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1214545 a6 五、發明說明；) 飽和氮雜環的衍生物 本發明有關一種化學式（I )的化合物

⑴ (式中1爲化學式（la)的基， -(CH2)n-0-NH2 (la) (la) 式中的η爲0或1，而R2爲氫，或R】爲氫而R2爲化學式（lb)的基·_ - -(CH2)p-0-NH2 (Ιγ) 9 (lb) 式中的ρ爲1或2，而化學式（I)中的1{爲(：1-(：2烷基，它與中央 的六氫吡啶環系統中的一伊β:原子連接，但不是與化學式（la)的 R!或化學式（lb)的R2所連結之同一個碳原子相連接；而m爲1或2) 以及該化合物的鹽類。本發明另外和下列各項有關：這些化合物 的製備，在其合成期間所獲得的中間物，含這些化合物的醫藥組 成，這些化合物對人體或動物體醫療之使用，以及這些化合物在 製備醫藥組成上之使用方法。 取代基1或1?2以及取代基R可能在同一側，或彼此無關而在 化學式（I)之化合物中央吋六氫吡啶環系統平面的不同側；因此被 認爲有不同的異構物（非鏡像異構物、鏡像異構物）或這些異構物 的混合物。所有的取代基R較宜位於環系統平面的同—側，但取 代基R!或R2相對取代基R在反式或順式位置，最適宜的是位在反 式位置。 當有不對稱中心存在時，這些取代基可能彼此無關，而爲 ，S-，或爲R，S-組態。本發明的那些化合物中，至少具有—個不 對稱碳原子者，較可能是純的鏡像異構物形式，或鏡像異構物的 混合物形式（外消旋物）（raceinates；)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .故. •打· Γ •緣· 甲 4(210X297 公发） ~ 3 — A6 B6 2 -^14545 ·δ> '發叨説明（） 在本發明說明書中描述此專利的符號及術語，其意義如下： 當Ri爲化學式（U)之基時，η爲0或1，較適宜的爲〇。 當R2爲化學式（ib)之基時，Ρ爲1或2,較適宜的爲1。， 當m爲2時，取代基I{與C!-C2烷基（可能彼此無關），典型上爲甲基 或乙基。在此情況時，那些化合物（其所有取代基K皆相同者（均 爲甲基或均爲乙基））較爲適宜。 取代基R不與如化學式（U)之取代基IM即，R!不是氫）或化學 式（lb)之取代基1?2(即R2不是氫）所鍵結之同一個碳原子連結。 此新奇化合物的鹽類均爲醫藥上可接受的加酸鹽類，也就是 說那些在所使用的劑量沒有顯著毒性的加酸鹽類；加無機酸的典 型鹽類（諸如鹽酸、硫酸或磷酸等無機酸的鹽類）；或與合適的有 機羧酸或磺酸的鹽類（典型酸爲醋酸、辛酸、丁二酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酸、乳酸、蘋果 酸、檸樣酸、柳酸（水楊酸）、對胺基柳酸、抗壊血病酸（維生素C) 、草酸、苯磺酸、1,5-萘二磺酸、甲磺酸、或1,2-乙烷二磺酸） ;與爿-環己胺磺酸之鹽類，或方便上與胺基酸之鹽類（諸如麩胺 酸或天門冬胺酸之鹽類）。也可形成一鹽基酸（mo no basic salts) 或二鹽基鹽（dibasic salts)，視所存在的鹼性基的數目及鹼度 而定。 鹽藥上不合適的鹽類，例如苦味酸鹽類或過氯酸鹽類，可能 額外被用來加入新奇化合物中，以單離或純化新奇化合物。只有 醫藥上可接受的鹽類適用於治療，爲此緣故，較喜歡用這些鹽類 Ο 此新奇化合物具有有用的特性，尤其是轚藥上有用的性質。 令人驚奇的是，化學式（I)之化合物已發現對鳥胺酸脫羧酸酶 (0DC)，特具特異的抑制作用。因此，它們成爲新奇的0DC酶抑制 劑。作爲主要的關鍵酶，0DC酶在多胺生物合成上扮演一重要角 ..................................0.............I、……：.....……….……tr..........ο::..........i {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 甲 4 (210X297 公沒） —4 A6 B6 214545 五、發明説明（） 色，該多胺生物合成實際上在所有哺乳動物（包含人類）的細胞中 發生。ODC酶調節多胺在細胞內的濃度。ODC酶的抑制作用，導 致多胺的濃度減少。當多胺的濃度減少時，則抑制細胞的生長， 它可藉著給予抑制ODC酶的物質，來抑制眞核細胞及原核紬胞之 生長，尤其是那些快速生長或生長不能控制的細胞，甚至可殺死 或抑制初期的細胞分化繁殖。 ODC酶的抑制作用尤其可利用J. E. Seely及A. E. 法[鳥胺酸脫羧酶（老鼠腎臟），P.158-161 H. Tabor及C/ Vi^te -Tabor(Eds.)所出版];酵素學中的方法[V01.94:多胺，第158-161頁，它是1983年在紐約出版的學術刊物]來證明。使用由老 鼠肝臟所得的0DC酶〔單離方法：Hayashi, s.-I. and Kameji. T.，op. cit. pages 154-158〕，得到化學式（I)的化合物之IC so的値，其微莫耳濃度低値大約爲0.2# m，範圍由大約0.2至20 只m，例如，由0.21至6:：U.m。ICsg是0DC酶活性控制在無抑制劑 時50%之抑制劑濃度。 化學式（I)的化合物（做爲0DC酶抑制劑）具有抗細胞繁殖的性 質，它可用人類Τ24膀胱癌細胞生長的抑制作用來證明。證明是 引證這些細胞在”一谷最小必需介質"（Eagle’s minimal essential medium) 中的培養 ，其中加入 5%(V/V) 的小牛胎兒血淸 ，置 於溼度控制的恒溫箱中，控制在372°C及空氣含5%體積的C〇2。 膀胱癌細胞（1000-1500)接種在含96洞（96 well)微滴定板中， 在上述條件培養過夜。第一天試驗物質加入連績稀釋液中。微滴 定板在所述條件下培育5天。在此期間，控制的培養物進行至少 4個細胞分裂。培養後，細胞用3.3% (W/V)戊二醛水溶液固定， 用水洗滌後，用0.05%(WAV)亞甲基藍水溶液染色。洗淨後用3% (W/V)鹽酸水溶液溶離染料。然後每洞的光密度（0D)與細胞數目 成正比，用光度計在665nm波長測量。ICsg的値以下列公式用計 甲 4(210X297 公沒) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. •打· •線· A6 B6 經濟部中夹櫟準扃R工消费合作社印製 五、發明説明（） 算機來計算： 0D665(試驗）一0D665 (開始） IC5〇=--—X 100 , OD665 (控制）一 OD665 (開始） IC5〇値定義爲活性化合物（當每洞的細胞數等於控制培会中細胞數 之50%時）的濃度。 對鳥胺酸脫羧酶抑制作用有反應的疾病治療，化學式U)的化 合物特別適合，例如良性及惡性腫瘤。它們能夠使腫瘤退化消除 ’並且進一步防止腫瘤細胞的擴散，以及不正常細胞（micromet-astases)的生長。此外，它們適合治療原生動物的傳染病，包含 錐虫病（trypanosomiasis)、瘧疾（malaria)或由肺囊腫（Pneumocystis carinii) 所 引起的肺炎。 做爲選擇性0DC酶抑制劑，化學式（I)的化合物本身可直接使 用，或與其他醫藥活性物質合併使用。尤其考慮與下列者合併使 用：U)多胺生物合成之其他酶的抑制劑，典型上爲S-核腺苷甲硫 胺脫羧酶的抑制劑；（b)蛋白質激酶C的抑制劑；（c)酥胺酸蛋白質 激酶的抑制劑；（d)細胞催化酶；（e)負生長調節劑；（f)芳香酶抑制 劑；（g)抗雌激素；或（h)古典的細胞靜止化合物（classical cytostatic compounds) 0 本發明較佳的是有關化學式（I)的化合物，其中的R僅與環碳 原子鍵結，而環碳原子直接受中央六氫吡啶環系統的雜原子氮所 束縛，而其他符號和其鹽類如上面所限定者。 化學式（I)的那些化合物也爲可取者，即當取代基限定爲 化學式（la)的基時，較適宜選擇η爲〇，或當取代基r2限定爲化學 式（lb)的基時，較可能選擇p爲1，而其他符號及其鹽類具有上面 提及的意義。 化學式（I)的那些化合物（當其R!限定爲化學式（U)的基時， 宜選擇η爲0，或當R2限定爲化學式（lb)的基時，選則p爲1，而其 他符號如上面所限定的，但有一條件：R僅與中央六氫吡啶環系 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)〒4規格（21〇 X 297公漦） —0 — (請先閲讀背面之注意事項再堪寫本Κ) .丨裝- -訂·

C 2BL4545 A6 B6 五、發明説明（） 統之雜原子氮直接連接的環碳原子鍵結）及在轚藥上可接受的這 些化合物的鹽類最爲可取。 挑選出作特別提及的化合物爲化學式（II)中之化合物（其中

R爲心-匕烷基）及其鹽類（醫藥上可接受者）。 在化學式（II)的這些化合物中，那些化合物博得特別的興趣 (其中-0-NH2基及取代基R(它爲C1-C2烷基，即甲基或乙基）對中 央六氫吡啶環系統，彼此在反式位置被鍵結者）以及其藥上可接 受的鹽類。 化學式（II)最可取的化合物是其中的R爲甲基者，對於-0-NH2 基爲反式位置與中央六氫吡啶環系統鍵释，或一醫藥上可接受的 該化合物的鹽類。 特別有趣的化合物是化學式（III)的化合物

(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -½. 訂·

1 i V 經濟部中央襻準局貝工消費合作社印製 (其中的取代基R爲彼此獨立的C!-C2烷基）及醫藥上可接受的該化 合物的鹽類。 特別可取的爲化學式（III)的化合物（其中的R爲甲基且二者 與中央六氫吡啶環系統鍵結，彼此爲順式位置，但二者對於-〇- NH2基爲反式位置），或醫藥上可接受的該化合物的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —7 — A6 214¾45 五、發明説明（） 本發明特別有關用下列實例所描述之特異化合物和醫藥上可 接受的鹽類。本新奇化合物和其鹽類可用已知的方法來製備，典 型上用下列二個方法： ’ (a)由化學式（I)化合物的基除去胺基保護基（其中至少一個胺基 被保護），或較隹的是由化學式（IV)的化合物或其一鹽類去除（ . ♦ 只要有鹽類形式的基存在）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫各頁)

X! 嫌濟部中央標準房貝工消費合作社印製 式中R!’爲化學式（IVa)的基： -(CH2)n-0-NX2X3 (IVa) 式中的η爲0或1，而R2’爲氣，或Ri’爲氫而R2’爲化學式（IVb)的 基： -(CH2)p_0_NX2X3 (I Vb) 式中的P爲0或1，而其他符號與對於化學式（I)的化合物所限定者 相同，而Xl,X2及X3均爲彼此無關的胺基保護基或氫，有一但書條 件：該Χ!,Χ2及Χ3基中至少有一個是胺基保護基，或其中的义!爲 胺基保護基或爲氫，而Χ2及Χ3—同形成一個二價的胺基保護基， 或 (b)使化學式（V)的一化合物

Rr

X1 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规格（210 χ 297公釐） 咖545 Α6 Β6 五、發明説明（） 或其鹽類（只要鹽類形式的基存在）〔式中的X!爲氫或一胺基保護 基RT爲化學式（Va)的基 -(CH2)n~Wi (Va) ’ 式中的Wi爲一離去基，η爲0或1，而爲氫；或RT爲氫而R2"爲 化學式的基 ' -(CH2)p-W2 ( Vb) 丨裝' 式中的爲離去基，且p爲1或2;而其他符號與化學式（I)的化合 物所限定者相同]與一具有一胺基保護的羥胺哲生物起反應作用（ 在Wl或取代下，在起始物質中，另外的官能基不參與在保護形 式的反應），並除去所存在的保護基，並且，若希望，可將化學 式（I)的一化合物轉變成化學式（I)的另一化合物，溶解異構物混 合物變成個別的異構物，及/或將化學式（I)的一自由化合物轉 變成一鹽類，或一鹽類轉變成化學式（I)的一自由化合物，或轉 變成另一鹽類。 在本發明的範圍內，.修飾的字首”低級的"代表一基（含有1-7 個，較可取的爲1-4個碳原子）。低級的烷基典型上爲甲基、乙基 、丙基、丁基、戊基、己基、庚基。含3-7個碳原子的烷基可能 爲直鍵或分枝的，而典型上爲異丙基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、異戊基或新戊基。 後濟部中央樣準爲R工消费合作社印焚 烷基代表一飽和的分枝的或不分枝的羥基（含有高至20，較 可取爲髙至12個碳原子），而典型上爲十二燒基、Η—燒基、癸 基、壬基、辛基，或較可取的爲低級的烷基。 芳香族基宜含有高至14個碳原子，較佳的爲苯基或被一個或 一個以上成員所取代的苯基（較可取的爲被一個、二個或三個成 員所取代者），係選自包含有低級的烷基，較佳者爲甲基、第三 -低級的烷基（像第三丁基）、低級的烷氧基（像甲氧基）、羥 基、鹵素（像氟、氯、溴、或碘）、及/或硝基、或萘基、或9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297 > A6

214545 五、發明説明（） 弗基（9-fl_enyl，（:13Η9·)之-組，最可取的 苯基。 取代或取代的 方法⑷：較隹的-價胺基保護基Χι、χ2χχ3爲岭 低級烷醯基像甲醯基、乙醯基或丙醃甚 更口適的是 酸基像2-處乙酸基，更合適者爲2,乙』==其低級焼 乙醯基、2,2,2-三氟乙蘼基或2,2,2、三氣乙酿1 醵基.、2~碘 甲醯基及被鹵素取代的苯甲醯基，低級 未被取代的苯 基或硝基（例如苯甲醯基、4-氯苯甲酿基二_ 甲氧親基料誠則·輸狎_}，__ =基= =個或二個芳香族基的芳香基申_， = 日低級院基之—組選擇的）取 氣某（例加田撕:a：南电（— ) ’低級的院 氧基（例如甲氧基）.、羥基、㈣（像氯）及/或硝基 或9-莽基，例如，未被取代或已被取代的苯甲氧基_(例如， 4-硝基苯甲基親基），或被取代的苯基甲_基（例如，二（4_ ^氧苯基）甲氧羰基），2_鹵代-低級烷氧羰基（例如，2 2 三氯乙氧羰基、2-溴甲氧羰基或2-碘乙氧羰基），低級的烷氧羰 基，更合適者爲低級的烷氧羰基（它在低級烷基分枝的卜位上有 分枝，或在卜位或2-位有合適被取代的基），更合適的第三-低 級的烷氧羰基（例如第三丁氧基羰基），烷基亞胺甲醯基（a〗k- ylformimidGyl)，像低級的烷基亞胺甲醯基（例如，第三丁基亞 胺甲醯基），或芳香基甲基像一、二、或更合適的三芳香基甲基 ，其中芳香基分枝（合適者）爲未被取代或已被取代的苯基（例如 苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基（trityl))。 特別可取的一價胺基保護基X!,X2及X3;爲碳酸半酯的醃基， 更合適的是低級烷氧羰基（例如第三丁氧羰基、未被取代的苯甲 氧羰基或被上述所指定取代的苯甲氧羰基取代者，典型上爲4_硝 適用t國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） —10 — --.----Γ----------「，------裝------>訂------^/Ί f請先W讀背面之注意事项再SfiC本頁) «濟部中夹標準爲貝工消费合作社印製 2^4545 A6 B6 理濟部中央標準屬工消费合作社印製 五、發明説明（） 苯甲氧羰基，二苯基甲氧羰基或2-鹵低級烷氧羰基（例如2，2,2-三氯乙氧羰基）），三苯基甲基，或甲醯基或2-甲氧羰基苯甲醯基 ，或低級的烷基亞胺甲醯基，更合適者是那些低級烷基分枝爲在 I 卜位的單分枝或二分枝（例如第三丁基亞胺甲醣基）之最可 取的意義是低級的烷氧羰基，例如第三丁氧羰基。 較可取的二價胺基保護基（由χ2及χ3基形成者）爲單取代或二 取代的次甲基（methylidene)，例如卜低級烷氧基（更合適者爲甲 氧基或乙氧基）-低級的次烷基（alkyl idene)(典型上爲甲氧次乙 基-或乙氧次乙基-，或甲氧基-或乙氧基-次正丁基），例如=C(CH3) (OC2H5)，以及，例如=C(CH3)2或=CH-苯基，及更合適的二醯基（ bisacyl)，它經由二個羰基而鍵結，較合適的未被取代的酞基或 攜帶與上述對於苯甲醃基的二個相同取代基之酞基，宜爲酞基與 被保護的氮原子一同形成1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮（亞胺酞醯基） ，或低級的烷基二羧酸基（例如丁二酸基），低級的烯基二羧酸 基（例如順丁烯二酸基），或C6-Cn雙環二羧酸基，例如5-原氷 片烯-2,3-二羧酸根。 胺基保護基，它們的引入和他們的去除均爲原本知道而已被 敘述者；尤其在J.F.W. Mcomie所著的"有機化學中的保護基 Plenum Press, London, New York, 1973)及T.W. Greene所著的 "有機合成中的保護基"（Wiley，New York，1984)均有敘述。烷 基亞胺甲弄醯基的引入，尤其被Meyers, A. et al.，在J. Am. Chem. Soc. 106，3270(1984)發表過；第三丁基亞胺甲醯基的引 入，典型上是藉自由胺基化合物與Ν,Ν-二甲基-Ν’-丁基甲脒反應 而引入（硫酸銨以催化量存在，在甲苯中於迴流溫度反應），或另 一種方法是藉第三丁基甲醃胺與Et3〇+BF4在二氯甲烷於室溫反應 而引入，加入胺基化合物在室溫至40°C溫度範圍內進一步反應。 胺基保護基的除去是逐步進行或同時進行，視保護基的種類 <請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) -Ί裝. 訂. •c_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ΐ釐） A6 A6 經濟部中央楳準房RJ-消费合作社印矣 ____B6______ 五、發明説明（） 或原本知道的方法而定，方便的是可藉還原反應或煤解作用，寧 願用水解，寧願在酸介質中，醇解，酸解或胼解。低級的烷氧羰 基（例如第三丁氧羰基或三苯基甲基）可以用酸處理而釋出，例如 像氫鹵酸等無機酸（典型上用鹽酸），在溶劑存在或缺乏溶劑條件 下（尤其甲醇或四氫呋喃），或有機酸（像甲酸、乙酸'或三氟醋酸 )，在水或有機溶劑（像氯化甲烷）之存在或缺乏條件下反應。 未被取代或已被取代的苯甲氧羰基之去除，係利用氫解可以方便 地有效地還原達成，也就是說，在合適催化劑（如鈀）存在下用 氫處理，或用鈉在液氨中處理，或利用酸解（’更合適者爲氫溴酸 /氷醋酸）。2-鹵-低級烷氧羰基可用合適的還原劑處理而分裂（ 像用鋅在有機溶劑中，典型上爲甲醇或醋酸水溶液）。除去低級 的烷基亞胺甲醯基（例如第三丁基亞胺甲醃基），更合適用鹸處 理，方便上用氫氧化物，可用鹼金靥氫氧化物，如氫氧化鉀。除 去二醯基，尤其是酞基，可使用胼水合物或酸來處理，更合適者 爲無機酸，例如氫鹵酸（如鹽酸），在有機溶劑（例如甲醇）存在或 缺乏下來處理。 方法（b):在化學式（V)的化合物中，取代是離 去基，更合適者是一個衍生的羥基，例如磺醯氧基（被脂肪族基 或芳香族基取代者），典型上爲低級的烷磺醯氧基（像甲磺酸氧基） ，或低級的烷基苯基磺酸氧基（二低級的烷基苯基-S〇2-〇-)(如 對甲苯磺醯氧基），一個衍生的磺醯基如鹵代-低級的烷磺醯基 (像三氟甲烷磺醯基），或特別地，一個自由羥基或鹵素原子， 例如氯、溴或碘原子。 其中的W!或W2爲羥基，反應宜以分子間的脫水反應來 進行。一個特別合適的反應是，Mitsunobu反應的變形（參照 Synthesis, 682(1976))，其中化學式（V)的化合物與一個胺基保 諝羥胺衍生物反應，其中胺基官能基依方法（a)中所題及的二價 張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) —Λ 2 — ______.----------A----4_r!l-l·!訂------ο (請先sit背面之注意事項再填寫本賓) 經濟部中央樣準房W工消费合作社印製 3ί4Γι45--^- 五、發明説明（） 胺基保護基之一種所保護，例如N-羥酞醣亞胺，N-羥-5-原氷片 烯-2，3-環雙脲或乙異羥肟酸乙酯，較合適者爲Ν-羥酞醯亞胺， 及三芳香基滕（例如三苯膦），及Ν-Ν，-偶氣二竣酸的二酯，例如 Ν-1Γ-偶氮二羧酸的二-低級烷酯（方便上爲Ν-Ν，-偶氮二羧酸二 乙酯），較合適者是在非質子溶劑中（像醚類，例如像四氫呋喃 的環醚類），或寧願用芳香族溶劑（像苯或甲苯），較合適者是 在像氮的惰性氣體下反應，而較合適的溫度範圍是由〇°C-80°C， 更特別的範圍是由10-40°C，典型上爲20-30°C。此反應較佳的是 在攜帶羥基的碳原子上發生轉化。 反應結果爲一有化學式-0-NH2的基，如化學式（IVa)之化合 物的^或。，該基被二價胺基保護基所保護，尤其是被二醯基保 護，它可以如方法（a)中所述被釋出，較合適者是利用水解，尤 其是在有酸存在的水溶液中，最好是無機酸（例如氬鹵酸，像鹽 酸），在存在或缺乏有機溶劑條件下（像甲醇的醇類），溫度範圍 由室溫至反應混合物的迴流溫度，較合適者是由80°C至迴流溫度。 若1或12爲衍生的羥基，可取的是溴原子，則反應較合適以 —個胺基-保護的羥胺衍生物進行反應（正如Synthetic Communications, 19， 339(1989) 所記載者 ）， 較合適者爲異羥肟酸 （Hy-droxamic acid)像苯甲醯異羥肟酸，在一非質子溶劑中，較好的 是用像二-低級烷基-低級烷醯胺（例如甲醯胺），加入一醇化 物（烷氧化物），方便上用鹸金屬的低級烷氧化物（典型.上爲甲氧 鈉或甲醇鈉），溫度範圍由0〜80°C (較合適者爲30〜40°C)，典型 上是在室溫，在如氮之惰性氣體存在或不存在之條件下反應。 此反應得到化學式-0-NH2的一基，如化學式（IV)之R!或R2， 該基受到胺基保護基所保護，尤其是未被取代或已被取代的苯甲 醯基，正如在方法（a)中限定者，該基可用方法（a)中所述者被釋 出，較合適者正如上面-〇-NH2中所述用二價保護基保護。 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） —13 — ______.----------A—----訂------ο <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 12 經濟部中夹標準居R工消费合作社印製 ^4545__^_ 五、發明説明（） 在起始物質中的另外官能基（不參與轉化者）爲主要及次級 胺’而可用合適的保護基保護（用傅統的保護基），較合適用胺基 保護基（正如在化式（v)的化合物用六氫吡啶氮上之Xl的胺基保護 基），正如在上面方法（a)中所敘述者。 保護基的除去，尤其是在Wl或W2轉化後釋出保護的胺基，正 如在方法U)中所敘述者。 '額外方法 由化學式（I)的化合物變成另一化合物之轉化，例如，可藉加 入另外的取代基R於化學式（I)的化合物中（它只有一個取代基R ) 來完成。因此化學式（II)的化合物（其中的取代基已予定義）可 用方法（a)所述，最初引入胺基保護基之方法轉變成化學式（m)的 化合物，在此情況中，一個碳酸半酯的醃基（例如第三-低級烷氧 羰基，較合適者爲第三-丁氧羰基），或低級的烷基亞胺甲醯基（例 如第三-基基亞胺代甲基），尤其適合做爲六氬吡啶氮原子的保護 基。隨後的反應用低級烷基鋰化合物（例如第三一丁基鋰）來完成 ，它溶於環狀線性或分枝的羥類或此種羥類之混合物中（例如環 己烷··異戊烷），在第三含氮鹼類（像Ν,Ν,Ν’Ν，-四甲基乙二胺） 存在下，在非質子溶劑中（例如像甲醚、四氫呋喃或其混合物的 醚類）反應，溫度範圍由-100至-20°C(較合適者爲-60至大約-75°C )，而產生保護的化學式（I)之化合物的衍生物，它在鄰接於六氫 吡啶環系統之環碳原子被鋰酸化。然後此衍生物進一步.在原處立 即處理，與强親電子甲基或乙基衍生物屎應（例如碘化甲基或乙 基，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯），在非質子溶劑（正如剛剛所限定 者）中，並在剛剛所提的溫度範圍進行反應。然後正如在方法（a) 中所敘述者，釋出自由胺基而得到化學式（ΠΙ)的化合物。 化學式（I)之化合物的異構物混合物（它可能以若干異構物的 形式而被獲得），可藉原本知道的方法分離成個別的異構物，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） —14 — 111.-----------Γ----i齡 i l·— 訂------0」 <請先閲讀背面之注意事项再項寫本頁> 13 13 A6 B6 __ 五、發明説明（） 分離成異構物混合物，例如非鏡像異構物（例如關於取代基的順 式或反式位置的異構物），外消旋異構物或鏡像異物。 非鏡像異構物的混合物可以被分離成個別的非鏡，像異構物， 較適合的是用層析法，典型上用分配或吸附層析術，.或分配成多 相溶劑混合物。 、 鏡像異構物的混合物可方便地被分離成個別的鏡餘異構物， 較適合的是用光學純鹽形成試劑來形成鹽類，分離所得到的非鏡 像異構物混合物，可方便地藉部份結晶法或藉層析術在光學活性 物質的管柱中分離。 另外，可由化學式（I)的化合物製備化學式（IV)的化合物（爲 達到純化的目的）。利用方法（a)中所敘述除去保護基的方法，則 可以釋出被純化的化學式（I)的化合物。 依搛完成反應的模式或依搛反應的條件，可以得到自由形式 或鹽類形式的含形成鹽類鹼性基的新奇化合物。 該化合物（包含其.鹽類）也可以水合物的形式獲得，或它們的 • · « 結晶可含結晶用之溶劑。 化學式（1)之自由化合物的鹽類可用原本知道的方法製備， 典型上用酸處理，例如用無機酸（像鹽酸或硫酸），或用有機羧酸 (像己二酸），或用有機磺酸（像苯磺酸），或用合適的陰離子交換 試劑（它用合適的酸的陰離子使其帶電荷）。鹽類可用傳統的方式 轉變成自由的化合物，典型上用合適的鹸處理，例如用自由溶液 中的羥鹼，典型上爲鹼金厲氫氧化物，或用裝有氫氧化物之陰離 子交換劑與氫氧化物交換電荷，例如用層析術或用分批方法。 化學式（I)之化合物的鹽類，可經由自由化合物的合成及其隨 後的反應而轉變，產生加酸鹽類，正如剛剛所敘述者。 化學式（I)之化合物的鹽類及一酸與另一酸直接轉化成化學式 (I)之化合物的加酸鹽類及第二個新的酸是可能的。此轉化較合 本紙張尺度通用中國國家镖準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 —15 — ,J ——ΓΙ —-------A-----Γ-4—Ll·!.可------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 214545 五、發明説明（） 適地以下列方式進行：u)使原來的加酸鹽類在自由溶液中，在有 合適量的新酸存在（例如過童)下反應，或（b)在有新的酸陰離子 之離子交換器中反應。 . 凝膠層析離子交換法也可用於將化學式U)之鹸的加酸鹽類轉 化成其他加酸鹽類反應中，或轉化成自由化合物，或將自由鹼轉 化成相對應的酸等所有合適之反應。 將鹽類（較合適者爲鹵化物，如氯化物）轉化成其他鹽類（典 型上爲帶有二個負荷之酸的鹽類，例如硫酸鹽）是特別合適（當 要想得到化學式（I)之化合物的晶形鹽類時）。 起始物質 化學式（V)的起始物質是已知的，或者它們可用原本知道的 方法製備。 例如，它們可用下列方法得到： (A)由化學式（VI)中適當取代的吡啶氫化 <請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁>

X -裝. 訂-

•fv 垃濟部中央樣準房R工消費合作社印製 (式中的取代基如同對化學式（V)之化合物所限定者），較合適的 是用氫在催化劑存在下進行氫化），較合適者爲，Pt-Pd混床催化 劑在像醋酸酐的羧酸酐中，鍺/碳催化劑在像乙醇的醇中，鉑、 鍺、鈀、鎳、釕等催化劑，鎳在矽酸鹽載體上，阮來鎳或鈀/碳 催化劑，在大氣壓力或較高壓力下進行氫化。化學式（VI)之化合 物的典型的例子爲3,5-二甲基-或3,5-二乙基-4-羥基吡啶（它 可由取代的雙吡啶鹽與磷酸適當地加熱而得到）（Synthes is, 454 (1979))，3-甲基-4-羥基吡啶（是由3-甲基-4-吡啶胺在硫酸水溶 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐) "~~~ ' —16 — 15 15 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 -社 A6 B6 五、發明説明（） 液和亞硝酸鈉水溶液加熱，經由重氮臃 mazie 290，494, 509( 1957)，或由4-羥基-5-甲基菸鹼酸經脫羥 作用加熱而得（op. cit, p.508))，及2,3-二甲基-4-羥基吡啶（ 它由2,3-二甲基-4-硝基吡啶與醋酸鉀在醋酸酐中，·在迴流溫度 反應及所得的4-乙醯氮基-2,3-二甲氧吡啶之隨後水解而得）（J. g. Chem. 44， 870(1979);或 (B)只要化學式（V)的化合物，在4-位上含有像捫的羥基及像RS的 氫之那些化合物，它們可以由化學式（VII)之適當取代的r吡喃 嗣得到， (VII) m 式中的R及m如同對化學式（I)之化合物所限定者，因此它們在氨 存在下，在如乙醇的醇類中，首先被轉變（J. Chem. Soc. 3023 (1931))成相對的r -吡啶酮，隨後氫化產生相當化學式（V)的4-羥基六氫吡啶，例如像在（A)中關於吡啶所敘述者，或在氣_存在 存在下用鈉直接還原，或在鉑或鈀下用氫化作用轉變成4-羥基六 氫吡啶。化學式（VII)之化合物的典型例子有2,6-二甲基-I·-吡 喃酮（它可由脫氫醋酸製備）（Bu丨1. Chem. Soc. Japan. 48,508 (1975))，2,6-二乙基-r -吡喃酮（是由6-乙基-3-丙基吡喃-2,4-二酮與鹽酸水溶液加熱而形成）（J. Indian Chem. Soc., 9,303, 305(1932))，2-甲基-3-乙基-r -吡喃酮及2,3,-二甲基-r -吡喃 酮（二者均可方便地由3-乙基或3-甲基-2,4-戊二酮在乙二醇中， 用對-甲苯磺酸做爲催化劑，在迴流溫度，經由相對應的縮酮（ 3-乙基-或3-甲基-4,4-(次乙二氧基）戊-2-酮）加熱配製而得）， 本紙張又度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —17 {請先《讀背面之注意事項再塡寫本頁) —裝· 訂· ο 16 214545 五、發明説明（

它然後在室溫於草酸二乙酯及甲醇鈉存在下， 化變成乙基-2,4-二酮-5-乙基-或-甲基-6,6-(次乙申_中乙驗 酯，然後在鹽酸水溶液中被水解，產生2-甲基、二氡基） 甲基-4-吡喃酮-6-羧酸，它然後藉加熱至24〇\：，懿' 用銅粉使其脫羧化，而產生所列舉的吡喃酮U j在大氣趣力 4523(1984))，或3-甲基-r -吡喃酮（它可方便地chett·衫 卞 δ· Ch 酮（bisoxymethylene acetone)單甲基酸的紳驗〜氣变申趣^ 碗甲院中得到（Wi 1 lstatter and Pummerer, chte 38, 1461(1905));或它們可由下列方S^eilllsche Ber; (C)利用化學式（vm)之化合物的環化反應 ％ ’

m ^in) 式中l爲離核離去基，典犁上是在上面方法（b)ci3 > (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁} Γ -裝l·. 绶濟部中兴樣伞扃與工消费合作社印製 那些所提及者中的一個，較合適者爲胺基，其他的〜释1及^時 化學式（V)之化合物所限定者，因此如果一個胺赛取代_奐如2對 基與另外的胺基均宜爲質子化的形式，宜爲氧L存在，則竣 反應藉熱完成，或 的__，填化 (D)只要化學式（V)的化合物爲在4-位上含有像取代基r 像S2的氫之那些化合物，它們可以化學式（IX)的化合物1環 到， COO-Alk COO-Alk R) ΝΗ (DC) 訂. m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2ι〇 χ 297公釐） -18 17 五、發明説明（） 式中Aik爲低級的烷基，較合適者爲甲基或乙基，而他的取代基 正如對化學式（I)之化合物所限定者，一般依據狄克曼方法藉驗 催化，隨後水解及脫羧化產生相當的4-六氫吡啶酮（q.v.inter alia J. Ai. Chem. Soc. 51, 924(1929); J. Am.Chem. Soc., 70, 1820(1948))，然後將其氫化變成化學式（V)之,4-羥基六氫 啦啶，最好是在（A)中所敘述的氫化條件下，或用錯合的氫化物 ，典型上爲硼氫化鈉在醇性溶液中（例如甲醇溶液中），或用鈉在 像乙醇的絕對酒精中如乙醇中；或 (E) 只要化學式（V)之化合物是那些，其中的於爲羥基而妗爲氫，m 爲2且二取代基均鍵結於鄰近氮的二個碳原子上，而二個取代基r 是相同者，它們即可用2莫耳乙醛或丙醛的，一莫耳丙酮二羧酸 醋和氨或第一級胺之環化而合成（依據Petrenko-Kritschenko的 方法），而產生4-六氫吡喃酮，它然後在（A)所敘述的氫化條件下 ，或用錯合的氫化物（典型上硼氫化鈉），在醇性溶液中（例如甲 醇溶液中），或用鈉在絕對酒精中（例如乙醇中），被轉化成相當 的4-羥基化合物；或. (F) 利用與罕茲（Hantzsch)吡啤合成法相似的方法，將二莫耳合 適的被取代之>5 -二羰基化合物與一莫耳醛類在氨存在下縮合產 生相對應的二氫吡啶衍生物，隨後這些化合物予以氧化成相當的 吡啶衍生物及脫羧化（方便的是藉酯類的水解及加熱），最後氫化 所得的吡啶，正如在（A)中的敘述者，或 (G) 只要化學式（V)之化合物是那些，其中的R不與六氫吡啶環系 統之環氮原子相鄰之碳原子鍵結之化合物，它們可藉化學式（X) 之1,5-二羰基化合物的反應而製備， <請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) ^ I 1— ϋ n It a 訂. 經濟部中央標準居R工消费合作社印製

C(s〇)R3 本纸張尺度適用中囲國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 18 18 A6 B6 -- 五、發明説明（） 式中的R丨及f2如對於化學式（I)之化合物所限定的，R3及h彼此 無關，爲其他的氫、甲基或乙基，：R’爲甲基或乙基且不與羰基之 —碳原子直接鍵結，m’爲0，1，或2,有一條件：m’釋0，若R3及 二取代基均不爲氫時，或m’爲0或1，如果R3或R4取代基中只有 —個不爲氫時，或m’爲〗或2，如兩取代基R3及以均爲氫時，方便 上使這些化合物在氨存在下藉氫化而環化（1,5-二醛類爲較合適 之起始物質（S3=R4=H))。例如，3-(2-羥基-乙基）六氫吡啶可由2-羥基乙基戊二醛在阮來鎳，氫及氨存在下，藉氫化作用而製備（ Bulletin de la Soci’ete1 Chimique de Ffance, page 1139 ( 1954))，然後甲基或乙基才能夠在2-位或6-位被引入，正如在化 學式（II)之化合物轉化成化學式（ΙΠ)之化合物所敘述者；或 (H)只要化學式（V)的化合物爲那些，其式中η爲1，與化學式（la) 之基h的定義一樣，或p爲1或2，與化學式（U)之定義一樣，它 們可由化學式UU之酯類 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> -4- 訂.

Xi 鳗濟部中央標準局貝工消费合作杜印« (其中R"'爲酯化羰基，較適宜的爲烷氧羰基，芳香基氧羰基或芳 香基-低級烷氧羰基，例如低級烷氧羰基有如甲氧羰基、乙氧羰 基或正-丁氧羰基、4-硝基苯氧羰基或苯甲基氧羰基，而K'〃是氫 原子，或者β'〃是氫原子，而R〃'是酯化羰基或是酯化的羰基甲基 ，較適宜的是烷氧羰基，芳香基氧羰基，或是芳香基-低級烷氧 羰基，或是烷氧羰基甲基，芳香基氧羰基甲基，或是芳香基-低 級烷氧羰基甲基，例如低級烷氧羰基諸如甲氧羰基*乙氧羰基或 正-丁氧羰基，或低級烷氧羰基甲基，諸如甲氧羰基甲基，乙氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -20 — 經濟部中央镖準局員工消費合作社印製 ^14545 A6 ___B6_ 五、發明説明（） 羰基甲基或正-丁氧羰基甲基，而其他的取代基則有如化學式（V) 的化合物中所限定者）與氫化物錯合物環化而得到，較適宜的是 氫化鋰鋁，在醇類（例如乙醇）中，或硼氫化鈉，在氯化鋰存在下 ，在二甘醇中，或是鋰鋁氫化物三（第三丁氧基）[LiAlH[0(CH3)3]3] 在醚類（例如四氫呋喃）中起反應。典型的例子是2-(Z-甲基-[3]-六氫吡啶基）乙醇，此化合物可從7a-甲’基-2,3,3a, 7a-四氫-4H-呋喃[2,3-b]吡喃（從醯基醛與5-甲基-2,3-二氫呋喃 製備而得）與鹽酸水溶液反應而得，用氨來飽和反應溶液，然後 再用氫氣在阮來鎳（Raney nickel)上，在100七/100巴的屋力下 ，在有極少置氫氧化鈉溶液存在的條件下來氫化該物質（出自BiU-letin de la Socie’te’ Chimique de France, P.1139, 1142 ( 1954年）），又或者可從下列數種方法中任選一種：由加熱乙基 (2-甲基-6-氧-[4]-六氫吡啶基）醋酸鹽與胺基丙酸鋰（在醚類中） (出自 Co 11 ect i ons of Czechoslovak Chemical Communications, 第 29 冊，P.1582,1587 (1964 年）），或.者加熱丁基（4-甲基-2,6-二氧-[4]-六氫吡啶基）乙酯與胺基丙酸鋰（在二丁基醚中）（出自 Col lection of Czechoslovak Chemical Communications，第31 冊，第4592頁（1966年））；2-甲基-[3]-六氫吡啶基甲酯甲醇，此 化合物可以從2-甲基-[3]-六氫吡啶基羧酸酯中獲得（從乙基-3-氨基-2-[2-氰乙基]巴豆酸酯在鎳/漂白土在乙醇中的氫化作用而 得到（出自 Chemische Berichte,第 82冊，第 104頁（1949))，或者 由2-12-氰乙基]乙酯在阮來鎳在乙醇中與氫化物錯合物還原而得 到（出自 J. Amer. Chem. Soc.,72 冊，p/2594,2596(1950));4-甲基-或 5-甲基-[3] 六氫吡啶基甲醇 ，可以從氫化 2-氰-3-甲基戊 二酸二乙酯或是2-氰-4-甲基戊二酸二乙酯（在酒精化的鹽酸以及 鉑氧化物的存在下）而得），再用NaBH<還原所得之4-或5-甲基-5-羰乙氧-2-吡啶酮（用Borch方法）（在Me3〇BF4存在下，在二氯甲烯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫參頁)

C 丨裝· 上" 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 —21—— 20 20 五 Α6 Β6 發明説明（） 中’在低於10 C的溫度下）（出自B u 1 1 . S 〇 c . C h i in. F r a π c e ,第4冊 ，第663頁（1986年）），然後再以氫化物錯合物來還原；或者是 6-甲基-[3]-亡氫吡啶基甲醇，此化合物可以由水解6,-甲基-3-氰 吡啶與硫酸在乙醇的迴流溫度下而得，氫化所得之6-.甲基-[3]-吡 啶基羧酸乙酯（在乙醇一飽和氯化氫，在二氧化鉑的存在下）（出 自 Bull· Soc, Chim. France,第4冊，第 663 頁（1986 年..）)‘，以及 用氫化物錯合物來還原產物6-甲基-[3]-吡啶基羧酸二乙酯。 除了這些普通合成方法外，還有其他製備化學式（I)中的特 殊化合物之方法，將槪述於下，它們並且可以用一般的方法式來 實施。 例如，化學式（V)中的3-甲基六氫吡啶-4-醇可以從N-苯甲基 -3-甲基六氫吡啶-4-醇可從N-苯甲基-3-甲苯六氫吡啶-4-醇與鈀 /活性碳一起在乙醇中與氫氣一起震盪而得到（出自Can. J. Chem., 第50冊，第803頁（ 1970年）），或者經由還原3-甲基-六氫吡啶-4-酮與硼氫化鈉（在氫氧化鉀存在下在水溶液中）而得（出自Bull. Acad. Sci·，USSR, Div.Chem. Sci.(英文版），第 1788 頁（ 1965 年）） ;化學式（V)中的2,5-二甲基六氫吡啶-4-醇，可以經由還原2,5-二甲基六吡啶-4-酮（用鈉在乙醇中或是與氫氣在鉑晶體存在下） 而製得（出自 Bull. Aced. Sci. USSR, Div. Chem. Sci.(英文 版），第65頁（1954年））；化學式（V)中的4-甲基-3-羥基甲基六氫 吡啶可以經由2-胺基甲基-3-甲基-4-戊烯-I-醇與醋酸汞在四氫 呋喃/水中氨汞化作用，緊接著再與硼氫化鈉還原，除去汞基而 製得（出自 J. Hot. Chem.,第 9冊，第 1081 頁（1972 年））；2,6-二 乙基或2,6-二甲基-3-羥基甲基六氫吡啶，可以由N-[(卜乙基-或 1- 甲基）-4-戊烯基]硝基烯，經由相對應的2-內，8-外-二乙基或 2- 內，8-外-二甲基-7-氧雜基-1-偶氮基二環[3.2.1]辛烷與鋅粉 在醋酸水溶液中反應而製得全一順式的該化合物。（出自J. Am. Chera. Soc.,第 111冊，第3363頁（1989年））。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） —22 — • ί I -----------q-------|-裝_|.|.!|.訂-----Λ (請先W讀背面之注意事項再堉寫本頁) 經濟部中央樣準房R工消费合作杜印製

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R·.) A6 B6 立、發明說明（） 下面之方法是特別適宜用來製備化學式（V)的化合物，其中Rf ’ <基而R丨爲氫原子，Xl是一個胺基保護基，而其他的取代基則 ’但是最少有一個取代基I{必須結於六氫吡啶環氮的相鄰 碳原子上；首先，化學式（ΧΠ)的化合物， (XII) (其中Π〇-(：2焼基而ΠΓ是0或1)，用如方法（a)中所述之胺基保 護基予以保護，適宜的是用碳酸半酯的醯基，例如低級烷氧羰基 (在低級的烷基部份1-的位置是有支鏈的），典型上爲第三丁基氧 簾基’將化學式（X丨I)的化合物與碳酸半酯的活化衍生物反應， 合適的是用一無水酸或是一個酸的鹵化物，例如二-第三丁基二碳 酯或是第三丁基氧碳酸棊氯化物，在非質子溶劑中，例如鹵化的 碳氫化合物如二氯甲烷，存溫度範圍從2(TC到迴流的溫度範圍， 然後再反應醃基化的產物來引入羥基保護基(正如下面所述者） ，合宜的是羥基保護基（必須是可除去其保護基的條件要與除去 胺基保護基的條件不同者），較合適的爲2-氧雜基或2-硫雜-環烷 基（包含5〜7個環原子），如2-四氫呋喃基，或2-四氫吡喃基，或 一相當的硫雜，及卜苯基-低烷基如苯甲基、二苯甲基或是三苯 甲基，其中之苯基部份可用鹵素取代，例如氯，低級的烷氧基如 甲氧基，和/或硝基，可用如下所列的標準敎科書中的其中一種 方法，較可取的是，如在2-氧雜基或2-硫雜環烷基的例子中，反 應適當的單-2-未飽和基2-氧雜基-或2-硫雜環烷化合物，例如： 3,4-二氫-2H-吡喃（在非質子溶劑中，如二氯甲烷等鹵化碳氫化 合物，在有弱酸化合物如吡啶（甲苯基_4_磺酸鹽）等的吡啶鹽類 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4规格（210 X 公货） —23 - (請先閲讀背*之注意Ϋ項存填寫本頁) —裝， _·訂· Λ 經濟部中央揉準局R工消费合作社印製 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製 五、發明説明（） 存在下，在0〜5(TC的溫度範圍，室溫較好），反應所產之化學式 (XIII)的化合物，使化學式（ΧΙΠ)之化合產物， 0-Gt

G2 ((XIII)式中6!是羥基保護基而02是胺基保護基如上所述，其他 符號與化學式（XII)的化合物相同）與鋰烷化合物反應，例如第二 丁基鋰等的第二-低級烷鋰化合物，較宜的它溶解在環狀、直鏈 的或者有支鏈的碳氫化合物或是這些碳氫化合物的混合物，例如 環己烷：異戊烷，在第三級氮鹸的存在下（例如Ν，Ν，Ν，_四甲基 乙二胺等的單一或二-(Ν，Ν-二-低級烷基胺）-低級烷），較適宜 的是還要在加氬或氮氣等鈍氣下，在非質子溶劑如乙醚等的醚類 中，在溫度範圍從0〜10.0°C，最好是-60〜-80°C中。所產得鋰化 合物產物最好是在如鋰酸化反應中所述的相同溶劑中，在相同條 件下加以反應，來引入—個C!-C2烷基或，特別是在單烷基化中 間產物分離出及用上述方法製備出鋰酸鹽衍生物單之後，利用化 學式（XIV)的化合物 (CrC2-烷基）-Υ (XIV) (其中γ是一個離核的離去基，有如方法（b)中所述，例如帶有脂 肪族取代基或芳香族取代基的磺醯氧基，典型上爲低級的烷磺蘼 氧基（像甲磺醯氧基），或低級的烷基苯基磺醯氧基（=低級的烷基 苯基-S〇2-〇-)(像對甲苯磺醯氧基），或鹵素原子，如氯、溴、碘 原子（尤其是碘），且Ci-c2烷基爲甲基或乙基，或是二-(C1-C2烷 基）硫酸酯（像二甲基硫酸酯或二乙基硫酸酯），或是甲基氟磺酸 酯），來引入兩個Ci-C2化學式（XV)的化合物 本紙張尺度適用中國國家標箏（CN'S) f 4規格（210 X 297公釐） 一 24 — II----------Λ----1 裝 —ΙΓ·ΙΙΙΐτ-----ό (誇先Η讀背面之注f項再填寫本頁) 23auM5. A6 B6 五、發明説明（ 0-G1

(XV) (其中1{"'是(：1-(：2烷基且位於中央六氫吡啶環的2-,6-或2-與6-的 位置，而m'〃是1或2,其他的取代基與前述有相同的含義，唯m·'與 的總和必需是1或2)，然後再從化學式（XV)的化合物中移去羥 基保護基心，適宜的選擇爲，例如在2-氧雜基或2-硫雜環烷等包 含5〜7個環原子的環的保護基（像2-四氫呋喃基或2-四氫呋喃或 相對應的含硫化合物），在溫和酸的條件下，在有H+型態的陽離 子交換劑的存在下，在甲醇或乙醇中，在0〜60°C下，典型的是 室溫下。得到的產物是如化學式（XVI)的化合物，

(XVI), ------卜---------|(-------I-裝—卜 — ί訂-----勹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 樣 準M, Ά i 消 費 合 作 社 印 製 其中的那些取代基如前所述，且與化學式（V)的化合物相當，其 中爲羥基而Rf爲氫原子，X!是胺基保護基而其他的取代基則與 前述相同，唯其中的一個取代基R必須鍵結於六氫吡啶環氮的隔 壁的碳上。 如期望，（倘若化學式（XVI)的化合物的一個異構物或其異構 物的混合物得到的話，且其中接有羥基的碳原子的組態將被反轉 )，一個化學式（XVI)化合物之相當的4-醃氧基衍生物可以由分子 內的脫水反應而製得，例如經過改變的，MitsunobG反應（參考 Tetrahedron Lett.,第 32冊，第 3017頁（1991年）），在其中化學 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） — -25 4%45 ：： 經濟部中央櫺準局典工消費合作社印製 五、發明説明（） 式（XVI)的化合物首先與酸性羧酸化合物化反應，較宜的是被親 電子性取代基所活化的芳香基羧酸，典型上爲被1-3個硝基、氟 、氯或溴等取代基的間位一或對位一取代的苯甲酸 > 或是2-鹵化 低級烷類羧酸（像2,2,2-三氯-或2，2,2-三氟醋酸），最適宜的是 4-硝基苯甲酸，在三芳香基膦化氫的存在下，例如兰苯基磷化氫 ，及-N,Ν’-偶氮二羧酸的雙酯類（例如Ν,Ν，-偶氮二羧酸的二-低 級烷基酯類（像Ν,Ν,’-偶氮羧酸的二酯類”，在非質子溶劑如四 氫呋喃等醚類中，或是在像苯或甲苯等芳香族溶劑中，在像氮氣 等的鈍氣下，在溫度範圍0〜80°C，尤其是10〜40°C更好（典型上 爲20〜30°C)。這個反應要在帶有羥基的碳原子上（在反轉屎反應 下）引入醯化羥基。相當於化學式（XVI)的化合物，其4-位置上 碳的組態由醯氧基被反轉化成羥基，於是亦被製出。這反轉在未 移去其胺基保護基G2前即被選性地完成，方便上是用鹼催化，例 如像氫氧化鉀等的鹼金屬氫氧化物或經由醯基的轉酯化反應（在 像甲醇或乙醇等之醇類中，在催化劑量的鹸金屬醇酯類（像甲氧 酯鈉或鉀）的存在下，在度範圍0〜60°C (典型的是室溫）。 化學式（V)的化合物（其中R丨是羥基而奶是氫原子，Xl是胺 基保護基，其他的取代基如前所述，但至少要有一個r取代基要 鍵結到六氫吡啶環氮的相鄰碳上）可以由引入一個胺基保護基到 相當於Χι是氫原子的化合物上而得，其方式大致與引入一個胺基 保護基G2到化學式（XII)的化合物上的情形類似，也可同樣產生 如前所述的化學式（XVI)的化合物。 化學式（IV)的化合物（含有如上述所限定的取代基者），一般 可以由化學式（V)的化合物，經由轉換，將式（V)中化合物之c或 基轉變爲或扒基（如在方法（b)中所述者）而得。 一種製備化學式（V)的化合物之特別可取之延績方法，它可 能依化學式（v)中化合物的相同方法，使化學式（XVI)的化合物反 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)甲4规格(210 X 297公货） '' —26 ' <請先閲$面之注$項再埃寫本頁) Λ ·_裝. 訂 A6 214545 ___________B6 _^_ 五、發明説明（） 應（式（V)的化合物含w]的自由經基（方法（b)中）），產生化學 式（XVII)的化合物（旖入於化學式（IV)的類型）， t 〇/NX2X3 m，·-(xvu)' N夕 其中X2和X3如在化學式（IV)的化合物，在其化學式〇Va)中的R1, 基中所定義者，且較可取的X2及χ3是二醯基，，宜爲未取代隨酸 基或是被同取代基取代的酞醃基（如在方法（a)中所定義者），典型 爲酞酿基，它與被保護的氮原子—同形成1H異吲哚丨，3(2H)_ 一酮（酞亞胺醯基族），或是低級的烷基二羧酸根（像丁二酸根）， 低級的烯基二羧酸根（順丁烯二酸根），或Ce_Ci2雙環二羧酸根（ 像5-去甲茨稀基-2,3-二羧酸根），以及其他的取代基爲像在化學 式（XVI)的化合物中所限定者，移去保譁基（尤其是在酸性的條件 下，較可取的是用如鹵化氫等的無機酸，在有機溶劑（如甲醇等 醇類）的存在或不存在下）可由式（χνπ)中化合物得到化學式（1) 的化合物或其鹽類，其中[是^^基，R2是氫原子，r是甲基 或乙基，並且至少要有一個取代基R鍵結到六氫吡啶環的氮的相 鄰碳上，而π是1或2。 對各方法的一般意見： 所有上述方法步驟可在已知的反應條件下實施，尤其是特別 提及的像有無溶劑或稀釋劑的存在（這些溶劑必須是不會與反應 物起反應而又可以溶解反應物的），像加不加催化劑、縮合劑或 中和劑（像一般以氫離子型態的陽離子交換劑），視反應或反應物 需要低溫、一般溫度或高溫（例如一般溫度範圍爲-100到190°C， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —ΙΊ — ----------------------7-裝-|卜^——訂------ΟΙ* {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央襟準馮貝工消費合作社印製 21?4545 A6 B6 經濟部中央揉準局R工消費合作社印製 五、發明説明（） 較可取的是大約-80到150°C，典:型的是-80〜-60°C，在室溫，在 -20〜40°C，或是在所使用溶劑的沸點），在大氣壓力下，或在密 閉的反應器內，在一般屋力或在高壓，及/或在鈍氣的氣壓下（ 如在氬氣或氮氣的氣壓下）而定。 所有起始物和中間產物可能以鹽類的型態度在假設有鹽形 基存在）。在化合物反應中也可有鹽存在，如果反應不受壞的影 響。 在所有反應步驟裡，異構物的混合物可以被分離成個別的異 構物（典型上爲非鏡像立體異構物或鏡像立體異構物j，或者分離 成任何異構物的混合物（典型上如爲旋異構物或非鏡像立體異構 物的混合物），最適宜的是用如標題爲"額外的方法11中所述之方 法0 在比較特殊的情況中，例如氫化反應，Mitsunobu的反轉反 應，或如上述的鋰酸化反應，立體選擇性反應都可使用，以便更 容易得到個別的異構物。 對於適用於特別反應之溶劑，典型上有水、酯類如低級烷基 一低級烷酯類（像二乙基醋酸酯），醚類如脂肪族基醚類（像二乙 醚）或環醚類（像四氫呋喃），液體的芳香族碳氫化合物（像苯或甲 苯），醇類（像甲醇、乙醇或卜或2-丙醇），腈類（像乙腈），鹵化 碳氫化合物(像二氯柙烷），酸醯胺類（像二甲基甲醃胺），鹼如雜 環含氮的鹼（像吡啶），羧酸酐如低級的烷基羧酸酐（像醋酸酐）， 環狀、直鏈或支鏈的碳氫化合物（像環己烷、己烷、或異戊烷）， 或是這些溶劑的混合物（像方法中沒有特別加以陳述的水溶液）。 這些溶劑混合物也可用在層析術或分配上的處理過程。 對於起始物和中間產物的一些不參與特定反應的官能基，尤 其是胺基（像六氫吡啶中的氮或是胺基氧中的氮）或是羥基（例如 化學式（V)的化合物的前驅物中的1或1基就是羥基），都要用適 <請先U讀背面之注意事項再$本頁) I -* Γ .丨裝 -訂. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公》) 後濟部中央襻毕屌霣工消费合作社印製 五、發明説明（） 當的保護基保護起來（傳統的保護基），一般被使用在胜類以 及頭芽孢菌素、靑徽素、核的衍生物和醣類之合成上。這些保護 基也可能在其前驅物質上就已存i，以用來保護這些官能基，使 不產生一些不希望其產生的副反應，例如蘼化反應、醚化反應、 酯化反應、氧化反應及媒解以及一些類似的反應。在二些特殊的 情形下，這些保護基也可能影響一些有選性（例如立雔選擇性）的 反應進行。這些保護基的特徵是它們必須易於移去，即不發生一 些不需要的副反應，典型上用媒解、邇原反應、光解反應或是酵 素的方法，如在一些生理條件下。在本發明的範圍內，只有那些 不存在於最後產物中的基才會被設計做保護基。 官能基的保護（用這些保護基），保護基本身以及移去保護基 的一些反應都詳述在一些標準軎裡，如J.F.W. McOmine的’'有機 化學裡的保護基”，1973年倫敦和紐約，由Plenum出版；Th. W. Greene的”有機合成裡的保護基”，1981年在紐約，由Wiley出版 ;E. Gross和J. Meienho.fer等著的"胜肽類"第三冊，198〗年在 倫敦和紐約由學術刊物出版；"有機化學方法論"，Houben-Weyl， 第4版，第 15/1 冊 ’ 1974年在 Georg Thieiae Verlag, Stuttgart 出版；H.-D. Jakubke和H. Jescheit的"胺基酸、胜肽與質白質" ，在 1982年由 Verlag Chemie，Weinheim, Deerfield Beach 和 Basel出版；以及Jochen Lehmann的”碳氫化合物的化學：單醣類 與其衍生物"，在 1974年由Georg Thieme Verlag，Stut-tgart出 版0 胺基的保護其方法如方法（a)中所述。移去胺基保護基的一 些較宜的條件也在其中可找到。 羥基的保護則可能用醯基（典型上爲氯等鹵素），有取代基的 低級的烷氧基（像2,2-二氯乙醯基），或是較宜的用適於保護胺基 的碳酸半酯的醯基，或是沒有取代基或有取代基的苯甲醯基等來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)_甲4规格（210 X 297 ΐ釐） —29 — (請先Η讀背面之注$項再場寫本I >

C —裝卜 五、發明説明（） {請先閱讀背面之注意事項再Ϊ本頁) 保護。羥基也可能用三一低級的烷矽基保護（像三甲基矽基、三 異丙基矽基和第三丁基一二甲基砂基），一個隨時可移去的脂肪 族醚化基，典型上爲一個烷基如第三—低級烷基（像.第三丁基）， 一個氧雜-或一個硫雜脂肪族基或硫雜環脂肪族基如·2-氧雜基-或 2-硫雜脂肪族基或2-氧雜或2-硫雜環脂肪族羥基，例如卜低級的 烷氧基-低級的烷基或卜低級的烷硫基-低級的焼基（像甲氧甲基 、：I-甲氧乙基、卜乙氧乙基、甲基硫甲基、卜甲基硫乙基或1-乙 基硫乙基），或含5〜7個環原子的2-氧雜-或2-硫雜環烷基（像2-四氫呋喃基或2 -四氫吡啶基），或是一個相當的含硫雜的類似物 ，以及1-苯基一低級的院基（像苯甲基、二苯甲基或是三苯甲基 (其中苯基有部份可能被氣等鹵素所取代，或甲氧基等低級的焼 氧基所取代，和/或硝基所取代）。最合適的經基保護基典型上 是2,2.,2-三氯乙氧類基、4-硝基苯甲氧羯基、4-硝基苯甲醃基、 二苯基甲氧羰基、2-四氫呋喃基或是三苯甲基。 保護基的移去（尤其是胺基和/或經基的保護基並不是最後 產物化學式（I)中所要的），方便上採用已知之方法如溶劑分離（ 較可取的爲水解、加醇分解、加酸分解），或用還原（加氣分解或 化學還原），以及光解作用來達成，如採逐步或同時進行時，酵 素分解方法也可被使用。這些保護基的移去，在"保護基，，的段落 裡列有（標準敎科書）加以詳述。 娌濟部中央揉率局霣工消费合作社印製 被適當的醯基、三一低級的焼较基或取代與未取代的1-苯基 一低級的烷基保護的羥基，與相當的被保護之胺基，以同樣方式 被釋放。例如，一個被2,2-二氯乙醃基所保護的羥基可能在鹼性 水解作用中被釋放；一個被第三一低級烷基或被2-氧雜或2-硫雜 脂肪族基或2-氧雜或2-硫雜環脂肪族羥基保護的羥基被加酸分解 (例如被用無機酸或是如三氟醋酸等强羧酸處理或是在有氫離子 Η+型態的陽離子交換劑的存在下）時也會被釋放；一個被沒有取 本纸張尺度適用中S國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —30 — 經濟部中央棋举肩員工消费合作社印製 ^14545___Be_ 五、發明説明（） 代基或有取代基的苯甲醯基（像4-硝基苯甲醃基）所保護的羥基被 加醇分解（方便上用加甲醇分解）以及在有催化劑量的鹼金屬醇酯 類（像鈉甲酸酯）的存在下也會被釋放。 在本發明的各個方法中，較喜歡使用那些，可以也成最初所 述特別有用之化合物的起始物質。 ’ 本發明也有關方法之那些具體實施例，如任何步驟中所產生 的中間化合物被用來做另一個方法起始物者，或在任一步驟該方 法是不連績者，或在方法中起始物質是在反應條件下形成，或以 衍生物的形式使用者，方便上爲其鹽類。 .帶有至少一個鹸基的中間產物的鹽類，典型上有如化學式（IV) 或（V)的化合物，是加酸的鹽類，例如前述有關化學式（I)的化合 物的鹽類。在帶有保護基的中間產物與帶負電荷的取代基處，也 可形成帶有鹼鹽類，也可形成混合鹽類或內鹽。 新穎的起始物或中間產物（較宜的是那些化學式（IV)中的化 合物），也是本發明的一個主題。使用那些起始物以及選擇那些 反應條件（能導致說明書中所引述之化合物者）是特別優先考慮的。 較適宜的中間產物是如上述化學式（IV)的化合物，其中1是 如化學$(IVa)中的基 -(CH2)n-〇-NX2X3 (IVa) 其中η爲0或1，而R丨爲氫，或R/爲氫而R(爲化學式（IVb)中的基 -(CH2)p-0~NX2X3 (I Vb) 其中p爲1或2，至於其他的符號均與化學式（I)的化合物中所定義 者相同，而且Χι,Χ2和X3是彼此無關的胺基保護基或是氣原子， h,x2和X3中至少要有一個是胺基保護基，或是Xi是一個胺基保 護基或氫，而和X3則形成二價的胺基保護基或鹽類（假若有鹽 形式的基存在）。 更可取的化學式（IV)的中間產物是那些，其中爲氫或胺基 \紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公逄) " 一 31 — i-----------------f-------1-裝.-1.1.——.訂----- (請先Μ讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 21^545 A6 B6 經濟部中喪樣準局WC工消费合作社印製 五、發明説明（） 保護基，Ri是如申請專利範園18中所述的化學式（IVa)的基，其 中η爲0，而和X3是氫或合在一起形成二價的胺基保護基，匕爲 氫原子，1{是C1-C2燒基，m是1或2，而R僅鍵結於和中央六氣妣陡 環系統的氮雜原子直接連結的碳原子上，或其鹽類（假若有鹽形 式的基存在）。 ’ 化學式（IV)的化合物是最爲可取的，其中〗1爲氫或第三丁氧 羰基、R/是-0-NH2或-0-ΝΧ2Χ3，其中χ2和X3與連接的氮原子形成 1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二醯基，R是甲基或乙基，m是1或2,或是其 鹽類（假若有鹽形式的基存在），那些最爲可取的化合物是取代基 R或各R是相對βΛ在反式位置。 本發明特別有關例子中所敘述的化合物，新奇的中間產物以 及方法。 醫藥的組成 本發明亦有關含有化學式（I)中葯理活性化合物或是一種醫 藥上可接受的鹽類的醫藥組成。尤其是那些經腸的（像口服的〉 用藥，或是非經腸的用藥。那些組成只含活性化合物或是最好與 醫藥上可接受的載體在一起。劑量則與所要治療的疾病有關，並 且與種族、年齡、體重、皮虜面積以及病人的個別狀況和給藥方 式有關。 醫藥組成從包含大約5%到95%的活性化合物，然而如果是 單一單位劑置形式的話，組成最好是包含大約由20到大約90%的 活性化合物，而如果不是單一單位劑置形式的話，組成是包含大 約5到大約20%的有效化合物。劑量的單位形式如（糖方衣 錠、片劑、或膠襄）從0.01克到大約2克，較可取的是由0.05克到 1.0克活性化合物，適當的是0.1到0.6克的活性化合物。 本發明同時亦有關化學式（I)的化合物之使用（如適當，化學 <請先》讀背面之注$項再項寫本頁) -裝- 訂.

C 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） —32 一 31 31 絰濟部中央標準局與工消费合作钍印製 A6 B6 五、發明説明（） 式（IV)的化合物當做製藥前驅物），用來製備ODC酶抑制劑的醫藥 組成，典型上用來治療對ODC酶抑制劑起反應的疾病，尤其是上 面所提者。 ， 本發明的醫藥組成是用已知方法製備，典型的是傳統的混合 、成粒、加糖、溶解、冷凍乾燥等方法。所以口服醫築組成可合 併活性化合物與一種或多種固體載體混合而成，可將其製成粒狀 ，如需要，可加入或不加入其他的輔葯再製成丸劑或糖衣錠。 合適的載體是充塡劑如醣類（像乳糖、蔗糖、甘露醇 或山梨醇），纖維素製劑和/或磷酸鈣（像磷酸三鈣或磷酸氫鈣）， 固化劑如澱粉糊（像玉蜀黍、玉米、米或馬鈴薯澱粉），甲基纖 維素，羥基甲基丙基纖維素，羧基甲基鈉纖維素，和/或聚乙烯 基吡咯啉酮，.及/或（如需要）消化劑如上所述的澱粉及羥基甲基 澱粉，交聯的聚乙烯基吡咯啉酮，褐藻酸或是其鹽類如褐藻酸鈉 。另外輔劑則是流動控制劑或是潤滑劑，典型的是如矽土、滑石 、硬脂酸或其鹽類（像硬目旨酸.鎂或硬脂酸鈣），和/或聚乙烯乙二 醇或其衍生物。 糖衣錠核可以經過適當的非經腸的或經腸的糖衣包裏，典型 上是用濃縮的糖漿（可含阿拉华膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯啉酮 、聚乙烯乙二醇和/或二氧化鈦），蟲膠溶液（在適當的有機溶劑 或溶劑混合物中者）或，要製備經腸的糖衣時，用適當的纖維素 製劑溶液（像乙醃基緣維素對苯二甲酸酯或基丙基柙基纖維苯二 甲酸酯）。染料與色素一般也加到錠劑或糖衣裡用來分辦或顯示 不同劑童的活性化合物。 進一步口服用的醫藥組成是由明膠做成的乾式充塡膠囊，以 及包含明膠與如甘油與山梨醇等的可塑劑做成的軟性密封膠囊。 乾式充塡膠囊可以包含小顆粒狀有效成份，適當的是與充塡劑（ 如乳糖）？固化劑（如澱粉），與潤滑劑（如滑石粉或硬脂酸鎂）， 木紙張尺渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公逄〉 -33 82.1. 20,000 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 丨裝· A6 B6 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 五、發明説明（） 以及含或不含安定劑成混合物形狀。在軟式膠囊中，活性成份宜 溶解或分散於適當液體中，典型的爲脂肪油，石蠟油或液體聚乙 烯乙二醇，並且也可加入安定劑。 ’ 另外一種口服製劑的形態是以傳統方法製的糖漿製劑，其中 含有活性化合物，成澳度大約5〜20%的懸浮液，i好是10%的 濃度，這種濃度的5或10毫升溶液就有適當的單一劑量。另外適 宜的形態是粉狀或是澳縮液體，用來與像牛奶等一起混拌使用。 這些濃縮劑也可包裝成單一劑量。 直腸用的適當藥物組成一般是做成塞藥（包含有效成份與塞 藥基劑）。適當的塞藥基劑如天然的或合成的三甘油脂、石蠘羥 、聚乙烯乙二醇和更高級的烷基醇類。 特別合適的非經腸的藥物組成是活性化合物水溶液製劑，典 型上爲水溶性鹽類或是水溶液針劑懸液（包含增粘劑像羧酸甲基 鈉纖維素、山梨醇和/或葡聚糖，含或不含安定劑）。在這些情 況中，活性化合物也可以親溶液的型態存在，加或不加輔劑，並 且可以在製成非經腸製劑前溶於適當的添加的溶劑。 這些用作非經腸製劑的溶液同時也能用做注射針劑。 本發明同時也有關一種治療溫血動物之上述疾病之方法，例 如晡乳動物（特別是人類），適宜的是那些需要此種治療之溫血動 物。化學式（I)的化合物或是像化學式（IV)的藥物前驅物以及他 們的鹽類（假如形成鹽之鹽存在），都可給予患者做疾病的預防或 治療（以適宜的，有效抑制鳥胺基酸脫羧酶劑量），如治腫瘤或原 虫類的感染。對於體種70公斤的患者，本發明中之化合物一天的 施予劑量大約0.3克到15克（較可能是大約0.5克到5克）。 本醫藥組成宜爲那些適用溫血動物（像人類）治療或預防上述 對鳥胺基脫酸酶抑制有反應的疾病者，該醫藥組成含有有效置化 學式（I).的化合物或醫藥上可接受的該化合物的鹽類來抑制這個 (犄先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 訂 Γ 本纸張尺度適用f园a家桴準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐〉 一 .J4 — 82.1. 20,000 娌濟部中喪標準曷Ri消費合作社印製 _Be 五、發明説明（） 酶，宜與至少一種載體同時使用。 下面的例子說明本發明並不限於上述之範圍。溫度是以攝式 溫度爲準。下面的縮寫符號意義：BOC第三丁基氧羰基；Rf爲在 薄膜層析時至溶劑前方移動距離的比例；mp爲熔點；· brine爲飽 和食鹽水溶液；deccmp爲用分解法。在溶劑、稀釋液或溶離劑的 混合物中，每一混合物的溶劑部份用容積比（V:V)來峩示。 實例1 :反-2-甲基-4-胺氧六氫吡啶硫酸酯 16.54克（0.0472莫耳）的2-(反-N-第三丁基氧’醯基-2-甲基-4-六 氫吡啶氧）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮與45毫升的水和30毫升的濃 鹽酸混合物释加熱攪拌迴流^小時之後，先產生一溶液，經一短 時間後從其中沉澱出鄰苯二甲酸的結晶產物。反應混合物在冷卻 到0°C之後，予以過濾。濾渣用水洗，濾液在眞空下蒸發濃縮。 殘餘物用乙醇洗出來後，再經眞空蒸發至乾，殘餘物用乙醇洗出 ，並在眞空下蒸發濃縮，.得到粗產物-2-甲基-4-胺氧六氫吡啶 二鹽酸酯（樹脂殘餘）。此殘餘再溶於30毫升的飽和食鹽水，少 許不溶物經過濾而移去，嫌液用20奄升30%的氫氧化鈉水溶液來 中和。經過二氯甲烷的徹底萃取（100毫升2次和50毫升2次），將 合併的有機相的糊狀物在硫酸鈉之上乾燥並用眞空蒸發濃縮，產 生反-2-甲基-4-胺氧基六氫吡啶，爲油狀殘餘物，溶於1〇〇毫升 的乙醇中。加入42.6毫升的2N硫酸後，再經過濾，結晶產物經過 濾而分離出來，然後用乙醇和乙醚洗並在100°C下在眞空中乾燥 。本標題之化合物熔點爲251〜253°C (用分解法）。 起始物的製備如下： a) 2-(反第二丁基氧酸基-2-甲基-4-六氣妣陡氧基）-ih -異π弓| 哚-1,3(2H)-二酮。 在攪拌與氮氣之下，將19.68克（0.117莫耳）的偶氮二羧酸二乙 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.]. 2丨 —35 — ---------------^----Ί裝卜-卜*---訂------ <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6 214545 五、發明説明（） 酯與70毫升的苯，在20〜30°C，逐滴地加入含有25.2克（0.117 莫耳）的順-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-羥基-六氫吡啶，19.1 克（0.117莫耳）的N-羥基酞醯亞胺和30.7克（0.117莫耳）的三苯 化膦在310毫升的苯懸浮液中。反應混合物在室溫獯拌2.25小 時，然後冷卻到5°C，再將沉澱的1,2-胼二羧酸的:T乙基酯經 過濾移去。濾液經眞空蒸發濃縮，殘餘物再溶於500¾升的醚 中再度冷卻到5°C。三苯化膦氧化物的沉澱再經過濾而移去， 濾液經眞空蒸發濃縮。樹脂狀的殘餘物再經閃光色層分析（在 矽膠（顆粒大小0.04〜0.063毫米）上用醋酸乙酯/己烷（3 :1)) 來純化。爲了得到完全的純度，尙有點不純的產品仍需再做閃 光色層分析（在矽膠上用醋酸乙酯/己烷的混合物（分別是1:3, 1:2和1:1))來純化。含有產物的部份再加以濃縮而得到標題之 化合物，無色樹脂；M=0.65(矽膠/醋酸乙酯：己烷（2:1))。 b)順-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-羥基六氫吡啶 14.6克（0.04876莫耳）的順-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-[(四 氫吡喃-2-基）-氧]六氫吡啶溶於120¾升甲醇的溶液中，用20 克的陽離子交換劑Dowex,50 WX8處理（IT氫離子型態；2 ; 50 〜100網目（50網目相當於-粒大小300微米，100網目相當15〇 微米）；陽離子交換劑的基劑是乙烯苯/含磺醯基之二乙烯苯 的聚合物；註冊商標是美國的Dow化學公司），混合物在室溫攪 拌22小時過濾後，用甲醇洗離子交換劑，濾液用眞空濃縮，所 得之標題化合物是粘稠油狀物，Rf=0.6 (矽膠/醋酸乙酯：己 垸（1;2))° (^順-及-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-[(四氫吡喃-2-基）氧基]六氫 吡症 19.83毫升（0.132莫耳）的Ν,Ν,Ν’.，Ν’-四甲基乙二胺與55.55毫 升的1.31的第二丁基鋰（0.0722莫耳）的環己烷：異戊烷（92 : 本紙張尺度速用中Θ因家標準（CNS)«F4规格（210 X 297公货） 82.1.20,000 —36 一 —----1----------Λ----ί 裝.——.1,---♦訂------( (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 娌濟部中央標準房R工消费合作社印製 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 8)溶液，在-65〜-70°C，在氮氣下，逐滴加入含有17.4克（0.06 莫耳）的氮-第三丁基氧醯塞-4-[(四氫吡喃-2-基）氧基]六氫吡 啶溶於120毫升醚的溶液中。此反應混合溶液在-7.0°C下持績攪 拌3.5小時，然後將4.5毫升（0.07228莫耳）的甲基·換在1〇〇毫升 醚中的溶液，在大約15分鐘內逐滴加入其中，反應混合物的溫 度最高可升到-6G°C。反應混合物在-60°C再攪拌5分麄，然後 移去冷卻浴，讓溫度回升至20°C。然後再把120毫升的水逐滴 加入攪拌的混合物溶液中。分離有機相層，並且用3.5毫升的 醚萃取三次。再經過飽和食鹽水洗滌以及在硫酸鈉上面乾燥後 ，將醚相層眞空濃縮，得到油狀殘餘物，再用閃光色層分析在 矽膠/醋酸乙酯：己烷（1:5)來純化。含產物的部份再加以濃 縮，得到標題化合物，爲無色油質；Rf〇. 49 (矽膠/醋酸乙酯 己烷（1:2))。 d)N-第三丁基氧醯基-4-[(四氫吡喃-2-基）氧基]六氫吡啶 在攬拌中，將8:16毫升（0.09莫耳）的3,4-2H-吡喃和1.5克（ 0.006莫耳）的吡啶-(甲苯-4-磺酸酯）加入含有12.08克（0.06莫 耳）的N-第三丁基氧醯基-4-羥基六氫吡啶在300毫升的二氯甲 烷的溶液中。反應混合物在室溫中攪拌2.5小時，然後用50毫 升的的飽和食鹽水··水（1:1)混合物洗二次，在硫酸鈉上面乾燥 ，再眞空濃縮，得到無色油質標題化合物；Kf0.58 (矽膠/醋 酸乙酯：己烷（2:1))，在〇eC時逐漸固化形成結晶。 實例2 :順-2-甲基-4胺氧六氫吡啶硫酸酯 在携持中，0.69克（0.00197莫耳）的2-(順-N-第三丁基氧醯 基-2-.甲基-4-六氫吡啶氧基）-1H-異吲哚-13(2H)-二醑與3毫升 的水和2毫升的濃鹽酸之混合物在回流溫度加熱2 5小時，並且予 以如例1所述的手績處理，得到標題化合物，其熔點爲250心251°C (用分解垮）。 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS)甲〇見格（210 X 297公货） 82.1· 20,000 —37 — ------l·----------「-------I-裝 _1“—•訂-----'Λ (請先《讀背面之注*事項再蜞寫本頁) 36 36 經濟部中央摞準局貝工消費合作社印製 __ 五、發明説明（） 起始物的製備如下： a) 2-(順-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-六氫吡啶氧基）-1Η-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 0.65克（0.00247莫耳）的反-N-第三丁基氧醯基-2-.甲基-4-六氫 吡啶與0.403克（0_00247莫耳）的N-羥基酞醯亞胺和0.648克（ 0.00247莫耳）的三苯化膦在1〇毫升的苯中（與例la相同）之混合 物與含0.434毫升（0.00256莫耳）的偶氮二羧酸二乙酯（93% )在 2毫升的苯中的溶液，按實例u方法反應。經過過濾移去1，2_ 胼二羧酸二乙酯之後，將涵；液眞空濃縮，痦到的油狀殘餘物再 在矽膠上用醋酸乙酯：己烷（1:3)閃光色層分析來純化，得到 無色樹脂的標題化合物；Rf = 〇.53(矽膠/醋酸乙酯：己烷（1:1)) b) 反-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-羥基六氫吡啶 0.9克（0.06246莫耳）的反-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-(4-硝 基苯甲醯氧基）-六氫吡啶和12毫升的甲醇和0.022毫升（0.000119 莫耳）的30%的甲酸酯鈉溶液混合物，在甲醇中，在室溫攪拌 15小時。將反應混合&過濾，濾液眞空濃縮，所得不純物再以 閃光色層分析法（在矽膠上用醋禳乙酯：己烷（1:2和1:1))來純 化。用蒸發法濃縮含產物的部份，得到無色油質的標題化合物 ;Rf=0.59(矽膠/醋酸乙酯：己烷（1:2))。 c) 反-N-第三丁基氧酿基-2-甲基-4-(4-硝基苯甲醯氧基）六氫吡 啶在攪拌將含2毫升（0.012莫耳）的偶氮二羧酸二乙酯（93% )在 10毫升甲苯中的溶液，在5°C下，逐滴加入含2.15克（0.01莫耳） 的順-N-第三丁基氧醯基-2-甲基-4-六氫吡啶（比較例lb)，2.0 克(.0.012莫耳）的4-硝基苯甲酸和3.15克（0.012莫耳）的三苯化 膦在30毫升苯懸浮液中。將反應混合液在室溫中再攪拌15小時 ，然後過濾移去肼二羧酸二乙酿沉澱。將濾液眞空濃縮得到的 油質產.物，再以閃光色層分析在矽膠上以醋酸乙酯：己烷（1:5) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 —38 —

Ci · · 0 -----.—裝-------订------^ {請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 α6 _____Β6 _ 五、發明説明（） 來純化。濃縮含產物的部份得到結晶狀的標題化合物，熔點爲 106〜108°C。

I 實例3 :反-2-乙基-4-胺基氧六氫吡啶二鹽酸酯 0.217克（0.00025295莫耳）的2-(反-N-第三丁基氧醃基-2-乙 基-4-六氫吡啶氧基）-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮與3毫弁的水和2 毫升的濃鹽酸之化合物依照例1中的步驟進行反應。當用乙醇濃 縮時，得到結晶狀的標題化合物，經乙醇中再結晶之後的產物， 熔點爲206〜207°C (用分解法）。 起始物的製備如下： a) 2-(反-N-第三丁基氧醃基）2-乙基-4-六氫吡啶氧基）-1Η-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 在攪拌中，在氮氣下，將含0.283毫升（0.001693莫耳）的偶氮 二羧酸二乙酯（93%)在1毫升苯中的溶液逐滴加入（在20〜30°C 下）含0.37克（0.001613莫耳）的順-N,-第三丁基氧醯基-2-乙基 -4-羥基六氫吡啶，0.263克（0.001613莫耳）的N-羥基酞醯亞胺 和0.423克（0.001613莫耳）的三苯化膦在5毫升苯中的溶液中。 將反應混合物在室溫中再攪拌15小時，然後過濾除去1,2-肼二 羧酸二乙酯沉澱，將濾液眞空濃縮，得到的不純物再在矽膠上 用醋酸乙酯：己烷（1:3)以閃光色層分析來純化，得到無色油質 ，Rf=0.66(矽膠/醋酸乙酯：己烷（2:1))。 b) 順-N-第三丁基氧醯基-2-乙基-4-羥基六氫吡啶和反-N-第三丁 基氧酿基-2-乙基-4_經基六氣B比淀 2.5克（0.00798莫耳）的N-第三丁基氧醯基-2-乙基-4-[(四氫吡 喃-2-基）氧基]六氫吡啶（順/反混合物），25毫升的甲醇和3.5 克的陽離子交換劑（Dowex 50WX8(H‘陽離子型態；50-100網目 (50網目.相當於顆粒大小約300微米，100網目大約150微米））； 本紙張尺及適用中國囤家桴':MCNS)甲4規格（210 X 297公;$〉 82.1. 20,000 -39 - iril·----------(-------l»r—l.l_L 訂-----Λ {請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁> 蝰濟部中央棣準局βτ工消費合作钍印®ί 82.1. 20,000 A6 ___B6_ 五、發明説明（） 陽離子交換劑（基劑是苯乙烯/二乙烯苯的聚合物含磺酸鹽的 基；註冊商標是美國的Dow化學公司）的混合物，在室溫中搅拌 15小時。經過過濾後，用甲醇洗陽離子交換劑，將’濾液眞空濃 縮，得到的油質殘餘物再用閃光色厝分析在矽膠上用醋酸乙酯 :己烷（1:3和1:2)來純化。將含產物的部份以蒸發來濃縮而得 . * 到產物，Rf=0.17 ;反式化合物，Rf=0.12 (矽膠/醋酸乙酯： 己烷U: 2))。二種產物均是油質 c)N-第三丁基氧醯基-2-乙基-4-[四氫吡喃-2-基）氧基]六氫吡啶 遒照例lc中的步驟，將含8,75克（0.03莫耳）的N-第三丁基氧醯 基-4-f (四氫吡喃-2-基）氧基]六氫吡啶(.比較例Id)在60毫升醚 中的溶液與含9.92毫升（0.066莫耳）的N，N，N’，N’-四甲基乙二 胺和27.27毫升（0.0361 )的1.3M第二丁基鋰在環己烷：異戊烷 (92: 8)的溶液和2.92毫升（0.03614莫耳）的乙基碘在50毫升的 醚中的溶液加以反應，粗產物再以閃光色層分析（在矽膠上用 醋酸乙酯：己烷（1:6和.1:5))來純化而得到順式/反式混合物 的油質物；RF=0.39(矽膠/醋酸乙酯：己烷（1:3))。 1例4 :順-2-g>基-4-胺氧基六氫吡啶硫酸酯 0.85克（0.00227莫耳)的2-(順-N-第三丁基氧醃基-2-乙基-4- « 六氫吡啶氧基）-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮和6毫升的水和4毫升的 澳鹽酸之混合物，依照實例1的步鞣加以反應，得到的帶二鹽酸 酯的樹脂粗產物依例1的方法再加以轉化成硫酸鹽的結晶，其熔 點是234〜235°C (用分解法）。 起始物.的製備如下： a)2-(順-N-第三丁基氧醯基-2-乙基-4-氣批陡氧基）-1Η-異吲B朵 -1，3(2H)-二酮 . 將含0.7.4克（0.003227莫耳）的反-氮-第三丁基氧醯基-2-乙基 本紙張尺度適用中國a家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 —40 — .[----:ίίΛ------I't 訂-----ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 A6 經濟部中央揉準爲R工消费合作社印製 五、發明説明（） -4-羥基六氫吡啶（比較例3b)，0.526克（0.003227莫耳）的氮-羥基酞醯亞胺和0.846克（0.003227莫耳）的三苯化膦在1〇毫升 苯中的懸浮液與含0.566毫升（0.003385莫耳）的二'乙基偶氮二 羧酸酯（93%)在2毫升苯中的溶液依實例3a中的步驟加以反應 ;得到無色樹脂狀的標題化合物；RF=0.60(矽膠/fe酸乙酯： 己烷（2:1))。 實例5 : 2t,6t-二甲基-4r-胺氧基六氫吡啶二鹽酸酯 2.0克（0.00534莫耳）的2-[N-第三丁基氧醯基_(2t,6t-二甲 基）-4r-六氫吡啶氧基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮與10毫升的水 和8.5毫升的濃鹽酸混合物，依實例1中的方法加以反應，得到含 二鹽酸酯的粗產物，再以甲醇/乙醚再結晶，其熔點是211°C(分 解）0 起始物的製備如下： a) 2-[N-第三丁基氧醯基-(2t，6t-二甲基）-4r-六氫吡啶氧基]-1H -異吲哚-1,3(2H)-二酯 將含6.0克（0.02616莫耳）的N-第三丁基氧醯基-2c，6c-二甲基 -4r-羥基六氫吡啶，4.27克（0.02616莫耳）的N-羥基酞醯亞胺 和6.86克（0.02616莫耳）的三苯化膦在50毫升苯中的懸浮液與 含4.6毫升（0.0275莫耳）的偶氮二羧酸二乙酯（93%)在15毫升 苯中的溶液，依實例3a中的步驟加以反應，得到的不純物再以 閃光色層分析在矽膠上用醋酸乙酯：已烷（1:4和1:2)來純化， 得到無色樹脂狀標題化合物，再慢慢固化結晶而得產物，溶點 爲 1.07〜109°C。 b) N-第三丁基氧醃基-2c, 6c-二甲基-4r-羥基六氫吡啶 3.9克（0.02786莫耳）的2c, 6c-二甲基-4r-羥基六氫吡啶（比較J. 〇rg. Ch.eni· 15bt l’hnlh 337-342頁（1950年）和Bei/Stein， 纸張尺度適用中西囤幻零準（CNS)甲4現格（2i0 X 297么、货〉 82:1「20:000 卜 一41 — i-!lr---------A ————裝’I-I — -卜訂-----ο (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 ___B6_ 五、發明説明（） 21冊，El II/IV，第 112頁]，6.7克（0.03069莫耳）的二-第三丁 基二羧酸酯和40毫升的二氯甲烷混合物迴流加熱24小時，然後 在20°C靜置65小時。將第二部份的6.7克（0.03069莫耳）的二-第三丁基二羧酸酯，再加入反應混合物中，同樣再迴流加熱24 小時。然後在眞空中濃縮反應混合物而得到油質狀知殘餘物， 再以閃光色層分析（在矽膠上）用醋酸乙酯：已烷（1M和1:1)來 純化，用蒸發來澳縮含產物的部份，得到無色油質的標題化合 物。Rf = 0.32(矽膠/醋酸乙酯：已烷（1:1))。 實例6膠囊 含有0.25克的活性化合物，例如實例1〜5中的一種化合物之 膠囊可以製備如下： 成份（5000顆膠囊的量） (請先閲讀背面之注意事項再埃寫本頁) -裝. 活性化合物 1.250克 滑石粉 180克 玉米硬脂 120克 硬酸鎂澱粉 80克 乳糖 20克 |«訂. 經濟部中央標準房R工消費合作社印製 先使粉狀物質强迫通過網目0.6mm之篩子，然後混合，再將 0.33克的混合物粉末以膠囊充塡機裝入明膠膠癱。 本紙張纽適用中關家標準（CNS)甲4規樁（210 X 297公ίΜ 82.]. 2〇,〇〇〇 —42 — '

Claims (1)

1. 經濟部中央標準居员工消费合作社印製

   〇5 76 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 1. 一種如下所示化學式U)的化合物，

   化學式（I)之Ri是化學式（la)的基， -(CH2)n-〇-NH2 (la) 其中η是G或1，而R2是氬，或R!是氫而R2是化學式（Ib)的基， -(CH2)p-0-NH2 (U) 其中p是1或2，而其中的R是C!-C2烷基，它與中央六氫吡啶 環系統的一個碳原子鍵結，但不是與如化學式（la)中的Ri或 是化學式（U)中的R2鍵結之同一個碳原子鍵結；並且m是1或 2,或一種齒化合物之鹽。 2. 如申請專利範圍第1項中化學式（I)之化合物，其化學式中之 R只與直接連結在中央六氫吡啶環系統中的氮雜原子上的瑣 I 碳原子鍵結，而其他的符號定義則與申請專利範圃第1項中者 相同，或一種該化合物之鹽。 3. 如申請專利範圃第1項中化學式（I)之化合物，當化學式中之 仏被定義爲化學式（la)中的甚時，n是〇，或當R2被定義爲化 學式（Ib)的基時，p是1，其他符號如申請專利範圍第i項中所定 義者，或一種該化合物之鹽。 4. 如申請專利範圍第1項中化學式（1)之化合物，其化學式中η 是0(當1^被定義爲化學式（la)中的基時），或ρ是1(當1?2被定義 爲化學式（U)中的基時），其他的符號如申請專利範圃第1項中所 定義者，但R只與直接連接到中央六氫吡啶環系統的氮雜原子 上的環碳原子鍵結，或一種該化合物之在醫藥上可接受的鹽。 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 (請先聞18^面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂· A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 如申請專利範圍第1項中化學式（丨）之化合物，其係如式（π) 所示之化合物，

   NH (II) 其化學式中之1?是(：1_(：2烷基，或一種該化合物的在醫藥上可接 受的鹽。. 6. 如申請專利範圍第5項中化學式（II)之化合物，其中-0_NH2 基和R取代基G-C2烷基，與中央六氫呲啶環系統，彼此成反式 的位置鍵結，或一種該化合物之在醫藥上可接受的鹽。 7. 如申請專利範圍第5項中化學式（II)的化合物，其化學式中 R是甲基，而且鍵結在中央六氫吡啶環系統上與-Ο-ΜΗϋ基成反 式的結構位置，或一種該化合物在醫藥上可接受的鹽。 8. 如申請專利範圍第1項中化學式（I)之化合物，其係如下式（ΠΙ) 所示之化合物，其中R是彼此不相干的(^-(：2烷基，或一種該 化合物在醫藥上可接受的鹽。

   NH、R (ΠΙ) --------;---1--------^------裝------#^ (請先面之注意事项再場寫本頁) 經濟部中央標準曷員工消費合作杜印製 9.如申請專利範圍第8項中化學式（III)的化合物，其式中R是 甲基並且兩R基互成順式的位置鍵結在)Φ央六I氫吡啶環系統中， 但是對-Ο-ΝΗϋ基則成反式的位置，或一種該化合物在醫藥上可 接受的鹽。 ία如申請專利範園第1項中化學式（I)的化合物，係選自由反 -2-甲基-4-胺氧基六氫吡啶、順-2-甲基-4-胺氧基六氫吡啶、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 9.U咖 Α7 Β7 C7 D7 經濟部中央標準局8工滴費合作社印製 六、申請專利範困 反-2-乙基-4-胺氧基六氪吡啶、順-2-乙基-4-胺氧^六氫吡啶 和2t，6t 二甲基-4r-胺氧基六氫吡啶組成之一組中，或一 種該化合物在醫藥上可接受的鹽。 1L如申請專利範困第1項中化學式（丨）的化合物，名爲反-2-甲 基-4-胺氧基六氫吡啶，或一稱該化合物在醫楽上可接受的鹽。 12. —種用作抑制鳥胺酸脫羧酶所引起之疾病之醫藥組成物，包含 申請專利範圍第1項或11項之化學式I之化合物及其一醫藥上 可接受之塩（具有至少一塩形成基連同一醫藥上可接受之載體 者）〇 13. —種化學式（IV)的化合物， 7 (IV) Xl 其中，R彳是化學式（IVa)的基， -(CH2)n-0-NX2X3 (IVa) 其中，η是0或1，而R丨是氫，或Ri是氫及&是化學式（lVb)的基， -(CH2)p-0-NX2X3 (IVb) 其中，p是1或2，而其他的符號與化學式（I)的化合物有相同的 定義，X!,X2及X3爲個別獨立的胺基保護基或氫，但有一條件， 在Χι，Χ2及Χ3基中至少有一個是胺菡保護基，或其中之— 胺基保護基或氫，而χ2及χ3 —起形成一二價保護基，或一種該 化合物的鹽。 —卜—.—-------Λ------裝------訂-----^0 (請先閲尊面之注意事项再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）

   82100576 第八二一〇〇五七六號專利案實驗數據 藥物有效性實驗報吿 實例7 :化學式I之化合物抗鳥胺酸脫羧酶之體外實驗活性 依照本專利說明書中所述之方法，實例1到5中化合物之對 鳥胺酸脫羧酶之抑制已測得。下面之1C 50値（=各化合物引起鳥 胺酸脫羧酶活性半峯値之抑制之濃度）測得如下： 在下列It例中之化合物 ECso(# M) 1 0.21 2 2.6 3 2.7 4 6.1 5 0.89 由此實驗値可證明這些化合物爲有效的鳥胺酸脫羧酶之抑制 劑。 實例8 :對人類胱癌細胞生長的抑制 依照本專明書中所述之方法，人類Τ24膀胱癌細胞生 長之抑制已用實%V及2中化學式U)之化合物加以實驗，下面 所示IC 5G値（試驗化合物之濃度，在此濃度，在一微滴定板上每· 一孔內之細胞數（培養終結時）只爲控制組（沒有試驗化合物）細胞 數之一半）測得如下： 在下列實例中之化合物 IC5〇(# Μ) 1 30.8 2 90.4 由此可看出試驗之化合物爲^制124膀胱癌細胞生長之有效抑制劑，。 實例9 :在老鼠體內實驗之T24膀胱癌生長抑制 抗瘤活性之體內實驗已在雌性老鼠（帶有由皮下移植的T24瘤 細胞）上測定。當瘤長到可觸知的大小時（植入後3〜6天）開始用藥 物治療。每日口服一次不同濃度之試驗化合物（在兩週期間共10次） ，控制組老鼠接受0.9g/丨之NaCl水溶液代替試驗化合物。當使用 實例1中之標題化合物時，測得下面之ED 5〇(瘤生長抑制的半峯値 劑量）： 實例1中之化合物 ED5〇(mg/kg口服）= 10-30 此由實驗値可知，化合物對老鼠之T24膀胱癌細胞生長抑制是有效 的° 實例1到5中化合物之核磁共振實驗數據： 下列實例中化合物 核磁共振數據（β -値） 1 iH-NMR(D2〇) ： 4.52-4.41(i,lH);3.55-3.35(m,lH); 3.35-3.07(m, 2H) ;2.32-2.09(ιιι, 2H); 2.05-1.68(m,2H); 1.25(d，3H)。 2 iH-NMR(D2〇) ： 4.36-4.17(m,lH);3.55-3.4(i,lH); 3.39-3.17(m,lH);3.09-2.90(m,lH);2.41-2.22(i,2H); 1.75-1.36(m，2H);1.30(d，3H)。 3 iH-NMR(DMSO-de) ： 11.04(br s , 2H); 9.05( br s,2H)·; 4.52(br s,lH);3.73(br s , 1H);3.24-2.86(i,3H); 2.29-1.85(m,3H);1.85-1.41(m,3H);2.29-1.85(m,3H); 1.85-1.41(m,3H);0.95(t,3H)。 ' 4 〗H-NMR(D2〇) : 4.36-4.17(π,1Η);3.55-3.40(πι，1Η);， 3.22-2.89(m,2H);2.49-2.23(m,2H);l.79-1.32(m，4H); 0.92(t,3H)。 5 iH-NMR(DMSO-de) ： 11.23(br s , 2H);9.33(br s,lH); 9.02(br s,lH);4.57(br s,1H);3.26(br s,2H); 2.18(br d，2H);1.76(br t，2H);1.26(d,6H)0