TW294596B - - Google Patents

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經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（丨） 1 .發明節圚 本發明係關使用有效最的抗葉酸劑一胺基甲基葉酸*而 提供減锾哺乳動物體肺微血管滲漏之方法。 2 .發明背# 肺微血管滲漏徵候群是病人因使用限制劑量的细胞介素 、淋巴因子、生長因子、重組蛋白質和其類似物發生中毒 ，並因此引起嚴重發病的情況。肺微血菅滲漏肇因於血管 滲透性增加，表現出多重器官糸统官能障礙和全身液髑堆 積，尤其液體會堆積在肺部。患有肺微血管滲漏病人在醫 謂上需要支付額外的呼吸和通氣輔肋之費用（見J . P . S U f? e 1和R . K . P u r i ，干擾素-2的毒性，臨床腫瘤學雜 ，第9冊，第694-704頁，1991)。肺微血管滲漏徴候 群最麻煩的影響是液體外滲到肺内，因此引起間質性肺水 _，通常需要停止细胞介素、淋巴因子、生長因子或蛋白 皙的治療和補充氧氣及其它呼吸與通氣輔肋方法。 迄今，類皮質脂_已可用來減緩由淋巴因子干擾素-2 ( I L - 2 )所引起的肺微血管滲漏徵候群。不過，該類皮質醋 _對該I L - 2抗腫瘤的效力會有不良影響（V e 11 〇 , ,j . T . Μ .Z. P a d a , M.T. L o i t z e J . Clin. Oncol. 4 9 6 - 5 0 3 1987; Papa H.Z., .J.T. Vetto, S.E. Ettinghausen, J..I. Mule and S . A . Rosenberg . Cancer Res. 5 6 1 8 - 5 6 2 3 , 1 9 8 6 ) 〇 發明摘要 本發明係提供減緩哺乳動物體肺微血管滲漏之方法，包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） . i -衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 204596 at B7 五、發明説明（2) 括給與該_乳動物循可減緩肺微血管滲漏的抗絮酸劑-胺 基甲基M.酸的有效最。該抗葉酸劑.一胺基甲基Μ酸的有效 最是約0.025毫克/公斤到約2.0奄克/公斤。Κ 口服、 腹_內注射、皮下注射或靜脈内注射給與該抗葉酸劑-胺 基甲基綦酸。 本發明方法#於減緩由湃巴因子干嫌素-2引起的肺微血 管滲漏特別有效。在使用本發明方法減緩由干擾素-2所引 起的肺微血管滲漏時，該抗Μ酸劑一胺基甲基絮酸是與干 擾素-2-起給蕖。該抗絮酸瘌一胺基甲基絮酸特別在Μ腹 _内注射IL-2的同時、之前或之後給蕖。 本發明也提供了含有能有效滅嫒«乳動物體肺微血管滲 漏的胺基甲基葉酸與製藥上可接受之載_的重要姐合物。 發明詳谏

根據本發明*使用有效量的抗Μ酸劑-胺基甲基葉酸能 減緩哺乳動物«肺微血管滲漏。 V 胺基甲基葉酸，已知是一種N-[4-[[2,4-二胺-6-碟啶基 )甲基]甲胺]笮醯基]-L-麩氨基酸，具有Μ下的结構式： ^—•1 mu nfl^l mi mi ^^^^1 ^^^1· ^in nn > • '-货 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HOOC…(^--CWOOH Η 一 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 204596 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 下列參考文獻敘述製備胺基甲基絮酸（見Seeger等人.， J.Ab.Chen.Soc. U, 1753 (1949);胺基甲基葉酸的代 謝作用（見Freeaan. J.Pharmacol.Exp.Ther. 122, 154(1958)和 Henderson 等人.，Cancer Res. 2i, 1 0 0 8 , 1 018 ( 1965));胺基甲基絜酸的毒性；Condit等人.， Cancer 222-249(1960), ibid. 21, 126(1696);胺 基甲基的蕖物動力學横型：BUchoff,等人.， J.Phan.Sci 5 9. 149 ( 1970) ; eide·, ibid, 6 0 . 1128 ( 1971);胺基甲基葉酸的新陳代謝和藥物動力學： W.E. Evans, Appl.Phamcokinet. 1980, 518-548;胺 基甲基葉酸的臨床蕖理學：J . R . B e r t i η 〇 , C a n c e r Chemother.》.，359-375(1981) ; J. Jolivet等人， N.Engl.J.Med. 309. 1094 - 1 104 ( 1 983)和胺基甲基絮酸在 類風濕性闞節炎上的臨床經驗；J.Rheumatol. L2,

Supp 1 , ϋ, 1 -44 ( 1985) 〇 胺基甲基Μ酸會抑制二氫葉酸《原酵素。在去氧核糖核 脊酸合成、修補和细胞複製的遇程中，Μ酸必須被這種酵 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 im ^^^^1 ^^^^1 nn -m fm ^ 1 . T 访 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 素堪原為四氫葉酸。胺基甲基葉酸因此干擾佃胞再生。見 胺基甲基綦酸加入物組，Lederle實驗室，Pearl River, N.Y. 10965和其中之參考文獻。在此之前尚未有 報告顧示胺基甲基葉酸會減媛微血管滲漏。 重量約0.025奄克/公斤至約2.0毫克/公斤的抗Μ酸 _ 一胺基甲基葉酸能有效地減緩動物肺微血管滲漏。以範 園在0.0 25毫克/公斤至0.5躉克/公斤之間較佳。該抗 —6 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（4 ) Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 莆酸_一胺基甲基Μ酸是Μ口眼、 的方式給蕖。Μ 口腋給藥的方式較 給與有效劑量的胺基甲基Μ酸來 少Β療成本•亦是本發明顯著的優 病房中治療*而且也不需要呼吸器 基甲基葉酸不像類皮霣酯醑，是用 微血管滲漏，但並不會損害IL-2抑 給與較高麵量的IL-2或其他细胞介 可能可Μ增加抗癌的反應速率》 干擾素-2 (IL-2)是最先被純化 巴因子之一，而且也是最被廣泛研 性腫篇（腎细胞癌和黑色瘤）的淋 IL-2治療，Μ致於因其劑量的限制 漏° PROLEUKIN® 是人類重姐干援素 15, 30 0道爾頓，是一種高度純化蛋 售的成品，Eneryville, CA和其中 稱為去一丙胺酸-1，躲胺酸-125人 利用含有人類干攫素-2基因類似物 因工程的方法，由重組去氧核耱核 PR0LEUKIN® 在體外人類细胞系進 疫調節的性霣，包括：a)促進解巴 激和人類干擾素-2有醐的细胞糸長 胞毒性。c)誘導活化淋巴因子的殺 腹臢内、皮下或靜鼷內 佳。 滅缓微血管滲漏可以滅 點。病人不胬要在加護 和通氣裝置的輔肋。胺 來減縵IL-2所引起的肺 制腫瘤的效力。於是， 素、淋巴因子或蛋白質 出來用於人«的重组淋 究用來治療某些人類惡 巴因子。因癌症使用 而中毒引起肺微血管滲 -2的產品，其 白質。見Chi「 之參考文獻。 類干擾素-2。 的 C o 1 i 菌 苷酸技術而製 行的研究中顯 细胞躲狀分裂 期生長。b)增 手细胞（LAK) 分子量為 ο η公司市 其化學名 該產品是 株，以基 造出來。 示具有免 發生和剌 加淋巴细 和天然殺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 、τ Γ 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 294596 Α7 Β7 五、發明説明（5) 手细胞（NK)的活性；及（0誘導製造干擾素-7 。當«擇Μ 老鼠臛贜棋型做臨床體内試驗時> PROLEUKIN0會以_量 有鼷的方式產生多重免疫效應。這些效應包括活化廣泛的 淋巴球增多症、晡伊紅血球增多和血小板減少症的佃胞免 疫作用，Μ及製造含有腫篇壞死因子、IL-1與γ -干擾素 的细胞介質。P R 0 L E U ΚΙ Ν 在老鼠臛瘤模型的體内實驗中 顧示可Μ抑制臛瘤生長。 在M U-2引起老鼠微血管滲漏的横型中顯示，胺基甲基 葉酸具有減緩由IL-2所引起的微血管滲漏的效力。（Μ. Rosenstein, S.E. Ettinghausen和 S.A. Rosenberg,因 全身使用重姐干播素-2所引起的血管内液外滲作用*免涛 學雄誌* 137冊，第1735-1742頁，1986年）。胺基甲基 絮酸是和IL-2—起給蕖。此種一起給蕖包括在使用IL-2之 前、之後和同時用蕖。至於使用IL-2之前給與胺基甲基葉 酸的時間，可K是在使用IL-2約1小時至約5小時之前給 蕖。K在使用IL-2約1小時前給藥較佳。 使用 C 5 7 / B 1 6 公 S ( C h a r 1 e s R i v e r , W i 1 ί n g t ο η , Η A )。人類IL-2，PROLEUKIH*® (特異活性1 6.4 x 1 0e國際單 位/毫克）是CA* Eieryville, Cetus市售的腫瘤產品。 以腹膜内注射IL-2 9劑量（ 500,000國際單位量）治 療老鼠歷時四天。第一天時給與IL-2兩種劑量•第二天和 第三天姶與三種劑量，而第四天給輿單一朗量。在給與 I L - 2最後一劑的三小時後•將1 . 0微居里的碘1 2 s牛血清 白蛋白Μ靜脈内注射的方式注入老鼠。給與放射性白蛋白 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. A7 B7

一小畤後， 放射性分析 切除睡瘤* 計數器進行 表示。 為確定胺 •在給與每 或0 . 25¾克 驗（因此在 I L - 2前一小 基絮酸取自 River, Η Y 五、發明説明（6) 秤老鼠的體重，將其殺死並收集全部血液Μ供 之用。用2毫升磷酸緩衝食鹽水沖洗其肺臓， 作上醮標記*秤重Μ供放射性分析之用。用7 放射性测量，其结果Μ每分鐮的數目（cp·) 基甲基葉酸對由IL-2引起的微血管滲漏之效果 種IL-2劑量的一小時前，口眼0.5奄克/公斤 /公斤或0.125奄克/公斤爾量的胺基甲基絮 歷時四天Μ上的給藥«程中，每次都於使用 時給與每一種胺基甲基絮酸9劑量）。胺基甲 Uder le實驗室的臨床研究部門* Pear 1 。本*驗結果敘述於表1 。 表 1 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 裝 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 姐別 拥重（公克 士多E) 肺重最（毫 克 ±SE) 肺中每分鐘 數目（土 SE) :血液中每分鐘 數目（士SE) 磷酸緩衝食鹽水， (PBS)控制姐 19 土 o.i 137 士 3 13,450 土 1026 7i22 土 202 僅IL-2** 19 土 0.2 175 土 10* 24,205 士 2744* 6899 土 357 使用IL-2**後1小時 姶與胺基甲基Μ酸 (0.5¾克/公斤） 19 ± 0.名 1 138 士 5t 15,806 士 1141f 7069 土 254 使用IL-2»"*後1小時 姶與胺基甲基絮酸 (0.25¾克/公斤） 19 ± 0.3 140 土 3t 16,194 士 1218t 7240 土 252 使用IL-2-»後1小時 姶與胺基甲基葉酸 (0.125奄克/公斤） 19 ± 0 _2 146 士 5t 18,099 ± 2248 6527 士 596 國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公* Α7 Β7 五、發明説明（7 ) * 與注射磷酸緩衡食》水（PBS)後的控制姐老鼠明顯不 同。（學生t試驗，p<〇.〇5)。 十 與IL-2用蕖姐老鼠明顬不同。（學生t試驗， P<0.05) ° ** 每一種Π-2的劑鼉= 500,000國際單位。 每姐含有10-15隻老鼠。SE =平均值的檷準誤差。 肺臓重量壜加和索積在肺部的放射性都是顯示IL-2引起 老鼠嫌血管灌漏的參數* (M. Rosenstein, S.E.

Ettinghausen和S.A. Rosenberg，因全身使用重姐干播素 -2所引起的血管内液外滲作用，免疫屋皇_.誌_，137冊，第 1735-1742頁，1986年）由上述的結果顯示，胺基甲基葉 酸對於減緩由U-2引起的微血管滲漏非常有效。和給與 IL-2的老鼠相比*預先Μ胺基甲基綦酸治療的老鼠，其肺 _重量和累積在肺部的放射性明顯較低。如上表1所示， 胺基甲基Μ酸的最小有效劑量是於使用IL-2治療前1小時 * 口腺0.25毫克/公斤。出琨在全部姐別血液中的放射性 皆相似，意指各治療姐別的老鼠皆使用等量的放射性白蛋 白。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 --------..袈-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用上述相同的試驗《程，在給與第一天劑量的IL-2前一 小時·給與單一每天劑量為0.5 «克/公斤或1奄克/公 斤或2毫克/公斤的胺基甲基絮酸，也能有效地減媛由 IL-2所引起的微血管滲漏。 使用 C57/B16 公 R (Charles River, Wilmington, ΜΑ )。人類IL-2· PR0LEUKIN®» (特異活性16·4χ10β國際單 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2J4596 A7 B7 五、發明説明（8 ) 位/¾克）購自Chiron公司，E*eryv丨lie, CA. Μ腹膜内 給與IL-2 9劑量（ 500,000國際單位/劑量）治療老鼠歷 時四天。第一天時給與2種劑量的IL-2，第二天和第三天 給與3種劑量，而第四天給與單一商（量。在口眼第一種 1L-2劑量的一小時後，每天給與單一劑量的胺基甲基絮酸 。因此歷時四天以上使用胺基甲基絮酸4種劑量。在使用 最後一劑量的IL-2三小時後，將1.0微居里的碘12S牛血 清白蛋白注入老鼠的靜臟内。在給與放射性白蛋白一小時 後，秤老鼠的體重，將其殺死並收集全部血液以供放射性 分析之用。用2毫升磷酸鹽媛衡食鹽水沖洗其肺臓，切除 腫瘤•作上碘標記，秤重以供放射性分析之用。用7計數 器進行放射性測鼉，其結果Μ每分鐘的數目（CPB )表示 。本寅驗結果見表2 。 m ml I n^i ^^^1 ^^^1 nn {· ^ —r. 5 、-ty (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2^4596 A7 B7 五、發明説明（9) 表 2 厢重（公克 ！ 土 SE) 肺重量（奄^ 克土SE). 肺中每分鐘 數目（土SE) ，血液甲每分理 數目（士SE) 磷酸級衝食嬲水 (PBS)控制姐 18.5土0.2 127 土 2 ,11,904土 1239 8046土356 僅IL-2** 19.. 2 土 0.3 167±4* 1 19,371土1755* 6902士348 每天JWIL-2治療前 給與軍一劑量的胺 基甲ΙΪΜ酸(2 考克/么、疔)_** 18.6士0.3 136土8t 13,103±962t 7698士196 每天MIL-2治療前 給與單一劑量的胺 塞甲基鷲酸（1 奄竞/公斤)** 17.8±0.3 129士3t 13,623±1333t 7850土509 每天MIL-2治療前 給與單一劑量的胺 *甲基莱喊(0.5 毫克/公斤）** 18_3土0.2 142土6t 12,219±llllt 8160±170 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 袈.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 與注射磷酸媛衝食鹽水（PBS)的控制作比較，學生t 試驗，P<0.05 。 十與IL-2姐作比較，P<0.05。 SE=平均值的禰準誤差。 n= 每姐10隻。 ** 每一種IL-2的爾量= 500,000國際單位。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明説明（1〇) 由於胺基甲基Μ酸給藥的撬生法可分為兩類（單一或多 重劑量），上述兩悝指出胺基甲基葉酸對由IL-2引起的微 血管滲漏有效的實驗並不預期會相闞。因此該些热於使用 單一或多重麯量的遢生法之«者，能因此說明胺基甲基葉 酸的Β療有效劑量。此外，也可調整胺基甲基絮酸和 IL-2之間的治療時間，而達到最能減嫒微血管滲漏之效果 。於使用IL-2 1至5小畤前，口服給與0.02 5毫克/公斤 至2.0奄克/公斤的胺基甲基Μ酸的攝生法較佳。而在使 用IL-2 1小時前，口腺給與0.5毫克/公斤的胺基甲基絮 酸的攝生法尤其最好。 迄今仍用類皮質酯_在此老鼠棋型中治療微血管滲漏， 然而，此種槩劑會損害IL-2抗腫瘤的效果（Μ.Ζ, Pappa, J.T. Vetto, S.E. Ettinghausen, J.J. Mule和 S.A. Rosenberg在老鼠中類皮質酯嗣對淋巴因子活化殺手细胞 和干擾素-2的抗腫瘤活性之效果，癌症研究，46冊，第 5 6 1 8 - 5 6 2 3 頁，1 9 8 6 年 > 。 由Μ下記錄的结果顯示，胺基甲基葉酸和類皮質酯嗣不 同，並不會干擾IL-2的效果。 將1x10*個取自MCA-205腫瘸的细胞注射人C57/B16公 鼠的靜鼷内。較早的研究已顯示*這些由甲基1,2-二氫苯 [j]并《葸引起的惡性瘤所衍生之腫癯细胞（例如， MCA-105 或 HCA-205 )對 IL-2治療有反應（M.Z. Pappa, J.T. Vetto, S.E. Ettinghausen, J.J. Mule和 S.A. Rosenberg在老鼠體内類皮霣酯嗣對淋巴因子活化殺手细 —13 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)_ ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^—BIV «HI ϋ^— ^^^^1 > iMmw 1 1 为-9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 294596 A7 B7 五、發明説明（11 ) 胞和干揠素-2的抗腫瘤活性的效果，癌症研究，46冊•第 561 8 -5623 頁，1 986年）。在 24小時後 * 將 WMCA-205 治 療的老鼠分為兩姐（η = 5/姐）。一姐老鼠Μ磷酸媛衝食 SI水（PBS控制姐）治療。第二姐老鼠Κ 500,000國際單 位的IL-2每天治療3次。其它姐的老鼠仍然是在MIL-2治 療1小時後，每天口服劑量為0.50«克/公斤或0.25毫克 /公斤的胺基甲基葉酸3次。在歷時五夭的期間，給與》 共15劑量的IL-2或IL-2加胺基甲基Μ酸。在給與IL-2每種 劑量的一小時前口腋胺基甲基絮酸。治療五天後，將老鼠 殺死，其肺臓以印度墨水染色（為了看出腫瘸），並旦W Pekettes溶液去除染色。然後記錄下該肺臓所出現的鼸癎 小結的數目。這個決定IL-2效力的記錄是摘自Fraker等人 (D.L. Fraker, J. Langstein, J.A. Norton，抗腫瘤壊 死因子的被動免疫部份去除干擾素-2毒性，览嚴JB屋 ，170冊，第101 5-1020頁，1989年）所用的記錄。該實 驗之结果見表3 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（12 )

A .B 表 3 姐別 老鼠數目 腫瘤小结的數目 /肺（土 SE) 控制姐(PBS) « 5 68 士 19 IL-2** ‘ 5 9 土 4* MIL-2**治療小時. 給與胺基甲基Μ酸（ 0.5¾克/公斤） 1 . 5 6 士 1* MIL-2_•治療後1小時 姶與胺基甲基Μ酸（ 0.25薄声；/公斤） 5 15 土 G* 僅給與胺基甲基Μ酸 0.5«克/公斤） 5 34 士 14t 僅姶與胺基甲基Μ酸 0.25 «克/公斤） 5 27 士 9t 1 n^l I I I -- - *. ml κ^— I ml 、一：OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 * 明顯與控制姐不同，P<〇.05，學生t試驗。 SE=平均值的標準誤差。 十 與控制姐相同*學生t試驗。 ** 每一種IL-2的劑量= 500,000國際單位。 Μ上的實驗指出，胺基甲基葉酸在對IL-2有反應的老鼠 腫瘤模型中不會干擾IL-2的效力。因此，預期病人在接受 IL-2治療後，應不會損傷IL-2的效力，反而會減緩由 IL-2所引起的微血管滲漏。此外，Μ上的结果也指出，於 該動物棋型中胺基甲基Μ酸在無IL-2劑量時仍具有抗腫瘤 的特性。 以上的實驗中，並未建立胺基甲基葉酸減煖肺微血管滲 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 94596 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（13) 漏的作用櫬制。然而，已知胺基甲基葉酸具有二篦絮酸埋 原脚的酵素活性（M. Fleisher ，抗絮酸類似物，作用機 制’方法和隳床效力。治物霪，第15冊*第 521-526 頁，1993年）。 當給與動物胺基甲基絜酸時，胺基甲基葉》會轉化為胺 基甲基葉酸多麩胺酸.而且也已知該胺基甲基葉酸多麩胺 酸會抑制其他的酵素，例如5-胺咪唑-4-羧胺核糖核苷酸 變性胸需要四氫Μ酸當作輔因子。因此其他的二氫Μ酸堪 原晦抑制劑•像是（例如 Trinetrexate0®，Edatrexate®* >或5-胺眯唑-4-羧胺核糖核苷酸變性胸的抑制劑也可以 用來滅媛肺微血管滲漏。 由其他细胞介素，淋巴因子•生長因子和其他重姐蛋白 質（K.S. Antman, J.D. Griffin, A. Elias 等人，重組 人類顆粒性巨噬细胞裹剌激因子對化學治療引起骨髓抑制 作用的效果，新1英.皇置Μ里.盈_1.，第319冊：593-598頁 ’ 1988年；S.J. Brandt, W.P. Peters, S.K. Atwater 等人，人類顆粒性巨噬细胞叢剌激因子對高劑量化學治療 後的重新造血Μ及自體骨«移植作用的效果·新.1格„董置 IJI益._，第318冊：869-876頁* 1988年。）所引起的微 血管滲漏，也可Μ藉由給與抗紫酸胺基甲基Μ酸而減緩。 胺基甲基Μ酸可Κ和例如惟性稀釋液或能同化食用的載 劑一起口眼使用•或也可以包在硬或軟殻膠囊内，或壓縮 成藥片，或可以直接加入餐飲食物中。》於口眼給藥治療 -16- 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m· I ^^^1 , In nn --SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 294596 A7 B7 -----_____ 五、發明説明（14) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，胺基甲基Μ酸可以和以可食蕖片、頬蕖片、錠劑、膠囊 、鼸劑、懸浮液、耱漿、糯米，和其它相似形態的«形劑 —起使用。這種姐合物和製劑應含有至少0.05¾的胺基甲 基葉酸。該姐合物和製劑的百分比當然可以改變，而且以 介於該單位重量的2至60X之間最方便。對於治療上有用 的該姐合物•其胺基甲基繁酸量為遘逢。根據本發明而製 備的姐合物或製劑較佳，口腹劑量單位形態含有0.02 5至 2.0毫克的胺基甲基絮酸。 蕖片、錠劑、藥丸、膠囊和其類似物也含有下列：黏合 _，如西麻蓍膠、亞拉伯樹膠、玉米濺粉或明膠；K形劑 ，如二磷酸鈣；分解_，如玉米《粉、藻酸及其類似物； 濶滑麵，如硬脂酸蹼；而且也可加入增甜劑，如蔗糖、乳 糖或糖稍或香銷，如薄荷、冬綠樹油或櫻桃香料。當劑量 單位形態是膠囊時，除上述形式的物霣之外，可Μ含有液 «載劑。許多其他物質可ΜΜ糖衣出規或是修飾該劑量單 位物理形態。舉例來說*藥片、藥丸、或膠囊可以塗被巖 除、糖或兩者一起塗被。糖漿或酏劑可含有胺基甲基駑酸 、蔗糖當做甜味添加劑•甲基和丙基派拉并（ 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 的任性形 藥 味的毒和 給 香態具法 式 子形不備 方 橘位上製 的 或單質出 射 桃量本釋 注 楼劑且斷 内 是何而不 膜 像任，於 腹 及備高酸 或 ,製該葉 腸 劑於應基 經 腐用上甲 非 防用度基 Μ 做使純胺 以 當，藥入 可 >然製加 也 ns當在 Κ 酸 be。，可 絮 ra料量， 基 pa香的外 甲 yl和質此。基 OP料物。内胺 pr染意的式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

3糾596 Μ Β7 五、 發明説明（15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甘油、液 键存和使 的滋長。 包括無菌 散液之無 且必須是 況下*該 和真菌的 酵（例如 物），* 例如使用 時保持所 各種抗细 并(para 其類似物 化納者較 鋁和明膠 烯甘油*和其 下，該等製備 °胺基 绲合物 均含有 «合 供晦時 況，該 的液體 必須留 是含有 液態聚 植物油 及在分 維持通 預防微 、山梨 含有等 劑的姐 合物的 在遘 分中， 著濾遇 和上述 無菌粉 胺基甲 甲基Μ 及油中 防腐劃 注射用 製備無 形態必 。在製 意嫌生 ，例如 乙烯乙 之溶劑 散和使 當的流 生物作 酸、乙 張試劑 合物， 吸收。 當溶劑 加入必 消毒。 舉例所 末的情 基葉酸 酸溶液 製備。 可防止 的製藥 菌注射 須是無 造和儲 物，例 水、乙 二酵及 或分敗 用界面 動性。 用，例 汞硫櫛 ，例如 例如單 可Κ在 在正常 微生物 形態， 液或分 菌，而 存的情 如细菌 酵、聚 其類似 介質。 活性劑 可以用 如派拉 酸納及 糖或氯 硬脂酸 態聚乙 用情況 水溶液 菌粉末 能容易 形態必 污染作 甘油、 合彼等 像卵燐 需之顆 菌和抗 bens) 。在許 佳。使 時會造 或分散 。不論 裝入注 須很穩 用。載 丙烯乙 的混合 脂的塗 粒大小 真菌的 、氱丁 多例子 用延緩 成延長 液和可 何種情 射简内 定，且 劑可Μ 二酵和 物，和 被，Κ ，可Κ 試劑來 酵、酚 中，Μ 吸收試 注射姐 ，或者有裔要時於上述所舉例的其他各種成 霈量的胺基甲基絮酸製備無菌注射溶液，接 通常將胺基甲基Μ酸加入含有基本分散介質 需之其他成分的無菌媒液中製備分敗液。在 況下，製備無菌注射溶液較佳的方法是生成 粉末，Μ及任何由先前消毒過濾的溶液，及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

C 、τ Γ 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

2d4bdG A7 _ B7 ___ 五·、發明説明（16 ) 使用輿空乾燦和冷凍乾嫌技術生成其另外所需成分。 (請先閱讀背希之浲意事項并填寫本貢〉 如本文中所用之"製藥上可接受的載劑”.包括任何和全 部溶劑、分散介質、塗被、抗菌和抗真菌0!、等張和吸收 遲媛劑及其類似物。在本藝中使用該等製蕖活化物質的介 質和試劑眾所皆知。除了在任何傳統介質或試劑無法與該 活化物質相容之下，其使用於製藥姐合物中是可期的。補 充的活化成分也能加入該姐合物中。 對形成劑量單位形態的非經皤姐合物，Μ容易給藥和統 一劑量特別有利。本文所使用的劑量單位形態是指物質上 不連續的單位，適合待治療動物的單一劑量；每單位含有 已計算並已先定量的活化物質與所需要的載劑賺合Μ生成 所要的治療效果。本發明之新劑量單位形態的專利說明書 由口述而成，並且直接和U)胺基甲基絮酸的獨特特性玟 其達到的特殊治療效果（滅緩肺微血管滲漏激候群）和 (b)如詳述於本文，在身體健康受損而害病的活B上·治 療肺微血管滲漏徴候群之化合的胺基甲基葉酸在此β中的 限制有醐。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 在說明前，為了方便和有效給藥，胺基甲基有妷 量與一種合遘的製蕖上可接受的載劑，Μ本文的劑量單位 形態化合。單位01量形態能，例如含有範園從約0.1至 400 «克内的胺基甲基葉酸，Μ從約1至20毫克内較佳。 按比例表示，胺基甲基Μ酸通常存在於從0.1至約40毫克 /奄升載ft中。在姐合物含有補充的活化成分的情況Τ， 參考替通劑量和該成分絵藥的方式決定該劑最。 ________— 1 9 一_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X2W公釐） A7 B7 28i4S$6 394596 五、發明説明（17) 緩慢定量從靜脈注入單-劑量或重覆麵量每天給藥。每 天的劑量往往足夠使用約1至10天。也有可能配一天劑量 或多天劑量或其中一種劑量或天數減少。從該劑量的攝生 法中可見，給與胺基甲基絜酸的量足以減緩干擾素-2所引 起的肺微血管滲漏徽候群。 n^i ^^^^1 1· .. n^i ttj m^i . am —^n ^^^^1 一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 第84106704

   範圃倏TR本（85年10月） A8 B8 C8 D8 左二申請丰利範圍 1 . 一種Μ劑最單位形態減媛哺乳動物肺微血管滲漏之組合 物，其包括0.025毫克/公斤至2.0毫克/公斤的有效 最胺基甲基窠酸和製藥上可接受的載劑。 2. 根據申請專利範園第1項之姐合物，其係口服、腹膜内 、皮下或靜脈内施用。 3. 根撺申請專利範圍第1項之姐合物，其係口服施用。 4. 根撺申請專利範圍第1項之組合物，其中該哺乳動物肺 微血管湊漏是施用干擾素-2所引起。 5 . 根撺申請專利範圍第4項之組合物，其係伴隨干擐素 -2之拖用而施用。 6 . 根撺申請專利範圍第5項之組合物，其係與干擾素-2同 時施用。 7 . 根撺申請專利範圍第5項之姐合物，其係在干擾素-2之 前施用。 8 . 根據申請專利範圍第7項之組合物，其係在拖用干擾素 -2前1至5小時施用。 9 根據申請專利範圍第8項之姐合物，其係在施用干擾素 -2前1小時拖用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）