TW202425989A - 膦醯衍生物的製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種膦醯衍生物的製備方法，具體涉及式(A)所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，反應產率高，產品純度高，後處理方便，適合於工業化生產。

Description

膦醯衍生物的製備方法
本發明涉及式(A)所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法反應條件溫和，操作簡單，反應產率高，產品純度高，後處理方便，適合於工業化生產。
表皮生長因數受體(EGFR)是一種跨膜蛋白酪氨酸激酶， 可作為 EGF 家族成員觸發人類上皮細胞中 EGFR 信號通路的受體，從而調節細胞增殖，侵襲，轉移，凋亡和血管生成( Nat. Rev. Cancer, 2007, 7, 169-181; Expert Opin. Ther. Targets, 2012, 16, 15-31.)。人體內 EGFR 基因的過度表達、突變或擴增致使 EGFR 活性異常增加，會導致許多惡性腫瘤如食道癌、膠質母細胞瘤、肛門癌、頭頸部上皮癌、乳腺癌、肺癌、特別是非小細胞肺癌(NSCLC)的產生( Cells, 2019, 8, 350-361.)。
PROTAC (proteolysis targeting chimera) 分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和 E3 泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在 PROTAC 分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使 PROTAC 技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注( ACS Chem. Biol. 2017,12, 892-898; Drug Discovery Today Technol. 2019, 31, 15-27.)。
PCT/CN2022/090243專利中記載一類化合物，這類化合物對NCI-H1975 (EGFR-L858R-T790M)和 NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S細胞具有優異的抑制活性。
本發明的目的是提供一種式(A)所示化合物及其中間體的製備方法，該方法反應起始物價格低廉、反應條件溫和、操作簡單、產率高、產品純度高、後處理方便、適合於工業化生產。
本發明提供一種式(A)所示化合物的製備方法，化合物(B-a)或其與酸性試劑1形成的鹽與化合物(B-b)在還原劑存在下反應得到化合物(A)(即步驟(a))；
R 1選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環基、4至6元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 1選自F、Cl、Br、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基，所述的甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 1選自F、Cl、Br、CF 3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基；在一些實施方案中，R 1選自環丙基；
R 2選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 2選自F、Cl、Br；在一些實施方案中，R 2選自Cl、Br；
R 3選自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 3選自甲氧基、乙氧基、-O-環丙基；在一些實施方案中，R 3選自甲氧基；
R 4選自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、4至6元雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 4選自H、甲基、乙基、環丙基、吡唑基、吡咯基，所述的甲基、乙基、環丙基、吡唑基、吡咯基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 4選自 ；
R 5選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 5選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 5選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基或環丙基，所述的甲基、乙基、甲氧基或環丙基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；在一些實施方案中，R 5選自H；
在一些實施方案中，式(A)所示化合物自如下結構之一：
；
在一些實施方案中，步驟(a)中當化合物(B-a)以游離鹼形式反應時，反應中進一步加入pKa≤5的酸性試劑2；
在一些實施方案中，步驟(a)中的還原劑選自硼還原劑；
在一些實施方案中，步驟(a)中的還原劑選自醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、2-甲基吡啶硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(a)中的還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉或2-甲基吡啶硼烷；
在一些實施方案中，步驟(a)中的還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉；
在一些實施方案中，步驟(a)反應所使用的溶劑選自極性非質子性溶劑或非極性溶劑中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(a)反應所使用的溶劑選自 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑1選自鹽酸、氫溴酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑1選自鹽酸或甲基磺酸；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑1選自鹽酸；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑2選自醋酸或甲酸中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑2選自為醋酸；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑1選自鹽酸或甲基磺酸，反應中進一步加入添加劑，添加劑選自除水試劑(如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或分子篩中的一種或多種)、鹼性試劑(如碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種)；
在一些實施方案中，步驟(a)中酸性試劑1選自鹽酸或甲基磺酸，反應中進一步加入添加劑，添加劑選自除水試劑(如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或分子篩中的一種或多種)、酸性試劑3(如pKa≤5的酸性試劑，例如醋酸或甲酸)；
在一些實施方案中，步驟(a)反應中進一步加入添加劑，添加劑選自除水試劑(如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或分子篩中的一種或多種)；
在一些實施方案中，步驟(a)中還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉：B-b的莫耳比為(1.0~4.0):1；
在一些實施方案中，步驟(a)中還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉：B-b的莫耳比為(1.0~2.0):1；
在一些實施方案中，步驟(a)中還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉：B-b的莫耳比為1.5:1；
在一些實施方案中，步驟(a)中B-a:B-b的莫耳比為(0.9~2.0):1.0；
在一些實施方案中，步驟(a)中B-a:B-b的莫耳比為(0.9~1.5):1.0；
在一些實施方案中，步驟(a)中B-a:B-b的莫耳比為(0.95~1.3):1.0；
在一些實施方案中，步驟(a)中B-a:B-b的莫耳比為1.2:1.0。
在一些實施方案中，化合物(B-a)與酸性試劑1形成的鹽選自單鹽或二鹽；
在一些實施方案中，步驟(a)的反應溫度為0℃~40℃；
在一些實施方案中，步驟(a)的反應溫度為20℃~30℃。
在一些實施方案中，步驟(a)的原料（B-b）通過步驟(b)製備得到。
本發明提供一種式(B-b)所示化合物的製備方法，式(C-a)化合物在酸性試劑存在下反應得式(B-b)所示化合物(即步驟(b))；
R 1、R 2、R 3、R 4的定義與前述相應的定義任一項相同；
R 6為縮醛基，較佳為 、 、 、 、 、 ，更佳為 或 ；
在一些實施方案中，步驟(b)中酸性試劑選自鹽酸、對甲苯磺酸、醋酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、氫溴酸、甲基磺酸；
在一些實施方案中，步驟(b)中酸性試劑為鹽酸；
在一些實施方案中，步驟(b)反應所使用的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子性溶劑；
在一些實施方案中，步驟(b)反應所使用的溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、水的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(b)反應所使用的溶劑選自水、水與極性溶劑(如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮)的混合物；
在一些實施方案中，步驟(b)反應所使用的溶劑選自水、水/四氫呋喃、水/丙酮、水/N,N-二甲基甲醯胺、水/乙腈、水/2-甲基四氫呋喃；
在一些實施方案中，步驟(b)中酸性試劑選自鹽酸，反應所使用的溶劑選自水、水/四氫呋喃、水/丙酮、水/N,N-二甲基甲醯胺、水/乙腈、水/2-甲基四氫呋喃，較佳溶劑為水；
在一些實施方案中，步驟(b)中C-a:酸性試劑的莫耳比為1.0:(6.0~25.0)；
在一些實施方案中，步驟(b)中C-a:酸性試劑的莫耳比為1.0:(8.0~20.0)；
在一些實施方案中，步驟(b)中C-a:酸性試劑的莫耳比為1.0:(10.0~15.0)；
在一些實施方案中，步驟(b)反應溫度為0~70℃；
在一些實施方案中，步驟(b)反應溫度為20~30℃。在一些實施方案中，步驟(b)的原料（C-a）通過步驟(c)製備得到。
本發明還提供一種化合物（A）的製備方法，1）化合物(C-a)在酸性試劑存在下反應得化合物(B-b)所示化合物(即步驟(b))；2）化合物(B-a)或其與酸性試劑1形成的鹽與化合物(B-b)在還原劑存在下反應得到化合物(A)(即步驟(a))； ；其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5的定義與前述相應的定義任一項相同；
步驟(a)，步驟(b)中各定義與前述相應的定義任一項相同。
本發明提供一種化合物(C-a)的製備方法，化合物(D-b)與化合物(D-a)在酸性催化劑存在下反應得到化合物(C-a)（即步驟(c)）；
R 1、R 2、R 3、R 4、R 6的定義與前述相應的定義任一項相同；
X為離去基團，在一些實施方案中，X選自F、Cl、Br或I，在一些實施方案中，X為Cl；
在一些實施方案中，步驟(c)中酸性催化劑選自甲基磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙二磺酸、氫碘酸、磷酸、氯化鋅、醋酸鋅、吡啶鹽酸鹽、4-甲基苯磺酸吡啶、三乙胺鹽酸鹽、草酸、三氯化鋁、三氟化硼中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(c)中酸性催化劑選自醋酸、吡啶鹽酸鹽、吡啶對甲苯磺酸鹽、三乙胺鹽酸鹽、對甲苯磺酸、三氟乙酸、磷酸、甲基磺酸中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(c)反應所使用的溶劑選自醯胺類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、碸類溶劑和水中的一種或多種，較佳 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(c)反應所使用的溶劑選自醇類溶劑(如乙二醇)；
在一些實施方案中，步驟(c)中酸性催化劑選自甲基磺酸，反應所使用的溶劑選自乙二醇；
在一些實施方案中，步驟(c)中D-b：D-a：酸性催化劑的莫耳比為(0.2~1.5):1.0:1.0；
在一些實施方案中，步驟(c)中D-b：D-a：酸性催化劑的莫耳比為0.5:1.0:1.0；
在一些實施方案中，步驟(c)反應溫度為40℃~110℃；
在一些實施方案中，步驟(c)反應溫度為85℃~105℃。
在一些實施方案中，步驟(c)的原料（D-b）通過步驟(d)製備得到。
本發明提供一種化合物(D-b)的製備方法，化合物(E-a)和化合物(E-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(D-b)(即步驟(d)):
R 1、R 2的定義與前述相應的定義任一項相同；
X為離去基團；在一些實施方案中，X選自F、Cl、Br或I；在一些實施方案中，X為Cl；
Y為離去基團，在一些實施方案中，選自I，Br，Cl，OTf；在一些實施方案中，Y為Cl；
在一些實施方案中，步驟(d)中鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(d)中鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(d)中鹼性試劑選自 N,N-二異丙基乙胺；
在一些實施方案中，步驟(d)反應中使用的溶劑選自極性非質子性溶劑和極性質子溶劑；
在一些實施方案中，步驟(d)反應中使用的溶劑選自 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲苯、異丙醇、甲醇和乙醇中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(d)反應中使用的溶劑選自N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(d)反應中使用的溶劑為N-甲基吡咯烷酮和異丙醇；
在一些實施方案中，步驟(d)中E-a和E-b的莫耳比為1.0:(1.1~1.5)；
在一些實施方案中，步驟(d)中E-a和E-b的莫耳比為1.0:1.3；
在一些實施方案中，步驟(d)中E-a和E-b的莫耳比為1.0:1.05；
在一些實施方案中，步驟(d)反應溫度為80℃～135℃；
在一些實施方案中，步驟(d)反應溫度為110℃～125℃；
在一些實施方案中，步驟(d)反應溫度為115℃～125℃；
在一些實施方案中，步驟(d)的原料（E-a）通過步驟(e)製備得到。
本發明提供一種式(E-a)所示化合物的製備方法，由化合物(F-a)或其鹽和化合物(F-b)在鈀催化體系、鹼性試劑存在下反應得化合物(E-a)(即步驟(e))，
R 1的定義與前述相應的定義任一項相同；
在一些實施方案中，化合物(F-a)與化合物(E-a) 中R 1為環丙基；
在一些實施方案中，化合物(F-a)的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽；
在一些實施方案中，化合物(F-a)的鹽為甲基磺酸鹽；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體或Pd(dppf)Cl 2；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系選自[(cinnamyl)PdCl] 2/dppf、Pd(OAc) 2/dppf、Pd(MeCN) 2Cl 2/dppf、Pd 2dba 3/dppf、Pd(TFA) 2/dppf、[PdCl(C 3H 5)] 2/dppf或Pd(dppf)Cl 2;
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種，膦配體選自dppf、dppb、dppp、DPEPhos中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(e)膦配體選自dppf、dppb、dppp、DPEPhos中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種，膦配體選自dppf；
在一些實施方案中，步驟(e)鹼性試劑選自DIPEA、TEA、Cy 2NMe、Cy 2NH、二乙胺中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(e)反應所使用的溶劑選自t-AmylOH、DMF、MeCN中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為Pd(dppf)Cl 2時，(F-a):(F-b):鹼性試劑:Pd(dppf)Cl 2的莫耳比為1.0:(1.0~1.2):(2.0~5.0):(0.001~0.06);
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為Pd(dppf)Cl 2時，(F-a):(F-b):鹼性試劑:Pd(dppf)Cl 2的莫耳比為1.0:1.2:4.0:0.02;
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為鈀催化劑/膦配體時，(F-a):(F-b):鹼性試劑：鈀催化劑：膦配體的莫耳比為1.0:1.2:(3.0~4.0):(0.005~0.05):(0.01~0.10)；
在一些實施方案中，步驟(e)中鈀催化劑與膦配體的莫耳比為1:2;
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為Pd(dppf)Cl 2時，Pd(dppf)Cl 2的莫耳量為(F-a)莫耳量的0.1%~4%；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為Pd(dppf)Cl 2時，Pd(dppf)Cl 2的莫耳量為(F-a)莫耳量的0.5%~4%；
在一些實施方案中，步驟(e)鈀催化體系為Pd(dppf)Cl 2時，Pd(dppf)Cl 2的莫耳量為(F-a)莫耳量的1%~2%；
在一些實施方案中，步驟(e) 鈀催化體系選自[(cinnamyl)PdCl] 2/dppf、Pd(OAc) 2/dppf、Pd(MeCN) 2Cl 2/dppf、Pd 2dba 3/dppf、Pd(TFA) 2/dppf、[PdCl(C 3H 5)] 2/dppf時，鈀催化劑 [(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2(dba) 3)、Pd(TFA) 2或[PdCl(C 3H 5)] 2的莫耳量為(F-a)莫耳量的0.1%~10%、0.5%~5%或0.8%~4%；
在一些實施方案中，步驟(e)反應溫度為60℃～120℃；
在一些實施方案中，步驟(e)反應溫度為70℃～115℃；
在一些實施方案中，步驟(e)反應溫度為85℃～105℃。
在一些實施方案中，步驟(e)的原料（F-a）通過步驟(f)製備得到。
本發明提供一種化合物(F-a)的製備方法，化合物(G-a)與溴化試劑反應得化合物(F-a)(即步驟(f))，
R 1的定義與前述相應的定義任一項相同；
在一些實施方案中，化合物(F-a)與化合物(G-a) 中R 1為環丙基；
在一些實施方案中，步驟(f)溴化試劑選自NBS;
在一些實施方案中，步驟(f)反應中的溶劑選自乙腈；
在一些實施方案中，步驟(f) G-a與溴化試劑的莫耳比為1:(1.0~1.2);
在一些實施方案中，步驟(f) G-a與溴化試劑的莫耳比為1:(1.0~1.1)；
在一些實施方案中，步驟(f)反應溫度為-30℃~0℃;
在一些實施方案中，步驟(f)反應溫度為-25℃~-5℃;
在一些實施方案中，步驟(f)反應溫度為-25℃~-15℃。
在一些實施方案中，步驟(f)的原料（G-a）通過步驟(g)製備得到。
本發明提供一種化合物(G-a)的製備方法，化合物(H-a)和化合物(H-b)在鈀催化體系和鹼性試劑的存在下反應得化合物(G-a)(即步驟(g))；
R 1的定義與前述相應的定義任一項相同；
在一些實施方案中，步驟(g)鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(g)鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2、Pd(MeCN) 2Cl 2/AmgenPhos、Pd(TFA) 2/AmgenPhos、Pd2(dba) 3/AmgenPhos、[(cinnamyl)PdCl] 2/AmgenPhos、[PdCl(C 3H 5)] 2/AmgenPhos、Pd(OAc) 2/AmgenPhos、Pd(MeCN) 2Cl 2/dtbpf、Pd(TFA) 2/dtbpf、Pd2(dba) 3/dtbpf、[(cinnamyl)PdCl] 2/dtbpf、[PdCl(C 3H 5)] 2/dtbpf、Pd(OAc) 2/dtbpf、Pd(MeCN) 2Cl 2/ Catacxium PtB；
在一些實施方案中，步驟(g)所述膦配體選自dppf、dppb、dppp、dtbpf、Catacxium PtB、DPEPhos、AmgenPhos中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(g)所述膦配體選自dppf、dtbpf、AmgenPhos、Catacxium PtB中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(g)鹼性試劑選自K 2CO 3、K 3PO 4、DIPEA、TEA、Cy 2NMe、Cy 2NH、二乙胺中的一種或幾種多種；
在一些實施方案中，步驟(g)鹼性試劑選自K 2CO 3或K 3PO 4；
在一些實施方案中，步驟(g)反應中的溶劑選自t-AmylOH、DMF、MeCN、甲苯、CPME、DMAc、i-PrOH、MeCN和水中的一種或多種；
在一些實施方案中，步驟(g)反應中使用的溶劑選自甲苯/水、CPME/水、t-AmylOH/水，所述甲苯、CPME、t-AmylOH與H-a的體積品質比為(10~20):1，較佳為15:1，所述水與H-a的體積品質比為(1~20):1，較佳為(4~10):1;
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2時，鈀催化體系的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.1%~4%；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2時，鈀催化體系的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.2%~4%；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2時，鈀催化體系的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.5%~4%；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2時，(H-a): (H-b):鹼性試劑:鈀催化體系的莫耳比為1.0:(1.0~1.5):(2.0~4.0):(0.001~0.05)；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2時，(H-a): (H-b):鹼性試劑:鈀催化體系的莫耳比為1.0:(1.2~1.5):(3.0~4.0):(0.005~0.04)；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體時，鈀催化劑與膦配體的莫耳比為1:2；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體時，(H-a): (H-b):鹼性試劑: 鈀催化劑的莫耳比為1.0:(1.0~1.5):(2.0~4.0):(0.001~0.05)，鈀催化劑與膦配體的莫耳比為1:2；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體時，鈀催化劑的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.1%~4%；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體時，鈀催化劑的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.1%~2%；
在一些實施方案中，步驟(g) 鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體時，鈀催化劑的莫耳用量為(H-a)莫耳量的0.2%~1%；
在一些實施方案中，步驟(g)反應溫度為40℃～120℃；
在一些實施方案中，步驟(g)反應溫度為60℃～100℃；
在一些實施方案中，步驟(g)反應溫度為70℃～90℃。
在一些實施方案中，步驟(g)的原料（D-a）通過步驟h製備得到。
本發明還提供一種化合物（C-a）的製備方法，
1)化合物(H-a)和化合物(H-b)在鈀催化體系和鹼性試劑的存在下反應得化合物(G-a)(即步驟(g));
2)化合物(G-a)與溴化試劑反應得化合物(F-a)(即步驟(f));
3)由化合物(F-a)或其鹽和化合物(F-b)在鈀催化體系、鹼性試劑存在下反應得化合物(E-a)(即步驟(e));
4)化合物(E-a)和化合物(E-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(D-b)(即步驟(d));
5)化合物(D-b)與化合物(D-a)在酸性催化劑存在下反應得到化合物(C-a)（即步驟(c)）； ；
其中，R 1、R 2、R 3、R 4的定義與前述相應的定義任一項相同；
步驟(c)、步驟(d)、步驟(e)、步驟(f)、步驟(g)中各定義與前述相應的定義任一項相同。
本發明提供一種化合物(D-a)製備方法，其是由化合物(I-a)經過還原體系還原制得(D-a)（即步驟(h)），其中，
R 3、R 4的定義與前述相應的定義任一項相同；
R 6的定義前述相應的定義任一項相同；
在一些實施方案中，步驟（h）中還原體系包括還原劑、催化劑;
在一些實施方案中，步驟（h）中還原劑選自H 2、三乙基矽氫、硼氫化鈉；
在一些實施方案中，步驟（h）中催化劑選自Pd、Pd/C、Au、Pt、Ni，較佳為10% Pd/C
在一些實施方案中，步驟（h）中催化劑還包括酸催化劑，較佳自醋酸；
在一些實施方案中，步驟（h）中反應溶劑選自甲醇、乙醇、1,4-二氧六環、水、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺中的一種或多種。
在一些實施方案中，還原劑選自三甲基矽氫，催化劑選自10% Pd/C、醋酸，(I-a):三甲基矽氫:10% Pd/C:醋酸的品質比選自1:(1.0~2.0):(0.05~0.15):(0.01~0.05)，較佳為1:1.5:0.10:0.03。
在一些實施方案中，步驟（h）的原料（I-a）通過步驟(i)製備得到。
本發明提供一種化合物(I-a)製備方法，化合物(J-a)和化合物(J-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(I-a)(即步驟(i))，
R 3、R 4的定義與前述相應的定義任一項相同；
R 6的定義前述相應的定義任一項相同；
在一些實施方案中，步驟（i）中鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種；
在一些實施方案中，鹼性試劑選自碳酸銫，（J-a）:（J-b）:鹼性試劑的品質比選自1：（0.5~1.0）：（1.5~2.5）；
在一些實施方案中，步驟（i）中使用的溶劑選自 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯中的一種或多種，較佳為N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸中的一種或多種，更佳 N,N-二甲基甲醯胺。
本發明還提供一種化合物（D-a）的製備方法，
1)化合物(J-a)和化合物(J-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(D-b)(即步驟(i))；
2)由化合物(I-a)經過還原體系還原制得(D-a)（即步驟(h)）； ；
其中，R 3、R 4、R 6的定義與前述相應的定義任一項相同；
步驟(i)、步驟(h)中各定義與前述相應的定義任一項相同。本發明提供一種化合物，化合物選自化合物(B-b)、化合物(C-a)，其中， 、
R 1、R 2、R 3、R 4的定義與前述相應的定義任意一項相同；
R 6的定義與其前述的定義相同。
本發明提供一種化合物，化合物選自化合物(D-a)，化合物式(I-a)，其中， 、
R 3選自C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基，所述的烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代；
R 4與其前述的定義任意一項相同。
本發明提供一種化合物，化合物選自(B1-b)、(C1-a)、(C1-a1)、(D1-a)、(I1-a)， 、 、 、 。
除非有相反的陳述，在本申請說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氫的同位素包括氕 (H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
“鹵素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限於1至10個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至4個選自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“鹵素取代的” 簡稱為“鹵代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，包括但不限於1至20個碳原子的烷基、1至8個碳原子的烷基、1至6個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構體；本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的碳環烴基，通常有3至10個碳原子，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基等。本文中出現的環烷基，其定義如上所述。環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環烷基”是指取代的或者未取代的飽和的含有雜原子的環烴基，包括但不限於3至10個原子、3至8個原子，包含1至3個選自N、O或S的雜原子，雜環烷基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環烷基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環烷基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環烷基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、二氧戊環基、二氧六環基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、嗎啉基、六氫嘧啶基、哌嗪基。雜環烷基可以是一價、二價、三價或四價。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環丙氧基和環丁氧基。
“碳環基”或“碳環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環體系，碳環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，芳香環或者非芳香環任選為單環、橋環或者螺環。非限制性實施例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、1-環戊基-1-烯基、1-環戊基-2-烯基、1-環戊基-3-烯基、環己基、1-環己基-2-烯基、1-環己基-3-烯基、環己烯基、苯環、萘環。“碳環基”或“碳環”可以是一價、二價、三價或四價。
“雜環基”或“雜環”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8元的單環、4至12元雙環或者10至15元三環體系，且包含1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)個選自N、O或S的雜原子，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接在芳香環上或者非芳香環上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、哌嗪基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基。“雜環基”或“雜環”可以是一價、二價、三價或四價。
“縮醛基”是指 ，Ra1選自取代或者未取代的C 1-6烷基，或者兩個Ra1直接連接成取代或者未取代的環；非限制性實施例包括 、 、 、 、 、 。
指“取代”或“取代的”是指被1個或多個(包括但不限於2、3、4或5個)取代基所取代，取代基包括但不限於H、F、Cl、Br、I、烷基、環烷基、烷氧基、鹵代烷基、硫醇、羥基、硝基、巰基、氨基、氰基、異氰基、芳基、雜芳基、雜環基、橋環基、螺環基、並環基、羥基烷基、=O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒O‒(CH 2) m‒C(=O)‒R a、‒(CH 2) m‒C(=O)‒NR bR c、‒(CH 2) mS(=O) nR a、‒(CH 2) m‒烯基‒R a、OR d或‒(CH 2) m‒炔基‒R a(其中m、n為0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、矽烷基或‒NR bR c等基團，其中R b與R c獨立選自包括H、羥基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、磺醯基、三氟甲磺醯基，作為選擇，R b與R c可形成五或六元環烷基或雜環基。R a與R d各自獨立選自芳基、雜芳基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、羰基、酯基、橋環基、螺環基或並環基。
化合物的鹽是指游離酸通過與無機鹼或者有機鹼，游離鹼通過與無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
“醇類溶劑”是指分子結構中含有羥基的溶劑，非限制性實施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、異戊醇、特戊醇、正己醇和環己醇等。
“醚類溶劑”是指分子結構中醚鍵的溶劑，非限制性實施例包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、甲基第三丁基醚、乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烴類溶劑”是指分子結構中含有0-3個雜原子(雜原子選自O、S或N)芳環的溶劑，非限制性實施例包括苯、吡啶、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和鄰二氯苯等。
“鹵代烷烴類溶劑”是指分子結構中含有鹵素(氟、氯、溴、碘)的烷烴溶劑，非限制性實施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烴類溶劑”是指分子結構中只含有烷烴的溶劑，非限制性實施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、環己烷和環庚烷等。
“酯類溶劑”是指分子結構中含有羧酸酯的溶劑，非限制性實施例包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯、三乙酸甘油酯、乙醯乙酸乙酯、乙酸異戊酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮類溶劑”是指分子結構中含有酮羰基的溶劑，非限制性實施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基異丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-環己烯酮和異丙叉丙酮等。
“腈類溶劑”是指分子結構中含有氰基的溶劑，非限制性實施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“醯胺類溶劑”是指分子結構中含有醯胺的溶劑，非限制性實施例包括N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二乙基乙醯胺、六甲基磷醯胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“極性非質子性溶劑”是指不包含直接與負電性原子連接的氫原子，並且不具有氫鍵鍵合能力的溶劑。非限制性實施例包括丙酮、二甲基亞碸、HMF(羥甲基糠醛)、冠醚、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸或N-甲基-2-吡咯烷酮等。
“極性質子性溶劑”是指能夠氫鍵結合(因為它們包含至少一個直接與負電性原子相連的氫原子(例如O-H或N-H鍵))的溶劑，非限制性實施例包括甲醇、水、乙醇、氨、乙酸等。
“可選擇性地”或“作為選擇”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，包括該事件或環境發生或不發生的場合。
本發明反應過程通過HPLC、HNMR或薄層色譜法跟蹤反應進程，判斷反應是否結束。
本發明中，所述內溫表示反應體系溫度。
本申請中，“V”或“V/M”均是指反應溶劑的體積相對於該步驟投料量為1eq的原料的品質的倍數。
本申請中，實際投料量或得到的產物實際量為：若標註了含量，原料量或產物量=原料或產物稱重量×含量，未標註含量的按照含量為100%計算。
以下實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SC-A18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)；
縮寫代碼 中文名稱 縮寫代碼 中文名稱
NMP N-甲基吡咯烷酮 HCl 鹽酸
DIPEA N,N-二異丙基乙胺 NaHCO 3 碳酸氫鈉
CH 3CN/MeCN 乙腈 DMAC或DMAc N,N-二甲基乙醯胺
NaCl 氯化鈉 NaBH(OAc) 3 醋酸硼氫化鈉
DCM 二氯甲烷 TsOH 對甲苯磺酸
MsOH 甲基磺酸 Na 2SO 4 硫酸鈉
THF 四氫呋喃 Mg 2SO 4 硫酸鎂
TEA 三乙胺 DMAC或DMAc N,N-二甲基乙醯胺
EtOH 乙醇 NMP N-甲基吡咯烷酮
MeOH 甲醇 2-Me-THF 2-甲基四氫呋喃
t-AmylOH 第三戊醇 K 2CO 3 碳酸鉀
Cy 2NMe N,N-二己基甲胺 Py.HCl 吡啶鹽酸鹽
[(cinnamyl)PdCl] 2 CAS號：12131-44-1 雙[肉桂基氯化鈀(II)] Pd(OAc) 2 醋酸鈀
Pd(MeCN) 2Cl 2 乙腈氯化鈀二聚物 Pd 2dba 3 三(二亞苄-BASE丙酮)二鈀
Pd(TFA) 2 三氟乙酸鈀 [PdCl(C 3H 5)] 2 氯化烯丙基鈀(II)二聚物
dppf 1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵 dppb 1,4-雙(二苯基膦丁烷)
dppp 苯胺基磷酸一苯酯 DPEPhos 雙(2-二苯基磷苯基)醚
Pd(dppf)Cl 2 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 Cy 2NH 二己基胺
AmgenPhos/ Amphos [(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二第三丁基膦 CAS: 932710-63-9 Pd(dtbpf)Cl 2 二氯[1,1'-雙(耳第三丁基膦)二茂鐵鈀(II) CAS號:95408-45-0
SPhosPdG2 氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) CAS號：1375325-64-6 cataCXium®APdG2 氯[(正丁基二(1-金剛烷基)膦)-2-(2-氨基聯苯)]鈀(II) CAS號：1375477-29-4
[Pd(amphos) 2Cl 2] 二氯 二第三丁基-(4-二甲基氨基苯基)磷鈀(II) CAS號：887919-35-9 RuPhosPdG2 (2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2 - 基)氯化鈀(II) CAS號：1375325-68-0
K 3PO 4 磷酸鉀 i-PrOAc 乙酸異丙酯
MTBE 甲基第三丁基醚 PPTS 4-甲基苯磺酸吡啶
MsOH 甲基磺酸 CPME 環戊基甲醚
Catacxium PtB CAS:672937-61-0 N-苯基-2-（二第三丁基膦基）吡咯 dtbpf 1,1-二(二-第三丁基膦基)-二茂鐵 CAS：84680-95-5
Cs 2CO 3 碳酸銫 NBS N-溴代琥珀醯亞胺
實施例1：D1-a的製備：
第一步：製備I1-a
4-(1,3-二氧戊環-2-基)-1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌啶
4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-(5-methoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-nitrophenyl)piperidine（I1-a）
50 L反應釜中加入2.20 kg J1-a，1.65 kg J1-b，4.27 kg 碳酸銫，20 L DMF，開啟攪拌，升溫至100℃，反應22 h，降溫至20-30℃，將反應液加入到100 L反應釜中，加入50 L水，攪拌4 h後抽濾，用水漂洗濾餅，60℃烘乾得到I1-a，2.59 kg，黃色固體，收率83.8%，HPLC純度95%。
第二步：製備D1-a
4-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)aniline
100 L反應釜中加入2.59 kg I1-a，13 L乙醇，13 L 1,4-二氧六環，開啟攪拌，升溫至50-60℃，加入0.26 kg 10%Pd/C，0.08 kg醋酸，滴加3.88 kg三乙基矽氫，反應3h，降溫至20-30℃，過濾除掉Pd/C，母液加入30 L水和15 L二氯甲烷萃取，分液後有機相用30 L洗一次，減壓濃縮至無溶劑流出，加入10 L異丙醇，析出固體，升溫至80℃攪拌2 h後降溫至5-10℃抽濾，得到D1-a 1.56 kg紅色固體，收率65.3%，純度98.3%。
LC-MS: m/z =359.2[M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.91 – 3.86 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 – 3.77 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93– 2.89 (m, 2H), 2.56 – 2.47 (m, 2H), 1.74 – 1.63 (m, 2H), 1.59 – 1.38 (m, 3H).
實施例2：A1的製備
5-(4-((1-(4-((5-溴-4-((4-環丙基-2-(二甲基磷醯基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚-1,3-二酮 (化合物A1)
5-(4-((1-(4-((5-bromo-4-((4-cyclopropyl-2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione
第一步：製備G1-a
將1140.23 g K 2CO 3(3.0eq)和 1892.3 g（4V/M）純化水加入到反應釜中，氮氣置換，加入4101.6 g（10V/M）甲苯。加入501.15 g H-a (含量94.4 wt%，折合後為投料量473.08g)，283.47 g 環丙基硼酸（H1-b），氮氣置換。加入 3.57 g （0.5mol%）Pd(MeCN) 2Cl 2，7.30 g（1.0mol%） AmgenPhos，加熱至內溫80℃反應16 h。冷卻，去除水相，收集有機相，過濾。有機相中加入純化水萃取分液。氯化鈉水溶液洗滌有機相。有機相濃縮至乾，向反應器中加入MeCN，加入草酸溶液。攪拌，過濾得濾餅。向反應器中加入濕濾餅、7.1 kg水和2.1 kg i-PrOAc。加入402.1 g NaHCO 3，攪拌16小時，分液。向反應釜中加入2.71 kg氯化鈉水溶液，洗滌有機相，有機相濃縮至乾，得G1-a 354.94g，含量為93.59%，收率為90.7%。
HPLC純度：99.54%。
LCMS m/z =134.09[M+H] +
第二步：製備F1-a的甲基磺酸鹽
將322.89g G1-a（含量93.59%，折算後投料量為302.18g，2268.8mmol）， 2359.6 g （20V/M）MeCN加入反應釜中。內溫降至-25至-20℃。將424.4g NBS（含量為98%，折合後投料量為415.9g, 1.03eq）溶解在2359g乙腈中配製成NBS的乙腈溶液。保持內溫將NBS乙腈溶液滴加至反應釜，滴加完畢，在-25至-20℃攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾。加入i-PrOAc，攪拌，過濾，濾液中加入5%NaHCO 3水溶液，萃取分液，加入氯化鈉水溶液洗滌有機相。有機相中加入428.2g MsOH，攪拌，過濾，乾燥，得到F1-a的甲基磺酸鹽680.71g，游離鹼的含量為65.58%，收率為92.8%。
HPLC: 98.46%
LCMS m/z =213.00[M+H] +
第三步：製備E1-a
將632.8 g F1-a（含量65.58%，折算後游離鹼為415g），7511.5 g（折算後的20V/M）第三戊醇和1011.7 g DIPEA（4eq）加入到反應釜中，氮氣置換。加入192.9 g（含量95%，折算後投料量183.3g，1.2eq）二甲基氧化膦(F-b)和28.6 g（2mol%） Pd(dppf)Cl 2，氮氣置換，95~100℃反應16h。有機相濃縮至乾。加入純化水，體系濃縮至乾。加入3.32 kg純化水，攪拌。過濾，收集水溶液。加入3.74 kg乙酸乙酯、104.0 gNa 2CO 3，分液，收集有機相。將有機相濃縮至200-400ml。加入0.15 kgMTBE。攪拌，過濾，乾燥獲得362.52g E1-a，含量為97.52%，收率為86.4%。
HPLC: 99.91%
LCMS m/z =210.10[M+H] +
第四步：製備D1-b
極性非質子溶劑作為反應溶劑示例：20L反應釜中加入825.00 g E1-a(3.943 mol, 1.00 eq.)，943.4 g 5-溴-2,4-二氯嘧啶(E1-b)(4.140 mol, 1.05 eq.)，4125 mL NMP(5 V/M)，開啟攪拌，加入764.40g N,N-二異丙基乙胺(5.915 mol, 1.50 eq.)，升溫至120℃反應4小時，冷卻至室溫，加入8 L飽和食鹽水，4 L二氯甲烷萃取，分液後水相再用4 L二氯甲烷萃取水相一次，合併有機相後用8 L飽和食鹽水洗4次，有機相減壓濃縮濃縮至反應液較濃稠時加入15 L異丙醇繼續濃縮，濃縮至反應液10 L時停止減壓濃縮，反應液升溫至80℃回流1h，降溫至5-10℃攪拌2h析晶，抽濾，濾餅用2L異丙醇漂洗，烘乾得到1342.0g D1-b，收率78.3%。
HPLC純度：98.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.40-11.50 (s, 1H), 8.40-8.50 (s, 1H), 8.00-8.40 (m, 1H), 7.00-7.50 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.50-1.90 (s, 6H) ,0.50-0.90 (m, 4H)。
LCMS m/z = 400.1 [M+H] +
極性質子溶劑作為反應溶劑示例：3L反應瓶中加入300.05g E1-a(1.434 mol, 1.00 eq.)，359.49 g 5-溴-2,4-二氯嘧啶(E1-b)(1.577 mol, 1.10 eq.)，1500 mL 異丙醇(5 V)，開啟攪拌，加入203.99g N,N-二異丙基乙胺(1.577 mol, 1.10 eq.)，升溫至75-85℃反應7小時，降溫至3℃，保溫析晶4h，，抽濾，濾餅用300mL異丙醇（1V）漂洗，烘乾得到523.49g D1-b，收率91%。
HPLC純度：99.54%。
第五步：製備C1-a和C1-a1
(2-((2-((4-(4-(1,3-二氧戊環-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-環丙基苯基)二甲基氧化磷（C1-a）
(2-((2-((4-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)piperidin-1-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)-5-cyclopropylphenyl)dimethylphosphine oxide
(2-((2-((4-(4-(雙(2-羥基乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-5-環丙基苯基)二甲基氧化磷（C1-a1）
(2-((2-((4-(4-(bis(2-hydroxyethoxy)methyl)piperidin-1-yl)-2-methoxy-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)amino)-5-bromopyrimidin-4-yl)amino)-5-cyclopropylphenyl)dimethylphosphine oxide
5L四口瓶中，加入150.00 g D1-b(0.374 mol, 1.0 eq.)，134.20g D1-a(0.374 mol, 1.0 eq.)，1.5 L乙二醇(15 V/M)，開啟攪拌，加入17.97g對甲苯磺酸一水合物(0.187 mol, 0.5 eq.)，體系升溫至85-90℃，反應22h。冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調至7-8，加入二氯甲烷萃取，分液後水相用二氯甲烷萃取一次，合併有機相，加入飽和氯化鈉溶液洗滌兩次有機相，減壓濃縮有機相至無溶劑流出，加入750 ml(5 V/M)乙腈升溫至80℃回流(有白色固體析出)，攪拌1-2h，降溫至5-10℃保溫2 h析晶，抽濾，濾餅用乙腈漂洗，得C1-a和C1-a1混合物，乾燥得到235g，收率86.9%(以C1-a分子量計算)。
HPLC:C1-a：88.17%，C1-a1：10.58%，合併純度為98.7%。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.17 – 8.14 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22  (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (br.s, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.92– 3.89 (m, 2H), 3.88 – 3.78 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.85 – 1.73 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.61 – 1.47 (m, 3H), 0.91 – 0.86 (m, 2H), 0.51– 0.47 (m, 2H).
C1-a：LCMS m/z =722.21[M+ H ] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.83 (s, 1H), 8.21 – 8.09 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.46 (br.s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.32(t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.64 – 3.59 (m, 2H), 3.56– 3.39 (m, 6H), 3.09 (d, 2H), 2.61 – 2.52 (m, 2H), 1.84 – 1.77(m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 – 1.61 (m, 1H), 1.51 – 1.38 (m, 2H), 0.94 – 0.83 (m, 2H), 0.54 – 0.45(m, 2H).
C1-a1：LCMS m/z =784.25[M+H] +
第六步：製備B1-b
1-(4-((5-溴-4-((4-環丙基-2-(二甲基磷醯基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-4-甲醛（B1-b）
1-(4-((5-bromo-4-((4-cyclopropyl-2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-5-methoxy-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)piperidine-4-carbaldehyde
3 L三口瓶中，加入150 ml 濃鹽酸，1600 ml 水(配成1N HCl)，開啟攪拌， 控溫20-25℃，加入70 g 上步制得的C1-a和C1-a1混合物(0.554 mol,以C1-a分子量計算，1.0 eq.)， 20-30℃反應20 h，，加入1000 ml二氯甲烷，用碳酸氫鈉將pH調至7-8，分液，有機相減壓濃縮至無溶劑流出，加入210 ml乙腈(3V/M)升溫至80℃回流攪拌，降溫析晶，抽濾，濾餅用100 ml乙腈漂洗，烘乾得到56.40g B1-d，收率85.8%。
HPLC:97.4%
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.17 – 8.14 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.46 (br.s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.07 – 3.02 (m, 2H), 2.70 (td, 2H), 2.42 (dq, 1H), 2.00 – 1.89 (m, 2H), 1.81 – 1.78 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.76– 1.73 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 0.94 – 0.83 (m, 2H), 0.50 (dt, 2H).
LCMS m/z =678.19 [M+ H ] +
第七步：製備A1
B1-a鹽酸鹽示例：3000 ml三口瓶中，加入122 g B1-b(180mmol, 1.0 eq.)，81.73 g B1-a(216 mmol, 1.2 eq.，B1-a為鹽酸鹽)，1220 ml N,N-二甲基乙醯胺(15 V/M)，開啟攪拌，降溫至-15~-10℃保溫30 min，控制溫度-15~-10℃加入57.16g 三乙醯氧基硼氫化鈉(270mmol, 1.5 eq.)溶於610 ml N,N-二甲基乙醯胺(5 V/M)，保溫反應2 h，，加入100 ml水析出固體，加入100 ml二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮至無溶劑流出，加入2440 ml四氫呋喃(20 V/M)升溫至60℃，保溫1 h，降溫，抽濾，乾燥，得到153.5g A1，收率85%。
HPLC:98.6%
1H NMR (400 MHz, D 2O/CF 3COOD(v/v=1:1)) δ 8.23 (s, 1H), 7.96 – 7.75 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 – 7.15 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 5H), 4.03 (s, 3H), 3.93 – 3.70 (m, 6H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.39 – 3.18 (m, 4H), 2.95 – 2.85 (m, 2H), 2.82 – 2.67 (m, 1H), 2.63 – 2.44 (m, 1H), 2.37 – 2.16 (m, 3H), 2.12 – 1.88 (m, 9H), 1.19 – 1.08 (m, 2H), 0.73 – 0.65 (m, 2H)。
LCMS m/z =1004.33 [M+ H ] +
B1-a甲磺酸鹽示例：250ml三口瓶中，加入15.00 g B1-b(22.1mmol, 1.0 eq.)，11.63 g B1-a(26.5 mmol, 1.2 eq.，B1-a為甲磺酸鹽)，150 ml N,N-二甲基乙醯胺(10 V/M)，開啟攪拌，降溫至10~20℃保溫2h，控制溫度-10~0℃加入7.03g 三乙醯氧基硼氫化鈉(33.2mmol, 1.5 eq)，保溫反應2 h，加入900 ml水和450 ml二氯甲烷，水相用450mL二氯甲烷萃取一次，合併有機相，有機相用450mL水和225mL二氯甲烷洗1次，減壓濃縮乾，加入300 ml四氫呋喃(20 V/M)升溫至60℃，保溫1 h，降溫，抽濾，乾燥，得到67.48g A1，收率85%。
HPLC:99%
實施例3：C1-a/C1-a1的製備
製備方法：按照實施例2第五步的方法製備，不同催化體系、條件反應結果如下表1。
表1不同催化體系、條件下反應結果(反應時間22h)
編號 D1-b:D1-a:催化劑的莫耳量之比 催化劑種類 溶劑 溶劑量 溫度 C1-a C1-a1 總比例
1 醋酸 乙二醇 10 V 80-90°C 83.43% 6% 89.43%
2 1.0:1.0:0.5 Py HCl 乙二醇 10 V 80-90°C 77.20% 11.20% 88.40%
3 1.0:1.0:0.5 PPTS 乙二醇 10 V 80-90°C 77.10% 9.90% 87%
4 1.0:1.0:0.5 Et 3N HCl 乙二醇 10 V 80-90°C 64.00% 8.70% 72.7%
6 1.0:1.0:0.5 三氟乙酸 乙二醇 10 V 80-90°C 82.29% 7.34% 89.67%
7 1.0:1.0:0.5 磷酸 乙二醇 10 V 80-90°C 82.04% 6.79% 88.83%
8 1.0:1.0:0.5 TsOH.H 2O 乙二醇 10 V 80-90°C 76.60% 15.00% 91.6%
9 1.0:1.0:0.5 TsOH.H 2O 乙二醇 10V 80°C 81.80% 10.91% 92.71%
10 1.0:1.0:0.5 TsOH.H 2O 乙二醇 10V 90°C 82.61% 10.30% 92.91%
11 1.0:1.0:0.5 TsOH.H 2O 乙二醇 10V 100°C 80.75% 7.87% 88.62%
12 1.0:1.0:0.5 MsOH 乙二醇 10V 80-90°C 85.4% 8.03% 93.04%
13 1.0:1.0:0.2 MsOH 乙二醇 10V 80-90°C 82.12% 7.74% 89.86%
14 1.0:1.0:0.5 MsOH 乙二醇 10V 95-105°C 85.22% 5.24% 90.46%
15 1.0:1.0:0.5 MsOH 乙二醇 10V 105-115°C 82.12% 7.74% 83.03%
註：溶劑量：溶劑的體積相對於D1-b的投料品質的倍數。
結論：使用醋酸、Py HCl、PPTS、Et 3N HCl、TsOH.H 2O、三氟乙酸、磷酸、MsOH作為酸催化劑，反應溫度為80℃~110℃，D-b：D-a：酸的莫耳比為(0.2~1.5):1.0:1.0，產物C1-a/C1-a1比例高，反應效果好。
實施例4：B1-b製備
按照實施例2第六步的方法製備，不同條件反應結果如下表2。
表2不同條件反應結果
序號 酸 (C1-a+ C1-a1)*:酸(莫耳比) 酸用量 溶劑 溶劑體積 反應溫度 反應時間 15.6min (B1-b) 16.5min (C1-a)
1 1 N HCl 1.0:10.86 15 V THF 5 V r.t 18 h 87.90% 8.20%
2 1 N HCl 1.0:7.24 10 V THF 5 V r.t 18 h 80.30% 16.40%
3 1 N HCl 1.0:18.11 25 V N/A N/A r.t 18 h 95.40% 1.50%
4 1 N HCl 1.0:10.86 15 V 丙酮 5 V r.t 18 h 89.70% 7.20%
5 1 N HCl 1.0:7.24 10 V 丙酮 5 V r.t 18 h 83.50% 13.70%
6 1 N HCl 1.0:7.24 10 V 丙酮 5 V 50℃ 18 h 69.80% 3.60%
7 2 N HCl 1.0:1.44 1V THF 10 V 50℃ 5 h 71.50% 14.10%
8 2 N HCl 1.0:2.88 2V THF 10 V 50℃ 5 h 69.70% 7.90%
9 TsOH 1.0:0.5 0.5 eq 2-Me-THF+H 2O 5V+20V 70℃ 5 h 67.50% 25.50%
10 2 N HCl 1.0:14.49 10 V 2-Me-THF 5 V r.t 5 h 92.00% 5.00%
11 1 N HCl 1.0:14.49 20 V N/A N/A r.t 2 h 58.10% 38.10%
r.t 6 h 87.00% 1.30%
r.t代表室溫，溫度為20-30°C
*(C1-a+ C1-a1)的莫耳量以C1-a分子量計算。
結論：由表2可知使用鹽酸、TsOH作為酸性試劑，取得好的效果。
實施例5：A1製備
按照實施例2第七步的方法製備，不同條件下其反應結果見表3：
表3 不同條件下製備A1的反應結果
編號 B1-b:B1-a: NaBH(OAc) 3:醋酸的莫耳比 添加劑 溶劑 溫度 反應時間 B1-a A1 B1-b
1 1.0:1.0:2.0:4.0 N/A DMAc rt. 2h 11.60% 60.40% 14.40%
2 1.0:1.0:2.0:4.0 N/A DMAc rt. 2h 11.60% 60.40% 14.40%
rt. 4h 3.20% 71% 3.70%
7 1.0:1.5:4.0:4.0 N/A DMAc rt. 4h 0.56% 70.80% 3.17%
8 1.0:2.0:4.0:4.0 N/A DMAc rt. 2h 2.80% 66.10% 1.80%
10 1.0:1.5:4.0:1.0 N/A DMAc rt. 2h N/A 86.95% 2.63%
11 1.0:1.5:4.0:2.0 N/A DMAc rt. 2h N/A 86.43% 2.93%
12 1.0:1.5:4.0:4.0 N/A DMAc rt. 2h N/A 86.63% 2.93%
13 1.0:1.5:4.0:0 Na 2SO 4 DMAc rt. 2h N/A 83.64% 3.11%
14 1.0:2.0:4.0:1.0 N/A DMAc rt. 2h N/A 81.45% 3.04%
15 1.0:1.5:4.0:0 N/A DMAc rt. 16h N/A 78.22% 0.11%
16 1.0:2.0:4.0:0 N/A DMAc rt. 2h N/A 67.20% 0.54%
17 1.0:2.0:4.0:1.0 N/A DMAc rt. 2h N/A 66.51% 0.60%
18 1.0:1.5:4.0:0 N/A DMAc 0℃ 2h N/A 83.68% 0.99%
19 1.0:1.5:1.18:0 N-甲基嗎啉 1.5eq DMAc 0℃ 2h 2.84 87.70% 1.31%
20 1.0:1.2:1.5:0 N/A DMAc 0℃ 2h N/A 94.8% 1.31%
還原劑選自三乙醯氧基硼氫化鈉時，三乙醯氧基硼氫化鈉：B-b的莫耳比為(1.0~2.0):1，B-a:B-b的莫耳比為(0.9~1.5):1.0，反應能取得好的效果。
實施例6：G1-a製備
參照實施例2第一步的製備方法，不同條件下反應結果見表4-1和表4-2，
表4-1 含膦的金屬催化劑的催化體系不同條件下反應結果
序號 H-a:H1-b:鹼: 金屬催化劑 金屬催化劑 鹼 溶劑 溶劑量 溫度 (°C) 時間 (h) G1-a (%)
1 1.0:1.5:3.0:0.04 Pd(dtbpf)Cl 2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 100.00
2 1.0:1.5:3.0: 0.04 Pd(dtbpf)Cl 2 K 3PO 4 CPME/水 15V/10V 80 16 99.71
3 1.0:1.5:3.0: 0.04 Pd(dtbpf)Cl 2 K 3PO 4 第三戊醇/水 15V/10V 80 16 88.62
4 1.0:1.5:3.0: 0.04 cataCXium® A Pd G2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 100.00
5 1.0:1.5:3.0: 0.04 cataCXium® A Pd G2 K 3PO 4 CPME/水 15V/10V 80 16 88.39
6 1.0:1.5:3.0: 0.04 [Pd(amphos) 2Cl 2] K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 100.00
7 1.0:1.5:3.0: 0.04 RuPhos Pd G2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 100.00
8 1.0:1.5:3.0: 0.04: SPhos Pd G2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 94.69
9 1.0:1.5:3.0:0.04 [Pd(amphos) 2Cl 2] K 3PO 4 CPME/水 15V/10V 80 16 100.00
10 1.0:1.5:3.0: 0.04 RuPhos Pd G2 K 3PO 4 CPME/水 15V/10V 80 16 85.59
11 1.0:1.5:3.0:0.04 [Pd(amphos) 2Cl 2] K 3PO 4 第三戊醇/水 15V/10V 80 16 100.00
12 1.0:1.5:3.0:0.04 [Pd(amphos) 2Cl 2] K 3PO 4 DMAc/水 15V/10V 80 16 100.00
13 1.0:1.5:3.0:0.04 [Pd(amphos) 2Cl 2] K 3PO 4 異丙醇/水 15V/10V 80 16 100.00
14 1.0:1.5:3.0:0.04 PCy3 Pd G2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 88.85
15 1.0:1.5:3.0:0.04 P(t-Bu)3 Pd G2 K 3PO 4 甲苯/水 15V/10V 80 16 99.58
16 1.0:1.1:3.0:0.005 Pd(amphos) 2Cl 2 K 2CO 3 甲苯/水 10V/4V 95 16 95.83
結論：由表4-1可以得出，含膦的金屬催化劑在不同的溶劑(如甲苯/水、CPME/水、第三戊醇/水、異丙醇/水、DMAc/水)下均能實現高轉化率，G1-a(%) 大於85%。
將序號16條件進行放大，H-a的投料量為20 mmol，其餘條件同序號16，經過常規分離提純後得到2.6g G1-a (HPLC 純度97.46%)，分離收率為95%。
表4-2 無膦的金屬催化劑/膦配體的催化體系反應結果(溶劑均為甲苯/水，溶劑量為10V/4V，時間16h)
序號 H-a:H1-b:鹼: 金屬催化劑:配體 金屬催化劑 配體 鹼 溫度(℃) G1-a(%)
1 1.0:1.2:3.0:0.01:0.02 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.76
2 Pd(TFA) 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.65
3 Pd 2(dba) 3 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.74
4 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.80
5 [PdCl(C 3H 5)] 2 AmgenPhos K 3PO 4 80 98.37
6 Pd 2(dba) 3 AmgenPhos K 3PO 4 80 99.31
7 Pd(TFA) 2 AmgenPhos K 3PO 4 80 99.13
8 [PdCl(C 3H 5)] 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 95.08
9 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 3PO 4 80 99.25
10 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 3PO 4 80 99.28
11 Pd(OAc) 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 89.92
12 Pd(OAc) 2 AmgenPhos K 3PO 4 80 93.96
13 Pd(OAc) 2 dtbpf K 3PO 4 80 98.25
14 Pd(OAc) 2 dtbpf K 2CO 3 80 91.48
15 Pd 2(dba) 3 dtbpf K 3PO 4 80 97.49
16 Pd(TFA) 2 dtbpf K 2CO 3 80 91.51
17 Pd(MeCN) 2Cl 2 dtbpf K 3PO 4 80 97.72
18 Pd(TFA) 2 dtbpf K 3PO 4 80 97.89
19 [(cinnamyl)PdCl] 2 dtbpf K 3PO 4 80 97.26
20 [(cinnamyl)PdCl] 2 dtbpf K 2CO 3 80 91.95
21 [PdCl(C 3H 5)] 2 dtbpf K 3PO 4 80 93.78
22 Pd(MeCN) 2Cl 2 Catacxium PtB K 2CO 3 80 89.45
23 1.0:1.2:3.0:0.008:0.016 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 70 92.26
24 1.0:1.2:3.0:0.01:0.02 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 70 99.33
25 1.0:1.2:3.0:0.006:0.012 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.71
26 1.0:1.2:3.0:0.008:0.016 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.29
27 1.0:1.2:3.0:0.004:0.008 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.46
28 1.0:1.2:3.0:0.005:0.010 Pd(MeCN) 2Cl 2 AmgenPhos K 2CO 3 95 95.94
29 1.0:1.2:3.0:0.004:0.008 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.24
30 1.0:1.2:3.0:0.008:0.016 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 99.49
31 1.0:1.2:3.0:0.006:0.012 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 2CO 3 80 92.69
32 1.0:1.2:3.0:0.003:0.006 Pd(MeCN)2Cl2 AmgenPhos K 2CO 3 95 92.32
33 1.0:1.2:3.0:0.003:0.006 Pd(OAc) 2 AmgenPhos K 2CO 3 95 94.28
34 1.0:1.2:3.0:0.003:0.006 [(cinnamyl)PdCl] 2 AmgenPhos K 2CO 3 95 95.74
35 1.0:1.2:3.0:0.003:0.006 [PdCl(C 3H 5)] 2 AmgenPhos K 2CO 3 95 92.96
36 1.0:1.2:3.0:0.002:0.004 Pd(MeCN)2Cl2 AmgenPhos K 2CO 3 95 90.79
結論：由表4-2可以得出，無膦的金屬催化劑與不同的膦配體試劑(如AmgenPhos、dtbpf、Catacxium PtB)組合成的催化體系在不同的溫度(如70℃、80℃、95℃)、無膦的金屬催化劑的催化用量(如0.2 mol%、0.3 mol%、0.4 mol%、0.6 mol%、0.8 mol%、1 mol%)均能實現高轉化率，G1-a(%) 大於85%。
實施例7：F1-a製備
參照實施例2第二步操作，不同反應條件的反應結果見表5，反應中檢測到主要副產物為F1-a1。
表5 不同條件下的反應結果
序號 G1-a:NBS 溫度 時間 溶劑 溶劑用量 F1-a F1-a1
1 1.0:1.1 -20°C 1h CH 3CN 20V 93.29% -
2 1.0:1.0 -20°C 1h CH 3CN 10V 97.38% -
3 1.0:1.0 -20°C 1h CH 3CN 20V 90.63% -
4 1.0:1.08 -20°C 1h CH 3CN 20V 95.67% -
5 1.0:1.06 -20°C 1h CH 3CN 20V 95.42% -
6 1.0:1.03 -20°C 1h CH 3CN 20V 97.68% -
7 1:1.05 0°C 1h CH 3CN 20V 91.06% 5.96%
8 1:1.05 -20°C 1h CH 3CN 20V 94.57% 1.77%
註：“-”表示未統計。
由表5可知，G1-a與NBS的莫耳比為1:(1.0~1.2)，溶劑為乙腈，反應溫度為-30℃~0℃，反應能取得好的效果。
實施例8：E1-a的製備
與實施例2第三步操作相同，對不同的反應條件進行了篩選，結果見表6-1與表6-2。
表6-1 不同鹼性試劑與金屬催化劑(95℃，反應時間16h，溶劑用量為30V)的反應結果
序號 F1-a:F-b:鹼: 金屬催化劑: 膦配體的莫耳比 金屬催化劑 膦配體 鹼 溶劑 E1-a%
1 1:1.2:3.0:0.04:0.08 Pd(OAc) 2 dppf Cy2NMe t-AmylOH 99.90
Et3N t-AmylOH 99.66
DIPEA t-AmylOH 100.00
Cs2CO3 t-AmylOH 100.00
Et 3N DMF 94.68
Cy 2NMe DMF 89.29
2 1:1.2:3.0:0.04:0.08 [(cinnamyl)PdCl] 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 99.90
Et 3N t-AmylOH 99.76
DIPEA DMF 98.72
Et 3N DMF 98.83
Cy 2NMe DMF 100.00
DIPEA t-AmylOH 99.31
Cy 2NMe DMAc 85.05
Cs 2CO 3 t-AmylOH 86.44
K 3PO 4 t-AmylOH 88.74
3 1:1.2:3.0:0.04:0.08 [PdCl(C 3H 5)] 2 dppf Cy 2NMe DMF 99.83
DIPEA t-AmylOH 99.32
Cy 2NMe t-AmylOH 99.63
Et 3N t-AmylOH 98.32
DIPEA DMF 95.57
Et 3N DMF 98.98
Cs 2CO 3 t-AmylOH 100.00
K 3PO 4 t-AmylOH 87.32
4 1:1.2:3.0:0.04:0.08 Pd(MeCN) 2Cl 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 100.00
DIPEA t-AmylOH 99.89
Et 3N t-AmylOH 99.83
Cy 2NMe DMF 97.97
Cs 2CO 3 t-AmylOH 99.68
5 1:1.2:3.0:0.04:0.08 Pd(TFA) 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 100.00
Et 3N t-AmylOH 100.00
DIPEA t-AmylOH 100.00
Cs 2CO 3 t-AmylOH 99.77
K 3PO 4 t-AmylOH 99.72
6 1:1.2:3.0:0.04:0.08 Pd2(dba)3 dppf Cs 2CO 3 t-AmylOH 99.65
K 3PO 4 t-AmylOH 99.71
7 1:1.2:3.0:0.04:0.08 [(cinnamyl)PdCl] 2 dppb Cy 2NMe t-AmylOH 100.00
1:1.2:3.0:0.03:0.06 [(cinnamyl)PdCl] 2 98.99
1:1.2:3.0:0.02:0.04 [(cinnamyl)PdCl] 2 94.84
1:1.2:3.0:0.03:0.06 Pd(OAc)2 91.57
1:1.2:3.0:0.04:0.08 Pd(OAc)2 92.41
8 1:1.2:3.0:0.008:0.016 [(cinnamyl)PdCl] 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 99.90
1:1.2:3.0:0.01:0.02 99.05
1:1.2:3.0:0.012:0.024 99.72
1:1.2:3.0:0.015:0.03 99.75
1:1.2:3.0:0.02:0.04 99.79
9 1:1.2:3.0:0.008:0.016 [PdCl(C 3H 5)] 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 99.52
1:1.2:3.0:0.01:0.02 99.46
1:1.2:3.0:0.012:0.024 99.67
1:1.2:3.0:0.015:0.03 99.84
1:1.2:3.0:0.02:0.04 99.25
10 1:1.2:3.0:0.008:0.016 Pd(MeCN) 2Cl 2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 98.19
1:1.2:3.0:0.01:0.02 99.62
1:1.2:3.0:0.012:0.024 99.49
1:1.2:3.0:0.015:0.03 99.77
1:1.2:3.0:0.02:0.04 99.82
11 1:1.2:3.0:0.01:0.02 Pd(OAc)2 dppf Cy 2NMe t-AmylOH 99.74
1:1.2:3.0:0.012:0.024 99.52
1:1.2:3.0:0.015:0.03 99.94
1:1.2:3.0:0.02:0.04 99.59
12 1.0:1.2:4.0:0.02:0* Pd(dppf)Cl 2 / Cy 2NMe t-AmylOH 97.08
1.0:1.2:4.0:0.02:0* DIPEA t-AmylOH 99.28
1.0:1.2:4.0:0.02:0** DIPEA t-AmylOH 98.06
* 反應溫度為105℃；**反應溫度為95-100℃。
由表6-1可以得出：
1) 無膦的金屬催化劑(如Pd(OAc) 2、[(cinnamyl)PdCl] 2、[PdCl(C 3H 5)] 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd(TFA) 2、Pd 2(dba) 3)與膦配體試劑dppf或dppb組合成的催化體系在不同的鹼性試劑(如Cy 2NMe、DIPEA、Et 3N、Cs 2CO 3、K 3PO 4)與不同溶劑(t-AmylOH、DMF、DMAc)均能實現高轉化率，E1-a(%) 大於85%；
2) 無膦的金屬催化劑的催化用量(如0.8 mol%、1 mol%、1.2 mol%、1.5 mol%、2 mol%、4 mol%)均能實現高轉化率，E1-a(%) 大於85%。
表6-2 Pd(dppf)Cl 2作為金屬催化劑的反應結果(溶劑為t-AmylOH（20V/M），反應時間16h)
序號 F1-a:F-b:鹼: 金屬催化劑的莫耳比 金屬催化劑 鹼 F1-a量 溫度 E1-a%
1 1.0:1.2:3.0:1.0% Pd(dppf)Cl 2 Cy 2NMe 1g 95°C 99.88
2 1.0:1.2:4.0:1.5% Cy 2NMe 3.01g 105°C 89.41
3 1.0:1.2:4.0:2.0% Cy 2NMe 3.01g 105°C 97.08
4 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 0.11g 105°C 99.28
5 1.0:1.2:4.0:2.0% Cy 2NMe 5.00g 105°C 95.62
6 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 5.00g 105°C 96.63
7 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 30.00g 105°C 95.73
8 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 5.00g 95-100°C 95.21
9 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 127.85g 100-105°C 95.46
10 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 127.85g 95-100°C 94.33
11 1.0:1.2:4.0:2.0% DIPEA 415g 95-100°C 98.06
由表6-2可以得出：
金屬催化劑Pd(dppf)Cl 2在不同的用量(如1 mol%、1.5 mol%、2 mol%)與鹼性試劑(如DIPEA、Cy 2NMe)能實現高轉化率，E1-a(%) 大於85%。
生物測試例
測試例1：NCI-H1975 (EGFR-L858R-T790M)和A431 (EGFR-WT)細胞的增殖抑制活性
NCI-H1975 (EGFR-L858R-T790M)和A431 (EGFR-WT)細胞購自於ATCC，培養基分別為RPMI1640+10%FBS和DMEM+10%FBS，於37 ºC，5% CO 2孵箱中培養。第一天，收集處於指數生長期的NCI-H1975 (EGFR-L858R-T790M)和A431 (EGFR-WT)細胞，用自動細胞分析儀(countstar)進行活細胞計數。用培養基將細胞懸液調整後鋪板96孔細胞培養板，NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)細胞每孔1000個，A431細胞每孔3000個。第二天，吸去培養基，每孔加入90 µL新鮮培養基和10 µL不同濃度化合物，每孔DMSO終濃度為0.1%。於37 ºC，5% CO 2孵箱中培養72小時。藥物處理72小時後，每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CTG溶液(promega，G7572)，用微孔板震盪器混勻2min，於室溫放置10min後用酶標儀(PHERAstar FSX)測定螢光信號值。
細胞存活率用公式V sample/V vehicle controlx100%計算。其中V sample為藥物處理組的讀數，V vehicle control為溶劑對照組的平均值。應用origin9.2軟體, 使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC 50值。
表7 測試化合物對NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)細胞的增殖抑制活性結果
化合物編號 IC50(μM)
化合物A1 0.054
測試化合物對A431(WT)細胞的增殖抑制活性：化合物A1對A431(EGFR-WT)細胞增殖抑制活性 IC 50≥10μM。
結論：本發明化合物對NCI-H1975(EGFR-L858R-T790M)細胞具有良好的增殖抑制活性；對A431(EGFR-WT)細胞增殖抑制活性差，具有良好的選擇性。
測試例2:對細胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S的增殖抑制活性
細胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S培養於37 °C，5% CO 2孵箱中，培養基為RPMI1640+10%FBS+100 µg/mL潮黴素。收集處於指數生長期的細胞，用不含潮黴素的培養基將細胞懸液調整到適當濃度後鋪板96孔板，鋪板密度為1500個/孔，體積90 µL。加入10 µL不同濃度的化合物，並設置細胞加DMSO的溶媒對照組，DMSO的濃度均為0.1%。細胞培養板置於37°C，5% CO 2孵箱中培養72小時。培養結束後，按照CellTiter-Glo試劑盒(Promega，G7572)操作說明，每孔加入50 µL預先融化並平衡到室溫的CTG 溶液，用微孔板震盪器混勻2min，於室溫放置10min後用酶標儀(Envision2104)測定螢光信號值。細胞存活率(Surviving cells%)資料採用式(2)處理，並使用GraphPad Prism 5.0軟體，使用非線性回歸模型繪製S型劑量-存活率曲線並計算IC 50值。其中V sample為藥物處理組的讀數，V vehicle control為對照組的讀數。 Surviving cells% =V sample/V vehicle controlx100%  (式2)
表8化合物對細胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S的增殖抑制活性
化合物編號 IC 50(μM)
化合物A1 0.112
結論：本發明化合物對細胞NCI-H1975 EGFR-L858R-T790M-C797S具有良好的增殖抑制活性。
無
無
無

Claims (15)

  1. 一種化合物(A)的製備方法，化合物(B-a)或其與酸性試劑1形成的鹽與化合物(B-b)在還原劑存在下反應得到化合物(A)， ； 當化合物(B-a)以游離鹼形式反應時，反應中進一步加入pKa≤5的酸性試劑2； R 1選自H、鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳環基、4至6元雜環基，所述的烷基、烷氧基、碳環基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 2選自鹵素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基，所述的烷基或烷氧基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 3選自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 4選自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、4至6元雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 5選自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基，所述的烷基、烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代。
  2. 如請求項1所述的製備方法， 所述還原劑選自硼還原劑，較佳醋酸硼氫化鈉、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、9-硼雙環[3.3.1]壬烷、2-甲基吡啶硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的一種或多種； 所述的酸性試劑1選自鹽酸、甲基磺酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或三氟乙酸； 所述的酸性試劑2選自醋酸或甲酸中的一種或多種； 反應所使用的溶劑選自極性非質子性溶劑或非極性溶劑中的一種或多種，較佳 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃中的一種或多種。
  3. 一種式(B-b)所示化合物的製備方法，化合物(C-a)在酸性試劑存在下反應得化合物(B-b)所示化合物； ； R 1、R 2、R 3、R 4的定義與其在權利要求1中的定義相同； R 6為縮醛基，較佳為 、 、 、 、 、 。
  4. 如請求項3所述的製備方法， 所述酸性試劑選自鹽酸、對甲苯磺酸、醋酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、氫溴酸或甲基磺酸中的一種或多種，較佳為鹽酸； 反應所使用的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子性溶劑，較佳N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、水中的一種或多種，更較佳水、水/四氫呋喃、水/丙酮、水/N,N-二甲基甲醯胺、水/乙腈、水/2-甲基四氫呋喃。
  5. 一種化合物(C-a)的製備方法，化合物(D-b)與化合物(D-a)在酸性催化劑存在下反應得到化合物(C-a)； ； R 1、R 2、R 3、R 4的定義與其在權利要求1中的定義相同； R 6的定義與請求項3相同； X為離去基團，較佳F、Cl、Br或I。
  6. 如請求項5所述的製備方法， 所述酸性催化劑選自甲基磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙二磺酸、氫碘酸、磷酸、氯化鋅、醋酸鋅、吡啶鹽酸鹽、4-甲基苯磺酸吡啶、三乙胺鹽酸鹽、草酸、三氯化鋁、三氟化硼中的一種或多種； 反應所使用的溶劑選自醯胺類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、腈類溶劑、碸類溶劑和水中的一種或多種，較佳 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
  7. 一種化合物(D-b)的製備方法，化合物(E-a)和化合物(E-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(D-b)； ； 其中，R 1、R 2的定義與其在權利要求1中的定義相同； X的定義與請求項5相同； Y為離去基團，較佳I、Br、Cl、OTf； 所述鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種； 反應中使用的溶劑選自極性非質子性溶劑或極性質子溶劑； 所述E-a和E-b的莫耳比為1.0:(1.1~1.5)。
  8. 如請求項7所述的製備方法， X選自Cl； 所述極性非質子性溶劑選自 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯中的一種或多種，較佳為N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸中的一種或多種，更佳為N-甲基吡咯烷酮； 所述極性質子性溶劑選自異丙醇、甲醇或乙醇中的一種或多種，更佳為異丙醇； 所述鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種，較佳為 N,N-二異丙基乙胺。
  9. 一種化合物(E-a)的製備方法，化合物(F-a)或其鹽和化合物(F-b)在鈀催化體系、鹼性試劑存在下反應得化合物(E-a)， ； R 1的定義與其在請求項1中的定義相同； 所述的鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體或Pd(dppf)Cl 2， 所述鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種，所述膦配體選自dppf、dppb、dppp、DPEPhos中的一種或多種； 所述鹼性試劑選自DIPEA、TEA、Cy 2NMe、Cy 2NH、二乙胺中的一種或多種； 反應中使用的溶劑選自t-AmylOH、DMF、MeCN中的一種或多種。
  10. 一種化合物(F-a)的製備方法，化合物(G-a)與溴化試劑反應得化合物(F-a)， ； 其中，R 1的定義與其在請求項1中的定義相同； 所述溴化試劑選自NBS或Br 2； 反應中的溶劑選自乙腈； 反應溫度為-30℃~0℃，較佳為-25℃~-5℃。
  11. 一種化合物(G-a)的製備方法，化合物(H-a)和化合物(H-b)在鈀催化體系和鹼性試劑的存在下反應得化合物(G-a)； ； 其中，R 1的定義與其在請求項1中的定義相同； 所述的鈀催化體系選自鈀催化劑/膦配體、Pd(dppf)Cl 2、Pd(dtbpf)Cl 2、SPhosPdG2、cataCXiumAPdG2、[Pd(amphos) 2Cl 2]、RuPhosPdG2、SPhosPdG2中的一種或多種，所述的鈀催化劑選自[(cinnamyl)PdCl] 2、Pd(OAc) 2、Pd(MeCN) 2Cl 2、Pd 2dba 3、Pd(TFA) 2、[PdCl(C 3H 5)] 2中的一種或多種，所述膦配體選自dppf、dppb、dppp、dtbpf、Catacxium PtB、DPEPhos、AmgenPhos中的一種或多種； 所述鹼性試劑選自K 2CO 3、K 3PO 4、DIPEA、TEA、Cy 2NMe、Cy 2NH、二乙胺中的一種或幾種多種； 反應中的溶劑選自t-AmylOH、DMF、MeCN、甲苯、CPME、DMAc、i-PrOH、MeCN和水中的一種或多種。
  12. 一種化合物(D-a)製備方法，其是由化合物(I-a)經過還原體系還原制得，其中， R 3、R 4的定義與其在請求項1中相應的定義相同； R 6的定義與其在權利要求8中的定義相同； 所述還原體系包括還原劑、催化劑， 所述還原劑選自H 2、三乙基矽氫、硼氫化鈉；所述催化劑選自Pd、Pd/C、Au、Pt、Ni； 所述催化劑還包括酸催化劑，較佳自醋酸； 反應中的溶劑選自甲醇、乙醇、1,4-二氧六環、水、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、2-甲基四氫呋喃、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺中的一種或多種。
  13. 一種化合物(I-a)製備方法，化合物(J-a)和化合物(J-b)在鹼性試劑存在下反應得到化合物(I-a)， R 3、R 4的定義與其在請求項1中相應的定義相同； R 6的定義與其在請求項8中的定義相同； 所述鹼性試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫、甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、磷酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯中的一種或多種； 反應中使用的溶劑選自 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、正丁酮、甲基第三丁基醚、二甲亞碸、乙腈、乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或甲苯中的一種或多種，較佳為N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸中的一種或多種，更佳 N,N-二甲基甲醯胺。
  14. 一種化合物，化合物選自化合物(B-b)、化合物(C-a)， 、 、 R 1、R 2、R 3、R 4的定義與其在請求項1中相應的定義相同； R 6的定義與其在請求項8中的定義相同。
  15. 一種化合物，化合物選自化合物(D-a)，化合物(I-a)， 、 R 3選自C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基，所述的烷氧基或環烷基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 4選自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 3-6環烷基、C 3-6環烷基、4至6元雜環基，所述的烷基、烷氧基、環烷基或雜環基任選被1至4個選自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基的取代基所取代； R 6的定義與其在請求項8中的定義相同。
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