TW202128707A - 稠合四環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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TW202128707A
TW202128707A TW109144738A TW109144738A TW202128707A TW 202128707 A TW202128707 A TW 202128707A TW 109144738 A TW109144738 A TW 109144738A TW 109144738 A TW109144738 A TW 109144738A TW 202128707 A TW202128707 A TW 202128707A
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Abstract

本公開涉及稠合四環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本公開涉及一種通式(I)所示的稠合的四環類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑的用途和用於製備治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。其中，通式(I)中各基團的定義與說明書中相同。

Description

稠合四環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種通式(I)所示的稠合四環類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑的用途和在用於製備治療和預防腫瘤的藥物中的用途。
蛋白激酶B(PKB，又名AKT)處於細胞中PI3K/AKT/mTOR信號傳導的中心地位，它的功能對於細胞生長、存活、分化和代謝有著重要作用。PI3K信號通路參與及調控多個致癌基因和抗癌基因的表達，PI3K/AKT信號通路的過度激活已經被證實與多種癌症的發生有關。
在細胞中，AKT能夠被一系列的信號激活，其中包括生長因子。當細胞膜上的受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生長因子激活後，就會激活下游的PI3K，磷酸化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，PIP2)，形成磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，PIP3)。最後將磷脂醯肌醇依賴性激酶1(hosphatidylinositol-dapendent kinase 1，PDK1)和AKT徵召到細胞膜上，再由PDK1激活AKT。PI3K的變異 和同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN，Phosphatase and tensin homolog)的缺失、變異都會持續激活AKT蛋白，令該通路被持續激活。AKT在細胞內的作用主要是促進細胞增值，引起細胞從良性轉化為惡性，推動細胞運動與侵襲，從而引起腫瘤細胞的轉移與播散。而且高活性的磷酸化AKT還會抑制細胞凋亡，並且參與化療耐藥的機制，影響臨床治療的效果。在臨床統計中，具有高活性的AKT的腫瘤在各個不同腫瘤中的占比均能達到40%或以上。
AKT酶有3個亞型(AKT1、AKT2和AKT3)，在各項研究中顯示，它們各自在體內有著不同的功能。AKT1激活的信號通路主要調控細胞的增殖和存活，AKT2則參與細胞侵襲和遷移，以及胰島素調控的血糖代謝通路等功能。AKT3的基因敲除老鼠雖然只顯示與胚胎大腦發育相關的功能，但是在臨床研究中發現AKT3的表達量在乳腺癌等多種腫瘤中有明顯上升。此外在臨床前的體外研究中顯示，乳腺癌細胞在長期AKT1/2選擇性抑制劑MK2206的處理中，會產生耐藥性，而AKT3的表達量在該耐藥細胞中明顯上升。
針對AKT靶點的抑制劑，在臨床上已經研究多年。AKT1/2的選擇性抑制劑MK2206(Merck)和BAY1125976(Bayer)在臨床上因療效和毒性等原因並沒有取得成功。然而近年，AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑AZD5363(AZ)和GDC0068(Roche)在臨床2期取得突破性結果，它們和其他抗癌藥物的聯用對三陰性乳腺癌、ER+乳腺癌和前列腺癌的治療產生明顯的療效。目前這兩款AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑AZD5363和GDC0068已經成功的推進3期臨床階段。
2018年的全球癌症統計數字顯示，全球有1800萬新增癌症病例和960萬人的癌症死亡案例，每年癌症發病率均呈上升趨勢。其中排名前三的 癌症分別是肺癌(11.6%)、女性乳腺癌(11.6%)、前列腺癌(7.1%)。在中國，由於我國人口基數龐大，女性乳腺癌發病例數和死亡例數分別占全球發病和死亡的11.2%和9.2%，在世界範圍內位居前列。前列腺癌在美國則屬於高發癌症，預計2022年全球前列腺癌患者會達到1100萬，其中美國約300萬(28%)。
已經公開的AKT抑制劑的專利申請包括WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801和WO2009006040。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0003-4
 其中：
Y為N原子或CR2；
Q為CH或N原子；條件是Y為CR2時，Q為N原子；
Z為O原子或NR3；
G1和G2相同或不同，各自獨立地選自CR4或N原子；
R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；
R1選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-NR7R8、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自胺基、-NR7R8、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自-NR9R10、側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n為0、1、2、3或4。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q為N原子。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1為N原子；G2為CR4；R4如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0006-5
 其中：
Z、Y、R0、R1、R4和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIaa)或通式(IIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0007-6
 其中：
Z、Y、R0、R1、R4和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0007-7
 其中：
R0為-C(O)CHR5R6；較佳為
Figure 109144738-A0101-12-0007-8
；
Z、R1、R4、R5、R6、R9和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物或其互變異 構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0008-9
 其中：
Z、R0、R1、R4和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0008-10
 其中：
R0為-C(O)NHCHR5R6；
Z、R1、R2、R4、R5、R6和n如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為-NR7R8；R7和R8相同或不同，各自獨立地為 氫原子或烷基；較佳地，R7和R8相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中Z為O原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；較佳為
Figure 109144738-A0101-12-0009-11
；R5為烷基，其中該烷基任選被選自羥基和-NR9R10中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地為氫原子或烷基；R6為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(IIaa)或通式(IIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；R5為烷基，其中該烷基任選被選自羥基和-NR9R10中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基任選被選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；較佳為
Figure 109144738-A0101-12-0010-12
；R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被選自羥基和-NR9R10中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(III)、通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被-NR9R10取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基和3至6員雜環基的一個或多個取代基所取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被羥基取 代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0011-13
 其中：
R1、R4、R6、R9和n如通式(I)中所定義。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(Vaa)或通式(Vbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109144738-A0101-12-0012-14
 其中：
R1、R4、R6、R9和n如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(III)、通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子；R4為氫原子；R0為-C(O)NHCHR5R6；R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被-NR9R10取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基和3至6員雜環基的一個或多個取代基所取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；n為0。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子；R4為氫原子；R2為-NR7R8；R7和R8相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；R0為-C(O)NHCHR5R6；R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被羥基取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；n為0。
在本公開一些較佳的實施方案中，該通式(V)、通式(Vaa)或通式(Vbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子；R4為氫原子；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；R9選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基和3至6員雜環基的一個或多個取代基所取代；n為0。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109144738-A0101-12-0014-15
Figure 109144738-A0101-12-0015-16
Figure 109144738-A0101-12-0016-17
Figure 109144738-A0101-12-0017-18
Figure 109144738-A0101-12-0018-19
Figure 109144738-A0101-12-0019-20
本公開的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144738-A0101-12-0019-21
 其中：
Rw為胺基保護基，較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Y為N原子或CR2；
Q為CH或N原子；條件是Y為CR2時，Q為N原子；
Z為O原子或NR3；
G1和G2相同或不同，各自獨立地選自CR4或N原子；
R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；
R1選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；
R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-NR7R8、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自胺基、-NR7R8、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自-NR9R10、-OR11、側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、Rm、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R11選自氫原子、Rn、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rm為胺基保護基；較佳地，Rm為第三丁氧羰基；
Rn為羥基保護基；較佳地，Rn為第三丁基二甲基矽烷基；
n為0、1、2、3或4。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式、或其可藥用的鹽，其中：R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自-NR9R10、側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、Rm、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
Rm為胺基保護基，較佳地，Rm為第三丁氧羰基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144738-A0101-12-0023-22
 其中：
Z、Y、R0、R1、R4、Rw和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIaaA)或通式(IIbbA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144738-A0101-12-0023-23
 其中：
Z、Y、R0、R1、R4、Rw和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144738-A0101-12-0024-24
 其中：
R0為-C(O)CHR5R6；較佳為
Figure 109144738-A0101-12-0024-27
；
Z、R1、R4、R5、R6、Rw、Rm、R9和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IVA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的
Figure 109144738-A0101-12-0024-25
 其中：
R0為-C(O)NHCHR5R6；
Z、R1、R2、R4、R5、R6、Rw和n如通式(IA)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式、或其可藥用的鹽，其為通式(VA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109144738-A0101-12-0025-28
 其中：
Rm為胺基保護基，較佳為第三丁氧羰基；
R1、R4、R6、R9、Rw和n如通式(IA)中所定義。
本公開的典型通式(IA)的化合物包括但不限於：
Figure 109144738-A0101-12-0026-29
Figure 109144738-A0101-12-0027-30
Figure 109144738-A0101-12-0028-31
Figure 109144738-A0101-12-0029-32
其中Boc為第三丁氧羰基；SEM為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；TBS為第三丁基二甲基矽烷基。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0029-33
通式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
G1、G2、Q、Z、Y、R0、R1和n如通式(I)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0030-34
通式(IIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、Y、R0、R1、R4和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIaa)和通式(IIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0030-35
通式(II)的化合物經過手性拆分，得到通式(IIaa)和通式(IIbb)的化合物，
其中：
Z、Y、R0、R1、R4和n如通式(II)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0031-36
通式(IIIA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、R0、R1、R4和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IIIaa)和通式(IIIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0031-37
通式(III)的化合物經過手性拆分，得到通式(IIIaa)和通式(IIIbb)的化合物，
其中：
Z、R0、R1、R4和n如通式(III)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0032-38
通式(IVA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(IV)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、R0、R1、R2、R4和n如通式(IV)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0032-39
通式(VA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(V)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Rm為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
R1、R4、R6、R9和n如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種製備通式(Vaa)和通式(Vbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109144738-A0101-12-0033-40
通式(V)的化合物經過手性拆分，得到通式(Vaa)和通式(Vbb)的化合物，
其中：
R1、R4、R6、R9和n如通式(V)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於抑制AKT1/2/3(AKT pan)的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
本公開進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途；其中該癌症較佳選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、胃癌、輸卵管癌、肺癌、腹膜腫瘤、黑色素瘤、腦癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、宮頸癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
本公開還涉及一種抑制AKT1/2/3(AKT pan)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防腫瘤的方法，其包括給予所需患者治療或預防有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種治療和/或預防癌症的方法，其包括給予所需患者治療或預防有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包 含其的醫藥組成物，其中該癌症較佳選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、胃癌、輸卵管癌、肺癌、腹膜腫瘤、黑色素瘤、腦癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、宮頸癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本公開還涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑。
本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作治療腫瘤的藥物。
本公開中所述的腫瘤選自黑色素瘤、腦瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、B-細胞淋巴瘤、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
本公開進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可 藥用鹽或者包含其的醫藥組成物，其用作治療癌症的藥物；其中該癌症較佳選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、胃癌、輸卵管癌、肺癌、腹膜腫瘤、黑色素瘤、腦癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、宮頸癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備醫藥組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑、濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開提供了一種新型結構的稠合四環的AKT1/2/3(AKT pan)抑制劑，其對AKT1、AKT2和AKT3酶均具有很好的抑制作用。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更較佳地在±5%之內。如本領域技術人員將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)的烷基，更佳為含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(- CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上該。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烯基，更佳含有2至6個碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基化合物，其中烷基的定義如上該。較佳含有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的炔基，更佳含有2至6個碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子(例如3、4、5、6、 7、8、9、10、11和12個)，更佳包含3至8個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0042-41
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0043-42
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0043-43
該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳茚滿基、四氫萘基。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或 S(O)2的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1-3個是雜原子；最佳包含5或6個環原子，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2.3.6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員或6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0044-44
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘 環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員雙環、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0045-45
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0045-46
該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0046-47
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0046-48
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷 基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子(例如1、2、3和4個)、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109144738-A0101-12-0047-49
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基中的一個或多個取代基。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含：(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)和第三丁氧羰基(Boc)。
術語“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻“Protective Groups in Organic Synthesis”，第5版，T.W.Greene&P.G.M.Wuts中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基，三異丙基矽基，第三丁基二甲基矽烷基(TBS)，第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳烷氧基或芳基取代的烷基，更佳C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被被一個或多個羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公 開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或14C-富集的碳(11C-、13C-或14C-碳標記；11C-、13C-或14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。本公開還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。
本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，該其它組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109144738-A0101-12-0052-50
通式(IA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
G1、G2、Q、Z、Y、R0、R1和n如通式(I)中所定義。
方案二
本公開通式(IIaa)或通式(IIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109144738-A0101-12-0052-51
通式(IIA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到通式(II)的化合物；
通式(II)的化合物經過手性拆分，得到通式(IIaa)和通式(IIbb)的化合物；
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、Y、R0、R1、R4和n如通式(II)中所定義。
方案三
本公開通式(IIIaa)或通式(IIIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109144738-A0101-12-0053-52
通式(IIIA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到通式(III)的化合物；
通式(III)的化合物經過手性拆分，得到通式(IIIaa)和通式(IIIbb)的化合物；
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、R0、R1、R4和n如通式(III)中所定義。
方案四
本公開通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109144738-A0101-12-0054-53
通式(IVA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到通式(IV)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Z、R0、R1、R2、R4和n如通式(IV)中所定義。
方案五
本公開通式(Vaa)或通式(Vbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 109144738-A0101-12-0054-54
通式(VA)的化合物在酸性條件下，脫去胺基保護基，得到通式(V)的化合物，
通式(V)的化合物經過手性拆分，得到通式(Vaa)和通式(Vbb)的化合物，
其中：
Rw為胺基保護基；較佳為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；
Rm為胺基保護基；較佳為第三丁氧羰基；
R1、R4、R6、R9和n如通式(V)中所定義。
以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括但不限於三氟乙酸、鹽酸、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；較佳為三氟乙酸。
上述反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺及其混合物。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱層析色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析色譜法的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
其中Boc為第三丁氧羰基；SEM為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基。
實施例1
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((R)-7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]薁-9(7H)-基)丙-1-酮1-P1
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((S)-7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]薁-9(7H)-基)丙-1-酮1-P2
Figure 109144738-A0101-12-0058-55
第一步
5-溴4-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1b
5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1a(4.00g，17.21mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於N,N’-二甲基甲醯胺(15mL)。降溫至0℃，加入氫化鈉(1.03g，25.75mmol)，攪拌反應10分鐘。加入2-(三甲基矽烷基)乙氧甲基氯(4.30g，25.79mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，室溫攪拌14小時。冰水浴下，加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，有機相乾燥後濃縮。殘餘物用 管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物1b(6.18g)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：363.8[M+1]+。
第二步
5-溴4-[1-(第三丁氧羰基)-3-(羥甲基)哌嗪基)-4-基]-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶1d
將化合物1b(2.00g，5.51mmol)與1-第三丁氧羰基-3-羥甲基哌嗪1c(1.19g,5.50mmol，上海畢得醫藥科技有限公司)混合，加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和二異丙基乙基胺(2.88g，16.48mmol))，升溫至100℃反應17小時。反應液冷卻，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物1d(2.17g)，產率：72%。
MS m/z(ESI)：543.9[M+1]+。
第三步
4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]]薁-9(7H)-羧酸第三丁酯1e
將化合物1d(2.17g，4.00mmol)與碳酸銫(2.60g,7.98mmol)、碘化亞銅(76mg,0.40mmol)、8-羥基喹啉(116mg，0.80mmol，上海畢得醫藥有限公司)混合，加入甲苯(30mL)。氬氣氛下，升溫至120℃，反應24小時。冷卻後，墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物1e(537mg)，產率：29%。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]+。
第四步
4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7,7a,8,9,10,11-六氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]]薁1f
將化合物1e(537mg，1.16mmol)溶於超乾的二氯甲烷(10mL)中，加入溴化鋅(1.83g，8.13mmol)，室溫反應17小時。冰水浴下，加入20mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，有機相減壓濃縮，得到標題化合物1f(420mg)。產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]+。
第五步
((2S)-(2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-(4-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-(7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]薁-9(7H)-基)丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯1h
將化合物1f(390mg，1.08mmol)溶於N,N‘-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入(2S)-3-[第三丁氧羰基(異丙基)胺基]-2-(4-氯苯基)丙酸1g(368mg,1.0766mmol，按照Org.Process Res.Dev.2014,18,12,1652-1666公開的方法合成)、2-(7-偶氮苯并三唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(410mg,1.0783mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)、二異丙基乙基胺(697mg,5.39mmol)，室溫反應20小時。加入乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物1h(498mg)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：685.2[M+1]+。
第六步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((R)-7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]薁-9(7H)-基)丙-1-酮1-P1
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((S)-7a,8,10,11-四氫-4H-6-氧雜-1,3,4,9,11a-五氮雜二苯并[cd,f]薁-9(7H)-基)丙-1-酮1-P2
化合物1h(80mg，0.12mmol)溶於三氟乙酸(2mL)中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮，加入四氫呋喃(2ml)稀釋，加入飽和碳酸鉀溶液(2mL)，室溫攪拌5小時。二氯甲烷(20mL×5)萃取，有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)，B-乙腈；流速：30mL/min管柱溫：室溫)，得到標題化合物1-P1(11mg)和1-P2(12mg)，總產率：35%。
單一構型化合物(較短保留時間)
MS m/z(ESI)：454.9[M+1]+。
HPLC分析：保留時間12.3分鐘，純度：99.9%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)，B-乙腈；梯度配比：A 20%-45%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.22(m,1H),7.17-7.48(m,4H),6.47-6.75(m,1H),4.58-4.72(m,1H),3.94-4.36(m,4H),3.57-3.84(m,1H),3.32-3.52(m,1H),3.02-3.28(m,3H),2.80-2.92(m,1H),2.82-3.02(m,2H),2.55-2.80(m,1H),1.03-1.14(m,6H)。
單一構型化合物(較長保留時間)
MS m/z(ESI)：455.0[M+1]+。
HPLC分析：保留時間13.9分鐘，純度：96.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；流動相：A-水(10mM碳酸氫銨)，B-乙腈；梯度配比：A 20%-45%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09-8.20(m,1H),7.23-7.48(m,4H),6.56-6.66(m,1H),4.53-4.68(m,1H),4.07-4.43(m,3H),3.85-4.07(m,2H),3.37-3.60(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.05-3.19(m,1H),2.82-3.02(m,2H),2.70-2.82(m,1H),1.03-1.12(m,6H)。
實施例2P
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮2P
Figure 109144738-A0101-12-0062-57
Figure 109144738-A0101-12-0063-58
第一步
(S)-4-(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羥甲基)哌嗪基-1-羧酸第三丁酯2b
將化合物1b(40.00g，110.28mmol)與(S)-1-第三丁氧羰基-3-羥甲基哌嗪2a(25.00g，115.59mmol，南京藥石科技股份有限公司)混合，加入N,N’-二甲基甲醯胺(100mL)，二異丙基乙基胺(42.10g，325.74mmol)，升溫至120℃反應17小時。冷卻後濃縮反應液，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物2b(40.00g)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：543.9[M+1]+。
第二步
(S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-羧酸第三丁酯2c
將化合物2b(30.33g，55.90mmol)與碳酸銫(36.43g，111.81mmol)，碘化亞銅(3.19g，16.77mmol)，8-經基喹啉(2.43g，16.77mmol，上海畢得醫藥有限公司)混合，加入甲苯(110mL)，氬氣保護下升溫至120℃反應過過夜。冷卻後墊矽藻土過濾，濾液濃縮後，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物2c(10.28g)，產率：40%。
MS m/z(ESI)：462.2[M+1]+。
第三步
(S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]]薁2d
將化合物2c(10.28g，22.30mmol)溶於超乾的二氯甲烷(200mL)中，加入溴化鋅(25.36g，112.61mmol)，室溫反應17小時。冰水浴下，加入飽和碳酸氫鈉溶液。反應液用乙酸乙酯萃取(200mL×5)，有機相濃縮後用管柱層析以沖提劑體系A純化得到標題化合物2d(7.56g)，產率：94%。
MS m/z(ESI)：362.1[M+1]+。
第四步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-((S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫第三丁基-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯2e
將化合物2d(4.38g，12.14mmol)溶於N,N‘-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入(2S)-3-[第三丁氧羰基(異丙基)胺基]-2-(4-氯苯基)丙酸1g(3.90g，11.41mmol，按照Org.Process Res.Dev.2014,18,12,1652-1666公開的方法合成)，2-(7-偶氮苯并三唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.55g，17.07mmol)，二異丙基 乙基胺(4.41g，34.18mmol)，室溫反應20小時。加入乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相乾燥後減壓濃縮，用管柱層析以沖提劑體系C純化得到標題化合物2e(5.50g)，產率：70%。
MS m/z(ESI)：685.2[M+1]+。
第五步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮2P
化合物2e(5.50g，8.02mmol)溶於三氟乙酸(50mL)中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮。加入甲醇(50ml)稀釋，加入飽和碳酸鉀溶液(50mL)，室溫攪拌5小時。二氯甲烷(100mL×5)萃取，有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用液相製備純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(13mM三氟醋酸)B-乙腈流速：30mL/min管柱溫：室溫)，碳酸氫鈉中和後，二氯甲
烷萃取，乾燥後濃縮，得到標題化合物2P(2.50g)，總產率：68%。
MS m/z(ESI)：454.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.22(m,1H),7.17-7.48(m,4H),6.47-6.75(m,1H),4.58-4.72(m,1H),3.94-4.36(m,4H),3.57-3.84(m,1H),3.32-3.52(m,1H),3.02-3.28(m,3H),2.80-2.92(m,1H),2.82-3.02(m,2H),2.55-2.80(m,1H),1.03-1.14(m,6H)。
實施例3-P1、3-P2
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮3-P1
(R)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮3-P2
Figure 109144738-A0101-12-0066-59
第一步
3-((第三丁氧羰基)(環丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸乙酯3b
向2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯3a(1.00g,4.74mmol，按照Org.Lett.2017,19,19,5216-5219公開的方法合成)中加入環丙基胺(1.35g，23.64mmol)，30℃攪拌過夜。濃縮後溶於二氯甲烷(15mL)，冰水浴下加入三乙胺(2.39g，23.62mmol)、二碳酸二第三丁酯(5.18g，23.73mmol)，室溫攪拌過夜。反應液中加入二氯甲烷(100mL)稀釋，碳酸氫鈉洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3b(1.15g)，產率：66%。
MS m/z(ESI)：268.1[M-100+1]+。
第二步
3-((第三丁氧羰基)(環丙基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸3c
化合物3b(1.15g，3.12mmol)中加入水(1.5mL)、甲醇(6mL)、氫氧化鈉(625mg，15.62mmol)，室溫反應過夜。冰水浴下，2N的鹽酸調至酸性，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得標題化合物3c(1.05g)，產物不經進一步純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：338.0[M-1]-。
第三步
(2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-((S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙基)(環丙基)胺基甲酸第三丁酯3d
將化合物2d(191mg，0.53mmol)溶於N,N‘-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入化合物3c(150mg，0.44mmol)、2-(7-偶氮苯并三唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(201mg，0.53mmol)、二異丙基乙基胺(285mg，2.20mmol)，室溫反應20 小時。加入乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物3d(193mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1]+。
第四步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮3-P1
(R)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮3-P2
化合物3d(100mg，0.15mmol)溶於三氟乙酸(1mL)與二氯甲烷(4mL)中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮。加入甲醇(50mL)稀釋，加入飽和碳酸鉀溶液(50mL)，室溫攪拌5小時。二氯甲烷(100mL×5)萃取，有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；管柱溫：室溫)，得到標題化合物(10mg，10mg)，總產率：24%。
單一構型化合物(較短保留時間)
MS m/z(ESI)：453.1[M+1]+。
HPLC分析：保留時間10.04分鐘，純度：91%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；流動相：A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；梯度配比：B 16%-31%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.27-8.30(m,1H),7.27-7.49(m,4H),6.76-6.80(m,1H),4.41-4.96(m,4H),4.02-4.25(m,2H),3.46-3.90(m,4H),2.76-2.84(m,2H),1.25-1.41(m,1H),0.86-0.96(m,4H)。
單一構型化合物(較長保留時間)
MS m/z(ESI)：453.1[M+1]+。
HPLC分析：保留時間11.49分鐘，純度：95%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min，梯度配比：B 16%-31%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.31-8.34(m,1H),7.33-7.52(m,4H),6.83-6.85(m,1H),4.38-4.66(m,4H),3.93-4.27(m,3H),3.59-4.85(m,2H),3.35-3.39(m,1H),3.11-3.25(m,1H),2.79-2.84(m,1H),1.30-1.36(m,1H),0.89-0.98(m,4H)。
實施例4-P1、4-P2
(S)-2-(4-氯苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮4-P1
(R)-2-(4-氯苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮4-P2
Figure 109144738-A0101-12-0069-60
Figure 109144738-A0101-12-0070-61
第一步
3-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸乙酯4a
向2-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯3a(1.07g，5.08mmol，按照Org.Lett.2017,19,19,5216-5219公開的方法合成)中加入環丙基甲胺(1.80g，25.31mmol)，30℃攪拌過夜。濃縮後溶於二氯甲烷(15mL)，冰水浴下加入三乙胺(2.56g，25.30mmol)、二碳酸二第三丁酯(5.54g，25.38mmol)，室溫反應過夜。加入二氯甲烷(100mL)稀釋，碳酸氫鈉洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物4a(1.56g)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：282.1[M-100+1]+。
第二步
3-((第三丁氧羰基)(環丙基甲基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸4b
化合物4a(1.56g,4.08mmol)中加入水(2mL)、甲醇(8mL)、氫氧化鈉(817mg，20.42mmol)，室溫反應過夜。冰水浴下，2N的鹽酸調至酸性，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，得標題化合物4b(1.44g)，產物不經進一步純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：376.0[M+23]+。
第三步
(2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-((S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫第三丁基-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙基)(環丙基甲基)胺基甲酸第三丁酯4c
將化合物2d(184mg，0.51mmol)溶於N,N‘-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入化合物4b(150mg，0.42mmol)、2-(7-偶氮苯并三唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(161mg,0.42mmol)、二異丙基乙基胺(274mg，2.12mmol)，室溫反應20小時。加入乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化得到標題化合物4c(189mg)，產率：64%。
MS m/z(ESI)：697.2[M+1]+。
第四步
(S)-2-(4-氯苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮4-P1
(R)-2-(4-氯苯基)-3-((環丙基甲基)胺基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮4-P2
化合物4c(160mg，0.23mmol)溶於三氟乙酸(1mL)與二氯甲烷(4mL)中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，加入甲醇(50mL)稀釋，加入飽和碳酸鉀溶液(50mL)，室溫攪拌5小時。二氯甲烷(100mL×5)萃取，有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；管柱溫：室溫)，得到標題化合物(5mg，5mg)，總產率：7%。
單一構型化合物(較短保留時間)
MS m/z(ESI)：467.1[M+1]+。
HPLC分析：保留時間13.27分鐘，純度：91%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；流動相：A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；梯度配比：B 15%-30%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.38(s,1H),7.41-7.49(m,2H),7.24-7.32(m,2H),6.80-6.84(m,1H),4.56-4.70(m,2H),4.44-4.49(m,2H),4.24-4.28(m,1H),4.04-4.12(m,1H),3.62-3.72(m,2H),3.23-3.33(m,4H),2.93-3.03(m,2H),1.1-1.18(m,1H),0.7-0.73(m,2H),0.41-0.43(m,2H)。
單一構型化合物(較長保留時間)
MS m/z(ESI)：467.1[M+1]+。
HPLC分析：保留時間14.73分鐘，純度：95%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；梯度配比：A 15%-30%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.41-7.52(m,3H),7.24-7.32(m,1H),6.84-6.87(m,1H),4.39-4.68(m,4H),3.94-4.18(m,2H),3.61-3.74(m,2H),3.25- 3.31(m,2H),2.92-3.04(m,2H),1.30-1.35(m,2H),1.11-1.75(m,1H),0.71-0.74(m,2H),0.41-0.44(m,2H)。
實施例5-P1或5-P2
(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮5-P1
或
(R)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮5-P2
Figure 109144738-A0101-12-0073-62
第一步
(R)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸5-b1
或
(S)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)丙酸5-b2
3-胺基-2-(4-氯苯基)丙酸5a(1g，5.01mmol，愛瑪特試劑有限公司)溶於甲醇(10mL)和水(5mL)中，加入碳酸氫鈉(2.1g,25.00mmol)，加入二碳酸二第三丁酯(1.2g，5.50mmol)，室溫攪拌過夜，加水淬滅，稀鹽酸調PH=3。乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得混合物(1.20g)。取部分產物(779mg)進行手性拆分(儀器型號：Shimadzu LC-20AD色譜管柱：CHIRALPAK AY-3(AY30CD-TJ004)，Prep 0.46cm I.D.×15cm L；5ul；流動相：正己烷/乙醇/乙酸=90/10/0.1(V/V/V)；流速：1.0ml/min；管柱溫：室溫)，得保留時間較短(3.3分鐘)的標題化合物5-b1或5-b2(353mg)，產率36%，以及保留時間較長(4.6分鐘)的標題化合物5-b1或5-b2(378mg)，產率39%。取保留時間較長的產物進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：298.1[M-1]-。
第二步
((S)-2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-((S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯5-c1
或
((R)-2-(4-氯苯基)-3-側氧-3-((S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯5-c2
將化合物2d(60mg，0.17mmol)溶於N,N‘-二甲基甲醯胺(2mL)中，加入化合物5-b1或5-b2(50mg，0.17mmol)、2-(7-偶氮苯并三唑)-四甲基脲六氟磷酸鹽(76mg，0.20mmol)、二異丙基乙基胺(64mg，0.50mmol)，室溫反應20小時。加入乙酸乙酯稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相乾燥後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物5-c1或5-c2(107mg)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：643.1[M+1]+。
第三步
(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮5-P1
或
(R)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-((S)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,6,8a,9,11-五氮雜二苯并[cd,f]薁-6(4H)-基)丙-1-酮5-P2
化合物5-c1或5-c2(50mg，0.077mmol)溶於三氟乙酸(1mL)中，室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，加入甲醇(1mL)稀釋，加入飽和碳酸鉀溶液(1mL)，室溫攪拌5小時。過濾後用液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(13mM三氟醋酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；管柱溫：室溫)，得到標題化合物5-P1或5-P2(10mg)，產率：31%。
MS m/z(ESI)：413.0[M+1]+。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.13(d,J=14.7Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.35-7.21(m,2H),6.61(d,J=10.9Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),4.45-4.24(m,1H), 4.13-3.85(m,4H),3.59-3.47(m,1H),3.41(t,J=12.4Hz,1H),3.22(t,J=10.9Hz,1H),3.17-3.04(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.88-2.77(m,1H)。
實施例6-P1或6-P2
(4aS,6R)-6-胺基-N-((S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a，9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-P1
或
(4aS,6S)-6-胺基-N-((S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a，9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-P2
Figure 109144738-A0101-12-0076-64
Figure 109144738-A0101-12-0077-65
第一步
(2S)-2-(羥甲基)哌啶-4-醇6b
(S)-1-(第三丁氧羰基)-4-側氧哌啶-2-羧酸6a(7.00g，28.54mmol，上海畢得試劑有限公司)溶於四氫呋喃(50mL)，冰水浴下加入硼烷的四氫呋喃溶液(1M，213.94mL，安耐吉化學技術(上海)有限公司)，室溫反應2天。冰水浴 下加入甲醇淬滅，濃縮後藉由管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到粗品(6.60g)，產物不經進一步純化，直接用於下一步。
向上述粗品中加入鹽酸的1,4-二噁烷溶液(4M，49.98mL)，室溫反應1小時，濃縮得標題化合物6b(3.74g)，產物不經進一步純化，直接用於下一步。
MS m/z(ESI)：132.1[M+1]+。
第二步
(2S)-1-(5-溴-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羥甲基)哌啶-4-醇6c
化合物6b(3.74g，28.51mmol)與化合物1b(11.37g，31.34mmol)、二異丙基乙基胺(18.42g，142.52mmol)、碳酸氫鈉(4.79g，57.01mmol)混合，加入N,N-二甲基甲醯胺(25mL)，升溫至120℃反應過夜。冷卻後減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物6c(6.19g)，收率47%。
MS m/z(ESI)：456.9[M+1]+。
第三步
(4aS)-1-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-醇6d
將化合物6c(3.63g，7.93mmol)與碳酸銫(7.75g，23.78mmol)、碘化亞銅(453m，2.38mmol)、8-羥基喹啉(345mg，2.38mmol，上海畢得醫藥有限公司)混合，加入甲苯(7mL)，氮氣氛下升溫至120℃反應24小時。冷卻後 墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物6d(1.67g)，產率：56%。
MS m/z(ESI)：377.1[M+1]+。
第四步
(S)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4a,5,7,8-四氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6(4H)-酮6e
將化合物6d(1.67g，4.43mmol)溶於二氯甲烷(13mL)中，加入吡啶(7.14mL，88.75mmol)，冰水浴下加入戴斯-馬丁氧化劑(3.20g，7.54mmol)，室溫反應3小時。冰水浴下加入乙酸乙酯(100mL)稀釋，飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物6e(828mg)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：375.0[M+1]+。
第五步
(4aS,4'R)-1-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,7,8-六氫螺[3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6,4'-咪唑烷]-2',5'-二酮6-f1
(4aS,4'S)-1-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,7,8-六氫螺[3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6,4'-咪唑烷]-2',5'-二酮6-f2
將化合物6e(828mg，2.21mmol)溶於乙醇(8mL)和水(8mL)，加入三甲基氰矽烷(0.83mL，6.63mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)、碳酸銨(1.06g，11.03mmol)，60℃反應過夜。冷卻後濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物6-f1和6-f2。保留時間長的化合物為 425mg，產率：43%；保留時間短的化合物為379mg，產率：39%(LC-MS分析：色譜管柱：ACQUITY UPLC BEHC181.7um 2.1*50mm；流動相：A-水(v/v 1‰甲酸)，B-乙腈(v/v 1‰甲酸)，梯度配比：B 10%-95%，總時間3.5分鐘。較短保留時間為1.70分鐘，較長保留時間位為1.74分鐘)。
MS m/z(ESI)：445.0[M+1]+。
第六步
(S)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丙-1-醇6h
將(S)-3-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸6g(10g，50.09mmol，上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)溶於四氫呋喃(100mL)，冰水浴下滴加硼烷的四氫呋喃溶液(175.32mL，175.32mmol，1M，安耐吉化學技術(上海)有限公司)，室溫反應過夜。冰水浴下，加入甲醇淬滅，濃縮後，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系A純化，得到標題化合物6h(5g)，收率54%。
MS m/z(ESI)：186.1[M+1]+。
第七步
(S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯苯基)丙-1-胺6i
將化合物6h(2.5g，13.47mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入咪唑(1.82g，26.67mmol)，冰水浴下加入第三丁基二甲基氯矽烷(2.5g，16.58mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，室溫反應過夜。加入水淬滅，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮，殘餘物用管柱層析色譜法以沖提劑體系C純化，得到標題化合物6i(3.1g)，收率76%。
MS m/z(ESI)：300.1[M+1]+。
第八步
(4aS,6R)-6-胺基-1-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧酸6-j1
或
(4aS,6S)-6-胺基-1-(((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧酸6-j2
將第五步得到的保留時間為1.74分鐘的化合物6-f1或6-f2(410mg，0.92mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(1.03ml，7.37mmol)、4-二甲胺基吡啶(112mg，0.92mmol)、二碳酸二第三丁酯(805mg，3.69mmol)，室溫反應過夜。濃縮後得粗品黃色液體(502mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
向上述粗品中加入氫氧化鉀(4.48g，9.98mmol)的水(2mL)溶液，120℃加熱攪拌，直至所有原料反應完全。冷卻後，冰水浴下加入鹽酸(6N)調節pH至6-7，濃縮後，加入混合溶劑(二氯甲烷：甲醇=1：1)溶解後過濾，濃縮得標題化合物6-j1或6-i2(386mg)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：420.2[M+1]+。
第九步
(4aS,6R)-6-胺基-N-(S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-k1
或
(4aR,6R)-6-胺基-N-(S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-(4-氯苯基)丙基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a,9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-k2
將化合物6-j1或6-j2(386mg，0.92mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入化合物6i(303mg，1.01mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(419mg，1.10mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)、二異丙基乙基胺(804mL，4.60mmol)，室溫反應過夜。加入二氯甲烷(100mL)稀釋，飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥後減壓濃縮得標題化合物6-k1或6-k2(645mg)，其不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：701.3[M+1]+。
第十步
(4aS,6R)-6-胺基-N-((S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a，9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-P1
或
(4aS,6S)-6-胺基-N-((S)-1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-4,4a,5,6,7,8-六氫-1H-3-氧雜-1,8a，9,11-四氮二苯并[cd,f]薁-6-羧醯胺6-P2
將化合物6-k1或6-k2(645mg，0.92mmol)溶於三氟乙酸(5mL)中，室溫反應3小時。反應液減壓濃縮。加入甲醇(3mL)稀釋，加入飽和碳酸鉀(635mg，4.59mmol)溶液(2mL)，室溫攪拌5小時。濃縮後加入二氯甲烷和甲醇溶解，過濾後減壓濃縮，殘餘物用液相製備色譜法純化(儀器型號：Gilson 281色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；C18流動相：A-水(v/v 1%0三氟乙酸)，B-乙腈；流速：30mL/min；管柱溫：室溫)，得到標題化合物6-P1或6-P2(52mg)，產率：12%。
MS m/z(ESI)：457.2[M+1]+。
HPLC分析：保留時間17.7分鐘，純度：98.2%(色譜管柱：X-Bridge，Prep 30*150mm；5um；流動相：A-水(v/v 1‰三氟乙酸)，B-乙腈；梯度配比：A 90%-72%)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)8.13(s,1H),δ 7.42-7.32(m,4H),6.58(s,1H),5.07(t,J=7.2Hz,1H),4.95-4.89(m,1H),4.27-4.20(m,2H),4.08-4.02(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.35-3.28(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.11(d,J=13.7Hz,1H),2.05-1.99(m,2H),1.69(t,J=13.0Hz,1H),1.51(td,J=13.3,4.6Hz,1H)。
測試例：
生物學評價
測試例1、本公開化合物對AKT1/AKT2/AKT3酶學實驗評價
以下方法用來測定本公開化合物在體外對AKT1/AKT2/AKT3激酶活性的抑制作用。
實驗方法
AKT1(Invitrogen，P2999)、AKT2(Invitrogen，PV3184)和AKT3(Invitrogen，PV3185)的酶活性使用KinEASE-STK S3試劑盒(Cisbio，62ST3PEC)測定。首先用DMSO將待測化合物從500μM開始進行3倍梯度稀釋，共11個濃度點。將試劑盒中的5×緩衝液稀釋成1×緩衝液，並加入DTT(Sigma，43816-10ML)和MgCl2，使緩衝液中含1mM DTT和5mM MgCl2。用1×緩衝液將化合物稀釋20倍待用。用1×緩衝液稀釋AKT1/AKT2/AKT3激酶得到酶溶液。用1×緩衝液稀釋ATP(Invitrogen，PV3227)和試劑盒中的S3-biotin得到底物ATP混合物溶液待用。在384孔板 (Corning，4513)中每孔加入2μL酶溶液和4μL化合物溶液，室溫孵育30分鐘，再加入4μL ATP和S3-biotin混合物溶液，室溫孵育90分鐘。AKT1酶反應的條件為：酶終濃度為2nM，ATP終濃度為10μM，S3-biotin終濃度為2μM。AKT2酶反應的條件為：酶終濃度為5nM，ATP終濃度為10μM，S3-biotin終濃度為2μM。AKT3酶反應的條件為：酶終濃度為0.4nM，ATP終濃度為45μM，S3-biotin終濃度為2μM。使用試劑盒中的檢測緩衝液(detection buffer)稀釋S3-cryptate和Streptavidin-XL665配製成檢測溶液。孵育後，每孔加入10μL檢測溶液，S3-cryptate終濃度為母液稀釋200倍，Streptavidin-XL665的終濃度為125nM。室溫孵育60分鐘，使用多功能微孔板檢測儀(BMG Labtech，PHERAstar FS)的HTRF模塊讀取337nm激發，650nm和620nm發射的信號值，讀數的比值乘以10000得到比值，用Graphyad Prism軟件根據化合物的濃度和比值繪製量效曲線，並計算化合物抑制活性的IC50值。
實驗結果
本公開化合物對AKT1/AKT2/AKT3酶的抑制活性可藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
表1本公開化合物對AKT1/AKT2/AKT3酶抑制的IC50值。
Figure 109144738-A0101-12-0085-66
結論：本公開化合物對AKT1/AKT2/AKT3酶均具有很好的抑制作用。
Figure 109144738-A0101-11-0002-3

Claims (22)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109144738-A0101-13-0001-67
     其中：
    Y為N原子或CR2；
    Q為CH或N原子；條件是Y為CR2時，Q為N原子；
    Z為O原子或NR3；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地選自CR4或N原子；
    R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；
    R1選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-NR7R8、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自胺基、-NR7R8、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自-NR9R10、側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    n為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Q為N原子。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1為N原子；G2為CR4；R4如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144738-A0101-13-0003-68
     其中：
    Z、Y、R0、R1、R4和n如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIaa)或通式(IIbb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144738-A0101-13-0004-69
     其中：
    Z、Y、R0、R1、R4和n如請求項1中所定義。
  6. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144738-A0101-13-0004-70
     其中：
    R0為-C(O)CHR5R6；
    Z、R1、R4、R5、R6和n如請求項1中所定義。
  7. 如請求項6所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    其中：R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被-NR9R10取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基和3至6員雜環基的一個或多個取代基所取代；R6 為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109144738-A0101-13-0005-71
     其中：
    R0為-C(O)NHCHR5R6；
    Z、R1、R2、R4、R5、R6和n如請求項1中所定義。
  9. 如請求項8所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中：R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被羥基取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
  10. 如請求項1至5或8至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合 物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為-NR7R8；R7和R8相同或不同，各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Z為O原子。
  12. 如請求項1至5、10至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；R5為C1-6烷基，其中該C1-6烷基任選被選自羥基和-NR9R10中的一個或多個取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和3至6員環烷基，其中該C1-6烷基任選被選自3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R6為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基或5至10員雜芳基任選被選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
  15. 如請求項1至14中任一項該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109144738-A0101-13-0007-72
  16. 一種通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109144738-A0101-13-0008-73
     其中：
    Rw為胺基保護基；
    Y為N原子或CR2；
    Q為CH或N原子；條件是Y為CR2時，Q為N原子；
    Z為O原子或NR3；
    G1和G2相同或不同，各自獨立地選自CR4或N原子；
    R0為-C(O)CHR5R6或-C(O)NHCHR5R6；
    R1選自氫原子、鹵素、烷基和鹵烷基；
    R2選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-NR7R8、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自胺基、-NR7R8、鹵素、烷氧基、鹵烷基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R4選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自-NR9R10、-OR11、側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自側氧、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R7和R8相同或不同，各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R9和R10相同或不同，各自獨立地選自氫原子、Rm、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基任選被選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R11選自氫原子、Rn、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rm為胺基保護基；
    Rn為羥基保護基；
    n為0、1、2、3或4。
  17. 如請求項16所述的通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109144738-A0101-13-0010-74
     其中Boc為第三丁氧羰基；SEM為(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；TBS為第三丁基二甲基矽烷基。
  18. 一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109144738-A0101-13-0011-75
    通式(IA)的化合物脫去胺基保護基，得到通式(I)的化合物，其中：
    Rw為胺基保護基；
    G1、G2、Q、Z、Y、R0、R1和n如請求項1中所定義。
  19. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於抑制AKT1/2/3(AKT pan)的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
  22. 一種如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形 式、或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療或預防癌症的藥物中的用途；其中該癌症較佳選自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、神經膠質瘤、膠質細胞瘤、胃癌、輸卵管癌、肺癌、腹膜腫瘤、黑色素瘤、腦癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎癌、宮頸癌、皮膚癌、神經母細胞瘤、肉瘤、骨癌、子宮癌、子宮內膜癌、頭頸腫瘤、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、真性紅細胞增多症、白血病、甲狀腺腫瘤、膀胱癌和膽囊癌。
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