TW202204354A - 用於ｃｓｋ調節之化合物及方法以及其說明 - Google Patents

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Abstract

揭示式（I）化合物：
Figure 110112105-A0101-11-0001-1
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及G如本揭示案中所描述之任一實施例中所描述；其組合物；及其用途。

Description

用於CSK調節之化合物及方法以及其說明
本揭示案係關於適用於治療哺乳動物，且尤其用於調節CSK以治療與CSK過度表現相關之各種疾病之有機化合物。
在免疫反應中，T細胞經活化且引發胞內信號傳導級聯，此引起釋放最終引起消除抗原呈遞疾病細胞之細胞毒素及促炎性細胞介素。C端Src激酶（CSK）藉由磷酸化LCK（酪胺酸激酶Src家族中之成員）來負調節近端T細胞抗原受體（TCR）信號傳導及T細胞功能。LCK（淋巴細胞特異性激酶）負責T細胞中之免疫反應活化。更具體言之，抑制CSK引起LCK-pY505之去磷酸化；LCK-pY394之磷酸化增強；下游信號傳導路徑之活化。LCK係藉由兩種保守性酪胺酸上之磷酸化調節，其中其激酶域活化環酪胺酸Y394之反式自磷酸化增加其催化活性，且其C端抑制性酪胺酸Y505之磷酸化促進其封閉的非活性構形。適度的CSK抑制可與甚至較弱TCR刺激協同作用以增強信號傳導/活化。Manz等人，《CSK之小分子抑制改變T細胞之親和力識別（Small molecule inhibition of CSK alters affinity recognition by T cells）》。Manz等人，《CSK之小分子抑制改變T細胞之親和力識別（Small molecule inhibition of CSK alters affinity recognition of T cells）》, 《e生命（eLife ）》 2015;4:e08088, (2015)。對於免疫腫瘤藥劑，許多腫瘤類型可能受益。
酪胺酸激酶Src家族之異常活化已涉及大腸直腸癌（CRC）之發展及進展。因此，Src抑制劑目前正作為治療轉移性疾病之可能治療劑進行研究。
異常Src活化已描述於多種癌症，包括大腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、肝癌、前列腺癌及胰臟癌中。（Gallick等人，《腫瘤進展及轉移中之Src家族激酶（Src family kinases in tumor progression and metastasis）》）。（Lieu等人，《蛋白酪胺酸激酶Src家族：大腸直腸癌治療之新的且有前景之目標（The Src Family of Protein Tyrosine Kinases: A New and Promising Target for Colorectal Cancer Therapy）》，《臨床大腸直腸癌（Clin Colorectal Cancer ）》：2010年4月；9(2): 89-94）。特定言之，胃腸癌顯示Src活性隨著疾病進展而增加，且此等細胞之化學抗性似乎由於Src活化增加而與活動性、侵襲性及分離增加有關。同上。
已在臨床前研究中觀察到，超過70%之腎細胞癌（RCC）標本中存在CSK之過度表現。（Feng等人，《CSK結合蛋白之過度表現促進腎細胞癌變（Overexpression of CSK-binding protein contributes to renal cell carcinogenesis）》，《癌基因（Oncogene ）》 (2009) 28, 3320-3331）
可抑制CSK從而活化T細胞反應之化合物代表能夠調節免疫反應及腫瘤生長之新的潛在療法類別。由於不存在當前批准用於治療或預防人類疾病之CSK抑制劑，因此仍需要能夠調節CSK之新型化合物。
本揭示案之一個實施例係關於如本文中之任一實施例中所描述之新穎化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中此等新穎化合物可調節CSK。
本揭示案之另一實施例係關於一種式（I）化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中R1 、R2 、R3 、R4 及G如本揭示案中之任一實施例（包括其任一子實施例）中所描述。
在本揭示案中，本文進一步描述式（I）之其他實施例及子實施例。
本揭示案之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含根據本揭示案中本文所描述之式（I）或式（I）之任何實施例及子實施例的化合物，或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，及醫藥學上可接受之載體或賦形劑。
本揭示案之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含根據本揭示案中本文所描述之式（I）或式（I）之任何實施例的化合物，或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，及另一治療劑。
本揭示案之另一實施例係關於一種用於治療患有至少部分地由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的根據本揭示案中所描述之式（I）或式（I）之任何實施例之化合物，或此等任一種化合物之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，或如本揭示案中所描述之任一種化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，用於治療患有由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀之個體的方法為其中相對於LCK，選擇性抑制CSK之方法。
本文亦提供一種根據本揭示案中所描述之式（I）或式（I）之任何實施例之化合物，或此等化合物中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，或如本揭示案中所描述之任一種化合物之醫藥組合物的用途，其用於治療由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀。在此類實施例中之一些中，由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀為其中相對於LCK，選擇性抑制CSK之疾病或病狀。
本揭示案之詳細描述中進一步描述所描述之其他實施例。
相關申請案之交叉參考
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2020年4月2日申請之美國臨時申請案第63/004,306號的權益，其特此以全文引用之方式併入。I. 定義
如本文中所使用，除非另外明確指示，否則以下定義應適用：
此處應注意，如本文及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數個參考物。
除非另外指示連接點，否則本揭示案之式（I）之變數的定義中所列舉之化學部分及其所有實施例應自左至右閱讀，其中右側直接連接至如所定義之母結構。然而，若在化學部分（例如，-烷氧基-C1 -C6 烷基）之左側顯示連接點（例如，破折號「-」），則此化學部分之左側直接連接至如所定義之母部分。
假設在出於構築化合物之目的而考慮本文中所描述之化合物之一般描述時，此類構築使得產生穩定結構。亦即，本領域中一般熟習此項技術者將認識到，在理論上，一些構築體將通常不被視為穩定化合物（亦即，空間上實際的及/或在合成上可行的）。
除非另外陳述，否則自身或作為另一取代基之部分的「烷基」意謂具有所指定之碳原子數之直鏈或分支鏈烴（亦即，C1 -C6 意謂一至六個碳）。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。其他代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之直鏈及分支鏈烷基。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似者。對於本文中之定義中之每一者（例如，烷基、烷氧基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基等），在不包括指示烷基部分中之碳原子數之前綴時，烷基部分或其部分將具有12個或更少之主鏈碳原子或8個或更少之主鏈碳原子或6個或更少之主鏈碳原子。舉例而言，C1‑ C6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈烴且包括（但不限於）-CH3 、C2 烷基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基、C6 烷基、C1- C2 烷基、C2 烷基、C3 烷基、C1- C3 烷基、C1- C4 烷基、C1- C5 烷基、C1- C6 烷基、C2- C3 烷基、C2- C4 烷基、C2- C5 烷基、C2- C6 烷基、C3- C4 烷基、C3- C5 烷基、C3- C6 烷基、C4- C5 烷基、C4- C6 烷基、C5- C6 烷基及C6 烷基。儘管應理解取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但當視情況經取代之烷基為諸如-OR（例如烷氧基）、-SR（例如硫烷基）、-NHR（例如烷基胺基）、-C(O)NHR及其類似者之部分的R基團時，烷基R基團之取代使得結合於該部分之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）之烷基碳的取代排除將引起取代基之任何O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）與結合於該部分之任何O、S或N之烷基碳結合的取代基。
自身或作為另一取代基之部分的「伸烷基」意謂衍生自具有前綴中所指示之碳原子數之烷烴的直鏈或分支鏈飽和二價烴部分。舉例而言，（亦即，C1- C6 意謂一至六個碳；C1- C6 伸烷基意謂包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基、伸己基及其類似者）。C1‑4 伸烷基包括亞甲基‑CH2 ‑、伸乙基‑CH2 CH2 ‑、伸丙基‑CH2 CH2 CH2 ‑及伸異丙基‑CH(CH3 )CH2 ‑、‑CH2 CH(CH3 )‑、-CH2 -(CH2 )2 CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )CH2 ‑、‑CH2 -C(CH3 )2 -CH2 ‑CH2 CH(CH3 )-。通常，烷基（或伸烷基）將具有1至24個碳原子，其中彼等基團具有10個或更少、8個或更少或6個或更少之碳原子。當不包括指示伸烷基部分中之碳原子數之前綴時，伸烷基部分或其部分將具有12個或更少之主鏈碳原子或8個或更少之主鏈碳原子、6個或更少之主鏈碳原子、或4個或更少之主鏈碳原子、或3個或更少之主鏈碳原子、或2個或更少之主鏈碳原子或1個碳原子。
「烷氧基（alkoxy/alkoxyl）」係指-O-烷基，其中烷基如本文中所定義。藉助於實例，「C1 -C6 烷氧基」係指-O-C1 -C6 烷基，其中烷基如本文中所定義。儘管應理解烷氧基上之取代在任何可用原子處連接以產生穩定化合物，但烷氧基之取代使得O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）不與結合於烷氧基O之烷基碳結合。此外，當烷氧基描述為另一部分之取代基時，烷氧基氧不與結合於另一部分之O、S或N（除其中N為雜芳基環原子以外）或另一部分之烯烴碳或炔烴碳的碳原子結合。
術語「烷氧基烷基」及「烷氧基伸烷基」係指經烷氧基取代之烷基。藉助於實例，「C1 -C6 烷氧基C1 -C6 烷基」係指經C1 -C6 烷氧基取代之C1 -C6 烷基，其中烷基及烷氧基如本文中所定義，而「C1 -C3 烷氧基C1 -C3 伸烷基」係指經C1 -C3 烷氧基取代之C1 -C3 烷基，其中伸烷基及烷氧基如本文中所定義。
「胺基」或「胺」表示基團NH2 。
除非另外陳述，否則自身或作為另一取代基之部分的「芳基」係指含有6至14個環碳原子之單環、雙環或多環多不飽和芳族烴基，其可為單個環或稠合在一起或共價連接之多個環（至多三個環）。然而，芳基不以任何方式涵蓋或重疊下文所定義之雜芳基。若一或多個芳基環與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。未經取代之芳基之非限制性實例包括苯基、1-萘基及2-萘基。術語「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基如本文中所定義。
「芳基烷基」及「芳基伸烷基」係指-(伸烷基)-芳基，其中如本文所定義之伸烷基具有所指示數目之碳原子或若未規定，則具有六個或更少之碳原子；且芳基如本文中所定義。藉助於實例，芳基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1至6個碳原子之伸烷基鏈的芳基環，其中伸烷基鏈連接至母部分。芳基烷基之非限制性實例包括苯甲基、萘基苯基及其類似者。
「5至6員芳族環」係指本文中所定義之苯基環或5至6員雜芳基環。
除非另外陳述，否則自身或作為另一取代基之部分的「環烷基」或「碳環（Carbocycle/Carbocyclic）」係指飽和或部分不飽和、非芳族單環或稠環（諸如雙環或三環碳環系統，或立方烷），其具有前綴中所指示之碳原子數或若未規定，則具有3至6個及4至6個以及5至6個環成員，諸如環丙基、環戊基、環己基，其中一個或兩個環碳原子可視情況經羰基置換。此外，術語環烷基意欲涵蓋與（例如芳基或雜芳基之）芳族環稠合之環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。環烷基係指具有所指示數目之環原子之烴環（例如，C3-6 環烷基及3-6員環烷基皆意謂三至六個環碳原子）。術語「環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之環烷基。環烷基或環烯基之取代基可位於環烷基或環烯基之連接點，形成四級中心。
「環烷基烷基」及「環烷基伸烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烷基具有所指示數目之碳原子或若未規定，則具有六個或更少之碳原子；且如本文中所定義之環烷基具有所指示數目之碳原子或若未規定，則具有3至10個及3至8個以及3至6個環成員。藉助於實例，4至6員環烷基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1至6個碳原子之伸烷基鏈的具有4至6個碳原子之環烷基，其中伸烷基鏈連接至母部分。其他例示性環烷基烷基包括例如環丙基亞甲基、環丁基伸乙基、環丁基亞甲基及其類似者。
術語「氰基」係指基團-CN。術語「C1 -C6 氰基烷基」係指如本文中所定義之經1、2或3個氰基取代之C1 -C6 烷基。「C1 -C6 氰基烷基伸乙炔基」為基團-C≡C-C1 -C6 氰基烷基。
「鹵素」或「鹵基」係指所有鹵素，亦即，氯（Cl）、氟（F）、溴（Br）或碘（I）。
「雜原子」意謂包括氧（O）、氮（N）及硫（S）。
「雜芳基」係指含有5至9個環原子之單環或雙環芳族環基團（在本揭示案中亦稱為5至9員雜芳基），包括含有5個或6個環原子之單環芳族環基團（在本揭示案中亦稱為5至6員雜芳基），其含有一或多個、14個、13個或12個獨立地選自由以下組成之群組之雜原子：O、S及N。含有至少一個雜原子之任何芳族環或環系統皆為雜芳基而與連接點無關（亦即，經由稠環中之任一者）。雜芳基亦意欲包括經氧化之S或N，諸如亞磺醯基、磺醯基及三級環氮之N-氧化物。碳或氮原子為雜芳基環結構之連接點，使得產生穩定化合物。雜芳基之實例包括（但不限於）吡啶基、嗒
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基、吡
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基、吲哚
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基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基（quinolinyl）、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、
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唑基、噻唑基、噻吩基、異
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唑基、
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噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三
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基、喹喏啉基、
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啉基、呔
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基、苯并三
Figure 02_image007
基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異
Figure 02_image010
唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚
Figure 02_image007
基、苯并三
Figure 02_image007
基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基（quinolyl）、異喹啉基、吲唑基、喋啶基（pteridinyl）及噻二唑基。「含氮雜芳基」係指其中至少一個環雜原子為N之雜芳基。
「雜芳基烷基」及「雜芳基伸烷基」係指-(伸烷基)-雜芳基，其中如本文中所定義之伸烷基具有所指示數目之碳原子或若未規定，則具有六個或更少之碳原子；且雜芳基如本文中所定義。藉助於實例，5至9員雜芳基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1至6個碳原子之伸烷基鏈的具有5至9個環成員之環烷基，其中伸烷基鏈連接至母部分。雜芳基烷基之非限制性實例包括吡啶基甲基、吡唑基乙基、噻唑基甲基及其類似者。
「雜環烷基」係指含有一至五個選自N、O、S（包括S(O)及S(O)2 ）或P（包括氧化膦）之雜原子之飽和或部分不飽和非芳族環烷基，其中氮、硫及磷原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級化，其餘環原子為C，其中一個或兩個C原子可視情況以羰基形式存在。此外，術語雜環烷基意欲涵蓋含有至少一個不為雜芳基之雜原子之任何環或環系統，而與分子之其餘部分之連接點無關。雜環烷基包括具有環之彼等基團，該環具有形式上電荷分離之芳族共振結構，例如N-甲基吡啶基。雜環烷基可經一個或兩個側氧基取代，且可包括碸及亞碸衍生物。雜環烷基可為具有3至12個、4至10個、5至10個或5至6個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環系統，其中一至五個環原子為選自-N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2 -之雜原子，且此外其中一個或兩個環原子視情況經-C(O)-基團置換。作為實例，4至6員雜環烷基為具有至少一個雜原子之具有4至6個環成員之雜環烷基。雜環烷基亦可為與環烷基稠合之雜環烷基環。雜環烷基之非限制性實例包括吡咯啶基、哌啶基、
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啉基、吡啶酮基及其類似者。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其餘部分。「雜環烯基」係指具有至少一個不飽和單元之雜環烷基。雜環烷基或雜環烯基之取代基可位於雜環烷基或雜環烯基之連接點，形成四級中心。
「雜環烷基烷基」及「雜環烷基伸烷基」係指-(伸烷基)-環烷基，其中如本文中所定義之伸烷基具有所指示數目之碳原子或若未規定，則具有六個或更少之碳原子；且雜環烷基如本文中所定義。藉助於實例，4至6員雜環烷基-C1 -C6 烷基係指連接至具有1至6個碳原子之伸烷基鏈的具有4至6個環成員之雜環烷基，其中伸烷基鏈連接至母部分。雜環烷基烷基之非限制性實例包括吡咯啶基甲基、哌啶基甲基、
Figure 02_image016
啉基乙基、吡啶酮基甲基及其類似者。
「羥基（Hydroxyl/hydroxy）」係指基團OH。術語「羥基烷基」或「羥基伸烷基」係指分別如本文中所定義之經1至5個羥基取代之烷基或伸烷基。
如貫穿本揭示案使用之「視情況選用之取代基」或「視情況經取代」意謂化合物上之取代可能存在或可能不存在，且該描述包括其中存在取代之實例及其中不存在取代之實例。舉例而言，片語「視情況經1至3個T1 基團取代」意謂可能但不一定存在T1 基團。在本揭示案中，假定化合物上之視情況存在之取代以將產生穩定化合物之方式出現。
相對於LCK，選擇性抑制CSK意謂更大程度地抑制CSK，相較於LCK之抑制（其可藉由如本文中所描述分析LCK IC50 值來量測），該抑制可藉由如本文中所描述分析CSK IC50 值來量測。
如本文中結合本揭示案之化合物所使用，術語「合成」及類似術語意謂由一或多種前驅體材料化學合成。
如本文中所使用，術語「組合物」係指適於向既定動物個體投藥以用於治療目的之調配物，其含有至少一種醫藥活性化合物及至少一種醫藥學上可接受之載體或賦形劑。
術語「醫藥學上可接受」指示在考慮所治療之疾病或病狀及各別投藥途徑的情況下，所指示物質不具有將使相當謹慎之醫學從業者避免向患者投藥該物質之特性。舉例而言，通常需要此類物質為基本上無菌的，例如用於可注射劑。
「醫藥學上可接受之鹽」係指對於向患者（諸如哺乳動物）之投藥為可接受的鹽（例如對於既定劑量療法具有可接受之哺乳動物安全性的鹽）。所涵蓋之醫藥學上可接受之鹽形式包括（但不限於）單、雙、參、肆等。醫藥學上可接受之鹽在其所投與之量及濃度下為無毒的。此類鹽之製備可藉由在不阻礙化合物發揮其生理學作用的情況下改變其物理特徵而便於藥理學使用。物理特性之適用變化包括降低熔點以便於經黏膜投藥及增加溶解性以便於投與較高濃度之藥物。視在本文中所描述之化合物上存在的特定取代基而定，此類鹽可衍生自醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼且衍生自醫藥學上可接受之無機酸或有機酸。
醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可溶解於適合溶劑（諸如含有適當酸之水溶液或水-醇溶液）中且接著藉由蒸發溶液來分離。在另一實例中，可藉由使游離鹼及酸在有機溶劑中反應來製備鹽。
當本揭示案之化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使中性形式之此類化合物與純淨的或在適合的惰性溶劑中之足量所需鹼（亦即，一級胺、二級胺、三級胺、四級胺或環胺；鹼金屬氫氧化物；鹼土金屬氫氧化物；或其類似者）接觸來獲得鹼加成鹽。所需酸可為例如哌喃糖酸（諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸）、α-羥基酸（諸如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（諸如天冬胺酸或麩胺酸）、芳族酸（諸如苯甲酸或肉桂酸）、磺酸（諸如對甲苯磺酸或乙磺酸）或其類似者。在一些實施例中，鹽可衍生自醫藥學上可接受之酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、胺磺酸、氫碘酸、碳酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、天冬胺酸、苯甲酸、肉桂酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、柳酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、恩波酸（embonic acid）（雙羥萘酸）、乙磺酸、苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對胺基苯磺酸、硬脂酸、環己基胺磺酸、環己胺基磺酸、奎尼酸（quinic acid）、褐藻酸、羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸以及其類似者。
亦包括胺基酸（諸如精胺酸及其類似者）之鹽，及有機酸（如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似者）之鹽（參見例如Berge, S. M等人, 「《醫藥鹽（Pharmaceutical Salts）》」, 《醫藥科學雜誌（J.Pharmaceutical Science）》, 1977, 66:1-19）。本揭示案之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母化合物而再生。化合物之母形式與各種鹽形式之不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但出於本揭示案之目的，在其他方面該等鹽等效於化合物之母形式。
不同化合物之醫藥學上可接受之鹽可以複合物形式存在。複合物之實例包括8-氯茶鹼複合物（類似於例如茶苯海明（dimenhydrinate）:苯海拉明（diphenhydramine）8-氯茶鹼（1:1）複合物；暈海寧（Dramamine））及各種環糊精包涵體複合物。
如本文中單獨或作為基團之部分使用之術語「氘化」意謂經取代之氘原子。如本文中單獨或作基團為之部分使用之術語「氘化類似物」意謂代替氫之經取代之氘原子。本揭示案之氘化類似物可為完全或部分經氘取代之衍生物。在一些實施例中，本揭示案之經氘取代之衍生物具有完全或部分經氘取代之烷基、芳基或雜芳基。
本揭示案亦涵蓋本揭示案之經同位素標記之化合物，其等同於本文中所列舉之彼等化合物，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數與自然界中通常發現之原子質量或質量數不同的原子置換。本揭示案之化合物之所有同位素變化形式（無論是否具放射性）意欲涵蓋於本揭示案之範疇內。可併入本揭示案之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如（但不限於）2 H（氘，D）、3 H（氚）、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。除非另外陳述，否則當一位置特定地指定為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組成或其同位素（諸如氘（D）或氚（3H））中具有氫。本揭示案之某些經同位素標記之化合物（例如經3 H或14 C標記之彼等化合物）適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化（亦即，3 H）及碳-14（亦即，14 C）以及氟-18（18 F）同位素因其易於製備及可偵測性而適用。此外，用較重同位素（諸如氘（亦即，2 H））進行取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優點（例如，延長之活體內半衰期或降低之劑量需求），且因此在一些情況下可為較佳的。本揭示案之經同位素標記之化合物通常可藉由根據與下文中之流程及實例中所描述之彼等程序類似的程序，用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
「前藥」意謂在向個體投與此類前藥時，活體內釋放根據式（I）之活性母藥之任何化合物。藉由以在常規操作中或活體內，使得修飾可活體內裂解以釋放母化合物之方式修飾式（I）化合物中存在的官能基來製備式（I）化合物之前藥。前藥可在單個步驟中自前藥形式轉化成活性形式，或可具有自身可具有活性或可為非活性之一或多種中間形式。一些前藥以酶促方式活化以到產生活性化合物，或在進一步化學反應時產生活性化合物之化合物。前藥包括式（I）化合物，其中式（I）化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基鍵結至可活體內裂解以分別再生游離羥基、胺基或硫氫基之任何基團。前藥之實例包括（但不限於）式（I）化合物中之羥基官能基之酯（例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、醯胺、胍、胺基甲酸酯（例如N,N-二甲胺基羰基）及其類似者。前藥之其他實例包括（但不限於）活性化合物之碳酸鹽、醯基尿素、溶劑合物或水合物。前藥之製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella，「《作為新穎遞送系統之前藥（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）》」, 《A.C.S研討會系列（A.C.S. Symposium Series）》之第14卷；「《前藥設計（Design of Prodrugs）》」, H. Bundgaard編，愛思唯爾（Elsevier）, 1985；及《藥物設計中之生物可逆載體（Bioreversible Carriers in Drug Design）》, Edward B. Roche編，美國醫藥協會（American Pharmaceutical Association）及帕加蒙出版社（Pergamon Press）, 1987中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
如《藥物化學實踐（The Practice of Medicinal Chemistry）》，第31-32章（Wermuth編，加利福尼亞州聖迭戈之學術出版社（Academic Press, San Diego, CA）, 2001）中所描述，前藥可在概念上分成兩種非排他性類別：生物前驅體前藥及載體前藥。一般而言，生物前驅體前藥為非活性或與對應活性藥物化合物相比活性較低之化合物，其含有一或多個保護基且藉由代謝或溶劑分解轉化成活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物均應具有可接受之較低毒性。通常，活性藥物化合物之形成涉及以下一種類型之代謝過程或反應： （1）氧化反應：氧化反應經舉例說明但不限於諸如以下之反應：醇、羰基及酸官能基之氧化；脂族碳之羥基化；脂環族碳原子之羥基化；芳族碳原子之氧化；碳-碳雙鍵之氧化；含氮官能基之氧化；矽、磷、砷及硫之氧化；氧化N-脫烷基化；氧化O-及S-脫烷基化；氧化脫胺化；以及其他氧化反應。 （2）還原反應：還原反應經舉例說明但不限於諸如以下之反應：羰基官能基之還原；醇官能基及碳-碳雙鍵之還原；含氮官能基之還原；及其他還原反應。 （3）氧化狀態無改變之反應：氧化狀態無改變之反應經舉例說明但不限於諸如以下之反應：酯及醚之水解；碳-氮單鍵之水解分裂；非芳族雜環之水解分裂；多重鍵處之水合作用及脫水；由脫水反應產生之新的原子鍵；水解脫鹵化；鹵化氫分子之移除；及其他此類反應。
載體前藥為例如改善吸收及/或對作用位點之局部遞送的含有輸送部分之藥物化合物。對於此類載體前藥合乎需要地係，藥物部分與輸送部分之間的鍵為共價鍵，前藥為非活性的或與藥物化合物相比活性較低，前藥及任何釋放之輸送部分為可接受無毒的。對於其中輸送部分意欲增強吸收之前藥，輸送部分之釋放通常應為快速的。在其他情況下，需要利用提供緩慢釋放之部分，例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精。（參見例如Cheng等人，美國專利公開案第2004/0077595號，其以引用之方式併入本文中）。此類載體前藥通常有利於經口投與之藥物。舉例而言，載體前藥可用於改良以下特性中之一或多者：增加之親脂性、增加之藥理學作用之持續時間、增加之位點特異性、降低之毒性及不良反應及/或藥物調配物之改良（例如，穩定性、水溶解性、抑制非所需之感官或生物化學特性）。舉例而言，可藉由用親脂性羧酸進行羥基之酯化或用醇（例如脂族醇）進行羧酸基之酯化來增加親脂性。
術語「載體」亦意謂包括微球體、脂質體、微胞、奈米粒子（天然配備之奈米載體，例如胞外體）及其類似者。已知胞外體可為高效藥物載體，且存在多種可將藥物裝載至胞外體中之方法，包括《控制釋放雜誌（J Control Release.）》, 2015年12月10日; 219: 396-405中所描述之彼等技術，其內容以全文引用之方式併入。
代謝物（例如活性代謝物）與如上文所描述之前藥（例如生物前驅體前藥）重疊。因此，此類代謝物為藥理學活性化合物或進一步代謝成藥理學活性化合物（其為由個體身體內之代謝過程產生之衍生物）的化合物。其中，活性代謝物為此類藥理學活性衍生化合物。對於前藥，前藥化合物通常為非活性的或與代謝產物相比活性較低。對於活性代謝物，母化合物可為活性化合物或可為非活性前藥。
可使用本領域中已知之常規技術鑑別前藥及活性代謝物。參見例如Bertolini等人, 1997, 《藥物化學雜誌（J. Med. Chem.）》, 40:2011-2016；Shan等人, 1997, 《醫藥科學雜誌（J Pharm Sci）》, 86(7):756-757；Bagshawe, 1995,《藥物衍生物研究（Drug Dev. Res.）》, 34:220-230。
「互變異構體」意謂由其中分子之一個原子之質子遷移至另一原子之現象產生的化合物。參見Jerry March, 《高級有機化學：反應、機制及結構（Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures）》，第四版，約翰威立父子出版公司（John Wiley & Sons）, 第69-74頁（1992）。互變異構體亦指以平衡方式存在且易於自一種異構形式轉化成另一種異構形式之兩種或更多種結構異構體中之一者。實例包括酮-烯醇互變異構體，諸如丙酮/丙烯-2-醇、亞胺-烯胺互變異構體及其類似者；環-鏈互變異構體，諸如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羥基-己醛及其類似者；含有-N=C(H)-NH-環原子排列之雜芳基之互變異構形式，諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。當化合物含有例如酮或肟基團或芳族部分時，可出現互變異構現象（tautomeric isomerism）（『互變現象（tautomerism）』）。本文中所描述之化合物可具有一或多種互變異構體且因此包括各種異構體。本領域中一般熟習此項技術者將認識到，可能存在其他互變異構環原子排列。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括於本揭示案中。
「異構體」意謂具有相同分子式，但其原子之鍵結性質或順序或空間上其原子之排列不同的化合物。空間上其原子之排列不同之異構體稱為「立體異構體」。「立體異構體（stereoisomer/stereoisomers）」係指以不同立體異構形式存在之化合物，例如若其具有一或多個不對稱中心或具有不對稱取代之雙鍵且因此可以個別立體異構體或混合物形式產生。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。彼此不為鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼此為非重疊鏡像之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心，例如鍵結至四個不同基團之原子（諸如碳）時，一對對映異構體係有可能的。對映異構體可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且藉由Cahn及Prelog之R定序規則及S定序規則，或藉由分子繞偏振光之平面旋轉之方式進行描述且指定為右旋或左旋（亦即，分別為(+)或(-)-異構體）。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。作為另一實例，立體異構體包括幾何異構體，諸如雙鍵之相鄰碳上的取代基之順式或反式定向。除非另外指示，否則該描述意欲包括個別立體異構體以及混合物。用於測定立體異構體之立體化學及分離之方法為本領域中熟知的（參見《高級有機化學（Advanced Organic Chemistry）》, 第6版, J. March，紐約之約翰威立父子出版公司（John Wiley and Sons, New York）, 2007之第4章中之論述），不同之處在於一或多個立體異構中心之對掌性。
在作為或可為調節劑之化合物之使用、測試或篩檢之情形下，術語「接觸」意謂使得化合物足夠接近特定分子、複合物、細胞、組織、生物或潛在結合相互作用之其他指定材料及/或可在化合物與其他指定材料之間進行的化學反應。
「分析」意謂實驗條件之產生及關於暴露於特定實驗條件之特定結果的資料之收集。舉例而言，可基於其作用於可偵測受質之能力來分析酶。可基於其結合於特定目標分子或分子之能力來分析化合物。
如本文中所使用，術語「配位體」及「調節劑」等效地用於指代改變（亦即，增加或降低）目標生物分子（例如酶，諸如本文中所描述之酶）之活性的化合物。大體而言，配位體或調節劑將為小分子，其中「小分子」係指具有1500道爾頓（Dalton）或更低、1000道爾頓或更低、800道爾頓或更低或600道爾頓或更低之分子量之化合物。因此，「經改良之配位體」為與參考化合物相比具有更佳的藥理學及/或藥物動力學特性之配位體，其中「更佳」可由特定生物學系統或治療用途之相關領域中熟習此項技術者定義。
關於目標與潛在結合化合物之間的相互相用之術語「結合」指示與蛋白質之一般結合（亦即，非特異性結合）相比，潛在結合化合物與目標結合達至統計顯著程度。因此，術語「結合化合物」係指與目標分子具有統計顯著結合之化合物。在一些實施例中，結合化合物以10 mM或更低、1,000 µM或更低、100 µM或更低、10 µM或更低、1 µM或更低、1,000 nM或更低、100 nM或更低、10 nM或更低或1 nM或更低之解離常數（KD ）與規定目標相互作用。在結合於目標之化合物之情形下，術語「更大之親和力」及「選擇性」指示化合物與參考化合物相比或與參考條件中之相同化合物相比更緊密地結合，亦即，解離常數較低。在一些實施例中，更大之親和力為大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍之親和力。
術語「調節（modulate/modulation）」及其類似術語係指化合物增加或降低目標（諸如CSK）之功能及/或表現之能力，其中此類功能可包括轉錄調節活性及/或結合。調節可在活體外或活體內進行。如本文中所描述，調節包括直接或間接抑制、拮抗、部分拮抗、活化、促效或部分促效與CSK相關之功能或特徵，及/或直接或間接上調或下調CSK之表現。在另一實施例中，調節為直接的。抑制劑或拮抗劑為例如結合於、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、抑制、延緩活化、不活化、脫敏或下調信號轉導之化合物。活化劑或促效劑為例如結合於、刺激、增加、打開、活化、促進、增強活化、活化、敏化或上調信號轉導之化合物。
如本文中所使用，術語「治療（treat/treating）」、療法（therapy/therapies）及類似術語係指以有效抑制CSK或活化T細胞之量投與材料，例如，如本文中所描述之任何一或多種化合物。在其他實施例中，術語「治療（treat/treating）」、「療法（therapy/therapies）」及類似術語係指以有效預防、緩解或減輕疾病或病狀之一或多種症狀（亦即，適應症）及/或延長所治療個體之存活期的量投與材料，例如，如本文中所描述之任何一或多種化合物。
如本文中所使用，術語「預防（prevent/preventing/prevention）」及其語法變化形式係指用於部分或完全延緩或阻礙疾病、病症或病狀及/或其伴隨症狀中之一或多者的發作或復發，或阻止個體罹患或再患病症或病狀，或降低個體罹患或產生病症或病狀或其伴隨症狀中之一或多者之風險的方法。
如本文中所使用，術語「個體」、「動物個體」及其類似術語係指活生物體，包括（但不限於）人類及非人類脊椎動物，例如任何哺乳動物，諸如人類、其他靈長類動物、運動動物及具有商業意義的動物，諸如牛、馬、綿羊或豬、嚙齒動物或寵物（諸如狗及貓）。
「單位劑型」係指意欲用於單次投藥以治療罹患疾病或醫學病狀之個體之組合物。各單位劑型通常包含本揭示案之每一活性成分加醫藥學上可接受之賦形劑。單位劑型之實例為個別錠劑、個別膠囊、散裝散劑、液體溶液、軟膏、乳膏、滴眼劑、栓劑、乳液或懸浮液。疾病或病狀之治療可能需要週期性投藥單位劑型，例如：一天兩次或更多次一個單位劑型，每餐一次，每四小時或其他時間間隔一次，或每天僅一次。表述「口服單位劑型」指示經設計以經口服用之單位劑型。
術語「投與」係指向個體經口投藥、以栓劑形式投藥、表面接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投藥或移植緩慢釋放裝置（例如微滲透泵）。投藥係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜（例如，經頰、舌下、經齶、經牙齦、經鼻、經陰道、經直腸或經皮）。非經腸投藥包括例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他遞送模式包括（但不限於）使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。
在本文中，術語「治療有效」或「有效量」指示在投與時，化合物或材料或化合物或材料之量足以或有效預防、緩解或減輕所治療之疾病、病症或醫學病狀之一或多種症狀，及/或延長所治療之個體之存活期。治療有效量將視化合物、疾病、病症或病狀及其嚴重程度以及待治療之哺乳動物之年齡、重量等而變化。一般而言，經指示，個體之滿意結果係在約0.1至約10公克/公斤個體體重之日劑量下獲得。在一些實施例中，日劑量在約0.10至10.0毫克/公斤體重、約1.0至3.0毫克/公斤體重、約3至10毫克/公斤體重、約3至150毫克/公斤體重、約3至100毫克/公斤體重、約10至100毫克/公斤體重、約10至150毫克/公斤體重或約150至1000毫克/公斤體重之範圍內。可適宜地投與，例如以一天至多四次之分次劑量或以持續釋放形式投與該劑量。
可在生物化學分析（例如結合分析）或基於細胞之分析中證明化合物抑制CSK功能之能力。
可在生物化學分析（例如結合分析）或基於細胞之分析中證明化合物抑制LCK功能之能力。
如本文中所使用，術語「CSK介導之疾病或病狀」係指其中CSK之生物功能影響疾病或病狀之發展及/或病程及/或其中調節CSK改變發展、病程及/或症狀的疾病或病狀。CSK介導之疾病或病狀包括其中CSK抑制提供治療益處之疾病或病狀，例如其中用CSK抑制劑（包括本文中所描述之化合物）進行之治療向罹患疾病或病狀或處於疾病或病狀風險下之個體提供治療益處。CSK介導之疾病或病狀意欲包括具有CSK中之功能突變之損失的癌症，或其中存在CSK之活化之癌症。CSK介導之疾病或病狀亦意欲包括各種人類癌瘤，包括結腸、肺、胰臟及卵巢之彼等人類癌瘤，以及與腫瘤新血管生成及侵襲性相關之疾病或病狀。
此外，在結合於生物分子目標之化合物之情形下，術語「更大之特異性」指示與可在相關結合條件下存在之另一種生物分子或多種生物分子相比，化合物以更大的程度結合於指定目標，其中與此類其他生物分子之結合產生與指定目標之結合不同的生物活性。通常，特異性參考有限的其他生物分子組，例如在CSK的情況下。在特定實施例中，更大之特異性為大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍之特異性。
如本文中關於結合化合物或配位體所使用，術語「對CSK具有特異性」及具有類似含義之術語意謂與可能存在於特定樣本中之其他表觀遺傳目標相比，特定化合物以統計學上更大的程度結合於CSK。此外，在指示除結合以外之生物活性時，術語「對CSK具有特異性」指示與其他酶相比，特定化合物具有與結合CSK相關之更大生物作用，例如酶活性抑制。
術語「第一線癌症療法」係指作為初始方案向個體投與以減少癌細胞數目之療法。第一線療法亦稱為誘導療法、初步療法及初步治療。第一線療法可為所投與之具有一或多種藥劑之組合。關於用於某些疾病之第一線治療的當前公認之方法之概述可見於此類疾病之NCI指南中。
術語「第二線癌症療法」係指向不對第一線療法起反應（亦即，通常投與第一線療法）或在緩解之後具有癌症復發的個體投與之癌症治療。在某些實施例中，可投與之第二線療法包括初始成功的癌症療法之重複，其可為「第一線癌症療法」下描述之任一種治療。關於用於某些疾病之第二線治療的當前公認之方法之概述描述於此類疾病之NCI指南中。
術語「難治性」係指其中個體不起反應或以其他方式對癌症療法或治療具有抗性。癌症療法可為第一線、第二線或任何後續投與之治療。在某些實施例中，難治性係指其中個體在兩次誘導嘗試之後未能達成完全緩解之病狀。個體可能由於癌細胞對特定療法之固有抗性而為難治性的，或個體可能由於在特定療法之過程期間產生之後天抗性而為難治性的。
另外，如本文中所使用之縮寫具有如下之各別含義：
℃ 攝氏度
AcOH 乙酸
BOC 三級丁氧基羰基
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
ESI 電噴霧電離
HPLC 高效液相層析
IC50 半最小（50%）抑制濃度
LCMS 液相層析質譜
[M+H+]+或(MH)+ 質量峰加氫
[M-H-]-或(MH)- 質量峰減去氫
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 質譜
N 正常
PMB (4-甲氧基苯基)甲烷胺或對甲氧基苯甲基
RP 逆相
RT 室溫
TLC 薄層層析
THF 四氫呋喃
XantPhos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
II. 化合物
本揭示案之實施例 1 係關於一種具有式（I）之化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H，經0至3個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之烷基、經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]1-6 -烷氧基、經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -環烷基或經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -雜環烷基； 各R1 獨立地為H、鹵素、OH、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至3個Z2 基團取代之烷氧基； 各R2 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基； 各R3 獨立地為H、CN、鹵素、-NHR5 、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，其限制條件為不超過一個R3 為-NHR5 ； 各R4 獨立地為H、-C1 -C3 烷基、鹵素、OH或CN；R5 為H、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，其限制條件為當R5 為雜環烷基或雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、鹵素或烷基； 各X2 獨立地為H、鹵素或烷基； 各X3 獨立地為OH、CN或鹵素； 各X4 獨立地為D、OH、CN、鹵素、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基或視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基；Z1 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基； 各Z2 獨立地為鹵素或OH；且 各Z3 獨立地為鹵素、OH或視情況經1至3個鹵素取代之烷基，其限制條件為當Z3 為鹵素或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
實施例 1 之子實施例
本揭示案之實施例 1 （ a ） 係關於實施例 1 ，其中G 為H。
本揭示案之實施例 1 （ b ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之烷基。
本揭示案之實施例 1 （ c ） 係關於實施例 1 ，其中G 為       經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]1-6 -烷氧基。
本揭示案之實施例 1 （ d ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -環烷基。
本揭示案之實施例 1 （ e ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -雜環烷基。
本揭示案之實施例 1 （ f ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ） 、1 （ b ） 、1 （ c ） 、1 （ d ） 或1 （ e ） 中之任一者，其中各R1 獨立地為H或鹵素。
本揭示案之實施例 1 （ g ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ） 、1 （ b ） 、1 （ c ） 、1 （ d ） 、1 （ e ） 或1 （ f ） 中之任一者，其中各R2 獨立地為H或鹵素。
本揭示案之實施例 1 （ h ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ） 、1 （ b ） 、1 （ c ） 、1 （ d ） 、1 （ e ） 、1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為H，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ i ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為H，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ j ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ） 、1 （ b ） 、1 （ c ） 、1 （ d ） 、1 （ e ） 、1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為CN，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ k ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為鹵素，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ l ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ m ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ n ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ o ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ p ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ q ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ r ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ s ） 係關於實施例 1 、1 （ a ）、 1 （ b ） 、1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ） 或1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ t ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ） 或1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ u ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ） 或1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ v ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ w ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ v ） 係關於實施例 1 、 1 （ a ）、 1 （ b ）、 1 （ c ）、 1 （ d ）、 1 （ e ）、 1 （ f ）或 1 （ g ） 中之任一者，其中一個R3 為視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，且另一R3 為-NHR5 。
本揭示案之實施例 1 （ w ） 係關於實施例 1 、 1 （ c ） 、1 （ d ） 或1 （ e ） 中之任一者，其中各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 2 係關於具有式（II）之實施例 1 ：
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H、經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之C1 -C6 烷基、經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-4 -C3 -C6 環烷基、經0至3個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]1-4 -C1 -C6 烷氧基或經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-4 -4至6員雜環烷基； 各R1 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C2 烷基； 各R2 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C2 烷基；R2a 為F或Cl；R3 為H、CN、鹵素、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基或視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基；R5 為H、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之C3 -C6 環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至基團-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、鹵素或甲基； 各X2 獨立地為H、鹵素或甲基； 各X3 獨立地為OH、CN或鹵素； 各X4 獨立地為D、OH、CN、鹵素、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基或視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷氧基；Z1 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基； 各Z2 獨立地為鹵素或OH；且 各Z3 獨立地為鹵素、OH或視情況經1至3個鹵素取代之烷基，其限制條件為當Z3 為鹵素或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
實施例 2 之子實施例
本揭示案之實施例 2 （ a ） 係關於實施例 1 ，其中G 為H。
本揭示案之實施例 2 （ b ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之C1 -C6 烷基。
本揭示案之實施例 2 （ c ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之[C(X1 )(X2 )]0-4 -C3 -C6 環烷基。
本揭示案之實施例 2 （ d ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至3個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之[C(X1 )(X2 )]1-4 -C1 -C6 烷氧基。
本揭示案之實施例 2 （ e ） 係關於實施例 1 ，其中G 為經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之[C(X1 )(X2 )]0-4 -4至6員雜環烷基。
本揭示案之實施例 2 （ f ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ） 或2 （ e ） 中之任一者，其中各R1 獨立地為H或鹵素。
本揭示案之實施例 2 （ g ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ） 、2 （ e ） 或2 （ f ） 中之任一者，其中R2a 為F。
本揭示案之實施例 2 （ h ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為H。
本揭示案之實施例 2 （ i ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為CN。
本揭示案之實施例 2 （ j ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ） 、2 （ c ） 、2 （ d ） 、2 （ e ） 、2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為鹵素。
本揭示案之實施例 2 （ k ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 2 （ l ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基。
本揭示案之實施例 2 （ m ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ）或 2 （ g ） 中之任一者，其中R3 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 2 （ n ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 2 （ o ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基。
本揭示案之實施例 2 （ p ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例 2 （ q ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之C3 -C6 環烷基。
本揭示案之實施例 2 （ r ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-C3 -C6 環烷基。
本揭示案之實施例 2 （ s ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 2 （ t ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之C1 -C4 烷基-4至6員雜環烷基。
本揭示案之實施例 2 （ u ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 2 （ v ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 2 （ w ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之苯基。
本揭示案之實施例 2 （ x ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 或2 （ m ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-苯基。
本揭示案之實施例 2 （ y ） 係關於實施例 2 、 2 （ a ）、 2 （ b ）、 2 （ c ）、 2 （ d ）、 2 （ e ）、 2 （ f ） 、2 （ g ）、 2 （ h ） 、2 （ i ） 、2 （ j ） 、2 （ k ） 、2 （ l ） 、2 （ m ）、 2 （ n ） 、2 （ o ） 、2 （ p ） 、2 （ q ） 、2 （ r ） 、2 （ s ） 、2 （ t ）、 2 （ u ） 、2 （ v ） 、2 （ w ） 或2 （ x ） 中之任一者，其中各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 3 係關於一種具有式（III）之化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H、視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個X4 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-2 -C3 -C4 環烷基或視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷氧基； 各R1 獨立地為H、F或Cl；R2 為H、F或Cl；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、F、Cl或CH3 ； 各X2 獨立地為H、F、Cl或CH3 ； 各X3 獨立地為F、Cl或OH； 各X4 獨立地為F、Cl、OH或甲基； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
實施例 3 之子實施例
本揭示案之實施例 3 （ a ） 係關於實施例 3 ，其中G 為H。
本揭示案之實施例 3 （ b ） 係關於實施例 3 ，其中G 為視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例 3 （ c ） 係關於實施例 3 ，其中G 為視情況經1至3個X4 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-2 -C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 3 （ d ） 係關於實施例 3 ，其中G 為視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷氧基。
本揭示案之實施例 3 （ e ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ） 或3 （ d ） 中之任一者，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 3 （ f ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ） 或3 （ d ） 中之任一者，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 3 （ g ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ） 或3 （ d ） 中之任一者，其中R2 為Cl。
本揭示案之實施例 3 （ h ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 3 （ i ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基。
本揭示案之實施例 3 （ j ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 3 （ k ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 3 （ l ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 3 （ m ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 3 （ n ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基。
本揭示案之實施例 3 （ o ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 3 （ p ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 3 （ q ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基。
本揭示案之實施例 3 （ r ） 係關於實施例 3 、 3 （ a ）、 3 （ b ）、 3 （ c ）、 3 （ d ）、 3 （ e ）、 3 （ f ） 或3 （ g ） 中之任一者，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基。
本揭示案之實施例 3 （ s ） 係關於實施例 3 、3 （ a ） 、3 （ b ） 、3 （ c ） 、3 （ d ） 、3 （ e ） 、3 （ f ） 、3 （ g ） 、3 （ h ） 、3 （ i ） 、3 （ j ） 、3 （ k ） 、3 （ l ） 、3 （ m ） 、3 （ n ） 、3 （ o ） 、3 （ p ） 、3 （ q ） 或3 （ r ） 中之任一者，其中各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 4 係關於具有以下式中之一者的實施例 1 ：
Figure 02_image025
、 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：G2 為視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷基； 各R1 獨立地為H、F或Cl；R2 為H、F或Cl；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子；W 為-CH2 -、-CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -； 各X1 獨立地為H或F或CH3 ； 各X2 獨立地為H、F或CH3 ； 各X3 獨立地為F、Cl或OH； 各X4 獨立地為F、Cl、OH或甲基； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
實施例 4 之子實施例
本揭示案之實施例 4 （ a ） 係關於實施例 4，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 4 （ b ） 係關於實施例 4 ，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 4 （ c ） 係關於實施例 4 ，其中R2 為Cl。
本揭示案之實施例 4 （ d ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 4 （ e ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基。
本揭示案之實施例 4 （ f ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 4 （ g ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 4 （ h ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 4 （ i ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 4 （ j ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基。
本揭示案之實施例 4 （ k ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 4 （ l ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，
本揭示案之實施例 4 （ m ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 4 （ n ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基。
本揭示案之實施例 4 （ o ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ）、 4 （ b ） 或4 （ c ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基。
本揭示案之實施例 4 （ p ） 係關於實施例 4 、 4 （ a ） 、4 （ b ） 、4 （ c ） 、4 （ d ） 、4 （ e ） 、4 （ f ） 、4 （ g ）、 4 （ h ） 、4 （ i ） 、4 （ j ） 、4 （ k ） 、4 （ l ） 、4 （ m ）、 4 （ n ） 或4 （ o ） 中之任一者，其中各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 5 係關於具有式（ IVa ） 之實施例 4 ，其中： 各R1 獨立地為H或F；R2 為H或F；且R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
實施例 5 之子實施例
本揭示案之實施例 5 （ a ） 係關於實施例 5 ，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 5 （ b ） 係關於實施例 5 ，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 5 （ c ） 係關於實施例 5 、5 （ a ） 或5 （ b ） ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 5 （ d ） 係關於實施例 5 、5 （ a ） 或5 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例 5 （ e ） 係關於實施例 5 、5 （ a ） 或5 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 5 （ f ） 係關於實施例 5 、5 （ a ） 或5 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 5 （ g ） 係關於實施例 5 、5 （ a ） 或5 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 6 係關於具有式（ IVb ） 之實施例 4 ，其中： 各R1 獨立地為H或F；R2 為H或F；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子;W 為-CH2 -或-CH2 CH2 -； 各X2 獨立地為H或F；且 各X4 獨立地為F或甲基。
實施例 6 之子實施例
本揭示案之實施例 6 （ a ） 係關於實施例 6 ，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 6 （ b ） 係關於實施例 6 ，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 6 （ c ） 係關於實施例 6 ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 6 （ d ） 係關於實施例 6 、6 （ a ） 或6 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例圖 6 （ e ） 係關於實施例 6 、6 （ a ） 或6 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 6 （ f ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ） 或6 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 6 （ g ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ） 或6 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 6 （ h ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ）、 6 （ c ）、 6 （ c ）、 6 （ d ）、 6 （ e ）、 6 （ f ） 或6 （ g ） ，其中W 為-CH2 -。
本揭示案之實施例 6 （ i ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ）、 6 （ c ）、 6 （ c ）、 6 （ d ）、 6 （ e ）、 6 （ f ） 或6 （ g ） ，其中W 為-CH2 CH2 -。
本揭示案之實施例 6 （ j ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ）、 6 （ c ）、 6 （ c ）、 6 （ d ）、 6 （ e ）、 6 （ f ） 或6 （ g ） ，其中W 為-CH2 CH2 CH2 -。
本揭示案之實施例 6 （ k ） 係關於實施例 6 、 6 （ a ） 、6 （ b ） 、6 （ c ） 、6 （ d ） 、6 （ e ） 、6 （ f ） 或6 （ g ） 中之任一者，其中 各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 7 係關於具有式（ IVc ） 之實施例 4 ，其中：G2 為視情況經1至3個F取代之C1 -C4 烷基；R2 為H或F；且R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
實 施例 7 之子實施例
本揭示案之實施例 7 （ a ） 係關於實施例 7 ，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 7 （ b ） 係關於實施例 7 ，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 7 （ c ） 係關於實施例 7 、 7 （ a ） 或7 （ b ） ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 7 （ d ） 係關於實施例 7 、 7 （ a ） 或7 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例 7 （ E ） 係關於實施例 7 、 7 （ a ） 或7 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 7 （ f ） 係關於實施例 7 、 7 （ a ） 或7 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 7 （ g ） 係關於實施例 7 、 7 （ a ） 或7 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 8 係關於具有式（ IVd ） 之實施例 4 ，其中： 各R1 獨立地為H或F；R2 為H或F；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子;W 為-CH2 -或-CH2 CH2 -；且 各X2 獨立地為H或F。
實施例 8 之子實施例
本揭示案之實施例 8 （ a ） 係關於實施例 8 ，其中R2 為H。
本揭示案之實施例 8 （ b ） 係關於實施例 8 ，其中R2 為F。
本揭示案之實施例 8 （ c ） 係關於實施例 8 、 8 （ a ） 或8 （ b ） ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 8 （ d ） 係關於實施例 8 、 8 （ a ） 或8 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基。
本揭示案之實施例 8 （ e ） 係關於實施例 8 、8 （ a ） 或8 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 8 （ f ） 係關於實施例 8 、 8 （ a ） 或8 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 8 （ g ） 係關於實施例 8 、 8 （ a ） 或8 （ b ） ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 8 （ h ） 係關於實施例 8 、 8 （ a ） 、8 （ b ） 、8 （ c ） 、8 （ d ） 、8 （ e ） 、8 （ f ） 或8 （ g ） 中之任一者，其中 各X1 及X2 為H。
本揭示案之實施例 9 係關於具有以下式中之一者的實施例 1 ：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
、 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子；X5 為H或F；X6 為H、F或CH3 ；X7 為H、F或CH3 ； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
實施例 9 之子實施例
本揭示案之實施例 9 （ a ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為H。
本揭示案之實施例 9 （ b ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基。
本揭示案之實施例 9 （ b ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基。
本揭示案之實施例 9 （ c ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 9 （ d ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基。
本揭示案之實施例 9 （ e ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 9 （ f ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基。
本揭示案之實施例 9 （ g ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基，其限制條件為R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 9 （ h ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基。
本揭示案之實施例 9 （ d ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基。
本揭示案之實施例 9 （ j ） 係關於實施例 9 ，其中R5 為視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基。
本揭示案之實施例 10 係關於具有式（ Va ）、（ Vb ）、（ Vc ）、（ Vd ） 中之一者的實施例 9 ，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
本揭示案之實施例 11 係關於具有式（ Ve ） 、（ Vf ） 、（ Vg ） 、（ Vh ） 中之一者的實施例 9 ，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
本揭示案之實施例 12 係關於具有式（ Vi ） 、（ Vj ） 中之一者的實施例 9 ，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
本揭示案之實施例 13 係關於具有式（ Vk ） 、（ Vl ） 中之一者的實施例 9 ，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
本揭示案之實施例 14 係關於實施例1至13中之任一者，其中R5 為H、CH3 、羥乙基、甲氧乙基或1-(二氟甲基)-1H-吡唑基，其限制條件為1-(二氟甲基)-1H-吡唑基之氮原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
本揭示案之實施例 15 係關於一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1。
在本文所描述之化合物之其他實施例中，實施例1至15中之任一者（包括其任何子實施例）中所描述的化合物中之一或多者具有比LCK高至少10、20、50、100、200、300、400或500倍之CSK選擇性。
參考通式及特定化合物描述本文中所涵蓋之化合物。另外，本文中所描述之化合物可以多種不同形式或衍生物存在，其皆在本揭示案之範疇內。此等形式包括例如互變異構體、立體異構體、外消旋混合物、區位異構體、鹽、前藥（例如羧酸酯）及活性代謝物。
應理解，一些化合物可呈現互變異構現象。在此類情況下，本文中所提供之式僅明確描繪可能的互變異構形式中之一者。因此，應理解，本文中所提供之式意欲表示所描繪化合物之任何互變異構形式且不欲僅限於由該式之圖式所描繪的特定互變異構形式。
類似地，根據本揭示案之化合物中之一些可以如本文中所定義之立體異構體形式存在。所有此類單一立體異構體、外消旋體及其混合物均意欲在本揭示案之範疇內。除非相反地說明，否則所有此類立體異構形式均包括於本文所提供之式內。
在一些實施例中，本揭示案之對掌性化合物係呈含有至少80%單一異構體（60%對映異構過量（「e.e.」）或非對映異構過量（「d.e.」）），或至少85%（70% e.e.或d.e.）、90%（80% e.e.或d.e.）、95%（90% e.e.或d.e.）、97.5%（95% e.e.或d.e.）或99%（98% e.e.或d.e.）之形式。如本領域中熟習此項技術者一般所瞭解，具有一個對掌性中心之光學純化合物為基本上由兩種可能的對映異構體中之一者組成的化合物（亦即，為對映異構性純的），且具有超過一個對掌性中心之光學純化合物為非對映異構性純與對映異構純之化合物。在一些實施例中，化合物以光學純形式存在。
對於其中合成涉及在雙鍵，尤其碳-碳雙鍵處添加單一基團之化合物，可在雙鍵連接之原子中之任一者處進行添加。對於此類化合物，本揭示案包括兩種此類區位異構體。
除本文中所描述之本揭示案之式及化合物以外，本揭示案亦包括前藥（通常醫藥學上可接受之前藥）、活性代謝衍生物（活性代謝物）及其醫藥學上可接受之鹽。
除非相反地說明，否則本文中之化合物的說明包括此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物與酸或鹼複合，該酸或鹼包括鹼加成鹽，諸如銨、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、三級丁胺、哌
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、葡甲胺；酸加成鹽，諸如乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及甲苯磺酸鹽；以及胺基酸，諸如丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸。在一些情況下，藉由其他處理，諸如藉由噴霧乾燥、機械化學方法（諸如輥壓）或微波照射與酸或鹼混合之母化合物來促進複合物之非晶形式。此類方法亦可包括添加離子性及/或非離子性聚合物系統，包括（但不限於）乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯（HPMCAS）及甲基丙烯酸共聚物（例如Eudragit® L100-55），其進一步使複合物之非晶形性質穩定。此類非晶形複合物提供若干優點。舉例而言，相對於游離鹼降低熔融溫度有助於其他處理（諸如熱熔擠壓），以進一步改良化合物之生物醫藥特性。此外，非晶型複合物容易破碎，從而提供改良之壓縮以將固體裝載於膠囊或錠劑形式中。III. 調配物及投藥
本揭示案之實施例 16 係關於一種醫藥組合物，其包含實施例 1 至 15 中之一者或其任一子實施例的化合物，及醫藥學上可接受之載體。
本揭示案之實施例 17 係關於實施例 16 之醫藥組合物，其進一步包含第二醫藥劑。
適合的劑型部分視用途或投藥途徑，例如經口、經皮、經黏膜、吸入或藉由注射（非經腸）而定。此類劑型應使得化合物到達目標細胞。其他因素為本領域中所熟知的，且包括諸如阻礙化合物或組合物發揮其作用之毒性及劑型的考慮因素。技術及調配物通常可見於《藥劑學之科學與實踐（The Science and Practice of Pharmacy）》，第21版，賓夕法尼亞州費城之利平科特•威廉斯•威爾金斯出版公司（Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA）, 2005（以引用之方式併入本文中）中。
本揭示案之化合物（亦即，實施例 1 至 15 （包括其任一子實施例）中所描述之任一種化合物）可調配為醫藥學上可接受之鹽。
載體或賦形劑可用於產生組合物。載體或賦形劑可經選定以便於化合物之投藥。載體之實例包括碳酸鈣；磷酸鈣；各種糖，諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；或澱粉類型；纖維素衍生物；明膠；植物油；聚乙二醇；及生理學上相容之溶劑。生理學上相容之溶劑之實例包括注射用水（WFI）、生理鹽水溶液及右旋糖之無菌溶液。
可藉由不同途徑，包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、經口、經黏膜、經直腸、經皮或吸入劑投與化合物。在一些實施例中，可藉由經口投藥來投與化合物。對於經口投藥，例如，化合物可調配為習知口服劑型，諸如膠囊、錠劑及液體製劑，諸如糖漿、酏劑及濃縮滴劑。
對於吸入劑，本揭示案之化合物可調配為乾燥散劑或適合的溶液、懸浮液或霧劑。可藉由本領域中已知之適合添加劑來調配散劑及溶液。舉例而言，散劑可包括適合之散劑基質（諸如乳糖或澱粉），且溶液可包含丙二醇、無菌水、乙醇、氯化鈉及其他添加劑，諸如酸、鹼及緩衝鹽。此類溶液或懸浮液可經由噴霧器、泵、霧化器或噴灑器及其類似者藉由吸入來投與。本揭示案之化合物亦可與其他吸入療法組合使用，例如皮質類固醇，諸如丙酸氟替卡松（fluticasone proprionate）、二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、布地奈德（budesonide）及糠酸莫米松（mometasone furoate）；β促效劑，諸如沙丁胺醇（albuterol）、沙美特羅（salmeterol）及福莫特羅（formoterol）；抗膽鹼激導性藥劑，諸如異丙托溴銨（ipratroprium bromide）或噻托銨（tiotropium）；血管擴張劑，諸如曲前列環素（treprostinal）及伊洛前列素（iloprost）；酶，諸如DNA酶；治療蛋白；免疫球蛋白抗體；寡核苷酸，諸如單股或雙股DNA或RNA、siRNA；抗生素，諸如托普黴素（tobramycin）；蕈毒鹼受體拮抗劑；白三烯拮抗劑；細胞介素拮抗劑；蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉（cromolyn sodium）；尼德瑞鈉（nedocril sodium）；及色甘酸鈉（sodium cromoglycate）。
可例如藉由將活性化合物與固體賦形劑組合，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合助劑之後處理顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得用於經口使用之醫藥製劑。適合之賦形劑尤其為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉（CMC）及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP：普維酮（povidone））。視需要，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
糖衣核心具有適合的包衣。為了此目的，可使用濃縮之糖溶液，其可視情況含有例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、卡波姆凝膠（carbopol gel）、聚乙二醇（PEG）及/或二氧化鈦、塗漆溶液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以鑑別或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推入配合膠囊（「膠囊錠」）以及由明膠及塑化劑（諸如甘油或山梨糖醇）製成之密封軟膠囊。推入配合膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑的混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於適合液體，諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇（PEG）中。另外，可添加穩定劑。
替代地，可使用注射（非經腸投藥），例如肌肉內、靜脈內、腹膜內及/或皮下注射。對於注射，在無菌液體溶液中，諸如在生理學上相容之緩衝液或溶液，諸如鹽水溶液、漢克氏溶液（Hank's solution）或林格氏溶液（Ringer's solution）中調配本揭示案之化合物。另外，化合物可調配成固體形式，且在使用之前立即再溶解或懸浮。亦可產生凍乾形式。
亦可藉由經黏膜、局部、經皮或吸入劑方式投藥。對於經黏膜、局部或經皮投藥，在調配物中使用適於滲透障壁之滲透劑。此類滲透劑通常為本領域中已知的，且對於經黏膜投藥，包括例如膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。另外，清潔劑可用於促進滲透。舉例而言，經黏膜投藥可經由經鼻噴霧劑或栓劑（經直腸或陰道）進行。
本揭示案之局部組合物藉由選擇本領域中已知之適當載體而調配為油劑、乳霜、乳液、軟膏及其類似者。適合之載體包括植物或礦物油、白凡士林（white petrolatum）（白色軟石蠟）、分支鏈脂肪或油劑、動物脂肪及高分子量醇（大於C12 ）。在另一實施例中，載體為活性成分可溶於其中之彼等載體。視需要，亦可包括乳化劑、穩定劑、保濕劑及抗氧化劑以及賦予色彩或香味之藥劑。用於局部施用之乳膏由礦物油、自乳化蜂蠟及水之混合物調配，在該混合物中混合有溶解於少量溶劑（例如油）中之活性成分。另外，藉由經皮手段進行之投藥可包含經皮貼片或敷料，諸如浸漬有活性成分及視情況選用的一或多種本領域中已知之載體或稀釋劑之繃帶。為了以經皮遞送系統形式投與，劑量投藥在整個給藥方案中當然將為連續的而非間歇的。
所投與之各種化合物之量可藉由標準程序，考慮諸如化合物IC50 、化合物之生物半衰期、個體之年齡、身材及體重以及所治療之適應症的因素來測定。此等及其他因素之重要性為本領域中一般熟習此項技術者所熟知的。一般而言，劑量將在約0.01與50 mg/kg所治療個體，或0.1與20 mg/kg所治療個體之間。可使用多劑量。
本揭示案之化合物亦可與其他用於治療相同疾病之療法組合使用。此類組合使用包括在不同時間投與化合物及一或多種其他治療劑，或共同投與化合物及一或多種其他療法。在一些實施例中，劑量可針對本揭示案之化合物中之一或多者或組合使用之其他治療劑，藉由本領域中一般熟習此項技術者熟知之方法進行修改，例如給藥量相對於單獨使用之化合物或療法減小。
應理解，組合使用包括與其他療法、藥物、醫學程序等一起使用，其中另一療法或程序可在與本揭示案之化合物不同的時間（例如在較短時間內，諸如在數小時（例如1、2、3、4至24小時）內，或在較長時間（例如1至2天、2至4天、4至7天、1至4週）內投與，或與本揭示案之化合物同時投與。組合使用亦包括與一次性或不頻繁地投與之療法或醫學程序（諸如手術），以及在另一療法或程序之前或之後的較短時間或較長時間內投與的本揭示案之化合物一起使用。在一些實施例中，本揭示案提供本揭示案之化合物及藉由不同投藥途徑或藉由相同投藥途徑遞送之一或多種其他藥物治療劑的遞送。用於任何投藥途徑之組合使用包括將本揭示案之化合物及藉由相同投藥途徑遞送之一或多種其他藥物治療劑一起遞送於任何調配物中，該調配物包括其中兩種化合物以使得在投與時保持其治療活性之方式化學連接的調配物。在一個態樣中，另一藥物療法可與本揭示案之一或多種化合物共同投與。藉由共同投藥之組合使用包括投與化學接合之化合物的共調配物或調配物，或在彼此之較短時間內（例如在一小時、2小時、3小時、至多24小時內）投與單獨調配物中之兩種或更多種化合物，該等化合物藉由相同或不同途徑投與。單獨調配物之共同投藥包括藉由經由一種裝置（例如相同吸入裝置、相同注射器等）遞送來共同投藥，或在彼此之較短時間內由單獨裝置投藥。本揭示案之化合物及藉由相同途徑遞送之一或多種其他藥物療法的共同調配物包括一起製備材料，使得其可藉由一種裝置（包括在一種調配物中組合之單獨化合物，或經修飾以使得其為化學接合的，但仍保持其生物活性之化合物）投與。此類化學接合之化合物可具有活體內實質上維持之連接，或該連接可活體內分解從而使兩種活性組分分離。IV. 使用方法
方法及化合物將通常用於人類個體之療法中。然而，其亦可用於治療其他動物個體之類似或相同適應症。
在某些實施例中，患者年齡為60歲或更年長且在第一線癌症療法之後復發。在某些實施例中，患者年齡為18歲或更年長且為在第二線癌症療法之後復發或難以治療。在某些實施例中，患者年齡為60歲或更年長且對第一線癌症療法為原發性難治性的。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更年長且先前未經治療。在某些實施例中，患者年齡為70歲或更年長且不夠資格接受癌症療法及/或不太可能受益於癌症療法。
在某些實施例中，用於本文所提供之方法中之治療有效量為至少10毫克/天。在某些實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200或2500毫克/天。在其他實施例中，治療有效量為10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500或5000毫克/天或更多。在某些實施例中，連續投與化合物。
在某些實施例中，本文提供一種用於治療由CSK介導之疾病或病狀之方法，其藉由向患有疾病或病狀之哺乳動物投與至少10、50、90、100、135、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1000、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2500、3000、3500、4000、4500或5000毫克/天的如實施例 1 至 15 中之一者之化合物中所描述之任一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，且其中空腹投與該化合物。
本揭示案之實施例 18 係關於一種用於治療患有由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如實施例 1 至 15 （或其任一子實施例）中之一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或如實施例 16 至 17 中之一者之醫藥組合物。
本揭示案之實施例 19 係關於實施例18 ，其中相對於LCK，選擇性抑制CSK。
本揭示案之實施例 20 係關於一種用於治療根據實施例 18 或19 之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀為贅生性病症、癌症、年齡相關之疾病、發炎性病症、認知障礙及/或神經退化性疾病。
本揭示案之實施例 21 係關於一種用於治療根據實施例18 或19 之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀為大腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、淋巴瘤、黑色素瘤、胰臟癌或平滑肌肉瘤，例如子宮平滑肌肉瘤。
本揭示案之實施例 21 （ a ） 係關於一種用於治療根據實施例 21 之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀為大腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、胰臟癌或平滑肌肉瘤，例如子宮平滑肌肉瘤。在實施例21及實施例21（a）之一些實施例中，該癌症難以用一或多種其他激酶抑制劑治療。V. 組合療法
CSK調節劑可與另一種藥理學活性化合物或兩種或更多種其他藥理學活性化合物有效組合，尤其在治療癌症方面。在一個實施例中，該組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物以及對相同疾病適應症治療有效之一或多種化合物，其中該等化合物對於該疾病適應症具有協同作用。在一個實施例中，該組合物包括有效治療癌症的如本文中所描述之任何一或多種化合物以及有效治療相同癌症之一或多種其他化合物，另外其中該等化合物協同有效地治療該癌症。
本揭示案之實施例 22 係關於根據實施例 18 至 21 中任一者之方法，其進一步包含投與一或多種其他治療劑。
本揭示案之實施例 23 係關於根據實施例 22 之方法，其中該一或多種其他治療劑為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴嗪dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、氮芥（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴素（bleomycin）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、艾達黴素（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新抑癌蛋白（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲（hydroxyurea）、巰基嘌呤（mercaptopurine）、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫檢查點藥劑，其選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及抗CTLA4抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素（androgens）、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷（taxane），其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇；vii）類視黃素，其選自阿利維A酸（alitretinoin）、貝沙羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，鯊癌靈（Neovastat））、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺（lenalidomide）及沙利度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹鹼（camptothecin））、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、7-羥基星孢菌素及伐他拉尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；xv）化學治療劑，其選自3-AP（3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴腙（thiosemicarbazone））、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、伊利司莫（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托胍腙（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑及芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）BRAF抑制劑，例如，維羅非尼（vemurafenib）、達拉非尼（dabrafenib）或恩拉非尼（encorafenib）；xvii）Mek抑制劑，例如考比替尼（cobimetinib）、曲美替尼（trametinib）、貝美替尼（binimetinib）或司美替尼（selumetinib）；xviii）c-Kit突變體抑制劑；xix）EGFR抑制劑；xx）表觀遺傳調節劑；xxi）其他腺苷軸阻斷劑，其選自CD39、CD38、A2AR及A2BR；xxii）TNFA超家族成員之促效劑；或xxiii）抗ErbB2 mAb。
在另一實施例中，本揭示案提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，其藉由向個體投與有效量之組合物，該組合物包括如本文中所描述之任何一或多種化合物以及有效治療癌症之一或多種其他療法或醫學程序。其他療法或醫學程序包括適合之抗癌療法（例如，藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動力療法）或醫學程序（例如，手術、放射治療、高溫加熱、骨髓或幹細胞移植）。在一個實施例中，一或多種適合之抗癌療法或醫學程序係選自：用化學治療劑（例如，化學治療藥物）之治療、放射治療（例如，x射線、γ射線或電子、質子、中子或α-粒子束)、高溫加熱（例如，微波、超音波、射頻切除）、疫苗療法（例如，AFP基因肝細胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、同種異體GM-CSF分泌乳癌疫苗、樹突狀細胞肽疫苗）、基因療法（例如，Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7之腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子α）、光動力療法（例如，胺基乙醯丙酸、莫特沙芬鎦（motexatin lutetium））、手術或骨髓及幹細胞移植。
已觀察到，本文中所描述之CSK抑制劑可展現脫靶MAP2K4抑制活性，如使用MAP2K4（MAP2K1）之替代物藉由晶體結構性研究所驗證。平滑肌肉瘤之最常見改變中之一者為MAP2K4。子宮平滑肌肉瘤（LMS）由子宮肌層（子宮之平滑肌層）引起。其表示最常見之子宮肉瘤類型，由至多80%子宮肉瘤組成。VI. 套組
在另一態樣中，本揭示案提供一種套組，其包括一或多種如實施例 1 至 15 中之一者的任一種化合物中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或實施例 16 至 17 中之一者之醫藥組合物。在一些實施例中，將化合物或組合物封裝於例如小瓶、瓶、燒瓶中，其可進一步封裝於例如盒子、封套或袋內。化合物或組合物可由美國食品與藥物管理局（U.S. Food and Drug Administration）或類似管理機構批准用於向哺乳動物（例如人類）投藥。可批准化合物或組合物用於向哺乳動物（例如人類）投藥，以用於CSK介導之疾病或病狀。本文中所描述之套組可包括該化合物或組合物適合或批准用於向哺乳動物（例如人類）投藥以用於CSK介導之疾病或病狀的書面使用說明書及/或其他指示。化合物或組合物可以單位劑量或單一劑量形式封裝，例如單一劑量丸劑、膠囊或其類似者。VII. 結合分析
本揭示案之方法可涉及能夠偵測化合物與目標分子之結合的分析。此類結合處於統計顯著水準下，信賴水準為至少90%，或至少95、97、98、99%或更大之信賴水準（分析信號表示與目標分子之結合，亦即，區別於背景）。在一些實施例中，使用對照以區分目標結合與非特異性結合。已知用於不同目標類型的指示結合之多種分析且可用於本揭示案。
結合化合物可藉由於其對目標分子之活性之影響來表徵。因此，「較低活性」化合物具有在標準條件下大於1 μM之抑制性濃度（IC50 ）或有效濃度（EC50 ）。「極低活性」意謂在標準條件下大於100 μM之IC50 或EC50 。「超低活性」意謂在標準條件下大於1 mM之IC50 或EC50 。「中等活性」意謂在標準條件下200 nM至1 μM之IC50 或EC50 。「中等高活性」意謂1 nM至200 nM之IC50 或EC50 。「高活性」意謂在標準條件下小於1 nM之IC50 或EC50 。IC50 或EC50 定義為相對於在不存在化合物時所觀測之活性範圍，損失或獲得所量測之目標分子（例如，酶或其他蛋白質）活性之50%活性時的化合物濃度。可使用本領域中一般熟習此項技術者已知之方法，例如藉由量測由於發生酶促反應而產生之任何可偵測產物或信號，或所量測蛋白質之其他活性來量測活性。
關於結合分析之「背景信號」意謂在不存在結合於目標分子之測試化合物、分子骨架或配位體之情況下，在特定分析之標準條件下記錄的信號。本領域中一般熟習此項技術者將認識到，存在公認之方法且可廣泛用於測定背景信號。
「標準差」意謂方差之平方根。方差為分佈如何分散之量測。其計算為每一數字與其平均值之平均平方偏差。舉例而言，對於數字1、2及3，平均值為2且方差為：
Figure 02_image034
。表面電漿共振
可使用表面電漿共振，例如使用塗有固定結合組分之BIAcore® 晶片（Biacore, Japan）來量測結合參數。表面電漿共振用於表徵針對目標分子之sFv或其他配位體之間的反應之微觀締合及解離常數。此類方法通常描述於以引用之方式併入本文中之以下參考文獻中。Vely F.等人，(2000) 《用於測試磷酸化肽-SH2域相互作用之BIAcore® 分析（BIAcore® analysis to test phosphopeptide-SH2 domain interactions）》,《分子生物學方法（Methods in Molecular Biology）》, 121:313-21；Liparoto等人, (1999) 《介白素-2受體複合物之生物感測器分析（Biosensor analysis of the interleukin-2 receptor complex）》, 《分子識別雜誌（Journal of Molecular Recognition）》, 12:316-21；Lipschultz等人, (2000) 《使用表面電漿共振分析複合物動力學之實驗設計（Experimental design for analysis of complex kinetics using surface plasmon resonance）》, 《方法（Methods）》, 20(3):310-8；Malmqvist., (1999) 《BIACORE：用於表徵生物分子相互作用之親和力生物感測器系統（BIACORE: an affinity biosensor system for characterization of biomolecular interactions）》, 《生物化學學會學報（Biochemical Society Transactions）》, 27:335-40；Alfthan, (1998) 《作為抗體工程改造中之工具的表面電漿共振生物感測器（Surface plasmon resonance biosensors as a tool in antibody engineering）》, 《生物感測器與生物電子學（Biosensors & Bioelectronics）》, 13:653-63；Fivash等人, (1998) 《用於巨分子相互相用之BIAcore（BIAcore for macromolecular interaction）》, 《生物技術之當前觀點（Current Opinion in Biotechnology）》, 9:97-101；Price等人; (1998) 《ISOBM TD-4研討會之總結報告：針對MUC1黏蛋白之56種單株抗體之分析（Summary report on the ISOBM TD-4 Workshop: analysis of 56 monoclonal antibodies against the MUC1 mucin）》, 《腫瘤生物學（Tumour Biology）》 19 增刊1:1-20；Malmqvist等人, (1997) 《生物分子相互相用分析：用於蛋白質之功能性分析之親和力生物感測器技術（Biomolecular interaction analysis: affinity biosensor technologies for functional analysis of proteins）》, 《化學生物學之當前觀點（Current Opinion in Chemical Biology）》, 1:378-83；O'Shannessy等人, (1996) 《藉由生物感測器技術進行之配位體結合表徵中來自偽一階動力學行為之偏差解釋（Interpretation of deviations from pseudo-first-order kinetic behavior in the characterization of ligand binding by biosensor technology）》, 《分析生物化學（Analytical Biochemistry）》, 236:275-83；Malmborg等人, (1995) 《作為抗體工程改造中之工具之BIAcore（BIAcore as a tool in antibody engineering）》, 《免疫方法雜誌（Journal of Immunological Methods）》, 183:7-13；Van Regenmortel, (1994) 《使用生物感測器表徵重組蛋白質（Use of biosensors to characterize recombinant proteins）》, 《生物學標準化之發展（Developments in Biological Standardization）》, 83:143-51；以及O'Shannessy, (1994) 《巨分子相互作用之動力學速率及均衡結合常數之測定：表面電漿共振文獻之評論（Determination of kinetic rate and equilibrium binding constants for macromolecular interactions: a critique of the surface plasmon resonance literature）》, 《生物技術之當前觀點》, 5:65-71。
BIAcore® 使用表面電漿共振（SPR）之光學特性偵測結合於位於金/玻璃感測器晶片界面之表面上的聚葡萄糖基質（一種聚葡萄糖生物感測器基質）之蛋白質濃度之變化。簡言之，蛋白質以已知濃度共價結合於聚葡萄糖基質且經由聚葡萄糖基質注射蛋白質之配位體。導引至感測器晶片表面之相對側上之近紅外光經反射且亦誘導金薄膜中之消散波，其轉而引起特定角（稱為共振角）處反射光之強度下降。若感測器晶片表面之折射率改變（例如，藉由結合於結合蛋白質之配位體），則共振角發生偏移。可量測此角度偏移且表示為共振單位（RU），使得1000 RU等效於1 ng/mm2 之表面蛋白質濃度變化。沿感測器圖譜之y軸相對於時間顯示此等變化，所述感測器圖譜描繪任何生物反應之關聯及解離。高通量篩檢（ HTS ）分析
HTS通常使用自動分析以針對所需活性搜索大量化合物。通常，使用HTS分析以藉由篩檢對特定酶或分子起作用之化學物質來尋找新的藥物。舉例而言，若化學物質使酶滅活，則可證實其可有效防止細胞中引起疾病之過程。高通量方法使得研究人員能夠使用機器人處理系統及自動結果分析，極快速地針對各目標分子分析數千種不同的化學物質。
如本文中所使用，「高通量篩檢」或「HTS」係指使用機器人篩檢分析對大量化合物（文庫）；通常數萬至數十萬種化合物進行快速活體外篩檢。超高通量篩檢（uHTS）通常係指加速至每天超過100,000次測試之高通量篩檢。
為達成高通量篩檢，有利的為將樣本裝載於多容器載體或平台上。多容器載體有助於同時量測複數種候選化合物之反應。可使用多孔微盤作為載體。此類多孔微盤及其在多種分析中使用之方法皆為本領域中已知的且為可商購的。
篩檢分析可包括用於校準及證實正確操控分析之組分之目的之對照。通常包括空白孔，其含有所有反應物，但不含有化學文庫之成員。作為另一實例，可將尋求調節劑之酶之已知抑制劑（或活化劑）與分析之一種樣本一起培育，且使用所得酶活性之降低（或增加）作為比較物或對照。應瞭解，調節劑亦可與酶活化劑或抑制劑組合，以尋找抑制藉由存在已知的酶調節劑而以其他方式引起之酶活化或遏制的調節劑。在篩檢分析期間量測酶促及結合反應
用於量測酶促及結合反應之進展之技術（例如在多容器載體中）為本領域中已知的且包括（但不限於）以下。
分光光度法及螢光分光光度分析為本領域中熟知的。此類分析之實例包括使用用於偵測過氧化物之比色分析，如Gordon, A. J.及Ford, R. A., (1972) 《化學工作指南：實用資料、技術及參考文獻之手冊（The Chemist's Companion: A Handbook Of Practical Data, Techniques, And References）》，紐約之約翰威立父子出版公司（John Wiley and Sons, N.Y.），第437頁中所描述。
螢光光譜測定法可用於監測反應產物之產生。螢光方法通常比吸收方法更敏感。螢光探針之用途為本領域中熟習此項技術者所熟知的。關於評述，參見Bashford等人, (1987) 《分光光度法及螢光分光光度法：實用方法（Spectrophotometry and Spectrofluorometry: A Practical Approach）》，第91-114頁, IRL Press Ltd.；及Bell, (1981) 《生物化學中之光譜學（Spectroscopy In Biochemistry）》, 第I卷, 第155-194頁, CRC Press。
在螢光分光光度方法中，酶暴露於在由目標酶處理時改變其內源螢光之受質。通常，受質為非螢光的且經由一或多種反應轉化成螢光團。作為非限制性實例，可使用Amplex® Red試劑（俄勒岡州尤金之分子探針公司（Molecular Probes, Eugene, OR））偵測SMase活性。為使用Amplex® Red量測神經磷脂酶活性，進行以下反應。第一，SMase使鞘磷脂水解以產生神經醯胺及磷酸膽鹼。第二，鹼性磷酸酶使磷酸膽鹼水解以產生膽鹼。第三，膽鹼由膽鹼氧化酶氧化成甜菜鹼。最後，在辣根過氧化酶之存在下，H2 O2 與Amplex® Red反應以產生螢光產物試鹵靈（Resorufin）且使用光譜螢光量測術偵測來自其之信號。
螢光偏振（FP）係基於在結合於較大分子（諸如，受體蛋白質）時出現的螢光團之分子旋轉速度之降低，從而允許藉由結合配位體進行之偏振螢光發射。藉由在由平面偏振光激發之後，量測螢光團發射之豎直及水平組分來憑經驗測定FP。當螢光團之分子旋轉降低時，偏振發射增加。螢光團在結合於較大分子（亦即，受體）時產生較大偏振信號，從而減緩螢光團之分子旋轉。偏振信號之量值以定量方式與螢光配位體結合程度相關。因此，「結合」信號之偏振視高親和力結合之維持而定。
FP為均質技術且反應為極快速的，耗費數秒至數分鐘達至平衡。試劑為穩定的且可製備大批量，產生高再現性。由於此等特性，已證實FP為高度可自動化的，通常用單一、預混合、示蹤劑-受體試劑以單次培育進行。關於評述，參見Owicki等人, (1997)，《高通量篩檢中螢光偏振分析之應用（Application of Fluorescence Polarization Assays in High-Throughput Screening）》, 《基因工程改造新聞（Genetic Engineering News）》, 17:27。
FP由於其讀取與發射強度無關（Checovich, W. J.等人, (1995) 《自然（Nature）》 375:254-256；Dandliker, W. B.等人, (1981) 《酶學方法（Methods in Enzymology）》 74:3-28）且因此對存在可淬滅螢光發射之有色化合物不敏感而為尤其理想的。FP及FRET（參見下文）良好適用於鑑別阻斷鞘脂受體與其配位體之間的相互作用之化合物。參見例如Parker等人, (2000) 《使用螢光偏振之高通量篩檢分析之發展：細胞核受體-配位體結合及激酶/磷酸酶分析（Development of high throughput screening assays using fluorescence polarization: nuclear receptor-ligand-binding and kinase/phosphatase assays）》, 《生物分子篩檢雜誌（J Biomol Screen）》 5:77-88。
可用於FP分析中之衍生自鞘脂之螢光團為可商購的。舉例而言，分子探針公司（Molecular Probes）（俄勒岡州尤金（Eugene, OR））當前售賣鞘磷脂及一種神經醯胺螢光團。其分別為N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C5-鞘磷脂）；N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯-3-十二醯基)鞘胺醯基磷酸膽鹼（BODIPY® FL C12-鞘磷脂）；以及N-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮雜-s-二環戊二烯并苯-3-戊醯基)神經鞘胺醇（BODIPY® FL C5-神經醯胺）。美國專利案第4,150,949號（用於慶大黴素（gentamicin）之免疫分析）揭示經螢光素標記之慶大黴素，包括螢光素硫胺基甲醯基慶大黴素。可使用熟習此項技術者熟知之方法製備其他螢光團。
例示性正常及偏振螢光讀取器包括POLARION® 螢光偏振系統（Tecan AG, Hombrechtikon, Switzerland）。可獲得用於其他分析之通用多孔盤讀取器，諸如VERSAMAX® 讀取器及SPECTRAMAX® 多孔盤分光光度計（均來自Molecular Devices）。
螢光共振能量轉移（Fluorescence resonance energy transfer；FRET）為另一適用於偵測相互相用之分析且已進行描述。參見例如Heim等人, (1996)《當代生物學（Curr. Biol.）》 6:178-182；Mitra等人, (1996) 《基因（Gene）》 173:13-17；及Selvin等人, (1995) 《酶學方法（Meth. Enzymol.）》 246:300-345。FRET偵測具有已知激發及發射波長之極靠近的兩種螢光物質之間的能量轉移。作為一實例，蛋白質可表示為具有綠色螢光蛋白質（GFP）之融合蛋白質。當兩種螢光蛋白質靠近時，諸如當蛋白質與目標分子特異性地相互作用時，共振能量可自一個所激發分子轉移至另一激發分子。因此，樣本之發射光譜偏移，其可由螢光計（諸如fMAX多孔螢光計（Molecular Devices, Sunnyvale Calif.））量測。
閃爍近接分析（Scintillation proximity assay；SPA）為尤其適用於偵測與目標分子之相互作用之分析。SPA廣泛用於醫藥學行業中且已進行描述（Hanselman等人, (1997) 《脂質研究雜誌（J. Lipid Res.）》 38:2365-2373；Kahl等人, (1996)《分析生物化學（Anal. Biochem.）》 243:282-283；Undenfriend等人, (1987)《分析生物化學》 161:494-500）。亦參見美國專利案第4,626,513號及第4,568,649號以及歐洲專利案第0,154,734號。一種可商購系統使用經FLASHPLATE® 閃爍體塗佈之盤（NEN Life Science Products, Boston, MA）。
目標分子可藉由多種熟知手段結合於閃爍體盤。可使用閃爍體盤，其經衍生以結合於融合蛋白質，諸如GST、His6或Flag融合蛋白質。當目標分子為蛋白質複合物或多聚體時，一個蛋白質或子單元可首先連接至盤，接著在結合條件下添加複合物之其他組分，從而產生結合之複合物。
在典型SPA分析中，表現池中之基因產物將已經放射性標記且添加至孔中，且使其與固相相互作用，該固相為塗佈於孔中之經固定的目標分子及閃爍體。可立即量測分析或使其達至平衡。以任一種方式，當放射性標記變得足夠靠近閃爍體塗層時，其產生可由裝置（諸如TOPCOUNT NXT® 微盤閃爍計數器（Packard BioScience Co., Meriden Conn.））偵測之信號。若經放射性標記之表現產物結合於目標分子，則放射性標記保持靠近閃爍體足夠長時間以產生可偵測信號。
相比之下，不結合於目標分子或僅短暫結合之經標記蛋白質將不會保持靠近閃爍體足夠長時間以產生高於背景之信號。由隨機布朗運動（random Brownian motion）引起的在閃爍體附近耗費之任何時間亦將不產生大量信號。類似地，可能存在在表現步驟期間使用之殘餘未合併放射性標記，但將不產生顯著信號，此係由於其將處於溶液中而非與目標分子相互作用。因此，此等非結合相互作用將引起一定程度之可以數學方式移除之背景信號。若獲得過多的信號，則可向分析盤中直接添加鹽或其他調節劑直至獲得所需特異性（Nichols等人, (1998)《分析生物化學》 257:112-119）。一般合成
可使用本文中所揭示之方法及其常規修改（根據本文中之揭示內容將顯而易見）以及本領域中熟知之方法來製備化合物。除本文中之教示內容以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。合成本文中所描述之典型化合物可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可商業購買，例如商購自西格瑪奧德里奇（Sigma Aldrich）或其他化學供應商。
本揭示案之化合物可使用例如以下通用方法及程序，由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳處理條件（亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等）時，除非另外陳述，否則亦可使用其他處理條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由本領域中熟習此項技術者藉由常規最佳化程序測定。
另外，如本領域中熟習此項技術者將顯而易見，可能需要習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。用於各種官能基之適合保護基以及用於保護及去保護特定官能基之適合條件為本領域中所熟知的。舉例而言，大量保護基描述於Wuts, P. G. M., Greene, T. W.及Greene, T. W.(2006).《有機合成中之格林保護基（Greene's protective groups in organic synthesis）》, Hoboken, N.J., Wiley-Interscience及其中引用之參考文獻中。
本揭示案之化合物可含有一或多個不對稱或對掌性中心。因此，視需要，此類化合物可經製備或分離為純立體異構體，亦即個別對映異構體或非對映異構體形式或立體異構體增濃混合物。除非另外指示，否則所有此類立體異構體（及增濃混合物）均包括於本揭示案之範疇內。純立體異構體（或增濃混合物）可使用例如本領域中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。替代地，此類化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、超臨界流體層析、對掌性晶種、對掌性解析劑及其類似者來分離。
用於以下反應之起始物質通常為已知化合物或可藉由已知程序或其明顯修改來製備。舉例而言，許多起始物質可獲自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.（Milwaukee, Wisconsin, USA）、Bachem（Torrance, California, USA）、Emka-Chemce或Sigma（St. Louis, Missouri, USA）。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其明顯修改來製備，該等標準參考文本諸如Fieser及Fieser之《用於有機合成之試劑（Reagents for Organic Synthesis）》, 第1-15卷（約翰威立父子出版公司（John Wiley, and Sons）, 1991）、Rodd之《碳化合物化學（Chemistry of Carbon Compounds）》，第1-5卷及增刊（埃爾塞維爾科學出版公司（Elsevier Science Publishers）, 1989）、《有機反應（organic Reactions）》，第1-40卷（約翰威立父子出版公司, 1991）、March之《高級有機化學》（約翰威立父子出版公司, 第5版, 2001）及Larock之《綜合有機轉化（Comprehensive Organic Transformations）》（VCH Publishers Inc., 1989）。
亦應理解，在每一流程中，添加任何取代基可引起產生多種異構產物（包括（但不限於）對映異構體或一或多種非對映異構體），其中之任一者或全部可使用習知技術來分離及純化。當需要對映異構純或增濃化合物時，對掌性層析及/或對映異構純或增濃起始物質可如習知地用於此項技術中或如實例中所描述來使用。
本揭示案之化合物可根據下文所描述之通用反應流程及/或實例來合成。可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始物質以產生相應產物來改變通用流程。所需產物之結構將通常使本領域中熟習此項技術者顯而易見所需起始物質。
流程1至5提供用於合成本文中所提供之化合物（例如，式I及其子實施例之化合物）的例示性合成途徑。式I或其他式之化合物或本文中所揭示之化合物通常藉由首先提供核心中間物，接著偶合核心中間物以形成磺醯胺鍵來製備。
流程1顯示用於合成式I或其他式之化合物或本文中所揭示之化合物的一實施例，其包含製備核心中間物化合物8 。流程 1
Figure 02_image036
如流程1中所示，以溴-苯胺1 為起始物，與異硫氰酸苯甲醯酯之反應提供胺甲醯硫醯基苯甲醯胺化合物2 。LG為任何適合之離去基，例如鹵基，諸如Cl或F。在約或低於約室溫的溫度（例如，0℃）下在任何適合之非質子性溶劑中進行反應。將含苯甲醯胺之化合物 2 在鹼（例如，NaOH或KOH）及醇溶劑（例如，甲醇、乙醇、丁醇、異丙醇）之存在下裂解，提供化合物3 。將化合物3 在非質子性溶劑（例如，DMF）中在強鹼（諸如，氫化鈉）之存在下環化，以提供化合物4 ，該化合物4 在非質子性溶劑（例如，二
Figure 02_image010
烷、DMF）中在亞硝酸烷基酯（例如，亞硝酸三級丁酯）之存在下經還原去胺，提供化合物5 。將化合物5 與硫醇6 偶合以利用適合之過渡金屬介導的偶合反應（例如，鈀（II）介導之反應）提供化合物7 。 應理解，化合物1 之溴基可經任何適合之離去基置換，該離去基具有適合於流程1中之步驟5的硫醇偶合反應之反應性。此類離去基為本領域中熟習此項技術者已知的，且涵蓋於本文所呈現之實施例之範疇內。化合物1 中之溴基之適合替代物的非限制性實例包括氯基或三氟甲磺酸酯基。藉由與N-鹵代丁二醯亞胺（例如，N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺）反應，將化合物7 轉化為磺醯基鹵化物，化合物8 。流程1中之R1 如式I之一些或任何實施例中所定義。
流程2顯示用於合成式I或其他式之化合物或本文中所揭示之化合物的另一實施例，其包含製備核心中間化合物13 。流程 2
Figure 02_image039
如流程2中所示，以溴-苯胺9 為起始物，在乙酸之存在下與硫氰酸鉀之反應提供經環化化合物10 ，該化合物10 在非質子性溶劑（例如，二
Figure 02_image010
烷、DMF）中在亞硝酸烷基酯（例如亞硝酸三級丁酯）之存在下經歷還原性去胺，提供化合物11 。將化合物11 與硫醇6 偶合以利用適合之過渡金屬介之的偶合反應（例如，鈀（II）介導之反應）提供化合物12 。 應理解，化合物9 之溴基可經任何適合之離去基置換，該離去基具有適合於流程2中之步驟3的硫醇偶合反應之反應性。此類離去基為本領域中熟習此項技術者已知的，且涵蓋於本文所呈現之實施例之範疇內。化合物9 之溴基之適合替代物的非限制性實例包括氯基或三氟甲磺酸酯基。藉由與N-鹵代丁二醯亞胺（例如，N-氯代丁二醯亞胺、N-溴代丁二醯亞胺）反應，將化合物12 轉化為磺醯基鹵化物，化合物13 。 流程2中之R1 如本文在式I之一些或任何實施例中所定義。
流程3顯示用於合成式I或其他式之化合物或本文中所揭示之化合物的一實施例，其包含製備核心中間化合物19A 及核心中間化合物20A 。流程 3
Figure 02_image042
以化合物14 為起始物，與胺G-NH2 之置換反應提供化合物15 。在非質子性溶劑（例如，乙腈、二
Figure 02_image010
烷）、有機胺（例如，三乙胺、二異丙胺、N,N-二異丙基乙胺）之存在下且藉由在約20℃至約150℃、約20℃至約100℃或約20℃至約50℃範圍內的溫度下將反應混合物加熱持續約12小時至約72小時範圍內的時間段或直至反應完成來進行與胺G-NH2 之位移反應。在適合還原劑（例如氫化鋰鋁）之存在下，將化合物15 中之酯基還原為醇，獲得化合物16 。在適合氧化劑（例如，二氧化錳）之存在下，將化合物16 氧化為醛17 。 化合物17 與化合物18 之反應產生核心中間化合物19A 。
在一個實施例中，化合物19A 與胺R3 -NH2 之反應提供中間化合物20A 。在介於0℃至約室溫範圍內之溫度下在溶劑（諸如吡啶）中，或在含有機鹼（例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺）之非質子性溶劑（諸如二
Figure 02_image010
烷）的存在下在且藉由在室溫至約160℃範圍內之溫度下將反應混合物加熱來進行與胺R3 -NH2 之反應。在其他實施例中，胺可經由過渡金屬介導之偶合反應（例如，鈀（II）介導之偶合）與化合物9A 中之雜芳基氯基反應。 用於使胺與化合物19A 之雜芳基氯基反應之其他方法對於本領域中熟習此項技術者將為顯而易見的且涵蓋於本文所呈現之實施例之範疇內。流程3中之G如本文在式I之一些或任何實施例中所定義。
在另一實施例中，化合物19A 與對甲氧基苯甲基胺或胺基甲酸三級丁酯的反應提供如流程4所示之中間化合物20B 。流程 4
Figure 02_image046
在流程4中，在0℃至約室溫範圍內之溫度下在溶劑（諸如吡啶）中，或在含有機鹼（例如，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺)之非質子性溶劑（諸如，二
Figure 02_image010
烷）的存在下且藉由在室溫至約160℃範圍內之溫度下將反應混合物加熱來進行胺與化合物19A 之雜芳基氯基的反應。在其他實施例中，胺可經由過渡金屬介導之偶合反應（例如，鈀（II）介導之偶合）與化合物19A 中之雜芳基氯基反應。用於使胺與化合物19A 之雜芳基氯基反應之其他方法對於本領域中熟習此項技術者將為顯而易見的且涵蓋於本文所呈現之實施例之範疇內。
流程5顯示將中間化合物8 或13 與中間化合物20A 或20B 偶合以提供式I或其他式之化合物或本文中所揭示之化合物。流程 5
Figure 02_image048
使化合物20A 與中間物8 或13 反應提供式I化合物。類似地，在一些實施例中，使化合物20B 與中間物8 或13 反應提供式I化合物。在其他實施例中，移除保護基PG提供其他式I化合物。在約0℃至約室溫範圍內之溫度下在吡啶之存在下進行胺20A 或20B 與磺醯基鹵化物8 或13 之反應。在用於去保護之標準條件下（例如，在三氟乙酸之存在下），移除BOC或PMB保護基。中間物 8
Figure 02_image050
步驟 1. 製備 N-[(4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 ) 胺甲醯硫醯基 ] 苯甲醯胺 2 ： 向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加4-溴-2,3-二氟-苯胺（1 ，35.0 g，168 mmol）及丙酮（300 mL）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由注射器緩慢逐滴添加異硫氰酸苯甲醯酯（35.0 mL，260 mmol）。在0℃下攪拌反應物1小時（h），接著在17 h內緩慢升溫至20℃，得到白色沈澱物。藉由真空過濾收集白色沈澱物並乾燥，得到所需產物（ 2 ，49 g，79%產率）。
Figure 02_image052
步驟 2. 製備 (4- 溴 -2,3- 二氟 - 苯基 ) 硫脲 3 ：向兩個含有攪拌棒之圓底燒瓶中之每一者中添加N-[(4-溴-2,3-二氟-苯基)胺甲醯硫醯基]苯甲醯胺（2 ，24.5 g，66.0 mmol）、MeOH（25 mL）及NaOH（2.0 M，172 mL，344 mmol）。將反應物置於N2 下且加熱至70℃，持續2 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物合併且用乙酸乙酯（3 × 250 mL）萃取。將有機級分用5 M NaCl（1 × 250 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（3 ，32 g，90%產率）。
Figure 02_image054
步驟 3. 製備 6- 溴 -7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 4 ： 向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加(4-溴-2,3-二氟-苯基)硫脲（3 ，8.0 g，29.9 mmol）及DMF（80 mL）。將溶液置於N2 下並在20℃下攪拌，且在5分鐘（m）內以小份形式緩慢添加氫化鈉（60 wt pct分散液於礦物油中，2.78 g，69.5 mmol）。在20℃下攪拌反應物15分鐘，接著加熱至70℃，持續1 h。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較大峰。使反應物在70℃下攪拌額外30分鐘。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較大峰，與1 h時之初始分析相比未改良。將反應物冷卻至20℃，且在5分鐘內以小份形式緩慢添加額外氫化鈉（60 wt pct分散液於礦物油中，1.8 g，45.0 mmol）。在20℃下攪拌反應物15分鐘，接著加熱至70℃，持續1 h。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物冷卻至20℃且添加至水（300 mL）中，得到灰白色沈澱物。藉由真空過濾收集灰白色沈澱物，用水（3 × 100 mL）洗滌且乾燥，得到所需產物。對4份複製物執行上文詳述之步驟以產生4份相同批次之材料，得到所需產物（4 ，26.2 g，89%產率)。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 246.9, 248.9。
Figure 02_image056
步驟 4. 製備 6- 溴 -7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 5 ：向兩個含有攪拌棒之圓底燒瓶中之每一者中添加6-溴-7-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺（4 ，13.1 g，53.0 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（250 mL）。在20℃下攪拌反應物，且藉由注射器緩慢地逐滴添加亞硝酸三級丁酯（21.0 mL，159 mmol）。使反應物攪拌15分鐘，接著加熱至90℃，持續1 h。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物合併，蒸發，添加至5.3 M NH4 Cl（500 mL）中，且用EtOAc（2 × 500 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 500 mL）及5 M NaCl（1 × 500 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至100% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（ 5 ，6.79 g，28%產率）。
Figure 02_image058
步驟 5. 製備 6- 苯甲基硫基 -7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 7 ： 向含有攪拌棒之壓力容器中添加6-溴-7-氟-1,3-苯并噻唑（5 ，6.79 g，29.3 mmol）、苯基甲硫醇（6 ，3.8 mL，4.02 g，32.4 mmol）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos，1.59 g，2.75 mmol）、乙酸鈀（II）（0.33 g，1.45 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（12.0 mL，8.90 g，68.9 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（75.0 mL）。將反應容器置於N2 下，密封且加熱至100℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（500 mL）中，且用EtOAc（2 × 250 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 500 mL）及5 M NaCl（1 × 500 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥， 過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（ 7 ，7.61 g，95%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 275.9。
Figure 02_image060
步驟 6. 製備 7- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -6- 磺醯氯 8 ： 向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加6-苯甲基硫基-7-氟-1,3-苯并噻唑（7 ，3914 mg，14.2 mmol）、水（5.0 mL，5000 mg，277 mmol）及AcOH（45.0 mL）。在20℃下劇烈攪拌反應物，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加N-氯代丁二醯亞胺（5699 mg，42.7 mmol）。在20℃下劇烈攪拌反應物1 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。蒸發反應物，得到產物（8 ，9830 mg，所假定之99.8%產率，按重量計36.3%純度），其不經進一步純化即用於後續反應中。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 251.9。中間物 13
Figure 02_image062
步驟 1. 製備 6- 溴 -5- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -2- 胺 10 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加4-溴-3-氟-苯胺（9 ，4762 mg，25.1 mmol）、硫氰酸鉀（9680 mg，99.61 mmol）及AcOH（90.0 mL）。在20℃下劇烈攪拌反應物，接著藉由注射器緩慢地逐滴添加溴（1288 μL，4005 mg，25.1 mmol於AcOH（3.0 mL）中）。在20℃下攪拌反應物17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物蒸發，添加至水（500 mL）中且用1.2 M NaHCO3 調節至pH 6，得到淺黃色沈澱物。將沈澱物廣泛地超音處理且接著藉由真空過濾收集，得到產物（10 ，5326 mg，74%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 246.9, 248.9。
Figure 02_image064
步驟 2. 製備 6- 溴 -5- 氟 -1,3- 苯并噻唑 11 。 向含有攪拌棒之乾燥的20 mL玻璃小瓶中添加6-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺（10 ，2471 mg，10 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（15 mL）。在20℃下攪拌反應物且接著藉由注射器緩慢地逐滴添加亞硝酸三級丁酯（1800 μL，1560 mg，15.1 mmol）。在20℃下劇烈攪拌反應物1 h，接著加熱至90℃，持續2 h，得到深紅橙色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（300 mL）中，且用EtOAc（2 × 300 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 300 mL）及5 M NaCl（1 × 300 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥， 過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至25% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（11 ，1116 mg，47%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 231.9。
Figure 02_image067
步驟 3. 製備 6- 苯甲基硫基 -5- 氟 -1,3- 苯并噻唑 12 。到含有攪拌棒之乾燥的20 mL微波小瓶中添加6-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑（11 ，1241 mg，5.35 mmol）、苯基甲硫醇（6 ，692 μL，732 mg，5.90 mmol）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos，311 mg，0.537 mmol）、乙酸鈀（II）（63.2 mg，0.282 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（2.2 mL，1632 mg，12.6 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（10.0 mL）。將反應小瓶置於N2 下，密封且加熱至100℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（300 mL）中，且用EtOAc（2 × 300 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（12 ，1421 mg，97%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 275.9。
Figure 02_image069
步驟 4. 製備 5- 氟 -1,3- 苯并噻唑 -6- 磺醯氯 13 。向含有攪拌棒之小瓶中添加6-苯甲基硫基-5-氟-1,3-苯并噻唑（12 ，1421 mg，5.16 mmol）、水（1.0 mL，1000 mg，55.5 mmol）及AcOH（10 mL）。在20℃下劇烈攪拌反應物且在1分鐘內以小份形式緩慢添加N-氯代丁二醯亞胺（2069 mg，15.5 mmol）。在20℃下劇烈攪拌反應物1 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。向反應物中添加水（20 mL），得到淺黃色沈澱物。將沈澱物藉由真空過濾收集，用水（1 × 10 mL）洗滌且乾燥，得到所需產物（13 ，1232 mg，93%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 251.9。實例 1
Figure 02_image071
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-(2- 甲氧基乙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 15 ： 向含有攪拌棒之壓力容器中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（14 ，2.20 g，10.0 mmol）、2-甲氧基乙胺（901 mg，12.0 mmol），N，N-二異丙基乙胺（8.0 mL，5936 mg，45.93 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（16.0 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至100℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發，添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥， 過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之所需產物（15 ，2587 mg，100%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 259.0。
Figure 02_image074
步驟 2. 製備 [6- 氯 -4-(2- 甲氧基乙胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲醇 16 ：向含有攪拌棒之燒瓶中添加6-氯-4-(2-甲氧基乙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯（15 ，2587 mg，10.0 mmol）及THF（50 mL）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由注射器緩慢地逐滴添加氫化鋰鋁（2.0 M於THF中，5.5 mL，11.0 mmol）。添加後立即觀察到劇烈起泡。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在1 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。用水（417 μL，417 mg，23.1 mmol）、NaOH（4.0 M，276 μL，1.10 mmol）及水（1300 μL，1300 mg，72.1 mmol）淬滅反應物。將反應物用CH2 Cl2 （100 mL）稀釋，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（16 ，2167 mg，97%產率）。
Figure 02_image076
步驟 3. 製備 6- 氯 -4-(2- 甲氧基乙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醛 17 ：向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加[6-氯-4-(2-甲氧基乙胺基)-3-吡啶基]甲醇（16 ，2167 mg，10.0 mmol）、二氧化錳（1739 mg，20.0 mmol）及EtOAc（100 mL）。將反應物加熱至80℃，持續2 h。LC/ESI-MS分析顯示具有剩餘起始物質之所需產物之較大峰。向反應物中添加額外的二氧化錳（1739 mg，20.0 mmol）。將反應物加熱至80℃，持續額外4 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。反應物經由矽藻土過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（17 ，1500 mg，70%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 215.1。
Figure 02_image078
步驟 4. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-7- 氯 -1-(2- 甲氧基乙基 )-1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 19 ：向含有攪拌棒之壓力容器中添加6-氯-4-(2-甲氧基乙胺基)吡啶-3-甲醛（17 ，1500 mg，6.99 mmol）、2-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)乙酸乙酯（18 ，2256 mg，10.5 mmol）、碳酸鉀（2898 mg，21 mmol）及DMF（30.0 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至120℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需環化產物之較大峰。將反應物添加至水（300 mL）中，且用EtOAc（2 × 300 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（19 ，1320 mg，52%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 366.0。
Figure 02_image082
步驟5.製備3-(3-胺基-2,6-二氟苯基)-7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2(1H)-酮20。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（19，1320 mg，3.61 mmol）、(4-甲氧基苯基)甲胺（1886 μL，1980 mg，14.4 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（3.33 mL，2471 mg，19.1 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（6.66 mL）。將反應小瓶置於N2 下，密封且加熱至155℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之極小峰。使反應物蒸發且自EtOAc（5 mL）沈澱，得到所需產物（20，1330 mg，71%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 467.1。
Figure 02_image087
步驟6.製備N-(2,4-二氟-3-(7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺21。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟苯基)-7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2(1H)-酮（20，103 mg，0.199 mmol）及吡啶（1.0 mL，944 mg，11.9 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯氯（13，75 mg，0.298 mmol）。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在3 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發，溶解於EtOAc（100 mL）中，用0.5 M HCl（1× 100 mL）、水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（21，74.8 mg，55.2%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 682.0。
Figure 02_image090
步驟7.製備N-(3-(7-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（P-0004）。向含有攪拌棒之小瓶中添加N-(2,4-二氟-3-(7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（21，75 mg，0.110 mmol）、三氟乙酸（500 μL，745 mg，6.53 mmol）及CH2 Cl2 （1.5 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至65℃，持續4 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發且藉由逆相急驟管柱層析（C18，0至100% CH3CN（0.1% HCO2H），水（0.1% HCO2 H））純化，得到所需產物（P-0004 ，45 mg，71%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 561.9。實例 2
Figure 02_image094
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-( 環丙基甲胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 22 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（14 ，11009 mg，50.0 mmol）及CH3 CN（50.0 mL）。在20℃下攪拌反應物，且藉由注射器緩慢地逐滴添加三乙胺（8.0 mL，5808 mg，57.4 mmol）。藉由注射器向反應物中緩慢地逐滴添加環丙基甲胺（4.8 mL，3936 mg，55.3 mmol）。在20℃下攪拌反應物1分鐘，接著加熱至50℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（250 mL）中，且用EtOAc（2 × 250 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5.0 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥， 過濾且蒸發，得到所需產物（22 ，12.3 g，97%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 255.0。
Figure 02_image096
步驟 2. 製備 [6- 氯 -4-( 環丙基甲胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲醇 23 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加氫化鋰鋁（1.0 M於THF中，100 mL，3.80 g，100 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由添加漏斗緩慢地逐滴添加6-氯-4-(環丙基甲胺基)吡啶-3-甲酸乙酯（22 ，12.4 g，48.5 mmol，於THF（100.0 mL）中）。添加後立即觀察到劇烈起泡。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃，得到稍微渾濁之淺橙色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物小心地添加至劇烈攪拌之Na2 SO4 十水合物溶液（158.7 g，492.5 mmol，於THF（200 mL）中，0℃）中。在0℃下攪拌反應物5分鐘，接著在1 h內升溫至20℃。將反應物過濾，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至10% MeOH/CH2 Cl2 ）純化，得到所需產物（23 ，8517 mg，83%產率）。
Figure 02_image098
步驟 3. 製備 6- 氯 -4-( 環丙基甲胺基 ) 吡啶 -3- 甲醛 24 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加[6-氯-4-(環丙基甲胺基)-3-吡啶基]甲醇（23 ，8517 mg，40.0 mmol）及CH2 Cl2 （400 mL，溶解所需的最小量）。在20℃下劇烈攪拌反應物，且在5分鐘內以小份形式緩慢添加二氧化錳（經活化的，10470 mg，120.4 mmol）。在20℃下劇烈攪拌反應物3天，得到不透明黑色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。反應物經由矽藻土過濾且蒸發，得到所需產物（24 ，8355 mg，97%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 211.1。
Figure 02_image100
步驟 4. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-7- 氯 -1-( 環丙基甲基 )-1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 25 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加6-氯-4-(環丙基甲胺基)吡啶-3-甲醛（24 ，4.48 g，21.3 mmol）、2-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯（18 ，12.8 g，63.8 mmol）、碳酸鉀（17.6 g，127.6 mmol）及NMP（200 mL）。將反應物置於N2 下且加熱至120℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發，添加至水（750 mL）中，且用EtOAc（3 × 250 mL）萃取。將有機級分用5 M NaCl（6 × 250 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至100% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（25 ，2241 mg，28%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 362.0。
Figure 02_image103
步驟 5. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-1-( 環丙基甲基 )-7-(2- 羥基乙胺基 )-1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 26 。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-7-氯-1-(環丙基甲基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（25 ，150 mg，0.415 mmol）、2-胺基乙醇（250 μL，253 mg，4.15 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（1.0 mL，742 mg，5.74 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（2.0 mL）。將反應小瓶置於N2 下，密封且加熱至150℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至10% MeOH/CH2 Cl2 ）純化，得到所需產物（26 ，98 mg，61%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 387.1。
Figure 02_image107
步驟6.製備N-(3-(1-(環丙基甲基)-7-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（P-0010）。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-1-(環丙基甲基)-7-(2-羥基乙胺基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（26，98 mg，0.254 mmol）及吡啶（1.0 mL，944 mg，11.9 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯氯（13，70 mg，0.278 mmol）。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物自甲苯（3 × 10 mL）蒸發三次且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至15% MeOH/CH2 Cl2 ）純化，得到所需產物（P-0010 ，15 mg，9.7%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 601.9。實例 3
Figure 02_image109
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-( 環丙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 27 。向含有攪拌棒之小瓶中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（14 ，2199 mg，9.99 mmol）及CH3CN（10 mL）。在20℃下攪拌反應物，且藉由微量移液器緩慢地逐滴添加三乙胺（1533 μL，1113 mg，11.0 mmol）。藉由微量移液器向反應物中緩慢地逐滴添加環丙基甲胺（763 μL，629 mg，11.0 mmol）。在20℃下攪拌反應物1分鐘，接著加熱至50℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5.0 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥， 過濾且蒸發，得到所需產物（27 ，2348 mg，93%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 241.0。
Figure 02_image111
步驟 2. 製備 [6- 氯 -4-( 環丙基胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲醇 28 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加氫化鋰鋁（1.0 M於THF中，19.5 mL，0.740 g，19.5 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由注射器緩慢地逐滴添加6-氯-4-(環丙基胺基)吡啶-3-甲酸乙酯（27 ，2348 mg，9.76 mmol，於THF（10.0 mL）中）。添加後立即觀察到劇烈起泡。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃，得到稍微渾濁之淺橙色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物小心地添加至劇烈攪拌之Na2 SO4 十水合物溶液（31.3 g，97.3 mmol，於THF（100 mL）中，0℃）中。在0℃下攪拌反應物1分鐘，接著在1 h內升溫至20℃。將反應物過濾，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（28 ，1643 mg，84%產率）。
Figure 02_image113
步驟 3. 製備 6- 氯 -4-( 環丙基胺基 ) 吡啶 -3- 甲醛 29 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加[6-氯-4-(環丙基胺基)-3-吡啶基]甲醇（28 ，1643 mg，8.27 mmol）、二氧化錳（經活化，3608 mg，41.5 mmol）及DCE（82 mL）。在20℃下劇烈攪拌反應物1分鐘，接著加熱至80℃，持續5 h，得到不透明黑色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物用EtOAc（50 mL）稀釋，經由矽藻土過濾且蒸發，得到所需產物（29 ，1459 mg，89%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 197.1。
Figure 02_image115
步驟 4. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-7- 氯 -1- 環丙基 -1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 30 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加6-氯-4-(環丙基胺基)吡啶-3-甲醛（29 ，1459 mg，7.42 mmol）、2-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯（18 ，4488 mg，22.3 mmol）、碳酸鉀（6228 mg，45.1 mmol）及NMP（50 mL）。將反應物置於N2 下且加熱至120℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需環化產物之較大峰。將反應物過濾，蒸發，添加至5.3 M NH4 Cl（300 mL）中，且用EtOAc（2 × 300 mL）萃取。將有機級分用5.3 M NH4 Cl（1 × 100 mL）、水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至100% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（30 ，953 mg，37%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 348.0。
Figure 02_image118
步驟5.製備N-[3-(7-氯-1-環丙基-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟-苯基]-5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯胺31。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-7-氯-1-環丙基-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（30，353 mg，1.01 mmol）及吡啶（5.0 mL，4.72 g，59.7 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯氯（13，253 mg，1.01 mmol）。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL，含有12.1 M HCl（5.0 mL，2.20 g，60.3 mmol），最終pH約0）、水（1 × 100 mL，最終pH約5）及5 M NaCl（1 × 100 mL，最終pH約7），經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至10% MeOH/CH2 Cl2 ）純化，得到所需產物（31，460 mg，77%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 562.8。
Figure 02_image121
步驟6.製備N-[1-環丙基-3-[2,6-二氟-3-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-6基)磺醯胺基]苯基]-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-7-基]胺基甲酸三級丁酯32。向含有攪拌棒之小瓶中添加N-[3-(7-氯-1-環丙基-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟-苯基]-5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯胺（31，168 mg，0.30 mmol）、胺基甲酸三級丁酯（53 mg，0.46 mmol）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos，35.9 mg，0.062 mmol）、乙酸鈀（II）（11.3 mg，0.050 mmol）、碳酸銫（295 mg，0.904 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（3.0 mL）。將反應容器置於N2 下，密封且加熱至90℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（3 × 100 mL）萃取。發現水性級分含有呈褐色沈澱狀之不純的所需產物，藉由真空過濾收集該產物。有機級分經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且與前述褐色沈澱物合併，得到不純的所需產物（32，240 mg，91%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 643.9。
Figure 02_image125
步驟7.製備N-(3-(7-胺基-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（P-0008）。向含有攪拌棒之小瓶中添加不純的N-[1-環丙基-3-[2,6-二氟-3-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-6-基)磺醯胺基]苯基]-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-7-基]胺基甲酸三級丁酯（32，240 mg，0.271 mmol）、三氟乙酸（5.0 mL，7.45 g，65.3 mmol）及水（0.25 mL，0.25 g，13.9 mmol）。在20℃下攪拌反應物1 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發且藉由逆相急驟管柱層析（C18，0至100% CH3CN（0.1% HCO2 H），水（0.1% HCO2H））純化，得到所需產物（P-0008 ，78 mg，53%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 543.9。實例 4
Figure 02_image128
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-[(3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲酸乙酯 33 。 向含有攪拌棒之小瓶中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（14 ，2201 mg，10.0 mmol）、3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽（1585 mg，11.0 mmol）及CH3 CN（10.0 mL）。在20℃下攪拌反應物且藉由微量移液器緩慢地逐滴添加三乙胺（3066 μL，2226 mg，22.0 mmol）。在20℃下攪拌反應物1分鐘，接著加熱至50℃，持續2天。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5.0 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（33 ，2754 mg，88%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 291.0。
Figure 02_image130
步驟 2. 製備 [6- 氯 -4-[(3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 ]-3- 吡啶基 ] 甲醇 34 。 向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加氫化鋰鋁（1.0 M於THF中，19.0 mL，0.721 g，19.0 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由注射器緩慢地逐滴添加6-氯-4-[(3,3-二氟環丁基)胺基]吡啶-3-甲酸乙酯（33 ，2754 mg，9.47 mmol，於THF（10.0 mL）中）。添加後立即觀察到劇烈起泡。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃，得到稍微渾濁之淺橙色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物小心地添加至劇烈攪拌之Na2 SO4 十水合物溶液（31.2 g，96.8 mmol，於THF（100 mL）中，0℃）中。在0℃下攪拌反應物1分鐘，接著在1 h內升溫至20℃。將反應物過濾，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（34 ，1665 mg，70.0%產率）。
Figure 02_image132
步驟 3. 製備 6- 氯 -4-[(3,3- 二氟環丁基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 甲醛 35 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加[6-氯-4-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-3-吡啶基]甲醇（34 ，1665 mg，6.70 mmol）、二氧化錳（經活化的，2875 mg，33.1 mmol）及DCE（66.0 mL）。在20℃下劇烈攪拌反應物1分鐘，接著加熱至80℃，持續4 h，得到不透明黑色溶液。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。向反應物中添加額外的二氧化錳（579 mg，6.66 mmol）。將反應物在80℃下加熱額外1 h，得到不透明黑色溶液。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物用EtOAc（50 mL）稀釋，經由矽藻土過濾且蒸發，得到所需產物（35 ，1395 mg，83%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 247.0。
Figure 02_image134
步驟 4. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-7- 氯 -1-(3,3- 二氟環丁基 )-1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 36 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加6-氯-4-[(3,3-二氟環丁基)胺基]吡啶-3-甲醛（35 ，1395 mg，5.66 mmol）、2-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯（18 ，3422 mg，17.0 mmol）、碳酸鉀（4705 mg，34.0 mmol）及NMP（50.0 mL）中。將反應物置於N2 下且加熱至120℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需環化產物之較大峰。將反應物過濾，蒸發，添加至5.3 M NH4 Cl（300 mL）中，且用EtOAc（2 × 300 mL）萃取。有機級分用5.3 M NH4 Cl（1 × 100 mL）、水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至100% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（36 ，780 mg，35%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 398.0。
Figure 02_image136
步驟5.製備N-[3-[7-氯-1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基]-2,4-二氟-苯基]-5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯胺37。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-7-氯-1-(3,3-二氟環丁基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（36, 399 mg，1.00 mmol）及吡啶（5.0 mL，4.72 g，59.7 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯氯（13，252 mg，1.00 mmol）。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在17 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之較小峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL，含有12.06 M HCl（5.0 mL，2.20 g，60.3 mmol），最終pH約0）、水（1 × 100 mL，最終pH約5）及5 M NaCl（1 × 100 mL，最終pH約7）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至10% MeOH/CH2 Cl2 ）純化，得到所需產物（37，521 mg，76%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 612.8。
Figure 02_image139
步驟6.製備N-(3-(1-(3,3-二氟環丁基)-7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（P-0013）。向含有攪拌棒之小瓶中添加N-[3-[7-氯-1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基]-2,4-二氟-苯基]-5-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯胺（37，184 mg，0.301 mmol）、1-(二氟甲基)吡唑-3-胺鹽酸鹽（38，79.7 mg，0.470 mmol）、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（XantPhos，38.5 mg，0.067 mmol）、乙酸鈀（II）（11.9 mg，0.053 mmol）、碳酸銫（494 mg，1.52 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（5 .0 mL）。將反應容器置於N2 下，密封且加熱至90℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物添加至5.3 M NH4 Cl（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發，藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至10% MeOH/CH2 Cl2 ）純化且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至100% EtOAc/己烷）進一步純化，得到所需產物（P-0013 ，80.5 mg，36%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 709.9。實例 5
Figure 02_image142
步驟 1. 製備 6- 氯 -4-(2,2,2- 三氟乙胺基 ) 吡啶 -3- 甲酸乙酯 39 。向含有攪拌棒之壓力容器中添加4,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯（14 ，2201 mg，10.0 mmol）、2,2,2-三氟乙胺（4953 mg，50.0 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（8.0 mL，5936 mg，45.9 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（16.0 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至130℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（39 ，860 mg，30%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 282.9。
Figure 02_image144
步驟 2. 製備 [6- 氯 -4-(2,2,2- 三氟乙胺基 )-3- 吡啶基 ] 甲醇 40 。向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加6-氯-4-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶-3-甲酸乙酯（39 ，860 mg，3.04 mmol）及THF（20 mL）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且藉由注射器緩慢地逐滴添加氫化鋰鋁（2.0 M於THF中，3.35 mL，6.70 mmol）。添加後立即觀察到劇烈起泡。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在1 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。將反應物用水（127 μL，127 mg，7.06 mmol）、NaOH（4.0 M，84 μL，0.34 mmol）及水（381 μL，381 mg，21.2 mmol）淬滅。將反應物用CH2 Cl2 （100 mL）稀釋，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發，得到所需產物（40 ，732 mg，97%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 241.0。
Figure 02_image146
步驟 3. 製備 6- 氯 -4-(2,2,2- 三氟乙胺基 ) 吡啶 -3- 甲醛 41 。 向含有攪拌棒之圓底燒瓶中添加[6-氯-4-(2,2,2-三氟乙胺基)-3-吡啶基]甲醇（40 ，732 mg，3.04 mmol）、二氧化錳（529 mg，6.08 mmol）及EtOAc（30 mL）。將反應物加熱至80℃，持續2 h。LC/ESI-MS分析顯示具有剩餘起始物質之所需產物之較大峰。向反應物中添加額外的二氧化錳（529 mg，6.08 mmol）。將反應物加熱至80℃，持續額外4 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。反應物經由矽藻土過濾且蒸發，得到所需產物（41 ，650 mg，90%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 238.9。
Figure 02_image148
步驟 4. 製備 3-(3- 胺基 -2,6- 二氟 - 苯基 )-7- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,6-
Figure 02_image080
啶 -2- 酮 42 。 向含有攪拌棒之壓力容器中添加6-氯-4-(2,2,2-三氟乙胺基)吡啶-3-甲醛（41 ，649 mg，2.72 mmol）、2-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)乙酸甲酯（18 ，821 mg，4.08 mmol）、碳酸鉀（1128 mg，8.16 mmol）及DMF（15.0 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至120℃，持續17 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需環化產物之較大峰。將反應物添加至水（100 mL）中，且用EtOAc（2 × 100 mL）萃取。將有機級分用水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至50% EtOAc/己烷）純化，得到所需產物（42 ，265 mg，25%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 390.0。
Figure 02_image151
步驟5.製備3-(3-胺基-2,6-二氟苯基)-7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2(1H)-酮43。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-7-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2-酮（42，265 mg，0.680 mmol）、(4-甲氧基苯基)甲胺（355 μL，373 mg，2.72 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（1.0 mL，742 mg，5.74 mmol）及1,4-二
Figure 02_image010
烷（2.0 mL）。將反應小瓶置於N2 下，密封且加熱至155℃，持續3天。LC/ESI-MS分析得到所需產物之較大峰以及剩餘起始物質之極小峰。使反應物蒸發，且自EtOAc（約5 mL）沈澱，得到所需產物（43，207 mg，62%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 491.0。
Figure 02_image154
步驟6.製備N-(2,4-二氟-3-(7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺44。向含有攪拌棒之小瓶中添加3-(3-胺基-2,6-二氟苯基)-7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-
Figure 02_image084
啶-2(1H)-酮（43，103 mg，0.210 mmol）及吡啶（1.0 mL，944 mg，11.9 mmol）。將反應物置於N2 下並冷卻至0℃，且在1分鐘內以小份形式緩慢添加7-氟-1,3-苯并噻唑-6-磺醯氯（8，79 mg，0.315 mmol）。在0℃下攪拌反應物1 h，接著在3 h內緩慢升溫至20℃。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發，溶解於EtOAc（100 mL）中，用0.5 M HCl（1 × 100 mL）、水（1 × 100 mL）及5 M NaCl（1 × 100 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由正相急驟管柱層析（SiO2 ，0至5% MeOH/EtOAc）純化，得到所需產物（44，73 mg，49%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 705.9。
Figure 02_image156
步驟7.製備N-(3-(7-胺基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（P-0022）。向含有攪拌棒之小瓶中添加N-(2,4-二氟-3-(7-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺（44，73 mg，0.103 mmol）、三氟乙酸（500 μL，745 mg，6.53 mmol）及CH2 Cl2 （1.5 mL）。將反應物置於N2 下，密封且加熱至65℃，持續4 h。LC/ESI-MS分析得到不含剩餘起始物質之所需產物之較大峰。使反應物蒸發且藉由逆相急驟管柱層析（C18，0至100% CH3CN（0.1% HCO2H），水（0.1% HCO2H））純化，得到所需產物（P-0022 ，44 mg，72%產率）。MS (ESI) [M+H+ ]+ = 585.9。
下文列出之表1中之所有化合物可根據本揭示案中所描述之合成實例且藉由進行本領域中熟習此項技術者將能夠商業地或以其他方式獲得之起始物質的任何必需取代而製得。表 1
P# 結構 名稱 (MH)+
P-0001
Figure 02_image158
 N-(3-(7-胺基-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 557.9
P-0002
Figure 02_image160
 N-(3-(7-胺基-1-(環丙基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 557.9
P-0003
Figure 02_image162
 N-(3-(7-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 567.9
P-0004
Figure 02_image164
 N-(3-(7-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 561.9
P-0005
Figure 02_image166
 N-(3-(1-(環丙基甲基)-7-(甲胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 571.9
P-0006
Figure 02_image168
 N-(3-(7-胺基-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 557.9
P-0007
Figure 02_image170
 N-(3-(7-胺基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 503.9
P-0008
Figure 02_image172
 N-(3-(7-胺基-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 543.9
P-0009
Figure 02_image174
 N-(3-(7-胺基-1-(3,3-二氟環丁基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 593.9
P-0010
Figure 02_image176
 N-(3-(1-(環丙基甲基)-7-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 601.9
P-0011
Figure 02_image179
 N-(3-(1-(環丙基甲基)-7-((2-甲氧基乙基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 615.9
P-0012
Figure 02_image181
 N-(3-(1-環丙基-7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 659.9
P-0013
Figure 02_image183
 N-(3-(1-(3,3-二氟環丁基)-7-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 709.9
P-0014
Figure 02_image185
 N-(3-(1-環丙基-7-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 587.9
P-0015
Figure 02_image187
 N-(3-(1-(3,3-二氟環丁基)-7-((2-羥乙基)胺基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 637.9
P-0016
Figure 02_image189
 N-(3-(7-胺基-1-(2,2-二氟丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 581.9
P-0017
Figure 02_image191
 N-(3-(7-胺基-1-(2-環丙基-2,2-二氟乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 607.9
P-0018
Figure 02_image193
 N-(3-(7-胺基-1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 607.9
P-0019
Figure 02_image195
 N-(3-(7-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 567.9
P-0020
Figure 02_image197
 N-(3-(7-胺基-1-(2,2-二氟丙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 581.9
P-0021
Figure 02_image199
 N-(3-(7-胺基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 585.9
P-0022
Figure 02_image201
 N-(3-(7-胺基-2-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 585.9
P-0023
Figure 02_image203
 N-(3-(7-胺基-1-(2,2-二氟乙基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 549.9
P-0024
Figure 02_image205
 N-(3-(7-胺基-1-環丁基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 557.9
P-0025
Figure 02_image207
 N-(3-(1-(環丙基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 542.9
P-0026
Figure 02_image209
 N-(3-(7-胺基-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 525.8
P-0027
Figure 02_image211
 N-(3-(7-胺基-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-7-二氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 543.9
P-0028
Figure 02_image213
 N-(3-(7-胺基-1-環丙基-4-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 539.9
P-0029
Figure 02_image215
 N-(3-(7-胺基-1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2-氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 526.4
P-0030
Figure 02_image217
 N-(3-(7-胺基-1-(環丙基-2,2,3,3-d4)-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-
Figure 02_image084
啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-磺醯胺		 548.8
生物實例 生物測試方法 背景
CSK為調節SRC家族酪胺酸激酶之活性之酪胺酸激酶，其包括淋巴球特異性激酶LCK。LCK在接合T細胞受體之後活化且在活性位點內之酪胺酸殘基（Y394）處經歷自體磷酸化。LCK之催化性活化對於T細胞受體之下游信號傳導之起始及所得T細胞增殖至關重要。CSK使LCK上之C端酪胺酸殘基（Y505）磷酸化，此抑制LCK催化活性，且阻斷T細胞增殖。已證實適當抑制CSK誘導LCK活化且回應於T細胞受體的低親和力配位體刺激而增大T細胞增殖（Manz等人，2015）。因此，研發CSK特異性抑制劑為增加T細胞抗腫瘤反應之潛在治療性方法。為了達成對T細胞之所需作用，抑制劑必須顯示抗CSK但不抗LCK之活性。可經由針對CSK及LCK兩者之活體外活性分析來監測此選擇性。
為評估CSK抑制劑活化LCK且刺激T細胞受體之下游信號傳導的能力，使用NFAT報導體分析來經由報導體分析監測經由LCK依賴性信號傳導之活化之細胞中的LCK活化。Jurkat T細胞細胞株經基因工程改造以表現由NFAT反應元件調節之螢光素酶報導體。（Clipstone, N. A.及Crabtree, G. R.., 《鑑別在T淋巴球活化中作為關鍵信號傳導酶之鈣調神經磷酸酶（Identification of calcineurin as a key signalling enzyme in T-lymphocyte activation）》, 《自然（Nature ）》, 357(6380), 695-697, 1992）。利用抗CD3抗體刺激T細胞受體增加了螢光素酶報導體之表現。為測試CSK抑制劑刺激LCK及下游T細胞信號傳導之能力，用次最佳濃度之抗CD3配位體刺激細胞，以量測CSK抑制劑增加螢光素酶表現之能力。人類 CSK 酶分析
此分析量測CSK活體外磷酸化含有多個酪胺酸殘基之生物素標記肽之能力。CSK酶係購自賽默飛世爾（Thermo Fisher）。生物素標記之聚(Glu4-Tyr)肽受質係購自西格瑪奧德里奇（Sigma-Aldrich）。CSK酶分析係在25 mM Hepes pH 7.5、5 mM乙酸鎂、0.1% NP-40、1 mM DTT、0.01% BSA及100 µM ATP之存在下使用0.75 ng CSK酶及30 nM聚(Glu4-Tyr)受質執行。將19 µL體積之上述反應混合物添加至含有1 µL各種濃度的測試化合物或DMSO媒劑之384孔AlphaPlate（美國佐治亞州之珀金埃爾默（PerkinElmer GA, USA））之各孔中且在室溫下培育60分鐘。16個含有反應混合物之所有組分及5% DMSO之孔用作高對照。16個含有除反應混合物之ATP外之所有組分及5% DMSO的孔用作低對照。藉由添加5 µL含有25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA及5 µg/mL經抗生蛋白鏈菌素鏈塗佈之AlphaScreen供體珠（美國佐治亞州之珀金埃爾默）的終止/偵測混合物且培育20分鐘來終止酶促反應。添加5 µL含有25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA及5 μg/mL經抗磷酸酪胺酸抗體PY20塗佈之AlphaScreen受體珠（美國佐治亞州之珀金埃爾默）的混合物，且在室溫下將盤培育1小時。抗生蛋白鏈菌素供體珠結合於生物素標記之聚(Glu4-Tyr)受質上之生物素部分，且經PY20抗體塗佈之受體珠結合於受質上已由CSK直接磷酸化之酪胺酸殘基。在用680 nm下之雷射光激發此等珠之後，產生單態氧。除非AlphaScreen PY20受體珠粒緊密接近，否則此單態氧快速淬滅，在緊密接近之情況下，可在580 nm下量測接近信號。在催化活性之存在下，存在極強烈之接近信號。選擇性CSK抑制劑經由聚(Glu4-Tyr)受質之磷酸化減弱來影響此接近信號之減弱。計算個別濃度下之抑制相對於高及低對照之百分比。藉由使用非線性回歸來分析資料以產生IC50 值。人類 LCK 酶分析
此分析量測LCK活體外磷酸化含有多個酪胺酸殘基之生物素標記肽之能力。LCK酶係購自ProQinase。生物素標記之聚(Glu4-Tyr)肽受質係購自西格瑪奧德里奇。LCK酶分析係在25 mM Hepes pH 7.5、10 mM MnCl2 、50 mM NaCl、0.01% Tween-20、0.5 mM DTT、0.01% BSA及100 µM ATP之存在下，使用1 ng LCK酶及30 nM聚(Glu4-Tyr)受質執行。將19 µL體積之上述反應混合物添加至含有1 µL各種濃度的測試化合物或DMSO媒劑之384孔AlphaPlate（美國佐治亞州之珀金埃爾默）之各孔中且在25℃下培育40分鐘。16個含有反應混合物之所有組分及5% DMSO之孔用作高對照。16個含有除反應混合物之ATP外之所有組分及5% DMSO的孔用作低對照。藉由添加5 µL含有25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA及10 µg/mL經抗生蛋白鏈菌素塗佈之AlphaScreen供體珠（美國佐治亞州之珀金埃爾默）的終止/偵測混合物且培育20分鐘來終止酶促反應。添加5 µL含有25 mM Hepes pH 7.5、100 mM EDTA及10 μg/mL經抗磷酸酪胺酸抗體PY20塗佈之AlphaScreen受體珠（美國佐治亞州之珀金埃爾默）的混合物，且在室溫下將盤培育1小時。抗生蛋白鏈菌素供體珠結合於生物素標記之聚（Glu4-Tyr）受質上之生物素部分，且經PY20抗體塗佈之受體珠結合於受質上已由LCK直接磷酸化之酪胺酸殘基。在用680 nm下之雷射光激發此等珠之後，產生單態氧。除非AlphaScreen PY20受體珠粒緊密接近，否則此單態氧快速淬滅，在緊密接近之情況下，可在580 nm下量測接近信號。在催化活性之存在下，存在極強烈之接近信號。選擇性LCK抑制劑經由聚(Glu4-Tyr)受質之磷酸化減弱來影響此接近信號之減弱。計算個別濃度下之抑制相對於高及低對照之百分比。藉由使用非線性回歸來分析資料以產生IC50 值。NFAT 報導體分析
此分析量測T細胞受體之下游信號傳導活性，具體言之NFAT轉錄因子易位至核且誘導螢火蟲螢光素酶基因之表現的能力。穩定表現NFAT報導體構築體之Jurkat/NFAT-RE細胞係購自BPS Bioscience。藉由在96孔盤中將40,000個Jurkat/NFAT-RE細胞接種於50 µL體積之無血清生長培養基中來執行該分析。隔夜培育之後，在37℃下用CSK抑制劑及0.02 µg/mL抗CD3抗體OKT3（BD Bioscience）處理細胞，持續3小時。用DMSO及5 µg/mL OKT3刺激高對照孔以最大限度地刺激NFAT報導體，且用DMSO及0.02 µg/mL OKT3刺激低對照孔。3小時培育之後，使用CellTiter-Fluor™（Promega）分析細胞之存活率且使用ONE-Glo™（Promega）分析細胞之螢光素酶表現。ONE-Glo™信號標準化為CellTiter-Fluor™信號，且計算NFAT活化相對於高及低對照之百分比。藉由使用非線性回歸來分析資料以產生EC50值。選擇性CSK抑制劑在低水準刺激T細胞受體之存在下影響螢光素酶表現之增加。
下表2提供指示如本文在表1中所描述之例示性化合物之生物化學及/或細胞抑制活性的資料。在下表2中，活性提供如下：+++ = 0.001 µM  ＜ IC50 ＜0.5 µM；++ =  0.5 µM  ＜ IC50 ＜ 5 µM，+ = 5 µM ＜ IC50 ＜ 100 µM。表 2
P# CSK IC50 （ µM ）輔因子： 100 μM ATP LCK IC50 （ μM ）輔因子： 100 μM ATP Jurkat EC50 （ μM ） 細胞分析：報導體 細胞變異體： NFAT 反應元件
P-0001 +++ +++ +++
P-0002 +++ ++ +++
P-0003 +++ + +++
P-0004 +++ + ++
P-0005 +++ + +++
P-0006 +++ + ++
P-0007 +++ + ++
P-0008 +++ + +++
P-0009 +++ + ++
P-0010 +++ + ++
P-0011 +++ + ++
P-0012 +++ ++ +++
P-0013 +++ ++ +++
P-0014 +++ + ++
P-0015 ++ + ++
P-0016 +++ + +++
P-0017 +++ + +++
P-0018 +++ + +++
P-0019 +++ ++ +++
P-0020 +++ ++ +++
P-0021 +++ ++ +++
P-0022 +++ ++ +++
P-0023 +++ ++ +++
P-0024 +++ + +++
P-0025 ++ + +
P-0026 +++ + ++
P-0027 +++    +++
P-0028 + +   
P-0029 +++ +   
P-0030         
本文中所引用之所有專利及其他參考文獻均指示熟習本揭示案所涉及之技術者的技能水準，且以全文（包括任何表及圖式）引用之方式併入，該引用程度如同各參考文獻個別地以全文引用的方式併入一般。
本領域中熟習此項技術者應容易瞭解，本揭示案完全適合於獲得所提及之目的及優點，以及其中固有之彼等目的及優點。本文中描述為本文所描述之實施例之本發明代表的方法、變化及組合物為例示性的且不欲為對本揭示案之範疇的限制。本領域中熟習此項技術者將想到涵蓋於本揭示案之精神內，由申請專利範圍之範疇界定的其中之變化及其他用途。
對於本領域中熟習此項技術者將容易顯而易見的係，可在不背離本揭示案之範疇及精神的情況下對本文中所描述之本揭示案進行不同的取代及修改。舉例而言，可進行變化以提供本揭示案之化合物之其他化合物及/或可使用各種投藥方法。因此，此類其他實施例屬於本揭示案之範疇及以下申請專利範圍內。
本文中說明性地描述之本揭示案可在不存在本文未特定揭示之任何一或多個要素、一或多個限制的情況下適合地實踐。已採用之術語及表述用作描述而非限制之術語，且在使用此類術語及表述中不欲排除所顯示及所描述之任何等效特徵或其部分，但應認識到在所主張之本揭示案範疇內，各種修改為可能的。因此，應理解，儘管本揭示案已由實施例及視情況選用之特徵特定地描述，但本領域中熟習此項技術者可採取本文所揭示之概念的修改及變化形式，且此類修改及變化形式應視為屬於如由隨附申請專利範圍界定的本揭示案之範疇內。
另外，若本揭示案之特徵或態樣關於替代方案之群組進行描述，則本領域中熟習此項技術者應認識到本揭示案由此亦關於本文中所描述之群組之任何個別成員或成員之子組進行描述。
此外，除非相反地指示，否則在提供各種數值以用於實施例的情況下，藉由採用任何2個不同值作為範圍之端點來描述其他實施例。此類範圍亦屬於本揭示案之範疇內。
因此，其他實施例屬於本揭示案之範疇及以下申請專利範圍內。
無
無
Figure 110112105-A0101-11-0002-5

Claims (23)

  1. 一種式（I）化合物：
    Figure 03_image219
    或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H、經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之烷基、經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]1-6 -烷氧基、經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -環烷基或經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-6 -雜環烷基; 各R1 獨立地為H、鹵素、OH、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至3個Z2 基團取代之烷氧基； 各R2 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基或視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基； 各R3 獨立地為H、CN、鹵素、-NHR5 、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，其限制條件為不超過一個R3 為-NHR5 ； 各R4 獨立地為H、-C1 -C3 烷基、鹵素、OH或CN；R5 為H、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基，其限制條件為當R5 為雜環烷基或雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、鹵素或烷基； 各X2 獨立地為H、鹵素或烷基； 各X3 獨立地為OH、CN或鹵素； 各X4 獨立地為D、OH、CN、鹵素、視情況經1至4個Z2 基團取代之烷基或視情況經1至4個Z2 基團取代之烷氧基；Z1 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之芳基烷基； 各Z2 獨立地為鹵素或OH；且 各Z3 獨立地為鹵素、OH或視情況經1至3個鹵素取代之烷基，其限制條件為當Z3 為鹵素或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
  2. 如請求項1 之化合物，其具有式（II）：
    Figure 03_image221
    或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H、經0至4個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之C1 -C6 烷基、經0至4個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-4 -C3 -C6 環烷基、經0至3個X3 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]1-4 -C1 -C6 烷氧基或經0至3個X4 基團及0至1個Z1 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-4 -4至6員雜環烷基； 各R1 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C2 烷基； 各R2 獨立地為H、鹵素、CN、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C2 烷基；R2a 為F或Cl；R3 為H、CN、鹵素、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基或視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基；R5 為H、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C4 烷氧基C1 -C4 烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之C3 -C6 環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-C3 -C6 環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至4個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至4個Z3 基團取代之-C1 -C4 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、鹵素或甲基； 各X2 獨立地為H、鹵素或甲基； 各X3 獨立地為OH、CN或鹵素； 各X4 獨立地為D、OH、CN、鹵素、視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基或視情況經1至4個Z2 基團取代之C1 -C6 烷氧基；Z1 為視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜環烷基烷基、視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基或視情況經1至4個Z3 基團取代之雜芳基烷基； 各Z2 獨立地為鹵素或OH；且 各Z3 獨立地為鹵素、OH或視情況經1至3個鹵素取代之烷基，其限制條件為當Z3 為鹵素或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
  3. 如請求項1 之化合物，其具有式（III）：
    Figure 03_image223
    或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物，其中：G 為H、視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個X4 基團取代之-[C(X1 )(X2 )]0-2 -C3 -C4 環烷基或視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷氧基； 各R1 獨立地為H、F或Cl；R2 為H、F或Cl；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子； 各X1 獨立地為H、F、Cl或CH3 ； 各X2 獨立地為H、F、Cl或CH3 ； 各X3 獨立地為F、Cl或OH； 各X4 獨立地為F、Cl、OH或甲基； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
  4. 如請求項1 之化合物，其具有下式中之一者：
    Figure 03_image225
    、 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：G2 為視情況經1至3個X3 基團取代之C1 -C4 烷基； 各R1 獨立地為H、F或Cl；R2 為H、F或Cl；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子；W 為-CH2 -、-CH2 CH2 -或-CH2 CH2 CH2 -； 各X1 獨立地為H或F或CH3 ； 各X2 獨立地為H、F或CH3 ； 各X3 獨立地為F、Cl或OH； 各X4 獨立地為F、Cl、OH或甲基； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
  5. 如請求項4之化合物，其具有式（ IVa ） ，其中：R2 為H或F；且R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
  6. 如請求項4之化合物，其具有式（ IVb ） ，其中：R2 為H或F；R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子;W 為-CH2 -或-CH2 CH2 -； 各X2 獨立地為H或F；且 各X4 獨立地為F或甲基。
  7. 如請求項4之化合物，其具有式（ IVc ） ，其中：G2 為視情況經1至3個F取代之C1 -C4 烷基；R2 為H或F；且R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
  8. 如請求項4之化合物，其具有式（ IVd ） ，其中：R2 為H或F；且R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C4 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基，其限制條件為當R5 為5至6員雜芳基時，則該5至6員雜芳基之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
  9. 如請求項1 之化合物，其具有下式中之一者：
    Figure 03_image227
    Figure 03_image229
    、 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其中：R5 為H、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C6 烷基、視情況經1至3個Z2 基團取代之C1 -C3 烷氧基C1 -C3 烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C3 烷基-C3 -C4 環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-4至6員雜環烷基、視情況經1至3個Z3 基團取代之5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-5至6員雜芳基、視情況經1至3個Z3 基團取代之苯基或視情況經1至3個Z3 基團取代之-C1 -C2 烷基-苯基，其限制條件為當R5 為4至6員雜環烷基或5至6員雜芳基時，則R5 之任何雜原子不能連接至-NHR5 之氮原子；X5 為H或F；X6 為H、F或CH3 ；X7 為H、F或CH3 ； 各Z2 獨立地為F、Cl或OH；且 各Z3 獨立地為F、Cl、OH或視情況經1至3個鹵素取代之C1 -C3 烷基，其限制條件為當Z3 為F、Cl或OH時，則Z3 不能連接至來自R5 之任何雜原子。
  10. 如請求項9 之化合物，其具有式（ Va ） 、（ Vb ） 、（ Vc ） 、（ Vd ） 中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  11. 如請求項9 之化合物，其具有式（ Ve ） 、（ Vf ） 、（ Vg ） 、（ Vh ） 中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  12. 如請求項9 之化合物，其具有式（ Vi ） 、（ Vj ） 中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  13. 如請求項9 之化合物，其具有式（ Vk ） 、（ Vl ） 中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體或氘化類似物。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R5 為H、CH3 、羥乙基、甲氧基乙基或1-(二氟甲基)-1H-吡唑基，其限制條件為1-(二氟甲基)-1H-吡唑基之氮原子不能連接至-NHR5 之氮原子。
  15. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如前述請求項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載體。
  17. 如請求項16 之醫藥組合物，其進一步包含第二醫藥劑。
  18. 一種用於治療患有由CSK或T細胞活化介導之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向該個體投與有效量的如請求項1 至 15 中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、氘化類似物、互變異構體或立體異構體，或如請求項16 至 17 中任一項之醫藥組合物。
  19. 一種用於治療如請求項18 之疾病或病狀之方法，其中相對於LCK，選擇性抑制CSK。
  20. 一種用於治療如請求項18 或19 之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀為贅生性病症、癌症、年齡相關之疾病、發炎性病症、認知障礙或神經退化性疾病。
  21. 一種用於治療如請求項18 或19 之疾病或病狀之方法，其中該疾病或病狀為大腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、腎癌、淋巴瘤、黑色素瘤、胰臟癌或平滑肌肉瘤，例如子宮平滑肌肉瘤。
  22. 如請求項18 至 21 中任一項之方法，其進一步包含投與一或多種其他治療劑。
  23. 如請求項22 之方法，其中該一或多種其他治療劑為以下中之一或多者：i）烷基化劑，其選自阿多來新（adozelesin）、六甲蜜胺（altretamine）、比折來新（bizelesin）、白消安（busulfan）、卡鉑（carboplatin）、卡波醌（carboquone）、卡莫司汀（carmustine）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、順鉑（cisplatin）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、達卡巴嗪（dacarbazine）、雌氮芥（estramustine）、福莫司汀（fotemustine）、海普法姆（hepsulfam）、異環磷醯胺（ifosfamide）、英丙舒凡（improsulfan）、伊洛福芬（irofulven）、洛莫司汀（lomustine）、氮芥（mechlorethamine）、美法侖（melphalan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、哌泊舒凡（piposulfan）、司莫司汀（semustine）、鏈脲菌素（streptozocin）、替莫唑胺（temozolomide）、噻替派（thiotepa）及曲奧舒凡（treosulfan）；ii）抗生素，其選自博萊黴素（bleomycin）、放線菌素D（dactinomycin）、道諾黴素（daunorubicin）、小紅莓（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、艾達黴素（idarubicin）、美諾立爾（menogaril）、絲裂黴素（mitomycin）、米托蒽醌（mitoxantrone）、新抑癌蛋白（neocarzinostatin）、噴司他汀（pentostatin）及普卡黴素（plicamycin）；iii）抗代謝物，其選自阿紮胞苷（azacitidine）、卡培他濱（capecitabine）、克拉屈濱（cladribine）、氯法拉濱（clofarabine）、阿糖胞苷（cytarabine）、地西他濱（decitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、5-氟尿嘧啶、替加氟（ftorafur）、吉西他濱（gemcitabine）、羥基脲（hydroxyurea）、巰基嘌呤（mercaptopurine）、甲胺喋呤（methotrexate）、奈拉濱（nelarabine）、培美曲塞（pemetrexed）、雷替曲塞（raltitrexed）、硫鳥嘌呤（thioguanine）及曲美沙特（trimetrexate）；iv）免疫檢查點藥劑，其選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑及抗CTLA4抑制劑；v）激素或激素拮抗劑，其選自恩雜魯胺（enzalutamide）、阿比特龍（abiraterone）、阿那曲唑（anastrozole）、雄激素（androgens）、布舍瑞林（buserelin）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、依西美坦（exemestane）、氟他胺（flutamide）、氟維司群（fulvestrant）、戈舍瑞林（goserelin）、艾多昔芬（idoxifene）、來曲唑（letrozole）、亮丙立德（leuprolide）、甲地孕酮（magestrol）、雷諾昔酚（raloxifene）、他莫昔芬（tamoxifen）及托瑞米芬（toremifene）；vi）紫杉烷（taxane），其選自DJ-927、多西他賽（docetaxel）、TPI 287、太平洋紫杉醇（paclitaxel）及DHA-太平洋紫杉醇；vii）類視黃素，其選自阿利維A酸（alitretinoin）、貝沙羅汀（bexarotene）、非瑞替尼（fenretinide）、異維甲酸（isotretinoin）及維甲酸（tretinoin）；viii）生物鹼，其選自依託泊苷（etoposide）、高三尖杉酯鹼（homoharringtonine）、替尼泊苷（teniposide）、長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、長春地辛（vindesine）及長春瑞賓（vinorelbine）；ix）抗血管生成劑，其選自AE-941（GW786034，鯊癌靈（Neovastat））、ABT-510、2-甲氧雌二醇、來那度胺（lenalidomide）及沙利度胺（thalidomide）；x）拓樸異構酶抑制劑，其選自安吖啶（amsacrine）、艾特咔林（edotecarin）、依昔替康（exatecan）、伊立替康（irinotecan）、SN-38（7-乙基-10-羥基-喜樹鹼（camptothecin））、盧比替康（rubitecan）、拓朴替康（topotecan）及9-胺基喜樹鹼；xi）激酶抑制劑，其選自埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、夫拉平度（flavopiridol）、甲磺酸伊馬替尼（imatinib mesylate）、拉帕替尼（lapatinib）、索拉非尼（sorafenib）、蘋果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、7-羥基星孢菌素及伐他拉尼（vatalanib）；xii）靶向信號轉導抑制劑，其選自硼替佐米（bortezomib）、格爾德黴素（geldanamycin）及雷帕黴素（rapamycin）；xiii）生物反應調節劑，其選自咪喹莫特（imiquimod）、干擾素-α及介白素-2；xiv）IDO抑制劑；xv）化學治療劑，其選自3-AP（3-胺基-2-羥基醛硫半卡巴腙（thiosemicarbazone））、阿曲生坦（altrasentan）、胺魯米特（aminoglutethimide）、阿那格雷（anagrelide）、天冬醯胺酶、苔蘚蟲素-1（bryostatin-1）、西侖吉肽（cilengitide）、伊利司莫（elesclomol）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）、伊沙匹隆（ixabepilone）、氯尼達明（lonidamine）、馬索羅酚（masoprocol）、米托胍腙（mitoguanazone）、奧利默森（oblimersen）、舒林酸（sulindac）、睾內酯（testolactone）、噻唑呋林（tiazofurin）、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑、Cdk4抑制劑、Akt抑制劑、Hsp90抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑及芳香酶抑制劑（阿那曲唑來曲唑依西美坦（anastrozole letrozole exemestane））；xvi）BRAF抑制劑；xvii）Mek抑制劑；xviii）c-Kit突變體抑制劑；xix）EGFR抑制劑；xx）表觀遺傳調節劑；xxi）其他腺苷軸阻斷劑，其選自CD39、CD38、A2AR及A2BR；或xxii）TNFA超家族成員之促效劑；以及xxiii）抗ErbB2 mAb。
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