TW382016B

TW382016B - 4-[(thien-2yl)methyl]-imidazole analgesics

Info

Publication number: TW382016B
Application number: TW086105509A
Authority: TW
Inventors: Robert E Boyd; Chris Royce Rasmussen; Jeffrey B Press
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1996-03-28
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2000-02-11
Also published as: ZA972776B; ATE201869T1; DE69705114T2; DK0889891T3; NO984482D0; CA2250929A1; EP0889891A1; JP4018145B2; EP0889891B1; US5621113A; AU2544097A; PT889891E; JP2000507548A; AU718719B2; CA2250929C; ES2159857T3; GR3036508T3; WO1997035857A1; NO984482L; DE69705114D1

Description

太年 Η Α7 Β7 五專利申請案第86105509號 ROC Patent Appln. No.86105509 A ^ ^Ώ中文爷？書修正頁-附件㈠ Amended Pages of the Chinese SDecification - F.nr.1 m ~ P 87年12__月《丨日修正並送呈)^ (Amended & Submitted on December -> | , 1998) R爲H或烷基 'η Α爲芳基或雜芳基此類型的化合物活性不足且蒙受不要钓副作用之苦。日本公開號卜242571，Kihara等人，揭示一種製備之咪喳衍生物方法，該咪衍生物於當敗抗高血壓劑之用途。 Z爲Η或笨基 i R爲Η，烷基或卤素 X爲S或0 符合上式之化合物的單一混合物報導上係經由該發明之方法。此係爲以下式表示的4-(2-嘩吩基）甲基咪喳和4-(3-嘧吩基）甲基.咪畦的混合物： (請先閲讀背而之注愈事項再填寫本頁) 訂 Ψ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製所揭示之化合物活性不足且蒙受不要的朝作用之苦。本發明之目的係提供製備具有改良鎮痛活性的4-[(咳吩-2-基）曱基]_咪峻。本發明另一目的係具有減少副作用的4-[(鳴吩-2-基）甲·基]-咪吐鎮痛劑。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以规格（210ΧΜ7公焓）經濟部中央標準局負工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（l )

本發明係有關具有鎮痛活性之α2_交感神經接受H 作用劑。更特而言之，本發明係有關具有改艮鎮痛活性之 4-(嗆吩-2-基）甲基]-咪唑。發明的背景穹樂寧（clohidine)爲具當敗抗高血壓劑的宽泛臨床上使角性之中心作用的α2 一交感神經接受器作用劑。咸信T樂寧經包栝位於胞突縫絡前的終神經之α 2-交感神經接受器灸回應機制藉由抑制從交感終神經釋放正腎上腺素而作用。成信這個作用發生在中央（CNS)和末稱（pNS)神經系统。更近，·α 2 _交感神經接受器作用劑在人類中之镇痛劑和在動物中之抗感受傷害劑的角色已被証明。可樂寧和其他的（X 2 _交感神經接受器作用劑已顯示藉由非鴉片劑機制產生镇痛和•因此，没有鴉片劑缺蟀。然而，其他行爲和生理學的效應也被產生，包栝鎮静和心躂血管的效應。

美地托米寧（medetbmidine)和地托米寧（det〇midine> 爲ex 2-交感神經接受器作用劑，臨床上廣泛地使用於家畜用藥之準備寐醉的镇静劑/安眠藥。該等化合物在動# 和人中爲降血壓的，但是這個心、臟血管.效應的大小非奮本明顯。 -3- %裡本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） ---------广 k-------π------_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Λ7 B7

等層’且水層再一次以二氣甲烷萃取。組合該等有機層，乾燥（Na2 S04 )，和濃縮。殘餘物從丙酮中再结晶以產生 (3-曱基嘧吩-2-基）-卜三笨曱基-咪畦喵-基曱酮，B1，呈淺褐色固體。於CDC1 3中之1HNMR支持所抬定之结撙Q 步骧C

麵濟部中央榡率局員Η‘消費合作社印製

Cl 蛑（3-曱基嘧吩-2二基）-咪喳-2-基甲酮（7.7克，0.018 莫耳）和硼氫化钠（1.03克，0.027莫耳）於50毫升2-丙醇的溶液在回流下加熱2小時。在冷卻之後，3N壅酸溶液接著 10%碳酸钠水溶液加;S至反應混合物中。混合物在減壓下漩缩，且所產生溶液以氣仿萃取兩次。組合有機萃取物，乾燥（Na2 ),和濃縮。殘餘物從具有·—很少氣仿的乙酸乙酯再结晶以產生白色固體9濃縮母液以產生所薷要冬（3 -甲基喵吩-2-基）-1-三苯曱基-咪喳-4-基-甲醇的笋二次收獲。·得自兩次數獲的總產率爲7.2克（92%)。於CDC1 3 中之1HNMR支持所指定之结搆。步骤D

-16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° (210X297*^ ) 五、發明説明（

N N \ Η 美地托米寧 A7 B7 中利 -S ϋ；ί^ν]

Me Η Η 地托米寧美國專利第3,574,844號，Gardocki等人，教示4-[4 (或5)-咪喳基甲基]-咚哇作爲有效的镇痛劑。該等所揭示之化合物爲下列通式之化令物：

.利 1?代 5 ?:理甚.斤人此類型的化合物活性不足且蒙受不要的副作用之苦。美國專利第4,913,207號，Nagel等人，軚示芳基噻峻基喳作爲有效镇痛劑0該等所揭示的化合物爲下列通式之化合物：

請閎讀背面意事項再填'I紅頁訂

I 經濟部中央標準局Ά Η消费合作杜印製此類型的化合物活性不足且蒙受不要的副作用之苦。 W092/14453，&：貝耳（Campbell)等人，教示4-(芳基或雜芳基）甲基]咪唯作爲有效镇痛劑〜該等所揭示的佴合物爲下列通式之化合物： 5$'；呵人本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）修正 m： A7 B7 年月a 五、發明説明（掰pr» 針狀物，Cp ，πιρ 127·5-129Ό。於 DMSO-ds 中之Hi NMR 支挣所指定之结構：d2·15-2.25(cl，3H，Me)，4.10-4.20 (s » 2H » CHa ) · 6.85-6.95(d * 1H) *.7.30-7.40(d * 1H) » 7.40-7.50(s * 1H) * 8.95-9.05(s * 1H) » 14.35-14.5 (br s，2H)。C3 H1〇N2 S · Η,ςΐ元素分析之计算值：C， 50.35 ; Η · 5.16 ; N，13.05。實測值 C，50.50 ; Η，5.15 ;Ν，13.07。賁施例2

4·-Π-(.V甲甚·嗾吩-2-篆）已甚J-1H-鹽酸违 •帝驟A (讀先閱讀背而之注意事項再填疼本頁)

訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製將曱基溴化镁（9.0毫升，3.0M)的溶液加至一種（3-曱基嘧吩-2-基）-1-三苯甲基-咪嗤-4-基曱酮，B1，（10.1克，0.0024莫耳）於25毫升四氫呋喃中形成且經冰塊冷却的溶液中。1小時之後，τα指示有一些未反應之起始物質存在，所以加入額外之甲基溴化鎂(1.5毫升）。在拌攪3〇分鐘之後，TLC指示起始物質消夫。反應以氣化铵水溶液淬熄 *且所產生的混合物以乙酸乙酯萃取。组合該等有機萃取物，以水和珐水洗滌，乾燥（Na2 S(K )，和濃縮。粗產物從丙酮再结晶以產生甲醇，A2，其被直接使·用於下一個步驟。 -18· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規格（210X29U>焓太年 Η Α7 Β7 五專利申請案第86105509號 ROC Patent Appln. No.86105509 A ^ ^Ώ中文爷？書修正頁-附件㈠ Amended Pages of the Chinese SDecification - F.nr.1 m ~ P 87年12__月《丨日修正並送呈)^ (Amended & Submitted on December -> | , 1998) R爲H或烷基 'η Α爲芳基或雜芳基此類型的化合物活性不足且蒙受不要钓副作用之苦。日本公開號卜242571，Kihara等人，揭示一種製備之咪喳衍生物方法，該咪衍生物於當敗抗高血壓劑之用途。 Z爲Η或笨基 i R爲Η，烷基或卤素 X爲S或0 符合上式之化合物的單一混合物報導上係經由該發明之方法。此係爲以下式表示的4-(2-嘩吩基）甲基咪喳和4-(3-嘧吩基）甲基.咪畦的混合物： (請先閲讀背而之注愈事項再填寫本頁) 訂 Ψ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製所揭示之化合物活性不足且蒙受不要的朝作用之苦。本發明之目的係提供製備具有改良鎮痛活性的4-[(咳吩-2-基）曱基]_咪峻。本發明另一目的係具有減少副作用的4-[(鳴吩-2-基）甲·基]-咪吐鎮痛劑。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )以规格（210ΧΜ7公焓）五、發明説明（4 ) 化合物 A7 B7 發明的摘要簡要地，_木發賴供具下式之改良_劑活性之

經濟部中央標準局負工消費合作枉印製其中 R爲氫或甲基， X爲氫1 Ci - *梭基，Y爲氫，C 1丄；燒基，但X和Y两者不同時爲氩。發明洋細的説明本發明的化合物可在墓本上爲二步驟方法中製得。在第一锢步驟中’填得一適當取代之先質喵吩，如需要的話具有氫’ C i ，烷基，漓或氣取代基且所需的位置。此先質喵吩在2“位置上具有親電性的碳取代基。在第二個步驟中，4-位置具有能夠與先質嘍吩的親電牲的碳反應以保留碳橋殘餘物之先質鳴喳的飨離乎，與先質嘧吩反應以產生目標主鏈接著進行撟殘餘物的脱氧。當然•許多變化是可能的。最初取代屢f是令人想要的，如所述，或修正_ 嘧吩上之取代接著形成最後化合物的基本结搆。亦即，在化合物（其中碳橋殘餘物具有甲基取代是令人·想要）中’额外的步驟是必龛的。 - 在此處，格任亞反應較佳使用於第二個少骤以聯结鳴溴或氣海或氣及璋 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囤家標举（CNS ) A4規格（210X297公黎） Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 吩基部分和咪噙基部分。因此，一般較佳爲先質咏也在位置被經取代如格任亞試劍和先質嘧吩是在2“位置以幾基，例如，曱醯基或Ν,Ο-二甲基羧醢胺基取代。較佳先質咪峻具有式：

Tl

gX1 代 m 其X1爲碘，溴或氧。此化合物苛藉由諒技藝已知的方法氧造，也就是，在烷基格任亞或鎂和南化咪喳在無水’無醇乙醚或THF或二氣甲槔中之間的反應製造9 該等較佳先質嘧吩具有式：

OHC

AA

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /4-衣. 訂其中X和Y如上迷定義。當做製造較佳先質唼吩Μ和BB之 \ 起始物質，可從文獻得知各種不同的溴化和甲基化嘧吩之製備。類型AA的先質唸吩可藉由使用维施梅爾（viismei'er) 甲醯化作用從3,4-二取代嚙吩或3-經取代喳吩製得。維施梅爾甲磕化作用係藉由在DMF和P0C1 3中簡單加熱經取代嘧吩進行。所得化合物爲3-取代-嘧吩-2-甲醛或4_取代_ 喵吩-2-甲醛或3,4-二取代-嘧吩-2-甲醛。其中起始物質爲3-取代嚙吩，該等所得化合物可在如嘧吩_(2和5)_甲醛 -7- 本紙張(CNS)八4祕(210χ;97 公 « 經濟部中央標準局裒工消许合作it印製經濟部中央標準局只工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 之相同情沉製得。當然，3-取代-喵吩-5-甲醛爲4-取代-嘧吩-2-甲醛。在混合物的情沉中，所需要純化合物可藉由標準技術回收，也栝色層分析绛和苒结-晶作用ό或者，類型ΑΑ的某些先質鳴吩可藉由使用鹵去金屬交換從2-溴代 -3,4-二取代-嘧吩，或2-海代-3-取代-喳吩或2-溴-4-取代-嘧吩製得。在第一步驟中，化合物以例如正-丁基鋰的有機驗化合物處理，其之產物，在第二步驟中，就地與 DMF反應。反應以氣化铵水溶液泮熄Ό所得化合物爲2-甲醛-3,4-二取我-嘆吩或2-甲醛-3-取代-喵吩或2-曱醛-3-取代，鳴吩。 · 類型ΒΒ的先質嘍吩可藉由二個方法從3-(曱基或氣或溴）-4-(甲基或氣或溴）-唸吩-2-羧酸酯或3-(甲基或氣或海）-读吩-2-疾醆酶或4-(甲基或氣或法）-嘍吩-2-羧酸酯製得。在第一鵝方法中，羧酸酯起始物質轉換成氣化醢及與N，0-二甲基羥基胺反應珥產生韋瑞伯（Weinreb)醢胺》嚙吩類BB型。在第二個方法中，羧酸酯與Ν,Ο-二甲基羥基胺和適當的偶合劑（例如，DCC或CDI)反應以產生韋瑞伯蟪胺。藉由使用格任亞先質咪哇可與任何的類型ΑΑ或ΒΒ的先質喵吩反應。其中先質嘧吩爲類型ΑΑ者，嘧吩先質的溶液在室溫中與咪噙先質先質的溶液組合反反應以氣化銨水溶灰淬熄以產生咪喳并噻吩基曱醇。藉由使用還原劑，例如與ΤΡΑ組合的硼烷二甲硫，將甲酵脱氧·成最後產物，其中 R爲氫。或者•藉由與皮爾門（Pearlman)催化劑和酸的同 -8- 呵人本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ---------〈k— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂 B7 五、發明説明（7 ) 等物一起加熱，甲醇被觸媒反應地脱氧而成最後產物，其中R爲氫。爲了要產生R爲甲基的最後產物，使用氧化劑，例如Mn〇2或鐘斯（Jones)試劑，將甲醇氧化成相當.的酮和所產生的酮與甲基格任亞尾應以產生曱醇（其如上迷立刻脱氧)。其中先質喳吩爲類型BB者’嘧吩先質的溶液在室邈與咪竦先質的溶液組合及反應以氯化銨水溶液淬熄以產生咪喳并噻吩基酮。爲了要產生R爲氫的最後產物，藉由使用還原劑，例如，硼氫化钠或氫化鋁鋰將酮還原成甲醇和其後甲醇立刻如上迷脱氧。或者》爲了產生|{爲甲基. 的最後產物，咪嘹并嘧吩基锏與曱基格任亞反應以產生甲醉（其如上迷經脱氧）。在先質咪嗜上的保護基在此處舉例爲三苯曱基，其係較隹者。然而，諳熟該故藝之人士将舍迅速地諸由其他保護圏體是適當的。適當的保謹團體包括二甲基胺磺醯基或甲氧甲基。在對最後產物之在脱氧作用或在稀酸和醇的溶劑加熱時除去三苯曱基。本發明的最佳化合物顯示於表I: (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙张尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（2〗OX297公楚） A7 B7 五、發明説明（表

Cp-6 Cp-7 中η i.孝适丨 1 I I---裝-I (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)

Brv Br

Μ

Me ，和 Ορ·8

訂經濟部中央標牟局負工消费合作.社印製本發明化合物當敗镇痛劑的活性寸藉由如下所迷之活體内和活體外分析註明： _QL迎腎上腺棄#艚结合分挤雄性，Wistar鼠（150-25Q克，VAF，查爾斯河，金斯頓（Cherls，Kingston，NY)以頸椎脱位犧牲且移除他們的腦和立刻故置在冰凍的HEPES緩衝蔗褲中。解剖出皮質和在特夫綸⑫··玻璃勻合器的20升HEPES蔗糖中均質化。均質物以1000轉離心10分鐘，和所產生的上澄清液以42,000轉離心10分鐘。所產生的片狀物再懸浮於-30體積的3 mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.5，於25Ϊ：预培育30分鐘和再離心。如 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4雜（210父297公摄）

經濟部中央標4f-局貨工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 上迷將所產生之小片再懸浮且用來敗受體结合分析。在包含磷酸堕緩衝，丨，2.5 mM MgCl 2，粑突纏絡膜部份的等分試樣，配位體3H-對-胺秦可樂寧和踯試藥物之战管中於之5°C培育2〇分鐘。藉由將試管之内容物經過玻璃纖維濾片過濾終止培育0接著以10 mM HEPES緩衝液洗滌該等遽片，附著放射可由液態的閃爍光譜定量。藉由在結合於控制組試管中而没有藥物的控故射性標記的配位體的數量對存在藥物之放射性標記的配位體的數量比較測定測試藥物對受體的结合。劑量一回應資料以L_ IGAND分析，特射詨It爲配位體結合資料之分析用的程式之非線性曲線。這個分析由西Π斯（SimmonshR. L 和鐘斯，D.. J.所揭示’ [3H-]普拄.諾斯（prazosin)和[3H一] P-胺基可樂寧對鼠脊髓的ex-交感神經接受器之结合，腦

Wt(Binding〇f[3H-]prazosinand[3H，]p-aittinocl0- nidine to a-Adrenoceptors in Rat Spinal Cord, Brain Research) · 445 · 338-349 » 1988 ° 鼠乙醯膽鹼溴化物謗筆之腹部收縮分析。鼠乙醯膽鹼溴化物誅發之腹部收縮分析化驗*如Col-lier等人描述於Brit. J. Phgrmacol· Cheni. Ther.，32: 295-310，1968，使用小修庄以估定化合物的镇痛劑效力。接受5.5毫克/公斤乙醯膽驗溴化物30分鐘之後‘該等測試藥物或媒液以口服（Ρ.〇·)投予和動物腹膜内（i.P.)注射（Matheson * Coleman 和Bell，East· Rutherford，HJ) 。然後捋該等鼠三隻一組放置玻璃鐘罩内和觀察腹部牧縮

幸 mI 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------裝------#------馨 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標牟局爲工消费合作社印製 A7 ' B7五、發明説明（ίο) 回應發生經10分鐘觀察週期觀察（定義爲正沿著腹壁的收縮和伸長的波，軀幹的扭轉及接著後肢的伸展）。此對感受傷害刺激之回應之百分比抑制（等於％镇痛）汁算如下：反應的％抑制，也就是，％銕痛等於在控制組動物反應的教目和藥物治療組動物反應的數9之差乘以100除以控制組動物回應的數目。控制和和各藥物治療組使用至少15隻動物。使用至少三次劑量以決:皮每個劑量反應曲線和ED5。（產生50%镇痛的劑量）。藉由電腦協助機率單侔分析決定ED5。評估及其95%基準限制。表 II 鼠旗部攸缩化合物 Ki (奋米）％抑制Jt用__' ED.0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

123456789 I t I 二 I 一 I t PPPPPPP.PP GCCCCCCCC 5 56753 7 413917404 020000001 0-94 ntpk/ρο 1 ·4 . Bipk/ρο 1.7 jnpk/po 2· 1 mpk/po 100 96 @ 30 mpk/ρο 87 % @ 30 Mpk/ρο 30 %@ 30 mpk/ρο 5.7 mpk/po 80 96 @ 30 mpk/po

B 33 % @ 30 mpk/po 60 % @ 30 mpk/po 100 30 fflpk/po -12- to V| 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） W衣------訂-----一121-- A7 B7

47 30 mpk/po 30 mpk/po 經濟部中央摞3?-历货工消费合作社印製根據上述的结果*本發明的化合物可用來治溱溫血動物之溫和到嚴重的鵠苦，例如人，藉由投予鎮痛有效劑量。雖然其明顯的：本發明個別化合物之活性將随欲治療的痛苦4改變，但劑量範闺平均（7〇公斤）人约10到3000牽克 ’特別是約25到10〇〇毫克或約1〇〇到5〇〇毫克之活性成分，每一天1到4次。本發明之藥學组成物包含如上述史義之式（I )化合物，特别是摻和藥學上可接受載體。爲了要製備本發明的藥學組成物，以一個或以上的本發明化合物或其逢當敗泠性成分，地與藥學上載體依威習知藥學上複合故術均勻棍合，其載體可爲廣泛多樣的形式 *視所要投予製劑形式*例如，口服或非經腸例如肌肉内而定。在製備口服劑量形式的組成物中，可使用任何一般藥學介質。因此，對於液態口服製劑，例如懸浮液、醑劑和溶液，適當的載蟫和添加劑包栝水、二醇類、油類、醇類、調味劑、防腐费丨、著色劑和相似物；對於固體口服製劑如例如粉末、膠囊和锭劑，遍當的載體和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑和相似物。因爲他們在梗予的容易性，锭劑和膠嚢爲最有利之口服的劑量單位形式*其中固體藥學載體被明顯地使用。 -13- 丨師人j ---------P------?τ------ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局货工消赀合作社印製五、發明説明（12 如篆需要，錠劑可藉由標準技術糖衣或腸衣。對於非經的，載體邋常包含無菌水，經由其他成分，钶如，爲了如幫助溶解度或保存之目的。也製備可注射懸浮液*其中可使用適合液態载體之情沉，懸浮劑和相似物。在此處該等藥學組成物，每一劑暈單位，例如，疑劑•膠囊，粉末 ,注射液，茶匙和相似物，包含活性成分之量必效劑量，如上所迷。域有該藥學上可接受瘅係關於上迷一般發生之形式，其咪絲環係以無機或有機酸保護。代表之有機或無機_ 栝氫氯酸、氫溴酸、氫.碘酸、過氣酸、硫酸、硝酸、磷酸、錯酸、丙酸、乙酵酸、乳酸、丁二酸，財歸二酸、延胡索酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、笨甲醆、笨乙醇酸、甲校續酸、經己境續酸、苯破酸、萆酸、怕莫克酸（_〇\ )、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸，柳酸或葡萄糖二酸。列實施例舉例説明本發明：實施例1 「（3“ 甲基读吩-2-基)..甲基_]

步縢A

本紙张尺度適州中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨〇乂297公釐）五 A7 B7 發明説明（13 ) 將亞硫醯氣（21.4克* Ο.ΐδ莫耳）加至3-甲基嘧吩一2-羧酸（21.3克，0.15莫耳）於100毫升氧仿的溶液中。反應混合物回、流2小時然後健^冷卻。在分開的燒瓶中，Η，0-二曱基羥基胺寒酸籃（21.9克，0.225莫耳）於300毫升氣仿的溶液在冰中被冷卻。然後加入三乙胺（56毫升，0.4莫耳）接薯加入3-甲基嘧吩-2-羧酸氣化物的溶液。使反虡混合物溫熱至室溫且攪拌過夜。將4應混合物注入分雜漏斗内且以鹽酸稀釋水溶液和然後用水洗滌。乾燥有機層（MgS(K )和濃縮以產生黄色油狀物。蒸餾以產生19.0克（68%)N，0 ，二甲基-3-曱基嘍吩-2-羧醯胺* A1，呈無色液體，bP 91 一93°C (0.05毫米汞柱）。於CDC1 3中之1HMMR支持所指定之结構。 ♦骤 B — ' k惠

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂經濟部中央標準局S：工消f合作社印装在氮氣下将乙基鎂溴化物（25.0聋升，3.0M)於二乙醚的溶液逐滴加入4-碘-1-三笨甲基咪嗤（32.7克，0.075莫耳)於300毫升無水二氣曱烷的溶液中。當加入完成時，反應祗合物於25Ό攪拌1小時。TLC分析指示起始物質反應消失所以Ν,Ο-二甲基-3-甲基噻吩-2^·羧醯胺，A1，（ 13·9 克，0.075莫耳）經2小時以四氫呋喃裡溶液逐滴加入0在室溫撥捧遇良之後，反應以餘和氣化鞍溶液洋媳。分開該 -15~ 辈理師人本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇x^^y

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麵濟部中央榡率局員Η‘消費合作社印製

-16- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° (210X297*^ ) A7 B7 經濟部中央標隼局负工消费合作杜印m 五、發明説明（15 ) 將Bih.THfUO毫升，1.0M)於THF中的溶液逐滴加到 TPA (9.1克· 0.080莫耳）在冰浴中冷祢的於2〇毫升無水二氣曱燒的溶液<?當加入完成時，一部分一部分加入醇，[I ’（2.8克，（K0066莫耳）。反應混合物於0°c攪拌3小時。反應以小心地加八水泮填，且所產生的混合物以固體如2 C0 3鹼化。此溶液以二氣曱烷萃取兩次。組合該等有機萃取物且乾燥（K 2 CQ3 )。沈澱從溶液中出現•將其過濾· 且殘餘物以10%甲醇一二氣甲烷溶液洗滌。組合該等有機層且热·發。將所產生的殘餘物溶解在曱醇中•且過遽除去 —些不溶解的物質。10毫升的3N HCl加至此溶液中。此溶液攪拌2天。TLC分析指示一些起始物質仍存在所以將反應混合物加熱到回流。在2個小時之後，起始物質消失所以將反應混合物冷卻，且在真空下濃縮溶液。將殘餘物溶解在水中〇此溶液以乙醚洗滌兩次，以Na2C〇3鹼化和使用乙酸乙酿萃取。組合該等己酸乙酿萃取物，乾燥d SO * )，和濃縮以產生1 1克蜂綠糖衆。此物質使用98 : 2 氣仿：鉻甲醇中的10%氫氧化鉉辍過急驟矽凝膠管技。分離是非常差的所以該物質在急,驟矽凝膠上以98: i: i之乙酸乙酯：甲醇••氫氧化銨當敗溶離劍再缽化。組合包含產物的部份以產生〇·25克的物質，其使用98: 1: i之乙酸、乙酯：甲醇：氫氡化铵再純化於急驟矽凝膠上。组合包含產物之部份和濃縮。殘餘物溶解在乙醆乙酯中並且與HC1乙醚溶液一起加熱。收集沈澱之固體和從真有數滴水的丙_ 中再结晶'。收集的固體在真空下乾燉以產生〇〇6()克白色 rt1涅人 rfc-·漳郦 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •广裝. 訂 —Λ. 本紙狀度適用中國蘇哀率（CNS ) A4祕（210'^^公釐5 修正 m： A7 B7 年月a 五、發明説明（掰pr» 針狀物，Cp ，πιρ 127·5-129Ό。於 DMSO-ds 中之Hi NMR 支挣所指定之结構：d2·15-2.25(cl，3H，Me)，4.10-4.20 (s » 2H » CHa ) · 6.85-6.95(d * 1H) *.7.30-7.40(d * 1H) » 7.40-7.50(s * 1H) * 8.95-9.05(s * 1H) » 14.35-14.5 (br s，2H)。C3 H1〇N2 S · Η,ςΐ元素分析之计算值：C， 50.35 ; Η · 5.16 ; N，13.05。實測值 C，50.50 ; Η，5.15 ;Ν，13.07。賁施例2

訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製將曱基溴化镁（9.0毫升，3.0M)的溶液加至一種（3-曱基嘧吩-2-基）-1-三苯甲基-咪嗤-4-基曱酮，B1，（10.1克，0.0024莫耳）於25毫升四氫呋喃中形成且經冰塊冷却的溶液中。1小時之後，τα指示有一些未反應之起始物質存在，所以加入額外之甲基溴化鎂(1.5毫升）。在拌攪3〇分鐘之後，TLC指示起始物質消夫。反應以氣化铵水溶液淬熄 *且所產生的混合物以乙酸乙酯萃取。组合該等有機萃取物，以水和珐水洗滌，乾燥（Na2 S(K )，和濃縮。粗產物從丙酮再结晶以產生甲醇，A2，其被直接使·用於下一個步驟。 -18· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /\4規格（210X29U>焓經濟部中央標準局只T;消费合作.社印製 A7 B7 五、發明説明（17 步骧Bl

QqzZ 經2.5個+時，將BH3.THF(38〇毫升，1·〇Μ)於THF的溶液逐滴如到TPA (86.8克，0.76莫耳）於75毫升無水二氣甲校的溶洗，在加入期間維持-10¾以下0當加入完成時 *將反應混合物攪择10分鐘。然後一部分一部分加入曱酵 ’ A2 ’（8.6克，0·019莫耳）在無水二氣甲烷的溶液。反應通合物在冰中攪拌90分鐘。反應以加入150毫升的3Ν HC1 小心''淬’總°然後加入相等體積的水。在真空下蒸發大部份 THF *然後ί昆合物以固體Na^ c〇3鹼化。此溶液以乙酸乙酿萃取南次。组合該等有機萃取物，以水洗滌，乾燥（ MgS〇4 ) ·和濃蝻。殘餘物溶解在1〇〇毫升的甲醇中，且加入3H HC1 (25毫升}，且混合物街流2..5小時。.像溶液冷却過夜然後在真空下濃縮以產生琥珀糖漿。此物質溶解在水中且舟二乙醚兩次萃取，然後將其鹼化及yiVEtOAc萃取。乾燥0UC03 )及過濾該等有機革取物。濾液與以HC1乙喊溶液處理，且收集所產生的沈澱（2.3克}。將额外HC1乙鍵溶液加至濾液以提供包含雜質的结晶的第二次收獲。該等從丙酮再结晶且濾液經代卡利特過濾以提供經純化物質· 其與第一次收鹱組合。從丙酮中再结晶產生-2.2克4-1-(3 -甲基嚙吩-2-基）乙基]-1H-咪喳叟酸鹽，Cp-2 *呈白色_ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

B7 五、發明説明（18 ) 體，ΠΙΡ 164-166°C。衿DMSO-cU中之1HNMR支持所指定之结構：d 1.55-1.65 (d，3H，Me)，2.15-2.25(s，3H，Μό )，4.55-4.65U，lH，CH)，6.85- 6.90(d，lH)，7.30-7.35(d ， 1H) ， 7.40,7.50(s ， 1ί〇， 9.05-9.10(s ， 1H)， 14.6-14.8(br s，2H)。C1〇 H12H 2 S . HC1 之元素分析計算值：C，52.51; Η，5.73; N，12.25。實測值 C， 52.56 ; Η，5.65 ; R，12.27。實施例3 4-(3-溴確吩-2-基）甲基]-1H-嗛嗤鹽酸鹽 A骤步 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 一萘中In逮

Br ο

S A3 經濟部中央標準局負工消费合作杜印聚將正BuLi(66毫升，1.6M)於己烷中的溶液加到冷卻到 -78°C之2,3-二溴嘧吩（24.2克，0.10莫耳）於200毫升無水二乙喊的溶液中。當加入完成時，將溶液攪拌30分鐘。然後-78°CDMF(18.3克，0.25莫耳)於50毫升無水乙醚的冷卻溶液组由套管插入法加至读吩涨合物中。當加入完成時，使反應混合物溫熱至室溫且留置攪拌過茛。反應以水淬熄，且混合物被轉移至分離漏斗中。分開該等層，且水層以乙醚萃取。組合該等有機層，以水和鹽水洗滌，乾燥（MgSO )，和濃縮以產生庙狀物。經由维格羅分餾柱蒸餾提供3-二溴嘧吩-2-甲醛，A3，呈黄色油狀物，bp 108-109 °C。 -20- 本紙iR尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4

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五、發明説明（19 ) 於DMSO-cU中之HNMR支挣所指定之结構。蚩骤B

ϋ ηbi\4 m 人

在氮氣下將乙基溴化鎂於二乙醚（3.ΟΜ，8.5毫升）的溶液逐滴加至4-碘-1-三苯申基咪唑（10.9克，0.025莫耳）於75毫升無水二氣甲烷的溶液中。在1小時之後，加入1.5 毫升格任亞以完成該交換9反應混合物於25°C攪拌1個小時。TLC分析指示起始物質消失所以加入之3-溴嘧吩-2-羧醛，A3，（4.8克，0.025莫耳）呈25毫升的無水二氣曱烷溶液。在室瀑攪拌過夜之後，反應以飽和氣化銨溶液泮熄。分開該等層，且水層再一次以二氣曱烷萃取。紕合該等有機層，乾燥（Ha 2 S〇4 )，和濃縮。殘餘物從丙酮再結晶以產生8.4克之（3-溴嘍吩-2-基）-1-三苯甲基-咪唑-4-基-曱醇，B3,呈灰栋色固體。收集從乙酸乙酯再结晶两次之第二次收獲以產生额外之0.4克產物。於CDC1 3中之1HNMR 支挣所指定之结構。步骧C (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印裂

3癉理! 師人本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局Μ工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（20 ) 於45分鐘内’将BH3.THF(9〇毫井，1.⑽)於THF中形成的溶液逐滴加到TFA (18.2克，0.16莫耳）於25毫升無水二氣甲烷中的溶液，加入期間維挣在1〇t!。當加入完成時 ’將象應混合物攪拌15夺鐘。然後—部分一部分加入甲醇 ,B3，（2.0克，0.040莫耳）在無水二氣甲烷的溶液。反應混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。反應以加入水然後3N HC1 (20毫升）泮熄。在真玄下蒸發大部*THp，然後混合物以固體Na 2 C0 3驗化。此溶液以乙酸乙酯革取兩次。組合該等有機萃取物，以水洗滌，乾燥（MgS〇 4 ) ·和滚縮。殘餘物溶解在1〇〇毫升的·甲醇中，且加入洲HC1(25毫升），且混合物回流2.5小時。使溶衣冷却過夜然後在真空下濃縮以琥珀糖漿。此物質溶解在水中具用二乙鰱兩次萃取，然後將其鹼化及以EtOAc萃取。濾液與以hci乙醜汝液處理，且收集所產生的呈白色固體之沈救。該等經代卡利特過濾之濾液從具有加少量曱醇之骑再结晶。進行第二次再结晶以產生0.49克4-[(3-溴_吩-2-基）申泰]、1H，咪哇，Cp -3 ’速酸H呈白色固體，fflp 211.5_213.代中之1HNMR支持所指定之结構·· d 4.25(S, 2ί〇 , 7 1〇Μ ，1H)，7.45(s，1H)，7.60(d，1H)，9.0〇es ,如）。(；8 H7BrN2S· HC1 之元素分析計算值：c，34.37; H，2·88 ;N，10.02。實測值 c * 34.35 ; Η，2.86 ; N , 1〇〇7 0 實施例4 溴疃吩-2-泉1-乙基Ί-1Η-嗛 ^ - -22 - 5挛理師人 —___' 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X^97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----xk------.訂------ 五、發明説明（21 A7 B7 #骤A L f 1 Tr Brv_ i ->x Yy 。八

將ΜηΌ2 (17.2克）加到（3-溴嘧吩-2-基）-1-三笨曱基咪嗑-4-基-曱醇* B3，（17.3克，0.0345莫耳)於300毫升二氣曱烷的溶液中。TLC分析指示起始物質在2小時之後消失。過濾反應混合物，和滚縮濾液以提供4-(3-溴嘧吩- 、 2-基）-1-三笨曱基-咪哇-4-基曱酮，A4，其被直接使用在下一個步驟。帝鞭B

、N’ 八 S HO Me Μ i ami (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-- 經濟部中央標4*-局貞工消费合作社印製將甲基溴化镁（2.0毫升，3.0Μ)的於二乙醚的溶液加至4-(3-溴噻吩-2-基）-1-三苯曱基咪嗤-4-基甲酮，Α4， (2.0克，0.0045莫耳）在40毫升四氫呋喻的溶液中。释反應混合物櫈拌1個小時6反應以氣化銨水溶液淬熄，且所產生的混合物以乙酸乙酯萃取。組合該等乙酸乙酯萃取物，乾燥（Na 2 S〇4 ) »和濃縮以產生淡黄色固贖。再结晶殘餘物以產生1.75克（84%)之1-(3-溴噻吩-2--基），1_三苯甲基咪喳-4-基）-乙醇，B4，呈白色固體。於CDC1 3中之1Η -23- 津埋丨‘ irp.^ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（22 ) NMR支持所指定之结構。

Cd-4 經濟部t央標準局只工消费合作杜印製經2,5個小時，將BHvTHF (413毫升.1.0M)於二氣甲烷中的溶液逐滴加到錐螓〇1ctTFA(62.8克，Q 55莫耳）於200毫升無水二氣甲烷的溶液。當加入完成時，將反廡混合物攪拌2小時•然.後一部分一部分加入卜[(3_溴喳: -2-基）-1-三苯甲基咪喳_4一基p乙醇，B4 , (71克，〇莫耳）在無水二氣曱烷的溶液中和反應混合物溫熱至室溫過夜。皮應以加入250毫升的HeOH/3N HC1(4 : 1)淬熄姐且混合物甸流2傭小時。在冷知到室溫之後，在真空下蒸發大部份MeOH,然後混合物以水稀釋和用此2〇洗滌兩二。水層以^2〇)3鹼化且用EtQAe萃取。組令該等萃取物，乾燥（K 2 C0 3)和過濾。在真空下蒸發溶劑以產生淡黄色糖维，其使用98 : 1 : 1之EtOAc/MeOH/HH 4 0H在急骤矽凝膠上純化以產生3.2克的自由鹼，其被轉換成它的HC1 鹽。此物質從乙腈再结晶以提供2·δ克標的物.，cP-4 ·呈淡黄色固體* rap 184-188°C。於DMS(Hi6中之1HNMR支持所指定之结構：d 1.65(d，J = 7.1 Hz，3H , Me)，4.60( q，1H ’ CH) ’ 7.1〇(d，J = 5.3 Hz » 1H)，7、80(s，1H)， 7.68 (d ， 1H) ， 9.10(s ， 1H) ， 14.50(br s , 1H) 。 C3 H3 ~24- 本紙张尺度適用中园國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁} 訂 A7 B7 五、發明説明（23 ) BrN2S. HCl 之元素分析值：C，36.82 ;H，3.43; N， 9.54。實測值 C，36,98 ; Η * 3.29 ; N，9.62° 實施例5 4-「（3.4 -二申基蟪吩-2-篆）甲基1- 1Η-咪哇反丁烯二酸鹽步骤A —

Ιΐ m 呵人

將K0H(5.64克* 0.1莫耳）加到3,4 -二甲基噻吩，2-羧酸乙酿的溶液（Wynberg，H. ; Zwanenburg，D. J. J. Qrg. 1 、 Chera. 1964 » 29 * 1919 ϊ Chadwick » D. J. ； Chamber ' J. ；Meakins » G. D. ； Snowden ' R. L. J. Chem. Soc. P-erkin Trmis. I，1972，2079 ) (12.36克，0.0671 莫耳）在15毫升乙醇和5毫升水中。溶液在蒸氣浴上攪拌直到反應混合物變得均句p將反應加熱1.5小時，冷卻和以6N HC1 酸化。過濾懸浮液以產生10.97克（定量產率）之3,4-二甲基吩-2-羧酸酯，A5，其被直接使用在下一個步驟中。步骤B (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------------衣------訂經濟部中央標準局爲工消费合作牡印製

津理， _人 > m I— i n l . • nn mu K nn n 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）羧時水五、發明説明（24 ) 將亞硫雄氣加到3,4-二甲基嚙吩_2_羧酸克，0._莫耳）於50毫升的涂液。反應混合物回f (21·3 後使冷卻。在一分開燒瓶中，喪冰中冷卻N 〇 -机過夜然胺箪酸蜜(8.7克，0.089莫耳）木三乙按克一甲基幾基 )於1〇0毫升氣仿的溶液。然後加入3,[二甲1 ’ 0*1莫耳酸氣化物的溶液。使反雜合物溫熱到室一溫和撥^-2、。将反應混合物注入至分離渴斗内和以稀鹽酸水=2小-，稀氫氧化納，然後水洗務。乾燥（MgS〇+ )和渡=·水。藉由TLC，-些3,4-二甲基姆士幾酸存在所:将= 物溶解在二乙醚中，且.這個溶咚以洲Na〇H，水，和鹽水洗滌然後乾燥（MgS〇4 )和濃_ 6粗產物仍在真空下蒸餾以提供6.4克（52%)N，0-二甲基-3,4-二申基嘧吩-2-羧醯胺， Β5 »呈澄清叙體，bp 85-86:¾ (〇.1亳米汞柱）。於CDC1 3 中之1HHMR支挣所指定之结構。步骤Γ：— ^丄衣— s:f先閲讀背¾之注意事¾再填寫本頁} .訂

經濟部中央標準局妇工消资合作社印製 -26- 在氮氣下將已奉溴化鎂（8.0毫升· 3.0M)於二乙醚的溶液逐滴加到4-碘-1-三苯甲基咪哇（10.5克，0.024莫耳）於100毫升無水二氣甲烷的的溶液中。當加入完成時，反應混合物於25¾攪拌1個小時。TLC分析指系起始物質消-失所以加入Ν，0-二甲基-3,4-二甲基礞吩-2-羧雎胺，B5 , 牵理師人· 本紙张尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標隼局只工消f'合作社印製 -27- A7 ____________B7___ 五、發明説明（25 ) (4.78克，0.024莫耳）呈二氣曱烷的溶液。在室溫中_拌過夜之後，反應以飽和氣化餒溶液淬媳。分開該等層，而且水層再一次以二氣甲烷萃取。組合該等有機層，乾爆（ Na 2 S(K)，和濃縮0將；乙醚加至礎餘物中，且溶液在冰中冷卻。一種白色固體從溶液出現。過濾以提併8.2克（ 3,4,二甲基嘧吩-2-基M-三苯甲基*·咪唑-4-基甲蚵，C5 , 呈白色固體。於CDC丨3中之1HNMR支挣所指定之结構。

步骤D

TrN

將（3-，4-二甲基_ +，2-基）-1-三装曱基-咪也-4-基甲酮和硼氫化钠，C5，（3.4克，0.0075莫耳）於50毫升2-丙醇的溶液於回流加熱2小時。在冷卻之後，將3N鹽酸溶液接著10%破酸飩水溶液加至反應混合物中。在減壓下濃縮混合物，且所產生的溶液以氣仿萃取兩次。組合該等氯仿革取物·，乾燦（Na2 S04 )，和濃缩。殘餘物從具有很少氯仿的乙酸乙酯苒結晶以產生白色固體。濃縮母硃以產生所需要的（3,4-二甲基喵吩-2-基）-1-三笨甲基-咪喳，4-基-曱酵的第二次數獲，D5。於CDC13中之1HNMR支持所指定之结構。举.理啼人本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（26 ) A7 B7

步驄E

1¾¾ 丨丁 d .Ή 經濟部中央標隼局負工消费合作杜印繁 (3,4-二甲基噻吩-2-基）-1-三苯甲基-咪畦-4-基甲酮，C5，在50毫升包含1N鹽酸（4,σ毫升）和氫氧化鈀（1.0束 )之乙醇的溶液與於60psi、50°C和氫在Pdrr氫·化器中振盪 40小時。將溶液冷卻及過濾溶液以除去催佴劑。在真空中濃縮濾液。殘餘物以水稀釋和以二乙醚萃取兩次，然後使用Na 2 CO 3鹼化。此溶液以乙酸乙酯萃取兩次。組合該等有機層，乾燥（K2C〇3>，和濃縮。殘餘物溶解在二乙醚 i 中，且加氣化氫己酸溶液。藉由抽氣遍德收集所形成之沈澱及然後從乙腈中再結晶以提供0.21克4-[(3,4 -二曱基嘧吩-2-基）甲基]-It咪哇鹽酸鹽，Cp-5，呈白色固體，即180-1821C。於DMSO-dU中之1HNMR支持所指定之结構。：d 2.00(s ， 3H ， Me) ， 2.20(s ， 3H ， Me) ， 4.15(s ， 2H ，CH2 ) ， 6.95(s ， 1H) ， 7.40(s ， 1H) ， 9.00(s ， 1H)， 14.42(br s，2H)。C«jH12N2 S · HCi之元素分析计算值：C，52.51 ; Η，5.72 ; N，12.25。實測值C，52.54 ; Η » 5.79 ； Ν * 12.28〇實施例6 4-「（3.4-二甲泉嘧吩-2-基）乙基1-1Η-嗛畦反丁烯二酸鹽 -28- ν 津理師人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙乐又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）五、發明説明（27 ±ΒΛ- A7 B7

將甲基溴化鎂-(1.5毫井，3.0扪的溶液加至（3,4-二曱基噻吩-2-基）-1-三苯甲基-咪嗤-4-基曱嗣，C5，（2.0克· 0.0045莫耳）於20毫升四&呋喃的溶液中ό反應遇合物在室溫中拌攪過夜。反應以氯化鏔水溶液淬熄，且所產生的混合物以乙酸乙酯本取,。粗合謫等有機本取物，乾燥（知2 SO* )，和濃縮。殘餘物再结晶以库生1.75克（84%)所要之甲醇，A6 *呈白色囷禮。於CDC1 3中之叩龍挣所指定之结構。 i n n I f— n u n IK1 I I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局只工消#,'合作社印絮㈣上述甲醇，A6，在50毫升包含1N鹽酸('3.8毫升）和氫氧化鈀（0.9克）之乙醇的澪液於6〇Psi、50¾和氫在Parr氣化器中振盪24小時。在冷卻之後’遜濾溶液以除去催化劍，且在真空中濃縮濾液。殘餘物以水稀釋和以二乙醚萃取兩次-，諫後使用Na2C〇3驗化。此溶液以乙、酸乙酿萃取兩次。組合該等有機層，乾線（K? C〇3 )，和濃縮。殘餘物 -29- 津理丨

AJ 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（28) 被吸收在急驟矽凝膠管柱（5克）上，其係使用97*5 : 2.5氣仿：於甲酵中10%HH4 0H溶離。組合包含產物的部份和濃縮以產生0.46克（59%)呈自由鹼的所要之產物？此物質在 2-丙醇之溶液與反丁烯二酸&60毫克）一起加熱。蒸發溶劑》且殘餘物從丙酮再結晶以提供0.36克启色固體，CP-6 ，mp 127-129°C。於DMS〇-ds中之1PPR支挣所指定之结構：d 1.65(d，J = 7.1 Hz，3H，Me)，2.0〇(s，如，Me) ，2.10(s，3H，Me)，4.37(q，1H，CH)，6.65($，2H，反了烯二酸）* 6.77(s，1H)，6.87(s » in)，7.55(s，1H)。 C ii Η I* N a S ’ C 4 H * 0 ·<之元素的分析汁算值：C， 55‘89 ; Η，5.63 ; N，8.69。實釗值 C，55.99，· Η，5.74 ;Η，8.38 〇實施例7 嘧吩二基J甲基1-1Η-呔崦反丁烯二酸睫 ±ΜΑ_ ,、) ----------袭— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局*,)'}工消资合作社印製片捋2,3,4-三溴咹吩（2.46克，0.0^6莫耳）於2〇毫升四氫块喃中的溶液冷卻到_78。〇，然後以套管插入法加入葙冷却（-咐）之正-丁基叙（4 75毫升，25Μ)於己境中的溶液。攪摔此祕2〇分鐘，然後以套管加人卜三笨甲基-味峻_4_甲駿（4,4克H莫耳）於100毫升THF中的溶液。當一 30- 1 Vj 津理師人 1^狀度適用中國CNS ) 5規格—（加乂297公酱) --_ 'fj 經濟部中央栋隼局只工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 加入完成時，使反應混合物溫熱至室溫過莨。反應使两氫氧化銨水溶液淬熄和以乙酸乙酯萃取以產生棕色+固體。此物質使用1%甲酵-氣仿當敗溶離劑層析於急驟矽凝膠上。組合該等包备雜質產物的部份和滚縮及從乙酸乙_再結晶殘餘物。再結晶並本成功所以組合收集的固體和母竦及如前迷層析於急蠊矽石上9濃缩包含純產物之部份且組合從前述管柱獲得的純產物。。將其合併及從乙酸乙酯再結晶以產生所需要的曱醇，A7，呈白色固體，其係被直接使用於下一個步驟。 *

QsizZ 於Ot：將BH3‘Me2 S(44毫升》ΐ·〇 μ)於二氣甲烷的溶液逐滴加到TFA(6.5克，〇·ι,52莫耳）於無水25毫升二氧甲烷的溶液。當加八完成時，將反應混合物攪摔⑽分鐘。然後一部分一部加入甲醉· A7, (〇 84克，〇〇〇144毫莫耳 )及-反應物熱至支瑕並撥拌過夜。反應以π毫升HCI (最先慎重地加入）淬熄。然後混合物在蒸氣浴上回流2小時。冷卻溶液然後在真空中濃縮以提供棕色油狀物。將殘餘物溶解在水中。此溶液乙醚洗務兩次，以如2⑶3驗化和使用乙酸乙酯萃取。組合該等已醆乙酷萃取物，乾燥< Na 2 SO* )，和滚縮。殘餘物溶解在乙鞋中•過遽以除去 -31- 本紙张尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 _____ _____ B7 五、發明説明（30 ) 少量之不溶物反以1.0當量HC1處理。經代卡利特過攄收集白色固體，其係使用具有少量甲醇之丙嗣苒结晶以產生 0.35克4-[-(3,4-二溴嘧吩-2-基）甲基;KH-咪哇反才缔二酸鹽，Cp-7，呈白色固體，rap 224-227°C 。於DMS〇~ds 中之1HNMR支持所指定之结構：d 4.30(s，2H，CHa ) · 7.50(s，1H)，7.9〇(s，ιΗ) , 9.05(s，1H)。c8 H6 n2 s • HC1之元素的分析纤算值：c，26.80 ; H，1.97 ; N v 7.81。實測值 C * 26.86 ; H , 1.96 ; N，7,79。實施例8 idLL3」4-二溴嚷唆二△甚嵊反丁煻：

經濟部中央標车局只工消费合作社印製將2,3,4-三溴嘧吩（2.56克* 〇·〇〇δΟ莫耳）於20毫升二乙醚中的溶液冷卻到，781〇,然後從滴液漏斗緩慢加入王 -丁基鋰（5.0毫升，1.6Μ)於己烷中的溶液。當加入完成時 •將反應混合物攪拌15分鐘。然後一部分一部分加入DMF( 0.88克，1.2莫耳）。使反應混合物逐漸瀑熱到室溫，和留置攪拌過莨。反應以氯化铵水溶液泮熄和#二乙醚兩次萃取。組合該等有機萃取物，與二小部分<水然後鹽水洗滌和乾燥（MgS〇4)。過濾溶液和濃縮，和殘餘物使用2.5% 二乙醚-已烷純化於急驟矽凝膠上以產生1.1克呈灰白色固 -32- 本紙张尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐）五、發明説明（31 ) A7 B7 體之3,4-二溴噻吩-2-甲醛。如上重複上迷之步驟，除主 -丁基锂冷卻到-7 8 °C及煞後以套管加入法加至碎嘧吩溶液之外。在DMF加入之前，反應混合蜱攪拌2小時。如前處理反應及從乙醚再结晶以產生0.9克之產物。亦進行第三個製備。將2,3,4，三溴嘧吩（4.8克，〇.〇15莫耳）於20毫升二乙醚中的溶液冷卻到-78 °C，然後從滴液漏斗緩慢加入正-丁基鋰（10.0毫升，1.6M)。當加入完成時，將反應混合物攪拌15分鐘。然後”部分一部分加入⑽pQ.82克* 0.025莫耳）。使反應混合物遂漸溫熱到室溫，和留置攪拌過良。反應使用氯化銨水溶液淬熄和以二乙醚兩次萃取。組合該等有機萃取物，與二部分之水然後鹽水洗滌和乾燥 (戕5〇4)。過濾溶液和濃縮，和殘餘物使用2.5%二乙醚 -己烷純化於急驟矽凝膠上。產物與前迷批次之3,4-二溴嘧吩-2-曱醛組合和從乙瞇苒晶以產生3.7克與3,4-二溴嘩吩-2-甲醛，Αδ，其於CDC1 3中之1HNMR支挣所指定之结構0 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局工消费合作杜印製

在氮氣下將乙基溴华镁在二乙醚（4·4毫升，3·0Μ) 的溶液逐滴加至4_读_1_三笨甲基味也（5.8先* 〇,0133莫耳）的75毫升無水芩氯甲烷的溶液中。當加入完成時’反 33- ...4 本紙張尺度適用中國國家標4*- ( CNS )_ Α4規格（210Χ297公釐）五、發明説明（32 ) A7 B7

應混合物於25°c攪拌45分鐘。TLC分析指示保留一些起始物質所以加入额外之1.0毫升格任亞試劑。在攪拌1小時之後，TLC分析指示起始物質消失，且加入3,4-二溴噻吩-2-甲醛，A8，（3.6克，0.0133莫耳）之二氣甲烷的溶液。在室溫攪拌過夜之後，反應以飽和氣化銨溶液淬熄。分開該等層，且水層再一次以二氣甲烷萃取。組合該等有機層，乾燥（Na2 S〇4 )，和濃縮以產生灰白色固體。此物質從乙酸乙酯的再结晶，使用很少氣仿以幫助溶解。過濾以產生產生5.3克（69%) 4-(3,4-二溴噻吩-2-基）-甲醇-11-三苯甲基-咪唑，B8，呈白色固體。於CDC1 3中之1HNMR支挣所指定之結構。步骤C

Br :專利 1/代 f理 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將Mn〇2 (2.0克* 0.0230莫耳）加到曱醇，B8，（3.5克，0.006莫耳）在100毫升二氯甲烷的溶液中。TLC分析指示起始物質在2小時之後消失。過濾反應混合物，和濃縮濾液以提供（3,4-二溴嘧吩-2-基）的-1-三苯曱基-咪喳-4-基曱酮，C8 ，其被直接使用於下一個步驟中。 -34- 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） dr.

S8S016 A7 B7 五、發明説明（33 )

步骤D

將曱基溴化鎂（0.55毫升，3.0扪於立乙醚中的溶液加至冰冷卻之（3,4-二溴噻吩-2-基）-三苯曱基-咪哇-4-基甲酮，C8，（0.88克，0.0015莫耳）在20毫升THF的溶液中。在攪拌30分鐘之後，反應以氣化銨麥溶液淬熄，且所產生混合物以乙酸乙酯萃束兩次。組合該等乙酸乙酯萃取物，以水和鹽水洗滌，乾燥（此2 S(K )，過濾，及濃縮。粗產物從二乙醚再结晶以提供甲醇，D8 *呈淺黄色固嫜，其係被直接使用於下一個步驟中。

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) — 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印裂於0°C將BH3.Me2 S(30毫升，1.0 M)於二氣甲烷的溶液逐滴加到TFA(4.56克，0.040莫耳）於無水20亳升二氯曱烷的溶液中。當加入龛成時，反應混合物攪拌60分鐘。然後一部分一部加入甲醇，D8，（0.60克，Ό.00010毫莫耳 )。在攪拌2小時之後，反應混合物溫熱至堂溫並攪拌過夜。反應以50毫升的4:1之MeOH:3N HC1谇熄，和將所產生 -35- 本纸張尺度適用令國國家標準（〇泌）八4規格（2丨0父297公釐） ,mf I nn > i nn In ml nn · ^ t. f · Γ ->、發明説明（34 ) A7 B7

混合物回流2小時。冷卻溶夜然後在真空中濃縮。殘餘物溶解在水中且以乙醚洗滌两次，以Ha 2 C0 3鹼化和使用乙酸乙酯萃取兩次。組合該等乙酸乙酯革取物，乾燥（K 2 C03 )’和濃縮。殘餘物使甩99 : 0.5 ·· 0.5之乙酸乙酯：甲醇 :氬在急驟矽凝膠上純化三次以提供1〇〇毫克自由鹼，其與反-丁烯二酸（0.32毫克）組合於丙酮-甲醇中。此溶液在真空中濃縮，且殘餘物與乙醚一起研磨。過濾以提供0.066 克之4-[(3,4-二溴嘧吩-2-基）乙泰]-1H-咪喳反丁烯二酸逢，Cp-δ ’呈白色固體，即128-13010。於DMS〇-d 6中之 1 HHMR支挣所指定之结構；^ 1.60(d，3H，Me)，4.42U， 1H，CH)，6.6〇(s，2H，反丁烯二酸)，7.02(s，1H)，7.60 (s，1H )，7.75(s，1H)。C3 H8 Br2 N2 S . H4 〇4 之元素分析計算值：C，34.54; H，2.68 ; N· 6.20。實測值 C，35·0δ ; H，2.74 ; N，6.20。實施例9 idKi-溴嘧吩-2-灰）甲H-IH-咪蝮逢醢後帝骤A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ϋΊ·^ —I- - -i- - - - ί—.1 .. . 1-- · • -- i、訂 I n ‘ 經濟部中央標率局只工消费合作杜印製

在氮氡下將溴化乙基鎂於THF(3.5毫升，3.0M)的溶液逐滴加至4-碘-1-三苯曱基咪哇（4.36克，0.010莫耳)於20 毫升無水二氣甲跪的溶液中0當加入完成時，反應混合物 36- 津理師人本紙張尺度賴巾關料婢（CNS)从胳（21Gx297公楚 48S016 A7 B7 五 I / 經濟部中央標準局妇.工消费合作社印製

發明説明（35 ) 於25¾攪拌45分鐘〇TLC分析指示没有起始物質保留所以 4、海喧吩-2-甲越d.9克，〇〇1〇莫耳）以二氣甲燒的溶液加八。在室溫雜狄，反應錢和氣化餘液媳減。分開，等；| ’且水層再—次以二氣甲故萃取。组合有機層，乾燥（Naa S04 )，和濃縮以提供灰白色固體。此物質與二乙醚一起研磨。過濾以產生4-(4-溴者吩-2-基)甲醇气、一三笨甲基-咪竣，的，呈白色固體。於3中之)HNMR支持所指定之结構p 步骤B 商 . Π朽1 ；Ί ^ k .¾ 於0°C將BH3.Me2 s(50毫升，uo Μ)於二氣申烷的溶液逐滴加到TFA(9.1克，0.080莫耳）於25毫升無水二氣甲烷的溶液中。當加入完成時，反應混合物攪拌6〇分鐘。然後一部分一部加入甲醇，A9，（1.0克，2.0毫莫耳）。在攪拌2小時之後，反應既合物溫熱至室溫經1小時。反應以MepH淬熄*接著加入20毫升的_ HC1。溶液以Na2 C0: 鹼化且使用二氣甲烷萃取兩次。组合該等有機層，乾燥（ NasSO4)’過濾和濃縮。殘餘物與乙醚一起研磨。乙酸萃取物以木炭處理，經代卡利特過濾然後以Et 2 0 . HC1處理以產生白色固體，其從Me〇H : MeCN再结晶以產生標題化合物，Cp-9，mp 186-189.5°C。於DMS〇-ds 中之1HNMR支 -37- 津本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B_i6 A7 ' B7 五、發明説明（36 ) 挣所指定之结構：d 4.30(s，2H)，7.53(s，1H)，7.58(s ，1H)，9.05(s，1H)，14.75(br s，1H)。C8 H3 BrN2 S .HC1 之元素分析計算值 C，34.37 ; Η，2.88 ϊ Ν，10.02 。實測值 C，34.88 ; Η，2.75 ; Ν，9.93 q (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂經濟部中央標準而πς工消费合作社印製本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims

382016 8 88 8 ABCD 々、申請專利範圍 1. 一種下式之化合物： |_^

其中 R爲氫或甲基， X爲氫、C i 4烷基、溴或氣*和 Y爲氫、C i 4烷基、溴或氣；但X和Y二者不同時爲氫。 2.根據申請專利範園第1項之化合物，其係選自下列者：

-'rw.- W I m nn I m n n - n Is n (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 ,¾線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΗΝ4

Br ΒΓ Μ HN4

11?代；W, 一蔡中IE3,举本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）