JPH02306917A - 脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皇ｌ上Ω■見立団 本発明はイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類の新規な
医薬上の用途に関し、更に詳細には、一般式（１） １式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同−又は異なり、水素
原子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキ
ル基、カルボン酸アルキルエステル基を：Ｒ１は水素原
子、アルデヒド基、シアそれぞれ同−又は異なり、水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジ
ル基あるいはＲ６とＲ６はこれらが結合している窒素原
子と一緒に置換又は非置換のモルホリノ基、ピペリジノ
基などの環を形成することができる基を表す）、−ＣＨ
（ＯＨ）−Ｒ７（Ｒ７は水素原子、れぞれ同−又は異な
り、水素原子、シアノ基、カルボン酸アルキルエステル
基を表す）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｒ，。（Ｒｌｏは水酸基、低
級アルコキシ基を表す）、テトラゾリル基を；Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、フェニル基を表すＪ で示されるイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類又はそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分とする脳機能改善
剤に関する。

笠米葛１亙 従来より、イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類につい
ては種々の化合物が単離され公知となっており、これら
化合物のうち、幾つかは医薬としての有用性が示唆され
、その薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公昭５９
−４０８３５号、同５９−５３２７８号など）、抗血栓
作用（特開昭５６−１１５７８０号）、抗高血圧作用・
利尿作用（＃開昭５７−２１３８９号）などに対する効
果が既に公知となっている。しかしながら、イミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール類の脳機能改善作用に関しては
未だ具体的な開示はなく、示唆さえ見当たらない。

日が　決しよ゛と　る〜題ｑ 本発明者らは、公知のイミダゾール類あるいはチアゾー
ル類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら化
合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（りで示され
るイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類が公知の脳機能
改善作用を示す薬剤とは化学構造的に異なるにも拘らず
優れた脳機能改善作用を有するとの知見を得、本発明を
完成するに至った。

ｕＩＩ点を　゛　るための 即ち、本発明は一般式（１）で示されるイミダゾ［２，
１−ｂｌチアゾール類又はその薬理学的に許容される塩
を有効成分とする脳機能改善剤を提供することを目的と
する。

本発明の脳機能改善剤として好ましい化合物としては、
以下のものを挙げることができる。

（化合物１）　２−メチル−５−ヒドロキシメチル−６
−フェニルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物２）　２−エトキシカルボニル−３−メチルイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（化合物３）　２−ヒ
ドロキシメチル−３−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチ
アゾール （化合物４）　６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチア
ゾール （化合物５）　５−ヒドロキシメチル−６−メチルイミ
ダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物６）　５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール （化合物７）　５−メトキシイミノメチレン−６−メチ
ルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（化合物８）　５
−カルバモイル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂＪチ
アゾール （化合物９）　５−テトラゾリル−６−メチルイミダゾ
［２，１−ｂｌチアゾール （化合物１０）　　５−　（Ｎ、Ｎ−ジエチル）アミノ
メチル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物１１）　　５−（Ｎ、Ｎ−ジヒドロキシエチル
）アミノメチル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチ
アゾール （化合物１２）　５−エトキシカルボニル−６−メチル
イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール（化合物１３）　５
−シアノ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾー
ル （化合物１４）　５−アミノメチル−６−メチルイミダ
ゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物１５）　５−チオシアノ−６−メチルイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール （化合物１６）　メチル　３−（６−メチルイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール−５−イル）−アクリエート （化合物１７）　　５−（２−ジシアノエチレン）−〇
−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物１８）　　５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）
アミノメチル−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂ］チア
ゾール （化合物１９）　５−ヒドロキシイミノメチレン−６−
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物２０）　５−ピペラジノメチル−６−メチルイ
ミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール（化合物２１）　５−
モルホリノメチル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌ
チアゾール（化合物２２）　　５−（１−ヒドロキシブ
チル）−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物２３）　　５−（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ルメチル）−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂ］チアゾ
ール （化合物２４）　　３．６−シメチルイミダゾ［２゜１
−ｂ１チアゾール （化合物２５）　　３．６−シメチルー５−ホルミルイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物２６＞　　３．６〜ジメチル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物２７）　　３．６−シメチルー２−ヒドロキシ
メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物２８）　　３．６−シメチルー５−エトキシカ
ルボニルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール （化合物２９）　２−アセチル−３，６−シメチルー５
−エトキシカルボニルイミダゾ［２゜１−ｂ］チアゾー
ル （化合物３０）　　３．６−シメチルー５−　（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルイミダゾ［２，１−
ｂｌチアゾール （化合物３１）　　３．６−シメチルー５−モルホリノ
メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物３２）　　３．６−シメチルー５−ヒドロキシ
ルイミノメチレンイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物３３）　　３．６−ジメチル−５−メトキシイ
ミノメチレンイミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール （化合物３４）　イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物３５）　５−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール （化合物３６）　３−ヒドロキシメチルイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール （化合物３７）　６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾール （化合物３８）　　５−（４−メチルピペラジノメチル
）−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール （化合物３９）　５−モルホリノメチル−６−フェニル
イミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール本発明によって提供
される一般式（１）で示されるイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール類は、以下の方法に従って製造することがで
きる。

第−法 （■）（■−ａ） １式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は前記と同じ意味を、Ｘは
ハロゲンを表す］ 第二法 （Ｉｆ）　　　　　　　　　（１−１））［式中、Ｒ１
、Ｒ２及びＲ８は前記と同じ意味を表す］ 第三法 ｒ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ　及Ｕ　Ｒ、ハ前記ト同Ｌ　
意味を表す］ 即ち、一般式（ＩＩ）若しくは（Ｉｆｆ）で示される２
−アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾ
ール類を出発物質として、一般式（１）で示されるイミ
ダゾ［２，１−ｂｌチアゾール類を製造することができ
る。

これら製造方法を更に詳細に検討すると、　■２−アミ
ノチアゾール類（ＩＩ）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中、還流下若しくは室温で２時間
乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギルチ
アゾール類（ＩＩ−ａ）とし、これを水酸化ナトリウム
、アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記ア
ルコール中で閉環させる方法（第一法）　■２−アミノ
チアゾールｌ（ＩＩ　）とクロルアセトアルデヒド水溶
液をエタノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中
、還流下若しくは９０〜１２０℃で反応させて閉環させ
る方法（第二法）■２−メルカプトイミダゾール類（Ｉ
Ｉ［）を、２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲン
化ケトン化合物とアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、２
〜８時間反応させ閉環させる方法（第三法）　などを適
宜選択して使用することができる。

これらの方法において使用される一般式（■）及び（Ｉ
［［）で示される出発物質は、当業者が必要に応じて容
易に入手若しくは合成することができるものであり、例
えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・
ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔ’ｈｅ　Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ）　６
８巻、４５７頁（１９４６年）、同７１巻、４００７頁
（１９４９年）などの文献記載の方法に準じて合成する
ことができる。

また、例えば、一般式（１−ａ）の化合物の５位に置換
基を導入する場合には、ウィルスマイヤー（Ｖｉｌｓａ
＋ｅｉｅｒ）反応、マンーッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　）反
応あるいは還元反応などの公知の方法に従い所望の置換
基を導入して、目的とする化合物を取得することができ
る。

上記の製造方法により合成される一般式（１）（（１−
ａ゛）　（１−ｂ’）を含む）で示されるイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール類は、例えば、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー、結晶化などの常法を用いて反応混合物か
ら分離、精製することができる。

更に、上記の製造方法により取得される一般式（１）の
化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩に
変換することができ、これら化合物の酸付加塩としては
、塩酸、暉酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸の付加塩
、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれら
化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウム、カリ
ウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなどの）アル
カリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニウム塩、
アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基との塩が挙
げられる。

従って、一般式（１）で示されるイミダゾ［２゜１−ｂ
１チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換す
る場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、本
発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中で
反応させることにより取得することができる。

なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、左
旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス型
、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、い
ずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものである
。

本発明に係わる化合物は、低酸素負荷時の生存時間の延
長およびシアン化カリウム（ＫＣＮ）致死に対する生存
時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有意な効果を
示すことから、脳機能改善剤として有用である。

本発明に係わる化合物を脳機能改善剤として使用する場
合には、経口又は非経口などの適当な投与方法により投
与することができる。経口投与用の形態としては、例え
ば錠剤、顆粒、カプセル剤、火剤、散剤などが、また、
非経口投与用の形態としては、例えば、注射剤、半割、
液剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤
化に際しては、本発明の化合物（及びその塩）を常法に
従い：Ｊ！！製することができ、例えば経口剤の場合に
は乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール
、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、
エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて
界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調
製することができる。

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
寒天、トラガラントガムなどの稀釈剤を用いて、必要に
応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤など
を使用することができる。

本発明の化合物を脳機能改善剤として処方する場合、そ
の投与単位は本発明化合物として、成人−人当たり、経
口投与の場合、１日５■〜５００呵、好ましくは５　ｍ
ｇ〜５０　ｍｇ、非経口投与の場合、１日ｌｌｌ１ｆ〜
１００呵、好ましくは１〜１０ｍｇの範囲で投与され、
それぞれ１日１〜３回の分割投与により所望の治療効果
が期待できる。

盪−底一匠 以下に、合成例により本発明化合物の具体的な製造方法
を示す。

合成例１ ２−エトキシカルボニル−３−メチルイミダゾ［２，１
−ｂｌチアゾール（化合物２）２−アミノ−５−エトキ
シカルボニル−４−メチルチアゾール１５．、　Ｏｇ、
クロルアセトアルデヒド２０Ｗｉをｎ−ブタノール１４
０＋ａｆ！中に１１０℃で６．５時間加熱した。反応終
了後、反応液を乾固して得た残渣をアセトンで結晶化し
て、表記化合物を８３．１％収率で得た。

融　点（塩酸塩）：２１３℃（分解） ＮＭＲ（塩酸塩）　δ（ＤＭＳＯ−ｄ８）１．４１　　
（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２兄５）２、７２　　（ｓ　、３　Ｈ
、ＣＨ３＞４．３９　　（ｑ、２Ｈ，兄町ＣＨ，）６’
、９１　くａ、ＬＨ，骨格） ７．２８　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 合成例２〜４ ２−アミノチアゾール類を出発物質として合成例１に準
じて、以下の化合物を合成した。

合成例５ ２〜アセチル−３，６−シメチルー５−エトキシカルボ
ニルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール（化合物２９） ４−エトキシカルボニル−５−メチル−２−メルカプト
イミダゾール４．０ｇと臭化アセトン３゜６ｇをメチル
エチルケトン５０ｄ中で２時間還流した。冷浸、析出し
た結晶を炉取し、この結晶を水酸化ナトリウムで遊離化
し、無水酢酸３０ｄ−ピリジン６０７！中１００℃で２
時間撹拌した。冷機、析出した結晶を炉取し、エタノー
ルより再結晶し表記化合物３．８ｇを得た。

融　　点　　　　２０６．０℃〜２０７．０　’ＣＮＭ
Ｒδ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．３０　　（ｔ、３Ｈ，ＣＨ２只５）２．６２　　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ２．９０　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ３．０９　　（ｓ、３ｆ（、Ｃ０ＣＨ，３４，３０（ｑ
、２Ｈ，ＣＨ，ＣＨ３） 合成例６〜８ ２−メルカプトイミダゾール類を出発物質として合成例
５に準じて、以下の化合物を合成した。

合成例９〜１７ ローメチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾールあるいは
３，６−シメチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール５
ｍＭをエタノール２０＋ｎｅに溶かし、酢酸１＋ｎｌ、
対応するアミン６ｎ＋Ｍ、３７％ホルマリン７ｍＭを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液を乾固し、残渣を水
に溶かし、塩基で中和後クロロホルム抽出した。クロロ
ホルム相より該化合物の遊離塩基を得、次いで塩酸で塩
とした。　以下に、上記に準じて合成した化合物を示し
た。

合成例１８．１９ ６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの塩酸塩
あるいは３，６−シメチルイミダゾ［２゜１−ｂ１チア
ゾールの塩酸塩３．３４ｇをオキシ塩化リン５ｍｉ！、
ジメチルホルムアミド２０ｄより調製した混液中へ加え
、６０℃で７時間加熱した。

反応終了後、反応液を氷水中へ注ぎアンミニア水で中和
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より該化合
物を得た。

合成例２０ ３．６−シメチルー５−ヒドロキシメチルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾール（化合物２６）３．６−シメチル
ー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ１チアゾールＬａ
ｇをエタノール４０ｍｆ’に懸濁した後、水酸化ホウ素
ナトリウム１．８９ｇを加え、５０℃で３０分温めた後
、反応液を乾固して得た残渣を水洗して表記化合物１．
７８ｇを得た。

融　　点　　　　１６９．０℃〜１７１．０℃ＮＭＲδ
（ＤＭＳＯ−ｄ６） ２．０〜２．７　　（ｂ、ＬＨ，０Ｈ）２．２２　　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ２．６１　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ４．７３　　（ｓ、２Ｈ，ＣＨ２） ６．２７　　（ｑ、ＩＨ，骨格） 合成例２１〜２６ 以下に１、合成例２０に準じて合成した各合成側化合物
を掲げる。

合成例２７．２８ ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール、３，６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２
，１−ｂｌチアゾールあるいは２−プチルー３，６−シ
メチルー５−ホルミルイミダゾ［２，１−ｂ、］チアゾ
ール２０ｍＭをテトラヒドロフラン３０−に溶かし、冷
却下、対応するグリニヤール試薬を加え、３０分間撹拌
、その後室温で３時間若しくは５０℃で３０分間加熱し
た。

冷浸、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
相より該化合物を得た。

以下に、上記に準じて合成した化合物を示した。

合成例２９〜３２ ３．６−シメチルー５−ホルミルイミダゾ［２゜１−ｂ
］チアゾールあるいは５−ホルミルイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール１０ｍＭをエタノール、　　・ピリジン
の混液に溶解し、塩酸メチルヒドロキシルアミンあるい
は塩酸ヒドロキシルアミンの１１ｖａ　ｌ１ｏｌｅを加
え、３０分間還流後、乾固して得た残渣を場合に応じて
塩酸塩とする。

以下に、上記に準じて合成した化合物を示した。

合成例３３ ５〜（２−ジシアノエチレン）−６−メチルイミダゾ［
２，１−ｂフチアゾール（化合物１７）５−ホルミル−
６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ１チアゾール３．３ｇ
、マロンニトリル１．５ｇをメタノール１５ＩＩ１１！
、ピリジン１＋ａｇ中室温で１時間撹拌後、冷却し、析
出した結晶を恒数、これをメタノールより再結晶し表記
化合物３．６ｇを得た。

融　　点　　　　１９９．０℃ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２．５３　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ，） ７．０２　　（ｄ、ＬＨ，骨格） ７．４５　　（ｓ、ＬＨ，ＣＨ） ８．４２　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 合成例３４ メチル　３−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチア
ゾール−５−イル）−アクリエート（化合物１６） ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール３．３２　ｇをマロン酸３．１２ｇ、ピペラジン
１．７０ｇとジメチルホルムアルデヒド５〇−中１２０
℃で３時間加熱した。反応終了後溶媒を留去し、残渣に
水を加え６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール
−５−イル−３−アクリル酸の結晶３．３０ｇを得た。

この結晶２０ｇを濃硫酸２ｖ１１を含むメタノール２０
ｄ中で２時間還流した後、冷却、得られた硫酸塩結晶を
水酸化ナトリウムで遊離化し、担体１．９６ｇを恒数し
、エタノールより再結晶して表記化合物１．５０ｇを得
た。

融　　点　　　□ 合成例３５ ５−アミノメチル−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂ］
チアゾール塩酸塩（化合物１４）５−ヒドロキシイミノ
メチレン−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾー
ル３．６ｇをＩＮ塩酸５０ｍ１！に懸濁し、これに水冷
下皿鉛末３．６ｇを３回に分けて加えた。水冷下での撹
拌を１時間行った後、アンモニア水でアルカリとし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より得た結晶を塩酸
塩にしエタノールより再結晶し、表記化合物１．５ｇを
得た。

融　　点　　　□ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ、） ２、５３　　（ｓ　、３　Ｈ、ＣＨ３）７．５６　　（
ｄ、ＩＨ，骨格） ８．４２　　（ｄ、ＩＨ，骨格） 合成例３６ ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂＪチアゾ
ール（化合物１３） ５−ヒドロキシイミノメチレン−６−メチルイミダゾ［
２，１−ｂｌチアゾール３６．０　ｇを酢酸中で５時間
還流した。反応液を乾固後残渣をエーテルで結晶化、そ
れをエタノールより再結晶し、表記化合物を６７．８％
収率で得た。

融　　点　　　１４２．５〜１４３．５℃合成例３７ ５−テトラゾリル−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂｌ
チアゾール（化合物９） ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［２，ｌｂ］チアゾー
ル８．８ｇ、塩化アンモニウム４．３ｇ、アジ化ナトリ
ウム５．３ｇ、塩化リチウム０．７ｇをジメチルホルム
アルデヒド５０ｍｆ！中１２０℃で１８時間加熱した。

反応液を留去後、ＩＮ水酸化ナトリウムに溶かし活性炭
処理後、塩酸で中和し、析出した結晶を恒数、ＩＮ塩酸
で再結晶し表記化合物８．２ｇを得た。

融　　点　　　２５０．０℃　（分解）ＮＭＲδ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６） ２．５９　　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ７．３８　　（ｄ、ＬＨ，骨格） ８．２０　　（ｄ、ＬＨ，骨格） 合成例３８ ５−カルバモイル−６−メチルイミダゾ［２゜１−ｂｌ
チアゾール（化合物８） ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾ
ール３．３ｇを濃硫ｉ！！３０ｍ１！中、５０℃で３時
間加熱した。冷浸、アンモニア水でアルカリ性にし、ク
ロロホルム抽出した。クロロホルム相より得た結晶を水
より再結晶し、表記化合物を５４．９％の収率で得た。

融　　点　　　　２１７．６〜２１　８．５℃合成例３
９ ５−チオシアノ−６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチ
アゾール（化合物１５） ６−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌチアゾール塩酸塩１
７．４ｇをイソプロパツール２００−に溶かし、チオシ
アン酸アンモニウム２０．０ｇ、臭素２５、０　ｇと共
に２時間室温で撹拌した。溶媒を留去し、水とクロロホ
ルムを加え、分液し、クロロホルム相より得た結晶をイ
ソプロパツールより再結晶し、表記化合物を５０．５％
の収率で得た。

融　　点　　　　１０６〜１０７℃ 去−違一鯉 以下に、本発明化合物を有効成分とした製剤例を実施例
として示す。

実施例１（錠剤のｗ４製） 本発明化合物（化合物５）　　　２５０ｇ乳　　　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　　６２０ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　４００ｇヒドロキシプロピル
セルロース　　２０ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　１０ｇ上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスター
拉した後、常法により打錠し、１錠当たりの重量１３０
ｍｇ、直径７ＩｌＩＩｍ、主薬含量２５■の錠剤とした
。

実施例２（カプセル剤の調製〉 本発明化合物（化合物５）　　　２５０ｇ乳　　　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　　６２０ｇア　　ビ
　　セ　　ル　　　　　　　　　　　　　６２０ｇアス
テアリン酸マグネシウム　　　１０ｇ上記した本発明化
合物、乳糖、アビセル及びステアリン酸マグネシウムを
均一になるまで十分混合した後、３号カプセルに充填し
、１カプセル当たりの内容物の重量１５０ｍｒ、主薬含
ｆ１２５　ｍｇのカプセル剤とした。

実施例３（顕粒荊のｖＪ製） 本発明化合物（化合物１９）　　１００ｇ白　　　　糖
　　　　末　　　　　　　　　　　　　　　３００ｇ乳
　　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　２００ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　３９０ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　１ｏｇ上記した本発明化合物、白糖
末、乳糖及びコーンスターチを均一になるまで混合した
後、５％ヒドロキシプロピルセルロースの２０％含水エ
タノ顆粒１ｇ当たり主薬１００ａｖを含有する。

実施例４（細粒剤の調製） 本発明化合物（化合物２２）　　　５０ｇ乳　　　　　
　　　糖　　　　　　　　　　　　４００　ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　３００　ｇア　　ビ　　セ　　
ル　　　　　　　　　　　　６２０　ｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　１０　　ｇ上記した本発明化合物、
乳糖、コーンスターチ及びアビセルを均一になるまで混
合した後、ポリビニルピロリドン１０背／シ％メタノー
ル溶液を加えて練合後、破砕造粒機にて造粒、乾燥後、
２０メツシユの篩に通し整粒した。細粒１ｇ当たり主薬
５０ｍを含有する。

実施例５（注射剤の調製） 本発明化合物（化合物３４）　　２．５ｇポリエチレン
グリコール　　　　　５０＋ｌＩｉ！エタノール　　　
　　　５０　＋＋ｔｅ注射用蒸留水　　　　　　９０〇
− 上記した本発明化合物をポリエチレングリコール、エタ
ノールに溶解し、注射用蒸留水で１０００１１ｉ！とじ
た後、適当なフィルターベーパーを用いて滅菌炉遇する
。この液をアンプルに分注して注射剤を調製した。

ぶ−脹一匠 以下に、本発明化合物の薬理学的特性に関する試験例を
示し、更に具体的に説明する。

試験例１（低酸素負荷時の生存時間に対する作用）試験
方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１巻、４２１〜
４２９頁、１９８３年）に準じ、排気口を有する２０Ｘ
１０Ｘ３０ｃｍの箱に９５％Ｎ２＋５％０２の混合ガス
をｌｏｇ／ｍｉｎの流量で通気し、容器内空気と置換す
ることにより低酸素状態を生じさせた。ｄｄＹ系雄性マ
ウス（５週齢、平均生存時間の算出の際には生存時間を
１０分として計算した。

被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは
０．５％ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ８０）でｉ濁して
、５０ｕ／ｋｇ／１０−の割合で実験開始３０分前に腹
腔内投与した。但し、化合物１０は２５ｔａｓ／ｋｇ／
　１０ｒｄ、化合物１５．１８及び３０は５ｕ／ｋｇ／
ｌ　０ｍｌの割合で同様に投与した。

また、経口投与の場合には、被験化合物を水に溶解し、
溶解不可能なものは０．５％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ
　　８０　）で懸濁して、５０ｗ／−又は１００ｒｕ　
／　ｋｇを実験開始６０分前に投与した。

なお、対照には生理食塩水（腹腔内）又は水（経口）を
被験化合物と同じ条件で実験開始３０分前に腹腔内投与
又は６０分前に経口投与した。

試験結果：次表−１（腹腔的投与）及び表−２（経口投
与）に示した。

対照群の平均生存時間（２２０秒）を１００％として、
各被験化合物の延命率（％）を算出した。

表−１（腹腔的投与） 表−２〈経口投与） １０匹〉にＫＣＮ３．ＯＮ／ｂを５秒間に尾静脈内投与
し、呼吸停止までの時間（生存時間）を測定した。

被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なものは
０．５％ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ８０）で懸濁して
、５０ｍｔ／ｋｇ／　１０ｍｉ！の割合で実験開始３０
分前に腹腔的投与した。但し、化合物３０は５ｙａｔ／
ｂ／１０−の割合で同様に投与した。

なお、対照には生理食塩水を被験化合物と同じ条件で実
験開始３０分前に腹腔内投与した。

試験結果二次表に示した。

対照群の平均生存時間（５０秒）を１００％として、各
被験化合物の延命率（％）を算出した。

試験例３（抗脳虚血試験） 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌８１巻４２１
〜４２９頁、１９８３年）に準じ、ｄｄＹ系雄性マウス
（５週齢、対照群１２匹、被験化合物群８〜１１匹）に
被験化合物５０Ｉｌ＋ｇ／ｋｇ／　１０ｄを腹腔内に投
与し、投与３０分後に新顔した。

新顔後、頭部のｇａｓｐｉｎｇ様呼吸が停止するまでの
時間（生存時間）を測定した。

試験結果：次表に示した。

対照群の平均生存時間（１８秒）を１００％として、各
化合物の延命率（％）を算出した。

−Ｐ＜０．０５　　＝　　Ｐ＜０．０１−　ｐ＜ｏ、ｏ
ｏｉ 試験例４（急性毒性） 試験方法：ｄｄＹ、ｖｔ雄性マウス（５〜６週齢、１〜
２１匹）を用いた。被験化合物は生理食塩水に溶解し溶
解不可能なものは０．５％ツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ　
　８０）で懸濁して、１０ＩＩＩｉ！／ｋｇ（７）割合
で腹腔内に投与した。

動物の生死は投与後３日まで観察を行った。

試験結果二次表に示した。

死亡数／試験数 ３０１Ω」Ｌ！ 本発明化合物は強い低酸素障害に対する抑制作用を有し
、脳卒中などにより発生する脳障害に対非経口投与のど
ちらにおいても効果を示すことがら、人に使用するため
の医療用薬剤としても有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ同一又は異なり、
   水素原子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシア
   ルキル基、カルボン酸アルキルエステル基を；Ｒ＿３は
   水素原子、アルデヒド基、シアノ基、イソチオシアノ基
   、カルボン酸アルキルエステル基、▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ同一又は
   異なり、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、ベンジル基あるいはＲ＿５とＲ＿６はこれらが結
   合している窒素原子と一緒に置換又は非置換のモルホリ
   ノ基、ピペリジノ基などの環を形成することができる基
   を表す）、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ＿７（Ｒ＿７は水素原子
   、低級アルキル基、フェニル基、シクロアルキル基を表
   す）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿８及び
   Ｒ＿９はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、シアノ基
   、カルボン酸アルキルエステル基を表す）、−ＣＨ＝Ｎ
   −Ｒ＿１＿０（Ｒ＿１＿０は水酸基、低級アルコキシ基
   を表す）、テトラゾリル基を；Ｒ＿４は水素原子、低級
   アルキル基、フェニル基を表す］ で示されるイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール類又はそ
   の薬理学的に許容される塩を有効成分とする脳機能改善
   剤。