TW219933B

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Publication number: TW219933B
Application number: TW079105258A
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Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1990-06-26
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Description

219933 經濟部中央橾準局印裂五、發叼説明（1 , 本發明係關於製票化学之領「崎且包含經取代四氣采子 c d «引嘴之結晶迄及其用途。祸拉C Flaugh )於美國專利 _ 甲请案第4576959號中揭不6'經取代'4〜二烷基胺基揭 Ti ^ Λ 四丞•笨幵[c’dj吲— -製蔡上合格堪為中椎色洛，窄畤》广、上政4· 女争（Serotonin )作用旁笮效用在治療抑费、肥胖、酒 j? 稍'中毒、抽煙、或老年袭” 〇林登（Leander )於美步揭示特定卜二w、/1案弟4745126號中進- ，……〔：”二喻―1，3’2 塩，具可笮效及其製藉上合格酵添加J …,效地治療焦慮。技藝中已確認若固體製票物 )，則特別賓優‘f, …、、”日升K而不爲朴晶奇有特點，且較非、， ’結晶®體較易純化，幻且敉扑抑形固體在妒桀拉及林登所揭示之鯈。本發明提供較福例π之#佳化合物之〇叫喊加成塩。本發明提供4 一 ~1，3,4 5 一正―丙基）胺基〜6、胺基棘基，5~四氬笨秤〔c Η ,,, 另一具ϋ説明貢例中，，11哚馬尿酸。於形劑、稀释削包括含該化合物連同製票赋説明賞例關於上f物配方。本發明-另-具體以‘〇療拉中需改良龙文級化合物明另一具浐〜备妥年功&疋哺乳動物之.、t . ^ n 具植巩明货例aa、 '万法。本發事、抑# > & $ H闞於治療人類抑辨之方心抑费之病患該化么々去，包含投與勺日H I , 口物 < 抗抑鬱劑量〇本發明说明貫例關於治疹本發明之另一具體 ___ 已令技與易戚受焦慮肀 4(210X297 乂发）一請先閱讀背面之注意事項再琪寫本百) -¾. 4 3 - 219933 A6

(請先ΚΙ讀背面之注意事項存填寫本1) .装. •打· 219933 五、發明說明；3 , 馬展駿壤。該不像多種其承敵造具特別僙高纯度馬尿溶劑或情性溶之堪結晶。所者發生化學性好溶劑亦具低丙蟇醇輿水之甲替甲醯胺、溶劑包括異丙凊需要，可藉純化產物。捵結晶作用，振之結晶作用步之母液可再循吾人發現馬現水與特定其，為儘#滅少劑中爲較佳〇用至少約5容佳，以至少約餡需要加熱溶製備纯度超過塩相當於吲哚對馬來他己製備之式 I 添優良之結晶 >\± 〇以結酸塩 f 其係藉溶解 m 混合物中添加馬選溶 % 溶解馬尿反 β 〇溶劑對馬尿辭毒〇溶劑包括異丙混合物甲基基酮已腈及異丙基醇輿醋基醇異丙基與水一次 ή 多次從該溶劑之 « % ·丨丨、溶 fi'i C 如著使用第溶劑 ( 如脉〇若有需要 9 從該環而充作溶劑以溶解屎駿塩 -¾ 明顯有溶他溶劑比較明 m 優保有其他溶劑 9 當例如當採用矣丙基醇積水百分半爲較佳 9 15. 容水百分孕爲曰 M. 劑以僮 TSJ 增大塩之溶 99. % 之塩〇朴結晶之 A6 B6 醚莫耳比為1對1 〇加塩，式I化合物之馬晶物質而言，可輕易製化合物（4丨嗓）於情性尿酿，然後將如此形成酸及吲哚，但不應與兩堪if Μ具低溶解度。最蟇解、丙綱、I醇、異、丁醇、四氬吱喃、二敢I»暗之混合物。較佳之混合物、及I醇。若中再結晶產物而進—夕異丙基醇）可用在第一 I醇）於至少一個隨後隨後結晶作用步騄而來馬展駿。爲1〗於結晶晶格中，亦發先保留於晶格中0因此可共容時以將水加至溶充作最初溶劑時，以使以10.谷積水百分率爲更佳。如一般之情況，可離。藉結晶作用可因此其他塩形式不能輕易纯〔c d j吲哚對掌护$可邁擇性地涵导 219933 五、發明.說明ί 4 化，且常常需採用昂 Ρ货、冗長之色層分析技衡作純化。有機及製喿化学宏趾汝、、册確認式I化合物之馬尿联塩含一個姆掌性破中心。本發月化合物不論是否其货質上以R對掌物存在，贯質上以s 了旱物存在，或以兩種對掌物混合物存在，均屬有用。魃仕m 絲佳具髖説明賞例畚式I化合物之馬尿賤兹貫货上矣·.此尉堂札 4 __ 物’尤其是R對掌物較佳。若欲製備 4 (--正-丙基）胺基_6一胺基敉基_】，3 , 4 ’ 5四u开〔e d〕㈣馬尿酸摄之外消旋混合物，則鹼化合物可籍前一

迷福拉所揭示之方法製備。尤其，下述方法可用以製備故^ A t 〇物之單一對掌物，然後可用以製備馬尿酸兹之36- —·對掌物下述1~笨傾一] ' ，5_環氧基~1,2，2压，3, 4 , 5 —六查策并

絶…，，第 30.紇，第 3935 _ 3938 C 1989 )頁中揭示之方法製備： (請先閱讀计面之注意事項再填寫本页) i. ，打· 經濟部中央橾準局印裝

III ο

冚b之〇消旋混合物與含對掌秩中心之—級除（如爹·基匕基按·）反應產製下式之（dias1:ere〇mers ) 甲 4(210X 297 公寒） 6 219933 五、發明説叼：f 菲對掌物對：

IV

CsH5 9«^5

經濟部中央抹準局印製胖對掌異構物可藥常用 •用在技藝中之各教方法c如色層分析fer及泛：择性結晶作萍丨）而+ ” 作用）向予以分離。於單一步騄中製備式*ιν·貫質上純钟詞'裳复禮如* R 子矣構物芡具特笮優勒之方法如下述。反應於一正一丁醇中約Μ下（濃度為每9毫升落劑約i 克⑽物）迄行歷約,.小時。於冷…陶，式 ivb之朴對掌異構物保留於攸中，而式}y\之补對掌異構物可形成結晶，且可鉍過濾收集。爲氣化討論*示於-p分士，玄 ' 後取中間髖及.產物為由式IV · 化合物所產生之化合物。當 • &进、使用一笨基I基Si 代普上述反爲之S~i—采1 冬卷匕基te妍農生式奴·貌像化合物之迤择性結晶作用，且关使用在叕合成中產生示於T 文之對掌物之後繼中間體.及*知炫及產物0除1~笨基C基桉外，其他旋光活性~鈒胺亦可使月。製備本發明化合物較佳起始物贫之下—步為形成式氬丙咬。甲 4 (210X297 公考） {請先Μ讀卄面之注意事項再填寫本頁) .笟· k. 213933

A B 五、發明説明（l C6Hs

V 若千從貝他胺基醇形成良丙啶之方法爲技蜃中巳知。較佳方法爲於二氣甲炫中将式]V·化合物與三c蟇胺5甲烷磺醢氣反F。下列化合物可從反應溶液中離析：

C

V a 經濟部中央揉準局印装式V之氣丙咬經f金屬催化劑C如鈀〕而氬解 '重要拓是良丙啶之開垠以形成二級胺賁贺上為位置特具性（免丙< 需開環以形成货質上4 -解基化合物，該方%之^! ‘ y & 土， Λ 疋如Υ.蘇奇（Sugi )及S .米特蘇（ Mitsui )，日本化學協舍奋也.^ --貧曰 43. » ^ 1489 - 1496 ( 1970 )所敎導之催化扣乙拴虱知作用。較佳溶劑為醋歃與甲醇之混合物，且反j於 ,^ :約一大乳壓氩氣下使用贵金馬當化舞厂C最好為把）進杆& 仃0於〜5 *C下挽拌反應混合物庄^ ....................................................................................’：：.........................練 t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

219933 五、發明説明（7 , 氣丙啶消耗爲止，其可藉埠層多唷色層分析法或液相色層分杯法予以測定。該氩解作用之產听產物菸一級胺，1一篆甲驗1 — CS — 1—笨暴L基；）脸 * J - 1 ,2 ,2a ,3 4 ，5 -六氟笨幷〔c , d j吲必•甘 I. * J吲嗦，其不需離析。水用於約1大氣壓氩氟及約55 V α Ύ •C下進打，疽至二級胺消止，其可授髂層色層分析法或遍扣Α & 馬歲液相色層分析法予以蜊定。離析，如藉結晶作用，可提件弋 &供式.巩貫質上對掌性純化合物 ’其 ·

C

VI 式VJi化合物可於在溶劑C如乙腈）中之鯰c如藏酸鉀）存在下以式YI化合物與丙基峡行炫化作用，接著於溶劍（如睹酸溶液）中之酸.c如破较或三氟睹奴）存在下藉換及原高轵駿行碘化反應而槳備。碘化作用亦可在炫化作用之前0

Ν /諫先«5續背面<>±意事！？再填寫本頁} t τ 經濟部中央櫺準局印奴

9 甲 4(210X 297公廣） 9933

Of {

發叼說B月, 下述式I化合

Ν (η〇3Η7)2 la 經濟部央抹準局印裝可於催化劑〔最好 , ^ 、好矣鈀催化劑，如雙f三笨蟇_)钯氣或戈C二苯基峨·）纪：里.Ί * ’ ‘、·〕存在下以式\ί1化合物與一氧化狭及氣約等莫耳混a π r 0物反#而製備。催化劑最好以約每其耳反 I基赏0.05莫耳之比年存&。較#溶劑為甲篆，且反應 1濃度矣每1〇〇毫升溶劑約〇 · 5至约2。〇克較佳。將反應 ” °•封歲之後’於約i〇〇 „c下扰拌反應混合物歷約6小時 ^ 一氧化歡反中权用之此釔傕化轺由史椒化學細誌，主，笫3325 C 1974 ) 巴特雷提及海克於笮尥化睪錐誌，39.弟頁揭示。笨辛龌基囷隨後可以技餐中已知多a方法之任一種予以移除，但最好於新鲜蒸麴四私呔嗦中與約4等價i〜丁基錤反應。去保鼉作用反應於約—讯· 下進行。反鹿藉添加I : ；!(：容積：容積）之水與四氪呔噍而騄冷，而所產生4 一（二—主一丙基）胺基—6 一按基被基~1 ，2 ，2 a ，3-，4 ，5~六氣茱丹.〔，c、d 〕吲嗦係箱蒸發四氬呋喃、從水相羊取進入容動c如亞甲基氣）且矣發溶劑而離析。籍福拉於.矣國專利案第沾76959 號所揭示於醋駿中與二私化&L反應或於▼醇中於狭上纪反。仏芳έ.鹵化考柏格及海克頁與史考柏格 3318 C 1974 甲 4(210X297 公簷） 10. 一 ί請先閑讀计面之：沈意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局印 219933 五'纶明說明ί 9 , 應而氧化六氬笨井一〔c ，d〕〜尽」吲哚之万法可得到所欲4 二一正一丙基）胺基-6〜按基椒基_【，3 , 4 5 ~四氮笨幷〔c ，d J吲哚。 ’ ’ 4~C二-正—丙蟇：)胺基〜6〜胺基禕基叫 3 4，5 一…捋〔C，…丨咳馬尿酸垣之製備如上丄所边’其藉溶解式I鹼化合物於惰情乜落劑中，然後再與約 1或更多等價馬朱献接觸而完成。 ★接觸作用可於溫度約0 C至約1 00 t下，最好從約〇 v 一 ^ υ C至約25. 下進行。適A ! 劑包括上文所討論之溶劑。 α ' 下述貫例提供用以説明本發 + «叨，但亚不以限制本發圍爲目的。货例1 骑馬尿酸".60克，3.3毫莫耳）與丙酮（ /ii ^ Ο 疋後，加熱至45.°c溶解馬尿蚁。將溶解於丙酬（10 ml )中之 CR)-4_f- χτ π. 、 V--ϋ ~丙蟇）胺基—6 ~按基概，3 ，4 ，5~四氩笨丹—〔c , d〕吲吟（I·。 3。3毛莫耳）逐滴添加至必c馬尿駿溶液中。於免氣下伴隨挽拌冷却混合物。25. „c下犯分錢後，添加少於1毫克〈種抑。1分鐘以內溶液變混濁，1結晶開始形成，掉落至燒瓶底部。挽拌什'昆合物30.分鐘之後，尤許餑置1小時〇過液混合物，乳以 51'劑級丙酮洗滌固髖0藉氣流乾燥固體之後*於真空下齡，、乳％以獲得1.32无白色固體0分析固髖可得下述結果。熔點：19 2 ~ U4。(：〇 ?4(210X 297^¾)

ί請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄· ο 19933 A 6______Β6 五、發明説明（10., UV ( 醇〕： 240ηα (ε = 42,000), 281nm (ε = 5650) IR (KBr): 3141, 3135, 1653, 1603, 1578, 1544, 1384, 1367> 1357, 1279, 1254 [a]D = 甲醇〕 MS: m/e = 300, 180 分-析：（c27h34o4n4n論值贫.除值 C Η Ν 67-76 7*16 11.71 67.59 6.93 11-43 x 光結晶学提供晶胞大小，以A表示：經濟部中央搮準局印裂

of·· a = 10.2974(5)； b = 12.0619(3); 20.1382(6). 與 or = 90。，β ：= 90。，6 = 90。容積=2501.29 ± 1.45 ρ 貫例2 将2.70克（is.毫莫耳）馬尿酸添加至4〇mI異丙基醇中加热混合彳;.至7a °c以溶·解馬尿酸。於热落液中，添加溶於尨毫升異丙基蜉中約4.5克C 14.9毫莫耳）（S ) — ( 丙基〕胺基~ 6 ~胺基和'基一 1 ，3 , 4 5四也笨并L c » d 便溶液冷却至J：溫，30L 分鐘後曰色結晶形成。柷拌混合物歷2小時之後尤許隔夜 #置。適濾混合物，且塊狀物以異丙基稃洗滌。於40L.C下乾操塊狀物歷5小時以產生5 5克固後。箱NMR發現固燈含約3重量百分年異丙基稃。浪缩通液扨成泡沫，以故溶液/ 一氣甲炫藏合物羊取，真空下乾燥歷24.小時。於C下銜5.4克固鉍溶於私毫升之異丙基醇與水（9Q • 1(X，V . V)之混合物甲。伴隨杬拌使溶液冷却至苏。c °刮堍瓶且添加已溶解固S材料之穠晶。放置溶液於5 -C

甲 4(210X297公 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· .線. 219933 經濟部中央棣準局印製 A6 B6 五、發明説叼..u.; 之冷柬器中；1小時後結晶形成。刮燒瓶可致更多結晶形成 °混合物於5 °C下隔夜貯存 9 並予以過濾。以異丙基路洗滌固體，ϋ 於 50. X：下真空乾燥歷 24.小時以提供3 . 78克白色固體。分析白色固體提供下述數據 • 熔點： 190.5-192°C IR (KBr): 3458, 3134, 2975, 1655, 1604,： 1545, 1384, 1278 cnT1. ία UV ]D= (L· +39.4° (c = 0.1, ψ -轉.）：278nm (ε = 4880), m ) 240nm (ε =44000) 柝 (C27H34N404) 理論值 C 67.76 Η 7· 16 N 11.71 Τ f祭值 68.24 7. 46 11.40 货例3 CRS) — 4-C 二 ~丟__ 丙卷〕丨胳基—6 —膝基祿基 1 , 3 , 4 , 5 — 四氩篆井 c C ,d 〕吲嗦馬尿酸塩之外消旋混合物佔藉混合等1之極純對缺體吲嗦馬尿酸塩而製備° 将150毫克C R )〜4 一 C 一正一丙基）胺基— 6 ~ Me 基赛基一 1 3,4, 5 — 四氫笨并C C d ：)吲 l馬摩 -騃圾與150毫 :克相當之 C S )- 吲嗦馬尿礙 :埴合倂〇册混合扨灌入10.毫升之0。2 當量 HC1 。将10.毫升醋駿1 蠍加入 •接著加入10. 毫升'之5 當取氧化納。分離水層及有概層，且以10.毫升醋駿1都单取水層。以10.毫此之2當量氪氧化鈉洗滌經合併之醋酸 S& 層。液雅：以硫酸鈉予以乾燥》且骷醚1 S&覉真空移除 9 以獲得 1 68毫克外消-旋離鈦之白色固S。將3毫升異丙基酵加至固铿產物中之後， (請先閣讀背面之注意事項再填"本頁) 13.〜甲 4(210X297 公餐） 219983 經濟部中採準局印製 A6 B6 結晶形成。於蒸汽浴上藉加執八下洛加至含1〇〇毫克c i當发容解結晶。將該溶液於咒°C 之溶液中。伴隨攬拌3 於異㈣醇中）。於挽拌4小特後過滅現却。於^分鐘後沉澉物形成真空乾燥可獲得239毫克之白再以異丙基酵洗滌固體。熔點：17 5。~ 1 7 7 X：色固體’其具下述性質：〔a〕D：=0<06〇c 甲醇）本發明之塩類在治療病人時可其受益。前述病人包括位库藉ίΗΤΐΑ接受器催動劑使 ., 、抑黉、老年性政2 疾涡，如肥胖、酒精中毒注痴呆及消耗性 a抽炫。本發明化合物通常以製嚴β 果組合物形式投洫、製#技螫中衆知之方法t 〜权一。孩組合物以充。因此，本發明才q 2 :一〜正~丙基）胺基〜6〜脸基後1一；L 乂。含4 ~ -四氩笨幷〔c，d〕吲哚馬尿取迄迷同至少一二’ 5 格赋形劑之製梁驵合物。製梁合第境本發明製喿組合物時，馬尿酸塩 ,.„ 巾興賦形劑混a 濟K形㈣释爽巴被於可為繆囊、小蔡囊：器形式之载剤中。當以騃形制充作稀释劑時，丨可.、他容、半阁禮或液體材料，其扮演活性成分之媒劑、、载货。因此，製祭驵合物可為錠劑、丸劑、耠―' t ^ 4口含片、小弗囊、扁囊劑、杯1劑、懸浮劑、乳劑、溶愛令欲·、糖漿、卞霧劑“1體或於液體介货中）、含例如活杜化合物重量達瓜％之梁青、軟及硬㈣料、㈣、溶液菌包裝粉束等螌式。 … 甲 4 (210X 297 公;^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *故· .線· 219933 經濟部中央揉準局印 B6 五、發明說a；];丨玉適合賦形劑之一些货灼包括乳糖、葡萄糖、魚糖、山梁醇木蜜醇、殿粉、金合歡修、填敗辦、餐於7醚媒、黄蓍修、明膠、矽酸鈣、微晶織維素、聚I #基毗咯烷酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維索。調配物可另外包括潤滑劑 ’如滑石、硬脂酸鎂、你酮油、或碳物油、滠澗劑、轧化劑及懸洋劑；防腐劑，如甲暴—及丙基羥基策甲酸塩；甜味劑夫芳杳劑。水發明組合物玎採用技發中已知步驟調配於投與病人後提供活性成分快速、持續或延後释出。組合物最好調配成罝一劑f蛩式，以游離城，亦卽游離 4~(二—主—丙基）桉基~6~胺基#基一1，3，4 ，5 ~四氬笨幷〔c ，d j吲哚為基準。每一劑量含約〇。〇1毫兔至約5〇毫克，以含約Od毫克至約25毫克為更常見。“ i 一劑量蛩式”—詞係艰"*无作人類及其他哨乳類單一劑爹之生理分散單位，每—_ ^ 早但含經計舁可產生所故治療效果之預先測定童之活性啦防 _ 力贤，連同適合之制票賦形劑。吾人應了解：赏際投與化A 表〇物之量與投將由箐师視相關之狀況如待處理條体 c 興效平所'選投與这·力fi 齡、體-重、病人個別反展、病人症彡 ' .仏、年证收又嚴重度来决6 因此上述削量範圍絶不以限制本發决疋，而软β範團為目的Λ 於下述配方貫例中，“馬尿醆诈”

Λ 〜詞用以；^I 化合物。該等賞例僅供説明用，日料本發明双絶不以限制爲目的。 W本發明範圍配方1 使用下述珉分製備硬明擊繆囊： …一...........................'......................裏..............................tT…：-........................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁~

甲 4(21〇Χ 297公寿) 219933 A 6 B6 五、發明説明馬尿酸塩澱粉粉末澱粉可流動粉末 C预明繆化搌粉）石夕酮液r 35〇厘尖） j：c毫克/疹囊〕 40.0 220.0 混合上述成分以33 5毫克量填 74.20.8 充入硬明膠修囊中配方2----£, 提供另一嵇製備硬明膠膠香士. 叢艾可法，如下：量c毫克/綮囊〕馬尿醭塩殿粉澱粉可流動粉末 C預明疹化澉粉〕矽酮液（350厘先） 0.16 178.3 51.0 0.54 經濟部中搮準局印將澉耠以馬尿酸塩水溶液予以顆粒化。隔夜乾燥顆粒。然後將顆粒通過20.號篩，再徹底地與·嚴粉可流動粉末及先前混合之矽酮混合再通過· 10‘號篩，隨後調配物以23〇毫克量填充入硬明繆繆囊中 —Sf 方 3 使用下述成分製備錠劑配*方： ......................................................^..............................訂..............................線 {請先閱讀tt面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210X 297 公簷） 16. **- 219933 A 6 B6 五、發明説明1 量C毫克/较:劑）馬尿酸迄 40.0 微晶纖維素 251.7 膠態矽石二氣化物 4.5 硬脂酸 2.3 硬脂歃鎂 1 · 5 掺合組分且壓製成每一粒重量爲30 0毫克之錠劑。配方4 使用下述組分製備錠劑配方：量C毫克/较:劑）馬展酸塩 0.16 殿粉 104.84 微晶纖維素 35.0 裝G _基毗咯烷酬 C ίο. %水溶液） 4 0 羧甲基鈉澱粉 4.5 硬脂酸鎂 0.5 滑石 1.0 使滅：耠及織維素通過20.號篩， 1且徹底地混合 {請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁 •^. .訂· •線· 經濟部中央採準局印裝基毗洛烷酮溶液與所產生粉末混合之後通過4號篩。於50. —60. Ό下乾燥顆粒，再通過16·號篩。將先前通過30.號篩之羧甲基鈉·殿粉、硬脂酸鎂及滑石加入顆粒中，再予以混合。隨後於壓錠梭器上壓製混合物以產生每一粒重量為1 50 毫克之鼓劑。甲 4(210X 297公尨） -17.- 219933 A6 B6 五、發明説明丨6> : 另一製備方法爲使馬尿酸塩、澱粉及纖維素通過20.號篩，且徹底地混合。繼之將聚已烯基吡咯烷酮溶液與所產生粉末混合之後通過4號篩。於50. - 60l °C下將顆粒乾燥，再通過16.號篩。將先前通過30.號篩之羧甲基鈉澱粉、硬脂酸鎂及滑石加入顆粒中再予以混合。然後於壓錠機器上墼製混合物以農生每一粒重爹爲15 0毫克之鏡：劑。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 •訂· ." 經濟部中央橾準局印製甲 4(210X 297 公餐） 18.-

Claims

3 丙基）tr 广 - 〜基_ 6 ~桉基羰暴 219933 六'申琦專利範® r 4 -(二n基）胺基υ 4 , 5 ~四氩笨丹〔c 火基，d〕吲哚爲尿醆作。 2.根捉申請專利範園第i項 ^ 化合物，其t質上务（4S )~A — ( — — 3 ，4 , 5-四氬笨并— 1梘Μ由β * , k C ，d〕叫I今馬來發洛。 3. 根披申叫專别苑固箪】巧 )__4— _ -" 疋化合物，其贅質上爲C4R 3 4 C I—丙基）桉募-6 ~ 基辕蟇—1，四也策并L C，…嘴馬尿… 4. 一種用為5HT1A俏# 13尿蹤塩專利範圍第i、2 /之#學組合物，其包含根據申請蔡上合格赋形劑、稀3釋化合物連同-種或多種典製 5根Μ由> Φ 稀釋劑或戴劑。 5-根據申請專利範 C - 禾1λ2成3孕之 4一 (_ -主—丙基 ^ )心不―6〜桉基羰基〜1 3 , 4 ， 5 -四虱笨井〔e tTfTW ，01 J吲啥馬展酼塩，為5 ΗΤί A催動劑。係用 6. 根據申'請專 (二n/ ®第1 、2或3項之4 — , .^ 土0桉基—6~·胺基羰基一1,3 ,4, 5 —四息策丹〔慮劑。 c ，d h引吟馬尿爲抗焦 7. 根據申請專^ (二— 範圍第1、 2或3項之4 — ~~丙基〕桉基—6 —胺基羰基一；l，3，4, 5 ~四氩笨拜〔抑费。 ^ ，d j吲哚馬尿駿塩，係用以治療人類 & —狡褽備根披或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局印裝 2 μ專利範圍第 f 4(210X297 公;^

3 19.- 219933 at B7 C7 __D7_ 六、申請專利範® 結晶塑4 —(二-正一丙基〕胺基一1 , 3 ，4 ，5 —四采幷〔c ，d〕。引嗓馬尿酸迄之方法，该方法包含⑻ 合併4 ~ C二~—丙基〕一胺基-~1 ，3 ，4 ，5 — 四氮笨并〔c , d J吲哚及馬尿酸，以及⑹從溶液中結晶该馬尿酸塩以提供該結晶馬尿酸塩。 9. 根據申請專利範圍第8項之方法，其中該溶液含異丙基醢併合至少約10.容雅百分率之水。 10. 根拔申請專利苑園第8項之方法，其中该結晶馬尿醆塩係溶於包含異丙基醇及至少約15.容積百分率水之第二溶劑中，且隨後從该第二溶劑中結晶4 — C二-正一丙基 )胺:— 1 ，3 ，4 , 5 —四 |L 笨并〔c ，d J °引 σ朵馬尿酸塩以提供再結晶馬尿酸塩與母液。 11. 根據申請專利貌圍笫10.項之方法，其中該母液可再循環充作吞第二溶劑。 12根據申請專利範圍第8項之方法，其中該.結晶馬尿駿塩係溶於a含G醇之弟二溶劑中，隨後從該弟二溶劑中再結晶出4 一 f二一！一丙基-)胺基一1 ，3 , 4 ，5- 四乳采幷〔c ，d J吲吟馬尿酸迄。 (請先閲請背面之注意事項再填寫本頁) •装· •綠. 經濟部中央標準局印裝甲4C210X 297/二、犮） ^19^33 第七九一〇五二五八號專利申謫案中立補夺銳明害（82年3月） LY228729及LY225303化合物與5-HT\a受體親和力之比較 S__^ 依下述之方法於5-HT1A受傾之檷準放射性配位體結合分析試驗評估* Μ測定LY228729化合物（游離碱）對5-HT1Ag體之親和力是否受該化合物之馬尿酸鹽影響。LY2287 29化合物（游離碱）及其禺尿酸鹽 (LY225 303)之競爭曲線基本上係兩相重叠的（請參考附圖）。228729之 ICB〇值（即抑制50%结合所痛之濃度）係0.20nM ，而225303為0.19nM 。是以，结論是，LY228729及其馬尿酸SiaY225303)與5-叮^受«親和力間無差異。 £___ 使用 Taylor et al (J. Pharmacol, Exp, Ther, 236:118-125, 1986>所述结合分析試驗之修飾法测定化合物與中榧神纆5-HT1A受體之親和力。由雄性Sprague-Dawley老鼠（150-250克）準備结合分析試驗用薄膜。截去頭部以殺死老鼠•迅速冷凍其腦部，解剖取其海馬角。可在當日從海馬角準備薄膜，或將海馬角冷凍（-70t：)儲存至準備之日使用。使用16(^0131'1'!55111«丨261'(設定於65,15秒）*使在40容稹量之冰鎮Tris-HCl嫒衝液（50·Μ，22C時PH7.4)中之姐嫌勻漿化· 以準備薄膜•於39800xg離心勻10分鐘。而後將所得小顆粒再》浮於相同媛衝液中。另行重覆離心及再懋浮步驟三次*以冲洗該薄膜。在第二次及第三次冲洗之間，在371下培養懸浮薄膜ΐϋ分鐘，Μ利内源性配位物之移除。將最後之小顆粒再懸浮於67bM Tris-HCl (ΡΗ7.4) 中，使濃度變為2奄克姐嫌原始濕重/200微升。冷凍儲存該匀漿（-7010 )至结合分析試驗之日。每一结合分析試驗試管終體積為800微升，含下列物質：Tris-HCU5〇BM)，甲丙苄胺（10w M)， CaCl2(3BM)，[3H]8-0H-DPAT(1.0nM)，受試藥物之遘當稀釋液及相當 sh\0019.g 219933 於2奄克原始姐嫌濕重之薄膜懸浮液•最終pH為7.4 。於37 TO下培養分析試管分鐘，而後MGF/B過濾器（預先K0.5 %聚伸乙亞胺處理過）快速遇«其内容物，接著*以1毫升冰縝媛衝液冲洗四次。使用液態閃爍光譜儀定量該濾膜上留滯之放射線活性· [3H]8-0H-DPAT與 5-HT1A位置之特異性结合係定義為其在10« Μ 5-HT存在時與不存在時结合之差值。 MlCso值（抑制50%结合作用所蒲之濃度）表示化合物與5-ΗΤ1Α受體之親和力。該值係Κ非線性回歸法（SYSTAT, SYSTAT. Inc. Evanston, IL) ·由競爭曲線測定。該曲線上之每一點係單一試驗之三次測量之平均值土 SEM值。 2 sh\0019.g 219933 Η^Ν 228729(.)

2.

/x>\/\ 特異性結合部份 C #狩矣性結合=1 X 10_5M5 — HT) > ρ ρ Ο Ο 〇 t-* * η* co **<ι i—i -53s·) ον, -1P5-10 -9.5 -9 -8.5--7.5 -7 -6.5 -6 丨 5.5 -5 -4.5 耸烊命〔嘸赛〕· Μ

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