TW219935B - - Google Patents

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TW219935B TW081110097A TW81110097A TW219935B TW 219935 B TW219935 B TW 219935B TW 081110097 A TW081110097 A TW 081110097A TW 81110097 A TW81110097 A TW 81110097A TW 219935 B TW219935 B TW 219935B
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219935 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) ’本發明係有開新穎之苯醛胺衍生物或其藥理上可容許 之鹽、詳而言像有關具有PAF拮抗活性之苯醛胺衍生物 或其藥理上可容許之鹽。 血小板活化因子（Plalelet Activating Factor: 1 _0 —十六烷基或十八烷基一 2 —乙醯基一 S η —甘油 基一3-磷醯膽鹼、以下稱為PAF)像會強力凝聚血小 板之因子，此乃19 7 2年由861^6111316等所發現、 1 9 8 0年被Hanahan等鑑定其構造者。近年來、 PAF之藥理作用、生理作用被進一步探討、並且對於與 炎症性疾病、過敏性疾病、過敏性休克、D I C、氣喘、 消化管潰瘍、腎炎等各種疾病之相關連亦已逐漸被鮮明（ 最新醫學45卷，427頁19 9 ◦年（最新醫學社）、 現代化學增刊1 7、血小板活化因子（東京化學同人）等 )。在這種情況下、進行研究有關具有PAF拮抗作用之 化合物。 具有PAF拮抗作用之化合物、有多數、例如特開昭 61 — 176591 號、特開平 1 一 156982 號、特 開平2 -256682號各公報所記載之睡吩三唑並一1 ,4一二氮雜革条化合物被提案。此等以外、尚有各種化 合物被提 7F、 〔 Braquet 等、Phar maco1og i ca1 Reviews 、第39卷（1 987)第97頁等〕、惟迄今仍未被使 用臨床上、期望開發出更有用之化合物。 特開昭63—316778號說明書之第1表記載以 下式 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 4· _ (諸先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 219935 A6 B6 五、發明説明（2
N
ϋ (A) 所示化合物可抑制前列凝素合成酶。 特開昭60—132928號説明書之第2表記載以 下式 F 6
(B) (請先閲f面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消费合作社印製
所示化合物具有除草活性。 惟上述二件申請專利中完全没有任何表示本發明目的 之一的對P A F具有拮抗之記載。 本發明人等像以提供具有PAF拮抗作用之化合物為 目的進行研討、結果首創發現特定之苯醯胺衍生物具有優 異之生理活性、遂而完成了本發明。 即、本發明之要旨僳以下述式（I) (I ) 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 5 - 219935 A6 B6 五、發明説明Ό ) if上述式（I)中、R1像以下式（I)所表示基、
E (請先閱面之注意事項再埃寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
(上述式（I )中、η係表示0〜2之整數、B及D係分 別獨立表示氫原子或〜C4烷基，E像表示具有一種 以上選自氮原子、氣原子及硫原子之雜原子的5〜6園之 雜環殘基，該雜環殘基可以具有一種以上選〜C4 烷基及C2〜C4烷氣基所成群之取代基）、R2僳表示 可以各具有取代基之Ce〜C/2芳基、Ce〜芳氣 基、C6〜C:2芳硫基、苯甲氧基或Cr〜Cu芳羰基 、式（m ) R 3 R 4 N - (· I ) (上述式（Μ)中R3傜可具有取代基之C6〜Cx2芳 基、R4係表示可具有取代基Cs〜C』2芳基、氫原子 、C;〜C4烷基或〜Ce環烷基）、或下述式（IV 裝_ 訂 ’妹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 _ 6 一 219935 A6 B6 五、發明説明（4 ) R 5R 6C Η - ( IV ) (上述式（IV)中、R5僳可具有取代基之Ce〜Cu 芳基、R6偽表示可具有取代基之Ce〜Ci2芳基、氫 原子、Ci〜烷基或C3〜C«環烷基）、A僳表示 0 II -C-, - ch2-, - ν = ν- , -CH = N- , - N = CH-, - CH = CH-,或 —CH2-CH2-〕所示苯醯胺衍生物，其光學上對 映體或其藥理上可容許之鹽、以及含有此為有效成份之預 防或治療PAE引起之各疾病用醫藥組成物。 以下詳細説明本發明。本發明化合物傜以式（I )
A
{上述式（I)中1^傜以下述式（I) <請先閲赛面之注意事項再填窝本頁) 丨裝· 訂. —絲 經濟部中央標準局8工消費合作社印*'1衣
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 η — 219935 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 所表示基〔上述式（H)中η僳表示◦〜2之整數、B及 D僳分別獨立表示氫原子或Ci〜C4烷基（甲基、丁基 等）、E僳具有一種以上選自氮原子、氣原子及硫原子之 雜原子的5〜6圍雜環殘基（瞜盼基、呋喃基、咪唑基、 吡唑基、吡啶基、N -氯吡啶基、嘧啶基等）、該雜環殘 基俗可具有一種以上選自C 2〜C 4烷基（甲基、丁基） 及Ci〜C*烷氣基（甲氣基、丁氣基等）所成群之取代 基〕、R2像分別可具有一種以上選自Ci〜C4烷基（ 甲基、丁基等）、C3〜Ce環烷基（環丙基、環戊基、 環辛基等）、C;〜C4,烷氣基（甲氣基、丁氧基等）、 C2〜烯基（乙烯基、丁烯基等）、C2〜C4炔基 (乙炔基、丁炔基）、C3〜C4烯氣基（烯丙氣基、丁 烯氧基等）、C3〜C4快氧基（兩快氣基、丁炔氣基） 、羥基、鹵素原子（氟原子、氣原子、溴原子、碘原子） 、胺基、Ci〜C4烷胺基（甲胺基、丁胺基等）、c2 〜C,二烷胺基（二甲胺基、甲♦乙胺基、二乙胺基等） 、三氟甲基、氰基、硝基、Cl〜c4羥烷基（羥甲基、 羥丁基等）、C/〜C4胺烷基（胺甲基、胺丁基等）、 Ci〜c4氣烷基（氡甲基、氮丁基等）、一 C00R7 ，- COR7，- S〇2R7，- NHCOOR7， -NReC0R9 , - CONR8R20, - 0C0NR8R9 ，一NRSCONR9R2〇 及一C0NRsC0R9 〔其中 R7及Rs傜分別獨立表示Ci〜C4院基（甲基、丁基 等）或C3〜Cs環烷基（環丙基、環戊基、環辛基等） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標毕（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -8 - 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 219935 A6 __B6_ 五、發明説明（6 ) 、R8及R2°係分別獨立表示氫原子、C2〜C4烷基 (甲基、丁基等）或〇3〜（：8環烷基（璟丙基、環戊基 、環辛基等）〕所成群取代基的Ce〜Cu芳基（苯基 、二甲苯基、棻基等）、C6〜Cp芳氧基（苯氧基、 二甲苯氣基、棻氣基等）、C 6〜Cu之芳硫基（苯硫 基、二甲苯硫基、棻硫基等）、苯甲氧基或C7〜C;3 芳羰基（苯甲醛基、二甲苯羰基、某羰基等）、以下式（ I ) R 3 R 4nN - (皿） 〔上述式（M)中、R3係表示C6〜Ci2芳基（苯基 、二甲苯基、棻基等）、R4傜表示C6〜Ci2芳基（ 苯基、二甲苯基、棻基等）、氫原子、Ci〜C4烷基（ 甲基、丁基等）或〇3〜C8環烷基（環丙基、環戊基、 環辛基等）、R3及R4所定義之芳基可以分別獨立具有 一種以上與上述R2定義之取代基相同的基中所選出之取 代基〕、或表示下述式（IV) R 5 R 6C Η - ( IV ) 〔上述式IV中、R5偽表示Ce〜Cu芳基（苯基、二甲 苯基、棻基等）、Re係表示Ce〜Ci2芳基（苯基、 二甲苯基、棻基等）、氫原子、C:〜烷基（甲基、 ---------:--------f------裝------訂 <請先閲讀背面之注意事項再頊寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（以0 X 297公發） _ 9 - 經濟部中央標準居8工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（7 ) 丁基等）或c3〜ce環烷基（環丙基、環戊基、環辛基 等）、R3及R5所定義之芳基可具有一種以上選自與 R2定義之取代基相同基中的取代基〕、A像表示
0 II —C — , ~CH2— , — N = N —, -CH = N_, - N = CH_, - CH = CH-,或 一 CH2_CH2-}所表示苯醯胺衍生物、其光學對映體 或其藥學上可容許之鹽。 本發明之較佳化合物傜上述式（I)中、R2為表示 式（I )中η為表示1、B及D為表示氫原子、E為吡啶 0
II 基或Ν -氧吡啶基、Α為一 C 一，_ N = Ν —，或 —CH2_CH2—之化合物。 更佳之化合物係R2為可具有取代基之芳氣基或以下 述式（I ) R 3 R 4N - ( I ) 〔上述式（Μ)中、R3僳可具有取代基之C6〜Ci2 芳基、R4係可具有取代基之Ce〜芳基、氫原子 、Ci〜C4烷基或C3〜C6環烷基〕的化合物。 R2及R3 , R4 , R5及R6之芳基可具有之一種 以上取代基僳分別獨立地選自Ci〜C4烷基、Ci〜 C4烷氣基、C3〜C4炔氣基、羥基、鹵素原子、三氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公坌） 一 10 _ (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) .裝- 訂. A6 B6 五、發明説明（8 ) 甲基、氣基、硝基、C:〜C4羥烷基、一 COOR7 , -COR7，一 S〇2R7 及一CONRSR;〇 (其中 R7 像表示Ci〜C4烷基、R8及Rie傜分別獨立表示氫 原子或C,〜C4烷基）所成群為宜。 尤其更佳之化合物傜上述式（I)中Ri為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R2為以下式（M) R 3 R 4N — ( I ) (上述式（Μ)中R3及R4偽表示4 一気基一苯基）、 0
II Α為一C一之化合物。 上述式（I)所示化合物之鹽類、俗以生理上可容許 之鹽類為宜，例如可為鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽 、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、及草酸鹽、馬來酸鹽、富 馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸樣酸鹽、酒石酸鹽、苯甲 酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽、式（I)化合物及其鹽有時 會做為水合物或溶劑混溶物之形態存在、所以此等水合物 及溶劑混溶物亦包括於本發明中。 本發明化合物可以依例如以下方法製造。 r 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货> -11 - ^ A6 _219935_Be 五、發明説明（9 ) (請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 製造方法1 〔上述式（I)中、R2為可具有取代基之苯氣基、苯硫 基時〕
(上式中、R2及A』偽如已定義者、χΐ偽表示硝基、 羥基或鹵素原子、R 〃係可具有取代基之苯基、Υ2俗 羥基、齒素原子、OM2 , S Μ 2 ( Μ 7 #鈉、鋰、鉀） 、但X2為硝基時丫^係鹵素原子、χΐ為鹵素原子時 Y i係羥基）、 即、使上述式（VD)所表示化合物與上述式（VI)所 示化合物反應、卽可得目的化合物之一的式（I a)所示 化合物。 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 X』為硝基、Y為ONT , SM2時、可在二甲基甲 醯胺、二甲亞碘等對反應為惰性之溶劑中、於室溫 〜16〇υ左右、較佳在10 ◦〜160t：行反應。 X7為表示羥基、丫2為鹵素原子時、或為鹵素 原子而Y7為羥基時、可依Ullmann型反應、例如使用 甲苯、二甲苯、二噁烷、1, 2 —二氣苯、二甲基甲醯胺 、二甲亞碩、N—甲基一2—吡咯烷酮、吡啶等對於反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一12 一 219935 A6 B6 五、發明説明（10) 為_惰性之溶劑、在銅粉、鹵化亞銅、鹵化銅、氧化銅等銅 觸媒及碩酸鉀、碩酸鈉等無機鹽存在下、在100〜 2 0 0 *0進行反應。 〔上述式（I)中R2為可具有取代基之苯甲氧基時〕
A X2 R 1 + R 12 - Y 2
(I b ) (IX) (X) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (上述式中、R;及A係如上述所定義、X2僳羥基、 R 〃係苯環上可被取代之苯甲基、Y2偽羥基或鹵素原 子） 即、使上述式（IX)所表示化合物及上述式（X)所 示化合物反應、以得目的化合物之一的式（1 b)所示化 合物。 X2為羥基、Y2為鹵素原子時偽在四氫呋喃、二甲 基甲醯胺、二甲亞碩等對反應為惰性之溶劑中、於0〜 ϊοου左右、在磺酸鉀、碩酸鈉、三乙胺、氣化鈉等驗 存在下反應。 X2為羥基、Υ2為羥基時係依Manhas等在』·0-hem. Soc. , Perkin Trans- 1 . (1975)第 461 頁所記載方法、以二乙基偶氮甲酸酯及三苯勝做為縮合劑 -------------：----4-----裝------.ΤΓ------^ (請先«讀背面之注意事项再f本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -13 - A6 B6 五、發明説明（11 ) 進~行反應。 〔上述式（I)中R2為可被取代之苯基、棻基時〕 (XII) (上式中R7及六像如上述所定義、X3僳鹵素原子或三 氟甲磺醯氧基、M2傜表示Zn — hai (ha$表示鹵 素）、一Sn (CH3) 3 或一Sn (C4HS) 3) 即、使式（XI)所示化合物與式（XE)所示化合 物反應、以得目的化合物之一的式（I c)所示化合物。 此反應像使用把或鎳觸媒之交叉偶合反應、可以與林 等之〔J. Am. Chem. Soc.第 10 6 卷（1984) 1 5 8 頁〕、Sti 1 le 等之〔J . Am. Chem. Soc.第 109卷（1 987) 5478頁〕所報告方法一樣進行 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A R 2 — Μ 2
(I c )
A
Ο 〔上述式（I)中R2為以式（m)所示基時〕 (a) R3與R4為相同之基且為可具有取代基之苯基時 本紙張尺度適用中SH家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -14 - Λ
219935 A6 B6 五、發明説明（12) Λ
από (上述式中R2及六僳如已定義者、Υ3係鹵素原子。 即、使式（xm)所示化合物與2當量式（ΧΜ)所 示化合物反應、以得目的化合物之一的式（1 d)化合物 〇 此反應可在Ullmagn型反應條件、或Gauthier等 之 Synthesis 1 9 8 7，3 8 3 頁之 Ullmann 型反應條 件下進行。 (b) R3與R4為如上述定義中、且為不相同時： (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
Δ A
經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A R<一YS(XVI)
本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 15 一 A6 B6 219985 五、發明説明（13 ) (~上述式中R1及A傜如上述所定義、Y3像鹵素原子） 即、以（a)之相同條件、使式（xm)之化合物與 1當量之式（XIV)化合物反應、得式（XV)化合物、 繼而於相同條件下與式（XVI)化合物反應、以得目的化 合物之一的式（I e)化合物。 上式式（VII)、 （IX)、 （XI)、 （ΧΠ)所示中 間體可以經由以下（c)或（d)〜（g)之方法製造。 c ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A
(XVII) NH 十
R Λ ha (ΙΥ1Π)
經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 (上述式中X4係甲氧基、硝基、鹵素原子、R1及八像 如上述式（I)所定義、haP俗鹵素原子） 在二甲基甲醯胺、四氫呋喃等對反應為惰性之溶劑中 、使用氫化鈉或碩酸鉀等鹼、於◦〜1〇〇亡左右溫度使 式（XVD)化合物與上述式（XVI)化合物反應、得上述 式（XIX)化合物、繼而視其需要依常法使X4轉化為 χ /、X2、X3或胺基以製造。 〇
II (d ) Α 為一C —時、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -16 - A6 B6 —31-90^5-- 五、發明説明（14)
(上式中X 4係如上述所定義） i 在苯、甲苯等對反應為惰性之溶劑、或酸酸溶劑中、 於6 0¾至溶劑沸點溫度使式（XX)化合物與式（ XXI)化合物反應、以得式（XXI)化合物、繼而視 其需要依常法使X4轉換為X7、X2、X3或胺基以製 造。
T (e) A 為一N = N — 時
NH, X4 c 0 Ο Η (XII11)
X
N-Rl(XXD
(πιν) k. 經濟部中央標準局s工消費合作社印製
N
‘R (IXV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿〉 -17 - A6 B6 219935 五、發明説明（15 ) (上述式中X4及只1傜如上述定義） 使用《氮化二苯磷醯等縮合劑、使式（XXI)化合 物與式（XXI)化合物反應、得式（XXIV)化合物、 繼而以 Write, Jr.等之 J. Med. Chem. 3 ◦卷， 1 987, 2277頁所記載方法環化、成為式（XXV )化合物、視其需要依常法使X4為X7、X2、X3或 胺基予以製造。 (f) Α 為 _CH2 —時 (請先閲讀背面之注意事項再堉寫本頁)
(XXV1I1) 裝. 訂· .Ml. 經濟部中央標準局we工消费合作社印製 (上述式中、Ac表示乙醯基、X4及只7像如上述定義 ) 在無溶劑下、加熱式（XXVI)化合物與式（XXI )化合物為約15010、繼而使醋酐、依常法施予乙醯基 化、得式（XXVD)化合物、在四氫呋喃、二甲基甲醯胺 等對反應惰性之溶劑中、使用氫化鈉做為鹼在Ot：〜室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 一 18 _ 219935 A6 B6 五、發明説明（16 ) 左右環化反應式（XXVH)、使其成為式（XXVI)化合 物、視其需要依常法轉換X4為X1、X2、X3或胺基 、予以製造。 (g)A 為一N = CH —時 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
X
3 C 0 0 c Η (XXIX) N…N (CH3)2 w + h2 n-r (XXI)
'R' 經濟部中央標準局g工消費合作社印製 (上述式中X4及1^俗如上述定義） 依例如 Gupton 等之 Tetrahedron，4 3 卷， 1987, 1747頁所記載方法使式（XXIX)化合 物與式（XXI)化合物反應、得式（XXX)化合物、 繼而視其需要依常將X4轉換為X2 , X2 , X3或胺基 以製造。 製造方法2 〇 I! 〔式（I)中R2為具有取代基之苯甲醯基、A為一 C — 時〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -19 219935 A6 B6 五、發明説明（17) (xm) Ο
(上述式中Rz係如上述定義） . 在醋酐或醋酐/醋酸溶劑中、回流下脱水依照已知方 法（Paccal 等 J. Poly. Sci.， ； Part A; Poly Chem. 26卷，1988, 865頁）所得式（XXXI)化合 物、使之成為式（XXXI)化合物、繼而與中間體之製 法（d) —樣、使其與式（XXI)化合物反應、得目的 化合物之一的式（I f)化合物。 -------------:----乂-----裝------，玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁)
Η n N-R1 (ΙΧΙ) R2 '〇 (XXXI!)
R 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 製造方法3 式 述 上 IV y—v 式 為 2 R 、 中
時 I OHNC I 為 A -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公货） 219935 A6 B6 五、發明説明（18 )
C Ο 〇 Η (XXX 111) C Ο 〇 Η Re-Me-halUXXIV)
COOH cooh am) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '0
(XIXV1) 〇
K 經濟部中央標準局〇〇：工消費合作社印製 (!g) (上述式中, R5，R6像如上述所定義、hai?像 表示鹵素原子） 在四氫呋喃或二乙醚溶劑中、室溫至所用溶劑之沸點 溫度使式（XXXM)化合物與式（XXXIV)化合物反 應、得式（XXXV)化合物、繼而依製造方法2所記載 方法、使其成為式（XXXVI)化合物、最後在濃鹽酸中 、使用氣化物、於室溫〜70*0左右溫度還原、得目的化 合物之一的式（I g)所示化合物。 製造方法4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -21 - 219935 A6 _B6_五、梦明説明（l9 ) 〔一般式（I)中、A為一 CH = CH —時〕
經濟部中央標準局員工消费合作社印5衣 (上述式中R2 , 係如上述所定義） 在四氯化硪溶劑中、使用N-溴代丁二醯亞胺及過氣 化苯甲醯、在加熱回流下％溴化上述式（X X X VII )所示 化合物、繼而藉由1，8 —重氮二環〔5, 4, 0〕十一 院一 7 -烯等鹼予以脱溴化氫化、得上述式（X X X υι) 所示化合物、繼而使其與式（XXI)化合物反應、得目 的化合物之一的上述式（I h)所示化合物。 使用本發明化合物為治療劑時、可以單獨或與藥學上 可能之載劑複合投予。其組成係視化合物之溶解度、化學 上性質、投予過程、投予計劃而被決定者。 例如可做為顆粒劑、散劑、錠劑、硬膠囊劑、軟膠囊 费|、糖漿劑、乳劑、懸濁劑或液劑等劑形、可經口投藥、 亦可做為注射劑投予靜脈内、注射予肌肉或皮下投藥。 亦可以做為注射用粉末、用時調製再使用。可以與本 發明化合物一起使用適於徑口、徑腸、非徑口或局部投藥 之醫藥用有機或無機之固體或液體載劑、或稀釋劑。製造 固體製劑時所用賦形劑可用例如乳糖、蔗糖、澱粉、滑石 ------------------------裝------、玎------線. <請先閲讀背面之注f項再f本頁) 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公;»〉 -22 - 2:19935 A6 __B6_ 五、發明説明（20 ) 纖維素、糊精等。經口投藥用之液體製劑可以為乳劑、 糖漿劑、懸濁劑、液劑等像可包含一般所用惰性稀釋劑、 例如水或植物油等。此製劑可以除惰性稀釋劑以外、包含 輔助劑、例如濕潤劑、懸濁輔肋劑、甘味劑、芳香劑、著 色劑或保存劑等。成為液體製劑後還可以包含於由明膠之 類在體内可以散解之物質所成膠囊中。製造非經口投藥之 製劑、即注射劑時所用溶劑或懸濁化劑可為例如水、丙二 醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。製劑之製 造方法可依一般法。臨床投藥量傺經口投藥時、對成人通 常像本發明化合物為毎天◦. 01〜lOOOmg、較佳 傜0. 0 1〜lOOmg、惟最好依年齡、病狀、症狀、 有時同時投藥等適當地增減為宜。上述每日量的PAF拮 抗藥僳毎天一次、或間隔適當時間毎天2或3次分開投藥 、亦可間歇性投藥。 又、使用注射劑時對成人係以連缠或間歇地投本發明 化合物一次量為0. 001〜lOOmg為宜。 將本發明化合物之具體例示如以下表一 1〜表一 1 〇 〇 ---------：---------j------裝------.ΤΓ------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;) -23 - 219935 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐） 81. 5. 20,000 (H) 裝· 訂- 線· 219935 五、發明説明 A 6 B6 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 表一 1 (績） 化合物Να R1 R2 Θ —CH2~~^~^~0CH3 -o_<0^ci 10 ~°O'c, 11 -CH2iJ --°-〇-ci 12 -CR2^0” —〇 ci 13 —CH2-^J) —〇_<C^~ci 1 4 ~ CR2~V1 15 —Cll2-^、 >NH CHs -ohO~ci 16 户N —CH2 又 | ~0~{O~ci 17 -ch2ch2-^S H _oO~c, (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂 線. 边《 Τ « H冢铱平（UNi).)甲4現格（210X297公發） 81. 5. 20.000(H) 219335 A 6 B6 五、發明説明pi) 表一1 (績） 化合物他 R1 R2 18 -ch2-Q 19 —ck2-Q —。"^ ~⑶ 3 2 0 —ch2~Q 2 1 —CH2-^Q , —Cii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 个》·«!八仄现《 T a B豕甲4現格UIUXWJY公¢) 81. 5. 20.000(H) 219935
66 AB 五、發明説明（w) 表—2 〇
經濟部中央標準局負工消t合作社印製 化合物tfa R1 R2 2 2 -Q -°O~ci 2 3 ~°-Q-ci 2 4 ~"gO~ci 2 5 —chhQ 2 B -chhQh * ~°~〇~ci 2 7 —o_C^"ci 2 8 -eq -oO~ci 2 9 -ch2ch2-^ -°-〇-ci 3 0 -ch2-(Q ~〇~o VC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國®家樣準(CNS)甲4規格(210x297公i) 27 81. 5. 20,000(H) —B199o5— 五、發明説明（π) A 6 B6 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 衷一 2 (―續_ ) 化合物Να R1 R2 3 1 -ch2-Q ~o_<〇 Cl厂 3 2 —chhQ ~οΌ·ρ· 3 3 -cb2~Q —cHa 3 4 —ch2~Q” 一 0H^^~csV 3 5 ~CH2"Q —〇~c^~0CH3 3 6 —ch2hQ —Q ^OCH, 3 7 —ch2_Q QCHs 3 8 -CH2-<Q) 3 9 -cr2_Q - 4 0 - -°-C^cn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝. 線· 本紙張尺度边用中a B家楳準（CNS)甲4規格（210X297公龙） 81. 5. 20.000(H) 219935 五、發明説明 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表一 2 (鏔） 化合物Να R1 R2 4 1 -ch2hQ -ohO~n〇2 4 2 -CH2~Q _ 0_O~CH3 ^ch8 4 3 -ch2~<Q 4 4 -ch2~〇 n ~s"〇~cl 4 5 -CH2-Q -rOci 0 4 6 —CR2-^ * _S~^CN 0 4 7 -ch2-Q -Q.· \〇幵 4 8. -CH2-<Q) -Q. 飞ch3 4 9 X0CH2CsCH '5 0 -CH2-<Q> 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. *^τ 線. 本紙張尺度逍用中國Κ家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20t000(H) 219935 五、發明説明表一2 (續」 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 化合物Να R1 R2 5 1 —ChhQ (Xn^h 1 5 2 -ch2-Q l -53 -- 1 5 4 -CH2hQ» ^ 1 5 5 —CHH^ * 1 5 6 -CH2hQ> (X， 1 5 7 ~ ch2~Q C1xx 声 1 5 3 -ch2O ck(X，h«d 1 5 9 -ch2*~C) (XhX) !. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五 219935
66 AB 、發明説明b?) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
表一2 (續） _ - ^ -V 化合物Να R1 R2 6 0 -chhQ H1 1 6 1 -CH2-^> m 1 6 2 —ch2~Q Hr 1 6 S —’2—Q。 1 6 4 ·-%〇. °2Ηιχ^σΝ°2 1 6 5 —chhQ Cl Cl 1 6 6 ~ CH2-〇 C,XXNX) I 6 7 —ch2-Q ck(Xj〇 ! 6 8 —ch2-Q (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) :裝- .訂· · · ·線* 本紙張尺度逍用中國S家橒準（CNS)申4規格(210X297公龙) 81. 5. 20.000(H) 219935
66 AB 五、發明説明q?) 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 表一 2 ( m ) 化合物Να R1 R2 6S ,-Q CH 3 SO 2 SO 2 CH 3 7〇 -ch2-<Q) 、0 HN 1 71 _CH2 N—N n 、G cixxNxrci i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂i1 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格（210x297公潑) 81. 5. 20.000(H) 219935 A6 B6 表-3 ^ I N - R1 R2 λ0 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物Nd R1 R2 72. -ch2-<〇) -°O~ci 73 —ch2-Q --Q ^ Cl 74 - -0 Cl V 75 —CH2- • 〇CH2 一 0~C1 76 -CH2-<Q -0-O~ch 77 - Cl XX， 1 78 -cH2_0 Cl XXh， 1 99 -ch2'Q H1 1 . 閲 讀1 背! Φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 219935 A 6 B6 五、發明説明μί) 表一4
0 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 化合物恥 R1· R2 8 0 -ch2-{〇) 8 1 —ch2-<Q -Q n〇2 8 2 .—ch2~Q， —p- nq5 8 3 —Ch2-Q * - °〜ο 8 4 -ch2-^) 8 5 —ch2-Q ~°~〇~ρ 8 6 —Ch2-Q —〇-C^~Cfl3 8 7 -ch「q 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公釐）
裝* 訂- ，線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 81. 5. 20,000(H) 219335 A 6 B6 五、發明説明（V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表一4 (燄） 化合物Να R1 R2 8 8 -CHr〇 kCN 8 9 -⑶2-C) -0¾ 9 0 -CH2-Q κ 9 1 ~ CH2~0 —-°-CrCH^ 9 2 —ch2-Q —Q~^~^~0CH8 9 3 —ch2-Q °-〇-λ0Η3 9 4 - 9 5 ~cH2~Q -och-〇 9 6 —ch2-Q —0CH2-^^-Cl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線< 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 219935
66 AB 五、發明説明9今） 表一4 (續） I * 經濟部屮央標準局員工消t合作社印製 化合物Να R1 R2 9 7 -叫-Q /C1 -Ά 9 8 -ch2O -〇ch2-^> 9 9 -ch2-<Q) —och2-^>-p 10 0 —Cfl2—Q --2¾ 10 1 —ch2-<Q * - 0CH2-^~^) 10 2 一 ch2-Q -och2-<Q>-nd2 10 3 —ch2-<Q hn°2 - 10 4 —ch2_<Q 02h -〇ch^-Q 10 5 —ch2~Q -〇ch2-^) cp3 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公茇） 81. 5. 20.000(H) —36 —
I 219935
66 AB 五、發明説明（必） 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製
表—4 續 化合物Να R1 R2 10 6 ~ ch2-〇 CH3>=\ ' -och2-〇 10 7 一 chhQ C9 Hk —㈣2¾ 1 0.8 -CH2-<Q …―〇ch2-<^~~^~ 〇3Η7* 10 9 —ch2-<Q η C3^7k -QCH2-^) 1 1 0 —CHrQ —och2-<0M4V 111 ~ CB2~Q * CH3 -〇c^-Q ch3/ 112 —ch2-Q ch3o 1 1 3 —oh2-Q NV^ -0CH2-Q f 寫丨4丨 $ 裝 :訂 線 本紙張尺度通用中固®家楳準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20t000(H) 219935 Λ 6 Β6 五、發明説明（3/) 表 續. 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 化合物Να R1 R2 114 -CH2-Q —och2-<() (Th2oh 1 1 5 -叫-Q —0CH2-《》 c〇2ch3 116 -ch2~〇 —och2-(^) (To2ch3 117 -ch2-CX - 〇CH2~^~~^ C〇2CH3 11 8 Q 0 (CHs)2NC * — 119 —ch2-Q -則2-C) i02CH3 12 0 -c\h_Q ch3 -°CH2-0 12 1 -Q —》~ci 12 2 —ch2-<^ 02N -〇ch2-^> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) 81. 5. 20.000(H) 38 219935 66 ΑΒ 五、發明説明bg) 去-5 〇R γγΊ 0 化合物他 R] R2 12 3 -ch「Q Μ -0CHr〇 12 4 ~ cH2~Q , _〇~Q ^no2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
化合物Να R1 R2 12 5 -ch2-<Q 本紙張尺度逍用中國Κ家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 81. 5. 20.000(H)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- ，線. 化合物Να R1 R2 12 8 -ch2-Q -〇-(Q~ci 12 9 -CH2-<Q> 13 0 -Q 一 o_<C3~ci 本紙張尺度逍用中S 8家料(CNS) ⑵Gx297公龙） 81. 5. 20,000(H) 219935 A 6 B6 五、發明説明（褚） 表一9
化合物Na R1 R2 13 1 -ch2~^> -ο- ce 表一1 0
i·~~*101]- -·-·—«~0~Λ—·~«J. ..~~·~訂· · _-J 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟妍中央標準局貝工消費合作社印製 R2 化合物Να R1 R2 13 2 -ch2 -hQ -0-<^j)-Cf 本紙張尺度逍用中國困家標华_(CNS)甲4規格（2}0父297公龙） 81. 5. 20.000(H) -41 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
2199S5 A6 _ B6_ 五、發明説明（39 ) ~以藉由實施例及試驗例具體說明本發明、惟本發明 僳只要不報載本發明要旨之範圍内、並不受以下實施例及 試驗例所限制者。 實施例中之「NMR」符號係表示「核磁共振譜」、 「NMR」之括弧内溶劑僳表示測定溶劑、單位俗p pm 〇 又、下述表—1 1〜14所記載化合物號碼僳相當於 表一 1〜1 0所記載之化合物號碼。 實施例1 (1)合成6_ (4 —氯苯氧基）一 3 — （3 —吡淀 甲基）-1，2, 3 -苯并三哄一4 (3H)-園（表中 化合物N 〇 . 2 ) (a)合成2 —胺基一 5 —漠—N — (3—Btt陡甲基 )苯醯胺 溶解23. 8 g2—胺基一 5 —溴代苯甲酸、 13. Ig3-胺甲基吡啶及24. 5g三乙胺於238 m交二甲基甲醯胺、冰冷之。以10分鐘時間滴下 33. 3g叠氮化二苯磷醯於此溶液中、其後於室溫搜拌 1 8小時。將反應溶液倒入冰水中、濾取析出之固體、水 洗後乾燥、得2 9 . 4 g目的之化合物。 7HNMR (CDC13) δ:4. 59 (d，2H, J =6 Η z )，5. 57 (s, 2 H ) , 6. 5 8 ( d , 1 H , J = 9 H z ) , 6. 70 (broad s , 1 H -----------------一------裝------訂------^ (請先w讀背面之注意事項再場窝本頁) 本紙張又度適用中酉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -42 - 21993ο Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（40) )·, 7. 25-7. 31 ( m , 2 Η ) , 7.45 ( d , 1 Η , J = 2Hz) , 7. 67-7. 72 ( m , 1 H ) ,8. 51-8. 57 (m, 2H) (b) 合成6—溴一 3 — (3 —吡啶甲基）一1, 2 ，3—苯并三阱一4一 （3H)—酬 於0〜2t：滴下6. 83g亞硫酸納與48mi2水所 成溶液於29. 4g2_胺基_5 -溴一 N —（3_DthqS 甲基）苯醯胺、3 2 m $濃鹽酸及4 0 0 m 水所成混合 物中。於◦〜2C攪拌45分鐘後、加入1N氫氧化鈉水 溶液予以中和、以氣仿薜取。以飽和食鹽水洗淨有機層、 於無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。得25· 6g目的之化合 物。 ^HNMR (CDCl^) δ：5. 63 (s, 2H), 7.25-7.31 (m，1H) , 7. 84- 8. 0 5 (m, 2 H )，8. 03 ( s , 1 H), 8. 47-8. 81 (m, 3H) (c) 合成6 — (4 —氣苯氣基）一 3 — (3 - Hit淀 甲基）一 1, 2, 3-苯并三阱一4 (3H) 加熱回流10. 0s6—溴一3— （3—吡啶甲基） _1, 2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) _酮、6. 1 g 4 一氣酚、9. 4g氣化銅、13. lg磺酸鉀及100 m 吡啶所成混合物9小時。反應完後過濾不溶物、減壓 濃縮濾液。以矽膠柱層析術（展開溶劑：醋酸乙酯：己烷 =1 : 1)粗精製所得殘渣、繼而自己烷一二氣甲烷再結 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 2W公釐） _ 43 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 219935 A6 ------B6 五、發明説明（41) (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 晶、得5. 68g目的之化合物。 熔點：134〜136Ό 與實施例1 (1) 一樣之方法合成以下化合物。 (2) 6 — （4 一氣苯氣基）一3 — （2 —吡啶甲基）一 1，2，3 —苯并二哄一4· (3H) (表中化合物 N 〇 . 1 ) 熔點：108. 5 〜110. 5¾ (3) 6 — （4—氯苯氣基）_3— （4 一吡啶甲基）_ 1，2, 3_苯并三阱—4 (3H) —酮鹽酸鹽（表中化 合物N 〇 . 3 ) ,
熔點：149〜156 °C (4) 6 - （4 —氣苯氣基）—.3 —〔1一 （3 -吡啶基 )乙基〕一1，2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) —酮鹽酸 鹽（表中化合物 No. 4) 熔點：160〜163Ό (5) 6 — ( 4 —氛本氧基）一 3 —〔2 - （2 — Pit 淀基 )乙基〕一 1，2，3 —苯并三哄一 4 (3H)—酮（表 中化合物N 〇 . 6 ) 經濟部中央標準局B工消费合作社印製
熔點：99 〜101. 51C (6) 6 — （4 一氯苯氧基）-3—〔5 — （2 —甲基吡 啶基）_1，2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) —酬（表中 化合物N 〇 . 8 ) ^HNMR (CDC13) δ：2. 52 (s, 3H), 5. 55 ( s , 2 Η ) , 7. 02 — 7. 13 ( m , 3 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ AA ~ 219985 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（42 ) )\ 7. 38-7.42 (m, 2H) , 7. 57-7.61 (m,2H),7.71-7.75(m,lH )，8. 13—8. 16(m，lH) ,8.66( broad s , 1 H ) (7) 6— （4一氣苯氧基）一3— 〔5— (2-甲氧耻 啶基）甲基〕一1，2, 3 —苯并三阱一 4 (3H)—酬 (表中化合物No. 9) 熔點：121. 5〜124¾ (8) 4〔〔6 — (4 - 氯苯氧基）一4 —氧基一 3H — 1, 2, 3 —苯并三阱厂3 —基〕甲基〕吡啶一1 一氧化 物（表中化合物N 〇 . 1 0 ) 熔點：1 7 7〜1 7 9 °C (9) 6 — (4 —氯苯氣基）一 3 — （2 —呋喃甲基）一 1，2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) —酮（表中化合物No. 11) 熔點：17 0. 5 〜171. 5t： (10) 6 — （4 一氣苯氣基）—3— (3 —呋喃甲基） —1, 2，3 —苯并三阱一4 (3H)—酮（表中化合物No. 12) 熔點：94〜98t： (1 2 ) 6 — ( 4 —氣苯氣基）一3 — ( 2 —瞎盼甲基） —1, 2, 3 —苯并三阱一 4 (3H)—酮（表中化合物 No. 13) 熔點：164. 5 〜165T： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 45 — -----------------7------裝------訂------^ . (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 219935 A6B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''机 五、發明説明（43) Γ 12) 6 — (4 —氣苯氧基）一 3 — （4 一咪唑甲基） 一 1，2，3 —苯并三阱一 4 (3H) _酮（表中化合物No. 14) 熔點：191〜1961C (13) 6_ (4 —氣苯氧基）一 3 —〔4 - (5 — 甲基 眯唑基）甲基一1， 2, 3—苯并三阱—4 (3H) —酮 (表中化合物N 〇 . 1 5 ) 熔點：184〜186 °C(14) 6 _( 4 —氯苯氣基）一3 — （4 一吡唑甲基） —1，2，3 —苯并三讲—4 (3H)—酮（表中化合物 No. 16) 熔點：1 9 9 〜2 0 1 . 5 °C (15) 6 — (4 — 氣苯氧基）一3 —〔2 — (4 —眯唑 基）乙基〕一 1, 2，3 —苯并三阱一4 (3H) _酮（ 表中化合物No. 17) 熔點：197〜199. 5Ό (16) 6 — (4 —氣苯氧基）_3 — （3—妣症甲基） 一1, 2, 3 —苯并三阱一4 (3H) —酮（表中化合物 No. 18) 熔點：134 〜135. 5t： (17) 6 — (4 —甲苯氧基）一3 — (3 —吡啶甲基） —1, 2, 3 —苯并三阱_4 (3H)—顚1 (表中化合物No. 19) 熔點：134. 5〜136Ό本紙張尺度適用中國圏家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ 46 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂- 219935 A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（44 ) (18) 6 — （4 一丁苯氧基）一3 — （3 —吡啶甲基） 一 1，2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) —酮（表中化合物
No. 20) 熔點：102〜107¾ (19) 6— （4 一気苯氧基）—3— (3 —吡啶甲基） 一 1, 2, 3 —苯并三阱一 4 (3H) —酮（表中化合物
No. 21) 2HNMR (CDCla) δ:5. 62 (s, 2H), 7. 10-7. 28 及 7. 50-7. 90 (m, total 8 Η ) ,3. 22 ( d , 1 Η , J = 8 Η z ),8.57-8.59(m,lH),8.78- 8 . 7 9 ( m , 1 H ) 實施例2 (1)合成4 — (4 一氣苯氧基）一2— (3 — Dtt淀甲基 )—1H —異D引晬一 1, 3 (2H) _二酮（表中化合物 No. 72) (a)合成4 一硝基一2 — (3—吡啶甲基）一 1H 一異D引晬-1, 3 (2H)—二酮 在15. 0g3-硝基酞酸酐、233mj醋酸及 8〇mJ2甲苯所成混合物中加入10. Ig3 —胺甲基吡 啶、加熱回流1. 5小時。減壓濃縮反應混合物後以醋酸 乙酯稀釋、以1N氫氧化鈉、繼而以水洗淨。於無水硫酸 鎂上乾燥後減壓濃縮、得20. 6g目的化合物。 ------------------^------裝------訂------4- (請先面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -47 - 213935 A6 B6 五、發明説明（45 ) !HNMR ( C D C 1 3 ) 5:4. 89 (s, 2 Η ), 7 . 2 5 一 7 • 3 0 ( m 1 Η ) * 7 • 7 7 一 7.82 (m 1 1 Η ) 9 7 • 9 0 一 7 ♦ 9 6 ( m f 1 Η ), 8 . 1 2 —— 8 • 1 5 ( m t 1 Η ) f 8 • 5 4 ― 8.56 (m ， 1 Η ) 9 8 • 7 1 一 8 . 7 2 ( m 9 1 Η ) (b ) 合成4 ― (4 一 氣苯氣基） ―- 2 一 ( 3 一 吡啶甲基 )一 1 Η 一 異£5引跺 ― 1 $ 3 (2 Η ) 一 二 酮 加熱回流5 9 1 m g 4 一氯酚 、 1 8 4 m g 氫氣化鈉 、ο 曹 6 m 9. 水 3 〇 m 5二甲基甲醯胺及1 〇 m又甲苯 所成混合物 使用 Dyn^s t a r k之共沸裝置 完全餾去水及 甲苯 〇 加入 1 « 2 4 g 4 ― 硝基一 2 一 ( 3 一 吡啶甲基） -1 Η ― °引跺 一 1 > 3 ( 2 Η )—— m 、 於 1 〇 0 t：攪拌3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 小時、冷卻後將反應混合物倒入水中、以二氣甲烷萃取。 水洗有機層、於硫酸鎂上乾燥、減壓濃縮、以矽膠柱層析 術（展開溶劑：醋酸乙酯）精製殘渣、得1· 17g目的化合物。 熔點：193〜194. 5¾。與實施例2 (1)之相同方法合成以下化合物。 (2) 5 — （4 一氯苯氧基）—2 — (3 —批旋基）一 1H —異口3丨跺一 1, 3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 22)熔點：201 〜202¾。 (3) 5 — (4 —氯苯氧基）一2 — (4 —耻淀基）一 1H —異吲跺一 1，3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 23)熔點：172. 5 〜173. 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐） _ 48 _ 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3"D935 A6 _B6 五、發明説明（46 ) (-4) 5 — （4 一氣苯氣基）一2 — （2 —吡啶甲基）一 1H —異吲跺一1, 3 (2H) —二_ (表中化合物 No. 24)熔點：117〜119¾ (5 ) 5 — （ 4 —氯苯氣基）一 2 — （ 3 —吡啶甲基）一 1 Η —異D引晚一 1, 3 (2H)—二酮（表中化合物 1^〇.25)熔點：119〜1211〇 (6) 5 — （4 一氯苯氣基）一 2— （4 一吡啶甲基）一 1H —異吲跺一 1, 3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 26)熔點·· 89 〜9〇t：。 (7) 5 - (2 —氯苯属基）一 2 — (3 -吡啶甲基）一 1H —異蚓跺一 1, 3 (2H)—二酮（表中化合物 No. 31) 7HNMR (CDCI3) δ： 4. 83 (s, 2H), 7. 13-7. 3 4 ( m , 6 H ) , 7. 50 ( d d , 1H) , 7. 33-7. 82 (m, 2H) , 8. 51 ( dd,lH),8.68(d,lH) (8) 5— (4_氟苯氧基）一2— （3—吡啶甲基）_ 1H —異蚓跺—1，3 (2H) —二酮（表中化合物 ]\[〇.32)熔點：111〜1131〇 (9) 5 — (4 —甲苯氣基）一 2 — （3 —吡啶甲基）一 11^一異°3丨0$ — 1，3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 33)熔點：133 〜13710 (10) 5— （4—丙苯氧基）一2— （3—吡啶甲基） 一 1Η —異邛Ρ朵一 1，3 (2Η) —二顚1 (表中化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） _ 49 - (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) •裝· 訂.
丨嫁I 2199〇5 A6 B6 五、發明説明（47)
No. 34) 'HNMR (CDCI3) δ：0. 94 (t, 3H), 1.69(m,2H),2.61(t,2H), 4.82(s,2H),6.97(dd,2H), 7. 2 0-7. 31 ( m , 5 H ) , 7. 72-7. 79 (m , 2 H ) , 8. 52 ( d d , 1 H ) , 8. 69 ( d ,1 H ) (11) 5— (2—甲氣苯氧基）_2— （3—吡啶甲基 )—1H —異蚓跺—1, 3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 37) η 2HNMR (CDC13) δ:3. 77 (s, 3Η)，
4. 81 (s, 2 H ) ，7. 0 0 - 7. 08 ( m , 3 H ),7. 20-7. 26 (m, 4H) ， 7. 73- 7. 78 ( m , 2 H ) ，8. 52 ( d d , 1 H )， 8 . 6 8 ( d , 1 H ) (12) 5_ (4—丙氧苯氧基）一2_ (3—吡啶甲基 )—11^_異0引晚一1，3 (2H)—二酮（表中化合物 1^〇.38)熔點：89〜9110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (13) 5 — （4_三氣甲苯氧基）一2 — (3 —吡啶甲 基）一 1H—異蚓跺一1, 3 (2H) —二酮（表中化合 物No. 39)熔點：122 〜125¾ (14) 5— (4 -気苯氣基）—2 — （3 —毗啶甲基） 一 1H —異崎除一1，3 (2H) —二_ (表中化合物
No. 40)熔點：138 〜14 〇t： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -50 - 219935 A6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（48) (15) 5 - (3，4-二甲苯氧基）一2 — (3 —吡陡 甲基）一 1H —異吲晬一 1，3 (2H) —二酮（表中化 合物No. 42)熔點：丄21〜123¾ (16) 4— （3—氣苯氧基）一2— （3—吡啶甲基） 一 1H —異吲跺一丨，3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 73)熔點：117. 5t： (17) 4 — （2 —氯苯氧基）一 2 — （3 —吡啶甲基 )—1H—異吲跺一1，3 (2H) _二圈（表中化合物 No. 74) ZHNMR (CDCl3〇 δ:4. 86 (s，2H), 6. 83-6. 86 (m, 1Η) , 7. 15-7.33 (m, 4H) , 7. 48-7.61 (m, 3H), 7. 79-7. 83 (m, 1H) , 8. 52-8. 55 (m, 1 H ) , 8. 73-8. 74 (m, 1 H ) (18) 4 — (4—氰苯氧基）一2 — (3 —吡啶甲基） 一 1H—異蚓晬-1, 3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 76)熔點：177 〜179t： 實施例3 (1)合成5 —〔N, N —雙（4—氣苯基）胺基〕—2 一 （3 —吡啶甲基）一1H —異。引哚一1，3 (2H) _ 二酮（表中化合物No. 63) (a)合成5 —硝基_2 — （3_吡啶甲基）_1H —異 口 引躲一 1，3 - (2H)—二_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝 訂. i線ί 冬紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公發） 一 51 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 219935 A6 _B6__ 五、發明説明（49) 依實施例2 (1) (a)之相同方法、自4一硝基酞 酐與3—胺甲基吡啶獲得目的之化合物。 (b) 合成5 —胺基一2 — (3 —Dtt淀甲基）一 —異 吲跺一1,3—(2H) —二酮 在冰冷下、於200m5濃鹽酸中加入21.lg氯 化亞錫後、加入9. Og 5 —硝基—2 — （3 —吡啶甲基 )-1H—異吲跺一1, 3(2H) —二酮。使反應混合 物恢復至室溫、攪拌15分鐘、然後於80C攪拌30分 鐘。冷卻後過濾、加水於所得固體、以氨水使其為鹼性、 加入500ιτιβ四氫呋喃於此混合物中、使用鐵鋁酸四鈣 (celite )過濾、以二氣甲烷萃取濾液。水洗有機層後 、於無水硫酸鎂上乾燥、減壓濃縮、以矽膠柱層析（展開 溶劑：醋酸乙酯：己烷=2 : 1 )所得殘渣、得7 . 4 g 目的化合物。 ^HNMR (DMS〇“） δ:4. 72 及 4. 75 (a pair of 3，2只），6.52及9.43( a pair of s, 2H) , 6. 79-7. 71 (m, 5H) , 8. 47—8. 56 (m, 2H) (c) 合成5 —〔N, N —雙（4 一氣苯基）胺基〕一2 一 （3 —吡啶甲基）一 1H —異口3丨跺一 1, 3 (2H) _ 二酮 加熱回流8小時134mg5 —胺基—2 — （3 —吡 啶甲基）一 1H —異丨跺一1，3 (2H) —二酮、 3〇2g4—碘化苯基氡，135mg銅粉、28mg 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -52 ~ -----------------J------裝------訂------^ . (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 219935 A6 _ B6 五、發明説明（50) 18-冠環一 6 (1，4，7，10, 13, 16 —六氧 環十八烷）、585mg碩酸鉀及3mi2 1, 2 —二氣苯 所成混合物。反應完後過濾不溶物、減壓濃縮濾液、以矽 膠柱層析術（展開溶劑：氯仿：甲醇=40: 1)所得殘 漬、得149mg目的化合物。
熔點208〜2 1 21C 與實施例3 (1)—樣之方法合成以下化合物。 (2) 5 — （N, N-二苯胺基）—2 - (3 —吡啶甲基 )—1H —異吲跺—1，3 (2H) —二酮（表中化合物 No. 59) η 』HNMR (CDC13) δ： 4. 80 (s, 2Η), 7. 13-7. 38 (m, 13 Η) , 7. 59 (d, 1Η) ， 7. 72-7. 75 (m， iH) , 8. 51 ( d d , 1 H ) , 8. 68 ( d , 1H) (3) 5 —〔N，N —雙（4~氣苯基）胺基〕_2 — (3 —吡啶甲基）一 1H —異〇引晬一 i, 3 (2H) —二 酮（表中化合物Ν〇· 60) 熔點：1 6 1〜1 6 3它 (4) 5 —〔N, N -雙（4-氟苯基）胺基一 2_ (3 一吡啶甲基）一1H —異吲晬-1，3 (2H)—二酮 (表中化合物N 〇 · 6 1 ) 2Η N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 4 . 81 ( s , 2 H )， 7. 0 3-7. 1 7 (m，9 H ) , 7. 23-7. 28 (m , 2 H ) ，7.43 (d, 1 H ) , 7. 57 ( m , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21〇 X 297公釐） -53 - ------------------f-----裝------訂 崎 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 219935 A6 B6 五、發明説明（51) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
lH),8.50(dd,lH),8.65(d,lH ) (5) 5 — 〔N, N —雙（3, 4 -二氣苯基）胺基一2 — (3—吡啶甲基）一1H-異丨跺一 1，3 (2H) —二酬（表中化合物No. 65)
熔點：97〜10〇1C (6) 4 —〔N, N —雙（4 —氯苯基）胺基一 2 — （3 -吡啶甲基）一1H -異口3丨跺一1, 3 (2H) —二酮（ 表中化合物No. 76) 熔點：167 〜168-. 5¾ (7) 5 —〔N, N —雙（4 —甲磺醯苯基）胺基一 2 — (3—吡啶甲基）-1H -異口引晬-1 , 3 ( 2 Η )-二 酮（表中化合物No. 77)
熔點：1 4 9〜1 5 2 °C 實施例4 (1)合成5 —〔N — (4 —氣苯基）胺基〕—2 — (3 一Hit 淀甲基）一1H —異 D3 丨晚一1，3 (2H)—二嗣（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表中化合物No. 52) 加熱回流1小時260mg5 —胺基一2 — （3 —吡 啶甲基）一1H —異吲躲一1，3 (2H)—二酮、 296mgl —氣一 4 —碘化苯、131mg 銅粉、54 mgl8 —冠環—6 (1，4, 7，10，13，16- 六氧化環十八烷）569mg磺酸鉀及4mi2 1, 2 —二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -54 - 219935 A6 B6 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 五、發明説明（52) 氣苯所成混合物。反應完後過濾不溶物、減壓濃縮濾液。 以矽膠柱層析術（展開溶劑、氣仿：甲醇=20 : 1)精 製所得殘渣、得185mg目的化合物。 熔點：2〇7〜209.5^ 、 依實施例4 (1)一樣方法合成下述化合物。 (2) 5 —〔N —苯胺基）胺基〕一2 — （3 —吡啶甲基 )—1H —異蚓跺一 1, 3 (2H)—二_ (表中化合物 No. 51)
熔點：172〜1731C (3) 5 -〔N - （4广氟苯基）胺基〕一 2 — （3—ntfc 啶甲基）一1H-異吲哞一1, 3 (2H) —二酮（表中 化合物N 〇 . 5 3 ) 熔點：190〜196t： (4) 5 —〔N — （4 —氰苯基）胺基〕一 2 — （3 —吡 啶甲基）一1H —異〇引跺一1, 3 (2H) —二酮（表中 化合物N 〇 . 5 4 ) 熔點：222〜225T： (5) 5 —〔N — (3，4 一二氣苯基）胺基〕一 2 - （ 3—Dth啶甲基）一 in —異蚓跺一 1，3 (2H)-二酬 (表中化合物No. 55) 溶點：227〜229¾ (6) 4 —〔N — (4 — 氣苯基）胺基〕一 2 — （3 —吡 陡甲基）一1H —異吲晬一 1, 3 (2H) —二酮（表中 化合物N 〇 . 7 7 ) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公楚· 55 --------------;----------裝------tr------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 219935 A6 _B6 五、發明説明（53) 熔點：156〜158t： 實施例5 (1)合成5 -〔N - （4 —氯苯基）一N —苯胺基〕一 2— （3 — Dtt 陡甲基）一 1H —異 口引除一1，3 (2H) —二酮（表中化合物No. 66) 加熱回流7小時85mg5 —〔N — (4 —氣苯基） 胺基〕一2_ (3 -吡啶甲基）一 1H —異D3丨晬一 1，3 (2H)—二酮、71mg 碘化苯、30mg 銅粉、12 mgl8 —冠環—6 (4, 4，7，10，13，16-六氣化環十八烷）128mg碩酸鉀及2mi?l, 2 —二 氯苯所成混合物。反應完後過滤不溶物、減壓濃縮濾液。 (請先間讀背面之注意事項再f本頁) —裝_ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 以矽 膠 柱 層 析術 (展 開 溶 劑 氯 仿：甲 醇 = 10 0 ： 1 ) 精製 所得 殘 渣 得1 8 5 m s 百 的化合 物 〇 2 Η N M R (C D C 1 3 ) δ :4.8 1 (; s，2 Η ) 9 7 . 〇 6 一 7 • 3 9 ( m $ 1 2 Η ), 7 • 6 1 (d 9 1 Η J = 8 Η z ) 9 7 • 7 3 -7 . 7 6 (m ,1 Η ) ,8 . 5 2 ― 8 .6 8 ( m 9 2 Η ) 依 實 施 例 5 (1 ) 之 同 樣 方法合成下述化合物。 (2 ) 5 一 C Ν -甲 基 — Ν — 苯 胺基〕 一 2 —( 3 - 吡 啶 甲基 ) ― 1 Η ― 異蚓 跺 — 1 9 3 (2 Η ) — 二酮 (表 中 化 合物 N 〇 * 5 6 ) 熔點 ： 1 3 5 1 3 8 °C (3 ) 5 一 C Ν —異 丙 基 一 Ν — (4 - 氯 苯 基） 胺基 ] —
-M 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -56 - 219935 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（54) 2 — （3 —毗啶甲基）一 1H —異吲跺一 1, 3 (2H) 一二國（表中化合物No. 57) 熔點：1 1 ◦〜1 1 4 1C (4) 5 -〔N — 丁基一N — （4 一氟苯基）胺基〕一 2 一 （3 —吡啶甲基）一1H —異口3丨跺一 1，3 (2H) — 二酮（表中化合物No. 58) 熔點：90〜93Ό (5) 4 —〔N —甲基一N— (4 —氯苯基）胺基〕.一 2 一 （3~~吡啶甲基）一 1H —異〇引跺一1, 3 (2H)— 二酮（表中化合物No % 78) 熔點：8◦〜83Ό 實施例6 (1)合成5 — （4 一氯苯硫基）一2 — (3 —吡啶甲基 )_11^[_異°引晬一1, 3 (2Η) _二酮（表中化合物 No. 44) 懸濁42mg (約60%)氫氧化鈉於lOmi?二甲 基甲醯胺中、加入150mg4 —氣硫酚、加熱為60¾ 、攪拌30分鐘。加入300mg5 —硝基一2 — （3 — 吡啶甲基）_1H —異吲跺_1, 3 (2H)—二酮、加 熱為120t：攪拌8小時後、加入水、以醋酸乙酯萃取。 於無水硫酸鎂上乾燥有機層後減壓濃縮。以矽膠柱層析術 (展開溶劑：氣仿）精製所得殘渣、得2 0 1 m g目的化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210Χ 297公釐） -57 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂· ΙΜ. 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 219935 A6 ___B6_ 五、發明説明（55) 熔點：1 1 5〜1 1 8 *〇 依實施例6之相同方法合成以下化夸·物。 (2) 5— (4 —甲苯硫基）一 2 — （3-吡啶甲基）一 1H —異吲P$_l，3 (2H) —二_ (表中化合物 No. 43) 熔點：88〜90t： 實施例7 合成5_ (4—氣苯甲醯基）一2— (3—吡啶甲基 )一 1Η —異丨峰一 1-，3 (2Η)—二酮（表中化合物 No. 45) (a) 合成4 — (4 —氯苯甲酸基）駄酐 加入1. 00g4 — (4 —氣苯甲醯基）酞酸及 1 . 3 4 g醋酐於1 0 m 32醋酸中、加熱回流3 . 5小時 。反應完成後減壓餾去醋酸、加入己烷於所得殘渣中、析 出固體。濾取固體、以己烷洗淨後、乾燥、得0. 9 1 g 目的化合物。 2HNMR (CDCl^) δ ： 7 . 54 (d, 2H, J =7 H z ) , 7. 76 ( d , 2 H , J = 7 H z )，
I 8. 17 ( d , 1H, J = 8 H z )，8. 29 ( d , 1 H , J = 8 H z ) , 8. 32 (s, 1 H ) (b) 合成5— （4一氣苯甲醯基）一2— (3—吡啶甲 基）一1H —異吲跺一 1，3 (2H) -二酮 在87〇mg4 — (4—氯苯甲醯基）酞酐、1〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝 訂_ 丨線 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） -58 - 199S5 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（56) mi?醋酸及1 OmP甲苯所成混合物中加入394mg3 —胺甲基吡啶、加熱回流2小時。減壓濃縮反應混合物、 以矽膠柱層析術（展開溶劑：醋酸乙酯）精製所得殘渣、 得1 . 1 1 g目的化合物。 熔點：132〜134t! 實施例8 合成5 —〔雙（4 —氣苯基）甲基〕一 2 — （3_吡啶甲 基）一 1H —異口引晬一 1, 3 (2H)—二酮（表中化合 物 N 〇 . 6 8 ) η (a)合成5 —〔羥基雙（4 一氣苯基）甲基〕_2 — ( 3 —吡啶甲基）一1H —異口引跺一1，3 (2H) —二酮 溶解2. 00g4 - (4 —氣苯甲醯基）酞酸於63 mi?四氫呋喃中、以20分鐘時間、在室溫下滴入50 m 5 (0. 59M)溴化4 一氯苯基鎂之乙醚溶液。加熱 回流3小時反應混合物後冰冷之、以10%鹽酸予以水解 後、以醋酸乙酯萃取。水洗有機層、於無水硫酸鎂上乾燥 後、減壓濃縮、以矽膠柱層析術（展開溶劑；氣仿：甲醇 =2 : 1)粗精製所得殘渣、得4 一〔羥基雙（4 一氯苯 基）甲基〕酞酸。此中間體不必精製即可用於其次反應。 加熱回流2小時3.lmj醋酐、2〇m5醋酸及上 述反應所得粗醇類物所成混合物。反應完後減壓濃縮、所 得殘渣中加入10mi醋酸及1. 42g3 —胺甲基吡啶 、加熱回流1小時。反應完後減壓濃縮、繼而以醋酸乙酯 ------------------- -----裝------訂------Θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -59 - A6 B6 219935 五、發明説明（57) 稀釋。以水、飽和蘇打水及飽和食鹽水洗淨有機層、於無 水硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮。以矽膠柱層析術（展開溶 劑；醋酸乙酯：己烷=1 : 1)精製所得殘渣、得 l. 64g目的化合物。 2HNMR (CDC13) 5:4. 79 (s, 2H)， 7. 17-7. 82 (m, 13H) ， 8. 34-
8 . 3 7 ( m , 1H) , 8. 52-8. 53 (m, 1 H ) (b)合成5 —〔雙（4—氣苯基）甲基〕一 2 — （3 — 吡啶甲基）—1H-異吲跺一1, 3 (2H) —二酮 在1 2m5濃鹽酸中加入546mg氣化亞錫、繼而 加入352mg5—〔羥基雙（4 一氣苯基）甲基〕一2 一 （3 —吡啶甲基）一1H —異口引跺一1, 3 —二酮、於 7 0 °C攪拌1 . 5小時。冰冷後以1 N氫氣化納水溶液使 其為鹸性、以二氣甲烷萃取。水洗有機層、於無水硫酸鎂 上乾燥後、以矽膠柱層析術（展開溶劑；醋酸乙酯：己烷 =1 : 1)精製所得殘渣、得188mg目的化合物。 2HNMR (CDC13) 5:4. 83 (s, 2H)， 5.61 (s,lH)，6.99(d，4H，J = 7Hz) , 7. 21-7. 31 ( m , 1 H ) , 7 . 3 0 (d, 4H, J = 7 H z ) , 7.44-7.48 ( m , 1H) , 7. 56 (s, 1 H ) , 7. 7 3- 7. 79 ( m, 2H) , 8. 50-8. 53 (m, 1 H ), 8. 68-8. 89 (m, 1 H ) 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -60 - ------------------^-----裝------"------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 219935 五、發明説明（58) 實施例9 (1) 合成5— （3—甲氣苯基）一2— （3—吡啶甲基 )_1H_異蚓跺一 1, 3 (2H) _二酮（表中化合物 No. 48) 溶解1. 80g氣化鋅於8. 8mi?四氫呋喃、加入 8 . 8 m 5 (1. 〇M)溴化3 —甲氣苯基鎂之四氫呋喃
溶液、於室溫下攪拌20分鐘。將此溶液加入2. 27g 2— (3 —吡啶甲基）一5 — （三氟甲磺醯氧基）一 1H 一異D引跺一 1，3 (2H)—二酮、27 mg醋酸把、 131mgl, 1’ 一雙（二苯膝基）二茂絡鐵及18 mi?四氫呋喃所成混合物、於室溫攪拌17小時。反應完 後冰冷下加入水、以醋酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗 淨有機層、於無水硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮。以矽膠柱 層析術（展開溶劑：醋酸乙酯：己烷=1 : 341 : 1) 所得殘渣、得1 . 7 1 g目的化合物。
熔點：1 1 5〜1 1 7 1C 以實施例9 (1)之相同方法合成下述化合物。 (2) 5 - (1—某基）一2 (3 —吡啶甲基）一1H — 異°引躲一1, 3 (2H) _二酮（表中化合物No. 5〇) ^HNMR (CDC13) 5:4. 88 (s, 2H), 7. 13-7. 97 (m, 12H) , 8. 52- 8 . 5 5 (m, 1 Η ) , 8. 7 4 - 8. 7 5 ( m , 1 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 一 61 — ------------------r -----裝------訂'^ (請先閲穿面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2199S5 A6 B6 五、發明説明（59) (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 實施例1 0 (1)合成7 —（4 —氣苯氣基）一3，4 一一氣一 2 -(3 —吡啶甲基）一1 (2H)—異_啉酮（表中化合物 No. 84) (a) 合成3，4 —二氫一 7 —甲氧基一 2 — （3 —吡淀 甲基）一1 (2H) —異喹啉酮
懸濁3. 70g氫化鈉（約60%)於80mp二甲 基甲醯胺中、冰冷下逐以少量加入5. 3〇g 3 —氣甲基 吡啶鹽酸鹽。冰冷下攪拌15分鐘後、以15分鐘時間滴 下溶解4. 〇9g3，4_二氣一 7 —甲氧基一 1 (2H 丁 )異喹啉國於30mJ2二甲基甲醯胺所成溶液。於1 Ot： 攪拌1小時後加入水、並以甲苯萃取。水洗有機層、於無 水硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮、以矽膠柱層析術（展開溶 劑：醋酸乙酯）精製所得殘渣、得4. 50g目的化合物 Ο 'HNMR (CDC13) δ · 2 . 90 (t, 2H, J =7 Η z ) , 3. 5 0 ( t , 2 H , J = 7 H z ), 3.86(s,3H),4.80(s,2H), 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 6· 93-7. 01 ( m , 1 H ) , 7. 07-7. 1 0 (m,lH),7.25-7.31(m,lH), 7. 66-7. 78 ( m , 2 H ) , 8. 53-8. 6 0 (m , 2 H ) (b) 合成3, 4 —二氫一 7 —羥基—2 — (3 —吡啶甲 基）一 1 (2H) -異晻啉酮 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 219935 A6 ____B6____ 五、發明説明（60) 在84mi?47%溴化氫水中加入11. 3g3，4 一二氫一 7 —甲氣基一 7 —甲氣基一 2 — （3 —妣陡甲基 )-1 (2H) —異喹啉酮、加熱回流4. 5小時。冰冷 後、加入氫氧化鈉水溶液予以中和、繼而加入醋酸使其為 弱酸性、以醋酸乙酯萃取。以水、繼而以飽和食鹽水洗淨 有機層、於無水硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮、以矽膠柱層 析術（展開溶劑：醋酸乙酯）精製所得殘渣、得5. 00 g目的化合物。 熔點：136〜137t! (c)合成7- （4 —氣苯氧基）一3，4一二氫一 2- (3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異暗啉酮 加熱回流20小時4. 97 g 3, 4 —二氫一7 —羥 基_2— （3 —吡啶甲基）一1 (2H)—異喹啉酮、 4. 50g4 —溴化氯苯、3. 88g氣化銅、5. 39 g碩酸鉀及3〇mj?吡啶所成混合物。反應完後、過濾不 溶物、減壓濃縮濾液。以矽膠柱層析術（展開溶劑：醋酸 乙酯）精製所得殘渣、得4. 39g目的化合物。 熔點：93. 5〜94. 5¾ 依實施例10 (1)相同之方法合成下述化合物。 ：(2 ) 7 — (4 —硝基苯氧基）一3, 4 —二氫一 2 —( 3 —吡啶甲基）_1 (2H) —異睦啉酮（表中化合物
No. 80) 熔點：155. 5 〜157. 5t： (3) 7— （3—硝基苯氧基）一3， 4—二氫一2—( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -63 ~ (請先閲$面之注意事項再f本頁) 裝· 訂
IM A6 B6 ^19935 五、發明説明（61 ) 3 —吡啶甲基）一 1 (2H) _異_啉_ (表中化合物
No. 81)
2HNMR (CDCl^) δ：3. 00 (t, 2H, J =7 Η Ζ ), 3 • 5 7 ( t , 2 H » J = 7 H z ) f 4 . 8 〇 (s 9 2 Η ) 9 7 . 1 5 一 7 ♦ 3 8 (m f 4 H ), 7 • 5 0 ( t f 1 Η ,J = 8 Η ζ ) $ 7 .7 1 — 7 . 7 9 (m f 3 Η ) 7 . 9 3 ― 7 • 9 7 (m t 1 H ), 8 • 5 4 ― 8 * 6 1 (m , 2 Η ) (4 ) 7 -( 2 一 硝基苯氧基） ― 3 f 4 二 氫一 2 -( 3_吡啶甲基）一1 (之H) —異瞎啉酮（表中化合物 No. 82)
^NMR (CDCI3) δ：2. 96 (t, 2H, J =7 H z ) , 3. 53 ( t , 2 H , J = 7 H z ),
4. 77 ( s , 2 H ) , 7. 0 6 - 7. 28 ( m , 5 H ),7. 51-7. 59 (m, 1 H ) ,7.70-
7. 72 ( m , 2 H ) , 7. 96 — 7. 99 ( m , 1 H )，8. 54 — 8. 59 (m, 2H) (5) 7 —苯氧基—3，4_二氫一2 — (3 —吡啶甲基 )—1 (2H) —異喹啉酮（表中化合物No. 83)
2HNMR (CDCI3) δ ： Z . 93 (t, 2H, J =7 H z ) , 3. 5 1 ( t , 2H, J = 7 H z ),
4. 77 ( s , 2 H ) , 6. 9 9 - 7. 39 ( m , 8 H ),7.71—7.78 ( m , 2 H ) ,8.55 — 8 . 6 0 ( m , 2 H ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂. —綾 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -64 - ^13935 A6 B6 五、發明説明（62) 經濟部中央標準局R工消費合作社印？·»». ( 6 ) 7 一（ 4 — 氟苯氧 基） 一 3 ,4 —— 二氫 一 2 — ( 3 — Dft症 甲 基） — 1 (2 Η )一 異 喹啉酮 ( 表~1 中化合物 N Ο ♦ 8 5 ) 7 Η N M R ( C D C 1 3 ) δ :2 . 9 3 (t , 2 Η , J = 7 Η ζ ), 3 • 5 2 ( t , 2 Η ,J = 7 Η Ζ ), 4 .7 7 (s 1 2 Η ) 9 6 . 9 5 一 7 • 2 9 (m , 7 Η ) ,7 • 6 8 一 7 .7 5 (m ， 2 Η ) 9 8 . 5 3 - 8 .5 9 (m t 2 Η ) ( 7 ) 7 -( 4 — 甲苯 氣 基） 一 3 ,4 — 二氫 —2 — ( 3 — 吡啶 甲 基） 一 1 (2 -Η )一 異 晻啉酮 ( 表中化合物 N Ο · 8 6 ) i Η N M R ( C D C 1 3 ) δ ：2 . 3 3 (S , 3 Η ) 9 2 .9 2 (t 參 2 Η， J =7 Η Ζ ), 3 .5 0 ( t 9 2 Η , J =7 Η Z ), 4 .7 6 ( S , 2 Η ) ，6 . 8 9 一 6 . 9 3 ( m f 2 Η ) ,7 • 0 9 - 7 .3 〇(m 9 5 Η ) » 7 . 6 9 一 7 ♦ 7 1 ( m ,2 Η ), 8 . 5 2 — 8 .5 8 (m > 2 Η ) ( 8 ) 7 -( 4 — 気苯 氣 基） — 3 ,4 — 二氫 一 2 一 ( 3 一 吡啶 甲 基） 一 1 (2 Η )- 異 晻啉酮 ( 表中 化合物 N Ο . 8 7 ) 熔 點： 1 〇2 • 5 〜1 〇 3 . 5 t： (9 ) 7 一（ 3 一 m苯 氧 基） 一 3 ,4 — —* -2 - ( 3 一 Bit症 甲 基） 一 1 (2 Η )- 異 晻啉_ ( 表中 化合物 N Ο . 8 8 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 1ΤΓ. -丨巍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -65 - 219935 A6 B6 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 1 Η N M R (c ：D C ： l 3 ) δ ： 2 . 9 8 (t t 2 Η , J =6 Η Ζ ) f 3 . 5 5 ( t 2 Η ，J = 6 Η ζ )， 4 . 7 9 ( S ,2 H ) > 7 • 1 3 -7 * 4 8 (m , 7 Η ), 7 • 7 〇 -7 • 7 8 ( m » 2 Η ) 8 • 5 3- 8 . 6 〇 ( m ，2 H ) (1 〇 ) 7 — (2 — 氣苯 氣 基 ) — 3 , 4 — 二 氫—2 — ( 3 - 吡啶 甲 基 )- 1 ( 2 H ) 一 異 Hi m 酮 ( 表 中化合物 No • 8 9 ) 熔點 • 1 2 〇 〜1 2 3 t： (1 1 ) 7 — (3 f 4 — 二 氣 苯 氧 基） — 3 t 4 ——- 氫 — 2 — ( 3 — 吡啶甲 基 ) — 1 ( 2 Η )- 異 喹啉 酮（表 中化 合物 Ν ο • 9 〇） 7 Η N M R (C D C 1 3 ) δ : :2. 9 ! 5 (t ；, 2 Η， j =7 Η ζ ) 3 . 5 3 ( t 9 2 Η ，J 7 Η z )， 4 . 7 8 ( s ，2 H ) f 6 * 7 〇 -6 • 8 5 (m , 2 Η ), 7 • 1 〇 -7 • 3 5 ( m » 4 H ) 9 7 • 7 1- 7 . \ 7 3 (m ，2 H ) 8 奢 5 5 —8 • 6 0 (m , 2 Η (1 2 ) 7 — (3 t 4 — . 甲 苯 氣 基） — 3 9 4 —二 氫 — 2 - ( 3 — 吡 啶甲 基 ) — 1 ( 2 Η )- 異 喹 啉 酮（表 中 化 合物 Ν ο • 9 1 ) 2 Η N M R (C D C 1 3 ) δ : ：2 . 2 ； 2 (s , 6 Η ) i 2 . 9 1 ( t ,2 H > J = 6 Η Ζ ), 3 * 5 〇(t 9 2 Η 9 J 6 Hz ) 4 7 5 ( s , 2 Η ) ，6 . 7 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父釐） ^ -DD ~ 219935 A6 B6 經濟部中央標準局8工消费合作社印製
五、發明説明（64 ) -6 . 8 1 (m, 2H) , 6. 99-7. 31 ( m , 4 Η ) , 7. 65-7. 71 ( m , 2 Η)，8 . 5 2-8 . 5 9 ( m , 2 Η ) (13) 7 — (4 —甲氧苯氣基）一 3，4 —二氫一 2 — (3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異喹啉酮鹽酸鹽（表中 化合物N 〇 . 9 2 ) 熔點：126〜132Ό (14) 7 — （4 —乙醯苯氧基）一3，4 一 二氫一 2 — (3 —吡啶甲基）一 1 (2H)—異喹啉酮（表中化合物 No. 93) , 2HNMR (CDC13) §：2. 57 (s, 3H), 2. 96 ( t , 2 H , J = 7 H z )，3. 53 ( t , 2 H , J = 7 H z )，4. 77 (s, 2 H ) , 6. 96 一 7.〇〇(m , 2 H ) ， 7. 11—7.3 0 ( m , 3 H ) , 7. 6 8 - 7. 95 ( m , 4 H )，8. 50- 8 . 5 9 ( m , 2 H ) (15) 7 — (4 —胺甲醯苯氧基）一 3，4—二氫一 2 一 （3_吡啶甲基）一1 (2H)—異_啉_ (表中化合 物 N 〇 . 9 4 ) 熔點：104〜107. 5Ό (16) 7 - （4 —氣苯氧基）一 3, 4 - 二氫一 2 - ( 3 —吡啶基）—1 (2H)—異喹啉_ (表一1中化合物 No. 121) ^HNMR (CDCla) δ：3. 15 (t, 2H, J (請先«讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝. 訂. 本紙張尺度迺用中a®家標準（CNS)甲4 *見格（210 X 297公货） -67 一 2199S5 A6 B6 五、發明説明（65 ) =6 Η z )，4 . 0 4 ( t , 7. 0〇 - 7· 37 ( m , 7 (m，2 Η )，8.42 — 8 (17) 6_ (3-硝基苯氧 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 (3 —吡啶甲基）一 1 (2H N〇. 124) iHNMR (CDCIj) δ = 7 Η z ) 9 3 • 5 4 ( t 9 4 • 8 1 ( s t 2 Η ) » 6 ♦ ) 9 6 .9 8 — 7 • 〇 ,0 ( m 7 ♦ 3 1 ( m > 3 Η ) 7 • 8 Η ζ ), 7 • 7 〇 一 7 • 7 -— 7 • 8 4 (m » 1 Η ) f 8 8 Η Ζ ), 8 • 5 7 一 8 • 6 實 施例 11 ( 1 ) 合成 2 9 3 — 二 氫 一 6 (3 — 吡啶 甲 基 ) — 1 Η — 異 N 〇 ♦ 12 5 ) ( a ) 合成 2 一 羥 甲 基 — 5 — 基 ) 苯 醛胺 在無溶劑 中加 熱 9 1 9 m 1 ( 3 Η ) 一 酬 與 1 ♦ 8 2 g 、攛拌3小時。反應完後， 2 H , J = 6 Η z ), Η) , 7. 7 6-7. 77 .7 8 ( m , 2 Η ) 基）一3， 4一二氮一2-)一異喹啉酮（表中化合物 2 · 9 8 ( t , 2 H , J 2 Η , J = 7 Η ζ ), 90-6. 91 (m, 1 Η ，1Η),7.11-5 1 ( t , 1 Η , J = 5 ( m , 1 Η ) , 7 · 82 .1 7 ( d , 1 Η , J = 1 ( m , 2 Η ) 一 （4_氟苯氧基）一2 — D3丨哞一 1 一酮（表中化合物甲氣基一N— （3—吡啶甲 g 6 —甲氧基異苯并呋喃一 3—胺甲基吡啶為1 5 0°C 矽膠柱層析術（展開溶劑： (請先Μ面之注意事項再f本頁) 訂. -蟑 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐〉 -68 - A6 B6 2199S5 五、發明説明（66 ) 醋_酸乙酯云四氫呋喃）精製混合物、得1. 40 g目的化 合物。 7HNMR (CDC13) δ：3. 80 (s, 3H), 4. 55 ( s , 2 H ) , 4 . 64 (d, 2 H , J = 6 H z ) , 6. 9 1-6. 98 ( m , 1 H ) , 7 . i g -7. 32 (m, 3H)，7. 72-7. 89 (m, 2H) , 8. 45-8. 52 (m, 2H) (b)合成2 —乙醯氣甲基一 5 —甲氧基一N — （3 —耻 啶甲基）苯醯胺 溶解7 10mg2厂羥甲基一 5 —甲氣基一N~ (3 一吡啶甲基）苯醯胺及317mg三乙胺於l〇mp二氣 甲烷中、冷卻為0*0、加入3 2 0m又醋酐、於室溫搜伴 15小時後、以水、飽和食鹽水洗淨、於無水硫酸鎂上乾 燥有機層、減壓濃縮、得820mg目的化合物。 2HNMR (CDCh) δ:1· 97 (s, 3H), 3. 82 (s, 3 Η ) , 4. 64 (d, 2 Η , J = 6 Η z ) , 5 . 18 (s, 2 H ) , 6. 9 3-6. 98 (m, lH),7.05-7.08(m,2H), 7. 27-7. 37 (m, 2H) (c ) 2 , 3 —二氫一6 -甲氣基一 2 — （ 3 —吡啶甲基 )一 1H —異03丨跺一 1一闕 懸濁136mg氫化鈉（約60%)於7mi?二甲基 甲醛胺中、冷卻為〇t：、加入820mg2 —乙醯氧甲基 一 5_甲氣基一 N — (3 —吡啶甲基）苯醯胺。於室溫搜 本紙張尺度通用中圉國家標準（CNS)肀4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事项再續寫本頁} .丨裝 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印5衣 -69 - A6 B6 2^9935 五、發明説明（67) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拌' 2小時後加入水、並以甲苯萃取。水洗有機層、於無水 硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮、以矽膠柱層析術（展開溶劑 :醋酸乙酯）精製所得殘渣、得386mg目的化合物。 i Η N M R (c DC ] 1 3 ) δ : :3. 8 7 (S , 3 H : 丨， 4 . 2 3 ( s , 2 H ), 4 . 8 3 (s , 2 H ), 7 . 0 8 — 7 . 1 2 (m ,1 H ) ，7 . 2 7 —7 . 3 1 (m , 2 Η ), 7 • 3 7 -7 ♦ 3 8 ( m f 1 H ), 7 . 6 4 - 7 . 7 6 (m ,1 H ) ，8 . 5 4 —8 . 5 9 (m , 2 Η ) (d)合成2，3 —二第一6 —經基一2 - (3—Hit淀甲 基）—1 Η —異蚓跺一 1 —酮 依實施例1 ◦ ( 1 )之（b )方法、在4 7 %溴化氫 中加熱回流2, 3 —二氳基一 6 —甲氣基一 2 — （3—耻 淀甲基）一 1H —異0引跺一 1—_、得目的化合物。 經濟部中央標準局S工消費合作社印5衣 JHNMR (DMS〇d<5) 5:4. 27 (s, 2H), 4 . 7 4 ( S 2 Η ) f 6 ♦ 9 7 ~ 7 .〇 8 (m， 2 Η ), 7 * 2 4 — 7 • 4 1 ( m 9 2 Η ) ，7 • 5 0- 7 . 5 3 ( m f 1 Η ) 9 8 • 5 1 -8 .5 7 (m , 2 Η )， 9 * 8 1 ( S « 1 Η ) (e ) 合成 2 ， 3 一 二 氫 — 6 一 ( 4 一 氣苯 氧 基）- 2 — (3 — 吡 啶 甲 基 ) — 1 Η — 異 吲晬 一 1 -m 依 ( 1 ) 之 ( c ) 方法 1 樣 合成目 的化合物。 熔點 ： 1 1 5 1 1 6 V 依實施例1 1 (1)之同樣方法合成下列化合物。 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 219935 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印5*· 五、發明説明（68) (•2) 5 — (4—氯苯氧基）一 2，3_ 二氫一 2 — （3 一吡啶甲基）一 1 Η —異D引跺一1 一鬧（表中化合物 No. 126)
熔點：77〜82*C (3) 5 - （4—氣苯氣基）一 2，3—二氳—2— (4 一吡啶甲基）一 1 Η —異丨跺一 1一_ (表中化合物 No. 127) 熔點：82〜87t： 實施例12 n 合成6 - （4 一氯苯氣基）一3 — （3 —吡啶甲基）一 4 _ ( 3 Η ) —喹唑啉酮 (a) 合成6 —溴一3 — (3 —吡啶甲基）一4 (3Η) 一晻唑琳_ 溶解1. 00g苯甲酸5—溴一2— (N， N—二甲 基Ν’ 一甲脒基）甲酯及1. 51g3—胺甲基吡啶及 1. 00g對甲苯磺酸一水合物於45mil, 4_二噪 烷中、加熱回流3小時。反應完後、冰冷下、加入水、繼 而加入1N氫氧化鈉水溶液、使其為鹼性、以二氱甲烷萃 取。水洗有機層、於無水硫酸鎂上乾燥、減壓濃縮得到 1. 06g目的化合物。 熔點：161. 5 〜164. 5t： (b) 合成6 - (4 —氯苯氣基）一3 — （3 —吡啶甲基 )一4一 （3H) -晻唑啉酮 ----------：---.----------裝------·玎------Μ (請先Μ讀背面之注意事項再場寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -71 - Αβ Β6 五、發明説明（69) *以實施例1 (1) (C)相同之方法，自6 —溴一 3 —(3—吡啶甲基）一4 (3H) —_唑啉酬得到目的化 合物。 熔點：13 ◦〜133t： 實施例1 3 合成7— （4_氯苯氣基）_2— （3—批淀甲基）一1 (2H) —酞嗪酮（表中化合物No. 132) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a)合成7 —溴一 2 — （3 —吡啶甲基）_1 (2H) 一駄瞭_ __ 依 實 施 例 1 0 ( 1 ) ( a )之 相同方法 > 白 7 — 溴一 1 ( 2 Η ) — 酞嗪酮 與 3 — 氯 甲基 吡啶鹽 酸 鹽 獲 得 巨 的化 合物 Ο 'Η N M R (C D C ： 1 3 ) δ :5. 4 0 (S , 2 Η ) 丨， 7 • 2 3 — 7 .2 8 (m * 1 Η ) ,7 . 5 6 ( d f 1 Η t J = 8 Η Ζ )，7 * 8 0 — 7 . 9 1 ( m 9 2 Η ) * 8 • 1 4 ( S ，1 Η ) > 8 • 5 3 -8 . 5 6 ( m > 2 Η ) t 8 • 7 4 (b r 〇 a d s , 1 Η ) ( b ) 合成 7 -(4 . 氣苯 氧 基） —2 ( 3 — 吡啶 甲 基） 一 1 ( 2 Η ) 一酞嗪 m 與 實 施例 1 ( 1 ) ( c ) —樣 之方法 、 白 7 — 溴 -2 — ( 3 — 吡啶 甲基） — 1 ( 2 Η ) 一酞嗪 酮 與 4 一 氯 酚獲 得目的化合物。 熔點：15 ◦〜151. 5Ϊ：。 訂· Μ -72 -
本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^19935 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（7C)) 實'施例1 4 (1) 合成7_ (2 —氣苯甲氣基）一 3, 4 —二氬一2 一 （3 —吡啶甲基）一 1 (2H) —異喹啉酮（表中化合 物 N 〇 . 9 8 ) 懸濁32mg氫化鈉（約60%)於l〇m$二甲基 甲醯胺中、加入100mg3, 4-二氫一 7 —羥基一 2 一 （3 —吡啶甲基）一1 (2H)—異_啉_、攪拌15 分鐘。繼而加入95mg2-氣甲基氣苯、於室溫攪拌 2 0小時。反應完後、加入水、以醋酸乙酯萃取。於無水 硫酸鎂上乾燥有機層、濟壓濃縮、以矽膠柱層析術（展開 溶劑：醋酸乙酯）、得144mg目的化合物。 與實施例14 (1)—樣之方法、合成以下化合物。 (2) 7 —苯甲氣基一 3，4 一二氫一 2 — （3— Hit旋甲 基）一 1 (2H) -異喹啉酮（表中化合物No. 95) ^HNMR (CDCl^) δ ： 2 . 89 (t, 2H, J =7 H z ) , 3.49 ( t , 2 H , J = 7 H z ), 4.79(s,2H),5.12(s,2H), 7. 0 1-7. 42 ( m , 8 H ) , 7. 69-7. 76 (m, 2H) , 8. 53-8. 60 (m, 2H) (3) 7 — （4 —氣苯甲氣基）一3, 4 -二氫一2 -( 3 —吡啶甲基）一 1 (2H)—異晻啉酮（表中化合物 No. 96) 熔點134. 5〜136. 5它 (4) 7 — （3 —氣苯甲氧基）一3, 4 —二氫一2 — ( (請先閲讀背面之注意^項再項寫本頁) .丨裝- 訂, Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货〉 A6 B6 五、發明説明（71 ) f 一吡啶甲基）一 1 (2H) —異喹啉酮（表中化合物
No. 97)
^HNMR (CDC13) δ:2. 90 (t，2H, J =7 Η z )，3. 51 ( t , 2 H , J = 7 H z )， 4.80(s,2H),5.10(s，2H)， 7 . 0 2-7 (m，4 H ) 7 . 7 0-7 (m , 2 H ) 11 ( m , 2 H ) , 7· 2 6-7. 31 7. 4 5 (broad s , 1 H ), 73 ( m , 2 H ) ，8. 54-8. 60 (5) 7 — (4—氣氣苯甲氣基）一 3，4—一氮一2 — (3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異晻啉酮（表中化合物 No. 99)
熔點9 3〜9 4 1C 二氮 _ 2 —( (諳先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) (6) 7 — (2·氣苯甲氧基）一3, 3 —吡啶甲基）一 1 (2H) —異晻啉_ (表中化合物
No. 1〇〇)
'HNMR ( C D C 1 3 ) 5:2· 91 “，2 H » J =6 Η z )，3. 51 ( t , 2 H , J = 6Hz)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.80(s,2H),5.19(s,2H), 7. 00-7. 78 (m,9H), 8. 53-8. 59 (m , 2 H ) (7) 7— （2_溴苯甲氧基）一3， 4_二氫一( 3 -妣症甲基）- 1 (2H) -異(表中化合物
No. 1〇1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 2听公» ) 一 一 210935 A6 B6 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（72 ) 溶'點8 7〜8 9 t： (8) 7 — （4 一硝基苯甲氣基）一3, 4 —二氫一 2- (3 —吡啶甲基）一 1 (2Η)—異_啉酮（表中化合物 N〇. 102) 熔點140〜142¾ (9) 7 — （3 —硝基苯甲氣基）一 3, 4 —二氫一 2 — (3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異喹啉酮（表中化合物 No. 103) 熔點 154.5〜156t： (10) 7 - (2-硝薜苯甲氣基）一3, 4-二氫一 2 一 （3 —吡啶甲基）一1 (2H)—異喹啉_ (表中化合 物 N 〇 . 1 ◦ 4 ) 熔點 130. 5 〜132 °C (11) 7_ (2 —三氟甲苯甲氣基）一 3, 4 —二氫一 2 — （3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異晻啉酮（表中化 合物 N 〇 . 1 ◦ 5 ) 熔點97. 5〜98. 5¾ (12) 7 — (2 — 甲苯甲氣基）一3，4 一二氫一2 — (3 —紕淀甲基）—1 (2H) —異喹_酮（表中化合物 No. 106) JHNMR (CDC13) δ:2. 38 (s, 3H), 2 91 ( t , 2 Η , J = ?Hz) , 3. 51 ( t , 2 H , J = 7 H z ) ,4. 81 (s, 2 H ) , 5. 0 9 (s , 2 H ) , 7 . 03-7. 11 ( m , 2 H ), (請先unr^面之注意事項再項寫本頁) 丨裝· 訂‘ .線 本紙張尺度適用中國固家標準（CN'S)甲4規格（210 X 297公釐 -75 219935 A6 B6 五、發明説明（73 ) Ί • 2 0 _ 7 .3 1 (m ,4 Η ) t 7 . 4 1 一 7 • 4 3 ( m f 1 Η ) ,7 • 7 2 -7 • 7 9 (m t 2 Η ) t 8 • 5 4 — 8 .6 1 (m ,2 Η ) ( 1 3 ) 7 一 (2 — 乙苯 甲氧 基 ) — 3 , 4 — 二 氫 一 2 一 ( 3 — 吡啶 甲 基） — 1 ( 2 Η ) — 異 喹啉 酮 ( 表 中 化合物 N 〇 • 1 〇 7 ) i Η N M R (C D C : 1 3 ) δ ： :] L . 2 6 (t » 1 2 Η , j — 7 Η z ) 9 2 . 7 2 ( q , 2 Η 9 J = 7 Η 2 ) > 2 • 9 1 ( t ,2 Η ，J =7 Η ζ ) ,3 ♦ 5 0 ( t 9 2 Η t J = 7 Hz ) > Λ .8 1 ( S ,2 Η ) t 5 • 1 1 ( s > 2 Η ) ,7 • 〇0 -7 • 7 8 (m ί 9 Η ) > 8 « 5 2 — 8 .6 1 (m ,2 Η ) ( 1 4 ) 7 — (4 一 異丙苯‘甲 氣 基 ) 一 3 t 4 — 二 氫 一 2 — ( 3 — 吡啶 甲基 ) 一 1 (2 Η ) 一 異u查啉 酮 ( 表 中 化合 物 Ν 0 ♦ 1 0 8 ) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) •裝. 訂. — Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
;HNMR (CDC13) δ ： 1 . 26 (d, 6H, J =7 H z ) , 2. 87-3. 00 ( m , 2 H + 1 H ), 3. 5 0 ( t , 2 H , J = 7 H z ) , 4. 79 ( s , 2 H ) ， 5. 0 8 ( s , 2 H ) , 7. 0 5 - 7. 7 7 ( m, 9H) , 8. 52 — 8. 60 (m, 2H) (15) 7— （2—異丙苯甲氧基）一3, 4—二氫_2 一 （3 —吡啶甲基）一 1 (2H) —異晻啉酮（表中化合 物 N 〇 . 1 ◦ 9 ) ^NMR (CDCla) δ ： 1. 27 (d, 6H, J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） -76 - 五、發明説明（74) Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 = 7 H z ) 2 * 9 1 ( t 2 Η 9 J = 6 H z ) » 3 • 1 8 ( s e Ρ 9 1 Η f J = 7 Η Ζ ) 9 3 • 5 2 ( t > 2 H » J = 6 Η ζ ) 9 4 * 8 1 ( s > 2 H ) > 5 . 1 2 ( s f 2 Η ) 9 7 • 0 1 — 7 ♦ 8 0 ( m t 9 H ) 9 8 • 5 4 一 8 • 6 1 (m f 2 Η ) ( 1 6 ) 7 — ( 4 — 丁苯 甲 氣 基 ) 一 3 ， 4 — 二 氫 — 2 — ( 3 一 吡啶 甲 基 ) — 1 ( 2 Η ) 一 異 喹啉 m ( 表 中 化合物 N 〇 • 1 1 〇 ) 1 Η N M R (C D C 1 3 ) δ 〇. 9 3 (t , 3 Η， J — 7 H z ) 9 1 * 2 3 r 1 • 6 4 (m 9 4 H ) 9 2 * 6 〇 ( t 9 2 Η « J = 7 Η Ζ ) 9 2 • 9 1 ( t t 2 Η t J = 7 Η ζ ) 9 3 • 5 0 ( t f 2 H > J = 7 H z ) I 4 • 8 〇 ( S 2 H ) f 5 • 〇 8 ( s ， 2 Η ) * 7 • 〇 6 — 7 * 7 6 (τη 9 Η ) 8 • 5 7 — 8 • 6 〇 ( m > 2 H ) ( 1 7 ) 7 — ( 2 f 6 — 二 甲 苯 甲 氣 基 ) — 3 t 4 — 二 氫 — 2 — ( 3 一 吡啶 甲 基 ) — 1 (2 Η ) — 異 m 啉 酮 ( 表 中 化合物 N o • 1 1 1 ) i Η N M R (C D C 1 3 ) δ 2 . 3 9 (s , 6 Η ) t 2 • 9 2 ( t 2 Η J = 6 Η ζ ) y 3 • 5 3 ( t 9 2 Η 9 J = 6 Η Ζ ) 4 • 8 2 ( s y 2 H ) $ 5 * 1 1 ( s 9 2 H ) I 7 • 〇 2 — 7 * 3 3 ( m » 6 Η ) 9 7 • 7 2 — 7 • 7 5 ( m t 1 Η ) 9 7 • 8 2 — 7 * 8 3 ( m » 1 H ) 8 * 5 5 — 8 * 6 2 ( m i 2 Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） 一 77 — -------------.----------裝------、玎------線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A6 B6
五、發明説明（75 ) ('l 8 ) 7 — （2 —甲氧苯甲氣基）一 3, 4 —二氫一2 _ (3 —吡啶甲基）一 1 (2H) _異喹啉酮（表中化合 物 N 〇 . 1 1 2 ) 'HNMR (CDCI3) δ：2. 90 (t, 2H, J = 7 Η ζ ) > 3 * 5 0 ( t 7 2 Η > J = 7 Η ζ ) 3 • 8 7 ( S > 3 H ) 4 • 8 0 ( s , 2 Η ), 5 * 1 7 ( s 2 H ) ， 6 • 9 0 — 7 . 〇 1 (m 2 Η ) t 7 • 〇 8 (b r 0 a d s 9 2 Η ) » 7 .2 6 — 7 « 3 7 ( m » 2 H ) * 7 • 4 7 ( d , 1 Η ,J = 7 Η ζ ) > 7 * 7 2 — • 8 〇 (m ,2 Η ) ，8 • 5 4 — 8 * 6 1 ( m > 2 H ) ( 1 9 ) 7 — ( 2 — 氡 苯 甲 氧 基） — 3 , 4 — --氮 — 2 — ( 3 — 吡 啶 甲 基 ) 一 1 (2 Η ) 一 異 晻啉 m ( 表中 化合物 Ν ο 1 1 3 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^NMR (CDCI3) δ：2. 92 (t, 2H, J =7 H z ) , 3. 51 (t, 2 H , J = 7 H z ), 4.80(s,2H),5.30(s,2H), 7. 0 5 - 7. 4 7 (m, 4 H ) , 7. 60-7.78 (m, 5H) , 8. 54-8. 60 (m, 2H) (20) 7 — (2 —甲氧羰苯甲氣基）一 3, 4 —二氫一 2 — （3 —吡啶甲基）一1 (2H) _異晻啉酮（表中化 合物 N 〇 . 1 1 5 ) 7HNMR (CDCI3) δ：2. 90 (t, 2H, J =7 Η z ) , 3. 5 0 ( t , 2H, J = 7 H z ), ------------------------裝------.玎------Μ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -78 - S19935 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（76 ) 3 . 9 〇 ( S ，3 Η ) > 4 . 7 9 (S f 2 Η ) » 5 . 5 4 ( S ，2 Η ) t 7 . 0 9 一 7 • 7 6 ( m , 8 Η ), 8 • 0 2 (d * 1 Η ,J = 8 Hz ) % 8 . 5 4 - 8 . 6 〇 ( m ，2 Η ) (2 1 ) 7 一 (2 一 甲氣羰苯甲氣基） 一 3 ,4 —二氣— 2 - ( 2 — 吡啶甲基） — 1 (2 Η )- 異晻啉酮 (表中化 合物N 〇 • 1 16 ) 1 Η N M R (C D C 1 3 ) δ : 2 . 9 2 (1 t , 2 Η , J =7 Η ζ ) 9 3 . 6 3 (t，2 Η ，J 7 Η ζ ), 3 . 8 9 ( S ，3 Η ) η， 4 . 9 0 (S ， 2 Η ) } 5 . 5 3 ( S ,2 Η ) 9 7 . 0 2 -7 • 7 6 ( m , 9 Η ), 8 〇 1 (d > 1 Η ，J = 8 Hz ) 1 8 . 5 3 - 8 . 5 5 ( m ，1 Η ) (2 2 ) 7 一 (2 一 甲氣羰苯甲氣基） — 3 ，4 —二氫— 2 - ( 4 — 吡啶甲基） 一 1 (2 Η )- 異晻啉酮 (表中化 合物N Ο • 1 17 ) 熔點7 8 7 9 t： (2 3 ) 7 — 〔2 — ( Ν ,Ν - 二甲胺甲醛基） 苯甲氣基 -3 f 4 — 二 氫- 2 — ( 3 —吡啶甲基） — 1 ( 2 Η )— 異喹啉酬 (表中化合物Ν ο · 1 1 8 ) 2 Η N M R (C D C 1 3 ) δ ; 2 . 8 6 - _ 2 . Θ 0 ( m ,3 Η + 2 Η ), 3 • 0 9 ( s t 3 H ) $ 3 . 4 9 ( t ，2 Η » J = 6 Η Ζ ) I 4 . 7 9 (S > 2 Η ) 9 5 . 1 3 ( S ,2 Η ) 9 7 . 0 0 -7 ♦ 1 3 ( m , 2 Η (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 、Tr. —Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -79 - 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ^19935 A6 __B6_ 五、發明説明（77) )',7. 23-7.42 (m,4H) , 7. 51- 7 . 57 ( m , 1 Η ) , 7. 68-7. 72 ( m , 2 Η ),8.53-8.59(m，2H) (24) 7_ (2-甲磺醛苯甲氣基）一3， 4一二氫一 2 — (3 —吡啶甲基）一1 (2H) —異_啉酮（表中化 合物 N 〇 . 1 1 9 ) 熔點1 2 1〜1 2 3 °C (25) 7_苯甲氧基一3, 4—二氫一2— 〔1一 （3 一吡啶基）乙基〕—1 (2H) —異Df啉酮（表中化合物 No. 120) n 'HNMR (CDCI3) δ： 1. 61-1. 65 (m ,3 Η ) , 2. 7 6-2. 8 1 ( m , 2 Η ) , 3. 06 -3. 15 (m, 2Η) , 3. 37-3. 48 (m, 2 Η ) , 5. 12 (broad s , 2 Η ) , 6. 27 (broad q, 1 Η , J = 7Hz) , 7. 06 ( broad s, 2Η) , 7. 25~ *7. 47 (m, 6 Η ) , 7. 7 0 - 7. 77 (m, 2 Η ) , 8. 54- 8 . 6 6 ( m , 2 Η ) (26) 6— （2—硝基苯甲氧基）一3， 4一二氫一2 —(3 —吡啶甲基）一1 (2Η) —異喹啉酮（表中化合 物 Ν 〇 . 1 2 3 ) 熔點1 0 1〜1 0 3 "Ό (3) 7 — （2 —硝基苯甲氧基）一 3，4 一二氫一2 — (5 —吡啶甲基）一1 (2Η) —異喹啉酮（表中化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 -80 - 21 9935 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（78) No. 122) 熔點161〜162Ό (28) 4— (4—氣苯甲氣基）一2— （3—吡啶甲基 )一 1H —異π引跺一；L，3 (2H) -二酮（表中化合物 No. 75) 熔點167〜169¾ 實施例1 5 (1)合成7 — （4 一氣苯氣基）一 2— (3 —吡啶甲基 )-1 ( 2 Η )—異暗辦酮（表中化合物No. 128) (a) 合成7— （4一氯苯氣基）異薫草素 溶解500mg7 — (4 —氛苯氧基）一3, 4 —二 氫化異薫草素、325mgN_溴化丁二醯亞胺及20 mg過氧化苯甲醯於20mi四氱化碩中、加熱回流2小 時。反應完後水洗、於無水硫酸鎂上乾燥後、減壓濃縮。 所得殘渣中加入10mS甲苯及490mgl, 8—重氮 二環〔5, 4, 0〕十一烷一 7 —烯、於室溫攪拌1小時 。減去餾去甲苯、以矽膠柱層析術（展開溶劑：醋酸乙酯 :己烷=1:1)精製所得殘渣、得367mg目的化合 物。 熔點：76. 5〜 (b) 合成7— (4一氯苯氧基）―2一 （3_社淀甲基 )-1 (2H) —異瞎啉酮 在無溶劑下、加熱l〇〇mg 7 — （4 一氛苯甲氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· 丨線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公居） -81 - ^a 9935 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（79) )_異蕉草素與377mg3 —胺甲基吡啶為180=、攪 拌5小時。反應完後以矽膠柱層析（展開溶劑：醋酸乙酯 )混合物、得97mg目的化合物。 熔點115. 5〜116. 5¾ 與實施例15 (1)—樣之方法合成以下化合物。 (2) 7 — （4 一甲苯氣基）一2- (3 —吡啶甲基）一 1 (2H) —異喹啉酮（表中化合物No. 129) 7HNMR (CDC13) δ ： 2 . 32 (s, 3H), 5.15(s,2H),6.47(d,lH,J = 7Hz) , 6. 93 -J. 48 ( m , 8 H ) , 7 . 64 — 7.67 ( m , 1 H ) . 7 . 8 8 — 7 . 8 9 ( m , 1H) , 8. 50-8. 51 (m, 1H) , 8. 61 ( broad s , 1 H ) (3) 7 — (4 -氯苯氧基）一 2 - (3 —吡啶基）一1 (2H) —異暗啉酮（表中化合物No. 13 0) 熔點1 3 0〜1 3 1 t 實施例1 6 (1)合成 1—氧化 3 —〔〔5 —〔n, N - 雙（4 一氟 苯基）胺基〕一 1，3—二氧基—1, 2H -異蚓跺一 2 —基〕甲基〕吡啶（表中化合物No. 70) 溶解lg5 —〔N, N —雙（4_気苯基）胺基〕一 2 - (3 —吡啶甲基）—1H —異ο引跺-1，3 (2H) 一二酮於200πιί氣仿中、加入470mg間一氣過苯 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐~ (請先閲尊面之注意事項再填寫本頁) --裝. 訂·
A 19 935 A6 B6 經濟部中央標準局KK工消費合作社印製 五、發明説明（80) <酸、於室溫攪拌1 5小時。以稀氫氣化鈉水洗淨此溶液 、於無水硫酸鈉上乾燥後、以矽膠柱層析（展開溶劑：氣 仿：甲醇=1〇〇: i)、得〇· 上述化合物 熔點：259〜262C 與實施例16 (1)—樣之方法合成以下化合物。 (2) 1—氣化 3 —〔〔5 —〔N，N — 雙（4 一氣苯基 )—胺基〕一 1，3 —二氣基一 1，2H -異丨跺一 2-基〕甲基〕吡啶（表中化合物No. 71) 熔點1 30〜1 33°C η 實施例1 7 製造錠劑 充分混合l〇〇〇g已充分粉碎之5 —〔Ν, Ν —雙 (4 一氣苯基）胺基〕一 2 — （3 —吡啶甲基）一1H — 異口引跺一 1, 3 (2H)—二酮（表中化合物No. 60 )5900g乳糖、2〇00g結晶纖維素、l〇〇〇g 低取代度羥丙基纖維素、1 0 0 g硬脂酸鎂、以直接製錠 法製成1錠1〇〇mg中含有1Omg上述化合物之錠劑 。此錠劑可以施予糖衣或膜衣成為糖衣錠及膜衣錠。 實施例1 8 製造膠囊劑 混溶l〇00g充分粉粹之5 —〔N, N —雙（4 一 氰苯基）胺基〕一 2 — （3 —吡啶甲基）一 1H —異D引跺 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝. 訂.
丨線 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -83 - 13935 A6 B6 經濟部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明（81) 一、，3 (2H) -二 _ (表中化合物 No. 63), 3000g玉米澱粉、6900g乳糖、100〇g結晶 纖維素、100g硬脂酸鎂、製造每一120mg膠囊中 含有1 Omg上述化合物之膠囊劑。 實施例1 9 製造噴吸劑 充分混合5g充分粉碎之5— （4一氯苯氧基）一2 _ (3—耻萌甲基）一1H —異0引晚一 1，3 ( 2 Η )— 二酮（表中、化合*Nno. 25)、10g中鏈飽和脂肪 酸三甘油酯、0. 2g山梨聚糖一油酸酯、各秤取 15. 2mg混溶物於5mj?之蓀劑用鋁容器中、在每一 容器中低溫填充84. 8mg氟氯烷冷劑12/114 ( 1 : 1混合物）、裝置1噴射為1 0 . 0 w 5之定量集液 器、製造1容器15rni?中含有5mg上述化合物之定量 噴液吸劑。 有表示本發明化合物之有用性、記述藥理試驗結果如 下。 表_1 1,表一 12及表一 13中之化合物 WEB2086傜以如下構造所示、在特開昭61_ 1 7659 1號公報中記載具有PAF拮抗性之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝- 訂 .域 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -84 — 219985 A6 B6 五、發明説明（82 )
(請先閲讀背面之注意事項再f本頁) 試驗例1 (兔子血小板凝聚抑制作用） 自兔子（紐西蘭白種、雄2· 5〜3. 5kg)之頸 靜脈採血、對0. 9容量血液、加入〇·1容量3. 8% 檸檬酸鈉、以100xg離心分離15分鐘、調製成多血 小板血漿（P R P )。依Born等之濁度法（J . Phys i -ology 168 卷、p. 17 8、.. 1 963 年）測定由 PAF所引發之血小板凝聚、使用四管道之Aggregomet-er (二光Bioscience公司製）。試驗化合物活性係以 I C5。值（抑制5 0%血小板凝聚所需之試驗化合物濃 度）示於表—1 1中。又、反應液中之PAF最後濃度偽 1 0 …Μ 〇 裝· 訂 ▼線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 5 3 9 9 3
A B 五、發明説明（83) ' 表一1 1 化合物N 〇 . 兔子血小板凝聚抑制作用 I C ( Μ ) 2 2 . 6 X 1 0 -8 2 5 1 . ΟΧΙΟ'8 T 45 1 . 9 x 1 0 -8 5 0 2 . 4 x 1 0 -8 6〇 . 2 . 6 X 1 0 -9 6 3 1 . 7 χ 1 0 -9 6 8 1 . 8 x 1 0 7 2 3 . 2 X 1 〇-8 8 4 1 . 0 x 1 o -8 12 5 3 . 6 x 1 0 -8 12 8 1 . 8 x 1 0 -8 13 1 3 . 1 X 1 0 -g W Ε Β 2 0 8 6 4 . 0 x 1 0 -8 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· -丨冶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公梦） -86 Α6 Β6_ 五、發明説明（84) ’試驗例2 (對PAF誘發鼠休克死之作用） 實驗係依Yang等之方法（Pnostaglandins第3 0 卷、P. 545，1 985年）施行。使用無麻醉絶食之 鼠（ICR条、雄性、25〜30g)、進行因PCF導 致死亡之實驗。試驗化合物偽在投予PAF於鼠尾靜脈内 (10〇Wg/kg)之1小時前經口投予。調査靜脈内 投予PAF 24小時後之動物生存率。試驗化合物之活性 偽以ED5。值（可抑制5 0%因pc F致死所需之試驗 化合物用童）示於表一12。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) •-裝 訂------蠄 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -87 - 本紙張纽適用中關家標準（CNS) 规格（210 X 297公货）
A B 五、發明説明（85 ) ' 表-1 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物N 〇 . 對PAF誘發鼠休克死之作用 EDs〇 (mg/kg) 2 2.1 2 5 1 . 3 4 5 0 . 6 5〇 0.32 6〇 0.019 6 3 0.007 7 2 〇.4 13 0 0.018 W E B 2 0 8 6 1 . 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 219935 A6 __B6__ 五、發明説明（86 ) 試_驗例3 (對於因PCF而引起之天竺鼠氣收縮的作用） 以戊基巴比特魯（5〇mg/kg腹腔内投予）麻醉 天竺鼠（Hartley糸、雄性、350〜500g)後、 插入套管於氣管、依Conzet等方法（Arch· Exp. Pha-rmacol. 195卷7 1 (頁）測定人工換氣下之氣收縮。 試驗化合物傜在PAF靜脈内投予（0. 3yg/kg) 之1小時前經口投予。試驗化合物之活性像以ed5。值 (抑制5◦%因PAF引起之氣收縮反應所需試驗化合物 用量）示於表一 1 3。 (諳先閲讀背面之注意事项再場寫本頁) 丨裝·
、11I - 經濟部中央標準局0工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>肀4规格（210 X 297公釐） -89 - A6 B6 五、發明説明（87 ) 表一1 3 化合物N 〇 . 對PAF引起天竺鼠氣管收縮 作用 EDs。（mg/kg) 2 0.15 2 5 0.14 6 0 0.019 6 3 0.006 W E B 2 0 8 6 0.15 (請先閲4?*：面之注意事项再塡寫本頁) 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 由上述各種藥理實驗結果可知、本發明化合物傜對 P A F具有強力之拮抗作用。 由以上事實可知本發明化合物偽做為P A F拮抗劑極 有用、治療預防因PAF所引起之疾病極為有效。具代表 性之疾病及支氣管氣喘、腎炎、休克（過敏性休克、内毒 素休克、出血性休克等）、心肌梗塞、腦中風（腦出血、 腦血栓）、潰瘍（胃潰瘍等）DIC (頻發性血管内血液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公:^ ) 90 - ^19935 A6 B6 五、發明説明（88 ) 凝_固症候群）、自己免疫疾病（風濕等）、血栓症等。 試驗例4 急性毒性試驗 以各三隻5週齡雌雄SD (CD)条鼠為一群、在 0. 5%CMC (羥甲基纖維素）一Na水溶液中懸濁本 發明化合物、經口投予後觀察14天之間的症狀、調査其 死亡數、示於表一14。 褢一 1 4 ί請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物Ν 〇 . 急性毒性值 (LDiomg/kg) 2 > 2 0 0 0 2 5 > 2 0 0 0 6 0 > 2 0 0 0 6 3 > 2 0 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） -91 _ 219935 A6 B6 五、發明説明（89 ) 發明之效果〕 本發明之化合物像具有極優異之PAF拮抗作用、對 治療、預防因PAF所引起之疾病（光氣管氣喘、腎炎、 休克、心肌梗塞、腦中風、潰瘍、D 1C、自己免疫疾病 、血栓症等）極有效。 (請先閲面之注意事項再場寫本頁) -裝- 、ΤΓ. • —棟 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -92 -

Claims (1)

  1. Α? Β7 C7 D7 六、申請專利範团 219935第8 1 1 1 〇 〇 9 7號專利申請案 中文申請專利範·園修正本 民國8 2年6月修正 1 . 一種苯醯胺衍生物，其光學上對映體或其蕹理上 可容許之鹽、其特徵爲以下述式（I ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    〔上述式（I )中、ri係以下式（II)所表示基、 丁
    «濟部中喪標率«霣工消费含作社印裂 (上述式（II)中、η係表示0〜2之整數、B及D係分 別獨立表示氫原子或C:〜C4烷基，E係表示具有一種 以上選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子的5〜6圜之 雜環殘基，該雜環殘基可以具有一種以上選自Ci〜C4 院基及Ci〜C4烷氧基所成群之取代基）、R2係表示 可以各具有取代基之苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲氧基或 本纸条AA遍Λ中國家櫺準（CNS)〒4規•格（210 x 297公®〉 "Ι *濟部中喪樣準场貝工消费合作社印轚 ^19935 A7 B7 C7 _______D7___ 六、申請專利範園 苯醯基、式（πι ) R 3 R 4 N - ( III ) (上述式（III)中R3係可具有取代基之苯基、R4係表 示可具有取代基之苯基、氫原子或Ci〜C4烷基）、或 下述式（IV ) R 5 R 6 C Η — ( IV ) (上述式（IV)中、R5係可具有取代基之苯基、R6係 表示可具有取代基之苯基）、Α係表示 0 II —C —，一 CH2—，一 N = N—， -CH = N-，- N = CH -，- CH = CH -，或 一 CH2— CH2_〕所示者。 2.如申請專利範圍第1項之苯醢胺衍生物，其中' 表示R1之式（II)中η爲1、B及D爲氫原子、E爲吡 啶基或Ν —氧吡啶基、Α爲 0 P -C -，一N = N—及一CH2-CH2— ° 3 .如申請專利範園第2項之苯醣胺衍生物，其中 本紙張尺度逍用中國家«準（CNS) T 4規格（210 X 297公藿）-2 ' (請先Η讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装. 訂· A7 B7 C7 D7 219935 六、申請專利範園 R2爲可具有取代基之苯氧基或下述式（HI) R 3 R 4 N - ( III ) (式（ΙΠ )中、R 3及R 4係如申請專利範圔第1項所定 義）。 4 ·如申請專利範圍第1、2或3項之苯醯胺衍生物 ，其中、R2之苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲氧基或苯氧 基可具有之取代基、以及R3 、R4 、r5及R6之芳基 可具有之取代基係一種以上分別獨立選自C:〜C4烷基 、C3〜c6環烷基、Ci〜c4烷氧基、c2〜c4烯 基、C2〜C4炔基、C3〜C4烯氧基、C3〜C4炔 氧基、羥基、鹵素原子、胺基、Cl〜C4烷胺基、c2 〜c6二烷胺基、三氟甲基、氰基、硝基、Cl〜c4羥 烷基、Ci〜c4胺烷基、Cl〜C4氰烷基、 -C 0 0 R 7 ，- COR7 » - S 0 2 R 7 ， -NHCOOR7 ，- NR8C0R9 ，- CONR8R10 ，—0C0NR8R9 » — NR8C〇NR9R10 ~Εί 一 C0NR8C0R9 〔其中R7及R9係分別獨立表示 Cl〜C4焼基或C3〜C8環燒基、R8及R1。係分 別獨立表示氫原子、Cl〜C4烷基或C3〜C8環烷基 所成群之基。 5 .如申請專利範圍第4項之苯醯胺衍生物，其中該 取代基爲分別獨立地選自Ci〜C4烷基、Ca〜C4燒 本纸張尺度適鵰中钃家«準（CNS) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) |裝· 訂· 經濟部中央襻準局興工消*合作杜印« (210 X 297 公釐） 219935 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 氧基、C3〜C4炔氧基、羥基、鹵素原子、三氟甲基、 氰基、硝基、Ci ~C4羥烷基、一 COOR7 ， 一 C〇R7，一s〇2R7 及一CONR8R10 (其中 R7 係表示Cl〜C4烷基、R8及R1。係分別獨立表示氫原 子或（^〜（：4烷基）所成群。 6 _如申請專利範圍第1項之苯醯胺衍生物，其η爲 1、Β及D爲表示氫原子、Ε爲吡啶基、R2爲以下式（ III ) R 3 R 4 Ν - (III) 〔上述式（III)中、R3及R4係表示4 —氰苯基）、Α 0 II 爲-c - 0 7.—種預防或治療血小板活化因子起因之各種疾病 的替學組成物，其特徴爲含有如申請專利範圍第1項之苯 酿胺衍生物及薬學上可容許之載體做爲有效成份。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装- 訂. —線--- 濟 部 t 標 準 « 合 作 社 印 製 本纸張尺度逋《中緬家«準（CNS>甲4洗樁（210 X 297公*〉
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