TW211005B

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Publication number: TW211005B
Application number: TW081109743A
Authority: TW
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-04
Publication date: 1993-08-11
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Description

Bt；五、發明説明（l ) 本發明乃有關新穎眯唑

RIN 2 S 〆 / 'C—CIR3 ‘C,

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s MC N丨C, cf*"

\1/ I R5 r6 R5, R6, 中 I R 叉式炔烷 - 级 7 低级成低形或起基一 1-或 - 基烷 -2级级低低 -， 0 基係烷，级立低獨偽自 4 各 R 3 及，Oe! 1 基及烯 (-:.At!y„;v.^而之..',ΐ..δρ'?再塡寫本頁) 及及及撐氣為起一或基烷级低或 5 氮 β 為同各— 及及氣 _ 成為形做起及 1 物是成對組一劑有藥少其至，中法 ,製 6 β 之及物丨合〇 5 β 化用或本應 ,•’之 6鹽分 i其成 5 及性 RS者活但撐物至含指物合化及基容形 Η 级低以中文本為佳較至烯經濟部中央標準局e工消#合作杜印货是 C 块 4 如。如-¾ 例基例-2、基烯基丁C1 1 丙 1 或如 .基^基例甲一1-基 2 2 一 - 或-烷级基级 f 级。低烯低-2低基丙丙丁指尤如基烯指尤如例基基或基丙基乙、基甲如基烷本紙張尺戍通用中阈阐家榨毕（CNS)甲4%格（21<丨X 2lJ7 n ) 211005

Afi 經濟部中央捸準局3工消費合作杜印焚五、發明説明（2 ) 低级烷叉例如Ci - 4烷叉，如尤指甲叉β 化合物I之蕖理許可鹽例如衍生自合適的無機酸，如氫鹵酸，硫酸或磷酸，例如是氫氛酸邇，氳溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽或磷酸鹽；衍生自合適脂族或芳族磺酸或Ν -取代之胺磺酸，例如是甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽或N-琛己基胺磺酸鹽；或衍生自有機羧酸，如低级烷羧酸或飽和或不飽和或羥基化脂族二羧酸，例如是醏酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，反丁烯二酸鹽，酒石酸鹽或擰檬酸鹽。亦卽化合物I之鹽，例如是其加酸鹽，例如和合適無機酸，如氫鹵酸，硫酸或磷酸反應所得之藥理許可鹽，如氫氛酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽或磷酸鹽，或和合適脂族或芳族磺酸或N -取代之胺磺酸反慝所得之鹽，如甲磺酸鹽，苯磺酸邇或N -琛己基胺磺酸 H (cy,Bates)。化合物I及其藥理許可豔具有價值的藥理活性，尤其是顯著的抗醑節炎活性《此等活性可在活饈内證實，例如口服或由腹膜内注入老鼠0.1至0.3毫克/仟克劑量，依輔關節炎試法可説明之（參閲I. Wiesenberg等氏， "臨床實驗免疫療法”，78期，1989年，245頁）。化合物I及其藥理許可邇可用來治療風灞型疾病，尤指風濕性關節炎，幼年關節炎，關節強直脊稚痛及其他血清陰性脊椎關節炎，如潰瘍性結腸炎及局部迺腸炎（克隆氏病）引起之脊椎關節炎，以及反應性藺節炎，睡 -4 - -----------------{------#------_玎------欲 (^'4κ,ϋΗ而之汴-疼項再塡寫本頁)· · 本紙張尺度適用中阀因家桴準（CNS)甲4峴丨各（2Ui X 297公梦） 211005

Afi H6 經濟部中央標準局3工消費合作社印焚五、發明説明（3 ) 原疾病，如紅斑性狼磨，變性風漉症，關節外風濕症及副風濕症，如痛風及骨質疏鬆症。本發明尤有關化合物I , 式中Ri你Ca - 5 -2 -嫌-1-基或C3 - s -2 -快-1-基及 R4 係 Cl - 4 院基，C3 - s_2 -稀-1-基或 C3 - 5_ 2 -快-1 -基， R2及R3各自獨立，愾氫或Ci - 4烷基或一起形成 C工-4烷叉及， Rs及Rs ,和RS ’及Re 1各自獨立或Ci _ 4烷基或 —起形成氣基，但1^5及116 ,或’及Re ’中至少有一對取代基一起形成氣基者，及其邇，尤指藥理許可鹽。本發明更有開化合物I，式中Ri#C3 - 5-2-烯-1-基，如丙烯基或甲基丙烯基，或C3 - 5-2 -炔-1-基，如丙-2-炔-2-基，及尺斗傈“ -4烷基，如甲基，或C3 - s-2-烯-卜基，如丙烯基或甲基丙烯基， β2及R3均為氫或相同之（^ - 4烷基，如甲基，或一起形成烷叉，如甲叉，及 R5及R6 ,和1 '及ϋ6 ^各為氫或一起形成氧基，但！^5及86 ,或Rs ’及R6 '中至少有一對取代基一起形成氣基者，及其鹽，尤指蕖理許可鹽。本發明尤有關化合物I , ------------------<-----装-------玎------迻 (-电閲-:·"'而之注-p)f!再堝.κ··4 頁) - - 本紙張&度適用t® «家標準甲4現格（210 X 297公货） 211005 A(i I川五、發明説明（4 ) 式中Ri係丙烯基或甲基丙烯基， R2及Rs均為氫或甲基， R4係甲基，丙烯基或甲基丙烯基及尺5及1?6 ,和fi5 1及R6 ’各為氣或一起形成氣基，但取代基R 5及R 6，或Rs '及R S ^中至少有一對一起形成氧基者，及其鹽，尤指藥理許可鹽。本發明尤有關實施例中所述之化合物I及其鹽，尤指藥理許可鹽。本發明化合物之製法a)如下：使化合物II和化合物ΠΙ在龄性縮合劑存在下進行縮合 ?1〇、' HN —R4 I NC = N — NH- Cr2-卜 / \\s U" R3

X + X1 I fu--- n ΠΠ R6R6 -------------------{-----裝------tr------遂丨 (L''IIllvl-,';;;I;而之;'t4p_Jf!再堝K> 本頁)- . 經濟部中央標準局ιβ工消费含作杜印«ι'ιϊ 式中Xl及Xl ’各為反應性酯化羥基，Rs , R 6 , R 5 ' 及R S '如前述。縮合反應條在_性縮合劑，如第三有機齡，例如三低級烷胺，赫尼克齡（Hii nig base)或有機氮鹼，如吡啶或衣纸张尺度適川中W «家作肀（CJNS)甲.1 I見格（:M(I X 297公延） 211005 A(i [ΐ(;五、發明説明（5 ) af啉之存在下，及/或加以冷卻，較佳為在約2 5至-7 0 °C，如0 °C至-6 0°C ,尤其是-4 (1至-6 (TC進行。化合物II及其製法（基於己知之方法）為己知，例如記載於英國專利1 , 3 2 5 , 0 6 1號，美國專利4，6 9 7，0 2 0號，德國專利2 , 4 0 5 , 3 9 5號或德國專利2 , 6 3 2 , 7 4 5號，可做為製造腫瘤抑制蕖物活性成分之中間體。在開始物質ΠΙ式中可移除之基XiMXi '例如是反應性酯化羥基，尤指鹵原子，如氣或溴，化合物m為已知 ,例如是草醯氛或齒乙醛鹵，如溴乙醯-氱或溴。化合物π和化合物m之縮.合可依常法進行，較佳為在惰性溶劑，如脂族鹵化烴，例如二氮甲皖，或脂族或環脂族醚，如四氳呋喃或二噁烷中進行。製法a)之較佳體条乃在三乙胺或吡啶之存在下，於做為溶劑之二氯甲烷或四氫呋喃中，使化合物〖I和化合物ΠΙ,如草醯氣或鹵乙醛齒，如溴乙醛-氛或溴，於-40至-60 °C進行反應。化合物I之製法b )如下：在化合物IV或其鹽 ?,/:,··ίν而之;tiv?ti.Jf!冉塡寫本頁) 人丨装- -ST. .c

R—N 經濟部中央標準局員工消費合作枝印货

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NIC -He 中式々x2 NIC. R4 R6' \ 基氣之質改能官偽 211005

An Ιί(；經濟部中央標苹局㈣工消費合作杜印於

五、發明説明（6 ) 及ϋ6 ’如前述，使基Χ2轉變成氣基。在製法b)中之開始物質IV式中，官能改質之氣基例如亞胺基或羥基。開始物IV之製法例如是使對應化合物II和氛甲酸或一種其反應衍生物-氰甲醯氣反應。化合物工之製法c)如下：使化合物V和化合物VI反應， R, S 〇、 I II I C — N —NH 闩2 — C、c/ r/ + I4 A HN — C \ O OR 式中Y係低级烷基，R偽氳或低级烷基，Ri , R2 , R3 ，R 4 , Rs ’及R6 ·如前述》化合物V和化合物VI之反應係在惰性溶劑，如低级烷醇，例如乙醇中，及任意在鹼性縮合劑，如第三有機鹺 ,如三低级烷胺，赫尼克齡，或有機氮驗，如吡啶或ΒΪ 啉之存在下進行反應。開始化合物V為新穎或可由對應腺化合物VH (V ) (VI ) --------------------^-----裝------^------遂— (•-叫"閱-.."1:而之注"巧,/!再^巧本頁> * > -8 一本紙张以1適峒f國阀家彳if- (CNS)甲4峴(5· (2丨(）X :!!)7 χίί ) 211005 Λ 6 Π(；五明説明發 R. // R2 >clc.

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H2 N n 和二硫化碳c S 2反應，然後和低级烷基碘反應》化合物 W和二硫化碩之反應可在第三有機鹺，如三低级烷胺，赫尼克鹺或有機氮_，如吡啶或β啉之存在下進行。其後和低级烷基碘之反應是在現場中，冷卻所得反應混合物至-1 1TC至+ 1 0°C ,較佳為0 °C至+ 5 -C進行之。式中及R6 —起形成氣基，R5 ^及Re '各為氫，或 Rs '及Rs ' —起形成氣基之化合物I亦可由下述之製法 d )得之：使化合物VBI和化合物IX反應， R； HN. .NH- C. -•'"^"-.^而之·;t-pIr!再塡"本頁) 裝.

·〇· II S •N·\ 'n-r4 C —C f R6R5· Re

Y 經濟部+央標苹局員工消费含作社印纪 •c. (IX ) 式中Y傜反醮性酯化羥基，R傜氣或低级烷基，I , R 2 , R a , R 4 , R5 ’及 Re '如前述。 + r3 c

OR 各紙张又戍i.4叫中网网家t?'f- (CNS) τ .1吡恪（2丨(）X 297公縿） 211005 til；五、發明説明（8 ) 化合物VIB和化合物丨X之反應偽在惰性溶劑，如低级烷醇，例如乙醇中，任意在鹺性縮合劑，如第三有機鹼，例如三低級烷胺，如三乙胺，赫尼克敵或有機氮_，如吡啶，二甲胺吡啶或if啉之存在下進行。反應溫度較佳為約 0 至 80°C,如 20-8G°C,尤指 50-80 °C。開始物質VDI可由化合物X和異硫氣酸酯XI反應而得： H2N. S It c 'n-r4 (X), f-t^-.T^^^--p^'^K^I) c——c \ /' r5 r6 fv fv + Ri N CS (XI ) 式中R4 , R 5 , R e , Rs '及R6 ’如式VB1中所述e 化合物X和化合物X I之縮合乃依常法於惰性溶劑，如低级烷醇，如乙酵，在〇 - 7 〇 °C ,如2 0 - 7 0 °C ,較佳為5 0 -7 〇 °C進行。在開始物質IX式中，合適的可移除之基Y傑如是反應性酯化羥基，尤指鹵原子，如氣或溴。化合物IX為已知，亦可購得。化合物X可例如由對應之化合物XII閉環而得：經濟部中夾櫟苹局員工消费^作代印於

S II .C η2ν-ν· 、nh-r4

RrTc" (XII) 10- 衣紙张尺度適用中家丨？平（GNS)甲，1吡恪（210 X 297公;i ) 2ll〇〇5 Λί) Μιϊ 如例0 機有三第如剤合縮性0 6 R 在及可 )，應 9 S 反 (R 明，合説縮明R4項 #中此五式述前如尤流或回啶劑吡溶，性啉惰 B1至如°c ο , 2 鹼於氮為機佳有較或，驗下克在尼存赫之，啶胺毗烷胺级甲低二三指行進度溫。之醇流乙回指劑尤溶，性醇惰烷用级所低至為 P 佳一〇較指剤尤溶，性度惰溫的之用氮硫 $ 異和酯乙指尤酯酸醋肼之0 : 對 ί 3 得由而可Μ I 合 XI縮物II J I 合 X 化酯酸合a) 4縮法 R4項製中此由式逑前如〇必行 I 進物應合反化之之 XI式物形合物化合和混 X 物物構合異化呈仿得可所應d) 反至白白的成得變所轉明可發鹽本的依得或所 \ 明及發，本物依構或異，的鹽別成値變成轉離可分物可合時化要由 I 物合化的同不成變轉法常按可〇物鹽合的化同之不得或所物程合製化依由 0 , 用氣如或例，，鹽物氫合酸化硪由或自鹽成酸變碩轉臑法金方 * 知物己化按氣可氩鹽屬的金得敵所如 (-vts-;,';.;v而塡寫本頁) Λ .裝. ,ΤΓ .良

經濟部中央標苹局爵工消費合作杜印t'1-R 酸成用形或能，他 ml he 理其處之 #提之所鹽處成始形開 fcb 闭豸他，其酸之氣提氫所如處例始，開酸書機明無説如或，鹽酸加如例鹽的同不成變轉法方知己按。可理鹽處的酸得之所鹽本紙倀尺度適用中阀闲家作肀（CNS) lP 1現格（210 X 37 ） 2ll〇〇5 Α(ί Ρ,Ι；經.濟部中夾懔苹局員工4费合作灶印於五、發明説明（10 ) 可用合適的不同酸之金颺鹽，如納，翊或銀鹽，於所形成之無機翻不溶之合適溶劑中處理，於是該不溶之無機鹽可自反應平衡中去除，由於釋出自由酸，_性鹽可又轉變成鹽。所得之化合物I ,包含其鹽，亦可呈水合物或和用於結晶之溶劑所形成之溶劑化物之形式。由於自由形式及鹽形式之新穎化合物關係密切，故本文中提及自由化合物及其鹽時，在合適及方便的場合下，亦包含對應的鹽及化合物。所得的消旋物亦可依己知的方法解析成光學對映醱，例如由光學活性溶劑中再结晶，藉肋於微生物，或使所得非對映異構物混合物和光學活性輔肋化合物反應，例如依照存在於化合物I中之酸性，鹼性或官能改質之基而定，和光學活性酸，齡或光學活性醇反應，而形成非對映異構鹽，或官能衍生物，如酯，之混合物，分離非對映異構物，然後以合適的常法釋出所欲的對映體。適用於此目的之_，酸及醇例如是光學活性生物驗，如番木鱉鹺，金雖納寧或馬錢子龄，D -或L-(l -苯）乙胺， 3 -甲基吡啶，麻黃安非他命及類似的合成鹼，光學活性羧酸或磺酸，如金雞納酸，D-或L-酒石酸，D-或L-雙-鄰-甲苯醯酒石酸，D -或L -蘋果酸，D -或L-牖桃酸，或D -或L -樟腦磺酸，或光學活性醇，如冰片，或D -或L-(1 -苯）乙酵。 -1 2 - ------------------{-----裝------.玎------变 I (，綺+•閱*,T;i'而>/注&?項再構寫本页> · , 木紙倀尺片通川中WW家丨·- (CNS) ψ 4 *見洛Old X :，97公译） 211005 A(i 經濟部中央標举局負工消费"-作社印於五、發明説明（11) 本發明亦有關直接以製程任一階段所得之中間體，而進行其餘步驟，或開始物質呈鹽形式或尤指在反應條件下形成之體糸。本發明亦有關恃別開發用來製造本發明化合物，尤其是可産生開始時所述較佳之化合物I的新穎開始物質，其製法，及以其為中間體之應用。包含本發明化合物或其藥理許可鹽本身或配用藥理許可攜體之本發明藥劑組成物可供溫血動物腸内用，如口服，及腸外用。活性成分毎曰之劑量端賴於年齡及各別條件和服用之方式。本新穎藥劑組成物例如含約1 〇 %至約8 D % ,較佳為約 2 0 %至約6 0 %活性成分〇本發明之腸内或賜外用藥劑組成物例如是呈單位劑型，如糖衣九，錠片，膠囊或栓劑，以及安瓿。此等組成物可依己知方法製造，例如利用普通的混合，製粒，加糖，溶解或凍乾等步驟》例如口服劑乃由活性成分和固態摘體混合，任意使所得混合物製粒，及必要時加入合適的輔劑，加工此混合物或顆粒而成錠Η或糖衣丸核心。合適的攜體尤指填充料，如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖雒素製劑及/或磷酸鹽，如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，及粘合劑，如漿瑚，例如玉米，小麥，稻米或馬鈐馨澱粉，明膠，黃薯繆，甲基纖維素及/ 或必要時，聚乙烯吡咯烷酮，及必要時崩解如前述 -I 3 - ;;1"而>/泫"界.,!,!再塡寫本頁> -装， •11. .a 本紙悵又尺uift] f阀内孓a'NS)甲.1吡格（21丨I X 2')7公縫） 211005 /\(； H(i 五、發明説明（12 ) 澱粉，及羧甲基澱粉，交連之聚乙烯吡咯烷_,瓊脂，藻朊酸或其鹽，如藻朊酸納β賦形劑尤指流動劑，流動調節劑及澗滑劑，如矽酸，滑石，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或鈣，及/或聚乙二醇。糖衣九之核心可塗覆合適、任意腸内用塗料，尤指濃糖溶液，其中尚可含有阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇及/或二氧化鈦，或在合適有機溶劑或溶劑混合物中之塗料溶液 ,或為製得腸内用塗料，可摻入合適纖維製劑，如乙酸繼維素酞酸醋或羥丙基鐡維素肽酸酯之溶液。在錠片或糖衣九之塗層中可加人着色劑或顔料，以便例如用來鑑別不同劑量之活性成分。其他的口服劑包含明膠所製之乾式充读膠囊，及明_ 及肋塑劑，如甘油或山梨糖醇所製之柔軟密封謬囊。乾式充填膠囊可含有顆粒狀活性成分，例如配用填充料，如乳糖，粘合劑，如澱粉，及/或滑劑，如滑石或硬脂酸鎂，及任意之安定劑。在軟質膠囊中，活性成分較佳為溶解或懸浮於合適液體，如脂肪油，石蟠油或液態聚乙二醇，其中亦可加入安定劑。合適的直腸用劑例如是栓劑，其中含有活性成分和栓劑基體。合適的栓劑基體例如天然或合成甘油三酸酯，石撖烴，聚乙二醇或高级烷酵。亦可用明膠直腸膠囊，其中包含活性成分和基體物質。合適的基體物質例如是液態甘油三酸酯，聚乙二醇或石峨烴。 -1 4 - * -------------------^ 裝1rI ί:1'屯閲.."ϋ 而 >/;1-?ρΙΓ!再填宵本頁)· * 本紙張&度通叫中阀W家作Hl- (GNS)甲.1 1見恪（2!丨丨、/ 公贷） 2ll〇〇5 Λ(； m 五 '發明説明（13 ) 賜外用劑尤指呈水溶性形式，如水溶性鹽形式之活性成分之合適水溶液，及活性成分之懸浮液，如對應之油性注射懸浮液，其中採用合適的親脂溶劑或攜體，如脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯，或水性注射懸浮液，其中含有增加粘性之物質，如羧甲基纖維素納，山梨糖醇及/或《聚糖，及必要時，安定劑。本發明亦有關化合物I (較佳為呈藥劑組成物之形式 )之應用《活性成分之劑量端賴於溫血動物之種類，年龄及各別條件，以及服用方式。通常醱重約75公斤之患者每日約略的口服劑量為約5至約10G0毫克，尤指約10 至約200毫克；該劑量可一次服用或分2至4次服用。單位劑型之藥劑組成物中可含約5至約2 5 Q毫克，尤指約10至約5 0毫克活性成分。 Η以實施例説明本發明，例中溫度以攝氏°C為單位，壓力以毫巴為單位β 例1 ：於-55°C至-60°C,在6克3 -丙烯喀唑烷-2，4 -二酮-2 - ( 4 -甲基-3 -硫縮胺基解）及7 · 5毫升三乙胺/ 2 0 0毫升無水二氛甲烷混合物中滴入2. 5毫升草醯氛歴5分鐘 ,在相同溫度又11拌3 0分鐘^使混合物上升至0 °C，在相同溫度}«伴i 5分鐘。以冰水萃取橙色溶液兩次，又以稀硪酸氫納溶液萃取一次，以硫酸鈉乾燥。移除溶劑， -1 5 - (、L''Mt!vl、.';!;1而 >/:r:-4p,f!#^y:本頁) ‘紙張適丨tl中闪内家懍f»見格（21t> X :!<J7公；i > 經濟郎中兴櫺节局s工消費合作杜印ωκ 211005 五、發明説明（14 ) 使殘餘油體由50毫升乙酵中結晶，得4.6克淡橙色結晶，熔點126-127 °C。由含數滴二氛甲烷之乙醇中再結晶，得分析純之1-(3-丙烯-4-氣Pf唑烷-2-叉），1-胺- 3-甲基咪唑烷-2-硫酮-4, 5-二酗）。熔點128 °Ce 1 Η - H M R (核磁共振譜）：3 _ 4 5 ( s，3 Η )，3 · 9 5 ( s , 2Η), 4.5 (d, 2H), 5.25-5.4 (m, 2H), 5.9 (tn, 1H). 例2 仿例1 ,由6.2克3 -甲基丙烯-5, 5 -二甲基瞎唑烷-2 ，4-二酮-2-(4-丙烯-3-硫縮胺基脾）及2. 7克草陲氛，可得1-(3 -甲基丙烯-5， 5 -二甲基-4-氣瞎唑烷-2-叉 )-1-胺-3-丙烯眯唑烷-2-硫_-4, 5-二_，由乙醇中再結晶，熔點1 4 4 - 1 4 5 °C。 1 H-NMR : 1.65 (s, 6H), 1.8 (s, 3H), 4.4 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 5.3 (in , 2H) , 5.75-5.9 (η, 1H). 例·？：仿例1,由2.5克3 -甲基丙烯-5, 5 -二甲基瞎_烷-2 ，4-二酮-2-(4-甲基-3-硫縮胺基P)及1.1克草醯氣，可得1-(3 -甲基丙烯-5， 5 -二甲基-4-氣瞜唑烷-2-叉 )-1-胺-3-甲基咪唑烷-2-硫_-4, 5-二_，由乙醇中再結晶，熔點1 5 5 - 1 5 6 °C。 1 Η - N M R : 1.7 (s, 6 Η ) , 1.8 (s, 3 Η) , 3.45 (s, 3 H), 4.45 ( s , 2 Η ) , 4.85 (s , 1 Η) , 4.95 (s , 1 Η). -1 6 - vfl而 >/;t-4p,f!4"s本頁) .裝·

Sll〇°5 R(i 五、發明説明（15 ) 例4 ：仿例1 , 由4 . 9克3 -甲基瞎唑烷-2 ，4 -二二 _ - 2-( 4 -丙烯 -3 -硫縮胺基脲）及1 . 9克草醯氛，可得 1-( 3 -甲基_ 4 - 氧喀唑烷-2-叉）- 1 -胺 -3-丙烯眯唑-2- 硫_ -4 , 5-二酮〇熔點1 5 2 - 1 5 4 °C 0 1 Η- NMR : 3.35 ( 5, 3H), 3.9 ( S， 2H)， 4 . 5 (d , 2H), 5 . 2 5 -5.35 U, 2Η)， 5 . 8 -5.95 (m , 1H). 例；仿例1，由2克3- 丙烯喀唑烷 -2， 4 -二酮_2 -(4 -丙烯 -3 _硫縮胺基Ρ )及0 · 7 5毫升草酵氛，可得1 -(3 -丙烯 -4 -氣瞎唑烷-2-叉 )-1 -胺-3- 丙稀眯睡烷-2 -硫酮-4 » 5 - 二酮，由乙醇中再結晶，熔點1 3 8°C 〇 1 Η- NMR : 3.95 ( s , 2H), 4.45 (d， 2H), 4 . 6 (d , 2 Η ) 1 5 . 25-5 . 4 (a, 4Η) 1 5 * 8-6.0 (m， 2H) · 例 _δ_ * 仿例1 , 由2克3- 丙基喀唑烷 -2 * 4 _ 二銅-2 -(4 -甲基 -3 -硫縮胺基Ρ )及1 . 1 4克草醯氣，可得1 - (3 -丙基- 4 - 氧喀唑烷-2-叉）- 1-胺 -3-甲基眯唑-2- 硫酮 -4 , 5-二 _ * 由乙醇中再結晶 ,熔點 1 1 2 - 113 。〇〇 1 Η- NMR : 0.95 ( t , 3H), 1 . 8 ( d X q .2 Η ) ,3 4 5 ( s , 3Η)， 3.85 (t, 2H), 3.9 (s , 2H). 例 7 仿例1 , 由1克3- 丙炔哮唑烷 ~ 2 , 4 -二酮-2 -(4 -甲 -17 · --------------------《-----裝------訂------ "^'""'-.^^"-""--^-.^冉填寫本頁)· 2ll〇°5 A6 B6 五、發明説明（l6 ) 基-3-硫縮胺基P)及0.55克草酷氱，可得1-(3 -丙快-4 -氣if唑烷-2-叉）-卜胺-3-甲基眯唑烷-2-硫_ - 4, 5- 二_。由乙醇中再結晶。熔點1 7 3 - 1 ? 4 °C。 1 H-NMR : 2.3 (b r, s, 1 Η ) , 3. 4 (s, 3Η) , 3.95 ( s , 2 Η) , 4.6 (br , s , 2Η). 例8 : 在-60 °C攪拌，於4·9克3 -丙烯瞎唑烷-2, 4 -二酮- 2- (4 -甲基-3 -硫縮胺基Ρ )及6 . 2毫升三乙胺/ 1 0 0毫升無水二氣甲烷混合物中，滴入2.7毫升2 -溴異丁醯溴，歴5分鐘。在相同溫度攪拌混合物30分鐘。使懸浮液升至室溫，使混合物分配於水及二氣甲烷之間。以萃取水相兩次，收集有機相，以硫酸鈉乾燥有機相，《縮《由於乙醇中結晶，得具吖阱結構之副産物結晶；分離除去該結晶，濃縮母液，以30毫升氮仿收集之。加入5毫升三乙胺，煮沸回流混合物2小時。冷卻至室溫，使混合物分配於水及氛仿之間，以硫酸鎂乾燥有機相，然後濃縮。由乙醇中結晶，然後由二氣甲烷/二乙醚中再結晶，烯烷丙唑 3-咪 <基 1 甲之二製5-純，得-5 丨點叉熔 - 2 » -酮烷？唑T 哮酮氣硫

基甲 1 3 t ο 胺 P 請先閱讀背 Φ 之注項再埸 -寫本頁装訂經濟部中央標準局8工消脅合作杜印製 9 例流回沸煮 a 中式克物合化之基甲係 Y 及基烯丙表紙張又度適用中®國家標苹（CN、S>甲4現樁（2U〉X 297公釐〉 81.10.20,000 A6 B6 2ii〇°5 五、發明説明（17 ) VIB和0 · 4克肌胺酸/ 15毫升乙醇和ϋ · 4克三乙胺。移除溶劑，以二氣甲烷收集殘餘物，以0 . 1 Ν氫氛酸和水洗。以硫酸鎂乾燥，移除溶劑，使殘餘黃色油體由乙醇/二氣甲烷中結晶，得1-(3 -丙烯-4-氣喀唑烷-2-叉）-l-胺-3 -甲基眯唑-2-硫_-5 -酮，熔點131-133°C。 1 Η- N MR : 3.3 (s, 3 Η ) , 3. 9 (s, 2 Η ) , 4 . 5 (d, 2 Η), 5.24-5.4 ( η , 2Η) , 5.9 (m, 1 Η). b)式中Ri葆丙烯基及Υ傲甲基之中間體VI之製法如下在100毫升四氫呋喃中溶解10克3-丙烯-2, 4-瞎唑烷二酮-2-腙，加入8. 2毫升三乙胺及3. 6毫升二硫化碩，在室溫攪拌混合物3小時β冷卻混合物至-5 °C後，滴入 4毫升甲基碘，使混合物溫度上升至室溫，攪拌2小時。在混合物中加入水，過濾沉澱。在二氣甲烷中溶解固體，以硫酸鎂乾燥。移除溶劑全部體積之2/3 ,過濾结晶析出之産物，在空氣中乾燥。使母液經矽膠層析，以二氣甲烷洗提又可得另一部分的産物。熔點148-150 °C 〇 1 Η - N M R : 2.6 ( s 5 3 Η) , 4 . 0 (s，2 Η ) , 4·4 (d，2 Η ), 5 · 2 5 - 5 · 4 5 ( m，2 Η ) , 5 · 9 ( m，1 Η ) , 8 3 ( b r , s，1 Η ). 例1 Ο : 仿例9，煮沸回流2.0克式中Ri係丙烯基，R2, R3 及Y傜甲基之化合物V, 1.23克肌胺酸乙酯/ 25毫升乙 -19 請先閱背面之注意事項再填本頁裝訂經濟部中夾標準局3工消費合作社印製衣紙張又度適用中國阈家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297 ） 81.10.20,000 2tl〇〇5 A6 B6 經濟部中央律準屬β:工消费合作社印製五、發明説明（18 ) 酵及一刮勺尖的二甲胺吡啶。冷卻混合物至〇 °c ,在該溫度過夜，結晶析出産物；過濾産物，以少量乙醚洗，然後乾燥，必要時，由二氱甲烷/乙醇中再結晶，得純製之1-(3 -丙烯-5, 5 -二甲基-4-氣瞜唑烷-2-叉> -1- 胺-3-甲基眯唑-2-硫_ - 5- _，熔點132-133 °C。 m 1 1 ：彷例9 ,煮沸回流3. 5克式中Rt你丙烯基及Y俱甲基之化合物V及1.23克胺丙酸甲酯氫氛酸鹽/ 30毫升乙醇 ,2 . 1毫升三乙胺及刮勺尖的二甲胺吡啶8小時。濃縮混合物，以二氰甲烷收集殘餘物。使混合物依序以稀氫氛酸及稀磺酸氫納溶液洗，以硫酸鈉乾燥，在迴轉蒸發器中移除溶劑。在矽膠層析，得環化産物及做為副産物開鐽之硫縮胺脾。在高度真空使油態化合物固化，得ΙΟ-丙烯 -4-氣喀唑烷 -2-叉） -1-胺 -4-甲基眯唑烷 -2- 硫酮-5-酮，為玻璃泡沫體。 UMR: 1.55 (d, 3Η), 3.9 (s, 2Η), 4.25 (q, 1H) ,4.5 (d, 2H), 5.3 (π, 2H), 5.8 (m, 1H), 7.85 (b r , s , 1 H ). 例1 2 : 在12克1- (3 -甲基-4-氣-2-硫代眯唑烷-1-基）-3 -丙烯硫P及9克無水醋酸納/200毫升乙醇中加入7. 5克澳醋酸，在6 0°C攢拌混合物6小時。移除洛劑，使殘餘物分配於水及二氣甲烷之間。以硫酸納乾燥有機相，過濾 -20- (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 1 —裝. Γ 本紙張尺度迷用中國國家桴苹甲4峴格（210 X 297公釐〉 81.10.20,000 Α6 Β6 2^i〇〇5 五、發明説明（19) 後，加入Ι5ϋ毫升乙醇。在迴轉蒸發器中移除二氨甲烷 ,结晶析出産物，以乙醚洗，乾燥，由二氣甲烷/乙醚中再結晶，得純製之1 - ( 3 -丙烯-4 -氣唑烷-2 -叉）-1-胺-3-甲基咪唑-2-硫_ - 4- _，熔點136-137°C。例 1 : 在4.8克1- (3 -甲基-4-氣-2-硫代眯唑烷-1-基）-3-丙烯硫脲及4克無水醋酸納/50毫升乙醇中加入3.8克 2 -溴異丁酸，在5Q°C攙拌混合物15小時β移除溶劑，使殘餘物分配於水及二氯甲烷之間》以硫酸納乾燥有機相，濃縮。在矽驂以二氛甲烷層析混合物，然後由二氨甲烷/乙醚中結晶，得純製之1-(3 -丙烯-5, 5 -二甲基- 4-氣哮唑烷-2-叉）-卜胺-3-甲基眯唑烷-2-硫_ - 4-酮，熔點 1 2 1 _ 1 2 2 °C。例1 4 : 毎粒含1 〇毫克1 - ( 3 -丙烯-4 -氣瞎唑烷-2 -叉）-1 -胺 -3 -甲基咪唑烷-2-硫醒1-4, 5 -二酮或其鹽之錠片的製法如下：甜成(1 0 . 0 0 0 $$ Η ) 請先閱讀背之注

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I 經濟邾中央標竿局爵工消費合作社印製分粉成Μ 性糖鈐膠石活乳馬明滑克克克克克表紙張尺戍適用中®國家標爭（CNS)甲4使格auo X 297公绛〉 HUO.20,000

Afi B6 五、發明説明（20 ) 硬脂酸鈇二氣化矽（高分散性乙醇 1 0 · 0 克 2 (J _ 0 克適量使活性成分和乳糖及2 9 2克馬鈴Μ粉混合，以明膠的乙醇溶液潤濕，經篩子製粒《乾燥後，混入其餘的馬鈴薯粉，硬脂酸鎂，滑石及二氣化矽；將混合物壓製成錠片，每粒重1 0 (). 〇毫克，其中含5 G . Q毫克活性成分；必要時，錠片上可提供折斷成更少的劑量用之凹溝。請先閱讀背面之注項再塡，寫本頁 Μ 含粒每叉胺 - 之烷鹽唑其 Bt或氣酮4-一一- - 烯5 丙 4 I I ί酮 „ 硫 1 I 2 , 1 分烷成唑性眯活基克甲毫3- 下如如例法製之囊膠膠明質成硬紐 0 瞟克克克克克 —装. 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製性篩篩 _ 活米的酸之毫眼脂乾 6 篩硬揀 ϋ 沐佞入經毫，加糖 9 後 0 0 0 2 8 子 ϋ 最 2^3 篩使經。之後素鐘眼然維分筛。激1( 米分晶物毫成徹合 2 兩使混 ϋ此著合經合接混納混，切酸分入密素鈉硫充加又分維酸鎂桂。子。成纖硫酸月中篩入性糖晶桂脂使分的加活乳徹月硬成眼子顆每在後鐘分 3 合混又 0 入加子篩之眼篩米毫 8 ο 經 ’ΪΓ_ 木紙張尺度適用中®國家愫準（CNS)甲4峴格（：η〇 X 297 \'紱） 81.10.20,000 2ll〇〇5 A6 B6 五、發明説明（21 ) 〇號硬質明膠嘐囊中加入3 0 0毫克所得配方。 L... 每粒含1U0毫克活性成分，如1-(3 -丙烯-4-氣喀唑烷 -2 -叉）-1-胺-3-甲基眯唑烷-2-硫酮-4, 5 -二酮或其鹽之硬質明鏐膠囊製法例如如下：組成 Μ 0 0 0粒瞟蠹> 活性成分乳糖微晶纖維素月桂硫酸鈉硬脂酸鎂使月桂硫酸鈉經 1 0 0 . 0 克 2 5 0 · 0克 3 0 . 0克 2 · 0克 8 . 0克毫米筛眼之篩子加入凍乾之活性成分中。密切混合此兩成分。其後先使乳糖經0.6亳米篩眼之篩子加入，接著使微晶縝維素經〇 . 9毫米篩眼之篩子加入。又充分混合混合物1〇分鐘。最後經0.8毫米篩眼之篩子加入硬脂酸鎂，又混合3分鐘後，在每顆0 號硬質明膠膠囊中加入3 3 0毫克所得配方。 a 請先閲讀背面之注意事項再 m 頁裝訂經濟部中央標準局員工消#合作社印製含r 基粒3.IS 每，法 ?製克毫烷唑 ίί 氣烷唑眯基甲胺T - 片 -1鍵 )膜叉塗 2- 之 -鹽其或 _ 二 4 | I 5 烯， 4 丙- 3- 酮 ί 硫本紙張又度遘用中®國家標準（CNS)甲4規格（1UO X 297公釐） 81.10.20,000 2ii〇〇5 \(i Bti 經濟部中央標準局S工消费合作社印奴五、發明説明（22) 紐成 ( 1 ΟΟΟίν 牟勝綻 Η 活性成分 5 0. 〇克乳糖 1 0 0 . 〇克玉米粉 7 0 . 〇克滑石 1 0 . 〇克硬脂酸 m 2 . 〇克羥丙基甲基 m 維素 2 . 36克蟲膠 0 . 64克水適置二氛甲院適董使活性成分 N 乳糖及 4 0 克玉米粉混合，以1 5克玉米粉和水加熱所得之漿糊潤濕〇乾燥顙粒，混入其餘玉米粉 t 滑石及硬脂酸鈣〇壓製混合物成為錠片，每粒重 2 4 0 毫克 9 妖川、後塗以羥丙基甲基纖維素及蟲膠於二氛甲烷中之溶液 > 最後所得塗膜之錠片重量為 2 8 3 毫克。例 18 含 0 . 2% 1- (3 _丙烯- 4 - 氣喀唑院 -2 -叉 )-1 -胺-3 -甲基眯唑統 -2 -硫_ - 4 , 5 -二酮或其鹽之注射或灌注溶液製法例如如下成 ( 1 000¾ 安瓶 ) 活性成分 5 . 0克氛化納 2 2 · 5克磷酸鹽 m 衝液 (PH = 7 . 4) 3 0 0 . 0 克脫礦質水加至 2 5 0 0 . 0毫升 -24- -------------------^------装------#遵 f':'vt,y,.';;!.I:而之：;"悉疾項办填寫本頁) _· __* * 木纸张尺適剛中阀阀家桴哏（CNS)甲1吡烙（2丨<)X 297 ) 2il〇〇5 五、發明説明（23 ) (-^"-,广而>/;1&€,(!再墙耷本頁) 在ΐϋοο毫升水中溶解活性成分及氛化納，經撤濾器過濾。加入緩衝溶液，加水至金體積為2500毫升。為製得單位劑型，在毎克安瓿中分別灌入1 . 0或2 . 5毫升，則得含2.0或5.0毫克活性成分之針劑。

例H 含0.1%活性成分，如1- (3 -丙烯-4-氣哮唑烷-2-叉 )-1-胺-3-甲基眯唑-2-硫酮-4, 5-二酮或其鹽，之軟蕾（油在水中之乳化液）具有下列組成：活性成分 1 . 0克十六烷醇 3 . 0克甘油 6 . 0克對羥苯甲酸甲酯 0.18克對羥苯甲酸丙酯 0.05克

Ar lacel⑧ 60 (脱水山梨醇酯） 0.6克

Tueen® 60 (聚氣乙烯脱水山梨酵單硬脂酸酯） 4.4克硬脂酸 9 . 0克棕櫊酸異丙酯 2 . 0克粘稠石蟠油 1 G . 0克脱礦質水，加至 100.0克經濟部中央標芈局8工消費合作社印货例20 : 含1¾活性成分，如1-(3 -丙烯-4-氣瞎唑烷-2-叉）-1-胺-3-甲基眯唑烷-2-硫酮-4, 5-二酮或其邇，之凝繆 -2 5 - a A6 B6 五、發明説明（24) 劑的組成如下：活性成分 Carbopol® 934P (聚羧乙烯甘油異丙醇 Softigen® 767 脱礦質水，加至例21 : 1 _ 〇克 1 · 〇克 3 · 〇克 2 5 · 0克〇 . 2克 1 0 0 . 0克仿前面例14至20之製法，亦可播得含不同化合物I或其藥理許可鹽之_劑組成物。請先閲面注意事項再装訂經濟部中央標準局員工消f合作社印製本紙張又度適用中國國家樣準（CNS)甲4峴格（210 X 297公釐） 81.10.20,000 第8 1 1 09743號試驗報告中文本（82年5月檢呈） 1.將下列化合物測試抗闋節炎活性： I .1- (3-丙烯-4-氣曛唑烷-2-叉）-1-胺-3-甲基咪唑烷 2-硫！1 -4 , 5-二酮； Π.1-(3 -甲基丙烯-5, 5 -二甲基-4 -氣《唑烷-2-叉）- 卜胺-3-丙烯咪唑烷-2-硫酮-4, 5-二酮； I.1-(3 -甲基丙烯-5, 5-二甲基-4-氣噻唑烷-2-叉）- 1-胺-3-甲基咪唑烷-2-硫酮4,5-二酮； IV .1- ( 3 -丙基-4 -氣噻唑院-2 -叉）-1-胺-3 -丙基味唑院 -2-硫酮-4，5 -二酮； V . 1 - ( 3 -丙烯-4 -氣嗛唑烷-2 -叉）-：!-胺-3 -甲基眯唑烷-2-硫酮-5-酮； VI.1- (3-丙烯-4-氣噻唑烷-2-叉）-卜胺-3-丙烯咪唑烷 -2-硫酮-4, 5-二鬭； VD. 1-(3 -丙烯-5，5 -二甲基-4 -氣噻唑烷-2 -叉）-1-胺-3-甲基咪唑烷-2-硫酮-4,5-二酮； VI. 1-(3 -丙烯-5, 5-二甲基-4 -氣曛唑烷-2-叉）-1- 胺-3 -甲基眯唑烷-2-硫酮-4-酮； IX. 1-(3 -丙烯-4-氣曛唑烷-2-叉）-卜胺-3-甲基眯唑院-2-硫_ - 4-鬭。 -1- 扒i〇〇5 2.如中文說明書第4頁所敘，上述化合物I〜IX的抗闞節炎活性可在老鼠讎内依I. Wiesenbers等氏（睡床實驗免疫療法，第78期，245頁.1989年）的輔關節炎試法證明之。老鼠輔_節炎方法：輔两節炎像如前述般（I. Wiesenberg等氏，睡床實驗免疫療法，78期，245〜249頁，1 989年）施行。籣言之，在第0天於雌性Le«is E(LEW/TIF, SPF,毎組5隻）的左後足以Freund完全輔麵（0.2毫克熱殺死的丁酸分枝捍睡（Mycobacterium butyricu·), Difco 實驗室，於 0.05毫升石臟油中）進行足底注射而使其免疫。病程進展傈利用鼸積描記器檢測注射後足（第一損害）及非注射後足（第二損害）的足部浮鼸進行評估。 0〜30天，將試驗化合物以10毫升/公斤0.75S!甲基纖維素口服施予。於發病期間（即21〜82天），檢測已注射及非注射後足的浮臞程度。藉由比較蘗劑治療動物的浮臞數值和關節炎對照動物的浮腫數值以評估藥_所誘導的抑制作用。以對醮_量反«由線為基礎評估ED4。值（第一浮腫和第二浮腫的40%抑制作用）。 2 a 測試化合物 21无 32天 I 0,55 0,06 I >3 〜1 0 >1 0,2 W <3 <3 V 0,61 <0,03 VI >1 >1 VB >3 <3 VI 0,4 <0,3 IX (7,8) 2,6 結論：上述結果顯示：所有測試化合物i〜ιχ在中文說明窨第4頁提及的劑悬範園内，於第21天（由0天開始）具有抗關節炎劑活性且第32天為極具抗闋節炎劑活性。 3

Claims

修正_充 Α7 Β7 C7 D7 第81109743號「新顳眯唑類」専利茱（82年5月修正）六、申請專利範園 r -… 1. 一種式I之化合物：.Λ .L 經濟部t央標準局R工消費合作社印製 t S 〇丨 Πρ I c = N - N N ( I) ' / \ ^ R2 — ?、s c-C r3 a5、r6 r5. r6’ 式中R i及R 4像c i - C 4烷基，c 3 - C s - 2 -烯-：L -基或 C3-C5_2 -快-1-基， R2及R3各自獨立，係氫，C, -(：Λ烷基或一起形成 1 4 q -C 4烷叉.及 Rs及Re各為氳或（^-(：5烷基，或一起為氣撐， Rs '及尺6 1同Rs及兒6 ，取代基但1及1^6 ,或]?5 '及Re ’中至少有-·對~是一起形成氣撐者及其鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，式中Ri係C3 5 -2 -播-1-基或C3 - 5 -2 -快-1-基及 R4 偽 Cl - 4 院基，C3 - 5-2 -鋪-1-基或 C3 - 5 -2-炔-1-基， R2及R3各自獨立，傜氳或Ci — 4烷基或一起形成C i - 4烷叉及，反5及1{6 ,和R5 1及R6 各自獨立為氬或C!—烷基或一起形成氣撐， -2 7- 本紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS> ψ 4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) •丨裝- 訂砵. 經濟部中央標準屬典工消費合作杜印製 A7 B7 C7 D7 _ 六、申請專利範園但1^及1^ ,或'及Re '中至少有一對取代基一起形成氣撐者，及其鹽。 3. 根據申誚專利範圍第1項之化合物，式中Ri傜C3 - 5-2-烯-1-基，如丙烯基或甲基丙烯基，或C3 - 5 _2 -快-1-基，如丙-2-快-2-基，及 R4像Cl - 4院基，如甲基，或C3 - 5-2-播-1- 基，如丙烯基或甲基丙烯基， R2及R3均為氫或相同之Cl - 4烷基，如甲基，或一起形成烷叉，如甲叉，及及R6 ,和R5 '及ϋ6 '各為氫或一起形成氧撐，但Rs及Re，或Rs '及Re '中至少有一對取代基一起形成氣撐者，及其藥理許可鹽β 4. 根據申諸專利範圍第1項之化合物，式中Ri傜丙烯基或甲基丙烯基， R2及R3均為氫或甲基， R4傜甲基，丙烯基或甲基丙烯基及 Rs及Re ,和Rs '及R6 '各為氳或一起形成氧撐，但取代基Rs&Re ,或1^ '及R6 '中至少有-^取代基一起形成氣撐者，及其鹽藥理許可鹽。 5 . 1 - ( 3 -丙烯-4 -氣喀唑炫-2 -叉）-卜胺-3-甲基眯唑烷- 2-硫_-4, 5-二酮或其藥理許可鹽。 6 · 1 - ( 3 -甲基丙烯-5 , 5 -二甲基-4 -氧if唑烷-2 -叉）- 1-胺-3-丙烯咪唑烷-2-硫酮-4, 5 -二銅或其蕖理許可 -2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再蟥寫本頁) .裝. 訂. 本紙張尺度遴用中困國家標準（CNS)甲4规樁（210 X 297公货） 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園翻。 7.1- ( 3 -甲基丙烯-5, 5-二甲基-4-氣喀唑烷-2-叉）- 1-胺-3_甲基眯唑烷-2-硫酮-4, 5-二綱或其藥理許可鹽。 8.1- (3 -甲基-4-氣喈唑烷-2-叉）-1-胺-3-丙烯咪唑烷 -2-硫酮-4, 5-二酮或其藥理許可鹽。 9.1- (3 -丙烯-4-氣瞎唑烷-2-叉）-卜胺-3-丙烯咪唑烷 -2-硫_-4, 5-二酮或其藥理許可鹽。 10· 1-(3-丙基-4-氣喀唑炫-2-叉）·卜胺-3-甲基眯唑烷 -2-硫酮-4, 5-二酮或其藥理許可鹽。 11· 1-(3-丙炔-4-氣哮唑烷-2-叉）-卜胺-3-甲基咪唑烷-2-硫酮-4, 5-二酮或其藥理許可鹽。 12. 1-(3-丙烯-4-氧瞎唑烷-2,叉）-卜胺-3-甲基-5，5-二甲基眯唑烷-2-硫酮-4-酮或其藥理許可鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再璜窝本頁) 裝· 13. 1 - ( 3 -丙烯氣喀唑烷叉）-1 -胺-3-甲基眯唑烷-2-硫酮-5-酮或其藥理許可鹽。 14. 1-(3-丙烯-5， 5-二甲基-4-氣 if 唑烷-2-叉）-1- 胺-3-甲基眯唑烷-2-硫酮-5-酮或其藥理許可鹽。 15. 1-(3 -丙烯-4-氣瞎唑烷-2-叉）-1-胺-4-甲基眯唑炫 2 -硫酮酮或其藥理許可鹽訂· 經濟部中央標準屌R工消資合作杜印製 16. 1-(3-丙烯-4-氣喀唑烷-2-叉）-卜胺-3-甲基眯唑烷 -2-硫酮-4-酮或其藥理許可鹽。 17. 1-(3 -丙烯-5, 5 -二甲基-4-氣啤唑烷-2-叉）-1- 胺-3-乙基咪唑烷-2-硫峒-4-醐或其藥理許可鹽。 -29 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.9.10.000

六、申請專利範B 18. 根據申請專利範園第1至17項任一項之化合物；其僳種用於治療人類或動物。 19. 一種治療風濕型疾病之_劑組成物，其中含做為活性成分之申讅専利範園第1至17項任一項之化合物或其蕖理許可鹽，及常用之蕖物賦形劑。 20. 根據申請専利範園第1項之通式（I)化合物，其偽治療風漉型疾病之活性成分。 21. —種製備申請専利範圃第1項之新顆化合物（I)之方法，包含： a)使化合物（I )和化合物（I )在鹹性縮合爾存在下進行縮合：

:N — NH— C HN — R4 (II ) S + 、c —R6. I — C — Rg (III ) -裝------ΤΓ-----( t (請先閱讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 經濟部中央標準爲Λ工消費合作社印製 r5 式中XiAXi '各為反應性酯化羥基，R5 , R 6 , R5•及R6'如申請専利範鼷第1項定義，或 b)在化合物<ιν )或其a 本紙張尺度適用中國Η家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.10,000 0¾ 六、申請專利範团 // R2 CIC—B R1N s N = ,p NIC snc R4 々x2 •R 基 £ 0之質改能官 0 2 X中式成 5 R變，轉 0 圍I 範I 利專；請i 申如 A R及 1 R 或，基氣 VI /V物合化和 Λ—/V /1>物合化使 ο CIC/、、I R3R2 R HN S 應 s=c 反 Ν Η A7 B7 C7 D7 2 R R .基使義定一項一 4 2 R X SY V + 74 Rs' i (vi ) HrUc/ 1 0々 ^OR 式中Y傷低级烷基，R像氫或低级烷基，Ri , R2* R3，R«, HR6’如申請專利範鼸第1項定義或 d)使化合物（VI )和化合物（IX )反應， -----------.------為-------裝------訂-----1.^ (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 娌濟部中央螵準馮Λ工消費合作杜印製 Γ Rr ΗΝ CHS \ Ν I Η Ν SHC Ν. D^· (VIII)， R6-0β;λ I 6 b»R /R5 本紙張尺度適用中》國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） 81.9.10,000 00¾六、申請專利範团 + *' I— C. C —OR (IX) A7 B7 C7 D7 (IX 式中y係反應性酯化羥基，r係氫或低级烷基， Ri，R2,R3,R4,Rs , Re，Rs '及R61如申請専利崦園第1項定義, 必要時，使本發明所得之異構忙混合物分離成値別的異構物及取出所欲之異構物，及/或使本發明所得的自由化化合物轉變成鹽，或使本發明所得的鹽轉變成自由化合物或不同的鹽。 ------------^ II (請先閲讀背面之注意事項再塡窝本頁) .装. 訂· 碟經濟部中央橾準ΛΙΚΧ消#合作杜印製 3 2- 本紙張尺度適用中國B家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.10.000