TW382011B - Preparation of 4,6-dimethoxy-2-((phenoxycarbonyl)amino)-pyrimidine - Google Patents

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第851〇32〇9號專利申讀毒 SBSOil § •d S7. 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酸苯酯加入使超過1·5小時，同時藉由套管冷卻使溫 度維持在2 5 °C。待氯甲酸苯酯之添加完成後3小時，以 + ：t早先製備之D P A P結晶做晶種誘使該反應物質結晶 析出。待另一3 0分鐘後，-再次地將晶種放入反應物質內 。於2 5°C下持縝攪拌達另外的1 1小時。然後，將此反 應游漿移至一已含有.1 5 9公斤水之3 0 0加侖反應器內 °藉由調整反應游漿之轉移速率及以討套冷卻此3 〇 0加 侖反應器來使反應器內之溫度維持在3 5。(：以下。然後， 用1 1 . 4公斤1 ，4 一二噚烷清洗該1 0 0加侖反應器 及轉移管線。在加入額外量之2 8 0公斤水前，攪拌該所 得之淤漿達另外的3 0分鐘。在卸下該淤漿過濾之前持續 9 攪拌3 0分鐘。用水清洗反應器，接著再用異丙醇清洗， 這些洗液則用來清洗濾餅。然後，在5 5 °C下於1 〇 〇 mmHg或更少之眞空中乾燥產物。 依循此步驟再做2 3個批次，而所有批次之平均純度 爲9 7 . 1%。經純度修正之整個平均產量爲8 8 . 3% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο .由實例4製得之產物於1 2 1 - 1 2 2 °C下熔化。 爲辨識實例1，2，3及4之化合物，下列數據建立所製 備產物之化學結構： -10 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨0，〆297公釐） 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（1 ) 發明背景 本發明係關於用於製備除草劑之中間物化學化合物的 製法。更特定言之，本發明係關於一種供製備4，6 —二 甲氧基一 2 —（（苯氧羰基）胺基）嘧啶（本文以下稱爲 、DPAP# )之改良法，該DPAP係用做爲製備磺醯 基脲除草劑之中間物。 除草劑用之中間物較佳地是不含相當量的雜質，尤其 是會攜帶到最終除草劑上之雜質。農業產品中之雜質在仔 細地調節細察上還是會存在，並且要接受嚴格的限制。所 以，供製造這些中間物的有利方法不僅益於產生高產量， 同時也益於製造高純度之中間物，如此就不需要或較少需 5 要進一步的純化。據此，本發明之目標係欲提供一種供製 造高產量及高純度之DPAP。 參閱文美國專利第US 5，1 0 2，4 4 4案號及 US 5，0 1 7，2 1 2案號係揭示DPAP之製備， 及使用D P A P以製備磺醯基脲除草劑；但其並未揭示本 發明。 發明摘要 頃發現，本方法可導致製備高產量及高純度之4，6 一二甲氧基一2—((苯氧羰基）胺基）嘧啶。據此，本 發明方法係製備4 ，6 —二甲氧基-2 —((苯氧羰塞） 胺基）嘧啶，其包括在1 0°至4 5°C之間溫度下並於酸 接受體存在下令2 —胺基—4，6 —二甲氧基嘧啶與氯甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）_ 4 - ~~~ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

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第851032〇9號專利申請案 中文説明書修正頁(87½ 五、發明説明（7a )丨補充從 W-NMR 光譜（於 CDCl3) : β7·68(1)Γ S，1H，NH); 7.40-7.50(m，2H,間-苯基Η) ; 7.20-7.33(m，3H” 鄰-及對-苯基Η) ; 5.83(s，1H，5-嘧啶基Η); 3 . 9 8 ( s，6 Η，0 C Η 3)。此皆楚顯示其結構爲4，6 _二甲氧 基- 2- ((苯氧窺基）胺基）嘧啶（DpAP)。 關於用來分析實施例產物之方法，彼等係使用逆相液體 層析法。將產物樣品溶於含有2 〇 %二氯曱烷及8 〇 %乙腈 之溶劑中，然後注入高壓液體層析儀。用以分離之管柱包 括由Zorbax〇C8(其包含以辛基二甲基矽燒基之單層衍生 之石夕膠）所组成之靜相。動祖由3 2 %乙腈和6 8 %含〇 5 0/。 三乙胺pH 3之水所組成。以uv(23〇納米）吸收偵測溶析 組份。含量由與標準樣品比較計算出。首先溶析出者爲殘 留物2 -胺基-4，6 -二甲氧基嘧啶起始物質，接著爲所需的 4,6-二曱氧基-2-((苯氧羰基）胺基）嘧啶，及最後爲 N，N -雙（4，6 -二甲氧基_ 2 - π密症基）脉不純副產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社邱掣 -10a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 酸苯酯反應。 發明說明 本發明方法包含在1 0°至45eC溫度下並在N，N —二甲基苯胺存在下於一選自1^4 一二噚烷及四甲基脲 之惰性溶劑中令2 —胺基一 4，έ 一二甲氧基嘧啶與氯甲 酸苯酯反應。 較佳的溶劑是1，4 —二噚烷。 氯甲酸苯酯之量通常係至少化學計量。氯甲酸苯酯之 較佳量係1 0 — 7 5 %過量的計量化學量。 酸接受體，Ν，Ν-二甲基苯胺，通常係以相同於氯 甲酸苯酯的等莫耳量存在，。 較佳的反應溫度係在2 0 °至3 0 °C範圍內。壓力並 不受控制，是爲常溫大氣壓力。 在典型的操作中，2-胺基一4，6 —二甲氧基嘧.啶 ，溶劑及酸接受體係於一裝配著攪拌器及供冷卻反應之器 具的反應器內混合。氯甲酸苯酯則是加入於維持在所需之 溫度下的攪拌中之混合物內。氯甲酸苯酯之添加速度並沒 有限制，且可爲任何能使所需之反應溫度維持住的合宜速 率。起始物質2 —胺基一 4，6 —二甲氧基嘧啶及產物 D P A P質實上是不溶於溶劑中且係以淤漿存在於反應混 合物中。有時，DPAP會形成超飽和溶液，其可藉由加 入相同的晶種而誘導結晶析出。待加入所有成份後，反應 混合物還是維持在反應溫度下，通常達約4至2 4小時之

本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）_ ς I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) . 久，然後用水中止反應。藉由過濾回收產物，用水（及視 需要用異丙醇）清洗，並在高溫下（通常係在約5 5 °C下 )於眞空中乾燥。 在過濾步驟中，雜質N，N < —雙（4，6 -二甲氧 基一 2 —嘧啶基）脲會與產物DPAP —起被回收。然而 ，本發明方法會產生低量的此雜質，如此就較少需要進一 步純化產物DPAP。減少產物純化次數或排除產品的純 化是有利益的，因爲可避免額外的純化步驟及依此之產物 損失。 頃發現，產物產量及所生成之N，N / -雙（4，6 -二甲氧基一 2 —嘧啶基）脲雜質的量巧精確地視所選之 溶劑及酸接受體而定。本發明所用之1 ，4 -二曙烷或四 甲基脲溶劑及N，N -二甲基苯胺之酸接受體實質上可提 供比先前技藝之美國專利US 5，1 0 2，4 4 4案號 及US 5，1 07，2 12案號之方法（其中該溶劑.係 四氩呋喃，而酸接受體是二甲基吡啶）還高的產量及更低 的N，N> -雙（4，6-二甲氧基一2 -嘧啶基）脲雜 質。 頃相信，在維持較低的N，N> —雙（4，6 —二甲 氧基-2 -嘧啶基）脲雜質上，添加過量之氯甲酸苯酯也 是有助益的。頃相信，任何加入過量之氯φ酸苯酯的任何 利益是不同於溶劑及酸接受體對產量及純度的任何效應。 下列實施例係解說本發明及彼之優點。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 6 _ -* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 實施例1 將23 . 8克（0 . 154莫耳）2 —胺基-4，6 -二甲氧基一嘧啶，29 . 1克（0 . 240莫耳）N， N —二甲基苯胺，及1 1 0毫升1，4 —二噚烷放入一 .5 0 0毫幵瓶內。用冰浴使混合物冷卻至5 °C。然後，逐 滴加入3 7 . 5 8克（0 . 2 4莫耳）氯甲酸苯酯，並同 時使反應混合物之溫度維持在2 0°C以下。在常溫室溫（ 2 0至2 5 °C )下攪拌此反應混合物達1 6小時，然後再 冷卻回5°C。將3 25mL水加入反應混合物中：於添加 期間使溫度維持在2 0°C以下。過濾淤漿形式之反應混合 物，再用額外量之5 0毫升水清洗固體兩次。經由濾器之 抽吸來乾燥固體。具有1 1 7° — 1 20 °C熔點之回收固 體的產量是3 4 . 2 4克，未經純度修正時，經計算有 8 1 %產量。 官施例2 除了使用1 1 0毫升四甲基脲取代1 ，4 _二噚烷之 外，重複實施例1之步驟。具有1 1 9 一 1 2 2°C熔點之 回收固體的重量爲3 5 · 7 7克，未經純度修正時，經計 算有8 5 %產量。 音施例A (比較件） 此實施例乃是論証四氫呋喃（THF )溶劑與N，N -二甲基苯胺之酸接受體的使用。其產量將比實施例1及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 7 _ (請先閲讀背面之注意事項再填#本頁) 、言 A7 B7 繼Oii 五、發明説明（5 ) 2還低。以較低之熔點範圍所裁定的產物純度也較低。 將2 3 . 8克2 —胺基一4，6 _二甲氧基嘧啶， 2 9 · 1 0克N，N —二甲基苯胺及1 10毫升THF放 入一5 0 0毫升瓶內。用冰浴將此混合物冷卻至5 eC，並 緩慢加入3 7 . 5 8克氯甲酸苯酯，同時使溫度維持在 2 0eC以下。在、常溫室溫下（2 0。一 2 5Ό)攪拌1 6 小時後，冷卻該混合物至5 °C。將3 6 0毫升水緩慢地加 入於反應混合物中，並同時使溫度維持在室溫以下。過濾 該淤漿形式之反應混合物，並用兩次5 (3毫升整份之水清 洗固體。在濾器上乾燥該固體，然後再放置於盤內風乾。 具有1 1 4 一 1 1 7 °C熔點之回收固體的重量爲 2 2 · 9 3克，未經純度修正時，經計算有5 4%產量。 窗施例3 將15 . 6克（0 . 101莫耳）2 —胺基一 4，6 —二甲氧基一嘧啶，20毫升（0 . 158莫耳）N，N 一二甲基苯胺，5 0毫升1，4 —二噚烷，及2 0毫升（ 0 . 1 5 9莫耳）氯甲酸苯酯放入一 2 5 0毫升瓶內。在 室溫下（2 0° — 2 5°C)攪拌此混合物2小時，然後再 於相同溫度下讓其靜置1 6小時。將此反應混合物轉移至 一含有1 4 0毫升水之不同的瓶子內。一最終會結晶之油 漿可形成。過濾反應混合物，並用3次5 0毫升整份之水 清洗固體，再用2次2 5毫升整份之異丙醇清洗。藉使空 氣牽引通過濾器來乾燥固體。熔點爲1 2 2° — 12 3°C 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐）· 8 - 一 {請先閲讀背面之注意事項再填容本頁) '草

.1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Βδ^Οϋ at __ Β7_'__ 五、發明説明（6 ) 。該等固體之分析：9 6 . 9%4，6 —二甲氧基一2 — ((苯氧羰基〉胺基）喃啶，1 . 54%2 —胺基一4， 6—二甲氧基嘧啶及〇.2 0%‘1^，1^/-雙（4，6-二甲氧基一2—嘧啶基）脲。以產量而言，總共有 2 2 . 8克固體被回收，經純度修正則爲7 9 . 8%。 寶施例B (比較性） 此實施例乃論証2，6 —二甲基吡啶之酸接受體配合 1，4 —二噚烷溶劑時，產量及純度將比實施例3者還低 〇 , 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 除了使用19毫升（0 .1 6 3莫耳）2，6 —二甲 基吡啶取代2 0毫升N，N —二甲基苯胺外，重複實施例 3。產物之熔點爲1 1 5 ° — 1 1 7 °C。經分析爲 .8 5 · 7%4 ，6 —二甲氧基一2 —((苯氧羰基）胺基 )嘧啶，0 . 4 7%2 —胺基一4，6 -二甲氧基嘧陡.及 1 . 1 4%N，N< —雙（4 ，6 —二甲氧基一 2 —嘧啶 基）脲。對產量而言，總共有2 4 . 8克固體被回收，經 純度修正則爲76. 8%。 窗施例4 將1 2 0公斤1，4 一二噚烷，5 9 . 1公斤（ J 8 8莫耳）N，N —二甲基苯胺，及4 7 · 7公斤（ 3 0 8莫耳）2 —胺基一 4，6 —二甲基嘧啶放入 1 0 0加侖反應器內。將7 6 . 4公斤（4 8 8莫耳）氯 本紙张尺度通用中國國家標準（匸阳）八4規格（210><297公釐）_9 - 第851〇32〇9號專利申讀毒 SBSOil § •d S7. 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲酸苯酯加入使超過1·5小時，同時藉由套管冷卻使溫 度維持在2 5 °C。待氯甲酸苯酯之添加完成後3小時，以 + ：t早先製備之D P A P結晶做晶種誘使該反應物質結晶 析出。待另一3 0分鐘後，-再次地將晶種放入反應物質內 。於2 5°C下持縝攪拌達另外的1 1小時。然後，將此反 應游漿移至一已含有.1 5 9公斤水之3 0 0加侖反應器內 °藉由調整反應游漿之轉移速率及以討套冷卻此3 〇 0加 侖反應器來使反應器內之溫度維持在3 5。(：以下。然後， 用1 1 . 4公斤1 ，4 一二噚烷清洗該1 0 0加侖反應器 及轉移管線。在加入額外量之2 8 0公斤水前，攪拌該所 得之淤漿達另外的3 0分鐘。在卸下該淤漿過濾之前持續 9 攪拌3 0分鐘。用水清洗反應器，接著再用異丙醇清洗， 這些洗液則用來清洗濾餅。然後，在5 5 °C下於1 〇 〇 mmHg或更少之眞空中乾燥產物。 依循此步驟再做2 3個批次，而所有批次之平均純度 爲9 7 . 1%。經純度修正之整個平均產量爲8 8 . 3% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο .由實例4製得之產物於1 2 1 - 1 2 2 °C下熔化。 爲辨識實例1，2，3及4之化合物，下列數據建立所製 備產物之化學結構： -10 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨0，〆297公釐）

第851032〇9號專利申請案 中文説明書修正頁(87½ 五、發明説明（7a )丨補充從 W-NMR 光譜（於 CDCl3) : β7·68(1)Γ S，1H，NH); 7.40-7.50(m，2H,間-苯基Η) ; 7.20-7.33(m，3H” 鄰-及對-苯基Η) ; 5.83(s，1H，5-嘧啶基Η); 3 . 9 8 ( s，6 Η，0 C Η 3)。此皆楚顯示其結構爲4，6 _二甲氧 基- 2- ((苯氧窺基）胺基）嘧啶（DpAP)。 關於用來分析實施例產物之方法，彼等係使用逆相液體 層析法。將產物樣品溶於含有2 〇 %二氯曱烷及8 〇 %乙腈 之溶劑中，然後注入高壓液體層析儀。用以分離之管柱包 括由Zorbax〇C8(其包含以辛基二甲基矽燒基之單層衍生 之石夕膠）所组成之靜相。動祖由3 2 %乙腈和6 8 %含〇 5 0/。 三乙胺pH 3之水所組成。以uv(23〇納米）吸收偵測溶析 組份。含量由與標準樣品比較計算出。首先溶析出者爲殘 留物2 -胺基-4，6 -二甲氧基嘧啶起始物質，接著爲所需的 4,6-二曱氧基-2-((苯氧羰基）胺基）嘧啶，及最後爲 N，N -雙（4，6 -二甲氧基_ 2 - π密症基）脉不純副產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社邱掣 -10a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. aS20il 公 D8 六、申請專利範園 1 . 一種供製備4，6-二甲氧基-2 -((苯氧羰 基）胺基）喃啶之方法，其包括在1 〇°.至4 5 °C溫度下 於一選自1，4 一二暍烷及四甲基脲之情性溶劑中令2-胺基一4，6 —二甲氧基一嘧啶與至少計量化學量的氯甲 酸苯酯反應。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係1 ,4 一二噂烷。 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該溶劑係四 甲基脲。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中該溫度係 2 0 — 3 0 0C 〇 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑係1 ，4 -二腭烷。 6 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑係四 甲基脲。 7 .如申請專利範圍第1項之方法，其中氯甲酸苯酯 之量係爲10—75%過量的計量化學量。 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該溫度係 2 0。一 3 0。(：。 9 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該溶劑係1 ，4 一二噚烷。 1 0 .如申請專利範圍第7項之方法，其中該溶劑保 四甲基脲。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公羡） -11