JPH04500964A - キレート組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 キレート組成物 本発明は金属キレート組成物、特にジエチレントリアミン五酢酸ビスアミド（Ｄ ＴＰＡ−ビスアミド）とカルシウムおよび常磁性金属イオン、ランタニドイオン または他の重金属イオンとのキレートを含むコントラスト剤組成物に関する。

診断画像において、コントラスト剤は像のコントラスト、たとえば異なる器官の 間のまたは同じ器官の中の健康な組織と不健康な組織の間の像のコントラストを 強調するためにしばしば使用される。コントラスト剤の操作の性質および方法は 、画像技術および画像される器官または組織の性質に依存する。

したがって磁気共鳴画像（ＩＩＲＩ）においては、像のコントラストは、磁気共 鳴（ＭＲ）画像が発生させられるＭＲ倍信号対して対応する核（一般に身体組織 または流体中の水のプロトン）の核スピン再平衡化特性に影響を与える、コント ラスト剤を画像される身体の部位中へ導入することによって高められる。

１９７８年にＬａｕｔｅｒｂｕｒ　（Ｄｕｔｔｏｎ等編集、“組織に対する電子 −生物学的エネルギー論の限界”１巻、７５２〜７５９頁、＾ｃａｄｅｍｉｃ　 Ｐｒｅｓｓ、　ＮＹ、　１９７８年参照）は、ＭＲＩ：７ントラスト剤として、 Ｍｎ（ＩＩ）のような常磁性金属イオンの使用を提案した。さらに最近Ｓｃｈｅ ｒｉｎｇ＾６（欧州特許第７１５６４号および米国特許第４６４７４７７号）は 、ＭＨＩコントラスト剤としてジエチレントリアミン五酢酸のガドリニウム（ｍ ）キレート（Ｇｄ　ＤＴＰＡ）のｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅ（イソカルミック酸） 塩の使用を提案した。しかしながら、たとえＧｄ　ＤＴＰ＾キレートの安定コン トラストが非常に高（とも、この化合物は、静脈内投与のあとで、なお非常に毒 性のがトリニウムを放出し、したがってその投与量限界および画像応用の範囲は 毒性要因によって限定される。

さまざまなりＴＰ＾誘導体が他の常磁性金属キレ−１−ＭＨＩコントラスト剤に 対するキレート化剤として文献に示唆されてきて、それらのいくつかはＤＴＰ＾ キレートより低い毒性を有することが発見された。このように、たとえば５ａｌ ｕｔａｒ　Ｉｎｃによって米国特許第４６８７６５９号に記述されたＧｄ　ＤＴ ＰＡ−ビスアミド、特にＧｄ　ＤＴＰＡ−ビスアルキルアミド、およびＤｅａｎ 等によって米国特許第４８２６６７３号およびＳｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧによって 欧州特許第１３０９３４号に記述されたもののようなＧｄ　ＤＴＰＡ−ビス（ヒ ドロキシル化アルキルアミド）はＧｄ　ＤＴＰＡ−ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅより も実質的に毒性が少ないことが発見された。前記キレートは従ってＧｄ　ＤＴＰ Ａより実質的に高い量で使用され、そのため広い範囲の画像応用に有用である。

しかしながら、これらのようなキレート化合物さえ常磁性金属の生体内の放出が 若干あり、したがって低毒性のＭＨＩコントラスト媒体の開発に対する引き続く 要望がある。

金属キレートは、コントラストが画像される身体を通過するＸ線の減衰を変える ことによって達成されるＸ線画像用コントラスト剤としても示唆されてきた。Ｘ 線減衰効果は一般に原子数と共に増大し、ランタニドおよび５０以上の原子数を 有する重金属のような元素は身体器官、身体空洞、血管系などのはっきりした鮮 明度のために必要とされるコントラストを与えることができる。従って、ヨウ素 化有機化合物がＸ線コントラスト剤として現在広く使用されているけれども、ラ ンタニドおよび他の重金属化合物はＸ線コントラスト剤として魅力的な可能性を 有する（たとえば米国特許第４３１０５０７号参照）。

これらの金属としてはＢａ、　Ｂｉ、　ＣｓおよびたとえばＣｅ。

Ｄｙ、　Ｌｕ、　ＹｂおよびＧｄのようなランタニドが挙げられる。

しかしながら、これらの毒性はこれらの金属の有用性、特に経口または非経口投 与の有用性を限定する。これらはこれまで効果的なコントラスト増進に必要とさ れる投与量または濃度で安全に使用できなかった。さらに以前に知られていたラ ンタニドおよび重金属キレートは、試験官内で安定性を示しているけれども投与 後実質的なかつ許容し得ない毒性を示す。

しかしながら従来のヨウ素化Ｘ線コントラスト剤は若干の限界、特にコンピュー タ断層撮影法（ＣＴ）走査に必要とされる高ＫｅＶ　Ｘ線放射によるＸ線減衰の 重大な減少を有する。さらに商業的なヨウ素化化合物の処方は一般に高い粘性を 有し、あまり容易に投与されない。さらに、ヨウ素化Ｘ線コントラスト剤の毒性 レベルは一般に許容しうるけれども、前記の化合物は物理化学的毒性投与量、関 連反応および無関連特異質反応−投与量を増大させることができる（たとえば、 Ｂｒａｓｃｈ“小児科の放射線医学”ワークショップ、　Ｂｅｒｌｉｎ、　８月 ２２〜２４日、　１９８５．　ＮＹ。

Ｋａｒｇｅｒ　（１９８７）参照）。

５ｅｌｔｚｅｒ等はＩｎｖｅｓｔ、　Ｒａｄｉｏｌ、　１４　：　４００　（１ ９７９）において、原子番号５８〜６８を持つ元素はそのより高いかまたは低い 原子番号を持つ元素よりも多く　１２０　ＫＶｐ　Ｘ線ビームを減衰し、従って 前記の元素の化合物はＸ線コントラスト剤として可能性を有することを報告した 。１２０　ＫＶｐ多種エネルギーのＸ線ビームを使用する肝臓のＣＴ走査におけ るコントラスト剤として、ランタニド系列の酸化物、たとえばセリウム、ガドリ ニウムおよびジスプロシウムの酸化物の使用はＨａｖｒｏｎ等によってＪ、　Ｃ ｏｍｐｕｔ、　Ａｓ５ｉｓｔ。

Ｔｏｍｏｇｒ、　４　：　６４２〜６４８頁（１９８１）に報告された。同様の 実験が５ｅｌｔｚｅｒ等によってＪ、Ｃｏｍｐｕｔ、＾５ｓｉｓｔ、Ｔｏｍｏｇ ｒ、　Ｆ２：３７０〜３７４頁（１９８１）に報告された。

米国特許第４４７８８１６号は、コントラスト剤としてジエチレントリアミン五 酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシフェ ニル酢酸）（ＥＨＰＧ）およびＮ、　Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシベンジル）エ チレンジアミン−Ｎ、　Ｎ’−二酢酸（１’１ＢＥＤ）の希土類キレートを使用 するデジタルラジオグラフィーの方法を記述している。ルテチウムおよびイツト リウムのキレートは６０　ＫｅＶ近い高エネルギーレベルでのに一エッチ質量減 衰係数の不連続のため、デジタル蛍光透視による血管の診断の研究に特に有用で あるといわれる。上記米国特許第４６４７４４７号はまたＸ線コントラスト剤と して金属キレートを記述しており、米国特許第４１７６１７３号は高エネルギー Ｘ線源に関してコントラスト剤として、特に腸の画像研究に使用できるタンタル およびハフニウムのキレートを記述している。

ＣＴスキャンのような高エネルギーレベルでのＸ線応用はより良好なコントラス ト剤から利益を得るものである。

コントラスト（ヨウ素／軟質組織のコントラスト）の最大相対比率は、Ｘ線ビー ムのエネルギーが不規則に広がれば広がるほどますますに一エッチでの質量減衰 係数の不連続が大きくなるときに達成されるであろう。しかしながら、すべての ヨウ素化コントラスト剤に対して、患者に対する過剰曝露の考慮および低エネル ギーレベル（３３ＫＶｐ近い）での不十分なＸ線管出力強度はに一エッヂ減衰法 研究方法の利用を無効にする。不幸なことに、ヨウ素化合物は高ＫＶｐビームに 対し必要な減衰を与えることな（、必要とされる像改善レベルを与えない。

Ｘ線コントラスト画像のためのランタニドおよび重金属を投与することに対する 安全で有効な形は、したがってこの分野においては非常に重要な必要事項である 。

このように診断画像、特にＸ線画像のコントラスト剤として常磁性金属のキレー ト並びにランタニドおよび他の重金属のキレートの使用が知られており、広く記 述されているけれども、主要なＸ線コントラスト剤は特にその金属に伴う毒性の 問題のために、引き続きヨウ素化化合物である。

ランタニドの薬理学および毒物学の概要は、たとえばＨａｌｅｙによってＪ、Ｐ ｈａｒｍ、Ｓｃｉ、５４：　６６：３〜６７０頁（１９６５）に与えられている 。

金属種の毒性はキレート化合物としての組成物によって一般にいちじるしく減少 し、多くのキレートは遊離金属酸化物に対して改善された溶解度を有するが、上 述のように金属の毒性の問題は、投与後、望ましくない濃度の毒性の金属イオン がキレート錯体から身体中へ放出されるから、高い安定性常数のキレートについ てさえ残存する。金属キレートがコントラスト剤として投与されうる濃度、およ びそれゆえにコントラスト剤としての前記キレートの実用性は、毒性による制限 によって限定される。本当にＸ線画像のためのヒト被験者に関する一般的な使用 に対する安全を考慮したキレートの濃度は、効果的であるＸ線減衰およびＩＩＲ 画像に対して不十分であり、Ｇｄ　ＤＴＰＡのような高い安定性定数のキレート でさえその有用性は、ある器官を画像するために要求される投与量がことによる と安全および有効な使用のためには毒性高すぎるため、制限されつる。

それゆえ、毒性の減少した金属キレートを含むコントラスト媒体を開発すること が、診断画像、特にＸ線およびＭＲ両画像分野における目的であった。

上述のように、一つの研究方法はいろいろなキレート剤を研究することであり、 たとえばＭＲＩ分野においては常磁性金属イオンをキレート化するための多くの 異なる錯化剤の使用を提案する多数の刊行物がある。前記刊行物の例としてはＰ ＣＴ特許ｔｏ　８９１００５５７号（Ｎｙｃｏｍｅｄ　ＡＳ）、ヨーロッパ特許 第２９２６８９号（Ｓｑｕｉｂｂ）　、同第２３２７５１号（Ｓｑｕｉｂｂ）、 同第２３０８９３号（Ｂｒａｃｃｏ）　、同第２５５４７１号（Ｓｃｈｅｒｉｎ ｇ）　、同第２７７０８８号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、同第２８７４６５号（Ｇ ｕｅｒｂｅｔ）およびその中に引用された文書が挙げられる。（ここに述べたす べての文書の全体の開示は、これへの参照によって本明細書へ取入れられている ）。

代わりの研究方法がコントラスト剤と他の材料との処方によってコントラスト媒 体の生物受容性を高めるために探しめられてきた。

かくしてヨーロッパ特許第２７０４８３号において、Ｓｃｈｅｒｉｎｇは生体内 でのＧｄ　ＤＴＰＡからのガドリニウムの放出を認め、Ｓｃｈｅｒｉｎｇは重金 属錯体からの重金属（すなわちガドリニウム）の身体内の停留率が、重金属錯体 を１種以上の重金属錯体および／または１種以上の遊離錯化剤と一緒に調合する ことによって減少することを見出したことを開示した。Ｓｃｈｅｒｉｎｇはこの 刊行物において、遊離錯化剤または弱錯体は重金属の結合の安定性、従ってその 脱毒性化および脱離に関して非常に強い効果を有すると述べたが、この陳述はこ の効果がこの利益に対する値段として許容されることが必要であることをその高 い毒性を考慮することによって認められる。

一般に金属キレート含有コントラスト体中の過剰のキレート化剤の包含物は文献 から知ることができる。

本発明は、金属キレート系コントラスト媒体に対して、キレート化剤としてＤＴ ＰＡ−ビスアミドを使用することによって、そしてコントラスト媒体中のカルシ ウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートを包含させることによって、コントラスト媒 体の急性毒性の予測しなかったほどの減少を得ることができ、か（していちじる しく毒性の減少した、可能性のあるコントラスト媒体、たとえばＭＨＩ、Ｘ線シ ンチグラム造影および超音波コントラスト媒体を製造でき、それによってコント ラスト媒体、特にＭＨＩおよびＸ線画像のコントラスト媒体として金属キレート の使用の可能な分野を広げることができるという本発明者等の驚くべき発見に基 づいている。

それゆえ、−態様として、本発明は６−カルポキシメチルー３，９−ビス（カル バモイルメチル）　−３，６，９−）リアザウンデカンニ酸（以後ＤＴＰＡ−ビ スアミドと略す）と常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよび重金属イオンか ら選ばれるカチオン（以後画像カチオンと略す）とのキレート、および毒性を減 少する量のＤＴＰＡ−ビスアミドのカルシウムキレートを含むことからなる診断 画像コントラスト媒体を提供する。

好ましくは、本発明のコントラスト媒体中のキレートは式■ （式中、Ｒ５−Ｒ４はおのおの、独立的に、水素、低級（たとえばＣ＋−ｓ）ア ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、またはポリヒドロキシ０１〜１８アルキルで ある）の化合物に関するキレートである。

上記の置換基Ｒ，〜Ｒ４の定義において、アルキルは不飽和および好ましくは飽 和基だけでなく直鎖および分枝基を含むと考えられる。

式■の好ましいＤＴＰＡ−ビスアミドとしては式Ｉａ（式中、Ｒ３およびＲ４は 水素であり、そしてＲ１およびＲ２は上記に定義した通り、特に水素または低級 アルキル（特にメチル）である） のちの、同様に式Ｉｂ （式中、Ｒ５およびＲ２は独立的に６１〜６モノ〜またはポリ−ヒドロキシアル キルであり、そしてＲ３およびＲ４は独立的に水素またはＣトロアルキル、特に メチルである）のものが挙げられる。式Ｉの特に好ましいＤＴＰＡ−ビスアミド としては式Ｉｃ （式中、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素またはジヒドロキシプロピルを表わし、 そしてＲ３およびＲ４は両方とも水素またはメチルを表わす） のちのが挙げられる。式Ｉの特に好ましいＤＴＰＡ−ビスアミドとしては ６−カルポキシメチルー３，９−ビス（メチルカルバモイルメチル）−３，６， ９−トリアザウンデカンニ酸（ＤＴＰＡ−ＨＭＡ）　。

６−カルポキシメチルー３．９−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシ プロピル−カルバモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンニ酸（ＤＴ ＰＡ−ＢＩＩＰＡ）　；および６−カルポキシメチルー３．９−ビス（２，３− ジヒドロキシプロピル−カルバモイルメチル）〜３．６．９−）リアザウンデカ ンニ酸（ＤＴＰＡ−ＡＰＤ）が挙げられる。

好ましくはカルシウムキレートおよび常磁性／ランタニド／重金属キレートは式 ＩａのＤＴＰＡ−ビスアミドの両方のキレートであるかまたは式１ｂのＤＴＰＡ −ビスアミドの両方のキレートであるかまたは式ＩｃのＤＴＰＡ−ビスアミドの 両方のキレートであろう特に好ましくはカルシウムおよび常磁性／ランタニド／ 重金属キレートは同じＤＴＰＡ−ビスアミドの両方のキレートである。

本発明のコントラスト媒体は種々の異なる型の診断画像、たとえばＩＩＲＳＸ線 、超音波およびシンチグラム造影画像に使用できるが、ＩＩＲＩまたはＸ線コン トラスト媒体として使用するために特に適している。このことについては、画像 カチオンの選択はもちろんコントラスト媒体が使用されることを意図される画像 技術の性質に依存することがよくわかる。

このようにＮｌ？Ｉコントラスト媒体に関して、画像カチオンは常磁性金属イオ ン、好ましくは非放射仕種であり、好都合にはその金属は遷移金属すなわちラン タニド、好ましくは原子番号２１〜２９．４２．４４または５７〜７１を有する ものである。金属種がＥｕ５Ｇｄ、　Ｄｙ、　Ｈｏ、　ＣｒまたはＦｅである金 属キレートが特に好ましく、Ｇｄ３＋およびｐ　ｙ　３４が特別に好ましい。

Ｘ線および超音波コントラスト媒体の場合には、画像カチオンはランタニドまた は重金属種、たとえば３７以上の、好ましくは５０以上の原子場合を持つ非放射 性金属、たとえばＣｅ５ＤｙＳＥｒ−、Ｅｕ１＾ｕ、　ｎｏ、　Ｌａ、　ＬｕＳ Ｈｇ、　Ｎｄ、　Ｐｒ。

Ｐｍ、　Ｓ＋ｅ、　Ｔｂ、　Ｔｈ、　Ｙｂなどのカチオンである。好ましい金属 としてはＬａ５Ｙｂ、　ＤｙおよびＧｄが挙げられ、Ｄｙ３４およびＧｄ３＋が 特に好ましい。

シンチグラム造影コントラスト媒体のためには、画像カチオンはもちろん放射性 でなければならなくて、ＤＴＰＡ−ビスアミドにより錯体形成可能などのような 従来の放射性金属同位元素も使用できる。

キレート錯体、特に画像カチオンのキレート錯体は中性であることが特に好まし く、すなわちカチオンの正電荷はキレート部分の等しい負電荷によって調和させ られるべきである。従って式ＩのＤＴＰＡ−ビスアミドのキレートの場合には、 画像カチオンは、たとえばガドリニウム（３価）またはジスプロシウム（３価） のように、好ましくはＭ”カチオンである。

本発明のコントラスト媒体の驚くべき有効性を裏打ちする相互作用の特別の理論 に限定されることな（、金属キレートコントラスト剤の主要毒性は、普通体内に 存在する、内因性金属イオン、特にＺｎ　（２価）によるキレートからの画像カ チオンの置換に由来すると信じられる。

本発明に係るコントラスト媒体が投与されるとき、置換に利用できる亜鉛（２亜 ）はカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートからカルシウムを優先的に置換し 、体内へ非毒性カルシウムを遊離（放出）させ、安定なキレート中に確保される 画像カチオンを残すと信じられる。カルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートは 、明らかにそれらはこの相互作用において類のない方法で作用するから、毒性を 改善するために比類なく好適であることが発見された。

ＤＴＰＡ−ビスアミド（たとえば、Ｃａ　ＤＴＰＡ）以外のキレート化剤のカル シウムキレートの投与、およびＤＴＰＡ−ビスアミド以外のキレート化剤を使用 した画像カチオンのキレート（たとえば、Ｇｄ　ＤＴＰＡ）を持つカルシウムＤ ＴＰ＾−ビスアミドキレートの投与は、本発明に係る組成物で達成される毒性レ ベルの驚くべき改善を生じることが見出されなかった。

本発明のコントラスト媒体によって与えられる毒性の低下によって、画像コント ラストは安全性を大きく増大することができ、高投与量のコントラスト剤、すな わち画像カチオンを安全に投与でき、広範囲の画像応用、たとえば広範囲の器官 に対し画像コントラストを高める能力を与えることができる。

上述のように、毒性の低下は画像カチオンの亜鉛（２亜）置換に結び付けられ、 従って画像カチオンは都合よくは亜鉛（２亜）によってＤＴＰＡ−ビスアミドキ レートから置換できる、たとえばランタニドまたは重金属カチオンである。この 定義の範囲内にある金属イオンの例としてはＣｅ１Ｄｙｓ　Ｅｒ、　Ｅｕ、　Ｇ ｄ５Ａｕ１ｎｏ、Ｌａ、　ＬｕｌＨｇ、　Ｎｄ１Ｐｒ、　Ｐａ、　Ｓｓ、Ｔｂ５ ＴｈＳＹｂなどのイオンが挙げられる。

上記式■のもののような、ＤＴＰＡ−ビスアミドキレート化剤は、文献から分か るかまたは文献に記述されたものと類似した方法で調製できるかのどちらかであ る。このように、たとえばＤＴＰＡ−ビスアルキルアミドおよびその製造方法は 米国特許第４．６８７．６５９号に開示されており、ＤＴＰＡ−ビス（ヒドロキ シアルキル−アミド）およびその製造方法は米国特許第４．８２６．６７３号お よびヨーロッパ特許第１３０．９３４号に開示されている。

ＤＴＰＡ−ビスアミドの金属キレート、すなわち、画像カチオンとカルシウムと を持つキレートは、従来の方法、たとえば水溶液中で化学量論的量のＤＴＰＡ− ビスアミドとキレートされる金属種を遊離するために溶解する金属の化合物、た とえば金属酸化物または水酸化物（水酸化カルシウムまたは酸化ガドリニウムの ような）またはカルシウムもしくは画像カチオンの可溶性塩を混合することによ って調製することができる。

水溶液中のカルシウムキレートは好ましくは完全に中和された塩である。カルシ ウムキレート錯体に対する対イオンおよび画像カチオンキレート錯体に対し本当 に必要などのような対イオンも、どのような薬学的に許容しうる非毒性イオンで もありうる。適切な対イオンとしては、リチウム、カリウムおよびナトリウムの ような１価のカチオンが挙げられ、カルシウムおよびマグネシウムのような２価 のカチオンも使用できる。有機塩基の適切なカチオンとしては、たとえば、エタ ノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ ルグルカミン、およびＮ−メチルグルカミンが挙げられる。リジン、アルギニン およびオルニチンのようなアミノ酸、および他の塩基性の天然産の酸のイオンも また考えられる。

コントラスト媒体はＤＴＰＡ−ビスアミドと可溶性カルシウムおよび常磁性金属 、ランタニドまたは他の重金属化合物を水性媒体中で反応させることによって調 製でき、そのような方法は本発明の別の態様を形成する。しかしながら、好まし くは金属キレートは別個に調製され、次いで所望の比率で混合される。

本発明のコントラスト媒体は、カルシウムキレートが除外されているがその他の 点では同一である組成物に対比してその組成物の毒性を低下させるために十分な 量のカルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートを含むべきである。

しかしながら、どのような量のカルシウムキレートも一般に若干の改善を与える ものである。しかしながら、存在するカルシウムキレートの量は毒性限界より下 であるべきである。都合良くは、組成物は１：２００〜１：５、好ましくは１： ２００〜１：１０、特別に１　：　１００〜１：１０、特に１：１００〜１：２ ０、さらに特に１：３０〜１：１５、特別に約１：２０の範囲内のカルシウムキ レート対画像イオンキレートのモル比を有する。カルシウムキレートの投与量は 好都合には患者の体重に関して０．００１〜５ミリモル／ＪＩ９、好ましくは０ ．００１〜１ミリモル／＆９、特に好ましくは０．００４〜０．０８ミリモル／ 　ｋ　ｑの範囲内の生理学的に許容される濃度でありうる。

カルシウムキレートは亜鉛イオンによるキレートからの画像イオンの置換を妨害 することによって画像イオンキレートの生物的耐性を改善できるから、したがっ てコントラスト媒体が投与される被験体の血漿亜鉛濃度に対してカルシウムキレ ートの濃度すなわち投与量を調和させることが望ましい。

本発明の組成物中の画像イオンキレートの濃度は、画像技術に対する従来の濃度 または従来の濃度より高濃度でありうる。一般に本発明のコントラスト媒体は、 画像イオンキレートを０．００１〜５．０モル／ｌ、好ましくは０．１〜２モル ／ｌ、なかんず＜０．１〜１．２モル／１１特に０．５〜１．２モル／ｌ含みう る。ＭＲＩコントラスト媒体については、常磁性金属キレートの濃度は好都合に は０．００１〜５、特に０．１〜１．２モル／ｌであり、一方Ｘ線コントラスト 媒体に関しては、ランタニドまたは重金属キレートの濃度は都合良くは０．１〜 ２、好ましくは０．５〜１．２モル／ｌである。

本発明のコントラスト媒体は、特別の画像技術を使用して所望のコントラストを 生じさせるために十分な量で画像のために患者に投与される。一般に患者の体重 ｈｇ当り０．００１〜５，０ミリモルの画像イオンキレートの投与量が十分なコ ントラスト増進を達成するために効果的である。

大多数のＭＲＩ応用に対して画像イオンキレートの好ましい投与量は、０．０２ 〜１．２ミリモル／ｈｇ体重の範囲内にあるが、一方Ｘ線応用に対しては０．５ 〜１．５ミリモル／Ａ１９の投与量が一般にＸ線減衰を達成するために効果的で ある。

大多数のＸ線応用に対する好ましい投与量は、ランクニドまたは重金属のキレー ト０．８〜１．２ミリモル／に９体重である。

ランタニドまたは重金属キレートを使用したＸ線透過写真法における一般的な使 用に関して、少な（とも１ミリモル／ｋｔｉの投与量が最適コントラストに必要 とされる。

適当な安全のマージンと考えられるラットのＬＤ、。対最大有限投与量の比は約 １５である。Ｇｄ　ＤＴＰＡは５．５ミリモル／ｋｇのＬＤ５゜を有する。Ｇｄ 　ＤＴＰＡ−ビス（メチルアミド）（Ｇｄ　ＤＴＰＡ−８口）は１５ミリモル／ ｈ９のＬＤ５゜を有する。

ＣａＮａ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡとＧｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡの混合物のＬＤ、。は、 有効なＸ線画像コントラストに対し必要とされる程度よりはっきり上の、３４． ４ミリモル／＆９である。

本発明のコントラスト媒体は従来の薬学的または獣医学的調剤助剤、たとえば安 定剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、ｐｎ調節剤などを使用して調製でき 、非経口的または経腸投与、たとえば注射もしくは注入または外部逃避管を有す る体腔、たとえば消化管、膀胱または子宮への直接的投与に適した形でありうる 。このように本発明のコントラスト剤は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液 、分散液、シロップ、生薬などのような従来の薬学的投与形態でありうる。しか しながら、生理学的に許容しうる担体媒体、たとえば注射用水中の溶液、懸濁液 および分散液が一般的に好ましい。

本発明に係るコントラスト媒体は、したがって当該技術分野で公知の方法で生理 学的に許容しうる担体または賦形剤を使用する投与のために調製することができ る。

たとえば、場合によっては薬学的に許容しうる賦形剤と共に、キレート成分は水 性媒体に懸濁または溶解でき、次いで生成した溶解または懸濁液は殺菌される。

上述したように、適切な添加剤としては、たとえば、薬理学的に生物的相溶可能 な緩衝剤（たとえば、トロメタミン塩酸塩のような）、他のキレート剤（たとえ ば、ジエチレントリアミン五酢酸のような）の僅かな添加、または場合によって は、カルシウムもしくはナトリウム塩（たとえば、塩化カルシウム、アスコルビ ン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム）が挙げられる。

もしコントラスト媒体が、たとえば経口投与のために水または生理食塩水中に懸 濁液の形で調製されるなら、少量の可溶性キレート塩が経口溶液および／または 界面活性剤および／またはフレーバー芳香剤中に伝統的に存在する１種以上の不 活性成分と混合できる。

身体のいくつかの部位の１ｌＲＩおよびＸ線画像に関して、コントラスト剤とし て金属キレートを投与するための最も好ましい様式は、非経口、たとえば、静脈 内投与である。非経口投与可能な形態、たとえば静脈内溶液は殺菌されて生理学 的に許容し得ない薬剤があってはならなく、刺激または投与での他の有害な効果 を最小にするために低い浸透圧濃度を有すべきであり、したがってコントラスト 媒体は好ましくは等張または僅かに高張でなければならない。適切なビヒクルと しては塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキス トロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸化リンゲル注射液およびＲＥＭＩＮ ＧＴＯＮの薬理学（ＰＢＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ）　、１５ 版、Ｅａｓｔｏｎ：　１ａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、１４０５〜１４ １２頁および１４６１〜１４８７頁（１９７５）並びに国民医薬品集（ＴＨＥ　 ＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ）　ＸＩＶ、　１４版、ワシン）ン。

米国薬学協会（＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒ＋ｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏ ｃｉａｔｉｏｎ）（１９７５）に記載されているような他の溶液が挙げられる。

その溶液は非経口溶液に慣例的に使用される防腐剤、殺菌剤、緩衝剤および酸化 防止剤、賦形剤およびキレートと相溶可能であり、生成物の製造、貯蔵または使 用を妨害しない他の添加剤を含むことができる。

もちろん、本発明のコントラスト媒体はまた投与前希釈する濃縮または乾燥形態 でありうる。

更に別の態様として、本発明は本発明に係るコントラスト媒体の調製のためのカ ルシウムＤＴＰＡ−ビスアミドキレートの使用を提供する。

なお更に別の態様として、本発明は本発明に係るコントラスト媒体の調製のため のＤＴＰＡ−ビスアミドの使用を提供する。

別の態様として、本発明は本発明に係るコントラスト媒・体の調製のため、常磁 性金属カチオン、ランタニドカチオンおよび他の重金属カチオンから選ばれるカ チオンとのＤＴＰＡ−ビスアミドのキレートの使用を提供する。

更に別の態様として、本発明はヒトまたは動物の身体の画像を発生させる方法を 提供する。この方法は本発明に係るコントラスト媒体を前記の身体に投与するこ と、およびたとえば前記の身体の所望の部位に分布させるために媒体に対し十分 な時間を経過させた後、前記身体の少なくとも一部の像、たとえばＩＩＲ，Ｘ線 、超音波、シンチレーション造影などの像を発生させることを含んでなる。

ＭＲ像を改善するためにＭＨＩコントラスト媒体を応用する方法、ＭＲＩ装置お よびＭＲＩ操作手順はＷａｌｋ等によって、核磁気共鳴画像の基本原理（Ｂａｓ ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ ｏｎａｎｃｅ　ＩＩｌａｇｉｎｇ）　、ニューヨーク：　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　 １０９〜ｌ１４頁（１９８５）に記述されている。

Ｘ線画像のため、本発明のＸ線コントラスト媒体は、他のコントラスト媒体と同 じ方法で慣用的な装置を使用して標準的な慣用的なＸ線手順に使用できる。他の 画像技術のために、標準的な装置および手順もまた使用できる。

本発明のコントラスト媒体を使用して、効果的である画像コントラストが腎臓、 尿道、膀胱、脳、を椎、心臓、肝臓、牌、副腎腫、卵巣、骨格筋などのようなさ まざまな器官について得ることができる。

本発明を次の非限定実施例および添付図面によってさらに説明する。なお、第１ ．２および３図は強度／金属中心対イオヘキソール、Ｇｄ　ＤＴＰＡ−Ｂ）ＩＡ およびＤＹ　ＤＴＰＡ−ＢＭ＾に対する濃度のそれぞれ８０　Ｋｅｙ、　１２０ 　ＫｅＶおよび１４０ＫｅＶでのＣＴスキャンのプロットである。

別記しないかぎり、温度は℃で、濃度は重量％で示す。

実施例　Ｉ ＤＴＰＡ−ビスメチルアミドニ水和物 ４１ビーカー中のメチルアミン（４０％溶液、　１．５２＆９）を水浴で冷却し た。固体ＤＴＰ＾−ビス無水物（１，０ｂｙ＞を３０〜６０分にわたって激しく 撹拌しながら加えた。添加中湿度を３５℃以下に保持した。その後水浴を取り除 き、茶色溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ約３まで酸性化し 、その溶液を６０〜７０℃で濾過し、微量の不溶物を除去した。熱溶液に２，５ １のエタノールと２．５１のイソプロパツールを加えた。６〜２４時間室温まで 冷却した後、無色の多量の黄褐色結晶を濾過によって分離した。フィルターケー キをエタノールで洗浄し、次いで３１のエタノール、３１のイソプロパツールお よび３１の水に再溶解した。活性炭を熱溶液に加え、続いて減圧濾過した。溶液 を室温まで冷却させた。６〜２４時間後、輝きのある白色結晶を収集し、エタノ ール２１で洗浄し、１２〜２４時間乾燥した。乾燥後標題の生成物８３８ｇ（収 率６７％）を得た。

融点１１０〜１１３℃。

実施例　２ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド三水和物ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド三水和 物（４５５，５９，１，０菖０１）、ＧｄｚＯｓ　（１８１，２９，０，５０ｍ ｏｌ）および水（７５０厘ｌ）を化合させ、６〜８時間、すなわちすべての固体 が溶解するまで還流下で加熱した。その後混合物をキシレノールオレンジを使用 し遊離ガドリニウムの存在を検査した。遊離ガドリニウムが存在していたらアミ ドをさらに５ｇ加え、混合物を２時間還流下で加熱した。キシレノールオレンジ 試験を繰り返し、必要ならびさらにアミドを加えた。遊離ガドリニウムが存在し なくなり反応混合物がいったん透明になったら、それを室温まで冷却し、ｐＨを 検査した。

混合物のｐＨを６．θ〜６．５に調節するため少量の１ＮＮａＯＨを加えた。そ の溶液を濾過し、撹拌しながら同体積のアセトンを加えた。４〜６時間後１．無 色の結晶を収集し、２５０ｍ１のアセトンで洗浄し、１２〜２４時間真空中で乾 燥した（　１　ｎ＋ｍＨｇ、　６０〜８０−℃）生成物Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ が５．４０９（８６％）の収量で得られた。

上の手順でＧｄ２Ｏ３をＹｂ２Ｏ３あるいはＬａ２Ｏ３に置き換えることによっ てＤＴＰＡ−ＢＭＡの対応するｙｂまたははＬａキレートを生成した。

実施例　３ ＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド実施例２の手順を繰り返し酸化Ｇｄ２Ｏ ３を化学量論的モル等量のＣａＯで置き換えることにより対応するＮａＣａ　Ｄ ＴＰＡ−ＢＭＡを生じた。ＣａＯ及びＤＴＰＡ−ビスエチルアミドまたはＤＴＰ Ａ−ビスプロピルアミドを使用して同様にＮａＣａ　ＤＴＰ＾−ビスエチルアミ ドおよびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスプロピルアミドを生成した実施例１６および １８参照。

実施例　４ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミドおよびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミ ドの調合 固体ガドリニウムＤＴＰＡ−ビスメチルアミド三水和物（３，１４９，５，０ミ リモル）を約６１１１の水に撹拌しながら溶解した。ナトリウムカルシウムＤＴ ＰＡ−ビスメチルアミド三水和物（０，１３９，０，２５ミリモル）を加え、ｐ ｎは石、０であった。ＩＮのＮａＯＨを１ｈｌ（０，０１ミリモル、０．２モル ％）加えｐＨを６．２５に増加させた。無色の混合物をｌＱｍ／に希釈し、血清 小びん中に殺菌濾過し５００■菖のガドリニウムＤＴＰＡ　−ビスメチルアミド および２５１１ＭのナトリウムカルシウムＤＴＰ＾−ビスメチルアミド処方物を 得た。

Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド・およびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスエチルア ミドあるいはＧｄ　ＤＴＰＡ−ビスプロピルアミドおよびＮａＣａ　ＤＴＰＡ− ビスプロピルアミドを含む処方物は、実施例１７．１９および３のガドリニウム およびカルシウムのキレートを使用して同様に調製できた。ＮａＣａ　ＤＴＰＡ −ＢＭＡまたはＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスエチルアミドおよびＤＴＰＡ−Ｂｌｌ ＾またはＤＴＰＡ−ビスエチルアミドのｙｂまたはＬａのキレートを含む組成物 は実施例２．３および１７のキレートを使用して同様に調製した。

実施例　５ ＤＴＰＡ−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルアミド）二水和物 ５４、８９（６００ミリモルの３−アーミノー１．２−プロパンジオール、８４ ｍＡ’（６００ミリモル）のトリエチルアミン、および２００ｍｊ！のジメチル スルホキシド（ＤＭＳＯ）を室温で撹拌しながら化合させた。ＤＴＰＡ無水物（ ７１，５９，２００ミリモルを１０分間にわたって分割して加えた。室温で２時 間撹拌した後、こはく色の反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の反応生成物を ６Ｎ　ＨＣＩでｐＨ３，５に調節し、次いでへＧ１−Ｘ４陰イオン交換樹脂（ア セテート形）のカラム上でクロマトグラフ分析した。生成物をＩＮ酢酸で溶解し 、油として１０３９　（８９％）のＤＴＰＡ−ビス−（２，３−ジヒドロキシプ ロピルアミド）二水和物（ＤＴＰＡ−ＡＰｆ）二水和物）を生成した。

凍結乾燥により無色の固体が得られ、水和した２つの水をもっていることが決定 された。

実施例　６ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ 酸化がトリニウム（１８，１２８９，５０ミリモル）、と５４９（９４ミリモル ）のＤＴＰＡ−ＡＰＤ二水和物を６（ｈｌの水中で化合させ、還流下で加熱した 。追加のＤＴＰＡ−ＡＰＤ二水和物を過剰のガドリニウムイオンに対するキシレ ノールオレンジテストが陰性を示すまで還流下で６時間にわたり少量ずつ加えた 。総量５７．７５９（１００ミリモル）のリガンドが必要であった。冷却後、反 応混合物を水で１５０ｍ／に希釈し、濾過した（０．２ミクロン膜フィルタ−） 。この６６７１１ＭのＧｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ溶液は実施例８および９に記述す る組成物のために使用した。

実施例　７ ＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ ＤＴＰＡ−ＡＰＤ二水和物（１，４４９，２，５ミリモル）と水酸化カルシウム （１８６ｍ＋９．２．５ミリモル）を３ｍｌの水中で化合させ、約１．５ｍ／の １ＪＪＮａＯＨ溶液を加えることによってｐＨ６，６に調節した。これを直接実 施例９に記述する組成物に使用した。

実施例　８ ５００■Ｍ　Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤの調製実施例６に記述した６６７１１Ｍの Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ貯蔵溶液のうち６７、５ｓ＋１（４５ミリモル）をＩＮ のＮａＯＨ溶液でｐＨ６、Ｏに調節した。９Ｑｍｊ！に希釈後、結果として生じ る５００ｍＭのＧｄＤＴＰＡ−＾ＰＤ溶液を血清小びん中に殺菌濾過し、１２１ ℃で３０分オートクレーブで殺菌した。

実施例　９ ５００ｍＭのＧｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤおよび２５ｍ）ＩのＮａＣａ　ＤＴＰＡ− ＾ＰＤ溶液の処方 実施例６で記述した６６７ｍＭのＧｄ　ＤＴＰＡ−＾ＰＤ貯蔵溶液のうち７５ｓ ＋／　（５０ミリモル）を実施例７のＮａＣａ　ＤＴＰＡ−＾ＰＤ調合品（２， ５ミリモル）と化合させた。その結果束じた溶液をＩＮのＮａ０）１でｐＨ５， ９に調節し、１００ｍ１に希釈した。その溶液を血清小びん中に殺菌濾過し、１ ２１℃で３０分オートクレーブで殺菌した。

実施例　１０ ＤＴＰＡ−ビス（Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルアミ　ド） Ｎ−メチルアミノプロパンジオール（５０，０９，１３９，９ミリモル）をＤＭ ＳＯ（２５０ｍｌ）に溶解しＤＴＰＡ−ビス無水和物を窒素雰囲気下で加えた。

−夜（１０時間）撹拌後、生成物をエーテルとクロロホルムの１〜１混合物で沈 殿させた。結晶を水（１５０ｍｌ）に溶解し、もう一度エタノール（１４００宵 ｌ）で沈殿させた。１時間後、生成物を溶媒から分離した。エタノール（６００ ｍｌ）で撹拌すると白色粉末が生成し、真空乾燥させた。ＤＴＰＡ−ビス−（Ｎ −メチル−２，３−ジヒドロキシプロピルアミド’）　（ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ） の収量は４５．０９　（５６％）であった。融点７５〜８０℃。ＦＡＢ−ＭＳ　 ：５６８（Ｍ＋１）。

実施例　１Ｉ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ　（３９，０９，６８，７ミリモル）を水（５０ｍｌ）に溶 解した。エタノールを除去するため水を蒸留して除き、油分を水（２５０，１） に溶解し、Ｇｄ２Ｏ３（１１，２９，３１，０ミリモルを加えた。その混合物を １００℃で１６時間撹拌し、濾過し、溶媒を除去した。生成物をメタノール（１ １０／）に溶解し、アセトン（２５０ｍ／）で沈殿させた。生成物を水に溶解し 、乾燥させた。これを２度繰り返し、痕跡のアセトンを除去した。収量４０．４ ｇ（８１％）。融点２８０℃。ＦＡＢ−ＭＳニア２３（Ｍ＋１）　。

元素分析結果　ｃ２２ｎ、８ｃｄＮ５ｏ、　！計算値：Ｃ３５，６０Ｈ５，３１ Ｎ　９．７０実測値二０３６．１２　８　５．２５　Ｎ　１０．３９実施例　１ ２ ＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ＢＩＩＰＡ ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ（５，０ｇ、　８．８ミリモル）を水（５（ＩＡ’）　ｉ： 溶解し、Ｃａ　（ＯＨ）ｚ　（０，６５９，８，８ミリモル）を加えた。混合物 を室温で約１．５時間撹拌した。その溶液を２ＭのＮａ０ｆｌで中和し、次いで 濾過した。濾液を蒸発させて乾燥し、ＮａＣａＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ化合物を白色 粉末として単離した。収量５．２ｇ（８４％）。融点２３０〜２３３℃。ＦＡＢ −ＭＳ　：　６２ｇ　（Ｍ＋　１　）。

元素分析結果　Ｃ２２）１３＠ＣａＮ５Ｎａ０１２計算値：Ｃ４２，１０Ｈ６， １０Ｎ　１１．１６実測値：Ｃ４１，４８Ｈ５，９６Ｎ　１０．９６実施例　１ ３ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡおよびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ＢＭＰＡ溶液Ｇｄ　ＤＴ ＰＡ−ＢＭＰＡ（３，６１９，５ミリモル）およびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ＢＭＰ Ａ（０，１５７９，０，２５ミリモル）を水（７ｍＡ’）に溶解した。ｐｔｌを ５．５と６．５の間に調節し、水Ｃ１０ｍ１になるように）を加えた。その溶液 を１（１＋Ａ’小びんに殺菌濾過した。溶液はＧｄを０．５ミリモル／ｍｌ含ん でいた。

実施例　１４ ＤＹ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミド三水和物実施例１の手順に従って調製したＤ ＴＰＡ−ビスメチルアミドニ水和物（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）　（２２，７７９，５ ０，０ミリモル）、ＤＹ２０ｓ　（９，３２９，２５，０ミリモル）および水（ ６０ｍ／）を化合させ、６〜８時間、すなわちすべての固体が溶解するまで、還 流下で加熱した。混合物を遊離ジスプロシウムについてキシレノールオレンジで 検査した。遊離ジスプロシウムが存在していたら、さらに０．２５９のアミドを 加え、混合物を還流下で２時間加熱した。キシレノールオレンジテストを繰り返 し、必要ならばさらにアミドを加えた。

キシレノールオレンジテストでいったん遊離ジスプロシウムの不在を確認したら 、混合物を５０〜６０℃に冷却し、ｐＨを検査した。必要ならば温かい（４０〜 ５０℃）　ＩＮ　ＮａＯＨを使用して、混合物のｐＨを６．０〜６．５に調節し た。

無色から鮮明な黄色である溶液を三角フラスコ中に濾過した。室温で撹拌した溶 液に同体積（約７５＋＋／）のアセトンを加えた。４〜２４時間にわたって無色 の結晶を沈殿させた。結晶を収集し、１５ｍ１のアセトンで洗浄し、１２〜２４ 時間真空（１ｍｍＨｇ、　６０〜８０℃）乾燥した。室温に冷却した後、２５． ３９（８０％）のＤｙ　ＤＴＰ八〜へスメチルアミド三水和物（ＤＹ　ＤＴＰＡ −ＢＭＡ）を得た。

実施例　ｌ５ Ｄｙ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミドおよびＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミ ドの調合 ５０ｍ１のメスフラスコに固体Ｄｙ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ（２５，３９，４０ミリ モル）と２５ｍ１の水を加えた。混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌しな がら５５〜６０℃まで加熱した。温溶液にＮａＣａ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミ ド（１，０９，２ミリモル）を撹拌しながら加えた。すべての固体が溶解した後 、ｐｉ６．０のレモン色溶液を室温まで冷却し、水で５０ＩＩｌに希釈し、血清 小びん中に殺菌濾過し、８０００１Ｍの溶液を得た。

実施例　１６ ＤＴＰＡ−ビスメチルアミドニ水和物 ＤＴＰ＾−ビス無水物（５０，０ｇ、　１４０ミリモル）を氷冷し、撹拌したエ チルアミン７０％溶液（６３，１肩１．７８０ミリモル）に３０分にわたって分 割して加えた。水（３０ｍ／）を加え、混合物をさらに１２時間周囲の温度で撹 拌した。混合物を減圧下で油状に濃縮し、水（１００，／）で希釈し、濃塩酸で ｐＨ２，５に調節した。生成したこはく色の結晶を収集し、エタノールから再結 晶し、ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド三水和物の無色結晶を得た。収量４４．２９ 　（７１％）、融点１０５〜１０９℃。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤｔＯ）６３．６８　（ｓ、　４１）、３．５６ 　（Ｓ。

４Ｈ）、３．４９　（ｓ、　２ｔＴ）、３．１９　（ｍ、　４０）、３．０６（ ｍ、　８Ｈ）、０．９１（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　６Ｈ）。

元素分析結果　ＣＩ　１ｌＨ３□Ｎ５０．。

計算値：Ｃ４４，７１Ｈ７，７１Ｎ　１４．４８実測値：Ｃ４４，６４Ｈ７，８ ５Ｎ　１４．１９実施例　１７ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド三水和物Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド 三水和物を定量的収量で１ｎ−ｓｉｔｕに調製した。水（３０ｍ／）中のＩＩＴ ＰＡ−ビスエチルアミド三水和物（１２，１９，２５，０ミリモル）とＧｄｚＯ ｓ（４，５３９゜１２、５　ミリモル）の混合物を５時間還流させた。溶液をＩ ＭＮａＯＨでｐＨ６，５に調節した。Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド三水和 物の無色結晶がまもなく生成した。融点〉２００℃、陽イオンＦＡＲＭＳ：　６ ０３　（Ｍ＋Ｈ）“。

元素分析結果　Ｃ＋　５ＬｅＧｄＮｓｏ＋　１計算値：Ｃ３２，９７Ｈ５，５３ Ｎ　ＩＧ、６ｇ実測値：Ｃ３３，３９Ｈ５，５８Ｎ　１０．５５上記の操作でＧ ｄ２Ｏ３をＹｂ２Ｏ３またはＬａ２０．、に置き換えることにより対応するＤＴ ＰＡ−ビスエチルアミドのＹｄまたはＬａキレートを生成した。

実施例　１８ ＤＴＰＡ−ビスエチルアミド三水和物 標題の化合物を実施例１及び１６のビスメチルアミド、およびビスエチルアミド の二水和物と同様に合成した。

さらに、プロピルアミンおよび、高級アルキルアミンは室温でニート（ｎｅａｔ ）の液体であるから適当なニートの有機溶媒中でのＤＴＰ＾無水物とアミンの直 接の反応によってこれらのＤＴＰＡ−ビスアルキルアミドを調製することが可能 であり、水性媒体を除去することで、理論的に二無水物の加水分解を排除してジ アミドの収量を増加させた。

実施例　１９ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスプロピルアミド 標題の化合物を実施例２および１７のＧｄ　ＤＴＰＡ−ビスアミドキレートと同 様に調製した。

実施例　２０ 急性毒性 急性毒性（ＬＤ３．）値を、５００ｍＭ　Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡだけ、または ２５ｍ１ｌのＤＴＰＡ−ＢＭＡの亜鉛、マグネシウム、鉄、あるいはカルシウム のキレートも一緒に含む組成物について、５００ｍＭのＧｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ だけ、または２５ｇＭのＤＴＰＡ−ＡＰＤのカルシウムキレートも一緒に含む組 成物について、そして、さらに比較のために、５００ｍＭのＧｄ　ＤＴＰＡ−ジ メグルミンだけまたは２５ｍＭのＤＴＰＡもしくはＤＴＰＡ−ＨＭＡのカルシウ ムキレ−１へも一緒に含む成分に対して測定した。急性毒性はスイスウェブスタ ーマウスに対する組成物の静脈内投与によって測定した。

Ｇｄ　ＤＴＰＡ京　なし　５．５ Ｇｄ　ＤＴＰＡ”　Ｃａ　ＤＴＰＡ”　４．５Ｇｄ　ＤＴＰＡ零　Ｃａ　ＤＴＰ Ａ−ＢＭＡ”　４．４Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　なし　１５．０Ｇｄ　ＤＴＰＡ −ＢＭＡ　Ｃａ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ”　３４．４Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　Ｍｇ 　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ”　２．６Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＩｉＡ　Ｚｎ　ＤＴＰＡ−Ｂ ＭＡ”　１５．８Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　Ｆｅ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　１２．８ Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ　なし　１３．８Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＡＰＤ　Ｃａ　ＤＴ ＰＡ−ＡＰＤ”　４４．０＊　ジメグルミン塩として ＋　ナトリウム塩として ＋十　三ナトリウム塩として 上に展示した結果は本発明を使用して達成しうるコントラスト媒体の毒性の予測 できなかった驚くべき減少を示した。

上のしＤ５ｏ値との比較により、ヨウ素化されたＸ線コントラスト剤メグルミン ジアドリゾエートおよびイオパミドールに対するＬＤ５．値がそれぞれ１８およ び２５．４（マウス、ラット）であることに気づく。

実施例　２Ｉ 腎臓の蛍光透視検査 ジアドリゾエートナトリウムを使用した携帯用蛍光透視機により雑種犬の腎臓の 位置限定後、ヨウ素化剤を取り除いた。腎臓の浄化が完了した後、Ｇｄ　ＤＴＰ Ａ−ＢＭＡの１、５ｍｍｏｌ／　ｈｑの投与量でＣＴ増進を生じた。

実施例　２２ Ｘ線減衰性 次のデータをＧＥ９８００臨床ＣＴ機で得た。イオヘキソール、Ｇｄ　ＤＴＰＡ −ＢＭＡおよびＤ）Ｉ　ＤＴＰＡ−ＢＩｉＡの連続的な希釈溶液を試験管にいれ 、表示されたエネルギーで画像を得た。関心を持たせる強度範囲の値を測定した 。その結果を表Ａ、ＢおよびＣ並びに添付図面の図１．２および３のそれぞれ対 応するプロットに示した。

＊　ヨウ素の濃度、ＩＩＭ 表　Ｂ ＊　ヨウ素の濃度、ｍＭ ４００　２］７３　２１８５ ５００　２５７２　’２６０５ ＊　ヨウ素の濃度、ｍＭ 実施例　２３ 粘度 Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ビスメチルアミドの粘度を測定し、従来のヨウ素化されたＸ線 コントラスト剤に対する粘度と共に下表りに示す。

Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　６４０　２．０　１．４イオヘキソール １８０　ｍｇＩ／ｓ＋１４７３　３．１　２．０２４０　ｍｇＩ／ｍｌ　６３１ 　５．８　３．４３００　ｍｇＩ／ｍ１７８ｇ　１１．８　６．３３５０　ｔｎ ｇＩ／ｍｌ　９２０　２０．４　１０．４ジアドリゾエート、 ナトリウム　３９４（２５％）　１．６　１．２７８６（５０％’）　３．３　 ２．３ ジアドリゾエート、 メグルミン　３７１（３０％）　１．９　１．４７４２（６０％）　６．２　４ ．１ ８０ｋｅＶでのイオヘキソール、Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡおよびＤｙ　ＤＴＰＡ −ＢＭＡのＣＴスキャン濃度、ｍＭ −一μｍイオヘキソールーーーｅ−−−ＧｄＤＴＰＡ−ＢＭＡ　−−１）−−− ＯｙＯＴＰＡ−８ＭＡ１２０ｋｅＶでのイオヘキソール、Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭ ＡおよびＤｙＤＴＰＡ−ＢＭＡ　（７）ＣＴスキャン濃度、　ｍＭ ＦＩＧ、３ １４０ｋｅＶでのイオヘキソール、Ｃｏｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡおよびＤｙ　ＤＴ ＰＡ−ＢＭＡのＣＴスキャン濃度、　ｍＭ −一↓−イオヘキソールーー＋−Ｇｄ　ＤＴＰＡ−ＢＭＡ　−÷−−Ｄｙ　ＤＴ ＰＡ−ＢＭＡ国際調査報告 ｍｓ＋ｗ１７　＾ｅ、、＋ｉｗ　Ｎ＊　ＰｃＴ’εＰ　８９１０８２３ｍ、、＋ ＋、、、＋ｌ　Ａｌｐ＋＋。＋１ｅｅＮ。　ρＣＴ／Ｅρ８９１０１１２］国際 調査報告

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. １．常磁性金属イオン、ランタニドイオンおよび重金属イオンから選ばれるカチ オンと６−カルボキシメチル−３，９−ビス（カルパモイルメチル）−３，６， ９−トリアザウンデカン二酸とのキレートと毒性を減少する量の６−カルボキシ メチル−３，９−ビス（カルパモイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカ ン二酸のカルシウムキレートを含有する診断画像コントラスト媒体。
2. ２．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ はおのおの独立的に水素、Ｃ１〜５アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキルまた はポリヒドロキシＣ１〜１８アルキルである） の化合物を持つ前記選ばれたカチオンのキレートと一緒に上記に定義したような 式Ｉの化合物のカルシウムキレートを含有する請求項１記載の媒体。
3. ３．前記キレートが、Ｒ３とＲ４が水素である請求項２の式Ｉの化合物のキレー トである請求項２記載の媒体。
4. ４．前記キレートが、Ｒ３とＲ４が水素でありそしてＲ１とＲ２がおのおの水素 またはＣ１〜６アルキルである請求項２記載の式Ｉの化合物のキレートである請 求項３記載の媒体。
5. ５．前記キレートが、Ｒ１とＲ２がおのおのＣ１〜６モノ−またはポリヒドロキ シアルキルであり、Ｒ３とＲ４がおのおの水素又はＣ１〜６アルキル請求項２記 載の式Ｉの化合物のキレートである請求項２記載の媒体。
6. ６．前記キレートが、Ｒ１とＲ２がおのおの水素またはジヒドロキシプロピルで あり、Ｒ３とＲ４がおのおの水素またはメチルである請求項２記載の式Ｉの化合 物のキレートである請求項２記載の媒体。
7. ７．前記キレートが６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルパモイル メチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸；６−カルボキシメチル−３， ９−ビス（Ｎ−メチル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルーカルパモイルメチ ル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸；または６−カルボキシメチル−３ ，９−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルーカルパモイル−メチル）−３，６ ，９−トリアザウンデカン二酸のキレートである請求項２記載の媒体。
8. ８．前記カルシウムおよび前記の選ばれたイオンのキレートが同じキレート化部 分のキレートである請求項１〜７のいずれか１項に記載の媒体。
9. ９．６−カルボキシメチル−３，９−ビス（メチルカルパモイルメチル）−３， ６，９−トリアザウンデカン二酸の前記の選ばれたカチオンのキレートおよびカ ルシウムの前記キレートを含む請求項２記載の媒体。
10. １０．前記の選ばれたカチオンがガドリニウムカチオンである請求項９記載の媒 体。
11. １１．前記の選ばれたカチオンがジスプロシウムカチオンである請求項９記載の 媒体。
12. １２．前記の選ばれたイオンが常磁性金属イオンである請求項１〜１１のいずれ か１項に記載の磁気共鳴画像コントラスト媒体。
13. １３．前記の常磁性金属イオンがＧｄ３＋またはＤｙ３＋である請求項１２記載 の媒体。
14. １４．前記の選ばれたイオンがランタニドイオンまたは少なくとも５０の原子番 号を有する別の金属のイオンである請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＸ線 画像コントラスト媒体。
15. １５．前記の選ばれたイオンがＬａ、Ｙｂ、ＤｙまたはＧｄのイオンである請求 項１４記載媒体。
16. １６．前記カルシウムと選ばれたイオンのキレートのモル比が１：２００〜１： ５の範囲内にある請求項１〜１５のいずれか１項に記載の媒体。
17. １７．前記カルシウムと選ばれたイオンのキレートのモル比が１：２００〜１： １０の範囲内にある請求項１６記載の媒体。
18. １８．前記カルシウムと選ばれたイオンのキレートのモル比が１：１００〜１： ２０の範囲内にある請求項１６記載の媒体。
19. １９．前記カルシウムと選ばれたイオンのキレートのモル比が約１：２０である 請求項１６記載の媒体。
20. ２０．前記の選ばれたイオンのキレートが０．００１〜５．０モル／ｌの濃度で 存在する請求項１〜１９のいずれか１項に記載の媒体。
21. ２１．前記の選ばれたイオンのキレートが０．１〜２モル／ｌの濃度で存在する 請求項２０記載の媒体。
22. ２２．前記の選ばれたイオンのキレートが０．１〜１．２モル／ｌの濃度で存在 する請求項２０記載の媒体。
23. ２３．前記の選ばれたイオンのキレートが０．５〜１．２モル／ｌの濃度で存在 する請求項２０記載の媒体。
24. ２４．滅菌した生理学的に許容しうる水性担体の媒体中の溶液中に前記キレート を含む請求項１〜２３のいずれか１項に記載の媒体。
25. ２５．ヒトまたは動物の身体の画像を発生する方法において、前記方法が請求項 １〜２４のいずれか１項に記載のコントラスト媒体を前記の身体に投与する工程 および前記の身体の少なくとも１部の画像を発生する工程を含有する画像を発生 する方法。
26. ２６．前記の媒体が０．００１〜５ミルモルの前記の選ばれたイオンのキレート ／ｋｇ体重の投与量で投与される請求項２５記載の方法。
27. ２７．前記の媒体が０．００１〜１ミリモルの前記カルシウムのキレート／ｋｇ 体重の投与量で投与される請求項２５および２６のいずれか１項記載の方法。
28. ２８．製造方法が水溶液中で前記６−カルボキシメチル−３，９−ビス（カルパ モイルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカン二酸、可溶性カルシウム化合 物および常磁性金属種、ランタニドまたは重金属の可溶性化合物を反応させる工 程を含む請求項１〜２４のいずれか１項に記載のコントラスト媒体の製造方法。
29. ２９．製造方法が少なくとも１種の前記カルシウムキレートを少なくとも１種の 前記の選ばれたイオンのキレートと一緒に混合する工程を含む請求項１〜２４の いずれか１項に記載のコントラスト媒体の製造方法。
30. ３０．請求項１〜２４のいずれかに記載の診断画像剤の製造のための６−カルボ キシメチル−３，９−ビス（カルパモイルメチル）−３，６，９−トリアザウン デカン二酸の使用。
31. ３１．請求項１〜２４のいずれかに記載の診断画像剤の製造のための６−カルボ キシメチル−３，９−ビス（カルパモイルメチル）−３，６，９−トリアザウン デカン二酸のカルシウムキレートの使用。
32. ３２．請求項１〜２４のいずれかに記載の診断画像剤の製造のための常磁性金属 イオン、ランタニドイオンおよび他の重金属イオンから選ばれるイオンと６−カ ルボキシメチル−３，９−ビス（カルパモイルメチル）−３，６，９−トリアザ ウンデカン二酸とのキレートの使用。