加入50μL CellTiter-Glo試劑，室溫避光放置5-10min，在PHERAstar中讀取化學發光信號值，數據使用GraphPad軟體處理。
三、實驗數據
本公開化合物對LoVo細胞增殖的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 109140787-A0101-12-0075-106
結論：與對照例1相比，本公開化合物對LoVo細胞增殖具有更好的抑制作用。
藥物代謝動力學評價
測試例3、本公開化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1化合物、實施例2化合物和實施例3化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例1化合物、實施例2化合物和實施例3化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠12隻，雌雄各半，平均分成3組，每組4隻，購自維通利華實驗動物有限公司。
2.3 藥物配製
稱取一定量藥物，加入5%DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配置成無色澄明溶液。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例1化合物、實施例2化合物和實施例3化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於EDTA-K2kk抗凝試管中，4℃、11000轉/分鐘離心5分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液50μL，乙腈175μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
Figure 109140787-A0101-12-0077-107
結論：本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。
Figure 109140787-A0101-11-0002-3

Claims (22)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109140787-A0101-13-0001-108
    其中：
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
    環A為雜芳基；
    R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷 基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1中所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中環A選自吡唑基、吡咯基和咪唑基。
  3. 如請求項1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109140787-A0101-13-0003-109
    其中：
    G1、G2、R1、R2、R3和n如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109140787-A0101-13-0003-110
    其中：R1、R2、R3和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R1選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R2為氫原子或烷基；較佳為烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109140787-A0101-13-0004-111
  9. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109140787-A0101-13-0005-112
    其中：
    X為鹵素；較佳為Br；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
    R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
  10. 一種通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109140787-A0101-13-0006-113
    其中：
    Ra為胺基保護基；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地為CH或N，條件是G1和G2不同時為CH；
    R1選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、-NR4R5、-CONR4R5、-SO2NR4R5、-R6N-CO-NR4R5、-COOR7、-SO2R7、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷 基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4和R5相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、胺基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    n為0、1、2或3。
  11. 一種通式(IIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，
    Figure 109140787-A0101-13-0007-114
    其中：G1、G2、R1、R2、R3、Ra和n如請求項10中所定義。
  12. 如請求項9所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109140787-A0101-13-0008-115
  13. 如請求項10所述的通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109140787-A0101-13-0008-116
  14. 如請求項11所述的通式(IIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
    Figure 109140787-A0101-13-0008-117
  15. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109140787-A0101-13-0009-118
    通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(I)的化合物，
    其中：
    X為鹵素；較佳為Br；
    Rb為
    Figure 109140787-A0101-13-0009-119
    或
    Figure 109140787-A0101-13-0009-120
    ；
    環A、G1、G2、R1、R2、R3和n如請求項1中所定義。
  16. 一種製備如請求項10所述的通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109140787-A0101-13-0009-121
    通式(IA)的化合物和通式(IIB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIA)的化合物，
    其中：
    X為鹵素；較佳為Br；
    Ra為胺基保護基；
    Rb為
    Figure 109140787-A0101-13-0010-122
    或
    Figure 109140787-A0101-13-0010-123
    ；
    G1、G2、R1、R2、R3和n如請求項10中所定義。
  17. 一種製備通式(IIGA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109140787-A0101-13-0010-124
    通式(IA)的化合物和通式(IIGB)的化合物發生偶聯反應，得到通式(IIGA)的化合物，
    其中：
    X為鹵素；較佳為Br；
    Ra為胺基保護基；
    Rb為
    Figure 109140787-A0101-13-0010-125
    或
    Figure 109140787-A0101-13-0010-126
    ；
    G1、G2、R1、R2、R3和n如請求項11中所定義。
  18. 一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109140787-A0101-13-0011-129
    通式(IIA)的化合物或者通式(IIGA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物，其中：
    Ra為胺基保護基；
    G1、G2、R1、R2、R3和n如請求項3中所定義。
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於抑制ATR激酶的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防過度增殖性疾病的藥物中的用途。
  22. 一種如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
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