TW213917B - - Google Patents

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313917 Λ6η 6 經濟部屮央榀芈ΛΑ工消"合作社印31 五、發明説明（1 ) 本發明係闞於新_的吡咯衍生物與更特定言之，2 -呋 喃基一三氮唑〔1 ，5-a〕 〔1 ，3，5]三氮畊輿吡唑 〔2，3-a〕 〔1 ，3，5〕三氮哄，其具有有效的藥理 作用（並可特定地拮抗腺苷酸的作用，如血管孃張作用） 。本發明並包括含這類新潁的吡咯衍生物的製藥成份，用 於處理特定的疾病與陣礙，於侵犯晡乳動物的心臓，周邊 與/或大腦的血管系统。同時亦包括製造的«程或這類新 類的吡咯衍生物的配方。 化合物茶鯓（1 ，3 —二甲基黄嘌呤）曾於臨床上使用 (通常為其乙烯二胺鹽•即習知的乙酷二胺茶葉素），作 為一種呼吸剌激劑，一種中榧輿奮劑•一種支氣管擴張劑 .一種心K剌瀲劑與作為一種利尿劑。這些形形色色的臨 床作用為一種嫌於茶藥理作用範園的指示。這些包括磷 酸二酯_抑制作用，腺苷酸拮抗作用，流通细胞内鈣離子 與兒茶酚胺之釋放。最近茶驗亦曾被報導對處理心肌局部 缺血（Maseri et al., The Lancet, 1989. 683-686)， 脅骼肌局部缺血（Picano et al,, Angiolow, 1989，付 印中）與大臞局部缺血（S k i n h o j e t a 1 . , A c t a , H e u r 〇 丨.S c a n d . . 1 9 7 0 , 4 6 , 1 2 9 - 1 4 0 )。茶 的有效作用 於這些局部缺血蹿礙•相信是因為《減少或防止一種稱之 為"血苷竊取（vascu丨ar steal)”的現象.辟造類化合物 的能力可《由阳斷具媒介代謝一連絡血管擴張作用的腙苷 酸接受子而達成拮抗胂脊酸的作用。 造檷”血苷«取”琨象可於供應一特別的血管床之主要 (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) • _____ ^紙張尺度边用中e*家榀準(CNS)TM規格(210χ2·5·/々λΙ 8】.4. 10,000張（Η) 213917 Μ 經濟部屮央標準而A工消赀合作社印31 五、發明説明（2) - 1 ' 勖睡發生部份或完全阻塞，則其结果為局部缺血。在埴種 情況下*受牽連的血管床擴張*並且血流變狹窄的 血管之流量增加或由流經俩枝血管的血流量埔加采維持。 但是，鄰近血管床的代謝活性增加時，押造成釋放出媒介 子諸如腺苷醴，並使得它們擴張，结果造成進入受牽連的 血管床之有限血流被這些鄹近的區域所”《取”了。而由受 牽連的血苷床灌流至正常處的血液流牛，受”血苷竊取”的 影響刖更進一步的減少了受牽連的血管床之血流。 這些由茶驗所特有的各種藥理特性使得用於在例行處理 或預防阻塞性疾病或調整血管分佈上有所困難。瞢如，其 相鼷作用中作為期醸二酯_抑制子，可造成對心臓剌激* 如此則對患有心肌局部缺血的病人有害。此外，茶_較低 的藥效表示要倉到治療效果的劑量將接近至可造成嚴籯的 中榧性副作用。 歐洲専利申謫菜公告第EP A2 383589號掲示特定的2 — 呋喃基-吡唑〔2，3-a〕 〔1 ，3，5〕三氮哄之方程 式，雖然未给予儀製它們的佃節。並無治療上的用途被歸 於任一 *於此類化合物。 數種三氰唑〔1 ，5-a 〕 〔1 ，3 ，5〕三氮畊與吡唑 〔2，3-a] 〔1·3，5〕三氮哄，無2 — II夫喃基之取 代基·曾被歸於其有治療上的用途。但是特定的三氮唑〔 1 · 5-a_ ) 〔1 ，3 * 5]—三氮畊曾被揭示作為支氣苷 擴張劑（見美B專利案第47 34413 ‘被）。特定的吡唑〔2 •3-a_〕 〔1 · 3 ，5]三氮畊曾被多方面揭示作為铕酸 (請先閲讀背而之注意事項再填寫木頁) 本紙張尺度遑用中明國家tt毕(CNS)甲4規怙(210x^7公放) 81. 4, 10,000張（H) 21391^ Λ 6 Η 6 經濟部屮央標準XJM工消价合作杜印¾. 五、發明説明（3 ) 分泌作用的抑制子（見英画専利申謫案公告第2134107¾ 及歐洲專利申請案公告第EP A2 0172608號）；作為抗炎 症反應劑（見鉍洲專利申請案公告第EP A2 0172608號及 第EP A2 2 07651號）；作為支氣管擴張鞾（見英困專利申 謫案公告第GB 2016002號，比利時專利系第815405¾及美 國專利案第3995039號）及作為磷酸二酸抑制子（見美國 專利案第 3846423 及 J. Med. Chen. 1982， 25(3)， 243-9) 〇 歐洲專利申請案公告第EP A1 459702號，公告於1991年 12月4日，掲示特定的2 —雜瑁煙基一三氮唑〔1 ，5-a 〕〔1，3 ，5]三氮畊與吡唑〔2，3-a〕 〔1，3, 5〕三氮唑具有腺苷酸拮抗活性。 我們現在已發現（而埴正是本發明之一項基礎）~種鼷 新穎的2 —呋喃基一三氮唑〔1 ，5-a_] 〔1 ，3，5〕 三氮畊與吡唑〔2，3-a_〕 〔1 ，3，5〕三氮畊，如方 程式I所定義於下者，為對腺苷酸作用的有效拮抗劑•特 別是對它的血管掮張作用。 根據本發明，在此提供一個化合物靨於方程式I於下文 中所骤述的（與其他以羅馬數字註記的方程式一起），其 中： R1為《原子，（1— 6碳）烷基，或（1— 4碳）烷醯 基； R2為苯基，一個碳一埋结芳番族5 -或6 — 8雜壞·並 含有一饀氣及碲原子與/或一僩或兩個橄原子，或（1 一 (請先閲誚背而之注意事項#填寫本頁) • 本紙尺度边用中《國家《準(CNS) T 4規格(210X&./公i了 81. 4. 10,000張（H) 213917 五、發明説明（4) 8碳）烷基，烯基或炔基無或有被一倨笨基或一僩碳_連 结之芳香族5 —或6 —員雜環 並含有一個氧或碗原子與 /或一個或兩個氮原子所取代*任何苯基無或有被一俚、 (1 — 4碳）垸氧基，鹵 甲基，氫氧基、苄氧基與（1-5碳）烷醯氧基 二個或三個（1-4碳）烷基 累，二黑 所取代； A為氮或CT基， 或一届閫於製蕖上 的對掌體 合物臛於

為氫原子或（1-4碳）烷基； 的鹽類。 方裎式I者可能存在或 性或旋光性的形式（或 此種形式可進行拮抗腺 如何備製個別的對掌體 性起姶物霣合成或由一 這類其腺脊酸拮抗性質 了 •例如使用一種或多 ，詳如後文所述： 基或乙醯基。MR1為氫

Tk 閲 請 •背 而 之 注 事 項 再 填 寫 本 裝 3Γ 線 經濟部屮央標準而β工消你合作杜印¾ 碳）烷基*烯基或炔基，在埴裡可為不 。最好為不具侧鐽者。一取代基為（1 基或炔基，最好為終端的取代基。當 最好是與三氮哄的5 —位直接K赞或# 一個烯基可«於（E_ )或（Z_ )姐態。 特別的（1 — 8碳）烷基•烯基或炔基類的例子為： 具侧鐽或具侧鐽者 一 8碳）烷基•烯 R2為烯基或炔基· 鐽連结 本紙張尺度逍Λ]中《Β家《準（CHS)TM規格（210X^97公龙） 8】.4. 10,000¾ (H) Λ 6η 6 ai 狐2- 五、發明説明（5 ) 如烷基為：甲垸基，乙烷基，丙烷基，丁烷基，戊烷基 與己烷基； 如烯基為：乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基輿己烯基 ;輿 如炔基為：乙炔基*丙炔基•丁炔基，戊炔基與己炔基 〇 最好R2為屬於方程式R3(CH2)„X»之團基，而η為0或由 1至6之鏊數，m為0或1 ; X為HC-CH或C袋C;並且 R3為苯基而未被取代*或被一儷、二儷或三届（1 一4碳 )烷基，（1— 4碳）烷氧基，鹵素，三氟甲基，氫氧基 ，苄氧基與（1—5碳）烷醯氧基所取代，或一個（―連 结芳香族5 —或6 _員雜瓖含一饀氣原子或碕原子與/或 一或兩個氮原子，或當η大於0為氫原子。 持別的取代基可存於苯基上的例子為： 對（1一 4碳）烷基：甲基或乙基； 對（1 一 4碳）烷氣基：甲氧基或乙氣基； 對鹵紫：氟與氣；及 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 經濟部屮央榀準而Α工消1V合作杜印3i 甲氟苯基 子 1 I 甲苯 氧 2 4 氟氧 确 ,，三 _ 與 基基 I 乙 氣 。苯苯 4 基 個 基：氟，甲 一 氧有 I 基三 含 醮括 3 甲 I 瑁 乙包，氟 4 雜 基子基三與 Η 甲例苯 I 基 一 三類氣3苯 6 ..基甲，氧 或 基苯 I 基苄 一 氧的 4 苯 I 5 醮基，氟 4 族 焼代基二， 番 ί取苯 I 基 芳 碳及甲5笨 结 5 代 I -羥 連 -取 4 3 I -1 被，，4«! ί未基基， 對 對苯苯基。 1 本紙張尺度逍用中明《家櫺準(CNS)>P4規格（210X&7公;it) 81. 4. 10,000張（Η) 21391^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而A工消费合作社印31 五、發明説明（6 ) 與/或一或兩個氮原子的例子為硫苯基、呋喃基、吡啶基 與唑嚐基。 對η特別的例子為0與2。 對R2特別值的例子為苯基，3 —三氟甲苯基，4 一甲氧 苯基，4 —甲苯基，3 —氟苯基，3，5 -二氟甲基，碕 苯基，4 —苄氧苯基，己一1—炔基，丁 一 3 —炔基，2 —苯基乙炔基，2 —苯基乙基，3 —苯基丙基。 Α可為，舉例說明，Ν或CT基，Τ為氫原子或甲基。最 好A為N或CH。 特別的製藥學上可接受之鹽類包括*舉例說明，鹽類所 具之酸根足為生理上可接受的陰離子，例如鹽類具強酸根 ，如氫氛酸，氫溴酸，碕酸，碟酸，甲磺酸及三氟醣酸等 酸根。此外，對·方程式I的這些化合物有足夠的鐮，逋當 的鹽類包括，例如鹽類所具之有機酸根足為生理上可接受 的陰離子，例如，《類具草酸•棒樺酸或順丁烯二酸根等 。特定的方程式I化合物，例如在R2為由酚類所组成者· 可由鹺性鹽類並具Ift根足為生理上可接受的陽離子，包括 有鐮金類或鐮土金隱蘧。 方程式I化合物的生產可由類似在雜環或有櫬化學的技 «中製造结構類似的化合物之程序。這《程序為包括於本 發明之一項進步的特色與包括下述較好的程序用於生產方 程式I中R1· R2與A任何由前述所定箱的意義者： (a) 方程式E化合物之反«•其中Z為一適當的分離團基 •例如碳氤礒酸基如（1— 6碳）烷基碩醢基（如甲礒酿 (請先閲讀背而之注意事項#塡寫本頁) 裝- 訂' 線- 乂紙张尺度逍用中BB家楳毕(CNS)T4規格（210><&)7公《：) 81. 4. 10,000¾ (H) 213917 Λ 6 Β6 經濟却屮央棵準·如工消IV合作杜印1i 五、發明説明（7) 基或乙磺酸基），或鹵索基（如氯基、溴基或碘基）’並 與一*當的有櫬金靨試爾（如格林纳試劑）觸於R2MgY方 程式而Y為一鹵素原子（如氛原子，溴氯子或碘原子）° tt步》傳铳上於一溫度範画内搮作’舉例說明，1010至 120=，輿傅统上於15至80Ό，於一合逋的溶劑或稀釋劑 中，如醚類，例如乙醚或四S呋哺。於製備方程式1化合 物，其中R2為有或不被苯基所取代者特刖有效。 方程式I之起始物霣，可由此技藝中热知的檷準步驟獲 得。亦即，睾例說明，這些方程式11化合物其中z為焼基 «釀基可由方程式相符的烷»基衍生物之氧化作用製造 ，其中R4為（1 — 6碳）烷碛基，使用一種傳統氣化繭如 *酸，舉例說明'，β乙酸，遇笨甲酸或氛過苯甲酸，傅统 上在一溫度範鼸内.例如Ot：至4〇υ，與在一遘合的溶繭 或稀釋劑如二氣甲烷或氯仿内進行。同樣的，造些方程式 Π化合物其中Ζ為氱基或溴基者可Μ獲得’例如取一方程 式Μ之垸碕衍生物（特別在R4為甲基疏或乙基疏）與規或 澳於氰氯_或《溴驗存者作闬，倕別地’於一普通的溫度 範麵内，例如-20至15*C與一普通的純性梅性溶劑如乙酵 或2 —丙醉。 當使用一格林納試_鼷方程式R2MsY時，可傅统地在i 位„从一画方程式R2Y的化合物與錄作用而製備。 埴類起始的鼷方程式I的烷辅起始物質可由，舉例說明 .屬方程式IV化合物與鼷方程式v速當的二综基概基 ih 閲 背 而 之 .注 意 事 項 # 寫 本 本紙张尺度边《中《«家《平(CNS) «Ρ4規怙(210χάΥ公货Γ 81. 4. 10,000張（H) Λ 6η 6 五、發明説明（8 ) 二碕代亞胺基碳酸鹽反應而獲榑，其中R4為上述所定義之 任何意義，並於範画内之高潘下，如60至200t：，合宜地 於不存在溶割或稀釋劑之下溶解以產生方程式1化合物* 而R1為«原子。當方程式I化合物之R1釋為烷基時，則方 程式化合物中之R1基的氳原子可K傳统方式進行烷基化 或醮基化。 在某些吠況下鬌矇解，當A為N，某些鼷方程式VI之異 構7 —烷基碴一 5 _胺基化合物亦可經由方程式IV及V化 且此物霣可Μ傳统步驟分鼸，例如 始化合物其中Α為Ν可Μ製得*例 之亞胺基醚類而其中R為（I-4 乙烷（由2_呋喃臃與鼷方程式 氯化氫存在下形成），與胺 在*當的_，如吡啶或2，6_二 亦可作為反應溶劑，於一溫度範_ 經濟部屮央榀準而A工消#合作社印9i 合物之反應而獲得，並 以色《分析法。 此類鼷方程式IV之起 如Μ逋當騙於方程式VI 碳）烷類，例舭甲烷或 R.0H2_類於無水酸如 (特別是硝酸醴）於存 甲基吡啶，下作用，其 内，如 60-120TC。 方程式IV之起始化合 如Μ竈當鼸方程式VI的 乙基）於_(性條件下與 其中Μ為Ιίι金鼷如納或 鼷方程式T . C H 2 . C Μ之_ 液中·以產生合磨鼷方 物則被_胺所環化，例 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) _>

物，其中A為CT基可，Μ製得•例 «類（其中R為低级烷類如甲»$ «方程式T . C Η M . C Ν之鐮金族«類（ 辉）合官地於ΤΡ位下製備•於加λ 類於含有錶金鼷的液體阿Κ®55# 程式IX之氰基烷基嗣顛。設若 如於一《當的溶劑或稀釋蜊如於S 本紙ft尺度逍用中β β家《毕(CNS>T4規怙(2丨0x2^)./: 21391? 五、發明説明（9) 酵或丙酵内加热以產生所需的颺方程式IV之吡唑。 (b) 一牖方程式IV之化合物於高溫下與鼷方程式x之化合 物作用，其中Za為一分離基（諸如一 （1 一 6碳）烷確基 .如甲醯基。 此步骤通常於一替通的溫度管·下作用，例如60至200 υ並可於不存在任何溶劑或稀釋劑下進行。或者可以傅统 地使用傳统的溶劑或稀釋劑，通常為鈍性並具有遘當沸黏 者。需知道，在特定的狀況下而當Α為Ν時，如當此反應 於僅稍微超室潘的溫度下進行時，可能會產生大量熱動力 學上較不穏定的騰方程式XI的異構〔1 ，2，4〕三唑〔 4，3-a〕 〔1 ，3，5〕三氮畊的衍生物•而此異枸物 可由傳统如色暦分析的步驟分離。 屬方程式X化'合物可根據由A「c h . P h a「 . ( W e ί n h e i m ) 303 U), 625-33中所描述的方法製備。 (ο 根據本發明提供更先_的製備其中A為氰之方程式I 化合物的遘程，其中鼷方程式XI的〔1 ，2，4〕三氮唑 〔4，3-a〕 〔1 ，3 , 5〕三氮畊衍生物可重新排列。 經濟部屮央標準而员工消伢合作杜印製 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 這種重新排列通常紈行於*當的溶劑或稀釋_中加热羼 方程式XI化合物，例如酵類，如乙醉、2 _丙酵或丁酵· 於一通常的溫度範鼴内，如60至140 。此重斬排列可隨 意地於存在酸性或鐮性的《媒下紈行·例如為_金麵之烴 氣化物或«氣化物•如«氣化納。 方程式XI的起始物霣可W製得，即如_上述鉍有Μ之描 述描。 張尺度遑用中國国家棋準(CNS)T4規怙(210χϋ公款) 81. 4. 10,000¾ (Η) 經濟部+央標準工消ίϊ·合作杜印3i 9.1391V 五、發明説明（ίο) (d) 對這些屬方程式I之化合物，其中R2由羥基苯基之不 明確部份姐成，而由方程式I的合镳的衍生物其中理基需 加K保護，而如輿苯基則加Μ去保護。 需知画方程式I之化合物其中R2由羥華苯基之不明確部 分姐成者，包括有埴些R2為羥基苯基與其中部份之R2為羥 基苯基者，例如於一羥基苯基烷類内。 需保護的基團輿去保護作用的條件，為於此技藝中所熟 知者，薄羥基可與方程式I之化合物中其他反應*存在而 共存。因此，例如苯基可於氫大氣騮下或之上，藉存有迪 合的觸媒如碳化S! (pallacHuBucarbon)，並於班合的 鈍性稀釋劑或溶繭如甲酵，乙酵或第三-丁基甲* _内， 於邇麵大氣®下或之上* «氫化作用將其移去。 方程式I需保^護的衍生物可通常藉似步驟（a> — (c> _ (el之 程序製備，但需由通當的受保護起始物質處起始。 ⑻ 於製備方程式I之化合物，其中R2為未被取代或被取 代的炔基（例如方程式R3(CHZ)„ C®C),M方程式η化合 物其中Ζ為碘原子與«當的炔類（如靨方程式R 3 (c h 2„ (：®ΔΗ)於鈀類觸媒存在下反應。 «合的鈀類觸媒包括由一禰鈀（U)鹽類，例如_酸總 (palladiun (II) acetate)或氣化鈀（palladium ΠΙ) chloride);與膦類如三苯基磷；龟維意的一種三级胺如 三甲基胺，與/或碘化亞鯛所姐成。 (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 本紙it尺度逍和中《國家«準(CHS)T4規七(2丨0><@公龙） 81. 4. 10,000ft (H)

21391V Λ 6 Π 6 經濟部屮央楳準Λ;κϊ工消1\··合作社印3i 五、發明説明（Π ) »- · 此反應通常於0至100C的溫度範圔内紈行，最好是由 10至40 1C。麵合此反應的溶鳎包括_孩類，如二甲基甲釀 肢。 ❿ 對屬方程式I的這些化合物，其中A為N且R1為氫原 子或（1 一 6碳）烷基，可由方程式VI化合物•其中Zb為 通合的分離基，如芳香烴氧基（如笨氧基）、烷硫基（如 甲JK基）或鹵素基（如氫或溴基），與靨方程式R1NHss之 化合物作用。 此步驟通常在如於0至1001Q的溫度範團内有效。逋合 此步驟的溶_包括如乙酵之酵類及如四氫呋喃之_類。當 R1為II原子時，特別缠合於室溫下。使用在酵類中加人阿 摩尼亞的溶液，如乙酵。 方程式VI化合'物其中R2為未被取代或被取代之（1_8 碳）炔類可於鈀類觸媒的存在下，由鼸方程式诹的化合物 與一块類根據如前文所述的步驟⑻的方法采反應而獲得。 方程式VB化合物其中R2為無或有被取代之（1 _ 8碳） 烷基或烯基，可藉對合β的方程式VB化合物，其中R3：為無 或有被取代之块基·以傅铳的方法，例如使用碳化鈀，進 行氫化作用而製備。 方程式VIB化合物可WA為氮之方稃式π化合物（可υ由 前文所述者備）與二磺甲烷及亞硝酸戊烷反應而製備。 此反應迪合在港度自50至150Τ；並於適當的溶劑内如二氣 甲烷為有效。 (請先閲讀背而之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂· 線- i紙ft尺度逍用中β國家你準(CHS)T4$ft(2l0>i2972|：) 8Ι· 4. ]〇,〇〇〇張（Η)

21391V ί\Ι 經濟部十央標準而A工消奸合作杜印1i 五、發明说明（12 ) • - 方程式VI化合物可邇揮拜由將方程式XIV化合物脫水而 製備。磨合的脫水劃包括如五碴化二磷或一種磺黼氯類， 如對一甲苯磺藤氣。脫水作用魍合作用於60至180C的灌 度範匾内。當使用五氣化二磷時·*合的溶劑包括芳番族 理如二甲苯或甲苯。當使用確醜氯時•«合的溶爾包括四 级胺，如吡啶。 方程式XIV化合物可藉由方程式XV化合物輿2 —由素羧 基呋喃類如2 —氯狻基呋喃作用而獲得。此反騵適合作用 於-10 - 40 t：之溫度範圈內。瑭合於此反應之溶劑包括鹵 化碳氫化合物，如二氣甲烷。 方程式XV化合物可拜由將方程式XVI化合物*其中Zc為 分離基，與聯胺反*而獲得。 可選擇地，方程式VB化合物可藉由方程式XVI化合物與 方程式XV II化合物反應而獲得。 方程式XVI化合物可根據Synthesis. Π1), 907-8， 1981 與 Synthesis, ( 1 ), 40-2, 1978.内所描述的方法製 備。 R1基為異於氬原子之化合物_合《對Ri為氫原子的對應 的方程式I化合物.由步驟⑻一ΦΚ上其中之一獾得的， 進行傅统的烷基化反應或醣基化反應。 對方程式ΐ化合物中R =含有一《氧基者，如R2為（1 一 5碳）烷黼氧苯基或（1— 5碳）烷鑣氣苯（1— 8碳） 馆基•可》由對合達的方程式I化合物其中R2基由羥基所 姐成者，如羥*笨基或羥基笨基（1 一 8碳）烷基•進行 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __!_!_ 冬紙51尺度遑用中β B家«毕(CHS) T 4規怙(210 x 297公1*) 81. 4. 10,000張（H) 經濟部屮央標準而β工消1V-合作社印ai 五、發明説明（13) • . * 乙鼸化而獲得。此乙釀化作用可藉與'任何傅铳的乙醮化試 _反應而引導，如使用（1一 5碳）烷氣基鹵化物或（1 一 5磺）烷«酸酐。 方程式I化合物其中R58基為未被取代赛被取代之烷基或 烯基* «合由對一合缠的化合物，其中R2為烯基或炔基· Μ傅统的方式進行氳化，例如以碳化鈀作為觸媒。 之後，當需要一製藥上可接受的鹽類時，可例如取一方 程式I化合物與具有生理上可接受的餹子之適當酸或驗作 用而獲得，或Μ其他傅统的步》。 同樣的，當需要方程式I之對掌化合物的光學活性形式 時，可進行任一鼸於步驟⑻一ΦΜ上者，並使用遴當的光 學活性起始物霣，或可使用可以傅统步驟進行濟旋之形式 ，例如使用一 ah當酸類的光學活性形式。 根據本發明使用於步驟中的特定起始物質為新_的，而 逭些即為本發明提供之進一步的特色。例如，本發明亦提 供方程式XI化合物•其中R1與R2為前述所定義。本發明亦 搮供方程式XI化合物，其中R2與Zb為前述所定義。 如前述所聲明，本發明之化合物具有拮抗躲苷酸的一項 或多項的生理作用，對於處理侵犯_乳_物之心R、理邊 與/或大騙血管系统之疾病或II學狀況，如局部缺血之心 臟疾病、遇ϋ血管疾病（跛行）與大膦局部缺血等是很有 價值的。此類化合物同樣可用於®理偏頭痛。 方程式I化合物作為期！苷酸接受子之拮抗物的效果.可 由下列一項或多項檷準的試苷内與/或活《内試驗證明之 (請先W讀背面之注意事項存填寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙Λ尺度逍用中《«家«毕(OiS) T 4規格（210x297^ 81. 4. 10,000張（Η) 21391^ Λ 6 Β6 五、發明説明（14) 經濟部十央榀準沁只工消#合作杜印31 (a>A2滕苷酸接受子親合力試驗： 此試驗闞於一種試驗的臃苷酸拮抗物职代已知的腺苷酸 棋擬試銷[3H]-1L —乙基羧基胺基臃苷酸（HECA)於來自處理 過之大白S唯銘细胞窳糸PC 12 (可由Beatson Institute , Glasgow獲得）细胞膜之结合處的能力。基 本的程序曾被 Williams e.t a_L描述（J. Heurocheiistry ,1987. 4A (2). 498-502)。 细胞暖的備製可由下述獲得： PC 12细_的冷凍小球於冰的級衡生理蘧水中洗兩次， 並细胞於3TC下Μ*心（1500G)回收。分離後的细胞則 懸浮於低張溶齔（蒸《水）内，可允W立於冰中30分鐘後 •使用一届檷準的高速同質化儀小心的進行同質化並予Κ 一段時間的冰浴Μ»得較纯粹的懸浮液。谙些同質化物再 離心（48000 G ) ，並埴些小球重新懸浮於酸《I值7.4並 含胨苷酸脫胺Κ (5單位/公提），第四梨，取自犧牛小 腸黏_，可由化學公司獲得•根據參考第Α1280號 )之三釀酸級衝液中。谊些琨合物《後於37C下培養。經 β 20分鐮後•以冰冷的«街液將反應结束，並轉移至冰内 °獲得的物質内所含的细胞Β$Μ離心回收.並以級衝液重 新®浮而濟洗並再離心°產生的小球使用一手動的同笛化 儀於冰冷的緩衢液中重新》浮。逭哇最終的细胞_懸浮液 則冷凍並儲存於液態氮中至需要用為止。 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝- 訂_ 線. 本紙51尺度遑用中《«家«毕（CNS)T4規格（210X297^) 213917 Λ 6 Η 6 五、發明説明（15) 结合試驗於微價平板（eicrotitre plates) 上進行， 分析之混合物於室瀑下，酸_(值7.4之50·Μ三鼸酸内遙行 媛衡。待試化合物溶解於二甲亞《(DMS0)後· Μ分析緩衡 液稀釋Μ產生試驗溶液。（DMS0)的最後濃度下允許超* 1%Μ積瀨度，在此濃度下不影響對细路0$接受子與放射 媒配基之结合〕。培養於301C下進行90分鏟後，總體稹為 150微升，並由待試驗之溶液（50微升）或媛銜液（50微 升），氚處理之NECA(50ul>輿细胞膜懸浮液（50微升） 所姐成。在培養後，埴些樣本蛵玻璃纖維塾作快速壜滹， 並清洗此邊濾墊以除去非一接受子鐽结之放射埭配基。接 受子一«结之放射繚配基由《濾墊網者則由液體閃爍計數 來偵测。«»及清洗為使用一傅统的真空β»细胞收獲 器來紈行。存在於特定試驗化合物之特別结合（定義為總 结合與非特別结合之間的差異）刖可定出並與對照值比較 。结果麵合Μ澹度之負對数表規，並需要造成有5 0%取代 控制姐的特殊结合（pICeo)。 通常，方程式I化合物於此分析中顯示的拮抗活性典型 於上述試驗（ω中可顧示PICe。為6或更高。因此例如鼷實 例1之化合物於此«顯示pICro約為7.6 。使用相同的步 K，巳知化合物1 ，3 —二甲蘂黄哺呤之p丨典型地顧 示約為5。 <b>天竺》主動鼷收嫌試鷀： 本試驗曾被Coll is e_L a丄.所描述f B,nLtJush (请先l«l请背1(&之泣意事項存琪寫本頁) Ϊμ*張尺度遑《中β »家楳毕(CNS)T4規格(2〗0x297vl|h 8】.4. 10,000張（H> 213917 Λ 6 ΙΪ6 經濟部屮央標準而ss工消伢合作杜印製 五、發明説明（16) PharMapn 1 Qgy . 1989, tL, 1274-1278)並涉及評估一待試 化合物於拮抗睇苷酸對苯基依芬林誘使預備的天竺》主_ 鼷環收埔作用所造成的減弱效果•為一種經由腺苷酸接受 子已知為A2媒介的效果。 預備的主動脈環可由下述獲得：一 天竺鼠取自Dunkin Hartley株，250-400公克的雄性）的 _腔段主動鼷切段（3 — 5公厘）於37它下置於含氧克列 伯氐溶液（95%氧；5%二氧化《)之器官浴內。〔克列 伯溶液内含核苷麵蝓抑制子，二嗒唭（dipy「idaB〇le)( 10撤莫耳/升〕。將等長張力獲展記錄下來，並姐織置於 1公克的休J6張力下而需平衡1小時。預備之主動_瓖此 時則Μ 1〇-β莫耳/公升之笨基依芬林敏感化。加入衣基 (Erythro) — (2 —羥基_3 —壬基）一腺苷酸 (EHNA) (10微莫耳/升）於預供物中，，10分鐘後姐織收埔 到最大50%於加入3 X 10·β莫耳/升的苯基衣芬林。隨後 累加入除苷酸（由10_7奠耳/公升至10-3奠耳/公斤）， 並测最所引起的鬆弛度。在除弛20分嫌後•加入含於 DMS0之待試化合物1〇_β莫耳/公升（最大1 % «犢百分比 )並使用克列伯氐溶液稀釋*並留至達平銜30分鐮。在達 到平断點20分鐮以前加入ΕΗΝΑ ( 10微與耳/公升），並 10分》後加入苯基衣芬林（3 X 10_β每耳/公斤）以再次 «生收埔張力。在伴W鬆弛下，作出一條對腺苷酸之重裡 嬲曇反應曲嫌。 試驗化合物由觀察之鬆弛度對胨苷_瀰度之對«製圃來 (請先《讀背而之注意事項存璜寫本頁) 裝· 訂 線- 本紙張尺度边用中國困家《1MCNS) 1Μ規怙(210Χ297Μ) 81. 4. 10,〇〇〇張（η) 213917 五、發明説明（17) 評估，在箱爭性的腺苷酸拮抗作用可在檷準的腺¥_濃度 鬆弛度（麵最反應）曲線中顬示平行的_變°劑量比例（ DR)由腺苷酸於試驗拮抗_存在下產生50%糴弛度（ EDe〇)的濃度除Μ於不存在試驗拮抗麯下，腺苷酸的 EDs〇潇度於每一主動脈J8來計算。在此分析中*明顯的拮 抗物活性需要為DR>2 〇ρΑ2值，為估計產生爾量比例為 2的拮抗繭濃度*可遲用檷準計算技術來計算。 (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 述 :描 驗人 試等 Is 級i 徐11 跳CO 心被 房樣 心同 鼠驗 竺試 天此 (c) 裝·

Pharaarn 1 〇gv . 1989, 9JL, 1274-1278)並涉及可拮抗腺苷 酸棋凝物，2 —氯腺苷酸造成心眺徐媛效果的試驗化合物 之能力，於一預備的眺動天竺鼠心房内，為一埋由嫌苷酸 接受子已知為A2者所媒介的效果。 預餚的心房對可由下述所得：心房對由天竺思（

Dunkin Hartley株* 250-400公克之雄性）獲得，並置於 37C下，含氧乙克列伯級®液之器官浴内。自發眺動的心 房此時置於1克之休息張力下並於連鑛超載下維持平® 50分鐮。此時停止超載，並加入味苷酸脫胺_ ( 1單位/ 公撮）以防丨t内源性產生的W苷醏堆積。在平断達15分鐘 時•作一對加入之胨苷酸棋擬物，2 —氯腺苷酸（10_β« 耳/公升至1〇_Α莫耳）之累積劑鼉反應曲垛，並達到最大 滅緩心房的速率。在鬆弛經3 0分鐮後，再加入睇苷酸脫胺 拥於水浴中，可允許_持平衡15分》。於DMS0内之試驗化 訂- 線· 經濟部中央梂準而A工消伢合作社印21 本紙張尺度遑用中BB家楳率(CNS)T4规怙（2丨0x297公;! 81. 4. ]0,000張（Η) 213917 ί\66 經濟部屮央標準杓21工消伢合作杜印!«. 五、發明説明（18 ) . 合物1〇-β莫耳/公升之溶液於此時加人水浴中’並留置培 養30分鏡。在重複進行劑量反應曲線於2 —氯腺脊酸之前 ，任何因試驗化合物作用於心跳速率的效果都需注意。化 合物為睇苷酸之拮抗麵者可減弱2 —氣^苷酸的反應。 試驗化合物經由單獨作用的2 —《腺苷酸的翻1量反應與 同時存有化合物下進行比較來評估。競爭性的腺苷酸拮抗 劑可於2 —氡腺苷酸的反應曲《上產生平行的轉變。麯量 比例（DR)由2—氢腺苷酸於轉驗化合物的存在下產生滅 少5096心房速率（EDe〇)的濃度除Μ不存在試驗化合物下 ，2 —氯睇苷酸產生EDe〇W濃度。ρΑ2可由參考前述（b)的 類似方法得细。在本試驗中，例1的化合物於此處pA2為 7.4 。同樣的，對已知化合物1 ，3 —二甲基黃嘌呤典型 地顯示P/U約备5。 (d)麻醉中貓之血®試驗： 本實驗用Μ評估試驗化合物拮抗於投予腺苷酸横擬物. ，2 —氯臃苷酸造成心舒張期血願下降的能力。 雄性親（2 — 3公斤）Μ納戊巴比妥酸_進行麻醉。將 下述之血管置入専管：右頓_脈（為注入麻醉劑，約毎小 時7公克/公斤，使用3公克/公斤之等張生理食馥水溶 液）’左類牌暇（為投予轼驗試劑）與右總頸動脈（用 於監看血颸與脈樽速率）。於投予2 —氮腺苷酸之前，偵 测血液氣H之吠況與酸_(值•並維持於生理限制之内。作 出一條對2 -氯腺甘酸（〇 · 3至3 〇微公克/公斤}對抗心 (請先閲讀背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 訂- 線· t β »^^(CNS)T4^(2l〇x297i*) Λ 6 η 6 21391^ 五、發明説明（19) 時投予 輿0. 1 ，並於 複2次 其維持 物的謂 米水銀 2者作 一僩 舒張期血鼴下降的對照劑最反 試驗化仃合物於由50% ν/ν聚 奠耳/公升氫氣化納姐成混合 15分鐘後作出對2 —氮腺苷酸 ，並於毎一 DRC之間監看血液 於生理限制之内。此時可計算 最所蜃之2 —氱腺苷酸造成心 柱的濃度，並對上述所產生之 —俚史卻德（Schi 1(0酤狀· IU值。 上述試驗<d)可應合被修正♦ 下評估於貓清醒時投藥，並於 定在防止睇脊故誘使向颸下降 應曲埭（DRC) 。此 乙二酵 i PEG) 400 物之水溶液於靜_内 之DRC 。昀一步鼸重 氣《及酸鐮值’並使 出對每一俚試驗化合 舒張期血壓下降30厘 一劑量比例（DR)〉 。經由此可決定出 Μ使於口眼投予試驗化合物 動鼷及靜哌内童放導管後测 時的效果。 (請先W讀背而之注意事項蒋項寫本頁) 裝- 訂- 線· ⑻犬ft麻麝試驗： 本試驗涉及評估一試驗化合物拮抗腺苷酸對降低心挑率 及増加血管擴張的作用（纆測最後肢灌流血»之下降）° 經濟部屮央標準而Μ工消1V·合作社印3i 以納戊巴比妥酸釀（50公克/公斤·_睬注射）麻醉短 瞇獵兔犬（12—18公斤）。將下列血苷置入導管：右頸靜 眤（為注入麻醉謂，約每小時1 1 2公克，使用3公克/公 播之等鬼生應食薷水溶液）。右膊靜鼷（為投予蕖物及試 驗劑）•右膊動毈（為澜最全身血颳及脈搏速宰）與左頸 «I脈（為投予期！苷酸於左心室 > 。兩迷走神焊，右股贵及 Λ Λ 本紙Λ尺度遑Λ1中明Β家ttif(CNS)lM規格(210x297公:ft) 213917 經濟部屮央梂準而Α工消1V合作杜印91 五、發明説明（20) 坐骨神纆均予Μ结紮後切除。K大團注射投予1250單位之 肝素於血液由陽#動鼷Κ定最血流灌進入右後肢前。右腾 於猓部Μ下梆緊。薩摩特酵（1公克/公斤）此時缉予動 物以穩定心誤；速寒於一高水平及硝基笨甲碗基机甘（ H ΒΤ 1,0.5公克/公斤）用於抑制睇苷酸之攝取。在投予 ΝΒΤΙ後之平衡時間中，動物Μ腺苷酸敏感化並製作一劑量 反應曲《 (DRC)。在此期間，任何血液氣«及酸鹼值不 平衡霱被矯正。在作出對照的DRC之後，累積投予試_化、· 合物（如前述（d)所描述者）至作出3姐DRC 。每一姐DRC 於投予試驗化合物輿待所瀏之心跳速率及後肢灌流血K等 參數回復至穩定狀態設15分鐘後進行。同樣地，在進行評 估時，血液氣«及酸Λ值均維持於生理限制内。 將所霈腺苷可造成使测最參數下降50%的量（EDs〇) ，亦即心眈速率及後肢灌潦血壓，並對應每一試驗化合物 的_1計算出來，並作一靨史卻《(5(^丨丨(1)黏狀臞。由 此_可決定一拮抗對_苷釀之心眺速率反應及血管攘張反 應之K-值。 (f>麻醉中貓之蘧動充血試驗： 本*驗涉及評估一試驗化合物拮抗當贵骼肌發生《孿性 收縮的血管孃張之效果。此血管纊張作為部分受收縮之母 髂肌所釋放的內源性臃苷酸所媒介。 貓（2.4-3.6公斤}使用戊巴比妥酮（50公克.公斤 *腰腔注射麻醉·將下述血莳置入導管：左頰靜鼷（為灌 ................^ ......裝.....灯：：線----/ (請先Μ請背而之注意事項#顼寫本頁) 2^3_ 本紙張尺度遑用中《«家楳率規格(210父297公徒) 經浒部屮央標準·-工消1V·合作社印5i 五、發明説明（21) 流麻醉劑，約0.12公克”分鐘-1，使用6公克.分鐘-ι之 等張生理食鹽水溶液），右外頸靜鼷（為投予蕖物及試驗 化合物），右期!頸動鼷（為测量全身動鼷血壓及鼹膊速率 )與右膊動脈（為抽血>。 左後肢的血流以一霣磁血流探針於左外腸«動脈周圈A 量。整俚左後肢於坐骨及股骨神SM3鎗玆剌澈20分鐘期 間以造成孿埔。主動收縮由外長指伸肌與長_骨肌所產生 者，使用一力量轉換器作等長性测量。在同一隻動物作兩 次重裡運動，於試驗化合物不存在或存在下。試驗化合物 降低费酪肌孿箱時血管擴張作用的能力來評估。 在此試驗中，已知化合物1 ，3_二甲基黄嘌呤產生明 鼷的抑制作用於10公克·公斤-1。 本發明之化含物通常為對溫血動物在治療或預防目的下 進行處理心臓血管疾病與不利狀況的最佳投藥，為一種由 方程式I化合物或一製藥學上可接受的鹽類所姐成的製蕖 學成分*並與製蕖學上可接受的稀繹劑成載體羼雜或並置 。此類成分為本發明所提供進步的特色。 一般而言•可以預見方程式I化合物將可以口眼投予， W脈投予或W其他學上可行的途徑（諸如吸入，吹入，舌 下投藥或蛵皮膚投予等方法）•所以在一_常範_的劑曼 ，舉例如0.001公克至10 (或更特定言之方此範園内，如 0.05至5公克/公斤）公克/公斤，可被接受之。無論如 何*對於需要投予精確謂最乃根據需處埋的疾病或狀況之 天性及«重度與病人的年龄與性別來說，是可以被接受的 (請先W讀背而之泼意事項再堝寫本頁) -2 4 - 本紙尺度逍ffl中as家樣準(CNS)T4規tM2〗0x2i)7公;a：) ' 213917 Λ 6 Π 6 五、發明説明（22) 經濟部屮央ίέ準An工消价合作杜印5i 根據本發明的姐成分可具有變化的爾量形式。例如* 可作成绽爾、謬囊、水溶液或懸漘液等形式Μ供口腋投蕖 :作成栓劑之形式Κ供直腸投藥；作成_菌溶液或懸瀰液 之形式Μ供鼷匿或肌肉注射投藥·•作成煙霧霣或嗔霧溶液 或懸薄液之形式以供吸入投藥；作成粉末並興製藥學上可 接受的鈍性固體稀釋_，如乳糖混合，以供吹入投蕖；或 作成皮膚蕾藥Μ供經皮虜投蕖。此成分迪合將含量作成單 位劑量，例如為方程式I化合物或為~製藥學上可接受鹽 類的相當蘭量之5 — 200公克。 此一組份可Μ傅统步驟獲得，使用於此技藝內所熟知的 製蕖學上可接受的稀釋_與載體。錠劑與鏐囊作為口狼投 藥者，可以一勝塗鼷劑作成（例如一棰Μ乙酸笨二甲酸嫌 維素為基礎者〉Μ滅少方程式I的活性成分與胄酸接觴。 本發明之姐成分亦可含有一項或多項已知對於預定加Μ β理的心臟血管疾病具有價值的藥劑。譬如，它們可含有 *除了方程式I化合物Κ外•例如：一種已知的血小板凝 集作用抑制子•類前列腺素收縮子拮抗劑或合成酶抑制 子（前列腺鬵Α2拮抗銷或合成酶抑制子），現氧》抑_子 ，降血脂肪劑，抗《敏劑，變收縮劑，貝他—腎上腺素性 m斷繭•成栓質溶解劑或一_血讶擴張劑。 除了它們在治療《學上的用途以外.方程式I化合物同 樣可作為蓁理畢上的工具·為評估與檫準化新的心臓血 -25 - 本紙張尺度边用中SB家楳率(CNS)<fM規彷（210x297公:¢) 81. 6. 10.000«. (H) (請先閲讀背而之注意事項再碭寫本頁) 2139^ Λ 6 η 6 經濟部屮央標準：：Γκχ>/ίί=合作杜印5i 五、發明説明（23) 管蕖繭於實驗動物諸如貓、狗、兔子、猴子、大白與小白 鼠之試酴糸統° 本發明規在將Κ下述不限於此的例子證明，除非有其他 的聲明：— (i ) 蒸發於真空下W旋轉蒸發來執行； (H) 操作於室«下執行，也魷是於攝氏18— 26度範_内 » (iii ) 驟流柱吠色曆分析或中壓液相色曆分析（MPLC)於 矽膠〔如Fluka Kieselgel 60 (目錄型號第60738 m 可由Fluka AG公司，Buchs，瑞士獲得，或 Merck, Kieselge丨等 9385條，可由E Merck公司， DarBstatJt，®_獲得〕内執行。 (iv ) 產物僅為證明而製成，並不需要Μ费心的進行獲展 來得最多。 (ν ) 霣子核磁共振光繒通常於200百萬赭玆下偵测，並 使用氘化二甲基亞®作為溶劑，四甲基矽烷（TMS) 作為一中間檷準，並Μ相對於TMS Μ化學轉變（戴 爾地值），毎一百萬為一份，Μ傳铳的埔寫作為主 要峰形的稱呼；s ·覃峰；m，多峰；t ,三峰； br，闊峰；d .雙峰；q ，四峰；與 Ui) 所有的终產物K撤曇分析，核磁共振與/或霣繒鏑 賦予特微。 (請先閲讀背而之注意事項孙堝寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張足度逍用中Η國家樣毕(CNS)TH規格(210x797公省户 81. 6. 10,000張（H) m *· A6 B6 五、發明説明（ 奮例1 將溴化苯（2.7毫升）之醚類（20毫升）溶液加入經攪 拌的鎂（0.63公克）於醚（1〇毫升）溶液内混合攪拌1小 時。随後於室溫下加入7 —胺基一 2 — (2 —咲喃基）一 5 —甲磺醢基一 〔1 ，2，4〕一三氮畊 3 5 三氮唑（1 ，2 公克）於無水四氫呋喃（50公撮）之溶 液，並將此·4昆合物攪拌2小時。此時將反應化合物Μ氛化 銨之飽合水溶液中止反懕，並Κ乙酸乙酯 （3x100毫 升）淬取產物。將此有機溶液脫水（硫酸鎂）’過濾並蒸 發。殘餘物則於矽膠上進行色層分析並以甲苯溶離；以乙 酸乙酯（20%體積溶度）產生固體，由異丙酵内可得结晶 化之7-胺基一 2 — （2 —呋喃基）_5 —苯基一〔1 ， 2，4]三氮唑〔1 ，5 — a〕 〔1 *3，5〕三氮畊， 溶點〉攝氏300度；微量分析，可發現：碳，60.6;氫， 3.7 ;氮，29.6%C14HloHe0需要：碳，60.4;氫 * 3.7 ;氮，29.9% ; NMR : 6.73 (d of d，1H,呋喃基一4E_ )，7.22(d, 1H,呋喃基一3H_) ，7.55 (複合物，3 Η，笨基一3H_，笨基一4比_與笨基一5iU ，7.94(d ，1^^*呋喃基一5?〇 ;8.40(dofd，2H，苯基一 2 10¾ 苯基一6 iU 與 8 · 9 3 ( c| 279 (M+H广0 2 Η ，D ; m/e 所需的起始物質K下述備製：一 ⑴ 氣體氛化氫（20.0公克）Μ氣泡打入冰涼的2 —呋喃 甲4(210Χ 297公讀） (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- Λ 6 Π 6 21391? 五、發明説明（25 ) (請先閱誚背而之：¾一意事項#堝寫本頁) 睛（46.5公克）與絕對乙酵（23.0公克）之混合物。在加 人氣體Κ後，固體將自琨合物中结晶。以《濾收集结晶固 體，並輿基胱胺酸硝酸痛（56.0克）於吡啶（300奄升） 中經回流並加热4小時。將混合物冷卻，並Μ β濾法移出 固《物質，並將濾液蒸發以產生粗的3 —胺基一5 - (2 一呋喃基）一1 ，2，4一三氮唑。瑄個物質經硝酸（ 400公撮於50% «積濃度）處理而純化。所形成的结晶鹽 濰收集，並«之以水（100毫升）與乙酵淸洗後於空 氣乾堍而產生3 —胺基一 5 — (2 —呋喃基）一1 ，2， 4 —三氮唑硝酸鹽（45.0公克 >，熔黏攝氐130-133度（ 解《)。將教批（184.0公克）此種《類（184公克）懸 獨於热水（400奄升）中，並加入碳酸納（46 · 0公克）° 所獲得的_性箱h液則允許冷卻Μ產生3 —胺基一 5 — （2 —呋_基）一1 ，2 . 4 —三氮唑（82.0公克）如無色之 结晶柱，熔貼遢氏204-206度；NMR 6.05 (s, 2Η，

Nibs). 6.6 (s, 1Η.呋囀基一4H_) ，6.7 (s，1Η.呋嚙 基一 3HJ, 7.7 (s, 1Η,呋靖基一 5H). 12.05 (br s. 1H, NIL)。 經濟部屮央栉準工消价合作社印51 C2)—初始的3 —胺基一 5 — （2 —呋哺基〉一 1 ，2， 4 —三氮唑（33.0公克）與二甲基N —氰基二碲亞胺基破 酸鼸（33.0公克）之混合物，加热至籲氏170度1小時， 於》慢的氬氣流下。在冷卻後，所得之固體於矽石（600 公克）上Μ色醑分析法純化•並以含逐漸蟮最的乙酸乙酯 - 28 - 81. 6. 10,000¾ (H) 本紙尺度边用中ΒΗ家標平（CNS)«H規怙（210x2讥公;¢) 21391^ Λ 6η 6 經濟部屮央桴準而员工消作合作社印驭 五、發明説明（26) 之二氯甲烷（5 — 10%，體積濃度）進行溶離·Κ產生7 一胺基一2 — ( 2 —呋_基）一5 —甲硫基—〔1 ，2 · 4〕三氮唑〔1，5 — a〕 〔1 ，3，5〕三氮畊，為無 色固髓（11.1公克）·必需MTLC純化*並無需作進一步 的純化。〔小部份之上述固《於乙酵中再结晶•並產生结 體，熔點攝氏238-240度；微量分析可發現：碳，44.0 ; 氳，3.3 ;氰· 33.7; CeHeNe0S。 0.05 C2Hs〇H需要碳， 43.6;氫，3.3 ;氮· 33.6; NMR 1.05及 3.4 ( t + q 乙酵结晶），2 — 5 ( s，3H, CH3S-) , 6 . 7 (d of d ， 1H* 呋喃基-410, 7.2 (d, 1H,呋喃基- 3H), 7.7 (d, 1H,呋喃基-5HJ, 8.7-9.0 (br d, 2H, ND; e/e 248 (H*) 〇 (3) 將一含3 —氣遢氣笨甲酸（50%強度，45.0公克）之 二氯甲烷（ 300 «升）加至纆播拌，冰冷的，含於二氣甲 烧（300毫升）之7 —肢基一 2 — (2 —咲喃基）一5 — 甲碲基一〔1 ，2，4〕三氮畊一〔1 ，5 — a〕 〔1 * 3，5〕三氮畊（8.0公克）之懸獨液中。將殘餘的水暦 傾倒。存留的》»液允許於室溫下回溫•並播拌16小時。 將溶劑蒸發•並加入乙酵（100«升）至殘餘物中。此獲 得的懸液置之作用30分》•並偶而加Μ播伴。以遇濾收集 固髑•並以乙》清洗後乾熥而得到7 —胺基一 2~ (2_ 呋喃基）一 5 —甲«豔基一 〔1 ，2 ，4〕三氮唑〔1 ， 5 - a ] 〔1，3，5〕三氮畊（6.6公克），為無色之 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線. - 29 - 本紙尺度边用中SB家榀準(CNS)TM規«5(210X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (H) 經濟部十央榀準·-工>vi价合作社印31 21391^ Λ 6 _Κ6_ 五、發明説明（27 ) 固體，NMR: 3.3 (s, 3H_, ClL3.S〇2), 6.7 U, 1H，呋喃 基-410, 7.3 (q, 1H,呋喃基-3D, 7.9 U. 1H,呋喃基 -5HJ, 9.4-9.8 (d, 2H, ND並不需進行進一步之純化。 —2 — （2 —呋喃基）_7 —甲硫基一5 —苯炔基〔1 ，2，4〕一三氣唑〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3，5〕三氮 哄（0.8公克）於乙酵銨（40毫升）之溶液允許於室溫下 作用2小時。將溶劑蒸發，並將殘留物於矽膠上Μ色層分 析純化，» _以二«甲烷一乙酸乙酯（2%體積濃度）與 二氯甲烷一甲酵（1%賵積瀠度）進行溶離，Κ產生一 固« ( 0.25公克-）。此固體可由異丙酵结晶化而得到7 — 胺基一2 — (2 —呋喃基）一5 —苯炔基〔1 ，2，4〕 —三氣啤〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3，5〕三氣哄，為無色 结晶，熔點 > 攮氏280度；》量分析可發現：碳，62.9; 氫，4.2 ;氮，24.9% ; CieHloNe0(0.5) C3H7〇H 需要： 碳，63.2;氫，4.2 :氮，25.3% ; NMR 6.47 (d of d, 1H,呋喃基7.24 (d of d, 1H.呋喃基-3L); 7.53 (複合，3H,苯基- 3H,苯基- 4H.苯基- 5HJ 7·68 ( 複合.2Η,苯基-2Η與苯基-6 Η.) , 7.95 U, 1Η,呋喃基 -5EJ 與 9.07 (br s, 2H, ND; π/e 381 + 起始物《可依下述備製：一 30 - 本紙张尺度边用中®S家樣毕（CNS)T4規彷（210X297公；《：) 81. 6·】〇,〇〇〇張（H) (請先閲讀背而之·ii意事項再填寫本頁) 裝· 線- 21391< Λ 6 _ ._Hj6 五、發明説明（28) 經濟部屮央標準而R工消作合作社印5i (a) 對_2_ (2_呋喃基）_5_磺基一 7 —甲醸基一 〔1 ，2，4〕三氯唑〔1 ，5— a〕 〔1 ，3，5〕三 氮畊（2.5公克）與苯乙炔（1.5奄升）於二甲基甲酺胺 之溶液加入三乙基胺（1.1毫升），雙（三苯基磷）一鈀 (E)氣化物（0.2公克）及碘化亞鋦（0.1公克），並將 混合物於室溫下攪拌3小時。反應化合物Μ水（ 350 ¾升 )稀釋•並Μ乙酸乙酯（3x50奄升）萃取。此一有萃取 物Μ水清洗，並Μ碲酸鎂乾爍後蒸發。此一粗產物於矽石 上Μ色層分析純化，並Μ含乙釀乙酯之二氯甲烷（1%體 積瀠度）溶離。分鎇液含產物的殘餘物Μ乙81褰碎並遇濾 ，以產生2 — （2 —呋喃基）一 7 —甲碲基一5 —苯块基 —〔1 ，2，令〕三氮唑〔1 ，5 — a] 〔1 ，3·5〕 三氮畊（1.0公克）。在異丙_中*可有部份结晶化而產 生黄色结晶產物，熔點鑷氏188-190度；微璗分析，可發 現：碳，60.8;氳，3.1 ;氮，20.9%，CnHuNS 需要碳 ，61.2;氳，3.3 ;氮，21.0% ; NMR 2.8 (s, 3H. CHjS); 6.75 (d of d, 1H,呋喃基-4HJ; 7.35 (d, 1H, 呋喃基-31L), 7.55 (複合· 3H,苯基-3H_,苯基-4H,與苯 基-5HJ. 7.74 (複合· 2H,苯基-2HJII 苯基-61)與 8.0 (d. 1H,呋喃基-5HJ; m/e 353 M*。 (b) — 5 —肢基一2 — (2 —呋喃基）_ 7 —甲确基一〔 1，2，4〕三氮呻〔1，5 — 8〕 〔1，3，5〕三氮 - 31 - (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙张尺度边用中《 B家榫準（CNS) 規格（210x297公放) 81. 6. 10,000ft (H) 213917 ί\Ι 經濟部屮央榀準·-? =3工消炸合作社印製 五、發明説明（29) 畊（5公克），二_甲烷（40«升）輿亞硝醱戊醮（8毫 升）於攝氐120度下攪拌75分鐘。此一反應濯合物Μ二氱 甲烷作為痦繭，纆由矽腰（ 250公克 > 邊濰，並殘餘的2 —(2 —咲喃基）一5—驗基_ 7 —甲碑基一 〔1.2. 4〕三氰唑〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3，5]三氰明即可直 接使用。於甲苯中，有部分结晶化，並為淡黃色固體，熔 點 《氏211-213度；HMR 2.73 (s, 3H, CIUS), 6.74 (d of d, 1H,呋喃基-4HJ, 7.33 (d, 1H,呋喃基- 3H)與 7.98 (d, 1H,呋嘛基-5HJ, u/e 360 (M+H)-。 (c) — 3 —胺基一 5 — （2 —呋喃基）一 〔1 ，2，4〕 三氮唑（15公克）及二甲基R——氰基二碲亞胺基碳酸鹽（ 1 6公克）之緊密"混合物於一媛慢之氬氣流下加熱至攝氏 170度50分鐘。於冷卻後，所產生的固體以甲酵攪碎，並 產生7 —胺基~2 — （2 —呋哺基）一7 —甲确基 —〔1，2，4〕三氬唑〔1，5 — a〕 〔1，3，5〕 三氮畊，為黄綠色之固《。此由1ft濾產生殘餘物於矽膠上 進行色曆分析.並Μ二氯甲烷一甲酵975/25體積溶離， Μ產生_ 一步的7 —胺基一 2 — （2 — Β夫喃基）一5 —甲 硪基一〔1，2，4〕三氮唑〔i，5 — a〕 [1*3* 5〕三氮畊（4.4公克），纽之為5 —胺基一2 — (2 — 咲哺基）一7 —甲确基- 〔1 ，2 .4〕三氣唯〔1 ，5 —a〕 〔 1 ，3 ，5〕三氮畊（2.2公克），為黄色固體 。於甲»中•可將上述的少最固W结晶化，為淡黄色計狀 (請先《讀背而之汶意事項蒋填寫本页) 裝· 訂_ 線· - 32 - 本紙5t尺度边用中a國家樣準規彷(Ϊ10Χ297公龙) 21391^ Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而Π工消·ίν·合作杜印¾ 五、發明説明（3〇 ) ，熔點攝氐25 4-7度；微量分析·可發現：碳，43.0;氫 ，3.5 :氮，33.4 ;碴，12.4% ; CeHeNe〇S (0.125) CH30H霈要：磺，43.4;氫，3.6 ;氮，33.3;疏，12.7 % ; NMR : 2.67 (s, 3H, CHb»S), 6.68 (d of d，1H,呋 喃基-4HD, 7.15 (d, 1H,呋嘲基-3H_);7.68 (br s. 2H, NIU)與 7.89 (d, 1H,呋哺基-5BL); η/e 248 (M*)。 5 —狭基一7 —甲碗基一 2 — (2 —呋喃基）一 〔1 * 2，4〕三氮唑〔1 ，5—a〕 〔1 ，3，5〕三氮畊亦 可由下述備製： 一 5 --胺基一2 — （2 —呋喃基）一 7 —甲碗基一〔1 ，2，4〕三概-唑〔1，5 — a〕 〔1，3，5〕三氮畊 (5.95公克），礦（6.07公克），碘化亞鋦（4.85公克） ，二一醺·甲烷（15«升）*亞硝酸戊酯（10奄升）與四氳 呋喃（120毫升）之混合物於一氬氣壓下回流攪拌2小時 。將混合物冷卻•並經矽薄土過濾後蒸發。將殘餘的油類 於二氯甲烷（ 200毫升）中溶解，並以硫代碕酸納溶液澝 洗Μ將未反應之碘移去*取相鐮紙將其過濾並蒸發則可得 到一棕色油（5 . 5公克），將其於矽膠（2 0 0公克）上色 釅分析純化* Μ含1%甲酵之二氣甲烷進行溶難，Μ獲得 —固《 (3.5公克）。於乙酵中將此固賄再结晶並產生5 一碘基一 7 —甲碗基一2 — (2 —呋喃基）一 〔1 ，2 · 4]三氰呻〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3 * 5〕三氮畊（1.6 (請先閲讀背而之注意事項典填寫本頁) 裝- 訂- 線· _ 33 - 本紙尺度边用中SB家榀準（CNS)fM規格（210x297公龙） 81. 6. 10,000張(H) 213917 Λ 6 Η 6 經濟部屮央桴準劝！2:工消奸合作社印51 五、發明説明（31) 公克）。 啻供3 —於乙酵（150毫升）中之實例2產甲之水溶液，於室 澀及室壓下使用磺化鈀（0.1 9公克）觸媒進行籮化。當氳 原子之攝取完成後，將諝媒濾掉並將溶_蒸發掉。在興丙 酵中可使殘餘物结晶並產生7 —胺基一 2 — (2_呋_基 )—5 — 〔 （2 —苯基）乙基〕一〔1 ，2，4〕三氮唑 〔1，5_ a〕 〔1，3，5〕三氮哄，熔點攝氏 235-237度，微量分析，可發琨：碳，62.2;氫，4.6 ; 氮，27.3% ; CieH1ANe0 需要：碳，62.7;氫，4.6 ;氮 * 27.4¾ ； NHR ： 2.98 (·, 2H, Cli^), 3.07 (·. 2H, CD, 6.71 (d「lH,呋喃基-4HJ; 7.16 (b,呋喃基 -3KL). 7.1-7.3 (複合，5H,苯基- !0 · 7.93 (s, 1H,呋 喃基-5HJ與 8.84 (br d, 2H. HBL·)。 窨俐4· 使用於«例1所描述的類似步》，但使用3 —三氟甲基 溴苯；則可獲得7 —胺基一 2 — （2 —呋喃基> —5 — 〔 3 —三氟甲苯基〕一〔1 . 2 ，4〕三氮唑〔1 · 5 — a 〕〔1 · 3 · 5〕三氮畊•熔點攝氏296-8度；微最分析 ，可發現；磺，51.8 ;氳，2.6 ;氮，24.0% CieHeFsNe〇 霈要：破，52.0;氫，2.6 ;«， 24.3¾ ， NMR: 6.74 (d of d, 1H,呋喃基-4 H—) , 7 . 2 3 ( d , 1 Η，呋 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) _ 34 - 本紙張尺度边用中S明家楳準(CNS)TM規怙（210X297公放） 81. 6. 10,000* (Η) 經濟部屮央榀準Αβχ消奸合作杜印製 913917 五、發明説明（32 ) 喃基-3D, 7.61 (t，1Η,苯基-51). 7.96 (裡合，2Η, 呋喃基-5H及苯基- 4HJ, 8.66 (s與d, 2H_·苯基-6H與苯 基-2ID, 9.07 (d, 2H, Nla); a/e 347 (M+H)·。 啻俐5 使用於實例1所描述的類似步驟，但使用4 —甲氧基溴 苯；刖可獲得7-胺基一 2 - (2 —呋喃基）一5 - 〔4 _ 甲苯〕一〔1 ，2，4〕三氮唑〔1 ，5 — a〕 〔1 ， 3，5〕三氮畊，熔點〉攝氏275度；微量分析·可發現 :碳，58.3;氫，3.9 ;氮，26.9%C1BH12Ne〇2 需要： 碳，58.4;鼉，3.9 ;氮，27.3% * NMR: 3.86 (s, 3H, (：11_30),6.73({1〇『0,111，呋喃基-411),7.08與8.35 -U2B2形式 * 4Ητ 苯基-HJ, 7.20 (d, 1H,呋喃基-3HJ, 7.94 (d, 1H,呋 _ 基-5HJ 與 8.85 (d, 2UL，ND ; n/e 309 (M+H)* 〇 (請先閲讀背而之注意事項典堝寫本頁) 使用於《例1所描述的類似步》，但使用4 一甲基一溴 苯；則可獲得7 —胺基一2 — （2 —呋喃基）一 5 — 〔4 —甲苯基]—〔1，2，4〕三氮唑〔1，5— a〕 〔1 • 3 · 5〕三氮畊，熔點〉攝氏275度；微最分析，可發 琨碳· 6 1 . 8 ; « . 4 . 2 ;氰· 2 8 . 6 % C α β Η ^ 2 Ν β 0 痛要：碳 • 61.6； U · 4.1 :氮，28.8% ， NMR: 6.73 (d of d, 1H,呋喃基- 4HJ. 7.21 (d, 1H,呋喃基- 3HJ, 7.35 與 - 35 - 本紙尺度逍用中》困家你準（CHS) Ή規格（210x297公；¢) 81. 6. 10,000張（H) 213917 Λ 6 Η 6 五、發明説明（33) 8.29 (Α2Β2 形式· 4Η,苯基-HJ, 7.94 (d, 1Η,呋喃基 -5HJ 與 8.88 (d, 2H, HD; i«/e 293 (M + H)* 。 經濟部屮央標準沁β工消合作杜印製 使用於實例1所描述的類似步骤，但使用3 —氟溴苯； 刖可獲得7 —胺基一 5 — 〔3 —氟苯基〕一 2 — （2 —呋 喃基）一〔1 ，2，4〕三溉睡〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3 ，5〕三氮畊*熔點> »氏300度；微量分析，可發現； 碳，56.8;氳，2.9 ;氮，28.2% ; C14HeFNe0 需要碾· 56.8;氫，3.1 ;氮，28.4%，NMR : 6 · 73 (d of d, 1H,呋喃基-4HJ, 7.23 (d, of d, 1H,呋喃基-3HJ, 7.44 (裡合t, 1H,苯基-4HD , 7.60 (複合1H,苯基 -511),7.95(打111,呋_基-51〇,8.09與8.24 (裡合 d,苯基-2HJ與苯基-6EJ 與 9.00 (d, 2H, NIU);醒/e 297 (M+H)+ 。 g俐ft 使用於實例1所描述的類似步驟，但使用3 · 5 —二氟 澳苯；刖可«得7 —胺基一5 — 〔3，5 —二氟笨基〕一 2 — (2 —呋喃基）_ 〔1 ，2 ，4〕三氮唑〔1 ，5_ a ] 〔 1 ，3，5〕三氮畊，熔點攝氏356-60度；撤量分 析•可發規：碳· 53.6:氫· 2.4 ;氮· 26.7% ; CwHeF2Ne0 需要：W，53.5;篦，2.6 ;氮，26.7%， NMR: 6.74 (d of d. 1H.呋喃基-4H), 7.23 (d, 1H,呋 (請先閲說背而之法意事項洱堝寫本頁) - 36 - _ 各紙ifc尺度边用中a國家楳準（CNS)>fM規格（210x297公龙) _~81. 6. 10,000¾ (H) 21391^ Λ 6 Η 6 經濟部屮央櫺準工消奸合作杜印奴 五、發明説明（34 ) 喃基-3ίϋ, 7·48 (t of t, 1Η,苯基-4HJ, 7.95 (複合 3H.呋喃基-5L,苯基-21L與苯基-6L)與9.07 (d, 2Η· NH^) ； β/e 315 (M + H)* 〇 奩俐9 使用於實例1所描述的類似步驟，但使用2 —溴噻茂； W可獲得7 —胺基一 △ - (2 —呋喃基）一5 — （2 —噻 暖基〕一〔1，2，4〕三氮唑〔1，5— a〕 〔1，3 ，5]三氮畊•熔點攝氏32 4-8度（解體 > ;微量分析， 可發現：碳，50.9;氫· 2.8 ;氮，29.3% ; C12HeNe0S 需要：碳，50.7;氫，2.8 ;氮，29.6%，NMR: 6.73 (d of d, 1H,呋喃基-41)，7.21 (d, 1H，噻晡基-4HJ, 一 7.23(d, 1H,喊喃基- 3HJ, 7.64(d of d，1H,噻 1« 基 -5HJ, 7.95 (複合，2H,呋喃基-5H輿噻嗯基-3D輿 8,9 4 (d , 2 H , N la ) ; / e 2 8 5 ( M + Η 广。 窨俐1 0 使用於實例1所描述的類似步驟，但使用4 一苄氣苯甲 氯，刖可獲得7 —駸基_5 — 〔4 —苄氧苄基〕一2 — （ 2— 呋喃基）〔1.2，4〕三氮唑〔1，5 — &〕 〔1 • 3 ，5〕三氮畊，熔點為攝氏220 -2 Τ：，微最分析，可 發現；礤，65.7;氰，4.5 :氮，20.8% ;水，0.7% C22HieNe02 (0.15) IU0需要碳· 65.9;氫 > 4.6 ;氮· 20.95 ，水 0.7% ; NMR: 3.91 (s. 2H， CD . 5.07 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) - 37 - 本紙5k尺度边用中SH家樣毕（CNS)T4規怙（210x297公龙) 81. 6. 10 000張(H) 21391^ Λ 6 Π 6 經濟部屮央榀準·^:工消费合作社印 五、發明説明（35 ) (s, 2Η, ClUO), 6.70 (d of d，1Η,呋喃基-1HJ, 6.93 與 7.25 (A2B2形式，4H_ 苯基-IL) , 7 . 1 6 (d , 1 H ,呋喃基 -3HJ . 7.3-7.5 (複合 * 5H.苯基-HJ , 7.92(d, 1H,呋 喃基-5HJ,輿 8.8 (d, 2H, HD ; «/e (M + H 广。 奮例11使用於實例1所描述的類似步驟，但使用3 —三氟甲基 _溴苯；刖可獲得7 —胺基一2 — （2 —呋喃基）_ 〔3 _三氟甲苯基〕吡唑〔2，3 — a〕 〔1 ，3，5〕三氮 畊，熔黏為攝氏252-4Ό，微量分析，可發現；碳，55.4 ;氫，2.9 ;氮，.20.3% ; CieH1〇F3»U0需要碳，55.7; 氫· 2.9 ;氮，20.3 ; NMR: 6.70 (d of d, 1H,呋喃基 — -4D, 6.81 (S7 1H,吡唑-3HJ, 7.09 (d of d, 1H,呋 喃基-3HJ , 7.77 (t, 1H,苯基-5l·) , 7.88 (複合· 2H, i 呋喃基-5H_與苯基-4HJ, 8.64 (裡合，2H,苯基-6H_與苯基 -2HJ.與 8.70 (d, 2H, ND ; β/e 346 (M + H)-。 V m λ?.使用於實例1所描述的類似步驟，但使用1 一溴基一 3 —苯基丙酮：則可獲得7 —胺基一 2 — (2 —呋喃基）一 5 — 〔3 — 苯丙基〕一〔1,，2 · 4〕一三氮唑〔1 ， 5 — a〕 〔1 · 3 · 5〕三氰畊，熔點攝氏164-7度，微 蠢分析•可發現；破· 64.0;氫· 5.1 :氮，26.3%; C17HieNe0需要碳，63.7;氫，5.0 ;氮，26.2 ;NMR: (請先背而之注意事項再媾寫本頁) - 3 8 ~ 本紙张尺度遑用中B國家你準（CNS)<tM規格（210X297公龙） 81. 6, 10,000張（H) 經濟部屮央榀準XJA工消1V合作杜印¾ 2l3〇^* Λ 6 _ Η 6_ 五、發明説明（36) 2.05 (五重，2H, CH2CIUCH2，2.68 (複合· 4H，芳香烴 -CD ，6.73 ((d of d, 1H,呋喃基-4HJ, 7.:1-7.4 (裡 合· 6H ,苯基-H與呋喃基-3HJ , 7 . 94 (d, 1H,呋喃基 -5D,與 8.8 (d, 2H. NH_2);B/e 321 (M + H)+ 。 g例1 3 使用於*例1所描述的類似步驟，但形成六烯一格林_ 試劑於鞴由將己一 1 一烯和乙基一格林纳試劑間進行金麵 交換之下；刖可獲得7 —胺基一 2 — （2 —呋喃基）一 5 〔己一1 —嫌基〕一〔1 ，2 * 4〕一三氣啤〔1 ，5 _ a〕 〔1* 3*5〕三氮畊•熔黏攝氏〗88-91度*微11分 析•可發規；碳，59.1;氧，5.0 ;氮，29.8%;水· 0.4% (0.1) H20需要碳，59.1;氫，5.0 ; 氮，29.6 :水· 0.6% ; HMR : 0 . 93 (t，3 H , C ), 1 . 3-1.65 (複合，4H，CIUCU * 2.50 (複合， CD, 6.73 ((d of d, 1H,呋喃基- 4HJ, 7.23 (d, 1H, 呋喃基- 3H), 7.95 (d, 1H,呋喃基- 51L)，與 8.95 (d, 2H , ND ; «/e 283 (M + H 广 〇 (請先閲讀背而之ί!έ意事項#塥寫本頁) 裝- 訂· 線· —7 —胺基一2 — (2 —呋喃基）一5 — 〔4 一甲氣苯 基〕一〔1，2，4〕一三氣啤〔1，5 — a] 〔1，3 ，5〕三氰畊，（0.23公克）於無水__(10«升）之溶 液•於水流浴中加熱18小時。随後溶劑於與空中蒸發，並 - 39 本紙張尺度边用中B國家楳準（CNS)*fM規格（210X297公放） 81. 6. 10,〇〇〇張（H) 213如 Λ 6 ___Η6_ 五、發明説明（37) 殘留物於浸於含乙酸乙酯之二氣甲烷（5% ·體積濃度） 之矽膠上Μ色層分析纯化。由色層分析法所得之固體則於 乙酵中结晶化，並得到7 —乙醣胺基一 2 — (2 —咲喃基 )—5 — 〔4 —甲氧苯基〕〔1 ，2，>〕三氮唑〔1 ， 5— a〕 〔1 ，3 * 5〕三氮畊•熔點為攝氏243-6度； 微量分析，可發現；碳，58.0;氫，4.0 ;氮，23.9%; CHHaNeOafS 要碳，58.3; g，4.0 ;氮，24.0 ; HMR: 2.50 (s, HHCOCHj), 3.87 (s, 3H, CHaO), 6.75 ((d of d, 1H,呋哺基-4HJ，7. 12與 8.42 (A2B2形式，4H, 苯基-10, 7.32 ( d , 1H，呋喃基-3D , 7 · 98 (d , 1H , 呋喃基-5HJ,與 11.42 (s, H ,NH_(0CH); a/e 351 (M+H)* ° (請先閲讀背而之泼意事項再塥寫本頁) 使用於實例1所描述的類似步驟，但使用4 一漠基一 1 —丁烯；則可獲得7 —胺基一 5 — （丁一 3 —烯基）一2 — ( 2 — -呋喃 基 ) C 1 9 2 , 4 〕一三 氮 唑 [1 ,5 — a ] c 1 * 3， 5 三 氮 畊 ，熔 點 為攝氏 194- 6度- 微量分 析 • 可 發現； 碳 • 55 .8 氫， 5 . 3 ;氮 » 30 .696 Cl 2h \ 2 N «0(0, • 4) C 2 Ηβ 0H 需 要碳 * 56.0； Μ » 5.3 :氮- 30 .696 :NMR ： 2 . 77 ( t · 2H , C U_2 C Η =) 1 3 . 46 (t , ctu) 4 4 .9-5 • 15 (複合· 2 Η 1 C\LZ = ) • 5 .9 (m, 1H, ca=) » 6 .71 (d of d » 1H ,呋 喃 基-復) » 7 . 17 ( d , 1Η . 呋 喃 基 - 3 H), 7 . 92 (d • 1Η , 呋 喃基- 5HJ » 與8 . 8 (d . 經濟部屮央榀準工消价合作杜印5i _ 40 -__ 本紙尺度边用中as家從準（CNS)T4規怙（210x297公龙） 81. 6. 10,000張（H) Λ 6 It 6 五、發明説明（38 ) 2H, HH2) ； n/e 257 (H+H)* ° 窖例16 使用於實例1所描述的類似步驟，但声用溴戊烷；則可

«得7 —胺基一 2 — （2 —呋喃基）一 5 —己基一〔1 ， 2 f 4 〕一三氮唑〔 1 ， 5 - ~ a〕 C 1 ， 3， 5〕 三氮畊 * 熔 點 為攝氏131 .5- 3度 •微 量分 析 ，可 發現； 碳 •58.7 * 氫 9 6.3 ； 氮，29 .396 ； C 1 4 Η 1 β H 〇 i 0需 要碳， 58.7;氳 9 6 . 3 ;氮* 2.9396 HHR ： 0.86 ( t， 3Η , C1L,) ,1.29 (m » 4H .CHa CiLiClL^) .1 • 73 (»， 2H , β Cla), 2 · 6 5 (t， 2H • α CIU). 6.71 (do f d , 1H , 呋 喃基-41L) ,7 .17 ( d , 1 Η , 呋喃 基-3D， 7 . 92 (d, 1H , 呋 喃基- 5HJ .與 (d 9 1 Η ,呋喃篆-5ttJ ： / e 287 (H^ — Η)" 〇 苜 例 17 I (請先閲讀背而之S-意事項#填寫本頁) 經濟部屮央準而Α工消fr合作社印¾ 將氫化納（86公克50%分敗於油中）加入經攪拌之7 — 肢基一5 — 〔3，5 —二氧苯基〕一 2 — （2 —呋喃基） 一 〔1，2，4〕一 三氮唑〔1，5 — a〕 〔1，3，5 〕三氮畊（0.421公克）於二甲基甲醮胺（5«升）的溶 液内。將此混合物攪拌直至泡沫消失並獲得澄清之溶液為 止。加入碘甲烷（0.256公克· 0.11¾升），並於室溫下 攪拌此反應琨合物至2小時。此時加入水（2 5«升）與冰 «酸（0.5 «升）·並將此反應水性懸濁液Μ乙酸乙酯（ 3 X 50«升）萃取。將此有拥萃取物與水（25毫升）及播 - 41 - 本紙張尺度边用中困國家標準（CNS)<?M規彷（2】0x297公釐) 81. 6· 10,000張（H) 五、發明説明（3令 Λ 6 Η 6 水（25¾升），乾烽之碕酸鎂混合並清洗後蒸發，Μ得到 黃色之固體。將其於矽石上以色層分析法纯化。以含乙酸 乙脂之甲苯（10%體積溶度）溶離Μ產生5 — 〔3，5 — 二氛苯碁〕一2 — (2 —呋喃基）一7 —甲肢基一 〔1 · 2，4〕一三氮唑〔1 ，5 — a〕 〔1 ，3，5〕三氮畊 ，為白色固體，熔點攝氐231-4度，微量分析，可發現； 碳 > 55.0 ； 氫 » 3. 1 5 氮 , 25.5¾ : Cl bH 1 〇 F2Ne 0需要 Cl SH 1 Ο F 2 Νβ 0碳· 54. 9 ； 氫， 3.1 氮， 2 .5 .6¾ NHR ： 3 . 16 (S， 3H . CILaH) t 6 . 73 (d of d t 1 Η » 呋 喃 基 -4HJ t 7 . 21 (d of d ,1H » 呋 喃 基 -3D * 7 · 47 1 (t 0 f t, 1H , 苯 基 -41U • 7 . 93 (d , 1H . 呋喃基- 5HJ , 7 .97- 8 . 05 (複 合 • 2H , 苯 基 -2HJB苯基- 6HJ與 9 .31 (s » 1H 9 HHJ ； / e 329 (Μ + Η ” c > 富 例 18 Μ 下為 舉 例 說明 含 方 程 式 I化 合 物 之 具 代 表 性 的 製藥 學 上 的 投蕖 形 式 ，例 如 為 任 — 前述 實 例 的 舉 例 > ( 在 後述 所 提 及 表以 " 化 合物 X tt 表 示 )> 並 為 人 類 m 療 或 預 防之 用 (請先閲对背而之?i意事項#硯寫本頁) 經浒部屮央桴準·知卩工消坨合作社印^ 途。 (a) jg酬 公克/铨 化合物X............................. 50 乳耱 Ph . Eur........................... 223.75 克斯卡羅斯納......................... 6.0 _ 42 - 本紙尺度边用中租S家烊毕（CNS)TM規格（210x297公龙） 81. 6.〗0,000張_(11) 2139^ 五、發明説明（4〇) Λ 6 Η 6 玉黍蜀澱粉........................... 15 聚乙烯吡咯酮15%重最濃度，糊狀....... 2.25 硬脂酸鎂................................. 3.0 (b) g » 公京/ g囊 化合物X . · .......................... 10 乳糖 Ph . Eur........................... 488.5 硬脂酸鎂............................. 1-5 以上之方程式可由於製蕖學技藝已熟知的傳统步驟獲得 。錠劑可由傳统方法進行腸塗瞋•例如以乙酸苯二甲酸纖 維素作為塗膜。 (請先閲請背而之注意事項存填寫本頁) 裝. 訂- 線- 經濟部屮央標準^=x工消·ίγ·合作杜印3i _ 43 - 本紙張尺度边用中SB家標準（CNS)«P4規怙（210><297公龙） 81. 6. 10,000ft (H) 2 五、發明説明叫I) 化學方枵式

Z

X

,4. A 6 ΙΪ6 icK> ir V4 N -ts| 广 \άΚ> 工v (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央楳準而KX工消讣合作杜印製 5

V

CM

SR

VX ΛΛ. 木紙5fc尺度遑用中B β家樣準(CNS) T4規怙（210x297公;it) 81. 4. 10,〇〇〇張（Η) %、 Λ 6 B 6 五、發明説明（42) 化學方程式 σ只I C. = Klrt 'TL·

VHE (請先閲请背而之泫意事項#项寫本頁) 〇- Ο coc.H (^-r) κ 〇·

R

K v〇ck1 經濟部屮央柃準劝卩工消费合作杜印驭

R

xor 木紙5fc尺度边用中B H家你毕（CNS)甲4規格（2Wx2iT_) 81. 6.】M〇〇張（Η) 21391^ Λ 6 Η 6 五、發明説明（43) 化學方程式

νΐπ:

M u〇〇 (請先閲f而之辽意事項再填寫本頁)

Xb t KJH. 人人 z: c. 裝· 訂· 線· x· Vi 經濟部屮央ιΐ準而KX工消-IV合作杜印？4

CoKJW MW. O x: vm 4 fi 本紙張尺度边用中Η B家標準(CNS)IM規彷（210X297公龙） 81. 6. 10,000¾ (Η)

Claims (1)

1. Φ.

   六、申請專利苑a 號先利肀請轚 郄兑11修正月】

   一種式I化合物

   X (請先閑讀背面之注意事項再填荈本頁) 2. 經濟部中央標準局印緊 其中 R1為氫，甲基，或乙醣基； 為苯基*呋喃基，或未取代或烴苯 之（1一8碳）烷基，烯基或炔基， 經取代或經一個*兩個或三僩（1 一 1 一 4碳）烷氧基*鹵素•三讓甲基 與（1一 5碳）烷醣氧基所取代； A為氮或CT，其中T為氫或（1 一 4 或其藥學上可接受的鹽。 根據申謫専利範圃第1項之化合物· R3(CH2)„X·之#團，其中η為0或由 m為0或1 ; X為HOCH或C_C;且R3 或三僱（1_4碳）烷基· （1 一 4 素，三氟甲基，羥基、苄氧基及（1 基取代之笨基•或為呋哺基•或者· 7 4(210X297 公濩) 基或呋喃基取代 任何苯基可為未 4碳）·烷基* ( ，羥基、苄氧基 碳）烷基； 其中R2為具式 1至6之螯數； 為經一《•兩届 碳）烷氧基•鹵 一 5碳）烷醮氣 當η大於0時* AT_1 六、申請專利範園 亦可為Μ。 a 根據申請專利範第1或2項之化合物，其中苯基上 可能的取代基係埋自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 氟、氯、三氟甲基、羥基、苄氧基與三甲基乙醣氧基 〇 4 根據申請專利範圃第1或2項之化合物•其中A為ft 或CH。 a 一種製備根據申謫専利範鼷第1項之化合物或其蕖學 上可接受鼸的方法·其包含 <a) 使式Η化合物

   1£ 其中Ζ為一遘合的分*基·與具式之格納 試BI反應*其中Y為一 S原子； (b) 於60-200 υ瀣度下，使式IV化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4(210X29724?) 2 六、申請專利範園 AT B7 C7 D7 14 μ -Ν 严、 -λΚ> XV 輿式X化合物反應 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本瓦) Ζ 〇. VOCKi .¾. R % X •打· 經濟部中央標準局印父 其中Za為一儸分雛基； (〇 欲製備其中A為氮之式I化合物•重新排列式 XI之〔1 ·2，4]三氮唑〔4·3 — a〕 〔1 • 3，5〕三氮畊之衍生物

   VX 甲4(210X297X40 六、申請專利範® (d) 欲製儎其中R2含羥基笨基部份之式I化合物，將 對應的式I衍生物去保護•但其中羥基則受保鹱 » <e) 欲製備其中R58為未纆取代或烴炔基取代之式I化 合物*使其中Z為碘之式I化合物與適當之炔類 在鈀觸媒存在下反應； (f) 欲製備其中A為氮而R1為氳或甲基之式I化合物 *使式X I化合物

   (請先«1讀背面之注意事項再填穹本頁) 經濟部中央樣準局印製 Χ3Γ 其中Zb為應當之分《基，輿具式PNH2之化合物 反應； 其後，若欲製供其中R1為甲基或乙釀基之式Ϊ化合 物，將其中R1為籯之對應式I化合物以習用方法甲基 化或乙蘧化； 若欲製備R2含有乙鼸氧基之式I化合物，將其中 R2含有羥基之對應式I化合物Μ習用方法乙齷化； 1 甲 4(210X297 公省） A7 B7 C7 D7 /、、申請專利範® 若欲製備其中R2為未經取代或經取代之炔基或烯基 之式I化合物，將其中R2為烯基或炔基之對應化合物 Μ習用方法氩化；及 若欲製備蕖學上可接受鼸•使式I化合钧與可供給 生理學上可接受離子之遘當酸或鹼類反應，或使用任 何其他習用的嬲類形成方法；且 其中R1，R2與Α如申嫌專利箱園第1項中所定義。 S· —種做為腺苷拮抗嫌之_學姐成物，其包括根據申講 專利範画第1項之式I化合物或其藥學上可接受醴· ，與第學上可接受的稀釋劑或載覿。 7. 一種式XI化合物 {請先KI讀背面之注意事項再滇寫本S·)

   經濟部中央揉準局印¾ Χ1Γ 其中R2如申講專利範第5項所定義•且Zb為一分籲 基，係選自苯氧基*甲疏基，氱及溴。 甲 4(210X297 公廣) ^81.^42.4 4 QI

   禳理活性數據 賁例Ri r- A pIC 50 o N 7.51 H— Or .rT,-% CSC- N 7.60 3 H CH2CH2- n 7.30 4

   N 7.71

   7.26 7.37 H

   N 7.31 - • 一成， 8 Η Ο F’ N 7.02 1 9 Η Ο N 6.86 10 Η (^CH2°^>-CH2 N 6.77 cf3v 11 Η Ο CH 6.26 12 Η N 8.03 13 Η CH3(CH2)3CSC- N 8·13 14 ch3co CH3°0 N 6.17 15 Η h2c=chch2ch2 N 6.85 16 CH

   F N 5.87