TW399044B - Alkyleneamine derivative, anti-ulcer agent and antibacterial agent - Google Patents

Alkyleneamine derivative, anti-ulcer agent and antibacterial agent Download PDF

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TW399044B TW086104833A TW86104833A TW399044B TW 399044 B TW399044 B TW 399044B TW 086104833 A TW086104833 A TW 086104833A TW 86104833 A TW86104833 A TW 86104833A TW 399044 B TW399044 B TW 399044B
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Hirotada Fukunishi
Fumitaka Sato
Tomohiro Uetake
Chikao Nishino
Nao Kojima
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Shiseido Corp
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

Μ Α7 Β7 五、發明說明（ 成本發明。 烷 伸 該 於 在 激 特 之 明 發 本 述 下 如 塩 其 及 物 牛 衍 式 般 w ΟΛ si Π Ηc 式 般 官 之 示 所 3 式 般- 或 2 式 般 1 述 下 含 為 V 之 中 1X 式 般 者 基 能
2 式 般- <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) R 中 2 式 般
2 R 3 R 〇 者一 任 之 子 原 素 鹵 或 基 氣 烯 丁 、 基 基甲 氧3-烷 、 级基 低甲 、 表 子則 原丨Μ 表
3 R 2 甲Μ 烯 i I I I I--訂-------- 基丁 者- 任 之 基 甲 基0 香 或 3 R 但
3 R 合 場 之 基 甲 基0 香 或* 甲 基 烯- 2 X 基 。 甲革 3 甲 為為 一 則 任方 之 一 ’另 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 子 原 硫 或 子 原 氣 表
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3 式 般 子 原 素 0 ❶ 基 表 1 烷 R1级 . 低 Μ 或 烷子 級原 低氫 表表 ο 6 1 R R 中 、 3 式 般
4 R
5 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公漦） 4 (修 £ 頁）388 5 1 A 7 B7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 .持術镅城 本 發 明 為 有 鼷 於 一 種 伸 烷 二 胺 衍 生 物 9 該 伸 烷 二 胺 衍 生 物 待 別 對 門 蠼 旋 桿 菌 (Η e 1 i c 〇 b a c t e ! Γ py Γ 0 1 1 i )具有抗 菌 作 用 及 抗 潰 瘍 作 用 〇 2 . 背 1 技 術 對 人 類 潰 瘍 發 生 之 原 因 一 般 有 各 種 説 法 〇 百 前 已 知 m 力 及 風 m 症 患 者 治 療 時 服 用 之 非 固 酵 性 消 炎 劑 等 為 誘 使 爾 或 十 二 指 腸 之 酸 分 泌 m 剩 之 原 因 * 而 與 潰 瘍 之 發 生 有 密 切 之 m 聯 〇 因 此 在 預 防 及 治 療 潰 瘍 之 發 生 上 * 抑 制 酸 之 分 泌 很 重 要 0 另 一 方 面 黎 一 般 認 為 爾 中 經 常 存 在 之 m 門 蟝 旋 桿 鯆 ( He 1 ί C 0 b a c t e r P y r ο 1 η 因 具 有 強 尿 素 m 活 性 » 會 促 使 m 産 生 $ 而 m 導 潰 瘍 發 生 • 同 時 因 可 頑 強 地 生 存 於 粘 液 或 粘 m 中 » 一 般 認 為 將 此 囍 殺 滅 將 可 防 止 潰 瘍 再 發 〇 己 往 以 來 已 有 開 發 各 種 潰 瘍 之 治 療 藥 但 其 中 對 應 壓 力 性 潰 瘍 之 發 生 有 防 止 效 果 或 對 幽 門 螺 旋 捍 菌 有 抗 菌 作 用 之 蕖 m 則 不 多 0 3 . 明 開 示 本 發 明 之 巨 的 為 嫿 於 上 述 已 往 技 術 之 課 題 • 而 提 供 一 種 對 防 止 潰 瘍 發 生 效 果 優 良 之 伸 院 二 胺 衍 生 物 及 含 此 成 份 之 uljt η 門 m 旋 桿 菌 抗 菌 劑 抗 潰 瘍 劑 〇 本 發 明 之 發 明 者 為 逹 成 上 述 百 的 9 刻 意 檢 討 之 結 果 發 現 特 定 之 伸 院 二 胺 衍 生 物 對 豳 門 螵 旋 桿 囍 具 有 抗 菌 性 » 並可抑制酸分泌之作用機制，而對各種潰瘍有效，因而完 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3885 1 A7 38, i2. 2【 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 五、發明說明（ 3 ) 表 -CHs — 0 - N 或 1 (R 7) -所示之官能基c ‘7表 低 级 烷 基 芳 基 \ 胺 甲 醯 低 级 烷 基 Ν 芳 烧 基 或 5〜9員 之 不 飽 和 雜 環 0 η 表 1〜6 之 整 數 〇 ] 此 外 f 本 發 明 中 之 抗 潰 瘍 劑 « 其 特 微 在 於 其 有 效 成 份 為 上 述 伸 烧 二 胺 衍 生 物 或 其 藥 理 上 可 用 之 塩 者 0 本 發 明 中 之 i/i/i 幽 門 嫘 旋 桿 菌 抗 菌 劑 攀 其 特 徵 在 於 其 有 % 成 份 為 上 述 伸 烷 二 胺 衍 牛 物 或 其 第 理 上 可 接 受 之 塩 者 0 本 發 明 中 之 對 人 類 或 哺 乳 動 物 消 化 性 潰 瘍 之 治 療 方 法 * 係 Μ 對 宿 主 投 與 有 效 劑 最 之 上 述 伸 烷 二 胺 衍 生 物 或 其 m m 上 可 接 受 之 塩 為 特 m 者 〇 本 發 明 中 抑 制 人 類 或 哺 乳 動 物 胃 _ 分 泌 之 方 法 • 係 >x 對 宿 主 投 與 有 效 爾 最 之 上 述 伸 综 二 胺 衍 牛 物 或 其 m 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 徽 者 〇 本 發 明 中 抑 制 人 類 或 哺 乳 動 物 η 中 ulu aa 門 嫘 旋 桿 菌 之 增 殖 方 法 • 偽 對 宿 牛· 投 與 有 效 m 最 之 上 述 伸 烷 二 胺 衍 生 物 或 其 m 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 激 者 0 再 者 » 本 發 明 中 預 防 人 類 或 哺 乳 動 物 之 消 化 性 潰 瘍 的 方 法 * 係 Μ 對 宿 投 與 有 效 暈 之 上 述 伸 二 胺 衍 牛 物 或 其 藥 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 激 者 0 圖 而 之 JL 單 說 明 第 1 鼸 為 示 範 本 發 明 中 伸 院 二 胺 衍 生 物 製 造 過 程 之 一 例 的 說 明 鬭 0 第 2 7 國 為 示 範 本 發 明 中 伸 焼 二 胺 衍 牛 物 原 料 化 合 ! -vkil —--訂 ί—ί — !·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 5 (修正頁）3 8 8 5 1 Μ Α7 Β7 五、發明說明（ 成本發明。 烷 伸 該 於 在 激 特 之 明 發 本 述 下 如 塩 其 及 物 牛 衍 式 般 w ΟΛ si Π Ηc 式 般 官 之 示 所 3 式 般- 或 2 式 般 1 述 下 含 為 V 之 中 1X 式 般 者 基 能
2 式 般- <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) R 中 2 式 般
2 R 3 R 〇 者一 任 之 子 原 素 鹵 或 基 氣 烯 丁 、 基 基甲 氧3-烷 、 级基 低甲 、 表 子則 原丨Μ 表
3 R 2 甲Μ 烯 i I I I I--訂-------- 基丁 者- 任 之 基 甲 基0 香 或 3 R 但
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3 式 般 子 原 素 0 ❶ 基 表 1 烷 R1级 . 低 Μ 或 烷子 級原 低氫 表表 ο 6 1 R R 中 、 3 式 般
4 R
5 R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公漦） 4 (修 £ 頁）388 5 1 Β7 五、發明說明（4 )物製造過之一例的說明圈。 數鼙 子氣 原乙 碳 、 為基 者氣 基甲 氣如 烷例 级之 低髁 為具 R2其 f * R1« 之氣 中烷 物鐽 合支 化或 明鏈 發直 本之 笔 1 氧 、 丁蓽 正氣 、戊 基正 氧 、 丙基 E 氧 « 氧 丙 異 三 第' 基 氣 丙 基 甲 氣 己 正' 箪 氧 戊 異 、 基 氣 丙 蘂 乙 结 鐽 鍵燮 上 Μ 個 11 含 為 « 烯 其 c 者 fcfc f 更氧 刖烯 蓽為 氧R2 甲 ' I* » R 等 基 2 數 j可 子/均 原顒者-2 碳有何丁 反 基 烯 構 结0 立 之 结 鍵 鐽 雙 0 蓽 烯 鐽 支 或 鐽 直 之 是 論 不構 结體 立 其 中Μ 烯 在 但 在 存 式 形 種 兩 蓽 1 B-sy I Θ 3 η 而ar f , /V 佳* 為呢 幕法 烯 、 鐽1) 支ry 乂 e wη /IV 上 果 效 在 中 蓽 烯 各 * 花 橙 蓽0 番 佳 3 中 物 合 化 明 發 本 子 原 氧 為 同 不 或 同 相 為 可 子 原 素 鹵 或 * 氣 烯 述 上 、 蓽： 氣 烷 級 低 述 上 子 原 碳 為 可 基 烷 级 低 之 見 所 中 正 * 、丁 基三 乙第 、 、 * 蓽 甲丙 基 如甲 例1- 之 、 想基 具 丁 , 異 基 、 烷« 鐽丙 支異 或 、 鐽基 直丁 之 正 8 1 考 黻丙 .k--------訂---------線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 等異 某或 己蓽 蓽乙 乙為 2-好 、 較 7 寒 R 己 ， iF.* 、 甲 蓽為 戊好 異較 6 > R Μ 、 Ϊ 5 丙 R * , 乙基 1 乙 、 為 *好 戊較 正R4 * m 丁 異 為 好 較 烷 级 低 上 或 子 原 « 為 同 不 或 同 相 為 可 烷 芳 、 * 烷 級 低醢 甲 胺 Λ 基 芳 或 c 基環 烷雜 級和 低飽 述不 上 貝 U 9 R7或 、 華 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨Ο X 297公釐） 6 (修 £ 頁）38 8 5 1 A7 38, i2. 2【 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 五、發明說明（ 3 ) 表 -CHs — 0 - N 或 1 (R 7) -所示之官能基c ‘7表 低 级 烷 基 芳 基 \ 胺 甲 醯 低 级 烷 基 Ν 芳 烧 基 或 5〜9員 之 不 飽 和 雜 環 0 η 表 1〜6 之 整 數 〇 ] 此 外 f 本 發 明 中 之 抗 潰 瘍 劑 « 其 特 微 在 於 其 有 效 成 份 為 上 述 伸 烧 二 胺 衍 生 物 或 其 藥 理 上 可 用 之 塩 者 0 本 發 明 中 之 i/i/i 幽 門 嫘 旋 桿 菌 抗 菌 劑 攀 其 特 徵 在 於 其 有 % 成 份 為 上 述 伸 烷 二 胺 衍 牛 物 或 其 第 理 上 可 接 受 之 塩 者 0 本 發 明 中 之 對 人 類 或 哺 乳 動 物 消 化 性 潰 瘍 之 治 療 方 法 * 係 Μ 對 宿 主 投 與 有 效 劑 最 之 上 述 伸 烷 二 胺 衍 生 物 或 其 m m 上 可 接 受 之 塩 為 特 m 者 〇 本 發 明 中 抑 制 人 類 或 哺 乳 動 物 胃 _ 分 泌 之 方 法 • 係 >x 對 宿 主 投 與 有 效 爾 最 之 上 述 伸 综 二 胺 衍 牛 物 或 其 m 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 徽 者 〇 本 發 明 中 抑 制 人 類 或 哺 乳 動 物 η 中 ulu aa 門 嫘 旋 桿 菌 之 增 殖 方 法 • 偽 對 宿 牛· 投 與 有 效 m 最 之 上 述 伸 烷 二 胺 衍 生 物 或 其 m 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 激 者 0 再 者 » 本 發 明 中 預 防 人 類 或 哺 乳 動 物 之 消 化 性 潰 瘍 的 方 法 * 係 Μ 對 宿 投 與 有 效 暈 之 上 述 伸 二 胺 衍 牛 物 或 其 藥 理 上 可 接 受 之 塩 為 特 激 者 0 圖 而 之 JL 單 說 明 第 1 鼸 為 示 範 本 發 明 中 伸 院 二 胺 衍 生 物 製 造 過 程 之 一 例 的 說 明 鬭 0 第 2 7 國 為 示 範 本 發 明 中 伸 焼 二 胺 衍 牛 物 原 料 化 合 ! -vkil —--訂 ί—ί — !·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 5 (修正頁）3 8 8 5 1 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製
Α7 Β7 五、發明說明（） 又，R7所示之芳萆可為苯亳、萘基等，苯荖則更佳。 該芳蘂之芳環上亦可具有取代蘂，而該取代蘂可為低级烷 氣基。Μ此所梅之低级烷氣基可如前述者，而Μ甲氣蓽為 R7所見之胺甲釀低级烷華為氧原子被氛甲醣基（-C0NH2)取代之低级烷苺。在此處所指之低級烷基可如前述 者.而Μ直_低级烷基為佳，尤Μ甲蓽為佳。該胺甲醯基 之氧原子亦可Κ低级烷基取代，此種低级烷蘂可如前钵定 義者，而Μ異丙基為佳。胺甲醣基之氮原子亦可形成飽和 雜環，此種飽和雜環之較佳例為吡咯瓖。 R 7所示之芳烷基可為苯甲基、苯乙基等，而Μ苯甲基 為佳。該芳垸蓽之芳環上亦可有取代華，該取代基為鹵原 子、亞甲二氣基等均可。取代之芳烷基以氟苯甲基、3,4-亞甲二氣苯甲蓽為伴。 R?所示之5〜98不飽和雜環可為含氮原子及/或硪原 子者.較佳之例如：β唑環、苯并《呻瑪、嘧啶環。 本發明較佳之化合物為下述一般式4所示之伸烷二胺 衍生物及其塩。 般式 (-般式 4 中 Ri、R2、R3、R3’、R4、Rs、 Re 及 X 同前沭一 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公釐） 7(1« £ M )38351 --------------------訂---------線' .* (锖先閲讀背面之>i意事項再填寫本頁) Β7 五、發明說明（4 )物製造過之一例的說明圈。 數鼙 子氣 原乙 碳 、 為基 者氣 基甲 氣如 烷例 级之 低髁 為具 R2其 f * R1« 之氣 中烷 物鐽 合支 化或 明鏈 發直 本之 笔 1 氧 、 丁蓽 正氣 、戊 基正 氧 、 丙基 E 氧 « 氧 丙 異 三 第' 基 氣 丙 基 甲 氣 己 正' 箪 氧 戊 異 、 基 氣 丙 蘂 乙 结 鐽 鍵燮 上 Μ 個 11 含 為 « 烯 其 c 者 fcfc f 更氧 刖烯 蓽為 氧R2 甲 ' I* » R 等 基 2 數 j可 子/均 原顒者-2 碳有何丁 反 基 烯 構 结0 立 之 结 鍵 鐽 雙 0 蓽 烯 鐽 支 或 鐽 直 之 是 論 不構 结體 立 其 中Μ 烯 在 但 在 存 式 形 種 兩 蓽 1 B-sy I Θ 3 η 而ar f , /V 佳* 為呢 幕法 烯 、 鐽1) 支ry 乂 e wη /IV 上 果 效 在 中 蓽 烯 各 * 花 橙 蓽0 番 佳 3 中 物 合 化 明 發 本 子 原 氧 為 同 不 或 同 相 為 可 子 原 素 鹵 或 * 氣 烯 述 上 、 蓽： 氣 烷 級 低 述 上 子 原 碳 為 可 基 烷 级 低 之 見 所 中 正 * 、丁 基三 乙第 、 、 * 蓽 甲丙 基 如甲 例1- 之 、 想基 具 丁 , 異 基 、 烷« 鐽丙 支異 或 、 鐽基 直丁 之 正 8 1 考 黻丙 .k--------訂---------線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 等異 某或 己蓽 蓽乙 乙為 2-好 、 較 7 寒 R 己 ， iF.* 、 甲 蓽為 戊好 異較 6 > R Μ 、 Ϊ 5 丙 R * , 乙基 1 乙 、 為 *好 戊較 正R4 * m 丁 異 為 好 較 烷 级 低 上 或 子 原 « 為 同 不 或 同 相 為 可 烷 芳 、 * 烷 級 低醢 甲 胺 Λ 基 芳 或 c 基環 烷雜 級和 低飽 述不 上 貝 U 9 R7或 、 華 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2丨Ο X 297公釐） 6 (修 £ 頁）38 8 5 1 ί . A7 | , B7 * ' - 1 ; 1 + .J UV·, ..... 九 —— 五、發明說明ΓΤ 般式1中之定義。） 前述一般式4中X Μ氧原子，且（U、Rs及IUM氬原子 為佳。 前逑一般式4中Ri及R2 Μ氫原子為佳。 前述一般式4中Hi及/或R2以下钵一般式5所示之烯 氧基為佳。
Rb
Rb 一般式5 (一般式5中Rb、Rb’分別表示甲基、3 -甲基丁 -2 -烯基甲 基或香綦基甲基之任一者。Rb、Rb’之任一為3-甲基丁 -2-烯蓽甲萆或香葉蓽甲基之場合另一方則為甲華。） 前述一般式4中Ri及/或R2K低级烷氧基為佳。 本發明之化合物以下述一般式6所示之伸烷二胺衍牛 物及其塩為佳。 Γ. Vi"--------訂· —-----線 * <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
N* •(CH2}2
R5 R0 一般式 (一般式 6 中 Rl、R2、R3、R3'、R4、Rs、 R6 及 X 之定義與 前述一般式1中相同。） 前述一般式6中，X Μ氧原子，且R4、Us及R6K氫原 子為佯。 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 8(條正頁）388 5 1 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製
Α7 Β7 五、發明說明（） 又，R7所示之芳萆可為苯亳、萘基等，苯荖則更佳。 該芳蘂之芳環上亦可具有取代蘂，而該取代蘂可為低级烷 氣基。Μ此所梅之低级烷氣基可如前述者，而Μ甲氣蓽為 R7所見之胺甲釀低级烷華為氧原子被氛甲醣基（-C0NH2)取代之低级烷苺。在此處所指之低級烷基可如前述 者.而Μ直_低级烷基為佳，尤Μ甲蓽為佳。該胺甲醯基 之氧原子亦可Κ低级烷基取代，此種低级烷蘂可如前钵定 義者，而Μ異丙基為佳。胺甲醣基之氮原子亦可形成飽和 雜環，此種飽和雜環之較佳例為吡咯瓖。 R 7所示之芳烷基可為苯甲基、苯乙基等，而Μ苯甲基 為佳。該芳垸蓽之芳環上亦可有取代華，該取代基為鹵原 子、亞甲二氣基等均可。取代之芳烷基以氟苯甲基、3,4-亞甲二氣苯甲蓽為伴。 R?所示之5〜98不飽和雜環可為含氮原子及/或硪原 子者.較佳之例如：β唑環、苯并《呻瑪、嘧啶環。 本發明較佳之化合物為下述一般式4所示之伸烷二胺 衍生物及其塩。 般式 (-般式 4 中 Ri、R2、R3、R3’、R4、Rs、 Re 及 X 同前沭一 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公釐） 7(1« £ M )38351 --------------------訂---------線' .* (锖先閲讀背面之>i意事項再填寫本頁) A7
g8- ^ M 五、發明說明（9 ) 中所示之本發明化合物伸烷二胺衍生物。且化合物（II)中 之W及化合物（III)中之R4、 R5、 Rs、 n、 Y之定義同上述 一般式。 混合酸酐法之塲合，可使用活化商I,例如二苯膦醢氣 (diphenyl phosphinic chloride)、氢甲酸乙81、氛甲酸 異丁酷、三甲基乙醢氛等，將羧酸（II)轉變為對應之酸酐 後再與化合物（III)反窳。可使用之添加割例如三乙胺、„ 吡啶、N -甲基嗎啉等有機鐮。可使用之溶爾例如二氩甲烷 、氛仿等含鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類，四 氫呋喃、二I考烷等醚類，二甲蓽甲醣胺、二甲基乙醢胺等 醯胺類。反應溫度、反應時間依使用之原料化合物而變化 為佳，通常在-151至溶_回流溫度範圍下進行。 酸氯化物法之塌合，使用之活化劑例如五氣化®、三 氛化磷、亞碇醢氯等，將羧酸（II)變換為相對之酸氯化物 後再與化合物（III)反應。使用之添加_例如三乙胺、吡 啶、H -甲革嗎啉等有懺鴯、使用之溶劑例如··二氛甲烷、 氯仿等鹵化《類，苯、甲苯、二甲幕等芳族烴類，二甲蓽 甲醢胺、二甲基乙醣胺等醣胺類。反應溫度，反應時間視 反應化合物而改變為佯，通常在01至溶麵回流溫度範圍 進行。 DCC法之場合，可使用之締合劑例如：二環己蓽羰二 亞胺（DCC)、 1-乙蓽-3-(3_二甲胺蓽丙蓽）羰二亞胺塩酸塩 («5(：1)等。可使用之溶劑例如：二氣甲烷、氣仿等鹵化烴 類，苯、甲苯、二甲苯等芳族焊類，四氣呋喃、二垮烷等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） ik--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1 1 (條正頁）3 8 8 5 1 ί . A7 | , B7 * ' - 1 ; 1 + .J UV·, ..... 九 —— 五、發明說明ΓΤ 般式1中之定義。） 前述一般式4中X Μ氧原子，且（U、Rs及IUM氬原子 為佳。 前逑一般式4中Ri及R2 Μ氫原子為佳。 前述一般式4中Hi及/或R2以下钵一般式5所示之烯 氧基為佳。
Rb
Rb 一般式5 (一般式5中Rb、Rb’分別表示甲基、3 -甲基丁 -2 -烯基甲 基或香綦基甲基之任一者。Rb、Rb’之任一為3-甲基丁 -2-烯蓽甲萆或香葉蓽甲基之場合另一方則為甲華。） 前述一般式4中Ri及/或R2K低级烷氧基為佳。 本發明之化合物以下述一般式6所示之伸烷二胺衍牛 物及其塩為佳。 Γ. Vi"--------訂· —-----線 * <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
N* •(CH2}2
R5 R0 一般式 (一般式 6 中 Rl、R2、R3、R3'、R4、Rs、 R6 及 X 之定義與 前述一般式1中相同。） 前述一般式6中，X Μ氧原子，且R4、Us及R6K氫原 子為佯。 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 8(條正頁）388 5 1 Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 第2階段之反應，可在酸或雜存在下將酯化合物（VI) 水解，卽可合成羧酸（Il-a)。酸可使用塩酸、硫酸、對甲 苯亞磺酸等，鍮可使用氡氧化納、氧氧化鉀、第三丁酵鉀 等。溶劑可使用甲酸、乙酸等羧酸類，甲酵、乙酵等酵類 ,水或上述之混合溶麵。反應溫度、反應時間視原料化合 物而變化為佳，通常在Ot：至溶劑回流之滔度範圜進行。 具艚之例如在室溫至回流潘度下將酯化合物（VI)溶解 於甲酵、乙酵等酵類中，再加入氣氣化納或《氧化鉀水溶 液反應即可達至目的。 反應式Β中使用之原料化合物（V)亦可如第3圄所示 之反應式C合成。 反應式C中，Z, R3、R3'之定義同上述反應式Β。本 反應中將一般式（VII)所表之酵鹵化即可得（V)所示之烯鹵 化物。 本反應中氣氧蓽之鹵化反應可使用一般之方法。鹵化 所使用之藥劑可使用例如：塩酸或氣溴酸等強酸，三溴化 磷、三氣化磷、五氛化磷等磷化合物，亞硫醣氛、Ν -鹵化 琥珀醯亞胺及二甲碲醚、三苯基膦及鹵化烀類、甲烷磺醯 氯及鹵化鋰等。溶劑可使用例如：二氮甲垸、氛仿等鹵化 烴類，苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳族烀類，二乙醚、四 氣呋哺、二n琴烷等醚類，Ν,Ν’-二甲蓽甲騸胺、Ν,Ν’-二甲 鼙乙釀胺等醣胺類。反應溫庠、反應時間視反應原料化合 物而改變為佳，通常在Ot至溶鲭回流溫度範鬮進行η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14(修正頁）38851 Γ--------,k·--I---—訂--I I I----線 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
n/(CH2)2^^ A7 B7 五、發明説明（7 ) 前述一般式6中Ri及R2以氫原子為佳。 前述一般式6中Ri及/或R2以前述一般式5所示之烯 氣基為佳。 前述一般式6中Ri及/或R2以低级烷氣基為佳。 本發明化合物以下述一般式7所示之伸烷二胺衍生物 及其塩為佳。
(一般式7中Ri、R2、R3、R3、R7及X之定義同前述一般 式1 〇 ) 前述一般式7中X以氣原子，且Ri及R2以氫原子為佳 〇 本發明之化合物以下述一般式8所示之伸烷二胺衍生 物及其塩為佳。 般式8 R7 (一般式8中R7為低級烷基，Rio及Rii之定義同前述一般 式3 〇 ) 前述一般式8中，R7及Rl0以異丁基為佳。 前述一般式8中，Rii以氟原子，且以對位鍵結者為 ----------Η------IT------Λ / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g 38851 /1 t- ^__B7 五、發明ϋ( 13) 具體而言，例如在丙酮溶_中•於宰溫範麵下， 在«化鋰及三乙胺存在下.K甲確88氛等反應即可達至目 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的。 上述反應式A中使用之原料化合物（Π)中，含上述一 般式3所示官能基V之化合物（1卜b),可以由如第4讕所 示之反應式D般合成。 於反應式D之第一步驟中，一般式（HI I)所示之化.，合 物在_存在下.與一般式（xvii)所示經缠當取代之«化甲 苯反應，即可得一般式（XIX)所示之化合物。化合物（xvii )中之Rio及化合物（XVIII)中之R11之定義同上摊一般式3 。化合物（XVIII)中所示之Z表鹵素原子。化合物（XVIII) 中之Ra表羧基保縛蓽•該保縛蓽不限於甲蘂、乙*、第三 丁苺等低级烷《、笨甲»寒或三氛乙蓽•只要在其後之反 應中不發牛問S者均可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本反應中之曲可使用之例如：碳酸鉀、β氧化鉀、氣 氧化納、氧化納等無拥驗、三乙胺、吡啶等有橢鹹。具髓 之例如使用碳酸鉀為II,於丙瞩，Ν,Ν’-二甲蘂甲醣胺等 之溶劑中，在室港至溶劑之回滾潘度範圃下推行反應即可 達至目的。 反應式D之第二步嫌中，一般式（XIX)所表之化合物 經脫保譁基反應可得一般式（ΙΙ-b)所表之羧酸。 本脫保講基反應可依保講蓽“之檷額使用各種公知之 方法。例如Ra«為甲蓽、乙基之坳合，可Μ公知之_加水分 解來脫保謭蓽。具體之例如在室溜至溶鲫画滾湄度範黼内 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 15(修正頁）33851 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（8 ) 佳。 本發明之伸烷二胺衍生物及其_理可接受之塩具有抗 潰瘍作用、抑制酸分泌作用、對幽門螵旋捍菌之抗®作用 ，且安全性優良，因此可作為各種潰瘍之治療、預防藥劑 Ο 本發明化合物開示之類似公知化合物之例有特公昭 40 - 1 9344號公報中所載對宵、腸具鑛痛、鎮痙孿作用之伸 烷二胺衍生物，特颶平1 - 1 68678»公報中所載對爾麵動、 «吐有作用之伸烷二胺衍生物，待開平2 -207069號公報中 所載對消化管蓮動有促進作用之伸烷二胺衍生物，特開平 5-239005號公報中所載對腦血管病症有改菩作用之伸烷二 胺衍生物，但均舆本發明之蕖理效果無醑聯。本發明之伸 烷二胺衍生物，其待撤在於前述一般式1所示之基本構造 中，W如前述一般式2所示，在芳環上含1〜3籲烯氣基之 苯基或如前述一般式3所示，在其芳琛上同時有苯甲氣基 及低级烷基之苯基，在構造上此種伸烷二胺衍生物目前仍 未見過，因此本發明之伸烷二胺衍生物為全新之化合物。 以下說明本發明化合物之一般製法，但本發明並無特別之 限制。 前述一般式1所示之本發明化合物（I)可以第1園所 示之反應式A製造。 反鼴式A中以一般式（II)所示之羧酸舆一般式（III) 所示之胺，以混合酸酐法、酸氯化物法、DCC法、CDI法或 醯胺法等公知之醯胺鍵結形成反應，可以得到一般式（I) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 10 38851 ----------β------1τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 香 葉 氧 萆 安 息 香 酸 之 合 成 將 10 .9 g溴化香蕖烷及1 3 . 8 g 之 碳 酸 鉀 添 加 入 含 7 . 61 g 之 4- η 蓽 安 息 番 酸 甲 酯 之 80ml 丙 顏 溶 液 中 » 加 熱 回 流 6 小 時 〇 反 應 終 了 後 > 加 入 150ml 水 後 Μ 氢 仿 萃 取 0 將 有 機 層 K 無 水 硫 酸 納 乾 燥 後 減 顧 澹縮 0 將 殘 渣 Μ 矽 膠 管 柱 層 析 ( 己 烷 :乙酸乙酯= 9 ： 1 ) 精 製 ,即 可 得 13 .00g 之 4- 番 m m 基 .安 患 香 酸 甲 酯 〇 再 將 含 3 . 90 g氣氧化鉀之水溶疲1 0 m 1加人含1 3 . 00 g4 - 番 m 氧 基 安 息 香 酸 甲 酯 之 5 0ml 甲 酵 溶 液 中 0 室 溫 下 搢 拌 一 晚 後 « 加 熱 回 流 1 小 時 〇 在反 應 液 中 添 加 灌 塩 酸 使 溶 液 成 酸 性 後 • 以 氛 仿 萃 取 0 有 MM B 擁曆 Η 無 水 疏 酸 納 乾 燥 後 1 減 m m 餾 除 去 溶 劑 〇 所 得 到 之 固髖 Μ 己 烧 - 乙 酸 乙 酯 再 结 晶 後 可 得 9 . 77 g ( 7 1 % )之標題化合物。 參 考 例 2 4- (3 -甲蘂丁 - 2- 烯 m 氣 m )安息香酸之合成 同 參 考 例 1 , 自7 .6 1 g 之4- 羥 * 安 息 香 酸 甲 酷 及 7 . 45 g 之 3 - 甲 某 丁 -2 -烯蓽溴. 得到5 .8 6 g (57 % ) 之4 -( 3 - 甲 基 丁 -2 -烯基氣基） 安 息 番 酸 參 考 例 3 3 - 香 Μ 氧 基 安 息 香 m 之 合 成 同 參 考 例 1 . 自7 .6 1 g 之3- m 蓽 安 息 香 酸 甲 酯 及 10 .8 6 g 溴 化 香 m 烷 « 得 到 8 . 45 g (62 % )之3 -香葉氧棊安息香酸。 考 例 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 297公爱） 5 4 (條正頁）3 8 8 5 1 . 1~-------„册..—士:'——V冬 五、發明說明（52) 參者例1 A7
g8- ^ M 五、發明說明（9 ) 中所示之本發明化合物伸烷二胺衍生物。且化合物（II)中 之W及化合物（III)中之R4、 R5、 Rs、 n、 Y之定義同上述 一般式。 混合酸酐法之塲合，可使用活化商I,例如二苯膦醢氣 (diphenyl phosphinic chloride)、氢甲酸乙81、氛甲酸 異丁酷、三甲基乙醢氛等，將羧酸（II)轉變為對應之酸酐 後再與化合物（III)反窳。可使用之添加割例如三乙胺、„ 吡啶、N -甲基嗎啉等有機鐮。可使用之溶爾例如二氩甲烷 、氛仿等含鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類，四 氫呋喃、二I考烷等醚類，二甲蓽甲醣胺、二甲基乙醢胺等 醯胺類。反應溫度、反應時間依使用之原料化合物而變化 為佳，通常在-151至溶_回流溫度範圍下進行。 酸氯化物法之塌合，使用之活化劑例如五氣化®、三 氛化磷、亞碇醢氯等，將羧酸（II)變換為相對之酸氯化物 後再與化合物（III)反應。使用之添加_例如三乙胺、吡 啶、H -甲革嗎啉等有懺鴯、使用之溶劑例如··二氛甲烷、 氯仿等鹵化《類，苯、甲苯、二甲幕等芳族烴類，二甲蓽 甲醢胺、二甲基乙醣胺等醣胺類。反應溫度，反應時間視 反應化合物而改變為佯，通常在01至溶麵回流溫度範圍 進行。 DCC法之場合，可使用之締合劑例如：二環己蓽羰二 亞胺（DCC)、 1-乙蓽-3-(3_二甲胺蓽丙蓽）羰二亞胺塩酸塩 («5(：1)等。可使用之溶劑例如：二氣甲烷、氣仿等鹵化烴 類，苯、甲苯、二甲苯等芳族焊類，四氣呋喃、二垮烷等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） ik--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1 1 (條正頁）3 8 8 5 1 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明一 3.4 -二（3 -甲基丁 - 2-烯蓽氣蓽）安息番酸之合成 依參考例1同法，由9.10g之3,4 -二羥蘂安息香酸乙酯 及 14.90g 3-甲基丁 - 2-烯基溴得到 11.61g(67% )之 3,4 -二 (3 -甲蓽丁 -2 -烯蓽氧基）安息香酸。 參者例9 3.4 -二香葉氧某安息香酸之合成 以參考例1同法，可自9. 10之3,4 -二羥基安息番酸乙 酯及21.70s之溴化番葉烷得到13.lg(62% )之3.4 -二香葉 氣基安息香酸。 參者例1 0 2.4- 二番棻氧基安息番酸之合成 以參考例7同法，自9.10g之2,4 -二羥基安患香酸及 21.7〇8之澳化番葉烷得到8.348(52%)之2,4-二香葉氧蓽 安息香酸。 .. 參者俐1 1 4.5 -二甲氧基-3-香葉氧革安息香酸之合成 以參考例1同法，自7.00g之4,5 -甲氣蓽-3-羥蓽安息 香酸甲酯及10.30S之溴化番蕖烷得到5.62g(51% )之4,5-二甲氧基-3-香葉氣*安息番酸。 參者例Ϊ2 3.5- 二甲氧蓽-4-羥蓽安息香酸甲_之合成 Μ參考例7同法，自17.03g之丁香苷酸及甲酵得到 13.858(76%>之3,5-二甲氣蓽-4-羥蓽安息香酸甲酯。 muLi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐） 56 (修正頁）3 8 8 5 1 J Γ---I----/L·^--------訂---------線 * <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（10 A7 B7 0 ( 反胺 本亞 。 醯 等珀 類琥 按羥 醒Η- 等或 按t) iy 睡 乙 基唑 甲三 二 并 、 苯 胺羥 醯1-甲加 基添 甲以 Η 時 ， 要 類必 醚在 ο Η 改 而 物 合 化 料 原 用 使 依 間 時 _ 反 ' 度 溫 應 反 ο 佳 為 在 常y _ 通 '^羧 法降 ， I 供 一 Ξ nu 鞋 C , 為 等 變 唑 行 Ν 圍如 範例 度爾 租化 流活 回之 劑用 溶使 至可 V , %/ 合 場 之 之 努 相 為 換 變 咪化 二 與 基再 羰 ， '後 N,物 N生 :衍 基 醏 應 反 0 機 有 等 啉 11喝 (I基 物甲 合H- 啶 lit % 胺 乙 三 如 例 劑 加 添 之 用 使 可 用 使 可 ο0 機 無 等 押 化 氫 銷 化 氬 二 磨 、 甲 苯基 甲 甲、二 苯 ， 〇 類 類醚 烴等 化烷 鹵I? 等二 仿 、 氛喃 、呋 烷簠 甲四 氨 ， 二 類 : 烴 如族 例芳 _ 等 溶苯 之甲 溫 應 反在 〇 常 等通 類 ， 胺佳 醯為 等變 胺改 醯而 乙物 基合 甲化 二 料 、 原 胺用 V ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使 依 間 時 匾 反 、 度 範 度 溫 流 回 阐 溶 至 醯 磷 基 苯 二 ·· 如 類 種0 化 活 之 用 使 可 合 場 之 法 〇 胺 行醯 進 圓 酸 搂 将 等 合 化 與 再 後 物 合 化 氮 « 之 對 相 為 換 變 啶 lit ' 胺 乙 三 ·· 如 例 劑 加 添 之 用 使 可 ο 應 反 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 仿氫 氨四 'f 烷類 甲烴 氯族 二 芳 : 等 如基 例甲 劑二 溶 、 之苯 用甲 使 、 可苯 ο , 鐮物 機合 有化 等類 啉烴 «化 基鹵 甲等 醏佳 等為 胺變 醯改 乙而 基物 甲 合 二 化 、 料 胺原 醯應 甲反 基依 甲間 二 時 , 應 類反 醚 等度 烷溫 ifii 二 反 、 ο 喃類 呋按
例 之 在« 常具 BS
行 進 圍 範 度 溫 流 回 劑 溶 至 V 麟 苯二 化 氯 用 使 可 0 化 活 之 法 酐 0 合 混 如 胺 酵 甲 基 甲二 或 仿 氱 為 作 胺 乙 三 用 使 ,於| 等 氯劑 醯加 乙添 基之 甲中 三 爾 、 溶
達 可 即 應 反 行 進 下 0 範 溫 室 至 V 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 3885 1 A7 B7 五、發明說明参 3,5 -二甲氣基-4-(3 -甲棊丁 -2 -烯苺氧蓽）安息香酸之合成 W參考例1同法，可自7.89g之3,5 -二甲氧基-4-羥蓽 安息香酸甲酯及5.73g之3-甲* 丁 - 2-烯蓽溴得到5.40g( 55% )之3.5 -二甲氣基- 4- (3 -甲基丁 - 2-烯基氣萆）安息香 酸。 參者例1 4 3 5 - 二 甲 氣 基 -4- (3- -甲基 丁 -2-烯蓽氧《 ) 安 息香 酸 之合 成 以 參 考 例 1同 法 自E .44g 之 3 . 5- 二 甲 氣 莱-4 -羥基安 息 香 酸 甲 ϋ 及 8 . 04g之3-甲基丁 - 2- 烯 基 溴 得 到5 . 71 g (6 7 % )之3 ,5 -二甲氣蓽 -4- (3-甲基丁 - 2- 烯 基 氣 * )安息香酸。 參 考 例 15 4- m 花 氧 萆 安 息香酸 之合 成 將 10 .0 1 g 之N -氮 化琥 珀醣亞 胺 及 5 . 5 6 is 1 之二 甲 基硫 m 添 加 於 含 7 . 71 g措 花酵之200ml二 氛 甲 烷 溶 液 中， 於 冰浴 下 慊 拌 、時。 反應 终了後， Μ飽和食塩水、 水洗淨， 再Μ 無 水 硫 酸 納 乾 煉。 經 漘縮 後將得 到 之 氛 化 m 花烷 與 7.61 之 4- m 蓽 安 息 香酸甲 酯Μ 參考例 1同法， 得7 .47g (54 % ) 之 4- 橙 花 氣 基 安 息香酸 〇 參 1 16 3.5 -二甲氧基-4 -橙花氧基安息番酸之合成 K參考例15同法.可自1.26s之措花酵及0.96g之3,5-二甲氣基-4-羥蓽安息香酸甲酯得到0.198(9¾)之3.5-二 甲氧萆-4-橙花氣蓽安息香酸。 3.4.5 -三（3 -甲蓽T-2 -烯蓽氣蓽）安患番酸之合成 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11 ) 成目的。 前述反蠹式A使用之原料化合物（II)中，含有前述一 般式2所示之官能基W之化合物（ΙΙ-a)可以由例如第2園 所示之反醮式B合成。 反應式B之化合物（IV)中，以表1至3之整數，Ri, R2及X之定義同上述一般式2, · = 2時Ri=H, · = 3時Ri=R2 = H。R表羧基保護基，只要其後之反應中不發生問題，該 保護基使用甲基、乙基、第三丁基等低级烷基，苯甲醯甲 基或三氰乙基等均可。化合物（V)中，Ζ表鹵素原子，R3, R3’之定義則同上述一般式2。 反應式B中，在齡存在下将（V)所表之烯鹵化物輿（ IV)所表之化合物反應，使其加水分解後，即可合成羧酸（ I I - a ) 〇 本反應第一階段可在鹹存在下進行，錄可使用醯胺鈉 、三乙胺、氫化納、氫氣化納、碩酸0、氣化銪、氣化銀 。亦可添加觸媒量之碘化鉀。使用之溶劑例如甲酵、乙酵 、丁酵等酵類，苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳族化合物， 二乙醚、四氫呋喃、二枵烷等醚類，二甲基甲醯胺、二甲 基乙醯胺等醯胺類，二甲基亞》、丙酮等酮類等。反應S 度、反應時間依反應原料化合物而改變為佳.通常在Ot： 至溶劑回流溫度範園進行。 具蜃之例如將化合物（IV)溶解於四氫呋喃、Η,ΙΓ -二 甲基甲酵胺等之中，添加氬化銷等齡攪拌後，再添加烯鹵 化物（V)在室溫至溶削回流溫度範圃反應卽可達至目的。 ---------lg.0^ 1--------II - I: Γ ^ 、\5口 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 13 3885 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説雨Γ 5¾ K參考例1同法，自4.95g之3,4,5 -三羥基安息番酸乙 酷及1 4 . 9 0 g之3 -甲基丁 - 2 -烯棊溴得到5 · 4 3 s之3 , 4 , 5 -三（3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）安息香酸。 參考例1 8 2- (3-甲«丁 - 2-烯基氧棊）-4 -甲氧基安患香酸之合成 Μ參考例1同法，自9.1g之2 -羥基-4-甲氧基安息香酸 甲酯及10.86g 3 -甲蓽T-2 -烯基溴得到7.73g(51% )之2—( 3- 甲苺丁 - 2-烯基氧基）-4-甲氧蓽安患番酸。 參者例1 9 4- (3 -甲華丁 -2 -烯基氧蓽）-3 -甲氧基安息香酸之合成 以參考例1同法，自9.1s之4 -羥《-3 -甲氣蓽安息香酸 甲酯及10.86g之3 -甲基丁 -2 -烯基澳得到7.59g(63% )之4-(3 -甲基丁 - 2-烯蓽氧基）-3 -甲氣基安息香酸。 參者俐 2- (3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）-3 -甲氧基安息番酸之合成 以參考例7同法，自16 . 80s之2-羥Ϊ -3-甲氧基安息香 酸及10.86g之3 -甲幕丁 -2 -烯蓽溴得到11.54g(64%)之2-( 3 -甲基丁 -2 -烯蓽氣蓽）-3 -甲氧《安息香酸。 參者例21 3- (3 -甲蓽T-2 -烯基氧基）-4 -甲氣基安息香酸之合成 以參考例1同法，自8.40g之3 -羥基-4-甲氣基安患香 酸甲酯及10.36g之3 -甲華丁 -2-烯*溴得到3.60g(24% >之 3-(3 -甲基丁 - 2-烯》氧棊）-4 -甲氧華安息香酸。 #_JOL22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公t) 58(修JE頁）38851 ---l·--------,/L·^---- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 第2階段之反應，可在酸或雜存在下將酯化合物（VI) 水解，卽可合成羧酸（Il-a)。酸可使用塩酸、硫酸、對甲 苯亞磺酸等，鍮可使用氡氧化納、氧氧化鉀、第三丁酵鉀 等。溶劑可使用甲酸、乙酸等羧酸類，甲酵、乙酵等酵類 ,水或上述之混合溶麵。反應溫度、反應時間視原料化合 物而變化為佳，通常在Ot：至溶劑回流之滔度範圜進行。 具艚之例如在室溫至回流潘度下將酯化合物（VI)溶解 於甲酵、乙酵等酵類中，再加入氣氣化納或《氧化鉀水溶 液反應即可達至目的。 反應式Β中使用之原料化合物（V)亦可如第3圄所示 之反應式C合成。 反應式C中，Z, R3、R3'之定義同上述反應式Β。本 反應中將一般式（VII)所表之酵鹵化即可得（V)所示之烯鹵 化物。 本反應中氣氧蓽之鹵化反應可使用一般之方法。鹵化 所使用之藥劑可使用例如：塩酸或氣溴酸等強酸，三溴化 磷、三氣化磷、五氛化磷等磷化合物，亞硫醣氛、Ν -鹵化 琥珀醯亞胺及二甲碲醚、三苯基膦及鹵化烀類、甲烷磺醯 氯及鹵化鋰等。溶劑可使用例如：二氮甲垸、氛仿等鹵化 烴類，苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳族烀類，二乙醚、四 氣呋哺、二n琴烷等醚類，Ν,Ν’-二甲蓽甲騸胺、Ν,Ν’-二甲 鼙乙釀胺等醣胺類。反應溫庠、反應時間視反應原料化合 物而改變為佳，通常在Ot至溶鲭回流溫度範鬮進行η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 14(修正頁）38851 Γ--------,k·--I---—訂--I I I----線 * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7
五、發明說明（57 ) 3,5 -二（3-甲《丁 - 2-烯蓽氧基）安息香酸之合成 以參考例1同法，自8.40g之3,5 -二羥蘂安息香酸甲酷 及14.90g之3 -甲基丁 - 2-烯某溴得到10.06g(69% )之3,5-二（3 -甲某丁 - 2-烯基氧基）安息香酸。 參老例23 2.4 -二（3 -甲萆丁 - 2-烯基氧蓽）安息香酸之合成 K參考例1同法，自8.4〇g之2,4 -二羥基安息香酸甲酯 及14.9〇8之3-甲基丁-2-烯蓽溴得到8.86宕（61%)之2,4-二 (3 -甲萆丁 - 2-烯基氧基）安息番酸。 參者例24 2.5 -二（3-甲《丁 - 2-烯基氧蓽）安息番酸之合成 K參考例7同法，可自23.10g之2 ,5 -二羥基安息香酸 及14.90客之3-甲苺丁-2-烯蓽溴得到9.748(84%)之2,5-二 (3-甲萆丁 -2 -烯蓽氧蓽）安息番酸。 彔者例25 3.5 -二（3 -甲基丁 - 2-烯蓽氧基）安息香酸之合成 >乂參考例1同法，自8.4〇g之3,5-二羥蓽安息香酸甲_ 及21.72g之3 -甲蓽丁 - 2-烯蓽溴得到10.09g(47% )之3,5-二（3 -甲基丁 -2 -烯《氣基）安息番酸。 參者例2fi 2.5 -二（3-甲《丁 - 2-烯蓽氣基）安息番酸之合成 以參考例1同法，自7. 12ic之2,5 -二羥蓽安息番酸甲酯 及21.72名之3-甲萆丁-2-烯基溴得到2.178(10%)之2,5-二 (3 -甲蓽丁 - 2-烯幕氧蓽）安息香酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J3· -線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 59(修正頁）38851 /1 t- ^__B7 五、發明ϋ( 13) 具體而言，例如在丙酮溶_中•於宰溫範麵下， 在«化鋰及三乙胺存在下.K甲確88氛等反應即可達至目 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的。 上述反應式A中使用之原料化合物（Π)中，含上述一 般式3所示官能基V之化合物（1卜b),可以由如第4讕所 示之反應式D般合成。 於反應式D之第一步驟中，一般式（HI I)所示之化.，合 物在_存在下.與一般式（xvii)所示經缠當取代之«化甲 苯反應，即可得一般式（XIX)所示之化合物。化合物（xvii )中之Rio及化合物（XVIII)中之R11之定義同上摊一般式3 。化合物（XVIII)中所示之Z表鹵素原子。化合物（XVIII) 中之Ra表羧基保縛蓽•該保縛蓽不限於甲蘂、乙*、第三 丁苺等低级烷《、笨甲»寒或三氛乙蓽•只要在其後之反 應中不發牛問S者均可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本反應中之曲可使用之例如：碳酸鉀、β氧化鉀、氣 氧化納、氧化納等無拥驗、三乙胺、吡啶等有橢鹹。具髓 之例如使用碳酸鉀為II,於丙瞩，Ν,Ν’-二甲蘂甲醣胺等 之溶劑中，在室港至溶劑之回滾潘度範圃下推行反應即可 達至目的。 反應式D之第二步嫌中，一般式（XIX)所表之化合物 經脫保譁基反應可得一般式（ΙΙ-b)所表之羧酸。 本脫保講基反應可依保講蓽“之檷額使用各種公知之 方法。例如Ra«為甲蓽、乙基之坳合，可Μ公知之_加水分 解來脫保謭蓽。具體之例如在室溜至溶鲫画滾湄度範黼内 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 15(修正頁）33851 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 五、發明說明（58) 參者例27 3 -氟- 6- (3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）安息香酸之合成 以參考例7同法，自10.OOg之3 -氟-6 -羥蓽安息番酸及 10.86g之3-甲蓽T - 2-烯每溴得到11.57g(79% )之3 -氰-6-(3-甲«丁 -2 -烯蓽氧基）安息香酸。 參者例28 4-(2 -胺乙基）-1-乙基六氣吡畊之合成 將2.40g之溴化乙腈及5.53s之碳酸鉀加人含2.28g卜 六氣吡阱乙酵之40al丙酮溶液中，在室溜下攪袢4小時。 反應终了後，依序以飽和食塩水、水洗淨，再以無水碲酸 納乾煉後，滅饜濃鐮。殘餘物再M 60ml甲酵溶解。再於冰 浴中加入9.50s之氯化鈷及7.6〇g之硼氣化納，於室滔下搰 拌30分鏟。滬縮反應液後將所得之殘餘物Μ氢仿溶解後過 濾。濾液經灞鎌後即可得1.178(41%)之4-(2-胺乙蓽）-1-乙蓽六氣吡畊。 參者例29 4-(2 -胺乙蓽）-1-異Τ基六氣吡姘之合成 將47.43g之溴化異丁烷加入含33.2U之1-六氣吡畊羧 «醛及68.34g碳酸鉀之150ml丙酮中。攪拌回流24小時後， 將反應液通濾。將濾液減颸漘縮後殘餘物以乙酸乙酯溶解 ,再依序K水及飽和食塩水洗淨，K無氷碲酸納乾燥後， 再減颳濃縯。將所得36.851?之殘餘物中部份之27.8g溶解 於160»1甲酵中，加人180ml之2N塩酸甲酵溶液.宰溫下置 放60小時n將丙酮加入反應溶液減颸滷镰後所得之殘餘物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210x 297公爱） 60 (修正頁）38 8 5 1 -------------— II β---------I , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
7 B 鹹 原 檐 之 無 用 等 C 使 鉀的中 化目 A 氣至式 氫達應 、 可反 丨銷卽 ， 14化應面 ](氣反方 π氫中一 $用劑另 和使ί§ 、，等 五 酵 乙 r 酵 甲 ' 水 在 物 合 化 料 中 如 例 物 應 反 之
反 之 示 所 匾 5 如 由 以 可 VI/ 0 - I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 應式E合成。 反應式E中，將（IX)所示之鹵化乙腈，在鐮存在下與 (VIII)所示之胺反應，再經気基邇原，即可合成伸烷二胺 (III-a>。化合物（VIII)中之R5、Re及Y之定義同上述一 般式1。化合物（IX)中，Z表豳素原子。 本反應中第一步®之反應條件以反鼴式B第1步》中 相同之反應條件實施卽可。 本反應第2步《気基之通原可用公知之方法，例如 Birch邇原法、金羼氫錯合物之還原法、拉尼鍊合金等方 法均可使用。Birch邇原之場合，可在液體氨輿甲酵、乙 酵等酵之混合溶_中與以納或鋰等為主之觸媒反應。使用 金颺氫錯合物之場合，可使用氫化鋁鋰或氫化鋁、驩氫化 銷等試蕖。溶劑可使用二乙醚、四氫呋喃、二鸣烷等醚類 ,甲酵、乙酵、丁酵等酵類。使用硼氫化納之場合，可使 用拉尼鎳合金、氯化鋁或氛化鈷等觸媒。使用拉尼錁合金 之場合，可在加壓下於氨飽和甲酵溶劑中進行氫化邸可達 至目的。各反應之反應溫度，反應時間視使用之原料化合 物變化為佳，通常在Ot：至溶劑回流溫度範國進行。 具醭言之，例如在Ot：至溶劑回流之溫度範圍下，將 氫化鋁鋰等懸浮於冰浴之四氫呋喃，再將化合物（X)滴入 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2iox297公釐） 71 3885 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 Λ7 _. V .:_Β7_ " ' CK.'· ' z'* 「― ' ............ ...... 五、發明說明（6 Q) Μ參考例28之場合之同法.自3.40g之3,3-二甲*六 Μ吡啶及2.27g之氯化乙腈得到2.32g(50% )之1-(2 -胺乙 基）-3,3 -二甲蓽六氣吡啶。 以下所示為前述本發明化合物實施例1〜62之合成方 法。
sjsjgjL Μ後述實施例45之同法.使1.44g之4-(3 -甲蓽丁 -2,，-烯基氣蓽）安息香醸與1.08al之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶绳 镰合反應，即可得1.778(80%)之檷題化合物。 m . p . 86 . 2 -8 7 . 0 t： 1H-NMR (CDC 13) δ (ρριπ) 7 . 74 (2H , d , J = 8 . 8Hz) , 6 . 9 3 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ), 6.85(lH,bs), 5.49 (1H , t . J = 6Hz) . 4.55 ( 2H,d , J = 6 . 8Hz), 3.5 1 (2H,q,J = 5.9Hz) , 2.54(2H.t,J = 6.1Hz) , 2.51-2.39( 4H.m), 1.80(3H,s), 1.75(3H,s), 1.61 - 1 . 58 ( 4H , m), 1.5 0 - 1.42 ( 2H, π) M實施例45同法，使1.6U 2 4-措花氧蓽安息番酸及 0.84ml之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶绳縮合反應，即可得1.09 g(47% )之檷題化合物。 m.P. 59.8-61.2C lH-NMR (C0C13) δ (ρρβ) 7.73(2Η,d,J = 8 . 8Ηζ) . 6.93(2 Η,d . J = 8 . 8 Η 2), 6.85(lH,bs), 5.50 ( 1Η , t , J = 6.8Ηζ) , 5. 1 2UΗ , t , J = 5.8 Ηζ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 2 (修正頁）3 8 8 5 1 -----1 > --------訂---------線 — (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（15) 進行反醮。其次再以水或氫氣化銷水溶液等處理，卽可連 至目的。 前述反應式A中之原料化合物（III)中，n = 2, R4為低 级烷基之化合物（ΙΙΙ-b)可以如第6 _所示之反應式F合 成〇 反應式F中（ΙΙΙ-a)所表之伸烷二胺輿化合物（XI)醯 胺化後，可以将醯胺部位之酮基缠原，而合成（ΙΙΙ-b)所 示之伸烷二胺。化合物（ΙΙΙ-a)中R5、Re、Y之定義同上述 一般式1。化合物（XI)中R8為氫原子或低级烷基，A為羥基 或-OCORe。 本反應第一步《反鼴中之醏胺化，可以同反應式A之 反應條件下實施。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第2步驟之反應中，可使用之蓮原黼例如氫化鋁趣、 氬化鋁、硼氫化銷及四覦化硼三乙氣錄等。溶劑例如使用 :二氰甲烷、氯仿等鹵化烴類，苯、甲苯、二甲苯、吡啶 等芳族烴類，甲酵、乙酵、丁醇等酵類，二乙醚、四氫呋 喃、二垮烷等醚類。各反應中之反應溫度、反應時間依使 用原料化合物而變化為佳，通常在〇〇至溶劑回流溫度範 圃進行。 具體之例，如在Ot至溶劑回流溫度範黼下，將氫化 鋰鋁等懸浮於冰浴之四氫呋喃中，再滴加醯胺化合物（ XII)進行反蠹。其次，再以水或氫氣化鈉水溶液等處理即 可達至目的。 前述反應式E中使用之原料化合物（VIII)中，含Y為 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3885 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說^明产6句 2H,d,J=6.4Hz), 3.52(2H,q,J=6.4Hz), 2.55(2H.t, J = 6.4Hz), 2.50 - 2 . 3 7 ( 4H , η) , 2.17 - 2.02 ( 8 Η , m) , 1.72( 6H,s), 1.67(6H,s), 1.60(6H,s). 1 . 5 1 - 1 . 39 ( 2H , m) S_ISS_i3_JJL K實胞例45同法，使2.13g之3,5 -二番葉氧蓽安息香 酸與0.70ml之1-(2 -胺乙萆）六氣吡啶絆縮合反應後，即可 得2.24g(84%)之檷題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) 6.94(2H,d,J = 2 . 4Hz) , 6.61(1H , t , J = 2 . 4Hz), 5.49 (2H,t,J = 5 . 4Hz) , 5.12 - 5.04(2H,b) , 4.51(4H,d,J = 6.8HZ), 3.52(2H,q,J=5.9Hz), 2.56(2H,t,J=5.8Hz), 2.51-2.37 (4H,m) , 2 . 17 - 2.04 ( 8H,m) , 1.73(6H,s), l. 68(6H,s), 1.60(6H,s), 1.50-1.41(2H,m) ft_JSU?LJL5. K實腌例45同法，將1.45g之3,4 -二（3 -甲基丁 -2 -烯 基氧基）安患番酸與0.70ml之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶經縮 合反應後，即可得1.80g(90%)之檷題化合物。 m. P. 101.5-102.5t 1H-HMR (CDC la) 0' (ppm) 7.43(lH.d.J=2.0Hz), 6.85(lH,d,J = 8.3Hz). 5.5 5 - 5.46(2 H,m) , 4.62(4H,d,J = 4.4Hz ) , 3 . 5 6 - 3 . 48 ( 2 H, m ) , 2 . 5 8 - 2 . 5 2 ( 2 Η , n ) , 2 . 5 1 - 2 . 4 0 ( 4 H , m ) , 1 . 7 7 ( 6 H . s ), 1.74(3H.s). 1.73(3H,s), 1.64 - 1 . 5 1 ( 4H,m) , 1.51-1.43 (2 H . a ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂· _ !線， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 6 8 (修 £ 頁）3 8 8 5 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 16) 1 I -H (R?) -所示官能基之化合物 (XVI; 丨可 以 如 第 7 麵 所 示 之 反 1 1 鼴 式 G 合 成 0 1 1 反 應 式 G 中 9 化 合 物 (XI [I) 中 之 R9表 胺 基 保 護 基 » 只 f—*、 1 I 請 1 1 要 在 其 後 之 反 應 中 不 致 發 生 間 題 該 保 護 基 可 以 使 用 苯 甲 先 閲 I I 讀 1 I 氣 羰 基 第 三 丁 氣 羰 基 等 胺 基 甲 酸 乙 酯 型 保 護 基 甲 醯 基 背 1 1 之 1 或 甲 苯 磺 醣 基 等 醯 基 型 保 護 基 t 或 三 苯 甲 基 等 之 烷 基 型 保 注 棄 1 基 事 1 護 0 化 合 物 Π I ] )中R 5、 R6及化合物 (XIV) 中 之 R? 之 定 義 項 再 1 填# 1 同 前 述 —. 般 式 1， Z 則為豳素原子c 寫f 太 表 反 頁 1 應 式 G 之 第 —a 步 骤 中 9 —* 般 式 I I I) 所 表 之 經 保 護 '—-· 1 之 氫 吡 姘 與 —* 般 式 U IV )所表之適當鹵化合物， 在鐮存 1 1 在 下 反 應 $ 即 可 得 一 般 式 (XV)所 示 之 化 合 物 〇 本 反 襄 之 反 1 1 隳 條 件 可 與 反 應 式 B 之 第 —* 步 骤 中 之 反 應 條 件 相 同 下 實 施 訂 1 I 〇 反 應 式 G 之 第 二 步 朦 中 > 一 般 式 (XV) 所 示 之 化 合 物 可 1 1 1 | 再 由 脱 保 護 基 反 瞳 «Βλ 得 到 — 般 式 (XVI)所示之化合物。 本脫 1 1 保 護 基 反 應 可 視 胺 基 保 護 基 R9 之 種 類 使 用 各 種 公 知 之 方 法 Η Γ 〇 例 如 R 9 為 甲 醯 基 之 場 合 9 脱 保 護 基 劑 可 使 用 聯 氛 Λ 塩 酸 1 1 、 m 氣 化 氫 等 〇 具 «1 之 例 9 如 在 0C至室溫範顯下使用1 Ν 1 I 6N 範 園 之 埴 酸 f 在 甲 酵 中 反 應 邸 可 達 至 巨 的 〇 1 I 上 述 各 反 m 式 A〜G 中 使 用 之 原 料 化 合 物 中 f 無 特 別 註 1 1 I 明 之 化 合 物 可 由 市 售 品 得 到 或 者 亦 可 容 易 地 由 公 知 之 方 1 1 法 合 成 0 1 1 本 發 明 化 合 物 之 — 般 式 (I)伸烷二胺衍生物之酸加成 1 1 埴 有 例 如 • 塩 酸 氫 溴 酸 m 酸 m 酸 等 無 機 酸 之 塩 » 醋 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 18 3 8 8 5 1 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 I Λ7 二 ρι π I B7 五、發明說明~ K實施例45同法，將1.45g之2,4 -二（3 -甲基丁 -2 -烯 基氧基）安息香酸與0.70ml之1-(2 -胺乙革）六氣吡啶經縮 合反應後，即可得1.88g(94%)之標題化合物。 1H-NMR (CDCls) 5 (ppb) 8 . 19-8 . 15 (2H , ι) , 6 . 59 (1 Η ,d , J = 2 . 4 Ηz) , 6.49( lH,d,J = 2.2Hz) , 5.52-5.48(2H,m) , 4.63(2H,d,J = 5.9Hz) ,4 . 54 (2H,d,J = 6.3Hz) , 3 . 5 6 - 3 . 5 3 ( 2H . m ) , 2.52(2H,t, J=6.4Hz), 2.42(4H,s), 1.80(6H,s), 1.75(6H,s), 1.58-1.57(4H.a) , 1.49-1.40 (2H,m) 窨施例17 M實施例4 5同法，使1 . 4 5 g!之2 , 5 -二（3 -甲基丁 - 2 -烯 基氣基）安息香酸與0.70al之1-(2 -胺乙基）六氧吡啶經縮 合反應後，即可得到1.68g(84%)之檷題化合物。 n . P . 46 . 0 - 47 . 8 Ό 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) 8.43(lH,bs), 7.79 (1 Η ,d,J = 3 . 4 Ηz ) , 6.99(1Η, dd , J = 3 . 4Ηζ, 8 . 8Ηζ ) , 6.90 ( 1 Η,d,J = 8 . 8 Ηζ ) , 5.51-4.95 (2H,m), 4.63(2H,d,J=6.4Hz), 4.52(2H,d,J=6.4Hz), 3 . 52 (2Η , q , J = 6 . 4Ηζ) , 2.55 ( 2 Η,t,J=6 . 4 Ηζ) , 2.50-2.37 (4H,m), 1.80(6H,s), 1.74(6H,s), 1 . 5 1 - 1 . 39 ( 2 Η , n)
實Jfe例.1 L M實施例45同法，將2.03g之3,5 -二（3 -甲蓽T-2 -烯 基氣萆）安息香酸與Ι.ΟΟβΙ之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶經縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 69 (修正頁）388 5 1 ^ Γ.-------- I --------^---------^ I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17 ) 1 | 酸 丙 酸 > 檸 m 酸 乳 酸 > 草 酸 、 順 丁 烯 二 酸 反 丁 烯 二 1 I 酸 琥 珀 酸 酒 石 酸 、 甲 磺 酸 等 有 機 酸 之 塩 〇 此 些 塩 可 以 1 1 I 容 易 地 由 通 常 之 方 法 製 造 0 -S 1 I 請 I 本 發 明 之 伸 院 二 胺 衍 生 物 具 有 強 抗 壓 力 性 潰 瘍 作 用 及 先 閲 1 I 讀 1 | 優 良 之 酸 分 泌 抑 制 作 用 $ 且 對 溃 瘍 再 發 原 因 之 η 門 蠼 旋 背 1 I 之 I 桿 鯖 具 有 抗 菌 作 用 0 此 外 其 安 全 性 高 1 因 此 對 人 或 動 物 注 意 1 事 1 之 消 化 性 潰 瘍 » 特 別 是 為 人 類 爾 潰 瘍 之 有 用 之 治 療 > 預 防 項 再 1 1 劑 〇 由 於 從 未 並 無 同 時 具 有 W 酸 分 m 抑 制 作 用 及 對 幽 門 螺 烏 本 A 旋 桿 菌 具 有 抗 菌 作 用 之 化 合 物 » 本 發 明 之 化 合 物 顯 示 不 只 Ά v_✓ 1 1 I 對 潰 瘍 之 預 防 治 療 且 對 其 再 發 生 之 防 止 亦 有 效 〇 1 1 本 發 明 處 理 作 為 消 化 性 潰 瘍 之 治 療 預 防 劑 投 m 之 場 1 1 合 9 可 以 以 P 服 之 錠 劑 > 散 劑 > 顙 粒 劑 醪 囊 劑 耱 漿 m 訂 1 等 投 藥 9 或 者 亦 可 以 非 P 服 之 栓 劑 \ 注 射 m 外 敷 麵 Λ 點 1 | 滴 m 投 m 0 投 藥 量 依 症 狀 之 程 度 > m 人 差 異 Λ 年 龄 潰 瘍 1 1 之 種 類 等 而 異 » 服 用 下 述 範 園 以 外 之 m 亦 無 不 可 • 但 必 須 1 1 在 各 特 定 之 場 合 時 調 節 以 適 合 各 別 之 情 況 0 通 常 成 人 每 B Γ 以 1 B 1 至 數 次 之 約 0 . 01 200 b g / k g 的 量 投 蕖 > 以 0 . 05 1 1 50 酿g /k g更佳， 0 .1 10ig/kg又更佳。 1 1 在 製 爾 時 像 使 用 常 用 之 製 m 載 爾 9 依 照 常 法 製 造 視 1 I 需 要 亦 可 添 加 藥 理 上 t 製 劑 上 可 用 之 添 加 物 0 1 I 調 製 成 P 服 用 固 形 蕖 劑 之 場 合 » 除 主 m 之 赋 形 m 外 視 1 1 I 需 要 可 再 加 粘 結 m •JLt 朋 散 薄 滑 箱 薄 > 箸 色 m 除 奥 除 味 1 1 1 繭 等 9 之 後 依 照 常 法 製 成 錠 m 包 衣 錠 劑 顙 粒 m > 散 劑 1 1 騵 囊 劑 等 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i 9 3 8 8 5 1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（68) 合反應後，即可得2.22g(79% )之標題化合物。 LR (CDC13) δ (ρρπ) 6 . 94(2H , d , J = 2 . 4Hz) , 6.61 (1 H . t , J=2.4Hz), 5.49(2H , t , J = 5 . 4Hz) , 4 . 5 1 (4H , d , J = 6 . 8Hz ) , 3.52(2H,q, J=5.9Hz), 2.56(2H,t.J=5.8Hz), 2.51-2.37(4H,m), 1.80(6H,s), 1.74(6H,s), 1 . 6 4 - 1 . 55 ( 4 H , m) , 1.50-1.41 (2H , ib) g _ 例 19 M實施例45同法，使13.llg之3 ,4,5-三（3 -甲基丁 -2-烯基氣基）安患番酸與5.42ml之1-(2-胺乙華）六氡吡啶锊 縮合反應後，即可得11.98g(71% )之檷題化合物。 a. p . 7 5 . 0 -7 9 . SV 1H-NMR(CDC 1 3 ) δ (ppm) 7.02(2H.s), 6.84(lH,s), 5.5 6 - 5 . 42 ( 3 H , m), 4.62-4.50(6H,m), 3.53-3.40(2H,m), 2.57-2.47(2H,m), 2.46-2.34(4H,m), 1.78-1.52(22H,m). 1.50-1.37(2H，m) M實施例45同法，使1.52g之2 -香葉氧基-5 -甲氧基安 息香酸與0.70ml之1-(2 -胺乙《)六氫吡啶經縮合反應後， 即可得1.70g(82e )之禰題化合物。 HMR (CDC13) δ (ppm) 8.45(lH,bs), 7.76(1 Η ,d,J = 3 . 0 Ηz ) , 7.06-6.82 (2H,m), 5.77 - 5.50(1 H,m) , 5.10 - 4.94(1H , m) , 4.67(2H, d . J=6 . 8Hz ) , 3.81(3H,s), 3 . 6 1 - 3 . 46(2H,m) , 2.06-2.30 本紙張尺度適用中國國家缥準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 70 (修正頁）3885 1 r. --------訂---I-----線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（18) 1 1 陚 形 劑 例 如 • • 乳 糖 N 玉 米 澱 粉 白 砂 耱 葡 萄 耱 > 山 1 I 梨 耱 醇 > 結 晶 鐵 維 素 \ 二 氣 化 矽 等 • 粘 結 m 例 如 聚 乙 烯 1 I 酵 聚 乙 烯 m Λ 乙 基 鐵 維 素 、 甲 基 纖 維 素 % 阿 拉 伯 醪 西 /—V 請 1 1 黄 蓍 膠 明 驥 > 巖 謬 羥 丙 基 m 維 素 > 羥 丙 基 澱 粉 、 聚 乙 先 閲 讀 1 1 烯 吡 咯 院 酮 等 朋 散 m 例 如 ♦ • 澱 粉 洋 菜 明 謬 粉 N 結 晶 背 之 1 1 m Μ nvn 素 磺 酸 鈣 、 碳 酸 氫 納 檸 嫌 酸 m 、 糊 精 N 果 謬 質 等 注 意 事 項 再 1 | 參 滑 濶 ϋ 例 如 硬 脂 酸 鎂 \ 滑 石 粉 % 聚 乙 二 酵 \ 二 氣 化 矽 1 1 硬 化 植 物 油 等 9 著 色 劑 例 如 可 添 加 於 醫 藥 品 中 者 除 味 除 寫 本 頁 A 1 奧 m 如 : 可 可 粉 薄 荷 腦 % 芳 香 酸 Λ 薄 荷 油 賄 腦 桂 皮 1 I 粉 等 〇 此 些 錠 m 顙 粒 劑 可 視 需 要 適 當 包 以 糖 衣 N 明 醪 層 1 1 I 或 其 他 0 1 1 調 製 成 注 射 劑 之 場 合 > 視 需 要 在 主 劑 中 再 加 諝 整 m N 訂 1 缓 衢 劑 安 定 m N 可 溶 m 等 ， 再 依 照 常 法 製 成 皮 下 肌 肉 1 1 、 靜 脈 用 注 射 劑 0 1 1 以 下 以 具 體 之 例 詳 細 說 明 本 發 明 ， 但 本 發 明 並 不 拘 限 1 於 此 〇 1 I 首 先 說 明 各 實 施 例 中 評 定 所 用 之 試 驗 方 法 〇 1 1 I W IS ： 溥水亩鏞醣力澝瘍柚制試齙 1 I 意 義 1 1 檢 拥 抑 制 因 壓 力 導 致 潰 瘍 發 生 之 程 度 〇 1 1 方 1 1 取 6〜7遇龄 之 C i j ： SD条雄性大鼠或S 1 c SD条 雄 性 大 1 | 鼠 禁 食 一 夜 (自由取水）， 每 群 為 5〜8隻 9 P m 給 予 懸 浮 或 1 I 溶 解 於 0 . 3 a ;羧甲基纖維素銷塩水溶液或0 .05¾ T v e e η 80 1 1 本紙張Mit用侧家標準（cns ) ( W娜） 3885 1 八卜. A/ Λ , 0。' .. B7 五、發明說明（71) 息番酸與0.70ml之1-(2 -胺乙基）六氣吡啶經縮合反應後. 即可得1.71g(83% )之標題化合物。 m.p. 82.2-82.81C 1H-NMR (CDC 1 3) d (ppm) 7.44(1 Η ,d,J = 2.0Hz ) . 7.25(1H,dd . J = 2 . 0 Ηε , 8.3Hz) , 6.86ilH,d,J = 8.3Hz)6.91(lH,bs), 5.50 (1 H , t, J = 6.8Hz), 5.08(lH,t.J = 6.4Hz), 4.66(2H,d,J = 6.4Hz).. 3.91(3H,s), 3.52(2H,q.J = 6 . 4Hz) . 2.55 ( 2H , t , J=6 . 4Hz) ,2.5 0 - 2 . 3 7 ( 4H,m) , 2.16 - 1.96(4H,m) , 1.73(3H,s), l. 67(3H,s), 1.59(3H,s), 1.51 - 1.39(2H, a ) K霣施例45同法，使1.80g之3,5 -二甲氧革-4 -香葉氧 棊安息香酸與0.69g之1-(2-胺乙基）六氣吡啶經縮合反應 後，即可得0.70g(29%)之檷題化合物。 m. p. 7 0 . 0 -7 2 . 0 t： LR (CDC13) 8 (ppm) 7.03(2H,s), 6.95(lH.s), 5.60-5.52(lH,m), 5 . 12-5 . 05 ( 1H,m) , 4 . 58 ( 2H,d,J = 7.3H2) , 3.90(6H,s), 3.5 7 -3.5 0 ( 2H,m) , 2 . 6 5 - 2.5 5 ( 2 H,m) , 2.5 3 - 2.40 ( 4H,m ), 2.0 9 -2.0 3(4H,m) , 1 .8 8 - 1.5 8 ( 1 3 H,m ) , 1.5 2 - 1.42 ( 2 H,m) S_J6L_@L2J_ M實拖例45之同法.將1.86g之3,5-二甲氧基-4-(3-甲基丁-2-烯¾氧¾)安息香酸與1.08Bl之l-(2-胺乙華）六 氣吡啶經縮合反應後即可得1.56g(59%>之標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/f^--------^---------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 73(修 ΐ 頁）38851 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 水溶液之試驗藥_(10〇1«8/1〇1>丨/118)。對照組則只給予主 劃。經10分鐘後將大鼠放人壓力籠（stress case)中，再 浸入21t：之恒溫水槽中至剌狀突起物為止。開始浸水後7 小時，將大鼠自水槽中升起，即刻以乙醚或二氣化碩犧牲 ，取出其费。取10·1之5¾中性福馬林缓衝液注入宵内， 再保持原狀浸入1*中性福馬林缓衝液中固定30分鐘以上， 之後沿费之大彎切開在解剖顯撇鏡下澜定腺爾部産生之潰 烟I的長度。每一胃之潰爛長度之總和即為潰瘍你數。 詳宙某進 以潰瘍發生抑制率（¾ )表示投蕖lOOu/kg試驗蕖物之 效果。 潰瘍發生抑制率（¾ ) = (1-(試驗蕖物群之潰瘍像數/ 對照组之溃瘍葆數））x 100 VOL, TA0:酸分泌抑制試驗（生體内） m m 確認生體内之抑制酸分泌效果。 方法 將7週龄之Crj: Donryu糸雄性大鼠禁食一夜（自由取 水），以8〜10隻為一群，以胺基甲酸乙酯麻醉（1.25g/kg) 後使用。將試驗藥物（l〇〇ii“l〇«l/kg)溶解或戀浮於0.5¾ 羧甲基纖維素鈉塩水溶液或0.05% Tween 80水溶液中口 脹投蕖。經30分鏡後自正中央切開，將幽門結紮。缝合腹 部30分鐘後將溶解於生理食塩水中之組嫌胺30ig/kg皮下 投藥，再經3小時後以二氣化磺犧牲。將爾邸刻取出，回 I---------A------、訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ297公釐） 21 388 5 1 A7 B7
J 五、發明說明Γ7 2) 1 H-NMR (CDC 1 3) 8 (ppm) 7 . 04 (2H , d,J = 3 . 9Hz) , 5 . 55 (1 H , t , J = 5.4Hz), 4.54(2H,t,J=5.4Hz), 3.90(6H.s), 3.57-3.45(2H,m), 3 . 6 3 - 3 . 40 (6 H , m) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60-1.48 (3H,m) 1 M實施例45之同法，使1.44g之4-(3 -甲基丁 - 2-烯莱 氧箪）安息番酸與1.00ml之1-(2 -胺乙基）嗎啉經縮合反應 後即可得1.77g(80% )之檷題化合物。 m.p. 114.8-115.5Ό iH-NMRiCDCls) 8 (ppm) 7 . 73 (2H , d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 ( 2H,d,J = 8.8Hz), 6.66(lH,bs), 5 . 49 (1H , t , J = 5 . 4Hz) , 4 . 56 ( 2H,d,J = 6.8Hz ),3 . 73 (4H , t,J = 4.4Hz) , 3 . 54 ( 2H , q , J = 5.8Hz) , 2.59( 2H,t,J=5.9Hz), 2.50(4H,t,J=4.4Hz), 1.81(3H,s), 1.76(3H,s) M實豳例45之同法，使1.37g之3 -番葉氧基安息番酸 與0.70b1之1-(2-胺乙蓽）嗎啉經舖合反應後即可得1.73g( 90% )之標題化合物。 m.p. 54.8-57.2^ 1 H -NMR (CDC13) 6 (ppm) 7.41-7.25(3Η,m) , 7.05(2 Η,dt,J = 2.4 Ηζ . 8 . 6 Η 2) ,6.74(lH,bs), 5.49(lH.t.J=6.3Hz), 5.12-5.06(1Η,π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） II — I I I - I · - I I ί I--·11111111 , I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財屋局貝工消费合作社印製 7 4(修正 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) 牧蓄積之胃液，澜定胃液量。爾液以0.1H NaOH滴定後計 算出總酸排出ft。 評定基準 10〇Bg/kg試驗蕖物之投_效果，以各爾液量（V0L)、 總酸排出量（TA0)之抑制率（¾ )表示。 各抑制率) = (1=(試驗蕖物之值/對照群之值））x 100 CAP:醣分泌柚制試驗f牛鱅外> 意義 檢討細胞曆次之酸分泌抑制效果。亦可用以檢討其作 用機制。 方法 先製作游離爾底腺膜標本。將雄性日本白色種家兔（ 2.5-3KG)以念普妥（Ne*butalTM)麻醉致死，由正中切開後 即刻取出胃，將豳門、賁門部切除後沿大彎部切開成2半 。先以冰冷之PBS(—）沖洗附著於拈膜面之胃内容物，再 小心地以冰冷之PBS(—）沖下。將胃壁之粘膜面向上攤開 於軟木板上，以滅菌之纱布完全拭去飼料、粘液。以手術 刀剝下粘膜，收集於冰冷之PBS(—）中。以PBS(—）洗淨2 次後，以剪刀剪成2〜3·ι3。其次再以營餐液洗2次。營 餐液之組成為 NaCl 132.4·Μ, KC1 5.4dM, Na2HP〇4· 12H2〇 5·Μ , NaH2P〇4 · 2H2〇 1·Μ, HgS〇4 1 . 2·Η, CaC12 1 η Μ , Η E P E S 2 5 b M ,葡萄耱 2 g / 1 , B S A 1 g / 1。 以謬原酶含量1 ig/il之營餐液70·1分離細切之粘膜 片後，置於三角瓶中，在37 t：下以霄磁攪拌器繭烈攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 2 3885 1 ----------A------^ V.' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部智慧財產局®:工消費合作社印製 五、發明說明（75終 Μ實施例45之同法，使1.95g之4 -香葉氧箪安息香酸 與l.OOg之1-(2-胺乙萆）-2,6-二甲基嗎啉绳縮合反應後. 即可得1.20g(41% >之標題化合物。 m . p . 7 4.6 - 7 5.8 ¾ HMR (CDC13) δ (ppm) 7.72(2H,d,J = 8.8Hz), 6.90(2H,d,J = 8.8Hz), - 6.7 2 -6.92 ( 1 H,m) , 5,3 8 - 5.54 ( 1 H,m) , 5 . 00 - 5 . 1 6i 1 H,m), 4.56(2H,d,J = 6.4Hz) , 3 . 63 - 3 . 8 1 ( 2H,m) , 3.57(2H,q, J=5.9Hz), 2.81(2H,d,J=10.7Hz), 2.62(2H,t,J=5.9Hz), 1.9 5 -2.2 5 ( 4H,m) , 1.84(2H,t.J = 10.7Hz ) , 1.74(3H.s), 1.68(3H,s), 1.60(3H,s), 1.17(6H,d,J = 6 . 4Hz ) 以實施例45之同法，使1.458之3,4-二（3-甲基丁-2-烯*氣基）安息番酸輿0.67ml之1-(2 -胺乙基）嗎啉經線合 反應後，即可得1.76g(88%)之標題化合物。 m.P. 119.0-120.Ot： iH-HMRCCDCla) δ (ppm) 7.43(1 Η,d,J=2.0Hz ) , 6.85(1 Η,d.J = 8 . 3 Ηζ), 5.61-5.46ί2Η,m) , 4.63(4 Η,d,J = 6.8 Ηζ ) , 3.72(4H,t, J = 4.3Hz), 3. 54(2Η , q , J = 5 . 9Hz) . 2 . 60(2 Η , t , J = 5 . 9 Ηζ ), 2.50(4H,d,J=4.4Hz), 1.77(6H,s), 1.74(3H,s), 1 . 7 3 ( 3 Η , s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77(修正頁）38851 ^----------ik--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 40〜60分鏡。其間以100¾ 〇2吹拂營餐液之液面並逋時拥（ 定pH,在降低時即刻以齡調整至pH 7.4。將營餐液加入反 應液中至成約200·1,再以濾網過濾後分注入5〇Β1之沈降 管中，靜置15分鐘使胃底腺沈澱。以抽氣機除去上清液後 ，分散於營養液中再靜置，重複3次洗淨胃底腺。此時不 使用吸量法（Pipetind而將2支沈降管重複交互倒入分散 。於顯微鏡下計算細胞數，調整成1.6X106僮細胞/ nl。 其次進行[14C] -胺基吡啉吸收試驗。先將撇試管秤重 後，将溶解於上述營餐液中之組繊胺1〇μ1 (最終濃度10_5M ),溶解於DMS0中之試驗蕖物1〇μ1 (最終濃度10_5M),稀釋 於營餐液中之[14C] -胺基吡啉1〇μ1 (最終濃度〇.〇5μ(：ί/·1) 混合，再添加97〇μ1上述調製之游離胃底腺分散液，於37 •C下以125轉/分鐘振盪40分艟。再離心30分鐽後，將 20〇μ』上清液移入小樣品瓶Uini vial)中，以抽氣機除去 殘餘部份。沈澱物則在瓶羞打開之狀態下，於80t!乾燥機 中放置一夜，完全乾燥後，將庙對圃閉使其回復至室溫後 秤重。其次加入1 0 0 μ 1之1 N N a 0 Η ,鬭閉瓶篕後於6 0 C下邂 理1〜2小時使之溶解，再移入小樣品瓶内。上淸液或沈澱 之小樣品瓶中再添加4·1之亞東萊特（7卜厶亏彳卜τ«), 以液體閃爍計數器測定溶液之放射活性。此外，以添加 20·Μ HaSCN消除氫離子濃度梯度者修正沈澱之放射活性後 ,計算出沈澱中特異截留之氨基吡啉累積率。再者，本實 驗之實施為二重後。 在此籣單說明原理。在游離爾底腺中酸蓄積於分泌小 ----------A------、訂 -f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 3885 1 ：Λ 丨 Α7 _； ^ n a, B7 _
: :3 I 五、發明說明（广"1i — 1 . 6 7 g ( 6 2 % )之標題化合物。 ^-NMRiCDCla) δ (ρριβ) 6 . 92 (2Η , d , J = 2 . ΟΗζ) . 6.61(lH,s), 5.49(2H,t, J = 6.4Hz), 5.12-5.04(2H,ai), 4.54(4H,d,J = 6.8Hz), 3.72 (4H,t.J = 4.9Hz) , 3.58 ( 2 Η,q,J = 5.9Hz ) , 2.58(2H,t, J = 6.3Hz), 2.5 3 - 2.48 ( 4H,m) , 2 . 1 7 - 2.04 ( 8 Η , π ) , 1.73( 6H,s), 1.68(6H,s), 1.60(6H,s) g _ 例 39 M實施例45之同法，使14.98s之3,4,5-三（3-甲基丁 - 2 -烯革氧基）安息香酸與5.73s之1-(2 -胺乙幕）嗎啉经縮合 反應後，即可得1 3 . 5 4 g ( 7 0 % )之檷翳化合物。 m.p. 72.0-75.0¾ 1H-NMR(CDC 1 3 ) δ (ρρπ) 7.00(2H,s), 6.60(lH,s), 5.57-5.41(3H,m), 4.6 2 -4.45 ( 6 H , m) , 3.7 5 - 3.6 3 ( 4 Η , m) , 3.56 - 3 . 4 5 ( 2 Η , m), 2.6 2 -2.5 3 ( 2H,π) , 2.5 2 - 2 . 40 ( 4 Η , m) , 1 . 78 - 1 . 5 5 ( 1 8 Η , a ) S_1LM_AA. M實施例45之同法，將1.52g之2 -香葉氣基-5-甲氧* 安息香酸與0 . 7 0 m 1之1 - ( 2 -胺乙基）嗎啉經縮合反應後，即 可得1.93g(93% )之檷題化合物。 l1i-NHR (CDC 13) δ (ppm) 8.45(lH,bs), 7.76(lH,d,J=3.0Hz), 7.06-6.82 (2H,m), 5.77-5.50(1H,ib), 5.10-4.94(lH,m), 4.67(2H, d,J=6.8Hz), 3.81(3H,s), 3.73-3.48(6H,n), 2.61-2.39 本紙張尺度適用_國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 (修正頁）38851 «----I------I----訂--I------線' » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22 ) 管至腺腔間之空間。由於氛基吡啉為弱鐘性（pKa = 5.0)在 中性溶液中為非離子型，可以自由通遇細胞膜，但在酸性 溶液中因離子化帶有電荷而無法通遇細胞膜，因此利用此 性質而使胺基吡啉番積於游離胃底腺之封閉酸性空間内。 胺基吡啉之累積率（R)則可以下式計算。 R=((修正之沈醱放射活性/上清液之放射活性））x( 200/ (沈澱物之乾燥重量ig)) 袜宙某進 最終濃度10-5M之單位試驗_物之效果，以酸分泌抑 制率（％ )表示。 酸分泌抑制率（％ ) = (1-(試驗藥物之R /對照群之R))x 100 ΑΗΡ: _門《板揑饈夕抗饈袢試驗 童鐮 測定對潰瘍之發生及再感染、再轻生有密切鼸聯之幽 門螺旋捍豳（徽好氣性之革蘭氏陰性菌；以下略為HP)的最 低生長抑制濃度（MIC),以尋求具抗幽鬥螺旋桿菌作用之 化合物。 方法 M 1C以洋菜稀鞸法測定。亦即將幽門蠼旋榫菌（ Helicobacter pyroli)HCTC 11637之冷 W 菌株（_8〇υ)先 以市售添加5¾羊血之Trypticase-Soy洋菜培«基活化， 再以同樣培餐基繼代培養，前培餐3曰。培養條件為37 1C ,5 » 0 2 , 10¾ C 0 2 , 85 ¾ N 2 〇 I---------A------1T-------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 3885 1 Α7 B7 年 /1 e 五、發明說明（7 8: (6H,m), 2 . 14-1 .92 (4H.m) . 1.73(3H,s), 1.67(3H.s), 1 . 6 0 ( 3 H , s ) 蓋
K實施例45之同法，使0.80g之3,5 -二甲氧基- 4-( 3-甲基丁 -2 -烯萆氧基）安息香酸與0.42g之1-(2 -胺乙《)嗎 啉經縮合反應後，即可得0.96g(85% )之檷題化合物。 m. p . 116. 0-118 . 0 V ^H-NMR (CDC13) δ (ppm) 7.00(2H,s), 6.66(lH,s), 5.57-5.53(lH,m). 4 . 54 (2H,d,J = 7 . 3Hz ) , 3.89(6H,s), 3.72 ( 4H , t , J = 4.7Hz) ,3.5 7 - 3.5 2 ( 2 H.m) , 2.61(2H,t,J = 6.4Hz ) , 2.51(4H,d, J=4.9Hz), 1.74(3H,s), 1.68(3H,s) MS施例45之同法，將0.80s:之3,5 -二甲氧基-4-番葉 氧基安息香酸與0.3U之1-(2 -胺乙基）嗎啉經錨合反應後， 即可得0.74^(69% )之標題化合物。 m . P . 86 . 0 -8 9 . 0 10 1H-HMR (CDC 1 3 ) δ (ppm) 6.99(2H,s), 6.68(lH,s), 5.5 9 - 5.5 0 ( 1 H , m), 5.12-5.03 (1H,m) , 4.57(2H,d,J = 7.3Hz ) , 3.89(6H,s), 3.76 -3.6 7 ( 4H,m) . 3.6 0 - 3.5 5 (2 H , m) , 2.6 5 - 2 . 5 8 ( 2H,m), 2.57-2.47(4H.m), 2.13-1.98(4H,m), 1.66(3H,s). 1.65(3H.s). 1.58(3H,s) mu 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----Γ---I I I I 1/1¾----- 訂 -----線--f· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) 取適當曇之前培饕中生長之_落，懸浮於Mueller Hinton Broth中至肉眼可確認有混濁之程度，形成約107 cfu/nl之菌懸浮原液。將此囍懸浮原液以Mueller Hinton Broth稀釋102倍作為接種用S液（105cfu/il)。 其次以25¾以下之DMS0溶液諝製成lOOOw g/»l試驗蕖 物之溶液，再以滅菌純水稀釋成各種濃度，取各濃度之溶 液1 0 0 w 1置於2 4孔之免疫反應盤内，再加入9 0 0 « 1已添加 5¾馬血液之Brucella洋菜培餐基混合固定，讖製成MIC测 定用培餐基。 醣之接種，則以分注器将接種用菌液10wl (約103cfu )滴入MIC测定用培餐基中。經接種種菌之HIC澜定用培養 基再於前培餐相同之條件下培養7日，培餐终了之後判定 有無菌生長。 評宙某灌 以無HP蘭落或只有數個菌落時（5倕以下）之試驗藥物 最低濃度表示MIC值（w )。 PD:爾黏膜阻害性試驗 童毚 一般認為潰瘍試驗楔式中有效之化合物的作用機制中 可能有適當之細胞保護作用（弱黏膜壤死物質會增加胃黏 膜之内因性前列腺素量，因而顯現外在之抗潰瘍效果）。 此種場合因試驗_物具有黏膜阻害性不適於作為抗潰瘍剤 〇 因此，可以測定胃黏膜電位差（PD)以反映胃黏膜之正 ----------求------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 25 388 5 1 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 2A [) 1 1 常 性 > 以 確 定 試 驗 蕖 物 是 否 有 爾 黏 膜 阻 害 性 ( 對 胃 黏 膜 之 1 1 I 毒 性 )0 1 1 法 /—S 1 I 請 1 I 將 7〜8 通 齡 之 Cr j ： SD条雄大鼠禁食- -晚（但 白 由 取 水 先 閲 1 I 讀 1 I ) 9 再 以 胺 基 甲 酸 乙 酯 麻 醉 後 佃 臥 固 定 於 軟 木 板 上 * 由 正 背 Sr 1 1 之 1 中 切 閭 後 再 稍 切 閭 前 部 > 以 37 V 粗 熱 之 生 理 食 塩 水 洗 淨 注 素 1 ψ 1 爾 内 〇 接 著 在 不 傷 及 血 管 下 由 前 胃 部 沿 大 彎 切 開 胃 0 再 將 項 再 1 填 軟 木 板 放 置 昇 降 器 上 調 節 离 度 後 » 將 胃 置 於 m 體 室 (ex 寫 束 装 頁 1 v i V 0 C h a b e r ) 内 » 由 該 室 露 出 之 胃 黏 膜 面 積 為 2 . 5 c 酿2 〇 1 接 箸 以 微 量 試 管 蠕 動 幫 浦 灌 入 加 溫 至 37 t： 之 生 理 食 塩 水 » 1 1 再 以 PD計 測 定 含 3M -KC 1 之 洋 菜 架 橋 中 離 釅 室 内 與 腹 腔 内 之 1 1 間 之 電 位 差 〇 定 時 澜 定 直 腸 溫 度 以 控 制 體 溫 〇 俟 PD十 分 安 訂 I 定 後 9 停 止 灌 流 生 理 食 m 水 1 再 以 溶 解 或 懸 浮 於 0 . 5， ► 羧 1 I 甲 基 纖 維 素 納 塩 水 溶 液 或 0 . 05 % Tw e e η 80水 溶 液 中 之 試 驗 1 1 I 藥 劑 100· %丨 10· 1 /k g 投 藥 至 内 9 記 錄 60分 鐘 内 之 PD 0 對 照 1 1 A 組 則 僅 以 主 劑 投 藥 〇 1 評 準 1 1 將 100b g / k g 試 驗 蕖 m 投 m 後 60分 鐘 内 之 PD 變 化 綜 合 計 1 1 算 9 參 考 陽 性 對 照 組 9 分 類 成 5等级表示。 1 I 5 ： 舆對照組相同， 均無阻害性者 1 1 1 4 ： PD 稍 有 降 低 之 傾 向 • 顯 示 有 某 程 度 之 黏 膜 阻 害 性 1 1 1 » 但 無 問 題 者 〇 1 1 3 ： PD 有 輕 度 減 低 > 有 輕 度 黏 膜 狙 害 性 之 可 能 性 但 近 1 1 乎 無 問 題 者 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 26 3 885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 2: PD有中度減低，有黏膜阻害性者。 1 : PD_烈減低，有明顯之黏膜阻害性者。 AT:盟元坶麵_袢褶檐試齙 方法 取5遇齡之Sic: ICR条雄性大鼠，一Μ為3〜5隻。試 驗當日自展間9時起禁食（但取水自由）4〜5小時，再以溶 解或懸浮於0.5% 羧甲基纖雒素銷塩水溶液中之試驗_物 200ig/10«l/kg 口服投藥。對照組則R以主薄（投_。投_ 後1 5分鐘，3 0分鐘，1小時，2小時，3小時之各時段觀察 其行動，症狀，如此每日觀察情況至一遇後。《重則於禁 食前，禁食後每日之相同時刻测定。一旦有死亡者，《即 解剖檢査，以肉眼觀察其内臟。生存者在投藥一遇後以乙 醚或二氣化硪犧牲，再以肉眼觀察内臓。 詳宙某進 試驗_物2000«g/kg單次投蕖時之毒性以分類成5等级 表示。 5:死亡率0%,行動、内臓均無毒性者。 4：死亡率0%,内臓均無毒性，但行動或醱重之增加 方面則有某程度之毒性者。 3:有死亡之例（非全數死亡），但内臟並無毒性者。 2:不論有無死亡之例，但内臓有毒性者。 1 :全數死亡者。 MTT:细朐阳実、保謝作用試驗 童毚 ----------^------1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（26 ) 無細胞層次毒性之確認。細胞方面有毒性者，不適於 做為抗潰瘍_。此外亦可確認其他細胞層次試驗中之非屬 試驗蕖物之毒性。 方法 以念普妥（^11>111^11>11)將雄性日本白色種家兔（2.5〜 3kg)麻醉死亡，随即取出其胃。切開胃大彎後除去胃内容 物，再以HBSS(Hank's Balanced Salt Solntion,漢克斯 平衡塩溶液）洗淨黏膜表面，放於冰冷之HBSS中後移入實 驗室。摘除幽門前庭部後，以刮刀刮除甭體部黏膜，再於 BMEUasal Mediu· Eagle)中細切成 2 〜3·麗3。於 280U/11 分離 _ (disperase)及 3a 〜50ϋ/·1驟原 _ (培養基：ΒΜΕ60·1 )中在3 7 1C , 1 2 0〜1 3 0轉/分鐘下振盪1 5分鐘。各批謬原酶 濃度之差異，由觀察細胞之狀態適當地改變。以含laM EDTA之 EBSS(Earle's Balanced Saft Solution)洗淨 2 次 後，再於 3 7 ΐ：下存含 1 Μ E D T A 之 Μ Ε Μ ( M u i u E s s e n t i a 1 Med iu·,基本餺求培養基）中振纆5分鐘。其次，以前述 相同濃度之分離酶、謬原_振鼉15分鑪後除去上清液，再 次於37Ό, 120〜130轉/分鑪下振通50〜60分鐘。之後以 HBSS洗淨2次，再以含2%Ultrocer GTM2Ha· F12懸浮成 1X106®細胞/ ·1,各分注200wl於96孔之免疫反應盤中 。再於37t：, 5%C〇2, 95%空氣下培養3日使其逹融合狀 態後供MTT分析之用。 將試驗_物溶解於DMS0中成10_2M,再以含2¾ Ultrocer* GTM之HBSS稀釋成最終濃度1(Τ4Μ。將其分成各 ----------養------1Τ------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） 28 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（27 ) 8孔/群後與lOOwl培餐基交換，随即添加l〇wl之MTT試蕖 。於37Ό, 5%C〇2, 95¾空氣中培養4小時後，離心去除 上淸液，再添加l〇〇w 1之100%乙酵溶解MTT甲皤（foraazan ),以免疫反應盤讀出儀澜定其吸光度（0D570 -630 )。此方 法僳利用只有活細胞之粒腺體可以將MTT變化成MTT甲指， 造成顔色變化之現象。 諍宙某澹 最終濃度1〇-4Μ試驗藥物之細胞阻害作用或細胞保護 作用以細胞阻害率（¾)表示。 細胞咀害率（¾ ) = (1-(試驗藥物群之吸光度/對照群之吸光 度））X 100 因此以數值小者為佳。 本發明之實施例中各化合物的效果及安全性邸根據上 述效果試驗及安全性試驗澜定。 化会物群1 - 1 本化合物群具有前述一般式4所示之構造，且其Ri及 R2為氫原子。以下述資施例化合物作為相當於本化合物群 1-1之伸烷二胺衍生物，進行試驗。效果試驗、安全性試 驗之結果示於表1。 I---------參------、1T------β V . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 3885 1 五、發明説明（28 ) A7 B7 〔實施例1〕
-----------#------IT------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔實施例4〕人〜^〜Ο ^^t^^(CNS)A4^(21〇x297^) 3885 1 A7 B7 五、發明説明（29 ) 〔實施例5〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印笨
^^1- mt ^^^1 HI 1^1 n^i ^n nn 一ZSJ i «. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 31 3885 1 五、發明説明（30 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 〔實施例1 0〕 1 表1 實施例 WIS 抗 V0L 潰瘍試驗 TAO CAP 安全性 PD AT MTT 1 67 1 2 79 3 3 79 68 85 100 4 4 84 3 5 78 21 6 80 3 16 7 87 8 67 100 41 9 67 10 47 98 5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -----------^------ίτ---.---J- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 32 3885 1 經濟部中央標準局貞工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（31 ) 由上述表1可知，本化合物群1-1之化合物具有優良之 抗潰瘍作用及酸分泌抑制作用。 本化合物群1-1中，芳香琢上之烯氣基之鍵結位置之 高自由度高，此外，圈於X ,例如由實施例5及實施例7可 知，X之氣原子以硫原子取代之場合仍可維持其效果。此 外，例如由實施例5及實施例6可知，Rt之氫原子以氣原子 取代之場合仍能維持其效果。 再如實施例3、實施例8及實施例9中顯示，R4、Rs、
Re之氫原子為低级烷基之場合仍有充份之效果。 化会物雔1 - 2 相對於前述化合物群1-1中Ri及R2為氫原子者，輿本 化合物群1-2有闢之伸烷二胺衍生物具有之基本構造為前 述一般式4之Ri、R2之中至少一方具有前述一般式5所示之 烯氣基。 以下述化合物作為相當於本化合物群1-2之伸烷二胺 衍生物化合物進行試驗。結果示於表2。 〔實施例I1〕 -----------裝------訂------S. f- ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 38851 A7 B7 五、發明説明（32)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 34 3885 1 五、發明説明（33 〔實施例1 6〕 [實施例1 7〕 〔實施例18〕 A7 B7
Η 0、
0 ,0
In I I 11 111 訂 *—1111 |旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 〔實施例19〕
0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 35 3885 1 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34) 表 ) 抗潰瘍 試驗 安全性 實施 例 W IS CAP PD AT MTT 11 91 5 4 23 12 75 38 13 67 100 5 _ 5 14 66 3 26 15 89 17 16 59 18 17 70 100 3 -16 18 40 33 19 57 4 由上述表2可知， Ri及/或 R2為烯氣 基之場合 ，可得到 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 36 38 85 1 A7 B7 五、發明説明（35 ) 充份之抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用，且其安全性良好。 此外，本化合物群中烯氣基之鍵結位置有高自由度。 置 位 合 結 之 能 可 種 各 有 群 物 会 化 式為 般方 1 1 述有 前少 有至 具R2 *' 物 R 生中 衍造 胺構 二 本 烷基 伸其 之但 3 , 1-造 群構 物本 合基 化之 本示 所 4 群 物 合 化30 本表 於於當一不 BM 0C xt 身 為結 作 〇 物驗 合試 。化行 基述進 氣下 · 烷以物 级 生 低 衍 胺 二 烷 伸 之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 實
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 施 實
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 37 3885 1 A7 B7 五、發明説明（36 ) 〔實施例22〕
〔實施例23〕
Η 〔實施例24〕
11 I n 111 n (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印敢 〔實施例25〕
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 3885 1 A7 五、發明説明（37) 〔實施例26〕
OMc 〔實施例27〕
NH ο — I I In I *^1 I ^ n ^ _/ -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 39 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) 表3 實施例 抗潰瘍試驗 W IS PD 安全性 AT MTT 20 7 1 3 35 21 68 12 22 39 44 23 56 3 43 24 72 5 30 25 44 3 48 26 72 17 27 82 5 -11 由上述表3可知，1及/或R2為低级烷氣基之場合，可 得到充足之抗潰瘍作用。特別在實施例23及實施例24、實 施例25及實施例26中顯示，Ri及R2同為低级烷基之場合， ----------装------訂------耒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 3885 1 A7
A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印I B7 五、發明説明（3 9 ) 可以得到更高之抗潰瘍效果及安全性。 >fh会物群2-1 有醑本化合物群2-1之伸烷二胺衍生物，僳具有前述 一般式6所示之基本構造，且其Ri及R2為氫原子之化合物 。以下述實施例化合物作為相當於本化合物群2-1之伸院 二胺衍生物，進行試驗。 〔實施例28〕 〜05 〔實施例29〕 〔實施例30〕 ---- I - - n - Λί …^ _ I /1.' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -泉-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 41 3 885 1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） - 装------訂------泉 42 3 885 1
7 B 明説 明發五 4 表 驗 試 瘍 潰 抗 性 全 安 例 施 實 5 3 5
6 1X -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 3 11 3 3 5
5 1X 訂 5 3 3 5 -泉. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 群 物 合 化 本 知 可 用 作 制 抑 泌 分 酸 及 用 表作 述瘍 上潰 由抗 高 有 具 合 場 之 I ο - 為 Y 中 示 所 4 3 例 施 實 或 3 3 例 施 實 如 中 群 物 合 化 本 外 此
可 亦 時 基 烷 級 低 為 6 R 及 5 R 或 子 原 硫 為 子 原 氣 之 X 群 物 合 化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 3885 1 f A7 B7 五、發明説明（42) 相對於前述化合物群2-1中^及1{2為氫原子者，本化 合物群2-2之伸烷二胺衍生物偽在前述一般式6之基本構造 中，Ri、R2中至少有一方含前述一般式5所示之燔氣基。 以下述化合物作為相當於本化合物群2-2之伸烷二胺 衍生物，進行試驗。結果示於表5。 〔實施例35〕 ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
[實施例36〕
訂 〔實施例37〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 3885 1 五、發明説明（43) 〔實施例38〕
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 表5 抗潰 瘍試驗 安全性 實施例 VIS CAP PD AT MTT 35 48 100 5 4 -17 36 39 37 71 38 55 -12 39 76 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） 45 3885 1 五、發明説明（44) 知 可 A7 B7 抗 有 且 * ο 合性 塲全 之安 基之 氣良 烯優 為有 R2且 或 ，W 0 Γ R制 ，抑 泌 分 表酸 述 、 上用 由作 瘍 潰 群 物 会 化 物 R 生中 衍造 胺構 二 本 烷基 伸其 之且 群 ， 物造 合構 化本 本基 之 示 述有 前少 有至 具 2 群 物 合 化 本 於 當 相 〇 為驗 作試 物行 合進 化 ， 各物 述生 。下衍 基以胺 氣 二 烷 烷 例 施 實
所 6 式 般 级 低 為 方 伸 之 當 相 ----------装— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 例 施 實 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 施 實
NH 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 46 3885 1
A 五、發明説明（45) 〔實施例4 3〕 OMe Ο 〔實施例44〕
Ο ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ」 、-·* t— 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 表 實施例 抗潰 W IS 瘍試驗 CAP PD 安全性 AT MTT 40 70 41 39 42 69 102 4 0 43 41 5 4 10 44 61 100 4 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3885 1
L A7 B7 五、發明説明（46 ) 由上述表6可知，^及/或R2為低级烷氣基之場合，具 有充份之抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48 3 885 1 A7 B7 五、發明説明（47 〔實施例48〕 〔實施例49〕 〇
0 ,crc 〔實施例50〕 ,0' 〔實施例51〕 Ο ----------------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔實施例5 2〕
,0N X) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 49 A7 B7 五、發明説明（48
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 50 V A7 B7 五、發明説明（49) 〔實施例58〕 £Γ〇τ:> 〔實施例5 9〕 s-{^) 、少… 〔實施例60] ----------<------IT-------^ f- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔實施例6 ΐ〕 Ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 51
7 B 五、發明説明（50 ) 由下述表7可知，本化合物群3具有抗潰瘍作用、酸分 泌抑制作用，且同時如實施例59對幽門螺旋桿菌具有抗菌 作用。 表7 實施例 W IS 抗潰瘍 V0L 試驗 ΤΑ0 CAP 抗HP試驗 ΑΗΡ 安全性 ΜΤΤ 45 36 99 30 46 78 33 34 100 68 47 101.2 48 100.1 49 99.8 50 95 . 9 51 94.8 52 99.1 11 53 98.7 7 54 100.0 55 99.2 27 56 99.4 57 99.4 58 48 100.0 59 47 93.0 3 . 1 3> 7 60 100.1 7 61 100.1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 52 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ' B7 五、發明説明（5】） 化会物群4 本化合物群4之伸烷二胺衍生物，為具有前述一般式 8所示基本構造之化合物。以下述實施例化合物作為相當 於本化合物群4之伸烷二胺衍生物，進行試驗。 〔實施例62〕
表8 抗潰瘍試驗 抗HP試驗 安全性 實施例 W IS CAP ΑΗΡ AT 62 77 102.5 3 . 13> 3 由上述表8可知，本化合物群4化合物具有抗潰瘍作用 、酸分泌抑制作用，同時對幽門螺旋捍菌具有抗薗作用。 以下説明前述各實施例中化合物之製造方法。 首先，於本發明化合物之合成中使用之原料化合物， 其合成方法可如參考例1〜32所示者。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 3 3 885 1 -----------A------1T------入 / - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 香 葉 氧 萆 安 息 香 酸 之 合 成 將 10 .9 g溴化香蕖烷及1 3 . 8 g 之 碳 酸 鉀 添 加 入 含 7 . 61 g 之 4- η 蓽 安 息 番 酸 甲 酯 之 80ml 丙 顏 溶 液 中 » 加 熱 回 流 6 小 時 〇 反 應 終 了 後 > 加 入 150ml 水 後 Μ 氢 仿 萃 取 0 將 有 機 層 K 無 水 硫 酸 納 乾 燥 後 減 顧 澹縮 0 將 殘 渣 Μ 矽 膠 管 柱 層 析 ( 己 烷 :乙酸乙酯= 9 ： 1 ) 精 製 ,即 可 得 13 .00g 之 4- 番 m m 基 .安 患 香 酸 甲 酯 〇 再 將 含 3 . 90 g氣氧化鉀之水溶疲1 0 m 1加人含1 3 . 00 g4 - 番 m 氧 基 安 息 香 酸 甲 酯 之 5 0ml 甲 酵 溶 液 中 0 室 溫 下 搢 拌 一 晚 後 « 加 熱 回 流 1 小 時 〇 在反 應 液 中 添 加 灌 塩 酸 使 溶 液 成 酸 性 後 • 以 氛 仿 萃 取 0 有 MM B 擁曆 Η 無 水 疏 酸 納 乾 燥 後 1 減 m m 餾 除 去 溶 劑 〇 所 得 到 之 固髖 Μ 己 烧 - 乙 酸 乙 酯 再 结 晶 後 可 得 9 . 77 g ( 7 1 % )之標題化合物。 參 考 例 2 4- (3 -甲蘂丁 - 2- 烯 m 氣 m )安息香酸之合成 同 參 考 例 1 , 自7 .6 1 g 之4- 羥 * 安 息 香 酸 甲 酷 及 7 . 45 g 之 3 - 甲 某 丁 -2 -烯蓽溴. 得到5 .8 6 g (57 % ) 之4 -( 3 - 甲 基 丁 -2 -烯基氣基） 安 息 番 酸 參 考 例 3 3 - 香 Μ 氧 基 安 息 香 m 之 合 成 同 參 考 例 1 . 自7 .6 1 g 之3- m 蓽 安 息 香 酸 甲 酯 及 10 .8 6 g 溴 化 香 m 烷 « 得 到 8 . 45 g (62 % )之3 -香葉氧棊安息香酸。 考 例 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 297公爱） 5 4 (條正頁）3 8 8 5 1 . 1~-------„册..—士:'——V冬 五、發明說明（52) 參者例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) 2 -番葉氣基安息香酸之合成 同參考例1,自7.61g之2-羥基安息香酸甲酯及10.86g 之溴化香藥烷，得到10.23g(75%)之2-香葉氣基安息香酸 〇 兹者俐5 4 -法昵氣基安息香酸之合成 同參考例1，自5.33g之4 -羥基安息香酸甲麵及lO.OOg 之溴化法眤烷，得到7.58g(63%)之4 -法昵氣基安息香酸 〇 耷者例6 2 -香葉基硫代安息香酸之合成 以參考例1同法，自8.36g之2 -氫硫基安息香酸甲酯及 10.86g之溴化香葉烷，可得10.97g(76%)之2 -香葉基硫代 安息香酸。 袞者俐7 2 -香葉氣基-5-甲氣基安息香酸之合成 將5·1硫酸添加於含8.40g2 -羥基-5-甲氣基安息香酸 之IOObI乙酵溶液中，加熱回流3小時。反應終了後，先濃 縮再添加100· 1水及碩酸氫納。以氱仿萃取後，再以矽謬 管柱曆析（己烷：乙酸乙酯）精製，即可得2 -羥基-5-甲氧基 安息香酸乙酯。將9.10g所得之化合物舆10.86g之溴化香 葉烷依參考例1同樣之方法即可得7.34g(48% )之2-番葉氣 基-5 -甲氣基安息香酸。 兹者例8 ----------系------ΐτ------^ /: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 55 3885 1 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明一 3.4 -二（3 -甲基丁 - 2-烯蓽氣蓽）安息番酸之合成 依參考例1同法，由9.10g之3,4 -二羥蘂安息香酸乙酯 及 14.90g 3-甲基丁 - 2-烯基溴得到 11.61g(67% )之 3,4 -二 (3 -甲蓽丁 -2 -烯蓽氧基）安息香酸。 參者例9 3.4 -二香葉氧某安息香酸之合成 以參考例1同法，可自9. 10之3,4 -二羥基安息番酸乙 酯及21.70s之溴化番葉烷得到13.lg(62% )之3.4 -二香葉 氣基安息香酸。 參者例1 0 2.4- 二番棻氧基安息番酸之合成 以參考例7同法，自9.10g之2,4 -二羥基安患香酸及 21.7〇8之澳化番葉烷得到8.348(52%)之2,4-二香葉氧蓽 安息香酸。 .. 參者俐1 1 4.5 -二甲氧基-3-香葉氧革安息香酸之合成 以參考例1同法，自7.00g之4,5 -甲氣蓽-3-羥蓽安息 香酸甲酯及10.30S之溴化番蕖烷得到5.62g(51% )之4,5-二甲氧基-3-香葉氣*安息番酸。 參者例Ϊ2 3.5- 二甲氧蓽-4-羥蓽安息香酸甲_之合成 Μ參考例7同法，自17.03g之丁香苷酸及甲酵得到 13.858(76%>之3,5-二甲氣蓽-4-羥蓽安息香酸甲酯。 muLi 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 « 297公釐） 56 (修正頁）3 8 8 5 1 J Γ---I----/L·^--------訂---------線 * <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明参 3,5 -二甲氣基-4-(3 -甲棊丁 -2 -烯苺氧蓽）安息香酸之合成 W參考例1同法，可自7.89g之3,5 -二甲氧基-4-羥蓽 安息香酸甲酯及5.73g之3-甲* 丁 - 2-烯蓽溴得到5.40g( 55% )之3.5 -二甲氣基- 4- (3 -甲基丁 - 2-烯基氣萆）安息香 酸。 參者例1 4 3 5 - 二 甲 氣 基 -4- (3- -甲基 丁 -2-烯蓽氧《 ) 安 息香 酸 之合 成 以 參 考 例 1同 法 自E .44g 之 3 . 5- 二 甲 氣 莱-4 -羥基安 息 香 酸 甲 ϋ 及 8 . 04g之3-甲基丁 - 2- 烯 基 溴 得 到5 . 71 g (6 7 % )之3 ,5 -二甲氣蓽 -4- (3-甲基丁 - 2- 烯 基 氣 * )安息香酸。 參 考 例 15 4- m 花 氧 萆 安 息香酸 之合 成 將 10 .0 1 g 之N -氮 化琥 珀醣亞 胺 及 5 . 5 6 is 1 之二 甲 基硫 m 添 加 於 含 7 . 71 g措 花酵之200ml二 氛 甲 烷 溶 液 中， 於 冰浴 下 慊 拌 、時。 反應 终了後， Μ飽和食塩水、 水洗淨， 再Μ 無 水 硫 酸 納 乾 煉。 經 漘縮 後將得 到 之 氛 化 m 花烷 與 7.61 之 4- m 蓽 安 息 香酸甲 酯Μ 參考例 1同法， 得7 .47g (54 % ) 之 4- 橙 花 氣 基 安 息香酸 〇 參 1 16 3.5 -二甲氧基-4 -橙花氧基安息番酸之合成 K參考例15同法.可自1.26s之措花酵及0.96g之3,5-二甲氣基-4-羥蓽安息香酸甲酯得到0.198(9¾)之3.5-二 甲氧萆-4-橙花氣蓽安息香酸。 3.4.5 -三（3 -甲蓽T-2 -烯蓽氣蓽）安患番酸之合成 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説雨Γ 5¾ K參考例1同法，自4.95g之3,4,5 -三羥基安息番酸乙 酷及1 4 . 9 0 g之3 -甲基丁 - 2 -烯棊溴得到5 · 4 3 s之3 , 4 , 5 -三（3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）安息香酸。 參考例1 8 2- (3-甲«丁 - 2-烯基氧棊）-4 -甲氧基安患香酸之合成 Μ參考例1同法，自9.1g之2 -羥基-4-甲氧基安息香酸 甲酯及10.86g 3 -甲蓽T-2 -烯基溴得到7.73g(51% )之2—( 3- 甲苺丁 - 2-烯基氧基）-4-甲氧蓽安患番酸。 參者例1 9 4- (3 -甲華丁 -2 -烯基氧蓽）-3 -甲氧基安息香酸之合成 以參考例1同法，自9.1s之4 -羥《-3 -甲氣蓽安息香酸 甲酯及10.86g之3 -甲基丁 -2 -烯基澳得到7.59g(63% )之4-(3 -甲基丁 - 2-烯蓽氧基）-3 -甲氣基安息香酸。 參者俐 2- (3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）-3 -甲氧基安息番酸之合成 以參考例7同法，自16 . 80s之2-羥Ϊ -3-甲氧基安息香 酸及10.86g之3 -甲幕丁 -2 -烯蓽溴得到11.54g(64%)之2-( 3 -甲基丁 -2 -烯蓽氣蓽）-3 -甲氧《安息香酸。 參者例21 3- (3 -甲蓽T-2 -烯基氧基）-4 -甲氣基安息香酸之合成 以參考例1同法，自8.40g之3 -羥基-4-甲氣基安患香 酸甲酯及10.36g之3 -甲華丁 -2-烯*溴得到3.60g(24% >之 3-(3 -甲基丁 - 2-烯》氧棊）-4 -甲氧華安息香酸。 #_JOL22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 x 297公t) 58(修JE頁）38851 ---l·--------,/L·^---- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- A7 A7
五、發明說明（57 ) 3,5 -二（3-甲《丁 - 2-烯蓽氧基）安息香酸之合成 以參考例1同法，自8.40g之3,5 -二羥蘂安息香酸甲酷 及14.90g之3 -甲基丁 - 2-烯某溴得到10.06g(69% )之3,5-二（3 -甲某丁 - 2-烯基氧基）安息香酸。 參老例23 2.4 -二（3 -甲萆丁 - 2-烯基氧蓽）安息香酸之合成 K參考例1同法，自8.4〇g之2,4 -二羥基安息香酸甲酯 及14.9〇8之3-甲基丁-2-烯蓽溴得到8.86宕（61%)之2,4-二 (3 -甲萆丁 - 2-烯基氧基）安息番酸。 參者例24 2.5 -二（3-甲《丁 - 2-烯基氧蓽）安息番酸之合成 K參考例7同法，可自23.10g之2 ,5 -二羥基安息香酸 及14.90客之3-甲苺丁-2-烯蓽溴得到9.748(84%)之2,5-二 (3-甲萆丁 -2 -烯蓽氧蓽）安息番酸。 彔者例25 3.5 -二（3 -甲基丁 - 2-烯蓽氧基）安息香酸之合成 >乂參考例1同法，自8.4〇g之3,5-二羥蓽安息香酸甲_ 及21.72g之3 -甲蓽丁 - 2-烯蓽溴得到10.09g(47% )之3,5-二（3 -甲基丁 -2 -烯《氣基）安息番酸。 參者例2fi 2.5 -二（3-甲《丁 - 2-烯蓽氣基）安息番酸之合成 以參考例1同法，自7. 12ic之2,5 -二羥蓽安息番酸甲酯 及21.72名之3-甲萆丁-2-烯基溴得到2.178(10%)之2,5-二 (3 -甲蓽丁 - 2-烯幕氧蓽）安息香酸。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J3· -線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 59(修正頁）38851 經濟部智慧財產局8工消费合作社印製 五、發明說明（58) 參者例27 3 -氟- 6- (3 -甲基丁 - 2-烯基氧基）安息香酸之合成 以參考例7同法，自10.OOg之3 -氟-6 -羥蓽安息番酸及 10.86g之3-甲蓽T - 2-烯每溴得到11.57g(79% )之3 -氰-6-(3-甲«丁 -2 -烯蓽氧基）安息香酸。 參者例28 4-(2 -胺乙基）-1-乙基六氣吡畊之合成 將2.40g之溴化乙腈及5.53s之碳酸鉀加人含2.28g卜 六氣吡阱乙酵之40al丙酮溶液中，在室溜下攪袢4小時。 反應终了後，依序以飽和食塩水、水洗淨，再以無水碲酸 納乾煉後，滅饜濃鐮。殘餘物再M 60ml甲酵溶解。再於冰 浴中加入9.50s之氯化鈷及7.6〇g之硼氣化納，於室滔下搰 拌30分鏟。滬縮反應液後將所得之殘餘物Μ氢仿溶解後過 濾。濾液經灞鎌後即可得1.178(41%)之4-(2-胺乙蓽）-1-乙蓽六氣吡畊。 參者例29 4-(2 -胺乙蓽）-1-異Τ基六氣吡姘之合成 將47.43g之溴化異丁烷加入含33.2U之1-六氣吡畊羧 «醛及68.34g碳酸鉀之150ml丙酮中。攪拌回流24小時後， 將反應液通濾。將濾液減颸漘縮後殘餘物以乙酸乙酯溶解 ,再依序K水及飽和食塩水洗淨，K無氷碲酸納乾燥後， 再減颳濃縯。將所得36.851?之殘餘物中部份之27.8g溶解 於160»1甲酵中，加人180ml之2N塩酸甲酵溶液.宰溫下置 放60小時n將丙酮加入反應溶液減颸滷镰後所得之殘餘物 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210x 297公爱） 60 (修正頁）38 8 5 1 -------------— II β---------I , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（59 ) 中，《濾析出之結晶，再以丙酮洗淨後乾燥之，即可得 34.8g之卜異丁基六氫吡畊2塩酸塩。 將100·1之10¾氫氧化納水溶液加入69.5g之1-異丁基 六氫吡肼2塩酸塩中，再以乙醚萃取。經濃缩後減壓蒸皤（ bpl72-174t! , 5"Hg)邸可得43.7g之1-異丁基六氫吡畊。 將2.84g之1-異丁基六氫吡畊及2.40g之溴化乙腈以參 考例28之場合之同法卽可得1.19g(15% )之4-(2-胺乙基）- 1 -異丁基六氫吡畊。 金老俐30 1-(2-胺乙基）-2,6-二甲基喝啉之合成 以參考例28之場合之同法，自3.46g之2,6-二甲基噶 _及2.27g之氛化乙睛得到2.97g(63« )之1-(2-胺乙基）- 2 , 6-二甲基嗎啉。 金老俐31 1-[2-(乙胺基）乙基]六氫吡啶之合成 將11·丨三乙胺及4.4·1無水醋酸加入100·1含5.01g卜 (2-胺乙基）六氲吡啶之二氰甲烷溶液中，於室溫下81拌40 分鐘。反應溶液再以飽和碩酸氫銷水溶液、飽和食塩水洗 淨後，再以無水《酸納乾燥。經減壓濃縮後，於冰浴中將 含3.46g氫化鋁鋰之四氫呋喃戀浮液100·1滴入殘餘物中。 加熱回流1小時後，過濾、濃縮，即可得4.43g(79%)之卜 [2-(乙胺基）乙基]六氫吡啶。 兹老撊32 1-(2 -胺乙基）-3,3 -二甲基六氫吡啶之合成 ^1· - II |> - n I - I - - - I n _ T n n-------- . [ -¾ 、τ* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 61 3885 1 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 Λ7 _. V .:_Β7_ " ' CK.'· ' z'* 「― ' ............ ...... 五、發明說明（6 Q) Μ參考例28之場合之同法.自3.40g之3,3-二甲*六 Μ吡啶及2.27g之氯化乙腈得到2.32g(50% )之1-(2 -胺乙 基）-3,3 -二甲蓽六氣吡啶。 以下所示為前述本發明化合物實施例1〜62之合成方 法。
sjsjgjL Μ後述實施例45之同法.使1.44g之4-(3 -甲蓽丁 -2,，-烯基氣蓽）安息香醸與1.08al之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶绳 镰合反應，即可得1.778(80%)之檷題化合物。 m . p . 86 . 2 -8 7 . 0 t： 1H-NMR (CDC 13) δ (ρριπ) 7 . 74 (2H , d , J = 8 . 8Hz) , 6 . 9 3 ( 2 H , d , J = 8 . 8 H z ), 6.85(lH,bs), 5.49 (1H , t . J = 6Hz) . 4.55 ( 2H,d , J = 6 . 8Hz), 3.5 1 (2H,q,J = 5.9Hz) , 2.54(2H.t,J = 6.1Hz) , 2.51-2.39( 4H.m), 1.80(3H,s), 1.75(3H,s), 1.61 - 1 . 58 ( 4H , m), 1.5 0 - 1.42 ( 2H, π) M實施例45同法，使1.6U 2 4-措花氧蓽安息番酸及 0.84ml之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶绳縮合反應，即可得1.09 g(47% )之檷題化合物。 m.P. 59.8-61.2C lH-NMR (C0C13) δ (ρρβ) 7.73(2Η,d,J = 8 . 8Ηζ) . 6.93(2 Η,d . J = 8 . 8 Η 2), 6.85(lH,bs), 5.50 ( 1Η , t , J = 6.8Ηζ) , 5. 1 2UΗ , t , J = 5.8 Ηζ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 2 (修正頁）3 8 8 5 1 -----1 > --------訂---------線 — (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（61 ) ),4.54(2H,d,J = 6.8Hz) , 3.51 (2 Η ,q,J = 5 . 8 Ηz ) , 2.54( 2H , t , J = 5 . 8Hz) , 2 . 38 -2 . 48 (4H , «) , 2 . 17 - 2.07(4H,), 1.80(3H,s), 1.68(3H,s), 1 . 62 - 1 . 57 ( 7H , ) , 1.52-1.42 (2H,) 謇渝例3 以實施例45同法，使1.37g之4-香葉氧基安息香酸與 0. 70·1之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經縮合反應，即可得1.70 8(88¾ )之禳題化合物。 1. p. 62.2-63.5¾ ^-HHR (CDCla) δ (ρρ·) 7.73(2Η.dd,J=1.5Hz,8.3Hz), 6.92(2H,dd, J = 2 . ΟΗζ , 8 . 8Hz) , 6.88(lH,bs), 5 . 48(1 Η,t,J = 6.3 Ηζ), 5 . 13-5 . 06 (1Η,«) , 4 . 57 (2Η,d,J = 6.4Ηζ) , 3.51(2H,q, J=5.4Hz), 2.55(2H,t，J=5.9Hz), 2.51-2.39(4Η,·)， 2 . 1 8-2 . 02 (4Η,, 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3Η, s) , 1.50 - 1.42 ( 2Η,) 奮施舅4 以實施例45同法，使1.37g之3-香蕖氣基安息香酸輿 0.70·1之1-(2 -按乙基）六氫吡啶經縮合反應，卽可得1.75 g(91* )之標題化合物。 1 H-HHR (CDC13) δ (ρρ·) 7. 41-7.23 (3Η,) . 7 . 03 ( 2 Η , dt , J=2.4 Ηζ,7.3 Ηζ) ,6.99(lH,bs), 5 . 49 (1Η,t,J = 6.4Ηζ) , 5 . 1 3 - 5.05(1 Η,) ,4.58 (2Η,d,J = 6.4Ηζ) , 3 . 53 ( 2 Η , q , J = 5 . 4 Ηζ) , 2.56(2Η, ----------装------訂-----—旅 ri: '、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 63 3885 1 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（6 2 ) t,J = 6.1Hz), 2.52 -2.38 (4H,) , 2.17 - 2 . 03 ( 4H , m ) , 1.74 (3H，s), 1.68(3H,s), 1.60(3H,s), 1.51-1.39(2H，·) 窗譙俐5 以實施例45同法，將1.37g之2 -香葉氣基安息香酸與 0.70·1之1-(2-胺乙基）六氬吡啶經縮合反應，即可得1.70 g(89« )之糠題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ (ρρ·) 8.34(lH,bs), 8.21(1 Η ,dd,J = 2 . 0 Ηz , 7 . 8 Ηz), 7.40(lH,dt,J=2.0Hz,8.3Hz), 7.05(lH,t,J=7.8Hz), 6.94(lH,d,J=8.3Hz), 5.50(lH,t,J=6.4Hz), 5.11-5.02( 1H,«), 4.72 (2H,d,J=6 . 4Hz) , 3.56 ( 2H , q , J=6 . 4Hz), 2.53 (2H,t,J = 6 . 4Hz) , 2.49 - 2.34 (4 Η , i) , 2.16-2.02( 4H,«), 1.75(3H,s), 1.66(3H,s), 1.60(3H,s), 1.49-1·39 (2H,) 奮掄俐6 以實施例45同法，使1.46g之5-氟-2-香葉氣基安息香 酸輿0.70·丨之1_(2_按乙基）六氫啦®經縮合反應即可得 1.068(53¾ )之標題化合物。 1H-NMR (CDC 13) δ (ppb) 8.40(lH,bs), 7.9 4 - 7.89 ( 1 Η , ) , 7.10-7.03( ΙΗ,β), 6 . 93 -6 . 87 ( 1 Η, ) , 5.52 - 5.42 ( 1 Η , ) , 5.10-5.00 (ΙΗ,ι), 4.70 (2Η , d , J=6 . 4Ηζ) , 3.60 - 3 . 48 (2 Η , m), 2.57 -2.37 (6Η,, 2.15 - 2.05 ( 4 Η,*) , 1.74(3H,s), 1 . 66 (3Η,s) , 1 . 60 - 1 . 44 (9 Η,ι) ----------^------、1Τ------.京 .f · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 64 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63 ) 奮旃Μ 7 以實施例45同法，使2.03g之2 -香藥硫基安息香酸與 l.OOal之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經縮合反應，即可得0.86 g(31% )之檩題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ (ρρ·) 7.66(lH,d,J=8.8Hz), 7.42-7.23(3H，n), 5.28 (1 Η ,t,J = 7 . 8Hz> , 5.04 (1H,t,J = 6 . 8Hz ) , 3.57 -3.54 ( 4H，·), 2.54(2H,t,J=6.4Hz), 2.46-2.39(4H,·), 2.08- 1.95 (4H, , 1.67(3H,s), 1.66(3H,s), 1.58(3H,s) , 1.47- 1.43 (2H,) 奮旃俐8 以實施例45同法，使1.91g之4-香葉氣基安息香酸與 1.20g之1-[2-(乙胺基）乙基]六氫吡啶經縮合反應後，即 可得2.13g(74% )之榡題化合物。 1H-HMR(CDC 1 3) 8 (ppb) 7.73(2 Η ,ddfJ = 1.5 Ηζ,8 . 3 Ηζ ) , 6.92 ( 2 Η,dd, J = 2.0Hz,8.8Ηζ) , 5.48(1Η,t,J = 6.4Ηζ) , 5. 1 3 - 5 . 06 (1 Η, ),4.57(2Η,d,J=6.4Ηζ) , 3.7 5 - 3.20 ( 4 Η,) , 2.7 2 -2.20 ( 6Η,ι), 2.18-2.02 (4Η , ) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s), 1.55(3H,s), 1.46(2H，s), 28(4Η，·) 奮_例9 以實施例45同法，使1.92g之4-番藥氣基安息香酸與 l.OOg之1-(2-胺乙基）-3,3-二甲基六氫毗啶經縮合反_後 ,邸可得1.63g(56%)之榡題化合物。 I---------^------1T------^ V , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 65 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（64) 1H-NMR(CDC 13) δ (ppm) 7.73(2H,d,J = 8.8Hz) , 6.92(2H,d,J = 8 . 8Hz), 5 . 48(1H,t,J = 6.6Hz) , 5 . 09(1H,t,J = 6.6Hz ) , 4.58 (2H,d, J = 6.3Hz), 3 . 50(2H,q,J = 5.4Hz) , 2 . 5 1 ( 2H,t,J = 5 . 9Hz ), 2 . 12-2.10(6H,, 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.62-1.60 (5H,·), 1.26(2H,t,J = 6.8Hz) , 0.97(6H,s) 奮偷俐1 0 以實施例45同法，使1.71g之4-法昵氣基安息香酸與 0.70·1之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經缩合反應後，即可得 2.23g(99% )之標題化合物。 -P. 86.2-87.0Ϊ： 1 H-HHR (CDC13) δ (ρρ·) 7 . 74 (2Η,d,J = 8.3Hz) , 6 . 93 (2 Η , d , J = 8.8 Ηζ), 6.88(lH,bs)， 5.49(lH,t,J = 6.6Hz)， 5.07-5.1U2H，·)， 4.57(2Η,d,J = 6.8Ηζ) , 3.51(2 Η,q,J = 5.4 Ηζ) , 2.55(2H,t, J = 6.1Hz), 2.51-2.39(4Η,) , 2.15 - 2.Ο 3 ( 6 Η,) , 1.75( 3H,s), 1.68(3H,s), 1.6 Ο - 1.57 (12 Η,) 審掄俐1 1 以*施例45同法，將2.13g之3,4-二番藥氣基安息香 酸輿0.70·1之1-(2 -胺乙基）六氳吡啶經縮合反應後，即可 得2 . 1 7 g ( 8 1 % )之樺題化合物。 . P . 99 . 5 - 1 00 . 8 1C 1H-HMR(CDC 1 3) δ (ρρ·) 7.43(1Η,ό^ = 2,0Ηζ), 7.28-7. 23 (1Η,a),_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 66 38851 ----------- ^------,訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65) 6.87(1H,d,J = 8.3Hz) , 5.56 - 5 . 45 (2 Η , a ) , 5. 1 2 - 5 . Ο 3 (2 Η, ), 4.66(4H,d，J=6.4Hz), 3.54-3.46(2Η,·)· 2.56-2.48 (2Η,ι), 2 . 47 -2 . 34 (4Η , ) , 2 . 15 - 2.Ο Ο(8 Η,) , 1.74(3Η, s), 1.72(3H,s), 1.66(6H,s), 1.59(6H,s), 1.51-1.39 (2H,) 奮掄例12 以實施例45同法，使2.13g之2,4 -二番葉氣基安息香 酸與0.70·1之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經縮合反應，邸可得 2. 10g (79 % )之標題化合物。 1H-HMR (CDC 13) δ (ppb) 8.20(lH,bs), 8 . 1 5 (1 Η , d , J = 8 . 8 Ηz) , 6.58(1Η, dd , J = 2 . ΟΗζ , 6 . 8Ηζ) , 6 . 49 (1 Η , d , J = 2.Ο Ηζ) , 5.52 -5.46 ( 2Η,ι), 5 . 09 -5 . 07 (2Η,β) , 4.67 ( 2 Η,d,J = 6.4 Ηζ) , 4.56( 2Η,d , J = 6 . 4Ηζ) , 3 . 54 (2Η , d , J = 4 . 9Ηζ) , 2 . 59 - 2 . 45 ( 2 Η,) ,2.42(4H,bs), 2 . 15-2 . 05 (8Η , ) , 1.74(6H,s), 1 . 68 - 1 .67 (6Η,, 1 . 6 Ο - 1 .59 ( 2 Η,) 竇掄锎13 以實施例45同法，將2.13g之2,5-二番葉氣基安息香 酸輿0.70·1之1-(2-胺乙基）六氫吡啶經缩合反應後，即可 得2.06g(77% )之標題化合物。 1H-HMR (CDC13) δ (ppb) 8.43(lH,bs), 7.79(lH,d,J=3.4Hz), 6.99(1H, dd , J = 3 . 4Hz , 8 . 8Hz) , 6 . 90 (1 Η , d , J = 8.8 Ηz) , 5.53 -5.42 ( 2H,·), 5 . 1 1-5 . 02 (2H,m) , 4 . 63 (2 Η ,d,J = 6.4 Ηz) , 4.52( ----------^------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 3885 1 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說^明产6句 2H,d,J=6.4Hz), 3.52(2H,q,J=6.4Hz), 2.55(2H.t, J = 6.4Hz), 2.50 - 2 . 3 7 ( 4H , η) , 2.17 - 2.02 ( 8 Η , m) , 1.72( 6H,s), 1.67(6H,s), 1.60(6H,s). 1 . 5 1 - 1 . 39 ( 2H , m) S_ISS_i3_JJL K實胞例45同法，使2.13g之3,5 -二番葉氧蓽安息香 酸與0.70ml之1-(2 -胺乙萆）六氣吡啶絆縮合反應後，即可 得2.24g(84%)之檷題化合物。 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) 6.94(2H,d,J = 2 . 4Hz) , 6.61(1H , t , J = 2 . 4Hz), 5.49 (2H,t,J = 5 . 4Hz) , 5.12 - 5.04(2H,b) , 4.51(4H,d,J = 6.8HZ), 3.52(2H,q,J=5.9Hz), 2.56(2H,t,J=5.8Hz), 2.51-2.37 (4H,m) , 2 . 17 - 2.04 ( 8H,m) , 1.73(6H,s), l. 68(6H,s), 1.60(6H,s), 1.50-1.41(2H,m) ft_JSU?LJL5. K實腌例45同法，將1.45g之3,4 -二（3 -甲基丁 -2 -烯 基氧基）安患番酸與0.70ml之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶經縮 合反應後，即可得1.80g(90%)之檷題化合物。 m. P. 101.5-102.5t 1H-HMR (CDC la) 0' (ppm) 7.43(lH.d.J=2.0Hz), 6.85(lH,d,J = 8.3Hz). 5.5 5 - 5.46(2 H,m) , 4.62(4H,d,J = 4.4Hz ) , 3 . 5 6 - 3 . 48 ( 2 H, m ) , 2 . 5 8 - 2 . 5 2 ( 2 Η , n ) , 2 . 5 1 - 2 . 4 0 ( 4 H , m ) , 1 . 7 7 ( 6 H . s ), 1.74(3H.s). 1.73(3H,s), 1.64 - 1 . 5 1 ( 4H,m) , 1.51-1.43 (2 H . a ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂· _ !線， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 6 8 (修 £ 頁）3 8 8 5 1 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 I Λ7 二 ρι π I B7 五、發明說明~ K實施例45同法，將1.45g之2,4 -二（3 -甲基丁 -2 -烯 基氧基）安息香酸與0.70ml之1-(2 -胺乙革）六氣吡啶經縮 合反應後，即可得1.88g(94%)之標題化合物。 1H-NMR (CDCls) 5 (ppb) 8 . 19-8 . 15 (2H , ι) , 6 . 59 (1 Η ,d , J = 2 . 4 Ηz) , 6.49( lH,d,J = 2.2Hz) , 5.52-5.48(2H,m) , 4.63(2H,d,J = 5.9Hz) ,4 . 54 (2H,d,J = 6.3Hz) , 3 . 5 6 - 3 . 5 3 ( 2H . m ) , 2.52(2H,t, J=6.4Hz), 2.42(4H,s), 1.80(6H,s), 1.75(6H,s), 1.58-1.57(4H.a) , 1.49-1.40 (2H,m) 窨施例17 M實施例4 5同法，使1 . 4 5 g!之2 , 5 -二（3 -甲基丁 - 2 -烯 基氣基）安息香酸與0.70al之1-(2 -胺乙基）六氧吡啶經縮 合反應後，即可得到1.68g(84%)之檷題化合物。 n . P . 46 . 0 - 47 . 8 Ό 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ppm) 8.43(lH,bs), 7.79 (1 Η ,d,J = 3 . 4 Ηz ) , 6.99(1Η, dd , J = 3 . 4Ηζ, 8 . 8Ηζ ) , 6.90 ( 1 Η,d,J = 8 . 8 Ηζ ) , 5.51-4.95 (2H,m), 4.63(2H,d,J=6.4Hz), 4.52(2H,d,J=6.4Hz), 3 . 52 (2Η , q , J = 6 . 4Ηζ) , 2.55 ( 2 Η,t,J=6 . 4 Ηζ) , 2.50-2.37 (4H,m), 1.80(6H,s), 1.74(6H,s), 1 . 5 1 - 1 . 39 ( 2 Η , n)
實Jfe例.1 L M實施例45同法，將2.03g之3,5 -二（3 -甲蓽T-2 -烯 基氣萆）安息香酸與Ι.ΟΟβΙ之1-(2 -胺乙蓽）六氣吡啶經縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 69 (修正頁）388 5 1 ^ Γ.-------- I --------^---------^ I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（68) 合反應後，即可得2.22g(79% )之標題化合物。 LR (CDC13) δ (ρρπ) 6 . 94(2H , d , J = 2 . 4Hz) , 6.61 (1 H . t , J=2.4Hz), 5.49(2H , t , J = 5 . 4Hz) , 4 . 5 1 (4H , d , J = 6 . 8Hz ) , 3.52(2H,q, J=5.9Hz), 2.56(2H,t.J=5.8Hz), 2.51-2.37(4H,m), 1.80(6H,s), 1.74(6H,s), 1 . 6 4 - 1 . 55 ( 4 H , m) , 1.50-1.41 (2H , ib) g _ 例 19 M實施例45同法，使13.llg之3 ,4,5-三（3 -甲基丁 -2-烯基氣基）安患番酸與5.42ml之1-(2-胺乙華）六氡吡啶锊 縮合反應後，即可得11.98g(71% )之檷題化合物。 a. p . 7 5 . 0 -7 9 . SV 1H-NMR(CDC 1 3 ) δ (ppm) 7.02(2H.s), 6.84(lH,s), 5.5 6 - 5 . 42 ( 3 H , m), 4.62-4.50(6H,m), 3.53-3.40(2H,m), 2.57-2.47(2H,m), 2.46-2.34(4H,m), 1.78-1.52(22H,m). 1.50-1.37(2H，m) M實施例45同法，使1.52g之2 -香葉氧基-5 -甲氧基安 息香酸與0.70ml之1-(2 -胺乙《)六氫吡啶經縮合反應後， 即可得1.70g(82e )之禰題化合物。 HMR (CDC13) δ (ppm) 8.45(lH,bs), 7.76(1 Η ,d,J = 3 . 0 Ηz ) , 7.06-6.82 (2H,m), 5.77 - 5.50(1 H,m) , 5.10 - 4.94(1H , m) , 4.67(2H, d . J=6 . 8Hz ) , 3.81(3H,s), 3 . 6 1 - 3 . 46(2H,m) , 2.06-2.30 本紙張尺度適用中國國家缥準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 70 (修正頁）3885 1 r. --------訂---I-----線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 3885 1 A7 B7 五、發明説明（69 ) (6H,i), 2 . 1 3-2 . 00 (4H , ) , 1.72(3H,s), 1.67(3H,s), 1 . 60 (3H,s) , 1 . 49 - 1.35 (2 H,β) 奮旃例21 以實施例45同法，使1.52g之2 -香葉氣基-3 -甲氣基安 息香酸輿0.70·1之1-(2-胺乙基）六氫吡啶經縮合反應後， 即可得1.49g(72% )之標題化合物。 HMR (CDC13) δ (ρρ·) 8.38(lH,bs), 7 . 70 (1 Η , dd , J = 2 . 0 Ηz,7.8 Ηz), 7.12(lH,dt,J=2.0Hz,7.8Hz), 7.00(lH,d,J=8.3Hz), 5 . 53 (1H,t,J = 7.3Hz) , 5 . 07 - 5 . 02 ( 1 Η ,) , 4.64(2H,d, J = 7 . 3 H z ) , 3 . 8 9 ( 3 Η , s ) , 3 . 5 6 ( 2 Η , q , J = 6 . 3 H z ) , 2 · 5 3 (2 Η , t,J = 6.3Hz), 2 . 49 -2 . 3 3 ( 4H , ) , 2 . 1 2 - 1 . 97 ( 4 Η , ), 1.67(3H,s), 1.62(3H，s), 1.59(3H,s), 1.48-1.39(2H,·) 奮掄例22 以實施例45同法，將1.52g之2 -香葉氣基-4 -甲氣基安 息番酸與0.70il之1-(2-胺乙基）六氫吡啶經縮合反應後， 即可得1.39g(67?« )之樣題化合物。 ^-HHR (CDCla) δ (ρρ·) 8.22(lH,bs), 8.17(1 Η ,d,J = 8 . 8Hz) , 6.57(1H, dd,J = 2.0Hz,8.8Hz) , 6.47(1 Η ,d,J = 2.0Hz) , 5.56-5.47 (ΙΗ,ι), 5 . 10-5 . 03(1H , n) , 4 . 69(2 Η , d , J = 6 . 4Hz) , 3.83 (3H,s), 3 . 55 (2H,q,J = 6.4Hz) , 2 . 52 ( 2 Η , t , J = 6.4Hz), 2.48 -2.35 (4H,, 2 . 1 7 - 2 . 04 ( 4Η ,b) , 1.76(3H,s), 1.66(3H，s), 1.60(3H,s), 1.50 - 1.36 ( 2 H,·) 7 1 ----------------IT------Λ ./ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（7〇) 奮掄锎23 以實施例45同法，将1.54g之3-香葉氣基-4-甲氣基安 息香酸輿0.70·1之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經縮合反應後， 即可得1.56g(75% )之標題化合物。 .P. 101.0-102.5t： 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ρρ·) 7.45(lH,bs), 7 . 28 (1 Η ,d,J = 8 . 3 Ηz) , 6.87(1H, d , J = 8 . 3Hz) , 5.54 (1H,t,J = 6.4Hz) , 5.09 (1 H , t , J = 6.8Hz) ,4.66 (2H,d,J = 6.8Hz) , 3.90(3H,s), 3.51(2H,q, J=5.4Hz), 2.55(2H,t,J=5.4Hz), 2.51-2.36(4H,·), 2 . 16-2.04 (4H,, 1.75(3H,s), 1.66(3H,s), 1.60(3H,s ),1.52-1.41(2H,) 奮渝俐24 以實施例45同法，使1.34g之4,5-二甲氣基-3-香葉氣 基安息香酸與0.62·1之1-(2 -胺乙基）六氫吡啶經縮合反應 後，邸可得1.60g(90%)之標題化合物。 1 H-HHR (CDC 1 3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) δ (ρρ·) 7 . 25 -7 . 07 ( 2Η,) , 5 . 52 (1 Η , t , J = 5.4 Ηζ) , 5.08( 1 Η , t , J = 5 . 4Ηζ) , 4 . 64 (2Η,d , J = 6.8Hz) , 3.90(3H,s), 3.88(3H,s), 3 . 55-3 . 51 (2Η,) . 2 . 58 ( 2 Η , t , J = 5 . 9 Ηζ), 2 . 55 -2.38 (4Η,, 2 . 1 3 - 2 . 05 ( 4 Η , ) , 1.74(3H,s), 1.67 (3H，s), 1.60(3H,s), 1.65 - 1.42 (6Η,β) 審嫵俐25 以實施例45同法，將1.52g之4-香葉氣基-3-甲S基安 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 72 3885 1 八卜. A/ Λ , 0。' .. B7 五、發明說明（71) 息番酸與0.70ml之1-(2 -胺乙基）六氣吡啶經縮合反應後. 即可得1.71g(83% )之標題化合物。 m.p. 82.2-82.81C 1H-NMR (CDC 1 3) d (ppm) 7.44(1 Η ,d,J = 2.0Hz ) . 7.25(1H,dd . J = 2 . 0 Ηε , 8.3Hz) , 6.86ilH,d,J = 8.3Hz)6.91(lH,bs), 5.50 (1 H , t, J = 6.8Hz), 5.08(lH,t.J = 6.4Hz), 4.66(2H,d,J = 6.4Hz).. 3.91(3H,s), 3.52(2H,q.J = 6 . 4Hz) . 2.55 ( 2H , t , J=6 . 4Hz) ,2.5 0 - 2 . 3 7 ( 4H,m) , 2.16 - 1.96(4H,m) , 1.73(3H,s), l. 67(3H,s), 1.59(3H,s), 1.51 - 1.39(2H, a ) K霣施例45同法，使1.80g之3,5 -二甲氧革-4 -香葉氧 棊安息香酸與0.69g之1-(2-胺乙基）六氣吡啶經縮合反應 後，即可得0.70g(29%)之檷題化合物。 m. p. 7 0 . 0 -7 2 . 0 t： LR (CDC13) 8 (ppm) 7.03(2H,s), 6.95(lH.s), 5.60-5.52(lH,m), 5 . 12-5 . 05 ( 1H,m) , 4 . 58 ( 2H,d,J = 7.3H2) , 3.90(6H,s), 3.5 7 -3.5 0 ( 2H,m) , 2 . 6 5 - 2.5 5 ( 2 H,m) , 2.5 3 - 2.40 ( 4H,m ), 2.0 9 -2.0 3(4H,m) , 1 .8 8 - 1.5 8 ( 1 3 H,m ) , 1.5 2 - 1.42 ( 2 H,m) S_J6L_@L2J_ M實拖例45之同法.將1.86g之3,5-二甲氧基-4-(3-甲基丁-2-烯¾氧¾)安息香酸與1.08Bl之l-(2-胺乙華）六 氣吡啶經縮合反應後即可得1.56g(59%>之標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/f^--------^---------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 73(修 ΐ 頁）38851 A7 B7
J 五、發明說明Γ7 2) 1 H-NMR (CDC 1 3) 8 (ppm) 7 . 04 (2H , d,J = 3 . 9Hz) , 5 . 55 (1 H , t , J = 5.4Hz), 4.54(2H,t,J=5.4Hz), 3.90(6H.s), 3.57-3.45(2H,m), 3 . 6 3 - 3 . 40 (6 H , m) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60-1.48 (3H,m) 1 M實施例45之同法，使1.44g之4-(3 -甲基丁 - 2-烯莱 氧箪）安息番酸與1.00ml之1-(2 -胺乙基）嗎啉經縮合反應 後即可得1.77g(80% )之檷題化合物。 m.p. 114.8-115.5Ό iH-NMRiCDCls) 8 (ppm) 7 . 73 (2H , d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 ( 2H,d,J = 8.8Hz), 6.66(lH,bs), 5 . 49 (1H , t , J = 5 . 4Hz) , 4 . 56 ( 2H,d,J = 6.8Hz ),3 . 73 (4H , t,J = 4.4Hz) , 3 . 54 ( 2H , q , J = 5.8Hz) , 2.59( 2H,t,J=5.9Hz), 2.50(4H,t,J=4.4Hz), 1.81(3H,s), 1.76(3H,s) M實豳例45之同法，使1.37g之3 -番葉氧基安息番酸 與0.70b1之1-(2-胺乙蓽）嗎啉經舖合反應後即可得1.73g( 90% )之標題化合物。 m.p. 54.8-57.2^ 1 H -NMR (CDC13) 6 (ppm) 7.41-7.25(3Η,m) , 7.05(2 Η,dt,J = 2.4 Ηζ . 8 . 6 Η 2) ,6.74(lH,bs), 5.49(lH.t.J=6.3Hz), 5.12-5.06(1Η,π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） II — I I I - I · - I I ί I--·11111111 , I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財屋局貝工消费合作社印製 7 4(修正 Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) ,4.58(2H,d,J = 6.3Hz) , 3.73 ( 4 Η ,t,J = 4 . 9 Ηz) , 3.55(2H, q , J = 5 . 9 H z )，2 . 6 0 ( 2 H , t，J = 5 . 9 H z ) , 2 . 5 5 - 2 . 4 1 ( 4 H , ), 2.16-2.04 (4H , a) , 1.75(3H,s)1.68 ( 3H , s ) , 1.61(3H,s) 奮掄例30 以實施例45之同法，使1.37g之2 -香葉氣基安息香酸 舆0.70·1之1-(2-胺乙基）嗝啉經縮合反應後即可得1.71g( 89¾ )之標題化合物。 1H-HMR (CDC 1 3) δ (ρρ·) 8.33(lH,bs), 8.20(1 Η ,dd,J = 1.5 Ηz , 7 . 8 Ηz), 7.41(lH,dt,J=2.0Hz,7.3Hz), 7.06(lH,t,J=7.3Hz), 6.96(1H,d,J = 8.3Hz) , 5.49 (1H,t,J = 6 . 4Hz) , 5.09-5.01( 1H,·), 4.73(2H,d,J = 6.4Hz) , 3.72(4H,t,J = 4 . 6Hz), 3.58(2H,q,J=6.4Hz) , 2.57(2H,t,J = 6.4Hz) , 2.53 -2.44 ( 4H,·), 2.18-2 . 01 (4H , ) , 1.76(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s) 審掄锎31 以實施例45之同法，使1.37g之4-香葉氣基安息香酸 與0.70b1之1-(2-胺乙基）螞啉經縮合反應，即可得1.46g( 7 6 % )之標題化合物。 b.p. 85.2-87.0Ό LR (CDC 13) δ (ρρ·) 7.73(2H,d,J=8.6Hz) , 6.92 ( 2H,d,J=8 . 6Hz), 6.76(lH,bs), 5.57 -5.43 ( 1 H,n) , 5.15 - 5.06 (1H,m), 4.58 (2H,d,J=6 . 3Hz) , 3.73 ( 4H,t,J=4 . 7Hz ) , 3.55(2H,q, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 75 38851 ----------表------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（74 ) J = 5.9Hz), 2 . 62 (2H,t.J = 6 . 3Hz) , 2 . 59 - 2 . 48 ( 4 Η . ), 2.2 2 - 2.04 ( 4Η , , 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.60(3H,s) 奮施例32 以實施例45之同法，將1.71g之4 -法昵氣基安息香酸 輿0.70·1之1-(2 -胺乙基）嚅啉經縮合反應，即可得2.18g( 9 6 % )之標題化合物。 . P . 68 . 6-71 . 2 t： 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ρρ·) 7 . 73 (2Η,d,J = 8.8Ηζ) , 6.94(2 Η,d,J = 8.8 Ηζ), 6 . 6 6 (1 Η，b s ) , 5 . 4 8 (1 Η , t , J = 5 . 4 Η ζ ) , 5 . 0 6 - 5 . 1 6 ( 2 Η , )， 4 . 58 (2Η , d , J = 5 . 4Ηζ) , 3.73 ( 4 Η , t , J = 4 . 4 Ηζ) , 3.54(2Η,ς, J = 5.4Hz), 2 . 60 (2Η,t , J = 5 . 8Ηζ) , 2.45 - 2 . 55 ( 4 Η , , 2 . 17-1 . 92 (6Η , , 1.75(3H,s), 1.68(3H,s), 1.60(6H,s) 以實施例45之同法，使2.03g之2-番蕖氣基安息香酸 輿1.00·1之1-(2-胺乙基）¾啉經编合反應後，即可得1.43 g(51% )之標題化合物。 ^-HMRiCDCls) δ (ρρ·) 7 . 67 (1Η , d , J = 7 . 4Ηζ) , 7 . 4 1 - 7 . 39 (1 Η,β) , 7.35-7.23(2Η,ι), 5 . 27 (1Η , t,J = 7 . 8Ηζ) , 5 . 04 (1 Η , t,J = 6.4 Ηζ) ,4 . 73 (2Η , d , J = 6 . 4Ηζ) , 3 . 70 ( 4 Η , t . J = 4 . 9 Ηζ) , 3.60-3.54(4Η,ι), 2 . 60 (2Η,t,J = 6.4Ηζ) , 2 . 50 ( 4 Η , t , J = 5.4 Ηζ) ,2 . 07 - 1 . 97 (4Η , ) , 1.67(3H,s), 1.58(3H,s), 1.54( 3Η , s) ----------^------、訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） 76 3885 1 A7 B7 經濟部智慧財產局®:工消費合作社印製 五、發明說明（75終 Μ實施例45之同法，使1.95g之4 -香葉氧箪安息香酸 與l.OOg之1-(2-胺乙萆）-2,6-二甲基嗎啉绳縮合反應後. 即可得1.20g(41% >之標題化合物。 m . p . 7 4.6 - 7 5.8 ¾ HMR (CDC13) δ (ppm) 7.72(2H,d,J = 8.8Hz), 6.90(2H,d,J = 8.8Hz), - 6.7 2 -6.92 ( 1 H,m) , 5,3 8 - 5.54 ( 1 H,m) , 5 . 00 - 5 . 1 6i 1 H,m), 4.56(2H,d,J = 6.4Hz) , 3 . 63 - 3 . 8 1 ( 2H,m) , 3.57(2H,q, J=5.9Hz), 2.81(2H,d,J=10.7Hz), 2.62(2H,t,J=5.9Hz), 1.9 5 -2.2 5 ( 4H,m) , 1.84(2H,t.J = 10.7Hz ) , 1.74(3H.s), 1.68(3H,s), 1.60(3H,s), 1.17(6H,d,J = 6 . 4Hz ) 以實施例45之同法，使1.458之3,4-二（3-甲基丁-2-烯*氣基）安息番酸輿0.67ml之1-(2 -胺乙基）嗎啉經線合 反應後，即可得1.76g(88%)之標題化合物。 m.P. 119.0-120.Ot： iH-HMRCCDCla) δ (ppm) 7.43(1 Η,d,J=2.0Hz ) , 6.85(1 Η,d.J = 8 . 3 Ηζ), 5.61-5.46ί2Η,m) , 4.63(4 Η,d,J = 6.8 Ηζ ) , 3.72(4H,t, J = 4.3Hz), 3. 54(2Η , q , J = 5 . 9Hz) . 2 . 60(2 Η , t , J = 5 . 9 Ηζ ), 2.50(4H,d,J=4.4Hz), 1.77(6H,s), 1.74(3H,s), 1 . 7 3 ( 3 Η , s ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77(修正頁）38851 ^----------ik--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（76 ) 以實施例45之同法，使2.13g之3,4 -二番葉氣基安息 番酸與0.70·1之1-(2-胺乙基啉經縮合反應後卽可得 2.29g(85% )之標題化合物。 h.p. 113.5-114.Ot： 1 H-NMR (CDC13) δ (ppm) 7 . 43 (1H,d,J = 2.0Hz) , 7 . 28 - 7 . 23 ( 1 H , ) , 6.87( 1H , d , J = 8 . 3Hz) , 5 . 56 -5 . 45 (2H , ) , 5 . 13 - 5 . 02 (2H , ), 4.65(4H,d,J = 6.4Hz) , 3.78 - 3.65 ( 4H,) , 3 . 58 - 3 . 46 ( 2H, ), 2.63-2.54(2H,·), 2.53-2.44(4H,·), 2.16-2.00( 8H,n), 1.74(3H,s), 1.72(3H,s), 1.67(6H,s), 1.60( 6H , s) 奮揄M 37 以實施例45之同法，使2.13g之2,4-二番葉氣基安息 香酸與0.70·1之1-(2-胺乙基）噍啉經编合反應後即可得 2.21g(82« )之標題化合物。 1H-HMR(CDC 1 3) δ (ρρ·) 8.24-8.12(2H,b) , 6.59(1 Η ,d,J = 8 . 8 Ηz ) , 6.50( lH,s), 5.54 -5.43 (2H,) , 5.09 - 5.07 ( 2H,) , 4.64(2H, d,J = 6.4Hz), 4 . 54 (2H , d,J = 6.8Hz) , 3 . 24 - 3 . 1 8 ( 4H,m), 3 . 56 (2H , q,J = 6.4Hz) , 2 . 56 ( 2H , t , J = 6.4Hz) , 2.15-2.05( 8H,·), 1.74(6H,s), 1.68 - 1.67 (6H，b) 審渝俐38 以資施例45之同法，使2.13g之3,5-二番藥氣基安息 香酸與0.70·1之1-(2 -胺乙基）嗎啉經缩合反應後，即可得 ----------:求------訂------泉 ♦C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 78 3885 1 ：Λ 丨 Α7 _； ^ n a, B7 _
: :3 I 五、發明說明（广"1i — 1 . 6 7 g ( 6 2 % )之標題化合物。 ^-NMRiCDCla) δ (ρριβ) 6 . 92 (2Η , d , J = 2 . ΟΗζ) . 6.61(lH,s), 5.49(2H,t, J = 6.4Hz), 5.12-5.04(2H,ai), 4.54(4H,d,J = 6.8Hz), 3.72 (4H,t.J = 4.9Hz) , 3.58 ( 2 Η,q,J = 5.9Hz ) , 2.58(2H,t, J = 6.3Hz), 2.5 3 - 2.48 ( 4H,m) , 2 . 1 7 - 2.04 ( 8 Η , π ) , 1.73( 6H,s), 1.68(6H,s), 1.60(6H,s) g _ 例 39 M實施例45之同法，使14.98s之3,4,5-三（3-甲基丁 - 2 -烯革氧基）安息香酸與5.73s之1-(2 -胺乙幕）嗎啉经縮合 反應後，即可得1 3 . 5 4 g ( 7 0 % )之檷翳化合物。 m.p. 72.0-75.0¾ 1H-NMR(CDC 1 3 ) δ (ρρπ) 7.00(2H,s), 6.60(lH,s), 5.57-5.41(3H,m), 4.6 2 -4.45 ( 6 H , m) , 3.7 5 - 3.6 3 ( 4 Η , m) , 3.56 - 3 . 4 5 ( 2 Η , m), 2.6 2 -2.5 3 ( 2H,π) , 2.5 2 - 2 . 40 ( 4 Η , m) , 1 . 78 - 1 . 5 5 ( 1 8 Η , a ) S_1LM_AA. M實施例45之同法，將1.52g之2 -香葉氣基-5-甲氧* 安息香酸與0 . 7 0 m 1之1 - ( 2 -胺乙基）嗎啉經縮合反應後，即 可得1.93g(93% )之檷題化合物。 l1i-NHR (CDC 13) δ (ppm) 8.45(lH,bs), 7.76(lH,d,J=3.0Hz), 7.06-6.82 (2H,m), 5.77-5.50(1H,ib), 5.10-4.94(lH,m), 4.67(2H, d,J=6.8Hz), 3.81(3H,s), 3.73-3.48(6H,n), 2.61-2.39 本紙張尺度適用_國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） 79 (修正頁）38851 «----I------I----訂--I------線' » (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 B7 年 /1 e 五、發明說明（7 8: (6H,m), 2 . 14-1 .92 (4H.m) . 1.73(3H,s), 1.67(3H.s), 1 . 6 0 ( 3 H , s ) 蓋
K實施例45之同法，使0.80g之3,5 -二甲氧基- 4-( 3-甲基丁 -2 -烯萆氧基）安息香酸與0.42g之1-(2 -胺乙《)嗎 啉經縮合反應後，即可得0.96g(85% )之檷題化合物。 m. p . 116. 0-118 . 0 V ^H-NMR (CDC13) δ (ppm) 7.00(2H,s), 6.66(lH,s), 5.57-5.53(lH,m). 4 . 54 (2H,d,J = 7 . 3Hz ) , 3.89(6H,s), 3.72 ( 4H , t , J = 4.7Hz) ,3.5 7 - 3.5 2 ( 2 H.m) , 2.61(2H,t,J = 6.4Hz ) , 2.51(4H,d, J=4.9Hz), 1.74(3H,s), 1.68(3H,s) MS施例45之同法，將0.80s:之3,5 -二甲氧基-4-番葉 氧基安息香酸與0.3U之1-(2 -胺乙基）嗎啉經錨合反應後， 即可得0.74^(69% )之標題化合物。 m . P . 86 . 0 -8 9 . 0 10 1H-HMR (CDC 1 3 ) δ (ppm) 6.99(2H,s), 6.68(lH,s), 5.5 9 - 5.5 0 ( 1 H , m), 5.12-5.03 (1H,m) , 4.57(2H,d,J = 7.3Hz ) , 3.89(6H,s), 3.76 -3.6 7 ( 4H,m) . 3.6 0 - 3.5 5 (2 H , m) , 2.6 5 - 2 . 5 8 ( 2H,m), 2.57-2.47(4H.m), 2.13-1.98(4H,m), 1.66(3H,s). 1.65(3H.s). 1.58(3H,s) mu 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----Γ---I I I I 1/1¾----- 訂 -----線--f· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79) 以實施例45之同法，使1.10g之3,5 -二甲氣基-4 -橙花 氧基安息香酸舆〇.43g之1-(2-胺乙基）嗶啉經缩合反應即 可得1 . 46g (99 % )之標題化合物。 lH-HHR (CDCla) δ (ρρ·) 7.00(2H,s), 6 . 68 -6 . 78 ( 1 Η , bs) , 5.56(lH,t, J = 5.4Hz), 5.08 (1H,t , J = 5.4Hz) , 4.54 ( 2H , d , J = 6 . 8Hz), 3.89(6H,s), 3 . 74-3 . 71 (4H . n) , 3.57 - 3 . 53 ( 2 Η , ), 2 . 62 (2H , t , J=6 . 4Hz) , 2.53 ( 4 Η ,t,J = 4.4Hz) , 2.14-2.01( 4H,a), 1.75(3H,s), 1.67(3H,s), 1.58(3H,s) 奮旃例44 以實施例45之同法，使1.34g之4,5 -二甲氣基-3 -香葉 氣基安息香酸與0.58·1之1-(2 -胺乙基）嗎啉經縮合反應後 ,即可得0.80g(45%)之檫題化合物。 ,即可得0.80g(45%>之標題化合物。 1 H-HMR (CDC1 a) δ (ρρ·) 7.04(2H,s), 6.9 4 -6.86 ( 1 H . bs), 5.51(lH,t,J=5.4Hz), 5.08(lH,t,J=5.4Hz), 4 . 63 (2H , d , J = 6 . 4Hz) , 3.89(6H,s), 3 . 73 - 3 . 69 ( 4 Η , ), 3.57-3.52(2H,·), 2.61(2H,t,J=5.8Hz), 2.56 -2.48 (4H , n) , 2.17 - 2.04 ( 4 Η ,) , 1.74(3H,s), 1.66 (3H,s) , 1 . 60(3H,s) 将2.09b1三乙胺、1.43·1之氱化二苯除於冰浴下加入 含有1.92g 4-香葉氣基安息香酸之30·1氛仿溶液中。經攪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 81 38851 ----------^------1Τ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（80 ) 拌30分鏞後，將1.48g之4-(2 -胺乙基）-1-乙基六氫吡畊加 入，再於室粗下攪拌2小時。反應液再以飽和硪酸氫銷水 溶液、飽和食塩水洗淨，之後以無水硫酸銷乾燥之。經減 壓濃縮後，殘餘物以矽膠管柱層析（氣仿：甲酵=15:1)精 製。所得之固體再以己烷再結晶，即得0.8 4g (41 % )之榡 題化合物。 i.p. 65.2-66.9¾ ^-NMR (CDCla) δ (ρρ·) 7 . 73 (2Η , d , J=8.8Ηζ) , 6 . 93 ( 2 Η , d , J = 8.8 Ηζ), 6.75(lH,s), 5 . 48 (1Η,t,J = 6.4Ηζ) , 5 . 09 (1 Η,t , J = 6.8 Ηζ), 4 . 58 (2Η , d,J = 64.Ηζ) , 3 . 27 ( 2 Η , q,J = 5.8 Ηζ) , 2.62 - 2.20 ( 12Η,·), 2 . 19-2 . 04 (4Η,*) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s), 1.10(3H,t,J=6.3Hz) 以實施例45之同法，使1.10g之4 -香葉氣基安息香酸 輿1.19g之4-(2 -胺乙基）-1-異丁基六氫吡畊經縮合反應即 可得0.75g(42% )之檫題化合物。 .P. 74.0-75.Ot： 1 H-HMR (CDC13) δ (ρρβ) 7.73(2H,d,J=8.8Hz) , 6.94(2 Η ,d,J=8.8 Ηζ), 6.78(lH,s), 5.48(1Η,t,J = 6.8Ηζ) , 5.09 (1 Η,t , J=6 . 4 Ηζ), 4 . 5 8 ( 2 Η，d，J = 6 . 4 Η ζ ) , 3 . 5 2 ( 2 Η，q , J = 5 · 4 Η ζ ) , 2 . 5 9 ( 2 Η，t， J = 5 . 8 Η ζ ) , 2 . 5 3 ( 4 Η , s ) , 2 . 4 3 ( 4 Η , s ) , 2 . 1 9 - 2 . 0 4 (6 Η，騰）， 1.77(1Η,η，J = 6.8Ηζ)，1.74 (3Η , s) , 1 . 68 (3Η , s) ,_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 82 38851 ----------------1Τ------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 1 . 60 (3H,s) , 0. 89 (6H,d,J = 6.8Hz) 奮掄俐47 以實施例45之同法，使1.10g之4-香葉氣基安息番酸 與1.19g之4-(2-氱乙基）-1-異戊基六氫吡肼經縮合反應， 即可得0.73g(40« )之標題化合物。 .P. 75.0-76.8Ϊ： 1 H-HMR (CDC 1 3 ) δ (ppm) 7 . 73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz), 6.73(lH,s), 5.48 (1H,t,J = 6. 1Hz), 5. 1 4 - 5.04 (1 H,), 4.58(2H,d,J=6.8Hz), 3.53(2H,q,J=5.4Hz), 2 . 61-2 . 33 (10H , , 2. 1 9 - 2 . 04 ( 4H , a ) , 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.65 - 1.55 (6H，b), 1.42 - 1.36 (2H,·), 0 . 90 (2H , d,J = 6.4Hz) 窗掄俐48 以賣施例45之同法，將1.37g之4-香葉氣基安息香酸 與1.49g之4-(2-胺乙基）-卜新戊基六氫吡畊經縮合反蠹後 ,即可得0.64g(28%)之標題化合物。 .P. 72.0-73.4¾ ^-NMR (CDC13) δ (ρρι) 7 . 73 (2H,d,J = 8 . 8Hz) , 6.94 ( 2H , d , J=8 . 8Hz), 6.76(lH,s), 5.48 (1H,t,J = 6 . 4Hz) , 5 . 09 (1 H , t , J = 6.4Hz), 4.58(2H,d,J=6.8Hz), 3.52(2H,q,J=5.9Hz), 2.58 -2 . 48 ( 1 0H , , 2 . 1 7 - 2 . 06 ( 6H , ) , 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,s), 0.86(9H,s) ----------f------、訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83 3 885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 窨旃俐49 以實施例45之同法，使1.65g之4-番葉氣基安息香_ 與1.91g之4-(2 -胺乙基）-1-(2 -乙基丁基）六氲吡畊經縮合 反應後，即可得l.〇lg(36«)之樣題化合物。 . P . 59.3 -60.lt： 1 H-NMR (CDCla) δ (ρρ·) 7 . 73 (2Η,d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 ( 2 Η , d,J = 8.8 Ηζ), 6.74 (1Η , s) , 5 . 48 (1Η , t , J = 6. ΙΗζ) , 5 . 09 (1 Η , t , J = 6.8Ηζ), 4.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.52(2H,q,J=5.4Hz), 2 . 58 (2Η , t,J = 5.8Ηζ) , 2.51(2H,s), 2.43(4H,s), 2 . 16-2 . 07 (6Η,, 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,s), 1 . 45 - 1 .24 ( 5Η,) , 0 . 86 ( 6 Η , t , J = 7.5 Ηζ) 奮施例50 以實施例45之同法，將1.88g之4-香葉氣基安息香酸 輿3.04g之4-(2-胺乙基）-1-正丁基六氫吡畊經缩合反應後 ，即可得到1.29g(46%)之檫題化合物。 . P. 6 4. 3 -65.9 Ό LR (CDC 13) δ (ρρ·) 7.73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 (2 Η , d , J = 8 . 8 Ηζ), 6.70(lH,s), 5 . 48(1Η , t , J = 5 . 9Ηζ) , 5 . 09 (1 Η , t,J = 6.8 Ηζ), 4.58(2H,d,J=6.8Hz), 3.52(2H,q,J=5.4Hz), 2.61-2.40(8Η,·), 2.34(2H,t,J=7.8Hz)·, 2 . 2 8 - 2 . 07 (4Η,, 1.74(3H,s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,s), 1.54 - 1.44 ( 2Η,·), 1.37 - 1.27 (2Η，·), ----------装------訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 84 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（83) 0.92(3H,t,J=7.3Hz) 奮掄俐；Π 以實施例45之同法，使1.92g之4-香葉氣基安息香酸 輿203g之4-(2 -胺乙基）-1-(2 -乙基己基）六氫吡畊經縮合 反鼴後即可得1 . 46 g (42 % )之榡題化合物。 . p . 48.0 -49.0 ¾ 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ρρ·) 7 . 73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 6 . 94 (2H , d,J = 8.8Hz), 6 . 74(1H , s) , 5.48(1H,t,J = 5.9Hz) , 5.09(1H,t,J = 6.8Hz), 4.58(2H,d,J=6.8Hz), 3.51(2H,q,J=5.9Hz), 2 . 58 (2H，t , J=6.1Hz)，2 . 50 -2 . 42 ( 8H,, 2 . 19-2 . 04 (4H,, 1.78(3H,s), 1.68(3H,s), 1 . 6 1 ( 3 H , s ) , 1 . 4 6 - 1 . 2 6 (9 H，i) , 0 . 9 1 - 0 . 8 ( 6 H , ) 奮施例52 以實施例45之同法，使1.37g之4-香葉氣基安息香酸 與1.54g之4-(2-胺乙基）-1-苯基六氫吡畊經缠合反應後即 可得1 . 57g (68 % )之標題化合物。 B.P. 154.0-156.0Ϊ： iH-NMR (CDC13) δ (ρρβ) 7 . 73 (2Η . d , J = 8.8Ηζ) , 7 . 3 Ο - 7 . 22 ( 2 Η,, 6 . 95 -6 . 92 ( 4Η,, 6 . 87 (1 Η,t,J = 6.8 Ηζ) , 6.73(lH,s), 5.47(lH,t,J=6.8Hz), 5.08(lH,t,J=6.8Hz), 4.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.58(lH,q,J=5.4Hz), 2 . 67 (6H,t,J = 5.8Hz) , 2 . 1 9 - 2 . 04 ( 4 Η , a ) , 1.74(3H,s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 38851 I---------^------#------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（84 ) 1 . 67 (3H，s) , 1 . 60 (3H，S) 窗旃例53 以實施例45之同法，使1.92g之4-香葉氧基安息香酸 與3.Olg之4-(2 -胺乙基）-1-(4 -甲籌苯基）六氫吡畊經縮合 反應後，即可得2.85g(70%)之標題化合物。 雇.P. 1 59 . 0 - 1 60 . Ot： 1 H-NMR (CDC 1 3) 5 (ρρ·) 7 . 73 (2Η,d,J = 8.8Hz) , 6.90 - 6.83 (6 Η,), 6.73(lH,s), 5 . 48 (1Η , t,J = 6 . 8Ηζ) , 5 . 09 (1 Η , t , J=6.4Ηζ), 4.58(2H,d, J = 6.4Hz) , 3.77(3H,s), 3 . 57 ( 2 Η , ς , J = 5,8 Ηζ), 3.12(4H，t,J=4.9Hz), 2.68(6H,t，J=5.4Hz), 2 . 19-2 . 04 (4Η , η) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s) 謇旃俐54 以實施例45之同法，使2.80g之4 -香葉氣基安息香酸 與1.98g之4-(2-胺乙基）-1-(異丙基胺基甲醏甲基）六氫吡 畊經縮合反應後，即可得2.21g(65%)淡黃色油狀之擦題 化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NHR (CDC 1 3) δ (ppb) 7 . 72 (2Η , d , J = 8 . 8Ηζ) , 6 . 94 ( 2 Η , d,J = 8.8 Ηζ), 6.91(lH,s), 6.69(lH,s), 5.48 (1 Η , t , J = 6 . 4 Ηζ), 5.09(lH,t,J=6.8Hz), 4.58(2H,d,J=6.8Hz), 4.10 (1Η,d,J = 5 . 4Ηζ) , 3.54 ( 2 Η,q , J = 5 . 8 Ηζ) , 2.98(2H,s), 2 . 61 (4Η , t , J = 5 . 8Ηζ) , 2.56(6H,s), 2 . 1 9 - 2 . 04 ( 4 Η , , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86 3 885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（85) 1.17(6H,d,J=6.8Hz) 審鳊例R5 以實施例45之同法，使1.65g之4 -香葉氣基安息香酸 與2.86g之4-(2 -胺乙基）-1-(吡咯啶羰甲基）六氫吡畊經縮 合反應即可得1.22g(41% )淡黃色油狀之標題化合物。 HMR (CDC 13) δ (ρρ·) 7 . 73 (2H , d , J = 8 . 8Hz) , 6 . 92 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz), 6.84 (1H,s) , 5 . 48 (1H , t , J = 5 . 4Hz) , 5 . 09 (1 H , t,J = 5.8Hz), 4.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.54(3H,q,J=5.4Hz). 3.5 2 -3.40 (4H,, 3.14(2H,s), 2.73 - 2 . 39 ( 1 0H,), 2.19-2.04(4H,·), 1.95(2H，q,J=6.8Hz), 1 . 85 (2H,q,J=6.8Hz) , 1.75(3H,s), 1.68(3H,s). 1.61(3H , s) 奮旃例 以實施例45之同法，使1.65g之4-香藥氣基安息香酸 與1.97g之4-(2-胺乙基）-卜苯甲基六氫吡畊經缩合反應後 ,即可得2.14g(75%)之標題化合物。 . P . 80. 0-81. Ot： HMR (CDC 13) δ (ρρ·) 7 . 72 (2Η , d , J = 8 . 8Ηζ) , 7 . 32 - 7 . 23 ( 5 Η , ι), 6.94(2H,d,J = 8.8Hz) , 6.72(lH,s), 5.48 (1 Η,t,J = 6.4 Ηζ), 5 . 09 (1Η , t , J = 6 . 8Ηζ) , 4 . 59 ( 2 Η,d , J = 6.4 Ηζ) , 3.52(2H,s), 3 . 51 (2Η , ς , J = 5 . 8Ηζ) , 2 . 59 ( 6 Η , t , J = 5 . 8 Ηζ) , 2.52(4H,s), 2 . 19-2 . 04 (4Η,, 1.75(3H,s), 1.68(3H,s), 1.61(3H,s ----------^------、?τ------< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 87 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（86 ) ) 奮餱例S7 以實施例45之同法，使1.10g之4-香葉氣基安息香酸 舆1.63g之4-(2-胺乙基）-1-(4 -覦苯甲基）六氫吡畊經编合 反應後，即可得1.12g(57%)之標題化合物。 b.p. 95.0-96.Ot! HMR (CDC13) δ (ρρ·) 7 . 72 (2H,d,J = 8.8Hz) , 7 . 32 - 7 . 26 ( 2H,), 7 . 0 2 -6 . 96 ( 2H , , 6 . 94 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz) , 6.70(lH,s), 5.48 (1H,t,J = 6 . 4Hz) , 5 . 09(1H,t,J = 6.4Hz), 4.59 (2H , d , J = 6 . 4Hz) , 3 . 52 ( 2H , q , J = 5 . 8Hz) , 3.48(2H,s), 2.59(2H,t,J=5.8Hz), 2.58-2.30(8H,b), 2. 19-2.04(4H,«) , 1.75(3H,s), 1.68(3H,s), 1.16(3H,s ) 啻掄俐H8 以實施例45之同法，使1.10g之4-番葉氣基安息香酸 與1.36g之4-(2-胺乙基）-1-(3,4-亞甲二氣基苯甲基）六氫 吡畊經縮合反應，即可得〇.96g (46 % )之標題化合物。 . P . 90 . 8 - 98 . 5 t： 1 H-NMR (CDC 1 3) δ (ρρι) 7 . 73 (2H,d,J = 8.8Hz) , 6.94(2H,d,J = 8.8Hz), 6.85(lH,s), 6 . 74 (2H , d,J = 1 . 0Hz) , 5.94(2H,s), 5.48(lH,t,J=6.4Hz), 5.09(lH,t,J=6.8Hz), 4 . 58 (2H , d , J = 6 . 4Hz) , 3 . 52 ( 2H , q , J = 5.4Hz) , 3.43(2H,s) I---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 88 3885 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（87 ) ,2 . 64 -2 . 3 4 ( 1 0H, a) , 2 . 1 9 - 2 . 04 ( 4 Η , ) , 1.75(3H,s), 1.68(3H，s) , 1·61(3H,s) 以實施例45之同法，使1.65g之4-香蕖氣基安息香酸 輿1.88g之4-(2 -胺乙基）-1-(2 -苯并《唑）六氫吡畊經缩合 反應後，即可得2.30g(74%)之榡題化合物。 .p. 1 36.0 - 1 38.0 t UMR (CDCls) δ (ρρ·) 7 . 33 (2H , d , J = 8 . 8Hz) , 7 . 6 1 (1 H , d , J = 6 . 4Hz), 7.56(lH,d,J=7.8Hz), 7.30(lH,t,J=6.8Hz), 7 . 09 (1H , t , J = 6.8Hz) , 6 . 94 ( 2H , d , J = 8 . 8Hz) , 6.33(H,s), 5.47(lH,t,J=6.4Hz), 5.08(lH,t,J=6.8Hz), 4.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.68(4H,t,J=4.9Hz), 3.59(2H,q,J=5.4Hz), 2.82-2.04(6H，·), 2 . 19-2 . 04 (4H,n) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1 . 60 (3H,s)
審掄俐fiO 以實施例45之同法，使1.10g之4-香葉氣基安息香酸 與1.34g之4-(2-胺乙基）-1-(2-β唑）六氫吡畊經编合反應 後，即可得0.55g(29%)之樣題化合物。 b.p. 121.3-122.4^ ^-NHR (CDCla) δ (ρρ·) 7 . 73 (2Η , d , J = 8 . 8Hz) , 7.21 (1 Η , d , J = 3 . 9), 6 . 93 (2Η,d,J = 8.8Ηζ) , 6 . 65 (1 Η , s) , 6 . 59 (1 Η , d,J = 3,4Ηζ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 89 38851 ----------^------1Τ------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88 ) ,5 . 47 (1 H , t , J = 6 . 4Hz) , 5 . Ο 9 (1 Η , t , J = 6 . 8 Ηz), 4.58(2H,d,J=6.4Hz), 3.58(2H,q,J=5.8Hz), 3.53(4H,t,J=4.9Hz), 2.71-2.60(6H,i), 2 . 19-2 . 04 (4H , m) , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s) 謇瀹俐 以實施例45之同法，使1.10g之4 -香葉氣基安息香酸 與2.00g之4-(2-胺乙基）-1-(2-β唑）六氫吡畊經縮合反應 後，即可得0.89g(48%)之標題化合物。 . P . 1 06 . 0 - 1 07 . 2 Ό U-NMR (CDC 13) δ (ρρ·) 8 . 31 (2Η , d,J = 4.4Hz) , 7 . 74 ( 2 Η,d , J = 8 . 8 Ηζ), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 6.50(lH,t,J=4.9Hz), 5.47(lH,t,J = 6.4Hz), 5.09 (1Η , t , J = 6 . 8Hz), 4.57 (2H,q , J=6 . 8Hz) , 3.87(4H,s), 3.60 ( 2 Η , q , J = 5 . 8Hz), 2.68(2H,t,J=5.8Hz), 2.67-2.54(4H,m), 2.19-2.04 (4H, , 1.74(3H,s), 1.67(3H,s), 1.60(3H,s) 審掄例fi2 將2.OOg 4-(4 -氟苯甲氣基）-3 -異丁基安息香酸溶解 於25·1二氯甲烷、1.73g三乙胺中，於冰浴中加入1.75g之 氯化二苯除。攪拌40分鐘後，將1.85g之4-(2-胺乙基）-1-異丁基）六氫吡畊加入，於室溫下攪拌一夜。將反應液以 水洗淨後，以硫酸嫌乾燥之，再過濾，濾液經減壓濃縮後 ----------t------'玎------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 90 3885 1 A7 B7 五、發明説明（89 ) ，殘餘物以矽謬管柱層析（氛仿：甲酵=20:1)精製，所得 之固腰經再結晶（正己烷）後即可得0.95g之無色結晶。將 結晶以氯仿溶解，再加入1N-塩酸乙醚溶液。室溫下攪拌 10分鐘後，過濾析出之固體，經再結晶（乙酵-乙酸乙酯混 合液）即可得1.03g(29% )樣題化合物之白色結晶。 .P. 1 73.0-174.Ot： 1 H-NMR (CDC13) δ (ρρ·) 13.03(lH,s), 8.13(lH,s), 7 . 87 (1 Η , d , J = 8.8 Ηz ),7.83(lH,s), 7 . 38 (2H , t , J = 5 . 8Hz), 7 . 08 (2H , t , J = 8.8Hz) , 6 . 9 1 (1 H , d , J = 8 . 8Hz ) , 5.07(2H,s), 4.50 -4 . 30 ( 2 H,bs) , 4 . 04 - 3.96 ( 2H , ) , 3.90(2H,s), 3.64 (4H , t.J = 14.7Hz) , 3.40(2H,s). 2.94(2H,d,J=6.4Hz), 2.55(2H,d,J=4.9Hz), 2,0卜1·δδ — 1.15(6H,d,J=6.8Hz), 0.89(6H,d,J=6.8Hz) ----------^------、訂------< (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3885 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 附件一 Η3 ί U I 第8 6 1 Ο 4 8 3 3號飞利申請案， 申請專利範園修正本 (88年12月21日） 1. 一種由下述一般式1所示之伸烷二胺衍生物及其塩：
    w人⑽ (I) [一般式1中，W為下述一般式2或一般式3所示之官 能基：
    經濟部中央標準局貝工福利委貝會印製 (一般式2中，Ri、R2為氫原子、Ci-e烷氧基、C2-20 烯氣基、或鹵素原子之任一者；Rs、則為甲基、3-甲基丁 -2-烯基申基、或香葉基甲基之任一者，但R3、 R3·之任一方為3-甲基丁 -2-烯基甲基或香葉基甲基之 時，另一方則為甲基；X為氧原子或磙原子）； 9
    (一般式3中，Rio為Ci-8烷基、Rii為鹵素原子）； 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)A4規格（210X297公») , «。。, 1 3 ο 〇 5 1 附件一 Η3 ί U I 第8 6 1 Ο 4 8 3 3號飞利申請案， 申請專利範園修正本 (88年12月21日） 1. 一種由下述一般式1所示之伸烷二胺衍生物及其塩：
    w人⑽ (I) [一般式1中，W為下述一般式2或一般式3所示之官 能基：
    經濟部中央標準局貝工福利委貝會印製 (一般式2中，Ri、R2為氫原子、Ci-e烷氧基、C2-20 烯氣基、或鹵素原子之任一者；Rs、則為甲基、3-甲基丁 -2-烯基申基、或香葉基甲基之任一者，但R3、 R3·之任一方為3-甲基丁 -2-烯基甲基或香葉基甲基之 時，另一方則為甲基；X為氧原子或磙原子）； 9
    (一般式3中，Rio為Ci-8烷基、Rii為鹵素原子）； 本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)A4規格（210X297公») , «。。, 1 3 ο 〇 5 1 Η 或 ' 子 原 氫 為 基 烷 為 Υ 或 為 7 R 中 其 基 能 官 之 示 所 胺 Τ 烷C1 8 -8基 C 苯 、 之 基代 笨取 之基 代鹵 取、 基基 氧烷 6 1 - C C 基 、 苯 基、 苯基 、 烷 基-8 燒C1 -8基 clif 為 、 η 基 .， 烧基 -8¾ 1 C 嚙 基或 黎基 啶唑 咯CI 吡、 、 基 基唑 烷噬 并 笨 ' 基 甲 苯 基 氧二 甲 數 整 之 6 述 下 為 塩 其 及 物 生 第衍 _ 覼 範 二 利烷 専伸 請該 申為 如徽 2 特 其 塩 其 及 物 生 衍 胺二 烷 伸 之 項 者 示 所 4 式 般
    4 式 般 中 4 式 般 2 之 X 及 者 項 11 第 _ 範 利 專 餹 申 同 義 定 其 h , 且 塩 · 其子 及原 物氧 生為 衍 X 胺之 二 塩 烷其 伸及 之物 項生 2 衍 第胺 画 二 範烷 利伸 専該 請為 申微 如特 3 其 塩 其 及 物 生 衍 胺二 烷 伸 之 。 項 者 3 子第 原 _ 簍範 為利 6 R6* 及鼸 R5* 、 如 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 者其 子 ， 原 塩 氪其 為及 2 ·/ R 物 及生 R1衍 之胺 塩 二 其烷 及伸 物之 生項 衍 3 胺第 二 画 烷範 伸利 該専 為請 徽申 特如 5 述 下 為 2 R 或 / 及 1 WK 之 塩 其 及 ： 物者 生基 衍氣 胺烯 二 之 烷示 伸所 該 5 為式 徹般 特 一
    5 式 般 本紙張尺度適用中國國家標準（CN S )A4規格（210 X 297公董）2 3885 1 H3 399044 (一般式5中，Rb、Rb’各為甲基、3 -甲基丁 -2-烯基甲 基、或香葉基甲基之任一者，但當Rb、Rb'之任一方為 3 -甲基丁 - 2-烯基甲基或香葉基甲基之時，另一方則為 甲基）。 6. 如申講專利範_第3項之伸烷二胺衍生物及其塩，其 特徵為該伸烷二胺衍生物及其塩之Ri及/或1?2為（：1-6 烷氧基者。 7. 如申請專利範第1項之伸烷二胺衍生物及其塩，其特 徽為該伸烷二胺衍生物及其埴為下述一般式6所示者：
    一般式 (一般式 6 中，Ri、R2、Rs、R3'、R4、R5、|{6及乂 之 定義同申謫専利範_第1項者）。 8. 如申講専利範國第7項之伸烷二胺衍生物及其壤，其 特徵為該伸烷二胺衍生物及其塩之X為氧原子，且R4 、R5及Re為氫原子者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 9. 如申謫専利箱第8項之伸烷二胺衍生物及其埴，其 特微為該伸烷二胺衍生物及其塩之Ri及R2為氫原子者 10. 如申請専利範圏第8項之伸烷二胺衍生物及其塩，其 特徵為該伸烷二胺衍生物及其塩之Ri及/或R2為前述 一般式5所示之烯氧基者。 11. 如申請專利範麵第8項之伸烷二胺衍生物及其塩，其 特徼為該伸烷二胺衍生物及其塩之Ri及/或R2為低級 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )A4规格（210X 297公董) 3 3885 1 399044 _H3_ 烷氧基者。 12.如申請專利範匯第1項之伸烷二胺衍生物及其竈，其 特徵為該伸烷二胺衍生物及其塩為下述一般式7所示 者：
    …一般式7 (一般式7中，Ri、R2、R3、Rs’、R7及X之定義同申 請専利範圏第1項者）。 13. 如申請専利範圍第12項之伸烷二胺衍生物及其塩，其 特徵為該伸烷二胺衍生物及其塩之X為氧原子，且Ri 及R2為氫原子者。 14. 如申嫌専利範画第1項之伸烷二胺衍生物及其塩，其 特微為該伸烷二胺衍生物及其塩為下述一般式8所示 者： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 R*
    2 H2}· 7 R 8 式 般 中 8 式 般 基 烷 級 低 為 誚 申 同 義 定 之 1 1 R 及 〇 者 項 11 第 圃 範 利 専 0 其 及 物 生 衍 胺之 二 塩 烷其 伸及 之物 項生 14衍 第胺 園 二 範烷 利伸 専該 請為 申微 如特 及 7 異 為 其 者 基 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公«0 4 3885 1 H3 399044 16. 如申請専利範第14項或第15項之伸烷二胺衍生物及 其塩，其特微為該伸烷二胺衍生物及其塩之Rh為氟原 子，且為對位鍵结者。 17. —種抗潰瘍之《藥組成物，其有效成份為申誧專利範 園第1至16項之任一項之伸烷二胺衍生物或其藥理上可 接受之塩者。 18. —種抑制豳P5嫌旋桿菌（Helicobacter p y r ο 1 i )增殖之 醫藥組成物，其有效成份為申請専利範麵第1〜16項之 任一項之伸烷二胺衍生物或其蕖理上可接受之埴者。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 5 388 5 1 399044
    第1圈 反應式A
    第4圏 反*式D
    OH 399044 第5圈 反》式E
    第6鼷 反慝式F
    (III-a) (XI) R* 一 COA
    (III-b) 第7鼷 反應式G
    (XIII) R7"*Z
    (XIV)
    (xv) --(XVI)
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