JPH01156982A - チエノトリアゾロジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なチェノトリアゾロジ
アゼピン誘導体およびその薬理学的に許容される酸付加
塩に関する。

〔従来の技術〕

米国特許第３，９０４，６４１号明細書に記載されてい
ルヨウに、６−　（０−クロロフェニル）−８−エチル
−１−メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔３，４−ｃ）チ
ェノ　（２，３−６）（１，４）ジアゼピン〔以下、エ
チゾラム〔国際−船釣名称（Ｉ　ＮＮ）〕と称する〕で
代表されるある種のＳ−トリアゾロ（３，４−Ｃ）チェ
ノ　（２，３−ｅ）　　（１，４〕ジアゼピン化合物が
抗不安活性、抗痙中活性などの中枢神経系に対する有用
な薬理活性を示すことが知られている。

ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（
Ｊａｐａｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　）、第４４巻、３８１〜３９１ページ
（１９８７年）にはエチゾラムが血小板活性化因子（ｐ
ｌａｔｅｌｅｔ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ
；　　以下ＰＡＦと称する）に対して拮抗活性を示すこ
とが、さらにＥＰ−Ａ１９４４１６号明細書にはｓ−ト
リアゾロ（３，４−Ｃ）チェノ　［２，３−８）（１，
４）ジアゼピン−カルボン酸アミド化合物がＰＡＦ拮抗
活性を示すことがそれぞれ記載されている。

〔発明が解決しようとする問題点３ １９７２年、Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅらはうさぎの好塩基
球から血小板を強力に凝集させる因子を見出し、血小板
活性化因子（Ｐ　Ａ　Ｆ）と命名した。１９８０年に至
りＨａｎａｈａｎらにより、この因子が２位にアセチル
基を有するアルキルエーテル型のホスホグリセリド、す
なわち１−０−ヘキサデシルあるいはオクタデシル−２
−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン
であることが同定された。

爾来、ＰＡＦの生理的役割の解明が進み、生体内での血
小板の凝集、血圧の低下、即時型アレルギー反応、平滑
筋の収縮、炎症、痛み、浮腫、ならびに呼吸器系、血臓
血管系および静脈系の変調を含めた種々の生理的反応の
要因となっていることが知られてきた。

従って、ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物は炎症性疾患、
アレルギー疾患、アナフィラキシ−ショック、敗血症性
ショック、ＤＩＣなどの血管系疾患、心筋系の病気、喘
息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器系疾患などの、ＰＡＦ
によって惹起される多くの疾患に極めて有用であると考
えられる。

上述したように、最近ある種のｓ−）リアゾロ（３，４
−Ｃ）チェノ　（２，３−８）　　（１，４）ジアゼピ
ン化合物がＰＡＦ拮抗作用を有することが示されてきた
。しかしながら、そのような化合物は中枢神経系に対す
る作用との分離、活性強度、経口投与での有効性あるい
は作用の持続性などの面で必ずしも十分とはいいがたい
。従って、経口投与で有効で、作用持続が長く、しかも
中枢神経系に対する抑制的作用の少ない、強力なＰＡＦ
拮抗作用を示すチェノトリアゾロジアゼピン化合物を提
供することが望まれる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、２位にアラルキル側鎖が置換したＰ。

ＡＦ拮抗作用を有する一連の新規チェノ　〔３，２−ｆ
）　　（１，２，４））リアゾｔ：ｌ　（４，３−ａ〕
（１，４）ジアゼピン化合物を提供することにあり、該
化合物は経口投与で有効で、作用持続が長く、さらに鎮
静作用、筋弛緩作用などの中枢抑制的作用が少ない。

すなわち、本発明は一般式 （式中、Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換基として
ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
アルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニ
ルを、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１
〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
数１〜８個のアルキレンを、Ｒ１、Ｒ＊　、Ｒ３は同−
穿たは異なって、水素または炭素数１〜５個の直鎖また
は分枝鎖状アルキルを、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈは同一または
異なって、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数１〜８個の
直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルコキシ、フェニル、フェノキシ、アラ
ルキル、アラルキルオキシまたは芳香環上にハロゲン、
水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキル
および炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコキシ
から任意に選ばれる１〜３個の置換基を有しているフェ
ニル、フェノキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシ
を示す。） で表わされるチェノトリアゾロジアゼピン誘導体および
その薬理学的に許容される酸付加塩に関する。

上記各記号の定義中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素
、ヨウ素を、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アル
キルとはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、第３級ペンチル、ｌ−メチルブチル
などを、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状アルコキ
シとはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ
、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、第３級ペ
ンチルオキシ、■−メチルブチルオキシなどを、ピリジ
ルとは２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルを、
炭素数１〜８個のアルキレンとは直鎖状アルキレンを意
味し、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレンを、炭素数１〜５個の直鎖または分
枝鎖状アルキルで置換された炭素数１〜８個のアルキレ
ンとは同−炭素上もしくは異なる炭素上に炭素数１〜５
個のアルキルで置換されたアルキレンを意味し、メチル
メチレン、プロピレン、メチルトリメチレン、ジメチル
エチレン、ジメチルテトラメチレン、エチルエチレン、
ジメチルトリメチレンなどを、炭素数１〜８個の直鎖ま
たは分枝鎖状アルキルとはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−メチルブチル
、ｎ−ヘキシル、ｌ−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、
４−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、１，４−ジ
メチルペンチル、ｎ−オクチル、６−メチルヘプチル、
２−エチルヘキシルなどを、炭素数１〜８個の直鎖また
は分枝鎖状アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、第３級ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、ｎ−へブチルオキシ、
■−プロピルブトキシ、ｎ−オクチルオキシ、５−メチ
ルへキシルオキシ、２−エチルへキシルオキシ、１，６
−ジメチルへキシルオキシなどを、アラルキルとはベン
ジル、■−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどを、アラル
キルオキシとはベンジルオキシ、２−フェニルエトキシ
、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシなど
を、芳香環上にハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直
鎖または分枝鎖状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖
または分枝鎖状アルコキシから任意に選ばれる１〜３個
の置換基を有しているフェニル、フェノキシ、アラルキ
ルまたはアラルキルオキシとは２−クロロフェニル、２
−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、２．３−ジ
クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メチル
フェニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェニル、
４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４
−ブチルフェニル、４−ｉ３級ブチルフェニル、４−ペ
ンチルフェニル、２．４−ジメチルフェニル、２−メト
キシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシフ
ェニル、２−プロポキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２．４−ジメトキシフェニル、３．４．５−トリメ
トキシフェニル、２−クロロフェノキシ、２．３−ジク
ロロフェノキシ、４−ヒドロキシフエノキシ、２−メチ
ルフェノキシ、４−ブチルフェノキシ、２．４−ジメチ
ルフェノキシ、２−メトキシフェノキシ、４−メトキシ
フェノキシ、２．４−ジメトキシフェノキシ、３，４．
５−トリメトキシフェノキシ、２−クロロベンジル、２
．３−ジクロロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、２
−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、３，４．５
−）リメトキシベンジル、２−（２−クロロフェニル）
エチル、２−クロロベンジルオキシ、２，４−ジメチル
ベンジルオキシ、３．４．５−）リメトキシベンジルオ
キシ、２−（２−クロロフェニル）エトキシ、２−　（
２，４−ジメチルフェニル）エトキシなどを示す。

゛−以以下余白 一般式（１）の化合物の医薬上許容しうる酸付加塩とし
ては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機
酸との塩、またはマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスル
ホン酸、パラトルエンスルホン酸、バモ酸などの有機酸
との塩があげられる。

本発明化合物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する場合にはラセミ体、ジアステレオ異性体および個々
の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを
包含する。

本発明の好ましい化合物としては、４−　（２−クロロ
フェニル）−２−［２−（４−イソブチルフェニル）エ
チルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ（３，２−ｆ）　　
（１，２，４））リアゾロ〔４，３−ａ）（１，４）ジ
アゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−メチルフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チ
エノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾ０　
（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン、４−　（２
−クロロフェニル）−２−（４−（４−イソブチルフェ
ニル）ブチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ（３，２−
ｆ）（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ）　　（１
，４〕ジアゼピン、４−　（２−クロロフェニル）−２
−（２−（４−メトキシフェニル）エチルツー９−メチ
ル−６Ｈ−チエノ（３，２−ｆ）（１，２゜４〕　トリ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン、４−（２
−クロロフェニル）−２−（２−（４−ｎ−ブチルフェ
ニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　（３，２
−ｆ）［１，２，４］トリアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−（
２−（４−フェニルフェニル）エチルツー９−メチル−
６Ｈ−チエノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン、４−（２
−クロロフェニル）−２−（２−フェニルエチル）−９
−メチル−６Ｈ−チェノ　（３，２−１）（１，２，４
）　　トリアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼ
ピン、４−（２−クロロフェニル）−２−（４−イソブ
チルベンジル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　（３，２
−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）−２−（
３−（４−イソブチルフェニル）プロピル〕−９−メチ
ルー６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　　［１，２，４）
ｌ−リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン、４
−（２−クロロフェニル）−９−エチル−２−〔２−（
４−イソブチルフェニル）エチル）　−６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３
−ａ）（１，４）ジアゼピン、４−（２−クロロフェニ
ル）−２−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）
−６，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　
　（１，２，４））’Ｊ７ゾロ［４，３−ａ）（１，４
）ジアゼピン、４−（２−クロロフェニル）　−２−（
２−（４−ｎ　−ブチルフェニル）エチル）−６，９−
ジメチル−６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２
，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼ
ピンなどがあげられる。

本発明の一般式（１）の化合物は、−船人ｒ （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物に千オン化試薬を反応させ、−船人 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を得、ついでこの−船人（■）の化合物と一般式 ％式％） （式中、Ｒ３は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることによって製造さ
れるか、または−船人（ＩＩＩ）の化合物にヒドラジン
水和物を反応させて得られる一般式（式中、各記号は前
記と同義である。）で表わされる化合物に一般式 ％式％（） （式中、Ｒ３は前記と同義である。） もしくはその反応性誘導体、または−船人％式％）（） 〔式中、Ｒ７は炭素数１〜５個のアルキル（メチル、エ
チルなど）を示し、Ｒ３は前記と同義である。〕 で表わされる化合物を反応させることにり製造される。

上記方法中、チオン化試薬としては五硫化リン、Ｌａ讐
ｅｓｓｏｎ試薬〔２，４−ビス（４−メトキシフェニル
）−１，３，２，４−フチアジホスフェタン−２，４−
ジスルフイソド〕などが挙げられ、−船人（ＶＩ）の化
合物の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、
混合酸無水物、炭素数１〜５個のアルキルエステル、ベ
ンジルエステルなどが挙げられる。

一般式（ＩＩ）の化合物とチオン化試薬との反応は、通
常反応に不活性な溶媒（ピリジン、ジメチルアニリン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
クロロホルム、ジオキサンなど、またはその混合溶媒）
中、３０〜１００℃で３０分から５時間で進行する。

一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物と
の反応は、通常反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、
またはその混合溶媒）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸
など）、無機酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの
存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で３０分から５
時間で進行する。

−船人（Ｉ［Ｉ）の化合物とヒドラジン水和物との反応
は、通常反応に不活性な溶媒（メタノール、エタノール
、プロパツール、イソプロピルアルコール、ブタノール
など）中、０〜４０℃、５分から３時間程度で進行する
。

一般式（Ｖ）の化合物と、−船人（Ｖｌ）の化合物もし
くはその反応性誘導体または一般式（■）の化合物との
反応は、反応に不活性な溶媒（ベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、または
その混合溶媒）中、有機酸（酢酸、プロピオン酸など）
、無機酸（塩酸、硫酸など）またはシリカゲルの存在下
に室温から用いた溶媒の還流温度で３０分から６時間で
進行する。

一般式（１）の化合物においてＲ４、Ｒ５、Ｒ６のうち
少なくとも１個が水酸基である化合物またはＡｒが水酸
基で置換された化合物は一般式（■）においてＲ４、８
％　、　Ｒｈの少なくとも１個が前記で定義されたアル
コキシである化合物またはＡｒがアルコキシで置換され
た化合物を脱アルキル化することによっても製造される
。

脱アルキル化剤としては臭化水素酸−酢酸、塩化アルミ
ニウム、メチオニン−メタンスルホン酸、低級アルキル
ジスルフィド−塩化アルミニウムなどが挙げられ、反応
は反応に不活性な溶媒（酢酸、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、メタンスルホン酸など）中、室
温から用いた溶媒の還流温度下に１〜２４時間で進行す
る。

また、−船人（１）の化合物においてＲ４、Ｒ５゜Ｒ６
の少なくとも一つが水酸基である化合物に一般式 ％式％（） 〔式中、Ｒ８はＲ４、Ｒ５、Ｒ６で定義したアルキルあ
るいはアラルキルを、Ｘはハロゲン（塩素、臭素など）
、メタンスルホニルオキシ、スルホニルオキシを表わす
。〕 で表わされる化合物を作用させて相当するアルコキシ、
アラルキルオキシとするこもできる。反応は好適には炭
酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、トリエチルアミンな
どの塩基の存在下、不活性な溶媒（エタノール、メタノ
ール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、２−メトキ
シエタノールなど）中、０℃から用いた溶媒の還流温度
下に、３０分から２４時間で進行する。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物は再結晶
、クロマトグラフィーなど、それ自体公知の方法により
、反応混合物から分離、精製することができる。

一般式（１）の化合物は常法により無機酸または有機酸
と処理することにより、前記した製薬上許容されうる塩
にすることができる。

本発明化合物中、不斉炭素原子を有する場合には、通常
ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異
性体に分割することができる。そのような光学異性体は
光学活性な出発化合物を使用することによっても製造す
ることができる。個個のジアステレオ異性体は分別再結
晶またはクロマトグラフィーによって精製できる。

本発明に包含される化合物は以下の表に例示した通りで
ある。

−以下余白一 ６、、”　　　　−Ａ−Ａｒ　　　ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３Ｋ
ｍ、−、’ｎＱＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２−０１２−　へ
１８　）＋　０１３１３４−１３６ＱＣ）１２０１（Ｃ
Ｈ３）２−（ＣＨ２）３−　Ｑ６１Ｈ、）＋　０１３１
２２−１２５＜３−ＣＨ２０１（ＣＨ３）２−（０（２
）２−　Ｑ　　ＨＨＣ）１３１２１−１２２−／Ｃ）−
ＣＨ３ＣＮ（ＣＨ３）２へ＞２−Ｑ　　ＨＨ側。

ＧＣＨ２ＣＨ（α３）２−（ＣＨ２）２−　にＥＩ　　
ＨＨＣ２Ｈ５１１Ｓ−１１６ＧＣＨ２ＣＨ（Ｃ）１３）
２−（Ｃ）１２）２−’　Ｑｏｏ、３ＨＨＣ）１３　’
ＩＢＭ＋ＣＨ２ＣＨ（Ｃ）１３）２−（ｃ）＋２）２−
　Ｃ）−（Ｈ２Ｎ　ＨＣＨ３１０５−１０７−Ｃ＞−ｎ
−Ｃ４Ｈ３−（ＣＨ２）２−　Ｑｏ、、、３ＨＨＣＨ３
１０９，５−１１１Ｑｎ−Ｃ４）＋９−（０４２）２−
Φ。、３ＨＨＣＨ３９１−９３Ｒ４ ６，、”’　　−Ａ−Ａｒ　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３ｋ、Ｍ−（
０Ｃ） −ｆ３　　　　？”　Ｑ −ＣＨ２Ｃ）１２ＣＨ−ｃｌ”　ＣＨ３−Ｃ＞”−Ｃ８
Ｈ１７−（Ｏ１２）２−　Ｃ；Ｊ、ｏｌ）Ｉ　ＨＣＨ，
１１２−１１４ＱＯ（２０１２ＣＨ（Ｃ）＋３）２−翰
−Ｑ。１）Ｌ　Ｈ０（３００ＣＨ２ｃＨ（ＣＨ３）２−
（ＣＨ２）２−Ｑｏ１ＨＨＣＨ３Ｑｎ−Ｃ４）＋９−（
Ｃ’２）２−　Ｃ）、ｏｌ”　”３−（ＣＨ２）２−　
ＧｏｌＨＨＣＨ３２１５−２１６ΩＯＨ −くζ＝＝＝〉−イ】イ２ＣＨ（ＣＭ３ン２　　−（’
）１２）２−　　　　Ｑ、。１　　ＨＣ２Ｈ５ＣＨ３９
７−９９さらに、−ｉ式（ＩＩ）の出発化合物も新規化
合物であって、たとえば次のような方法によって合成さ
れる。すなわち、−船人 ％式％（） （式中、Ａｒは前記と同義である。） で表わされる化合物および一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を硫黄の存在下に、アルコール系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミドなどの溶媒中、室温ま
たは加温下に、トリエチルアミン、とロリジン、ピペリ
ジン、モルホリンなどの塩基を触媒として用いて反応さ
せて、−船人 ％式％ （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を製造し、さらに−船人（式中、２＋、２２は同一
または異なって塩素、臭素などのハロゲンを示し、Ｒｚ
は前記と同義である。） で表わされる化合物を反応させて、Ｎ−ブロモまたはク
ロロアセチル化合物とし、必要によりさらにヨウ化カリ
ウム、ヨウ化ナトリウムなどを作用させて、Ｎ−ヨウド
アセチル化合物とし、その後、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの溶媒中、冷却下または加温下
にアンモニアを反応させてＮ−グリシル化合物とする。

このようにして得られたＮ−グリシル化合物を反応に不
活性な溶媒（エタノール、プロパツール、イソプロピル
アルコール、ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミドなど）中、好ましくは酢酸、プロピオン
酸などの弱酸触媒の存在下、加温下に脱水閉環反応に付
すことにより一般式（ＩＩ）の化合物が製造される。

〔作用および発明の効果〕

本発明化合物のＰＡＦ拮抗作用について、家兎血小板の
Ｐ　Ａ　Ｆ　Ｒｚ発による凝集に対する拮抗作用を、　
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、　ｅｘ　ｖｉｖｏで、またはＰＡＦ
誘発のマウス・ショック死、およびラット足浮腫に対す
る抑制効果などで調べた。

試験に用いた化合物は次の通りである。

化合物Ａ：４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−イソブチルフェニル）エチ ルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　〔 ３，２−ｆ）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４，
３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン 化合物Ｂ：４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−メチルフェニル）エチルツ ー９−メチル−６Ｈ−チエノ　〔３，２−ｆ）　　（１
，２，４３）リアゾロ〔４，３−ａ）（１，４］ジアゼ
ピン 化合物Ｃ：４−（２−クロロフェニル）−２−（４−（
４−イソブチルフェニル）ブチ ル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ（ ３，２−ｆ）　　（１，２，４）Ｉ−リアゾロ（４，３
−ａ）（１，４）ジアゼピ ン 化合物Ｄ：４−＜２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−メトキシフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−
チエノ　〔３，２−ｆ〕　（１，２，４））リアゾロ〔 ４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン 化合物Ｅ：４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−ｎ−ブチルフェニル）エチ ルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ〔 ３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４）ジアゼピ ン 化合物Ｆ：４−Ｃ２−クロロフェニル）−２−（２−（
４−フェニルフェニル）エチル ツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　〔３，２−ｆ）　　（
１，２，４））リアゾロ〔４，３−ａ）（１，４）ジア
ゼピン 化合物Ｇ：４−（２−クロロフェニル）−２−（２−フ
ェニルエチル）−９−メチル− ６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２゜４〕　ト
リアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン 化合物Ｈ：４−（２−クロロフェニル）−２−（４−イ
ソブチルベンジル）−９−メチ ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（ １，２，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４）
ジアゼピン 化合物１　：　４−　（２−クロロフェニル）−２−（
３−（４−イソブチルフェニル）プロ ピル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ〔 ３，２−ｆ）　　（１，２，４）Ｉ−リアゾロ（４，３
−ａ）Ｎ、４）ジアゼピ ン 化合物Ｊ：４−（２−クロロフェニル）−９−エチル−
２−（２−（４−イソブチルフ ェニル）エチルツー６Ｈ−チエノ　〔 ３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４）ジアゼピ ン 化合物に：４−（２−クロロフェニル）　−２−Ｃ２−
（４−イソブチルフェニル）エチ ル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チェ ノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４）Ｉ−リアゾロ（
４，３−ａ）（１，４］ジア ゼピン 化合物Ｌ：４−（２−クロロフェニル）　−２−（２−
（４−、ｎ−ブチルフェニル）エチル）−６，９−ジメ
チル−６Ｈ−チェ ノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ジア ゼピン 一以下余白− 実験例１　ウサギ血小板凝集抑制作用（試験管内試験） ウサギから１／１０量の３．８％クエン酸ナトリウム溶
液を加えた血液を採取し、２００Ｘｇで１０分間遠心分
離し、血小板に富んだ血漿（以下、ＰＲＰという。）を
調製した。さらに、１１００ＯＸで１０分間遠心分離し
、血小板の乏しい血漿（以下ＰＰＰという。）を調製し
た。

凝集能の測定はＪ、　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　ｓ第１６
８巻、１７８ページ（１９６３年）に記載のボーン（Ｂ
ＯＲＮ、　Ｇ、　Ｖ、　Ｒ，）の混濁測定法にしたがっ
て、６チヤンネル・ＮＫＫヘマトレーサー１　　（ＦＡ
Ｔ−６Ａ）で測定した。ＰＰＰおよびＰＰＰで０〜１０
０％の光透過を調節した。１１０００ｒｐで攪拌しなが
ら、ＰＲＰｏ、３ｍｌに試験化合物溶液または溶媒３μ
βを加え、３７℃で２分間保持したのち、Ｐ　Ａ　Ｆ　
（５ｅｒｄａｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂ、）　　
３　ｐ　１２を最終濃度が１．８Ｘ１０−’Ｍになるよ
うに加え、５分間光透過度を記録した。

すべての実験において、ＰＡＦは濃度が１００μｇ　／
ｍｌになるようにエタノールに溶解し、使用時に０．９
％生理食塩水で希釈して用いた。

試験化合物による血小板凝集の抑制率は、下記式のよう
に、試験化合物存在下と非存在下での最大光透過度によ
り求めた。

この抑制％と用量との曲線から、ＩＣ５゜値（μｇ／ｍ
ｌ、５０％抑制濃度）を求め、結果を第１表にまとめた
。

−以下余白一 第　　　１　　　表 実験例２　ウサギ血小板凝集抑制作用（生体外試験） 実験例１の試験管内試験のようにＰＲＰ中に試験化合物
を添加することにかえて、あらかじめウサギに試験化合
物を経口投与し、経時的にクエン酸加血液（３，８％ク
エン酸ナトリウム１容に血液９容）を採取した。以降、
この血液を用い、実験例１に準じて試験化合物の投与１
．３．６および２４時間後の抑制効果を検定し第２表に
示した。

第　　　　２　　　表 実験例３　　ＰＡＦ誘発マウス・ショック死に対する作
用 実験はプロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄ
ｉｎｓ）　＋第３０巻、５４５ページ（１９８５年）に
記載のヤング（Ｙｏｕｎｇ）　らの方法にしたがって行
った。体重２５〜３０ｇの雄性ＩＣＲマウス（チャール
スリバー）を１群９〜１５匹用いた。試験化合物を経口
投与（０，１ｍｌ／　１０　ｇ）　シて１時間後、ＰＡ
Ｆ　（Ｓｅｒｄａｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂ、）
　８０．１１ｇ　／　ｋｇを尾静脈から投与した。ＰＡ
Ｆを投与後、２４時間観察し、結果は生存動物数／試験
動物数および生存率（％）で表わし、第３表に示した。

実験例４　　ＰＡＦ　ｅｄｅｍａに対する作用実験はエ
イジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａ
ｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、第１８巻、３５９ページ（１
９８６年）に記載のスウイングル（Ｓｗｉｎｇｌｅ）ら
の方法に準じて行った。体重１５０ｇ前後の雄性Ｄｏｎ
ｒｙｕラットを１群５匹用いた。試験化合物の経口投与
（２５ｍｌ／ｋｇ）　　１時間後、ＰＡＦ（５ｅｒｄａ
ｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ　Ｌａｂ、）　５　ｐ　ｇ　／　
０．０５　ｍｌをラット右後肢足踏皮下に注射し、さら
に１時間後足容積を測定した。結果は、起炎側投与前の
定容積に対する増加率を算出し、対照群に対する抑制率
で表わし、第４表に示した。

本発明化合物の急性毒性を６匹の雄性マウスを用いて検
討した。試験化合物を経口投与して５日間観察したとこ
ろ、１０００■／ｋｇの投与量で何ら死亡例はみられな
かった。

上記の種々の薬理実験結果から明らかなように、本発明
化合物は強力で、しかも持続的なＰＡＦ拮抗活性を示し
、そのようなすぐれた活性は経口投与においても見られ
る。しかも、本発明化合物のＰＡＦ拮抗活性はエチゾラ
ムと比較してもはるかに強力であることがわかる。

さらに、本発明化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に高
い親和性を有することが知られているエチゾラムに比べ
て、同受容体への親和性は低く、従って鎮静、筋弛緩な
どの中枢抑制作用は認められない。

以上の事実より、本発明化合物はＰＡＦ拮抗剤として有
用であり、炎症性疾患、アレルギー性疾患、アナフィラ
キシ−ショック、敗血症性ショック、心筋系の病気、喘
息、肺浮腫あるいは成人性呼吸器疾患といったＰＡＦが
関与すると考えられる種々の疾患の予防または治療に用
いることができる。

本発明の化合物（［）およびその酸付加塩は、その治療
上の有効量と賦形剤、増量剤、希釈剤、溶解補助剤など
の医薬用添加剤とを適宜混合し、錠剤、火剤、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、液剤、吸入剤、主剤、経皮吸収剤ま
たは注射剤として経口的または非経口的に安全に投与す
ることができる。投与量は選択する化合物、疾病の重症
度、年齢などにより異なるが、通常成人１日当り０．１
〜１００■を１回または数回に分けて投与することがで
きる。

〔実　施　例〕

出発化合物は新規であり、ジャーナル・オン・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、
第１６巻、２１４ページ（１９７３年）に記載の方法に
従って得ることができる。出発化合物の詳細な調製方法
を以下に例をあげて説明する。

出　化合物の製′告例 ａ）２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５−
（２−（４−イソブチルフェニル）エチルコーチオフエ
ン ２−クロロシアノアセトフェノン２９ｇ１硫黄４．９ｇ
をジメチルホルムアミド５０ｍ１に懸濁し、攪拌下、ト
リエチルアミン１８．５　ｇを加える。次いで、４−（
４−イソブチルフェニル）ブチルアルデヒド３０ｇをエ
タノール１０ｍ１に溶解して加え、攪拌下６０℃で３時
間反応する。反応液を氷水にあけ、４００ｍ１のクロロ
ホルムにて抽出する。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、濾
液を減圧濃縮すると表記の油状アミノ化合物７０ｇを得
る。

ｂ）　　　２−クロロアセチルアミノ−３−（２−クロ
ロベンゾイル）−５−（２−（４−イソブチルフェニル
）エチル〕−チオフェン上記ａ）の化合物７０ｇをクロ
ロホルム５００ｍ１に溶解し、クロロアセチルクロリド
２０ｇを加え、攪拌下、２時間加熱還流する。冷接、炭
酸水素ナトリウム水、食塩水にて洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾別後、減圧濃縮する。

残留物を簡易シリカゲルクロマトグラフィーに付し、組
成油状の表記クロロアセチルアミノ化合物４５ｇを得る
。

Ｃ）２−アミノアセチルアミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−（２−（４−イソブチルフェニル）エチ
ル〕−チオフェン 上記ｂ）のクロロアセチルアミノ化合物４５ｇ１ヨウ化
ナトリウム１６ｇをテトラヒドロフラン２００ｍ１に懸
濁し、攪拌下、２時間加熱還流する。

放冷後、ドライアイス−メタノールにて一２０℃に冷却
し、液体アンモニア約３０ｍ１を攪拌下に加える。反応
液は２時間かけて徐々に室温まで昇温する。アスピレー
タ−で脱アンモニア後、減圧濃縮し、残留物を５００ｍ
１のクロロホルムに溶解する。水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。

濾別後、減圧濃縮すると表記の油状組成アミノ化合物５
０ｇを得る。

ｄ）５−　（２−クロロフェニル）　−７−［２−（４
−イソブチルフェニル）エチル）−’１．３−ジヒドロ
ー２Ｈ−チェノ　（２，３−８）−１，４−ジアゼピン
−２−オン 上記ｃ）の化合物５０ｇをイソプロピルアルコール３０
０ｍ１に溶解後、酢酸８．５ｇを加え、攪拌下６時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残音物をクロロホル
ム５００ｍ１に溶解する。炭酸水素ナトリウム水、食塩
水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮し、残留物を簡易シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
〜１００：３）で溶出する。目的画分を減圧濃縮し、イ
ソプロピルエーテルから結晶化すると、融点１７９〜１
８１ｔ’の表記の無色結晶チェノジアゼピン１０ｇを得
る。

以下、実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本
発明は何らこれらに限定されるものではない。

実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　
（３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３
−ａ）（１，４）ジアゼピン５−（２−クロロフェニル
）−７−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１
，４−ジアゼピン−２−オン９．８ｇおよびＬａｗｅｓ
ｓｏｎ試薬５・５ｇをトルエン２００ｍ１に懸濁させ、
４０〜４３℃にて１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（１００：１〜１００：２）で溶
出する。目的画分を減圧濃縮すると、融点１８０−１８
２℃（分解）の５−（２−クロロフェニル）−７−（２
−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チェノ　〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼ
ピン−２−チオン９．６ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チ
ェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−千オ
ン９．６ｇをメタノール１００１Ｉｌｌに懸濁させ、１
００％ヒドラジン・ヒトラード３．５ｇを水冷下加え、
３０分間攪拌する。反応終了後、メタノールを３０〜４
０℃で完全に留去後、クロロホルム１００ｍ１を加え、
溶解し無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。濾別後、濾
液を減圧濃縮すると５−（２−クロロフェニル）　−７
−（２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−１，３
＝ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）　−１，４
−ジアゼピン−２−ヒドラゾン８ｇを油状物として得る
。

それをトルエン１００ｍ１に溶解後、水冷、攪拌下、無
水酢酸５ｇを加え、約３０分間攪拌する。

この反応液に酢酸６ｇを加え、攪拌下、１時間加熱還流
後、減圧濃縮する。残留物をクロロホルムに溶解後、炭
酸水素ナトリウム水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルム−メタ、ノール（１００：１〜１００：３）で
溶出する。

目的画分を減圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化すると、
融点１１８〜１２□℃の無色結晶として４−（２−クロ
ロフェニル’）−２−（２−（４−イソブチルフェニル
）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ
）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）　
　（１，４）ジアゼピン４．２ｇを得る。

同様にチオン体と前記ヒドラジン・ヒトラードの代わり
に酢酸ヒドラジドを反応させることにより該目的物が得
られる。

実施例２ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−メチル
フェニル）エチル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ　（３
，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ
３　　（１，４）ジアゼピン融点１９５〜１９７℃の５
−（２−クロロフェニル）−７−Ｃ２−（４−メチルフ
ェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　
〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−オン３．９
ｇおよびＬａｅｖｅｓｓｏｎ試薬２．５ｇをトルエン５
０ｍ１に懸濁させ、４０〜４３℃にて１時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
〜１００　：、２）で溶出する。目的画分を減圧濃縮す
ると、融点１９０〜１９１℃（分解）の５−（２−クロ
ロフェニル）−７−（２−（４−メチルフェニル）エチ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ
）−１，４−ジアゼピン−２−チオン４ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−メチル
フェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ
　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオン５
ｇをメタノール５０ｍ１に懸濁させ、１００％ヒドラジ
ン・ヒトラード２ｇを水冷下に加え、３０分間攪拌する
。次いで、メタノールを３０〜４０℃で完全に留去後、
残留物にクロロホルム１００ｍ１を加え溶解し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。濾別後、減圧濃縮し、残留
物をトルエン１００ｍ１に溶解する。水冷、攪拌下、無
水酢酸３ｇを加え、３０分間反応を行う。次い、で、酢
酸４．４ｇを加え、攪拌下、１時間加熱還流する。減圧
濃縮後、残留物をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナト
リウム、食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。濾別後、減圧濃縮を行い、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：１〜１００：３）で溶出する。目的画分を減
圧濃縮し、酢酸エチルから結晶化すると、融点１６０〜
１６２℃の無色結晶として４−（２−クロロフェニル）
−２−（２−（４−メチルフェニル）エチルツー９−メ
チル−６Ｈ−チエノ（３，２−ｆ）　　（１，２，４）
　　トリアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピ
ン０．７ｇを得る。

実施例３ ４−（２−クロロフェニル）　−２−（４−（４−イソ
ブチルフェニル）ブチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ
　（３，２−ｆ）　　［１，２，４））リアゾロ（４，
３−ａ）（１，４）ジアゼピン融点１３３〜１３５℃の
５−（２−クロロフェニル）　−７−（４−（４−イソ
ブチルフェニル）ブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
チェノ　〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−オ
ン８．９ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬４．７ｇをトル
エン１００ｍ１に懸濁させ、３８〜４０℃にて１時間攪
拌する。

反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
〜１００：２）で？容出する。目的画分を減圧濃縮する
と、融点１６９〜１７１℃（分解）の５−（２−クロロ
フェニル”）−７−（４−（４−イソブチルフェニル）
ブチル）−１，３−ジヒドｌ：）−２Ｈ−チェノ　（２
，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオン８ｇを得
る。

５−（２−クロロフェニル）−７−Ｃ４−（４−イソプ
チルフエニル）ブチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チ
ェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオ
ン８ｇをメタノール１００ｎ＋１に懸濁し、水冷攪拌下
、１００％ヒドラジン・ヒトラード２．８　ｇを加え、
３０分間反応する。減圧濃縮し、残留物をクロロホルム
１００ｍ１に溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。濾別後、減圧濃縮すると油状ヒドラジノ体８ｇを得る
。ヒドラジノ体をトルエン１００ｍ１に溶解し、攪拌下
、無水酢酸４ｇを加え、３０分間攪拌する。酢酸６ｇを
加え、攪拌下、１時間加熱還流する。減圧濃縮後、残留
物をクロロホルム１００ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１０
０：１〜１００：３）で溶出する。目的画分を減圧濃縮
すると油状の４−（２−クロロフェニル）−２−（４−
（４−インブチルフェニル）ブチル〕−゛９−メチルー
６Ｈ−チェノ（３，ｚ−Ｂ　　（１，２，４））リアゾ
ロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン３．８ｇを得る
。

−以下余白一 実施例４ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−メトキ
シフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　（
３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４）ジアゼピン融点１９６〜１９８℃の５−
（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　
〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−オン７ｇお
よびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬５ｇをトルエン１００ｎ＋１
に懸濁させ、４５〜４８℃にて１時間攪拌する。反応液
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（１００：ｌ〜１０
０１）で溶出する。目的画分を減圧濃縮すると、融点１
８５〜１８６℃（分解）の５゛　−（２−クロロフェニ
ル）−７−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１
，４−ジアゼピン−２−チオン７ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェ
ノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオン
７ｇをメタノール１００ｍ１に懸濁させ、１００％ヒド
ラジン・ヒトラード２．７ｇを加え、約３０分間攪拌す
る。反応液を３０〜４０℃にて濃縮し、クロロホルム１
０（ｌｎｌを加えて溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。有機層を濃縮乾固し、残金を乾燥トルエン１０
０ｍ１に溶解し、無水酢酸５ｇを加え、室温下、約３０
分間攪拌する。ひきつづきこの溶液に酢酸２．９ｇを加
え、１時間、攪拌下、加熱還流した後、濃縮乾固する。

残金にクロロホルム、水を加え炭酸水素ナトリウムで中
和後、クロロホルム層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濾過する。濾液を濃縮後、残金をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：１〜１００：３）で溶出する。目的
画分を濃縮後、ヘキサン−酢酸エチルから結晶化すると
、融点１００〜１０５℃の無色結晶として、４−（２−
クロロフェニル）−２−（２−（４−メトキシフェニル
）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　（３，２１）
　　（１，２’、４））リアゾロ（４，３−ａ）（１，
４）ジアゼピン４ｇを得る。

実施例５ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　
（３，２−ｆ）　　（１，２，４）ｌ−リアゾロ（４，
３−ａ）（１，４］　ジアゼピン実施例４で得たチェノ
トリアゾロジアゼピン１．５ｇをメタンスルホン酸１０
０ｍ１に溶解し、ＤＬ−メチオニン５ｇを加え、室温下
、２４時間放置する。これを氷本釣３００ｍ１にあけ、
炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸エチル抽出を行い、
有機層を飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾別し、濾液を濃縮すると無色結晶が析出す
る。結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄後、乾
燥すると、融点１００〜１０２℃の４−（２−クロロフ
ェニル）−２−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
ルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　（３，２−ｆ）　　
（１，２，４）　　トリアゾロ（４，３−ａ）（１，４
）ジアゼピン０．９ｇを得る。

実施例６ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−イソプ
ロポキシフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエ
ノ（３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（４，３−
ａ）（１，４］ジアゼピン実施例５で得たチェノトリア
ゾロジアゼピン０．５ｇを２−メトキシエタノール２０
ｍ１に溶解し、水酸化カリウム０．２ｇ、ヨウ化イソプ
ロピル０．６２ｇを加え、攪拌下、９０℃で４時間反応
させる。

反応液を濃縮乾固し、残金をクロロホルム５０ｍ１に溶
解後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別
後、減圧濃縮し、イソプロピルエーテル−酢酸エチルか
ら結晶化すると、融点１２１〜１２４℃の無色結晶とし
て４−（２−クロロフエニル）−２−（２−（４−イソ
プロポキシフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チ
エノ　〔３゜２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン０．３ｇを得る。

実施例７ ４−（２−クロロフェニル）−２−Ｃ２−（４−ｎ−ブ
チルフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　
（３，２−ｆ）　　（１，２，４）ｌ−リアゾロ（４，
３−ａ）（１，４）ジアゼピン融点１５２〜１５４℃の
５−（２−クロロフェニル）−７〜（２−（４−ｎ−ブ
チルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チ
ェノ　〔２，３−８）−１，４−ジアゼピン−２−オン
５ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬２．８ｇをトルエン１
００ｍ１に懸濁させ、４０〜４５℃にて１時間攪拌する
。

反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
〜１００：２）で溶出する。目的画分を減圧濃縮すると
、融点１８６〜１８８℃（分解）の５−（２−クロロフ
ェニル）−７−（２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチ
ル）−１，３−ジヒドｔ）−２Ｈ−チェノ　（２，３−
ｅ）　−１，４−ジアゼピン−２−千オン３．８ｇを得
る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−ｎ−７
’チルフエニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チ
オン３．８ｇをメタノール５０＋ａｌに懸濁させ、水冷
、攪拌下、１００％ヒドラジン・ヒトラード１．４ｇを
加え、３０分間反応させる。

反応液を３０〜４０℃にて濃縮乾固し、クロロホルム１
００ｍ１を加えて溶解後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。濾別後、クロロホルムを留去し、残金を乾燥ト
ルエン７５ｍ１に溶解する。攪拌下、無水酢酸２．１ｇ
を加え、３０分間反応を行う。

その後、酢酸３ｇを加え攪拌下、２時間加熱還流し、冷
後反応液を濃縮乾固する。残金にクロロホルム１００ｍ
１を加え、溶解し炭酸水素ナトリウム水で中和する。ク
ロロホルム層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾別後、濾液を濃縮する。残金をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（１００：ｆ〜１００：３）で溶出する。目的画分を濃
縮後、酢酸エチルから結晶化すると、融点１１９〜１２
１℃の無色結晶として４−（２−クロロフェニル）−２
−［２−（４−ｎ−ブチルフェニル）エチルツー９−メ
チル−６Ｈ−チエノ　（３，２−ｆ）（１，２，４））
リアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕ジアゼピン１ｇ
を得る。

実施例８ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−フェニ
ルフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ　（
３，２−ｆ）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４，
３−ａ）（１，４）ジアゼピン融点１８７〜１８９℃の
５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−フェニ
ルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェ
ノ　〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−オン７
．２ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬３．９ｇをトルエン
１００ｍ１に懸濁させ、５８〜６０℃にて１時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００
：１〜１００１）で溶出する。目的画分を減圧濃縮する
と、融点１９０〜１９１℃（分解）の５−（２−クロロ
フェニル）−７−（２−（４−フェニルフェニル）エチ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ
）−１，４−ジアゼピン−２−チオン６ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）　　−７−（２−（４−フ
ェニルフェニル）エチル）−１，３−ジヒド１：ｌ−２
Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２
−チオン６ｇをメタノール１００ｍ１に懸濁させ、水冷
、攪拌下、１００％ヒドラジン・ヒトラード２．１ｇを
加え、１時間反応させる。析出した結晶を濾別後、乾燥
してヒドラジノ体５．４ｇを得る。ヒドラジノ体をトル
エン７５ｍ１に懸濁し、無水酢酸１．４ｇを加え１時間
反応後、酢酸４．２ｇを添加し、水抜きをしながら攪拌
下、１時間加熱還流を行う。冷接、濃縮乾固し１００ｍ
１のクロロホルムに熔解する。水を加え炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、水洗乾燥する。濾別後、濾液を濃縮し、
残金をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（１００：１〜１００：３）で溶出す
る。目的画分を濃縮後、酢酸エチルから結晶化すると、
融点１６３〜１６５℃の無色結晶として４−（２−クロ
ロフェニル）−２−Ｃ２−（４−フェニルフェニル）エ
チル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）（
１，２，４））リアゾロ（４，３−ａ）　　（１，４〕
ジアゼピン２．８ｇを得る。

実施例９ ４−　（２１０ロフエニル）−２−ベンシル−９−メチ
ル−６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）（１゜２．４））リ
アゾロ（４，３−ａ）　　（１，４）ジアゼピン ５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジ
アゼピン−２−オンおよび５硫化リン１．２ｇをピリジ
ン５０１ｍ１に懸濁し、８２℃にて３時間攪拌する。反
応液を攪拌下、氷水１００ｍ１にあけ、析出した結晶を
濾取し、水洗後、乾燥すると、融点１８８〜１８９℃（
分解）の５−（２−クロロフェニル−７−ベンジル−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−６）−１，
４−ジアゼピン−２−チオン４ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−ベンジル−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，ａ−ｅ〕−１，４−ジ
アゼピン−２−チオン１４ｇをメタノール５０ｍ１に懸
濁し、水冷、攪拌下１００％ヒドラジン・ヒトラード１
．８ｇを加え、室温で３０分間反応させる。３０℃でメ
タノールを留去し、残金をクロロホルム１００ｍ１に溶
解する。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。

濾別後、濾液を濃縮乾固し、残金をトルエン５０ｍ１に
溶解し、無水酢酸１．３ｇ、酢酸３．８ｇを加え、４．
５時間、撹拌下、加熱還流する。反応液を濃縮乾固し、
残金をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウムで中
和後、水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾別後
、濾液を濃縮し、残金をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムーメクノール（１００：１〜１０
０：３）で？８出する。目的画分を濃縮乾固し、イソプ
ロピルエーテル−酢酸エチルから結晶化すると、融点１
６１〜１６３℃の淡黄色結晶として、４−（２−クロロ
フェニル）−２−ベンジル−９−メチル−６Ｈ−チェノ
　（３，２−ｆ）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン１．５ｇを得る。

実施例１０ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−フェニルエチ
ル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　〔３，２１）　　（
１，２，４）　　トリアゾＯＣ４，３−ａ）（１，４）
ジアゼピン 融点１７５〜１７６℃の５−（２−クロロフェニル）−
７−（２−フェニルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−
オン７．５ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬４．８ｇをト
ルエン１５０ｍ１に懸濁させ、４０〜４５℃にて１時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
１００：１〜１００：２）で溶出する。目的画分を減圧
濃縮すると、５−（２−クロロフェニル）−７−（２−
フェニルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　
〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオン９．
８ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−フェニルエチ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ（２，３−ｅ）
−１，４−ジアゼピン−２−チオン９．８ｇをメタノー
ル４０ｍ１に懸濁し、室温にて攪拌下、１００％ヒドラ
ジン・ヒトラード３．３ｇを加え、室温下に３０分間攪
拌する。減圧濃縮し、油状物をクロロホルム２０ｍ１に
溶解後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾別する。再度
、減圧濃縮して油状物１３ｇを得る。油状物のヒドラジ
ノ体をトルエン８０ｍ１に懸濁し、攪拌下、無水酢酸６
．４ｍｌを加え、さらに酢酸６．９ｍｌを加えて、加熱
攪拌下、４５分間還流する。この反応液を減圧濃縮し、
酢酸エチル１００ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム水
、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧濃縮すると、油状物６．５ｇを得る。この油状物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：１〜１００：３）で溶出する。目的
画分を減圧濃縮し、イソプロピルエーテル−酢酸エチル
から結晶化すると、融点１０６〜１０８℃の無色結晶と
して、４−（２−クロロフェニル）−２−（２−フェニ
ルエチル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ　〔３，２−ｆ
）　　（１，２，４））リアゾロ　〔４，３−ａ）（１
，４）ジアゼピン２ｇを得る。

実施例１１ ４−（２−クロロフェニル’）−２−（２−（４−クロ
ロフェニル）エチル〕−９−メチルー６Ｈ−チェノ　（
３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ（４，３−
ａ）（１，４］ジアゼピン融点２０１〜２０３℃の５−
（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−クロロフェ
ニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　〔
２，３−６〕−１，４−ジアゼピン−２−オン８．２ｇ
およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬４．９ｇをトルエン１６０
ｍ１に懸濁させ、４０〜４５℃にて１時間攪拌する。反
応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１〜
１００：２）で溶出する。目的画分を減圧濃縮すると、
５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕−１，３−ジヒドｔｆｆ−２Ｈ−チ
ェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオ
ン４．５ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ
　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チオン４
．５ｇをメタノール２０ｍ１に懸濁し、水冷攪拌下、１
００％ヒドラジン・ヒドラ−Ｉ−１，７ｇを加え、室温
下１５分間攪拌する。減圧濃縮後、残金をクロロホルム
５０ｍ１に溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、再
度減圧濃縮して、油状物５．１ｇを得る。油状ヒドラジ
ノ体をトルエン４０ｍ１に懸濁し、攪拌下、無水酢酸３
．４ｍｌ、酢酸３．７ｍｌを加えて、攪拌下、４５分間
加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残金を酢酸エチル
５０ｍ１に溶解し、炭酸水素ナトリウム水、食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮する
と油状物３．６ｇを得る。これをイソプロピルエーテル
−酢酸エチルから結晶化し、晶出した結晶を濾取し、イ
ソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶すると、融
点１６２〜１６４℃の無色結晶として４−（２−クロロ
フェニル）−２−２−（４−クロロフェニル）エチル〕
−９−メチルー６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，
４）トリアゾロＩ：４．３−ａ）（１，４〕ジアゼピン
１．３ｇを得る。

−以下余白一 実施例１２ ４−（２−クロロフェニル）−２−（２−（４−ｎ−へ
キシルフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ
　Ｃ３，２−ｆ）（１，２，４）　　トリアゾロ（４，
３−ａ）（１，４）ジアゼピン融点１４９〜１５１℃の
５−（２−クロロフェニル）７（２−（４−ｎ−ヘキシ
ルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェ
ノ　〔２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−オン６
ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬５．２ｇをトルエン１０
０ｍ１に懸濁させ、４０〜４２℃にて１時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：Ｌ
〜１００：２）で溶出する。目的画分を減圧濃縮すると
、融点１４０〜１４５℃（分解）の５−（２−クロロフ
ェニル）−７−（２−（４−ｎ−へキシルフェニル）エ
チル）−１，３ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ
）−１，４−ジアゼピン−２−チオン６ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−Ｃ２−（４−ｎ−へ
キシルフェニル）エチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピン−２−チ
オン６ｇを、メタノール５０ｍ１に懸濁し、水冷攪拌下
、１００％ヒドラジン・ヒドラ−）２ｇを加え、３０分
間反応させる。反応液を減圧濃縮し、残金をクロロホル
ム１００ｎ＋１に溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、再度減圧濃縮し、油状物７ｇを得る。油状のヒド
ラジノ体をトルエン１００ｍ１に懸濁し、攪拌下、無水
酢酸３．８ｇ、酢酸２．５ｇを加え、６時間攪拌下に加
熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残金をクロロホルム
１００ｎ＋１に溶解し、炭酸水素ナトリウム水で水洗後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮すると油
状物７ｇを得る。この油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１
〜１００：３）で溶出する。目的画分を減圧濃縮し、４
−（２−クロロフェニル）　−２−（２−（４−ｎ−ヘ
キシルフェニル）エチルツー９−メチル−６Ｈ−チエノ
Ｃ３，２−ｆ）　　（１，２，４））リアゾロ〔４゜３
−ａ）（１，４）ジアゼピン２ｇを得る。

実施例１３ ４−（２−クロロフェニル）−（２−（４−イソブチル
フェニル）エチル）−６，９−ジメチル−６Ｈ−チェノ
（３，２−ｆ）　　（１，２，４）　　トリアゾロ（４
，３−ａ）（１，４）ジアゼピン融点１８８〜１９１℃
の５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチルツー３−メチル−１，３−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼ
ピン−２−オン２ｇおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬１．０
４ｇをトルエン３７ｍ１に懸濁させ、４０〜４５℃にて
１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（１００：１〜１００：２）で溶出する。目的画分
を減圧濃縮すると、５−（２−クロロフェニル）−７−
（２−（４−イソブチルフェニル）エチルツー３−メチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）
−１，４−ジアゼピン−２−チオン１．２ｇを得る。

５−（２−クロロフェニル）−７−（２−（４−イソブ
チルフェニル）エチルゴー３−メチル−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−チェノ　（２，３−ｅ）−１，４−ジアゼピ
ン−２−チオン９．１ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍ
１に溶解し、水冷下、１００％ヒドラジン・ヒドラ−）
　３．１　ｇを加え、室温で２時間反応させる。減圧下
、テトラヒドロフランを留去し、残金をクロロホルム２
００ｍ１に溶解する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾別後、減圧濃縮する。残金にオルト酢酸エチル５０ｍ
１を加え、７０〜７２℃で１時間加温する。反応液を減
圧濃縮し、残金をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（１００：１〜１００：３
）で溶出する。目的画分を濃縮後、イソプロピルエーテ
ルから結晶化すると、融点１２９．５〜１３１．５℃の
無色結晶として、４−（２−クロロフェニル）−２−（
２−（４−イソブチルフェニル）エチル）−６，９−ジ
メチル−６Ｈ−チェノ　（３，２−ｆ）　　（１，２，
４））リアゾロ（４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン４
．３ｇを得る。

製剤処方例 （１）錠剤 実施例工の化合物を０．５部、乳糖２５部、結晶セルロ
ース３５部およびコーンスターチ３部とをよく混和した
のち、コーンスターチ２部で製した結合剤とよく練合し
た。この練合物を１６メソシユで篩過し、オープン中５
０℃で乾燥後、２４メツシユで篩過した。ここに得た練
合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロース１１部お
よびタルク９部とをよく混合した後、圧搾打錠し、１錠
あたり有効成分０．５■含有の錠剤を得た。

（２）１％散剤 実施例１の化合物を１部と乳糖９０部をよく混和し、適
当量のメチルセルロースより製した結合剤とよ（練合す
る。これを１６メツシユで篩過し、オーブン中５０℃で
乾燥する。乾燥顆粒束を３２メツシユで圧篩過し、適量
のシリコンジオキシドとよく混和して、１％敗剤を得た
。

本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で
十分に説明したが、これらは本発明の精神と範囲に反す
ることなく種々に変更、修飾することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはピリジル、フェニルまたは置換基として
   ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
   状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
   アルコキシから任意に選ばれる１〜３個を有するフェニ
   ルを、Ａは炭素数１〜８個のアルキレンまたは炭素数１
   〜５個の直鎖または分枝鎖状アルキルで置換された炭素
   数１〜８個のアルキレンを、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は
   同一または異なって、水素または炭素数１〜５個の直鎖
   または分枝鎖状アルキルを、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６は
   同一または異なって、水素、ハロゲン、水酸基、炭素数
   １〜８個の直鎖または分枝鎖状アルキル、炭素数１〜８
   個の直鎖または分枝鎖状アルコキシ、フェニル、フェノ
   キシ、アラルキル、アラルキルオキシまたは芳香環上に
   ハロゲン、水酸基、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖
   状アルキルおよび炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖状
   アルコキシから任意に選ばれる１〜３個の置換基を有し
   ているフェニル、フェノキシ、アラルキルまたはアラル
   キルオキシを示す。） で表わされるチエノトリアゾロジアゼピン誘導体および
   その薬理学的に許容される酸付加塩。