TW434208B

TW434208B - Processes for the preparing of substituted 3-aminobenzonitriles and benzothiadiazole-7-carboxylic acid

Info

Publication number: TW434208B
Application number: TW84110078A
Authority: TW
Inventors: Richard Breitschuh; Benoit Pugin; Adriano Indolese; Verena Gisin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1994-10-17
Filing date: 1995-09-25
Publication date: 2001-05-16
Also published as: ZA958713B

Description

434208

A7 B7 五、發明説明（/ ) 本發明相闞於一種用於製備式I之經取代之3—胺基笨並臍的方法

其中： R為氫或（^一（：12烷基· C3— C8環烷基，C01 ,Ct-Cs烷氧基烷基1 Ci-Cs羥基烷基，Ci— C8 胺基烷基，c t 一 C8烷基—NH ( C i - C4烷基），（C t 一 C8烷基_N(Ci—C4烷基）2 ’经取代之或未經取代之苄基；且為Ci -C8烷基， C3 — C8環烷基或苯基 ;其包括，在高於30¾下於一溶劑宁*式II之經取代之 3-胺基氛苯

II 其中R為如式I所定義，與自K下選擇出之氰基-供給試爾進行反應 a) CuCN 或氰基高 _ 酸鉀（II) ( = K4 〔 Fe ( CN) 6 〕）或氰基高鐵酸鈣（11) ( = Ca2 C Fe ( CN) 6 ]) ，在複合劑之存在下；或 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I ; ~ 裝；訂'^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央橾率局員工消費合作社印製 4342〇&

五、發明説明（〆） b)任何的Cu(I)鹽與鐮金牖氰化物，在複合ffl之存在下；或 (請先閲讀开&之注意事項再填寫本頁) C)鹼金雇氰化物，HCN，Ni (CN) 2或四甲基矽烷基氣化物，或嗣 HCN加成物或醛HCN加成物，在觸媒〔C〇 + (CS) 4〕3 -，或Pd。_u或偏好地〔一辣觴媒〕 Ni。一Ln或由NiL2Hal2 ，過刺的LM及一逐原劑所組成之三向混合物之存在下，Μ為一鐮金觸，L為一配位子旦η為2至4 。此中上述及K下所使用之通用專有名詞*除非另有定義*具有下列意義：烷基團為直鏈或分支，依據碳原子的數目，且為，舉例來說.甲基，乙基， n—丙基，異丙基，η— 丁基，仲一丁基，異丁基，叔一丁基，仲一戊基*叔—戊基， 1一己基或3 _己基。經濟部中央標準局負工消費合作社印製依據環的大小，環烷基為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。配位子為膦基團，其中Q為C, -C8烷基，C3 - C3環烷i •未經取代之芳基或經 Ci_C8烷基取代之芳基，Ci-C* 羥基烷基，Ci — C6烷氧基，二（Ci -C4烷基）胺基（Ci 一口 ) 本紙張尺度適用t國國家標芈（CMS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4342 08 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>) 烷基，氟， S〇3 Η或N(Ci — C4烷基）2 ;或配位子為 Q2 P- W- PQ2 ，其中W為C 1 - Ca烷基或未经取代之二茂鐵基或經"芳基#所提到之任一自由基加Μ取代之二茂戡基。偏好的二茂嫌基配位子為未經取代之二茂鐵基以及不對稱軍一經取代之代表物類，例如1一羥基乙基二茂鐵及 1一二甲基胺基乙基二茂撖。偏好的觸媒為具有式Ni ° -Ln者，其中L為三苯基膦且η為2至4*或具有式Ni 。一 L2者•其中L為（1，广一雙二苯基膦一ί-(二甲基胺基乙基）二茂嫌）。式 I之化合物為式III化合物Μ及其酸衍生物類* 其已被掲露為植物免疫劑及植物調節劑（參考ΕΡ-Β-313 512)，之製備中重要的中間產物。

COOH

根捶本發明之方法包括式II之經取代之3-肢基氮苯與一氰化物進行反應以得到根據本發明之式I化合物。 a)與 b)〔例如 CuCN/吡啶或 3 _甲基吡啶/ 2 0 0 1C〕本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐）： (^ 訂- —^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342C& A7 Β 五 /IV 明説明發

S 2 Η (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

c) 〔例如 Ni ( PPh3 ) 4 / KCN/ lOOt Ί 芳香族化合物上之氮基團经由 CuCN或Μ樓合金屬氰化物類•钶如氰基高;鐡酸鉀（II) ( = K4 C Fe ( C8 ) 6 〕）或氟基高嫌酸鈣（II) ( = Ca2 [ Fe ( CN) 6 ] ) Μ [ft啶存在下从S素加W替換之作用為已知（w Rosenaund - von Braun synthesis* ;例如 Houben- Weyl * Methoden der organischen Chemie C Methods of Organic Cheaistry] ， V o1 VIII， p · 302—3; V o 1 · E5， p. 1463-5， 1985)。芳香性鐽结之鹵化物類可經由氰基一供給化合物以氰基團加K取代亦為已知，例如_(金靨氰化物，HCN· Si ( CN) 2或四甲基矽烷基氰化物*或嗣 HCN加成物或醛HCN 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 434208 經濟部中夬橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（<) 加成物，在 Co， Pd 或 Ni 觸媒之存在下（例如* Homogeneous Catalysis 11Λ Adv · CheB· Ser* 132 ACS 1 97 4 p · 2 5 2 ; Coll· Czechoslovak ( Cheam *

ConiDun * Vo I · 48 ( 1 9 8 3) p · 1 7 6 5) 〇具有特殊1，2，3排列之含碕氯苯胺類之轉換為想要的腈類為新穎的。此令人驚異的方面為該反應之進行伴腰良好的選擇性與高產率且沒有觀察到碳-硫鍵的大量裂解。更甚者，未曾預期此反應可在富含鼋子之系统良好地進行（苯環上的硫及胺基團二者為電子一供給取代基）。更令人驚異的是即使是大基團*例如叔一丁基硫•異丙基硫 Μ及環己基硫*位於相關於反應中心之鄰一位置·並不會阻礙反應達相當程度。反應a)及b)是在複合劑之存在下施行。此禊合劑一方面造成 Cl/ CN替換反應之壜加，且另一方面，抑制S— R鐽之裂解。複合劑為含氮，霄子-供給化合物，例如吡啶，喹啉或異喹啉，其為未經取代之或經由Ci 一 C4烷基，Ci _C 4烷氣基，胺基，Ci — C4烷基胺基或（Ci —C4烷基） 2胺基加以單一至三次取代之。特別合適作為複合劑者為 -8 本紙張又度遍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝--- 434206 A7 B7 五、發明説明（G) at啶，其為未經取代之或經由甲基·與喹啉加以單一或三次取代之；非常特別的是吡啶Μ及3—甲基吡啶。在一持殊的具體事實中，利用下列以施行反應a)等其耳（基於I I)量之CuCN或氰基高嫌酸鉀（ΙΠ ( -〔Fe ( CN) 6〕）或氰基高餓酸鈣（II) ( = Ca2 〔 Fe ( CN) 6 ])，在吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶，喹啉，二甲基苯胺.乙膜， DMSO*苯並腈，DMF或四甲基尿素存在之下；或b)任何的Cu(I)鹽與至少等莫耳或更多量（基於hi)之鐮金羼氰化物•在at啶*甲基吡啶，二甲基吡啶，三甲基吡啶，喹啉，二甲基苯胺，乙腈 > DMSO，苯並腈，DMF或四甲基尿素存在之下；或c)至少等莫耳（基於II)量之赖金屬氰化物，HCN， Ni(CN) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2或四甲基矽烷基氰化物，或酮 HCN加成物或醛 HCN加成物，在觸媒 M3 〔Co+(CN)4〕3-*S Pd°-Ln 或，偏好地，Ni° - Ln，或fjiL2Hal2 ，過量的 L與一遒原劑所組成之三向混合物存在之下，Μ 為鐮金屬，L為一配位子且 η為 2至 4。可方便使用之溶"劑類為對質子具惰性的極性溶劑類，例如二氧陸環，二甲基甲醢胺，二甲基乙醢胺，ff 一甲基吡咯烷®，二甲基亞®，乙腈，苯並腈，四甲基尿素，六甲基磷醢三胺。在一偏好的具體事實中，至少等莫耳最之複 1-*>v -9- 本紙浪尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434208 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 合劑，基於Cu 或Fe，被直接使用於作為溶劑；特別僞好的為吡啶及3~甲基吡啶，3—甲基吡啶為非芾特别偏好的，因為其高沸點而允許方法在大氣壓力下，甚至在高溫度下能夠施行。反應是在介於 50與35QTC之間腌行，偏好介於150 與 25QX：間。通常*反應是在大氣壓力或稍微升高之颳力 (20巴）下施行，偏好在高達10巴之大氣壓力下。經遇約 3至18小時的反應時間之後*式I化合物之產率高達理論值的 75% ·而反應速率為 80% *其相當於超過90%基於反應游維物之產率。反應a)伴皤使用CuCN為偏好的。反應完成是由例如下列加以腌行： tfa2 S或NaCN· 如果想要的話於水溶液之形式*被加至反應绲合物•然後利用一溶劑稀釋混合物，例如乙酸乙_或甲基乙基銅（MEK )Μ使過濾較容易進行，鹽類被遇漶分開|過瀘物進行揮發*且殘餘物經由蒸豳或經由结晶作用加以纯化。當使用 (JaCiJ時，過瀘作用直接得到可再使用之CuCN。在反應 C)中* Μ氣替換氰基是在觴媒存在下、施行。 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) -裝- 經濟部中央標孪局員工消費合作杜印装 434208 A7 B7 五、發明説明（务）此反應可在腈類（乙腫，苯並脯），氫碳化物類，特別是芳香族•進而在酮類*酒精（乙酵），水·醢胺類（二甲基甲醢胺= DMF)，醚類或這些的混合物中施行|偏好在 DMF 中。反應溫度為介於30與 150TC之間，偏好40至 100 t：。此催化反應可經由反應期間觸媒之适原性再生作用加以改菩。此再生作用可經由霉子化學性方式或經由加入一堪原爾達成。在此變化中產率可甚至髙於90%*且粗製混合物可進一步直接進行反應Μ得到苯並睡二唑- 7-羧酸III而沒有分離中間產物。觸媒類是經由已知方法加Μ 製備，例如 Ε Ρ - 3 8 4 3 9 2，〃 Hom 〇 g e ne ou s C a t a 1 y s i s 11 n Adv · Cheai · Ser * 132 ACS 1 9 7 4 b · 2 5 2 ； J ·

Organomet · Che®. 1 7 3 ( 1 9 7 9 ) p * 3 3 5 » J *

Organomet - Chea · 243 ( 1 9 8 3 ) p * 95; Coll·

Czechos loval Chenn > Cosaun * Vo 1 · 48 ( 1 9 8 3) p · 1765。偏好的觸摞肆三笨基膦鎳為製備自水合氛化鎳，三苯基膦K及一遢原劑。使用之适原劑類為金羼，例如於刨屑或粉末形式之Μϋ·Ζη* Mg或Α1;氫化物類，例如棚氫化納，氫化鋰鋁或氫化納，或其它霣子化學方法。觭媒可被加至反應混合物，但其偏好原位製備。方法a，b或c的進一步優點為，經過產生式III苯並噻二唑- 7-羧酸之進一步反應之後•未反懕之游雄物 II 被轉換成為相對的7—氛苯並睡二唑類。該氛苯並 -11- 本紙張尺度適別t國國家構準（CMS ) A4規格（210X297公釐） ----：-------裝------—訂，------- ^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 434208

五、發明說明（) 疏二唑類可方便地經由簡單的相分離法（水/有機溶劑）利用式111之化合物自溫合物中去除。本發明亦相闞於式 I化合物用於得到式I I I化合韧之用途。因此這些化合韧可自2，3—二氯硝基苯（其為已知之化合物），如下列化學方程式1，加Μ製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化學方程式1

-12-

III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 434208 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式IV之 2，3—二氛硝基苯與化合物 HS — R·其中R 為如上所定義，在鐮性條件下之反應下產生 2—位置中的 R _S自由基被氛原子特定替換K得到式V之化合物；硝基丽之堪原成為胺基圑產生式 II之化合物。該還原作用為經由本身為已知之方法加以施行，例如經由Bechaep埋原法，其使用截/氛化氫，催化性氬化作用（Pd或雷尼 (Raney)鎳）或經由Naz S堪原法。產生之式 II化合物可經由如K上所述之M C1替換 CN之方法而轉換成為式I化合物之一。在接下來步驟中重氮化及環化之式 I化合物產生式VII之化合物’經由 * 1 3 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） — 11 1Ί H ^ n H 1 寐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434208 Α7 Β7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製五、發明説明（U ) 水解氰基團成為羧基團可自其得到式III之化合物，或經由部分水解作用可自其得到相關的碳醢胺。選擇性地，當顒序被保留時，式I化合物中氰基團的水解作用將得到式 VI之羧酸或，如果想要的話，碳醢胺類•經由重氮化作用可自其得到化合物 ΠΙ。重氮化作用為涇由慣用之方法加 Μ施行，例如利用亞硝酸（=HO NO)或利用無機性或有慊性亞硝酸鹽。可能提到的實例為 NaN02或具有高達8個碳原子之烷基亞硝酸盥。化合物 I或VII中腈基團的酸或鹺水解作用亦為經由慣用的方法加Μ施行，例如使用濃縮硫酸，氫氯酸或ββί金羼氧化物類，驗金羼氫氧化物類· 鹼土金羼氧化物類或驗土金靥氫氧化物類，例如使用NaOH 或 K0H ° 因肽本發明亦提供用於自式 II化合物经由3—胺棊苯並腈製備苯並《二唑-7 -羧酸III之方法|其藉由 a)如上所述M Cl替換CNK得到式I之3-胺基苯並腈，且進而 bl)氰基團之氫化作用Μ得到式 VI之化合物•接著使用硝酸或亞硝酸鹽使得胺基團進行重氮化作用，伴随環化作用，以得到式III之化合物；或 b2)使用硝酸或亞硝酸鹽使得胺基團進行重氮化作用 •伴阐環化作用，Μ得到式V 11之化合物，接著進行氰基團之水解作用以得到式〖之化合物。 ----------—裝----J--訂------線 (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 434208 Α7 Β7 五、發明説明（丨X) 該方法偏好使用其中 R為仲—C3 _c6烷基，叔一 C 4 - c S烷基或c5 _CS環烷基之化合物加Μ施行，特別偏好異丙基 > 叔一丁基或環己基。成為苯並噻二唑之環化作用•依據化學方程式2可在氰化物層次（I) ·碳醣胺層次（ΙΑ)或羧酸層次（VI)加 Κ施行。化學方程式2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

VII ΥΠΑ ΠΙ 用於製備式 XI化合物之方法本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > Α4規格（210'Χ29·7公釐） 4342 08 Α7 Β7

XI 五、發明说明（α)

X 其中 Ζ為CN，C0-NH2或COOH，包括式X化合物之重氮化，其中 2及R為如上所定義，其使用硝酸或亞硝酸鹽且接著將產物環化，且因此亦可由本發明加以提供 —,-------^—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製該方法偏好使用其中 R為仲一 C3— Ce烷基，叔-C 4 一 C 6烷基或 Cs - Cs瑁烷基之化合物加Μ施行，特別偏好異丙基，叔-丁基或環己基。根據化學方程式 3之式IV化合物之轉換為式Vi 合物及其堪原作用Μ得到式 II之化合物原則上為已知的化學方程式3 -16 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 434208 Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策五、發明説明（i f)

現在已發現式 II之化合物可Μ特別g之產率與纯度加Μ製備，當 a) 式 IV之'2，3-二氛硝基苯，K及其中 R為如上所定義之化合物HS—R在水性»中，30至1201，相轉移觸媒存在下進行反應K得到式V之化合物；此反應之後 •經由利用極性溶劑清洗•例如酒精，如異丙酵或丁酵· 而進行產物之萃取，且接著利用稀釋的酸，例如氫氣酸加以清洗至 pH 5至7 *且 b) 硝基囿與氫/雷尼（Raney)鎳之堪原作用是在酒精中或水中或這些的混合物中施行。當使用式V化合物時，其已如a)中阱描述加Κ凓備及純化•硝基團與雷后（Raney) 鎳之堪原作用令人訝異地快速進行且僅需要少量的《媒；這可遴免隨時可降解之羥基胺類的危險性堆積*從安全性的親點來看其為一相當大的改進。因此本發明亦提供K上描述之方法以作為自式 IV化合物之製備式 V化合物，自式 V化合物之製備式II化合物* Μ及二—步驟方法以作為自式 IV化合物經由式V 化合物，其中R為如上所定義•之製備式II化合物。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ίΟΧ 297公釐} --^------^ I装-----^--訂------冰 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434208 A7 B7 五、發明説明（新穎且亦由本發明所提供的是式I之化合物

其中ϋ為氫，Ci 一“ 2烷基，C3 — C8環烷基，COR I > Ci— Cs焼氧基焼基，Ci— Cs淫基焼基，Cj— C β胺基烷基，Ci-C8烷基一NHiCi-C*烷基），Ci 一 C8烷基一fMCi _c4烷基）2或埋取代之或未經取代之苄基，旦 R!為 Ci _C8烷基· C3 — u環烷基或苯基。偏好的式 I化合物為那些其中R為仲一C3 _C6烷基，叔一 C4 一 C6烷基或Cs - Cs環烷基，特別偏好異丙基，叔一丁基或環己基。新潁且亦由本發明所提供的是式V之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -f 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製

V 其中 R為如式I之定義，除了氫，甲基及經取代之或未經取代之苄基以外；R 偏好為仲一C3 — C6烷基，叔一 c + — c s烷基或C5 —（：6環烷基*特別偏好異丙基， -18- 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434208 A7 B7 五、發明説明（丨㈧叔一丁基或環己基。新穎且亦由本發明所提供的是式II之化合物 C1

其中 R為如式I之定義•除了氫*甲基，乙基及经取代之或未經取代之苄基Μ外；R 偏好為仲-c3 — c6烷基，叔一C 4 一 c6烷基或c5 ~c6環烷基，特別偏好異丙基，叔-丁基或環己基。新穎且亦由本發明所提供的是式IA之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CO-NH,

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中 R為如式I之定義；R偏好為仲一 C3_CS烷基或叔—C4 一 Cs烷基或C5 環烷基，特別偏好異丙基|叔一丁基或環己基。新穎且亦由本發明所提供的是式VI之化合物 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐) 434208 A7 Β7

COOH

烷基或 C 環己基。五、發明説明（

VI NH. 其中 R為如式I之定義|除了經取代之或未經取代之节基以外；R 偏好為仲_C3 — Cs综基或叔*~C4 _Cs c6環烷基*特別偏好異丙基，叔- 丁基或製備實施例實沲例製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 124-4 克之碳酸鉀及144克之2 —二氡一 3-硝基苯被納入 400克之二甲基乙醢胺中且混合物在77¾下加熱。在此溫度， 72. 2克之叙一丁基碲醇在 1小時期間被逐滴加入。該混合物接著在ιοου下攢拌達2小時。反應混合物在 75t：些微真空下進行濃縮*加人500毫升的水，且终產物接著在80¾被分離開。這得到185· 5克熔點50 υ之產物（產率>35%)。 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4342 08 A7 B7 五、發明説明（丨名）實施例 H— 2 :製備

CI

經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝方法a):先前技藝之方法此步骒為如實腌例 H—1中所描述•除了使用81克的異丙基硫醇取代叔-丁基硫酵Μ外，於是得到 175 克熔點 6 6 7 t：之產物（產率> 3 5 % )。方法b):根據本發明之方法 80 · 1 克之異丙基硫酵在 65至下被計量加至 195· 5 克之2，3 —二氛硝基苯，3. 2 A克之溴也四丁基銨，157· 3 克之30 %氫氧化納溶液以及12G克水之混合物。立即在65至7(3t：下持鼸授拌達1小時，100克的異丙酵在下被加至反應混合物，且底層水相被分雕開。有機相可利用稀釋之氫氛酸水溶液加以濟洗至 PH 5 至7並冷卻至Ot： ·已结晶出來之產物被過滤分開並以約 40克之異丙醇進行清洗。此得到225克的產物，熔點65 至67¾ (產率9 5%之理論值）。實豳例 H— 3 :製備 -2 1- ------* ---* -----J--訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格UIOX297公釐） 434208 A7 B7 五、發明説明（q)

於500奪升水中之345克硫化纳水合物在2小時期間，8[)至82¾下被加至於560奄升異丙酵中之401· 3 克1一菜-2 -環己基硫一 3 -硝基苯。混合物在8210下攪拌達 3小時之後，其被冷卻至2Q至25t’且水相被分離開。有楗相為使用 2GQ毫升之2 5%氯化納溶液進行清洗。有機相接著進行澹縮並在18D1C / 〇 · 2托耳進行蒸皤。產率：278 ·4克（77%)之黃色油狀物。實施例 Η— 4 :製備 ----：-------—装 , _ 訂- (请先聞讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CH,

335 .克之1 一氣_2 —異丙基碇一3 -硝基苯（得自實施例Η-2)在900克甲酵中，35至40t：/5巴，27· 5 克之雷尼（Raney)鎳（作為一懋許水溶液）存在下進行 S化作用。氫的吸收结束後’混合物被冷部至室溫，雷尼 -22- 本紙杀尺度通用十國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434208 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（π ) (Raney) 鎳被過濾分開，且溶劑在旋轉式乾煉器上加Μ蒸餾分開。殘餘物（粗製產物）被直接應用在接下來的步驟或在 90至 1〇〇Ί〇/〇. 05奄巴下進行蒸餾，產率：272 克（95% ) 〇反應時間： a) 對於根據先前技藝加以製備之游離物：實施例Η- 2，方法 a) : 3 _ 5小時。 b) 對於經由根據本發明之方法加K準備之游鐮物：實腌例 H_2，方法 b) :0.5小時。 „實施例H— 5 :製備

CN \ 人 XCH3 νη2 3 Η- 5 ( 1) ： 60. 5克之3—氣一2 —異丙基酾苯胺（得自實施例 Η — 4> ，26. 9克之氰化網（I) Κ及26-1 克之吡啶在 190 C下加热達7小時。100毫升的乙腈伴 «蒸發性冷卻被逐滴加入•且接著以一次少許的方式加入 7 奄升的水並接著加入21 >5克的硫化納水合物。混合物在80 t：下進行攪拌達4小時之後，其被冷卻並a濾，且进滅物進行濃縮。經過7 0至1 2 Q t： / 0 . 0 5托耳之蒸 -23- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^—«1· m -I —^n i I Jut «^—Β— ^^^^1 It，澤 - 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 43420 Α7 Β7 經濟部t央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（//) 餾作用後· 200毫升之己烷被加入旦混合物進行過濾。產率：22. 7克（40%)之 3 —胺基一 2_異丙基疏苯並腈，熔點82 t。 B- 5 (2) ： 202克之3 -氣_2_異丙基硫苯胺（得自實施例 H-4) ，134克之氰化钃（I)K及140克之3 -甲基吡啶在 19Qt：下加热達 9小時。然後加入 200克的甲基乙基酮》 60克之碇化納Μ及10克的水，混合物進行攪拌，鹽類被過瀘分閭，且過瀘物進行灌鏞。殘餘物 *其包含產物與游離物，在 70至12〇υ/0*05巴下進行蒸餾•且蒸餾物為自甲基環己烷结晶化而來。此得到 125克的產物（65¾之理論值）；游離物（20%之理論值）存留於母液中且可被再循環。實施例H-6:觸媒Ni° (PPh3 ) 4之製備 47. 5 克之氰化鎳六水合物被纳入1，0 0 0克之二甲基甲醢胺中且混合物進行剌烈攪拌。立即纳入 2 09· 8克之三苯基膦。1 5 0克之D H F被蒸餵分開，且2 2克之錳粉末在惰性氮體環境（氮）下被加入。绲合物在50t：下授伴達1 ‘5小時，該期間溶菠的顔色自深Μ綠色經過綠色改變為紅棕色。此刻觸媒不需要被分離即可備用。 -2 4 - —I. „ — I ί 1 -，装 ϋ ~I n f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） 43420η 公告本 Α7 Β7 五、發明說明（） -- 實施例Η— 7 :使用分開製顔之Si ( PPh3 ) 2 Cl2 + 2PPh3作為觸媒Μ製備駿基-2 —異丙基疏筆腈 5 毫升之DMF在惰性氣體環境下被邡至327毫克之氛化雙三苯基膦鎳，82 毫克之錳粉末以及2S2毫克之三笨基膦且混合物在50Ό下攪拌達45分鐘。1克之3-氛 _ 2 —異丙基硫苯胺與3 5 S鼍克之氮化鉀接著被加入。混合物在 50Γ下攪拌達小時。15毫升之甲苯及iQ毫升之水被加人之後，混合物經由過濾作用加以澄清化。10 0 毫升之甲苯被加人旦温合物使用 30毫升的水進行清洗。有儀相進行濾縮且殘餘物於矽膠上進行色層分析（己烧/ 乙酸乙酯=4 ： 1)。此得到0 * 7 2克之無色结晶（產率 :76 % ) 〇實施洌Η — 3:使周如實施例Η — 6之描述所製備之觸媒以準備3 —胺基一 2—異丙基硫苯詖睛 201*5克之3 —氯-2-異丙基硫苯胺被加至貢施例 Η- 6中所得到之觸媒混合拗中。5 1，5克之氰化納在5 0 °C下被加入伴隨劇烈搜拌。每3小時檢査反懕一次°經過最大之2 4小時後，反懕已结束。反應混合梭1於真空狀態下進行濃縮。殘餘物Μ 1升之甲基乙基酮與1升之水5D 以處理，剌烈攪泮並進行過瀘。溶疲被靜置以允許各相分 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) ^--------:訂 --------線經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 434208 A7 B7五、發明説明（>彳）開。已被分開之有拥相進行濃緬且殘餘物K 8 0 Q奄升之環己烷在50 υ下加Μ處理。固體被溶解後，其被冷卻至ot：並接種晶種。得到117克（61¾)之白色结晶。實施例Η— 3: 3 -胺基一 2—異丙基疏苯並膊之製儔 6 升之二甲基甲醣肢被加至50克之氣化鎳二水合物 • 2 0 0兒之ΒΡΡΡΑ ( 1，Γ 一雙二苯基膦一1-(二甲基胺基乙基）二茂箱）Κ及49克之錳粉末，且混合物在50 Ρ·惰性氣體瓖境下授拌達2小時。一棕色懸浮液形成。 1，2(JQ克之3 —氣-2—異丙基味苯胺與430克之KCH被加至懸浮液且混合物在50Ό下攪拌達16小時。完成之後，熔點8210之白色结晶Μ約90%之產率加Μ得到。實施例Η_ 10 :製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝

COOH

2 δ . 8克之3 —胺基一 2—異丙基磙苯並腈在1 2 0 t：下被加至30. 6克之96 %疏酸以及8. 6克水之混合物。混合物在12Qt：下加熱達2小時以及在149¾下進一步加 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準icNS ) A4規格（2丨0X297公釐) 494208 A7 B7 五、發明説明（>f) 热2小時之後·3_胺基一 2—異丙基疏苯甲酸，其以硪酸盥形式沉锻•為Μ幾近定量產率之方式獲得。冷卻時，懸浮液利用150毫升之水與80毫升之異丙酵加Μ處理。混合物被冷卻至（]¾，且於 48· 6克水中之 20* 8克亞硝酸納溶液在 4 小時期間被逐滴加入。進一步在Ot；下1 小時之後，混合物利用於20奄升水中之10* 6克乙醯胺加K處理並過«。產率：23· 4克之白色结晶（87 %)。實施例Η— 11 :製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

CN

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝於2〇笔升丁酵中之9. 6克3—胺基一2-異丙基确苯並腈在15C，3小時期閗被逐滴加至7克之亞硝酸戊基酯，4(3奄升之丁酵以及1. 1克之濃嫌氫氰酸。混合物進 ~步攪拌 3小時之後，fl‘6克之乙醚胺及10Q奄升之水被加入。有«相被分雄開並於真空狀態下進行溻路。此得到 8. 3克於白色结晶形式之7—氰基苯並噻二唑（產率：> 97炻）；熔黏 114至 117TC。實施例H_ 12 :製備 -27- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434208 Α7 Β7 五、發明説明（/)

COOH

於 8Q克丁酵中之 8‘1克 7—氰基苯並嫌二唑利用 16· 8 克之5%氫氧化鉀溶液加Μ處理且混合物在下加热達 3小時。在瑄3小時期間，7_碳醣胺一苯並疏二唑沉澱物出來且稍後再溶解成為該酸之鼸。混合物已冷卻至40至50它之後，200亳升之水被加人且各相進行分離。水相利用氢氯酸加Μ酸化並進行過漶。產率：.8克之苯並唾二唑-7-菝酸，熔黏的 230Ό (88%)。實施例

^^^1 —Bn 1· 0——^— 1^1^1 fn ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 TJ J 0¾ --? {請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装於 80奄升之水及14 . 3克之32%氫氛酸中*懸浮液形式之9‘6克3~胺基一 2_異丙基琉苯並腈在15¾ ，2小時期間利用於20奄升水中之3· 45克亞硝酸納溶液加以處理。當授拌已在 15C下持讀達2小時後•加入 1· 5克之乙»胺，且已沉澱之產物利用抽氣加Μβ»分開 •以水加Μ清洗並進行乾嫌。產率：7· 7克（33 %)之 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 4342 A7 B7 五、發明説明（yt?) 白色结晶，熔點11 6至11 9亡。實施例 Ε— 14 :製備

經濟部中央樣準局員工消费合作杜印装 20· 2 克之3_氯一異丙基磧苯胺，1Q.8克之氰化鋦（1) ，〇♦ 7克之氢化鋦（II) Κ及3 ‘2克之吡啶在 16〇·〇下加熱達 22小時。此時間縵後* 50奄升之丁酵及 11· 2 克之Κ0Η被加入且混合物在110C下加熱達6小時。4 奄升之水接著被加入且混合物在11QC下進一步攢拌18小時。當冷卻時，混合物利用1QQ奄升之水加以處理，通濾，且各液相利用50奄升之甲基異丁基酮及50奄升之水加以清洗·並使用 2Q克之濃缩氯氛酸進行酸化。各相分離後，水相锂使用30%氫氧化納溶硖而賦予鐮性· 且沉澱物使用甲基異丁基酮加Κ萃取。過漶並灌縮甲基異丁基鹂相得到稍後固形化之棕色油狀物；熔黏93至97C Ο 實施例15 :製偁 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） tut -111 ί ^^^1 ^ϋ— m 4 ^kz, i In ^^^1 m· ^ J. 淒 - 、T. (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 434208 A7 B7 五

N 2· 1 克之3 —胺基一2—異丙基碇苯醢胺（得自實施例H-11) *20奄升之水Μ及5. 7克之禳綰氫氧酸在1〇 ^ 45 分鐘期間利用於4奄升水中之0· 7克亞硝酸納加Κ處理。在 1〇它1小時後，1克之胺基磺酸被加人，且混合物接著經使用氫氧化納溶液而被賦予_性。利用水進行過濾及清洗之後，混合物進行乾埭。產率：1. 2克之结晶（67% )熔點> 3 0 0 C。實施例Η — .1 6 :製備 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

COOH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 140 克之亞硝酸納水溶液在高達0至5 1C下計最加至於110克疏酸與 500克水中之192克 3—胺基一 2—異丙基疎苯睛懸浮液。此反應之後，使用甲苯萃取混合物，且有櫬相與 360克之30 %氬氧化納溶液一起在60t：下攪拌達4小時。甲苯相（其包含第二產物）被分離開•使用氫S酸酸化水相|且在此方法期間结晶出來之產物被過濾分開。產率：171克（9 5%之理論值）。 -30- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐）

Claims

434208 A8 B8 C8 |D8 ,τ. 申請專利範戚公告表經濟部中央標準局員工消費合作社印策 1 · 一種运:於製飞備\式I之經取代之3 -胺基苯並腈之方法

其中： R為氫或Ci 2烷基，環己基；其包括，在高於30°C下於一溶劑中，式II之經取代之3 —胺基氛苯

其中ϋ為如式I所定義，與自K下選擇出之氟基-供給試劑進行反應 a) CuCN ，在選自包括毗啶及3-甲基吡啶之一群組之複合劑之存在下；或 b) 鹼金屬氰化物，在選自包括吡啶及3 -甲基吡啶之一詳組i複合劑之存在下；或 . c) 鹼金屬氰化物* HCN，Mi (CN) 2或四甲基矽烷基氛化物*或酮 HCN加成物或醛 HCN加成物|使用式Ni° 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A#見格（21 OX297公釐） --；-------t.------iT------0 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434206 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標率局負工消費合作社印東六、申請專利範圍 _Ln之觸媒加K施行，其中L為三苯基膦且η為2至4 *或使用式— L2之觸媒，其中為（1，厂一雙二苯基膦一 1一（二甲基胺基乙基）二茂)。 Γ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該反應是在 5!]至 3 5 ο υ下施行。 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法*其中反應a) 或 b )是在1 5 0至2 5 Ο X；下施行。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應C) 是在30至150¾下施行。 5 -根據申請專利範圍第1項之方法，其中*在反應 a)中，至少等莫耳量之基於Cu或Fe之複合劑被使用於作為溶劑。 6· —種用於自式II之化合物，其中R如申請專利範圍第1項所述，製備式III之苯並噻二唑—7—羧酸之方法 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） ---------^------1T------i • * (請先閱讀背面'^意；^項再填寫本頁) 4342C〇 A8 BS C8 D8 申請專利範圍 Cl

COOH

CN

COOH

III

VII (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其包括 a)以式II之經取代之3-胺基氯苯中的氛原子替換氰基團K得根據申請專利範圍第1項之式I之3—胺基苯並腈，且進而 Η )氰基團之氫化作用以得到式V I之化合物，接著使用硝酸或亞硝酸鹽使得胺基團進行重氮化作用，伴隨環 -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434208 ABCD 六、申請專利範圍化作用，Μ得到式11 I之化合物；或 b2)使用硝酸或亞硝酸鹽使得胺基團進行重氮化作用，伴隨環化作用，以得到式 V I I之化合物*接著進行氰基團之水解作用以得到式II I之化合物。 7 -根據申請專利範圍第6項之方法，其中R為仲 —C 3 — Cs院基或叔—C4 一 Cs院基或環己基。 8 -根據申請專利範圍第7項之方法，其中R為異丙基，叔一丁基或環己基。 ---------^------ΐτ------0 (請先閱讀背面之注意事項>',,4寫本頁) . * 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

申請曰期案琥 84 1 10 0 7 ft. , 類則 %續1 (以上各櫊由本局填註）

A4 C4 434208 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽雲靈專利説明書發明一 'υ名稱新型中文製ί竜涇取代之3-胺基苯並睛及苯並噻二唑-7-羧酸的方法英文 PROCESSES PCR 5REPARESG SOBSTITUIED 3-AMINOBE>I2CNITRILES AND BEH2〇miaDIAZQLE-7-CaRBOXYLIC SOD ^發明一、創作姓名國藉 ⑴里夏.布萊舒 (2) 班諾.葡京 (3) 亞德里亞諾.英多里 ⑷斐列娜.李辛 ⑴德國 ⑵⑶⑷瑞士住、居所 ⑴瑞士 4 142明辛斯坦.艾辛街9號 ⑵瑞士 4142明辛斯坦.水屋路16號 ⑶瑞士 4 3 i 3摩林.沙林能街9號 ⑷瑞士 5G28烏肯.康貝格街198號 _ 姓名 (名稱）諾華公司國籍瑞士三、申請人住、居所 (事務所）瑞士4058巴花爾城•黑森林大道215號代表人姓名 1. 成納·瓦得克 2. 瓦特勞.佛格勒 -1 - iir--------0--,------ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐）裝 434208

五、發明說明（) 疏二唑類可方便地經由簡單的相分離法（水/有機溶劑）利用式111之化合物自溫合物中去除。本發明亦相闞於式 I化合物用於得到式I I I化合韧之用途。因此這些化合韧可自2，3—二氯硝基苯（其為已知之化合物），如下列化學方程式1，加Μ製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化學方程式1

-12- III 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43420η 公告本 Α7 Β7 五、發明說明（） -- 實施例Η— 7 :使用分開製顔之Si ( PPh3 ) 2 Cl2 + 2PPh3作為觸媒Μ製備駿基-2 —異丙基疏筆腈 5 毫升之DMF在惰性氣體環境下被邡至327毫克之氛化雙三苯基膦鎳，82 毫克之錳粉末以及2S2毫克之三笨基膦且混合物在50Ό下攪拌達45分鐘。1克之3-氛 _ 2 —異丙基硫苯胺與3 5 S鼍克之氮化鉀接著被加入。混合物在 50Γ下攪拌達小時。15毫升之甲苯及iQ毫升之水被加人之後，混合物經由過濾作用加以澄清化。10 0 毫升之甲苯被加人旦温合物使用 30毫升的水進行清洗。有儀相進行濾縮且殘餘物於矽膠上進行色層分析（己烧/ 乙酸乙酯=4 ： 1)。此得到0 * 7 2克之無色结晶（產率 :76 % ) 〇實施洌Η — 3:使周如實施例Η — 6之描述所製備之觸媒以準備3 —胺基一 2—異丙基硫苯詖睛 201*5克之3 —氯-2-異丙基硫苯胺被加至貢施例 Η- 6中所得到之觸媒混合拗中。5 1，5克之氰化納在5 0 °C下被加入伴隨劇烈搜拌。每3小時檢査反懕一次°經過最大之2 4小時後，反懕已结束。反應混合梭1於真空狀態下進行濃縮。殘餘物Μ 1升之甲基乙基酮與1升之水5D 以處理，剌烈攪泮並進行過瀘。溶疲被靜置以允許各相分 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) ^--------:訂 --------線經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 434208 公告本 A5 B5 丨· 修正四、中文發明摘要（發明之名稱： — 製诲經取代之3 —胺基苯並腈及苯並噻二唑-7-羧酸的方法本發明相關於一種用於製備式I之經取代之3-胺基苯並睛的方法

I 其中.： R為氫或Ci— Cl2烷基， C3_Cs環烷基，CORi ，Ci 一 Cs烷氧基烷基，Ci-Cs羥基烷基，Ci—Cs 胺基燒基，Ci 一 C:3焼基一SH(Ci — C4踪基）’（Ci —Cs烷基一 N(Ci — c4烷基）2或經取代之或未經取代 ^^^^1 ^^^^1 nn 11— ^^^^1 t I ^^^^1 ^^^^1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱：） Absrract The invention relates to a process for the preparation of subsrimeed 3-aminobenzoniixiles of chc formula I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

in which: R is hydrogen or CrC12alkylt C3-C3cycloaikyi, CORLi CrC3alkoxyaLkyl, CrC6hydroxyaikyl，CrC8aminoaikyl, CVCsalkyl-NHCCL-Qtaiicyt)， C^CgaJJcyl-NiCpQalicyi)^ ot subsncuced or unsubstiruted benzyl; and R: is CpC^aUcyl, C3-CgCycIoalkyl or phenyl; and which comprises reacting a subsucuced. 3-aminochIorobcazene of che formula Π 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規浪（21〇X297公釐} 434208 A8 B8 C8 |D8 ,τ. 申請專利範戚公告表經濟部中央標準局員工消費合作社印策 1 · 一種运:於製飞備\式I之經取代之3 -胺基苯並腈之方法

其中： R為氫或Ci 2烷基，環己基；其包括，在高於30°C下於一溶劑中，式II之經取代之3 —胺基氛苯

其中ϋ為如式I所定義，與自K下選擇出之氟基-供給試劑進行反應 a) CuCN ，在選自包括毗啶及3-甲基吡啶之一群組之複合劑之存在下；或 b) 鹼金屬氰化物，在選自包括吡啶及3 -甲基吡啶之一詳組i複合劑之存在下；或 . c) 鹼金屬氰化物* HCN，Mi (CN) 2或四甲基矽烷基氛化物*或酮 HCN加成物或醛 HCN加成物|使用式Ni° 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A#見格（21 OX297公釐） --；-------t.------iT------0 m (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)