TW434236B

TW434236B - A process for the preparation of 4-aryl-5-pyrimidinyl-imidazole derivatives

Info

Publication number: TW434236B
Application number: TW086112050A
Authority: TW
Inventors: Joseph Sisko
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2001-05-16
Also published as: AR015579A1; JP2000502683A; AR004405A1; HUP9902466A3; HUP9902466A2; IL143517A; WO1997023479A1; IL143517A0; KR19990076625A; AU1468197A; TR199801121T2; AU704500B2; ZA9610687B; EP1019393A1; NZ326574A; AR012567A1; CZ198598A3; IL124908A0; BR9612187A; US6100399A

Description

434236 專利申請案第86112050號 (民國89年11月22日送呈)-附件二

發明說明（ V η 本發明之領域本發明係關於一種合成具有4-芳基、5-嘧啶雜環之咪唑衍生物之新穎方法。本發明之背景本發明係敘述一種新穎及概括性方法以製備5-嘧啶基取代之咪唑類，先前合成此類分子之方法係利用留笙反應 (van Leusen, Α.Μ·等人J. 〇rg· chem. 1977, 42, 1153) ’該反應乃涉及亞胺及甲苯磺醢異时之環合加成作用 (cycloaddition);唯製備所需亞胺之醛前驅物時的困難性限制了此途徑之應用範疇❶於Adams等人之W0 95/02591 中’揭示出改良之環合加成反應以合成類似之化合物，但是仍需要以一種對環境有利且商業上可行之方式加成嘧啶環之方法。本發明係採用一種將甲苯磺醢異胂與α -酮醛亞胺環合加成之新穎方法以生產5-酮基咪唑衍生物，該5-酮基係作爲一種優異之前驅物供加成選擇地經取代之嘧啶環0 本發明之扼要説明本發明係關於一種製備式（I )化合物之方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434236 A7 _B7______ 五、發明説明（2) I補充y _ R4爲一選擇地經取代之苯基、蒸或萘-2-基，或爲雜環； m 爲0或整數1或2 ; m’爲整數1或2 ; R 2 爲-(CRl〇 R20 )n，OR 9、雜環基、雜環C卜 10燒基、Cl-10 垸基、鹵素取代之Cl io垸基、C2-10烯基、C2-10坱基、C3-7環坑基、C3-7環坑基Cl-1G燒基、C5-7環歸基、 C5-7環烯基-Cl-IQ垸基、芳基、芳基Cl-H)垸基、雜芳基、雜芳基-Cl io统基、（CRwR2〇)n ORu， (CRi〇R2〇>nS(〇)mRl8, (CRl〇R20)nNHS(0)2Rl8, (CRi〇R20>nNRl3Rl4， (CRl〇R20)nN〇2, (CRl〇R20)nCN, (CRi〇R2〇VS〇2Rl8， (CRi〇R2〇)nS(0)m.NRi3Rl4，（CRl〇R：20)nC(Z)Rll,(CRi〇R2〇)nOC(Z)Ril, (CRi〇R2〇)nC(Z)ORn. (CRl〇R2〇)nC(Z)NRl3Rl4. (CRj〇R20)nC(Z)NRl 1OR9. (CR i〇R2〇)nNR 1 〇C(Z)R U, (CR i〇R2〇)nNR i〇C(Z>N R13R14, (CRi〇R2〇)nN(OR6)C(Z)NRi3Rl4, (CRi〇R2〇)nN(〇R6)C(Z)Ri 1, (CRi〇R2〇)nC(=NOR6)Rl l, (CRi〇R2〇)nNR|〇C(=iNRi9)NRi3Rl4r (CRi〇R2〇)n〇C(Z)NRl3Rl4. (CRi〇R20)iiNRi〇C(Z)NRi3l< 14， (CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)OR10 , 5_ (β 仍）_ 】，2，4 _择二唑 _ 3 _ 基或4-(Rj2 )-5-(Ri8Ri9 )-4,5~二氫-l,2,4-ιIf二咕-3-基；其中芳基、芳垸基、雜芳基ミ雜芳基烷基、雜環及雜環烷基可經選擇地取代； . η 爲1至Η)之整數； η*爲〇或1至10之整數； Ζ 爲氧或硫； R6爲氫、穣學上可接受之陽離子、Ci-1(>垸基、C3 7環本紙張尺度適闲中國國家樓準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明説明（3) 垸基、芳基、芳基C】-4烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基、芳醏基、或Ci 10垸鷂基； R 8爲Cl io垸基、_素取代之Cl-Η)烷基、C2-10烯基、 C210炔基、C3 7環垸基、C5-7環烯基、芳基、芳基 Cl io烷基、雜芳基、雜芳基Cl 1G垸基、 (CRio R20 ) n 0R 11 ' (CR 10 R20 ) n S(0) ΠΙ R 18 ' (CRi〇 R20 ) n NHS(O) 2 Ri8、（CR ίο R20 ) π NR u R η ;其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基垸基可經選擇地取代； R9爲氫、-C(Z)RU或選擇地經取代之Ci-H)烷基、 s(0) 2 Kl8、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4垸基； R]〇及R20分别獨立地爲氫或Cl-4统基； Rll爲氫、Cl-]G垸基、C3-7環烷基、雜環基、雜環基 Ci-io烷基、芳基、芳基Ci-io烷基、雜芳基或雜芳基 Ci-io炫基； R 12爲氫或R 16 ; R13及Rl4分别獨立地爲氫或選擇地經取代之Cl 4垸基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4垸基. ，或與其所鍵接之氮一起形成一5至7員之雜環，該環選擇地含有另一選自氧、硫或NR 9之雜原子； Kl6爲Cl-4垸基、由素取代之Cl-4烷基、或C3-7環垸基； Rl8爲Cl 1G垸基、C3 7環烷基、雜環基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基-Cl-H)垸基、雜芳基或雜芳烷基；及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 434236 A7 B7 五、發明説明（4 ) R19爲氫、氰基、Cl-4烷基、C3-7環烷基或芳基；此製法包括： a)令如下式U )之化合物〇〇 <11) 式中R爲式（I )中之。密嚏基（R 1 )上之選擇性取代基，或爲氫、選擇地經取代之垸基或選擇地經取代之芳基，與式R2 ΝΗ2 (ΒΙ )化合物（其中R2係如式（I )中之定義 >反應，生成式（IV)化合物〇 (IV) ^2 其中R及R 2之定義如前；及 b)令式（IV)化合物與式（V)化合物及一適當之鹼反應 Ar I SO 2 οR^Sl

In I = - I «I- m I -1- i^i— I ill I - (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =(V) 其中Ar爲一選擇地經取代之芳基定義；生成式（VI)化合物〇 R,α-ΛΛ r4 且R 4係如式（I )之本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

43423 6 A7 B7 五、發明説明（5 ) 其中R、R 2及R 4之定義如前；及 c)令式（VI)化合物輿式（VD)化合物反應 /〇Ra (Rb)2N-< (vii) OR a 其中Ra爲烷基、芳基、雜芳基、環垸基、環烯基、芳垸基、雜芳垸基、雜環基或雜環垸基，各基可經選擇地取代；且Rb爲烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳垸基、雜芳垸基、雜環基或雜環垸基，各基可經選擇地取代；生成式（VIII)化合物 ---------於-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(Rb^N

(VIII) 丁 -4 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝其中Rb係如式（VD)中之定義，R之定義如前，且R 2及 R4係如式（I )中之定義； d)令式（VIII)化合物與式（IX)化合物 (IX.) 其中 Z 爲) 2、SRe、0Re 或只(1，

Rd獨立地爲氫、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基或雜環垸基；

Re爲烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、芳垸基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 乂公釐） .ο Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝五、發明説明（6 、雜芳垸基、雜環基或雜環垸基；且 Y 爲 0、S或 NH ; 生成式（I )化合物，或其蒂學上可接受之鹽。本發明之其他標的係如後文中尖義之新相之Λ (V丨）與 (νιπ)化合物。本發明之詳細説明：本發明係關於一群咪嗤化合物之新合成法，該等化合物之概括性結構係如前述式（I )所示，亦如Adams等人之W〇 95/02591、Adams等人之WO 96/21452 (1996年 7月 18 曰么開）、Adams等人之W0 96/21654 ( 1996年7月18日公開）、 Adams等人之USSN 08/659,102 ( 1996年6月3日申請’代碟人檔案號碼P50347-2 )中所述者，其揭示内容亦併入本文中供作參考。較佳之式（I )化合物具有下列結構： (1) 式t R1爲嘧啶-4-基，其環乃選擇地經一或兩個取代基取代 ’各取代基係獨立地選自選擇地經取代之Clio垸矣、選擇地經取代之芳基、南素、m基、硫醇基、

Cl-10垸氧基、Ci-10烷硫基、Ci-It)烷亞磺醯基、 CH2 〇Ri2、胺基、單或二-Ci-io垸基取代之胺基、 /昝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2 ] 〇 X 297公釐.) n^i n n^i ^^^^9 〆，广请先關讀背面之法意事項真碘寫本頁) 434236 A7 _；_B7 五、發明説明（7 ) NHR2i、N(Ri〇 )C(0)Ra或N-雜環基，該環具有5至7 員且選擇地含有另一選自氧、硫或NR15之雜原子； R 4爲選擇地經取代之苯基、落-1_基或茶_ 2_基、或雜芳基環； m 爲0或整數1或2 ; m，爲整數1或2 ; m"爲0或1至5之整數；尺2爲_(^1〇1?20)11，〇1?9、雜環基、雜環基(：卜丨{)烷基、

Cl-io稼基、由素取代之C卜1〇统基、C2-1Q歸基、C2-10 坱基、C3-7環垸基、C3-7環垸基Cl-IG垸基、C5-7環烯基、C5-7環烯基-Cl-ίο统基、芳基、芳基ClK)烷基、雜芳基、雜芳基-Cl-10校基、（CRl〇R2〇)n〇Rll, (CRl〇R2〇)nS(〇)mRl8,（CRl〇R20)nNHS(0)2R】8, (CRi〇R2〇)nNRi3Rl4, (CRl〇R20)nN〇2, (CRl〇R20)nCN，（CRi〇R2〇)n，S〇2Rl8, (CRi〇R2〇)nS(〇)m'NRl3Rl4. (CRl〇R2〇)nQZ)Ri j, (CRi〇R2〇)n〇QZ)Ri j. (CRi〇R2〇)nC(ZK)R"，（CRi〇R2〇)nC(Z)NR 13RM, (CR1 〇R2〇)nC(Z)NR 11OR9, (CRi 〇R2〇)nNR l〇C(Z)R H，(CR1 〇R20)nNR l〇C(Z)NR 13R14, (CRi〇R2〇)nN(OR6)C(Z)NRi3Rl4,（CRl〇R20)nN(〇R6)C(Z)R| 1， (CRi〇R2〇)nC(=NOR6)Rl 1，(CR|〇R20)nNRl〇C(=NR_Ri3Ri4, (CRi〇R2〇)n〇C(Z)NRl3Rl4, (CRl〇R2〇)nNRl〇C(Z)NRi3R14, (CR1 〇R20)nNR]〇C(Z)ORl〇、 5-(R18 ) - 1,2，4_B·?二^ _3_. 經濟部中央標準局男工消費合作社印聚基或4-(Ri2 )-5-(Ri8Ri9 ) j，5-二氫-1,2,4-1 二唑- 3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基及雜環垸基可經選擇地取代； η 爲1至10之整數； η’爲0或1至10之整數；

H· ^^^1 In - — -i ^ - -. - «^^1 ^nf ^^^1** (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公釐）

43423S 五、發明説明（8 A7 B7

1爲氧或硫；

Ra爲氩、Cl-6疾基' C3-7環烷基、芳基、芳基以-4炫甚' 雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環C!·4烷基； R 6爲氫、藥學上可接受之陽離子、Cl-Η»垸基、C3 7環境基、芳基、芳基Cl-4燒基、雜芳基、雜芳炫基、錐環基、芳链基、或Cl-1G垸碰基； R 8爲Cl-1Q烷基、_素取代之Ch。炫基、C2-1。烯基、 C2_l〇坱基、C3-7環校基、C5-7環稀基、芳基、劳基 Cl-IG垸基、雜芳基、雜芳基Cl io垸基、 (CR]〇 R20 ) n OR 11 ' (CRio R20 ) n S(〇) m R 18 ' 其 (CRl〇K2〇)n NHS(0)2 R18 ' (Ci?i〇R2〇) n NR13RN ；中芳基、芳垸基、雜芳基、雜芳基烷基可經選擇地取代； R9爲氫、-C(Z)Ru或選擇地經取代之Cl-ίο烷基、 S(〇) 2 R 18、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4烷基；

Ri〇及R20分别獨立地爲氫或Ch烷基；經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 t請先閱讀背而之注意事項真填寫本寊) t.. R11爲氫、Chq烷基、C3-7環烷基、雜環基、雜環基 Cl-丨G境基、芳基、芳基C]-1G燒基、雜芳基或雜芳基 Cl-l〇燒基； R 12爲氫或R 16 ; 只丨3及K】4分别獨立地選自氫或選擇地經取代之C】M株基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Ci _4咬 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格ί 2丨〇x297公釐） --------- _B7 L· ，_— - 五、發明説----- 基，或與其所鍵接之氮一起形成一5至7員之雜環，此環選擇地含有另-選自氧、硫或NRs之雜原子；爲βΙ0 或C(Z)—Cl_4垸基； ^ ，爲Ci-4垸基、_素取代之Ch垸基或ο ?環垸基； R!8爲Ci-i〇垸基、ο-7環垸基、雜環基、芳基、芳垸基、雜環基、雜環基-Cho烷基、雜芳基或雜芳基拉爲氫、氰基、（:卜4垸基、a·7環烷基或芳基；且 hi爲垸基、芳基、芳基Gw垸基、雜環基、雜環基Ci 6 垸基、雜芳基、雜芳基Cl-e烷基，其中各其可經選擇地取代；成其樂學上可接受之鹽類。較佳者爲式中爲苯基、萘-基或萘-2-基、或雜芳基’各環乃選擇地經一或兩個取代基取代，各取代基係獨又地選自（作爲4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2~基取代基時）自素、氰基、硝基、-C(Z)NR7 R17、 ~C(Z)0R16 ' '(CRi〇R2〇) v COR12 ' -SR5 '-SOR5 ' -OR12 、由素取代之Ch垸基、Ch垸基、-ZC(Z)Ri2、 'NRioCU)!^6 或-(CRl〇R2〇) v NRiotho，以及.（位於其他取代位置時）由素、氰基、-c(z)NRi3r14、-C(Z)0R:i、 ~(CRi〇R2〇),.C〇R3、-S(〇)aR3、-OR3、鹵素取代之匸1-4 校基、-C卜4¾基、-(CR10 R20 VNRio C(Z)R 3、 ’wSWds、-NR10S(0)«，NR7 R17、—ZC(Z)R:《或 -(CRioR^kNRuRu ;其中κ3爲雜環基、雜環基Ci-i〇垸基或ϋ η。適合地，式中R 5爲氫、Ch烷基、C2·4燁基、CkM基 -11 - 本紙張;^適财國國家榡準（CNS > A4規格（2獻297公兼） (請先M讀背面之注意事項再填{^本頁) 訂 1.. 經濟部中央榇率局員工消費合作社印裝 434236 kl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（10 ) 或 NR7 R17，但-SR5 爲-SNR 7 R17 且 _S0R5 爲-S0H 者除外； v爲0或整數1或2 ;且m1爲0或1至5之整數。適合地，式中R7及R 17分别獨立地選自氫或Cl-4炫基，或R7KR17與其鍵接之氮原子一起形成一【）至7員之雜環，此環選擇地含有另一選自氧、硫或NR15之雜環。適合地，R15爲R ίο或C (Z) - C卜4燒基，且R m與Z係如式 (I )中之定義。式（I )化合物可用來治療哺乳動物中細胞素中介之疾病，或供獸醫治療一些需要抑制細胞素生產之哺乳動物。本發明之另一標的爲新穎之具下式(VI)之化合物：Ϊ '2 B4 式中 R 爲選擇地經取代之Ci-io垸基、選擇地經取代之芳基、||素、浅基、硫醇基、Ci-io燒氧基、Cl io校硫基、Ci ίο垸亞硫叇基、CH2 OR12、胺基、單或二-Ci-6 烷基取代之胺基、NHR2丨、N(RW )C(0)Ra或^雜環基，該環具有5至7員且選擇地另含一選自氧、硫或NR15之雜原子； Ra爲氫、Cl-6垸基、C3-7環垸基、芳基、芳基Cl-4垸基、雜芳基、雜芳基Cl-4垸基、雜環基或雜環基Cl 4垸基； -12 - ,冬-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國闺家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4342 - 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製 A7 __-_B7 五、發明説明（11 ) R4爲選擇地經取代之苯基、蒸-1-基或萘-2-基，或雜芳環；尺2爲_(^?1〇1?20)-’〇1?9、雜環基、雜環基(：1-1〇垸基、

Cl-ίο垸基、由素取代之C卜10垸基、C2-丨0烯基、C2 ΐϋ 坱基、C3-7環烷基、C3 7環垸基Cl-l〇烷基、C5-7環烯基、Cs-7環烯基-Cl io垸基、芳基、芳基Cl-ίο垸基、雜芳基、雜芳基-Cl〗〇校基、（CRi〇R20)n〇Rll， (CRi〇R20)nS(〇)mRl8, (CRl〇R2〇)nNHS(0)2Rl8,（CRl〇R20)nNRl3R|4. (CRi〇R20)nN〇2,（CRl〇R20)nCN，（CRi〇R2〇)n，S〇2Rl8, (CRi〇R2〇)nS(〇)m’NRi3Rl4,（CRl〇R2〇)nC(Z)Ri i, (CRi〇R2〇)n〇C(Z)Ri l, (CRl〇R20)nC(Z)ORi 1· (CRl〇R2〇)nC(Z)NRi3Rl4. (CRH)R2〇)nC(Z)NRi 1OR9. (CRi〇R20)hNRi〇C(Z)Ri 1，(CRi〇R2〇)nNRi〇C(Z)NRi3Ri4, (CRl〇R20)nN(OR6)C(Z)NRi 3R14, (CRl〇R20)nN(OR6)C(Z)R H, (CRi〇R20)nC(=NOR6)Rl 1. (CRi〇R2〇)nNRi〇C(=NKi9)NRi3Rl4, (CRi〇R2〇)nOC(Z>NR 13R14,（CRi〇R20)nNR l〇C(Z)NR 13R14, (CRl〇R2〇)nNRi〇C(Z)ORK)、5 _ (只 18 ) i , 2,4 _ 垮二唑 _ 3 _ 基或4-“12)-5-(!?18 1(19)-4,5-二氫-1，2,4-11芳二唑-3-基；其中芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基及雜環垸基可經選擇地取代； η 爲1至10之整數； η’爲〇或1至10之整數； · m’爲整數1或2 ; 1 爲氧或硫； R9爲氫、-C(Z)Ru或選擇地經取代之Cl io烷基、 S(0) 2 Ri8、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4垸基；

本紙張尺度ϋ财關$縣（CNS) A4^ (21()>< 297公策） ϋ - n - - - In 1— —i I^- - n ^^1 I— n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 12 五、發明説明 R10及R20分别獨立地選自氫或Ch垸基；

Ru爲氫、Cho垸基、C3-7環垸基、雜環基、雜環基 Cl-IQ烷基、芳基、芳基Cl-IG烷基、雜芳基或雜芳基 Ci-io炫基； R 12爲氫或R 16 ; R13及RM分别獨立地選自氫或選擇地經取代之Ci-4烷基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Ch垸基，或與其所鍵接之氮一起形成一5至7員之雜環此環選擇地另含一選自氧、硫或NR 9之雜環； R15 爲R1()或C(Z)-Ch烷基； R16爲Cl-4烷基、_素取代之Cl-4烷基、或C3-7環垸基； Rl8爲Cl-Ι◦烷基、C3-7環垸基、雜環基、芳基、芳垸基、雜環基、雜環基-Cl io垸基、雜芳基或雜芳基垸基； Rl9爲氫、氰基、Cl-4垸基、C3-7環烷基或芳基；且 R21爲烷基、芳基、芳基Cl-6垸基、雜環基、雜環基Cl-6 垸基、雜芳基、雜芳基-Cl-6垸基，其中各基可經選擇地取代ο 本發明之另一範疇爲具下式（VII丨）之新穎化合物 ,4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製式中

(Rb)2N

(VIH) 爲烷基、芳基、雜芳基、環垸基、環烯基、芳垸基 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 434236 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印敢五、發明説明（13 ) 雜芳烷基、雜環基或雜環垸基，各基可被選擇地取代 f R爲選擇地經取代之垸基、選擇地經取代之芳基、垸基、ΐ素、拽基、硫醉基、Ci 4垸氡基、Ci 4坑硫基、Cl-4垸基亞硫醢基、CH 2 OR 12、胺基、單或二-Ci-6垸基取代之胺基、NIIR21、N(R10 )c(〇)Ra 或一N-雜環基’此環具有5至7員且選擇地另含一選自氧、破或NR之雜原子； R a爲氫、Ci-6校基、C3-7環垸基、芳基、芳基Cl—4校基、雜芳基、雜芳基Ci_4垸基、雜環基或雜環基Cl_4^ 基； R4爲選擇地經取代之苯基、蓁-1-基或萘-2-基，或雜芳環； 1?2爲-(〔111〇112〇)11’0119、雜環基、雜環基(：卜〗0垸基、 C卜10垸基、由素取代之Cl-10烷基、C2-10烯基、C210 块基、C3 7環垸基、C3-7環垸基Cl io垸基、C5 7環烯基、C5-7環稀基-Cl-1Q燒基、芳基、芳基Cl-io院基、雜芳基、雜芳基-Cl-Η)垸基、（CRi〇R20)n〇Rll, (CRi〇R2〇)nS(〇)mRl8, (CRl〇R20)nNHS(0)2Rl8, (CRi〇R2〇)nNRi3Rl4, (CRi〇R20)nN〇2, (CR1 〇R2〇)nCN，（CR1 〇R20)n，S〇2R18， . <CRi〇R20)nS(0)m'NRi3Rl4,（CRl〇R20)nC(Z)Ri i, (CRi〇R2〇)n〇C(Z)Ri i, (CRi〇R2〇)nC(Z)ORi i, (CR】〇R2〇)nC(Z)NRi3Ri4. (CRi〇R2〇>nC：(Z)NRi lORtj. iCRl〇R20)nNRi〇C(Z)Ri i，(CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)NRi3R14, (CRl〇R2〇)nN(OR6)C(Z)NRi3Rl4, (CRl〇R20)nN(〇R6)C(Z)R| i. (CRl〇R2〇)nC(=NOR6)Rl 1，（CRi〇R20)nNRl〇C(=NR|9)NRi3R|4, (CRl〇R20)n〇C(Z)NR 13R14, (CRK)R20)nNR 1 ()C(Z)NR uR 14， (CRl〇R2〇JnNRl〇C(Z)OR]〇 , 5_(1{18)-1，2,4-哼二唑-3- -15 - C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T

本紙張尺度速用寸國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 434k A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（14) 基或4_(Ri2 )-5-(Ri8Ri9 )-4,5-二氫-l，2,4-Il考二'^-3-基；其中芳基、芳垸基、雜芳基、雜芳基垸基、雜環基及雜環烷基可被選擇地取代； η 爲1至10之整數； η’爲0或1至10之整數；爲整數1或2 ; Ζ 爲氧或硫； R9爲氫、-C(Z)RU或選擇地經取代之Ci-ig垸基、 S(〇) 2 Ri8、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Ch垸基； Rio及R20分别獨立地選自氫或Cl-4烷基； Rll爲氫、Cl-IQ烷基、C3-7環垸基、雜環基、雜環基 Ci-io烷基、芳基、芳基Ci-io烷基、雜芳基或雜芳基 Cl-ίο炫基； R 12爲氫或R 16 ; R 13及RΜ分别獨立地選自氫或選擇地經取代之Ci-4垸基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl 4垸基，或與其所鍵結之氮一起形成5至7員之雜環，此環選擇地另含一選自氧、硫或NRg之雜原子； Ri5 爲Rio 或C(Z)-Ch校基； Rl6爲Cl-4烷基、由素取代之Cl-4烷基、或C3-7環烷基； ΙΪ18爲Cl-ίο垸基、C3-7環垸基、雜環基、芳基、芳垸基、雜環基、雜環基-Cl io垸基、雜芳基或雜芳烷基； Rl9爲氫、氰基、Cl-4烷基、C3-7環垸基或芳基； ~ 16

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公嫠） 34 A 7 B7 五、發明説明（θ hi爲Cl-6烷基、芳基、芳基Ci-6垸基、雜環基、雜環基 -Cl-6坑基、雜芳基、雜芳基Cl-6校基，其中各基可選擇地被取代。除非在任何併入本文灼之參考案中另外定義，此處所述之"選擇地經取代”乙詞意指如下之基團：鹵素，如：氟、氣、溴或碘；羥基；浅基取代之Cl ]〇烷基；Cl-ίο烷氧基，如：甲氧基或乙氧基；S(0) B垸基，其中m爲0、1或2 ，如··甲硫基、甲亞硫醯基或甲磺醴基；胺基、單或雙-取代之胺基，如NR7R17基團，或者其中之R7R17可與其鍵結之氮一起環化生成5至7員環，此環選擇地另包括一選自0、N、S之雜原子；Cm烷基、環烷基、或環垸基烷基，如：甲基、乙基、丙基、異两基、第三丁基等或環兩基甲基；自素取代之Ci-io烷基，如CF 2 CF 2 Η或CF 3 ;選擇地經取代之芳基，如：苯基，或選擇地經取代之芳垸基，如：苄基或苯乙基，其中這些芳基部分亦可經由素、拽基、m基取代之烷基、Ci_ig烷氧基、s(o) m烷基、胺基、單及雙-取代之胺基（如：NR7R17基图）、烷基或CF:i 取代一至二次。式（I )化合物之概括性合成方法乃示於下列之反應式1_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434236 A7 B7 五、發明説明（16 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裳反應式1 這些反應式之合成法乃適用於生產式（I )具有不同的·

Ri、R2及R4基困之化合物，該等基图係在採用選擇性之經適當保護之取代基下反應，以獲致與本文中闞釋之反應相容之特性；於此等情況下，随後之去保護作用可提供概括性揭示之化合物。一旦咪唑核生成’進一步之式（^ ) 化合物可藉已知之標準之官能基内部轉換技術加以製備。 _18_ Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格----~~~~_ 434 r-广.· 1f 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A 7 B7 五、發明説明（l7 ) 例如在嘧啶環上之由OH轉換爲由素係藉由與POX3或PX3 (其中X爲由素）反應達成；自Cl-4烷硫基轉換爲Cl-4烷爻硫醢基係藉適當之氧化劑氧化硫而達成；自NH(R1G )轉換爲N(Ri〇 )C(0)Ra係藉適當之醏化劑YC(U)Ka (其中γ爲一釋離基）將氮醢化而達成；對於R2或R4部分之其他選擇性基明而言，例如由-C〇2 CH:i轉換爲-C(0)NR13R14係催化性金屬氰化物（如：NaCN)之存在或不存在下，由 HNR13Ri4於Cli3 0H中加熱而達成；由-0H轉換爲-〇C(0)Rh 則利用，例如，C1C(0)R3於〇比啶中；由-NHR10轉換爲 -NR10 -CONRnRu則利用烷基異硫代氰酸酯或硫代氰酸 ;由-NHfU轉換爲NR6 C(0)0R6則利用氣甲酸烷S& ;由 -NHR 1〇轉換爲-NR 1〇 -C (0) NR13 R14則利用異氛酸酯（如： HN=C=0或Ri〇N=C=0> 處理；由-NHRk)轉換爲-NRi〇 -C(0)R8 則以n-C(0)R3於啶中處理；由-C(NR13R14 )SR:i轉換爲- C(=NR 1〇 )NR 13 R μ則以Η 3 NR3+0Ac'於醇中加熱；由 -C(S}NR 13 R14 轉換爲-C(NR 13 R14 )SR 3 則以 R 6 Μ於惰性溶劑（如：丙酮）達成；由-C(S)-NH2轉換爲-c(S)NRi3Rm (其中 R13 或 R14 不爲氫）以 HNR 13 R 14，由-C(=NR 13 R 14 )-vSR 3轉換爲- C(=NCN卜NR 13 R μ以NH 2 CN於無水酵中加熱，. 選擇地若由-C(=NH)-NR13Ri4，則以BrCN及NaOEt於EtOH中處理；由-NHRi〇轉換爲-NR10 -C(=NCN)SR 8 則以（R 8 S) 2 C =NCN處理；由-NHR10 轉換爲-NRio SO 2 R 3 則以CIS0 2 R 3 於ojt啶中加熱處理；由-NRi〇C(〇)Rii轉換爲-M10C(S)Ii3 則以勞森氏試劑〔2,4-雙（4-甲氧基苯基）-i，3,2,4-二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明h ) 硫雜二磷庚垸-2,4-二硫化物〕處理；由-NHR6轉換爲 -nr10so2 CF3則以三氟乙酸酑及鹼，其中R3、R6、R10 、R 13及R 14係如式（I )中之定Λ。基固Ri、R2及R4之前驅物可以是其他的Κι、R2、及I?4基困，其可藉官能基内部轉換作用之標準技術加以内部轉換，例如式（I )中r2爲鹵素取代之Ci-io垸基時之化合物可藉由與一適當之鲞氮化物鹽反應之方式，轉化爲對應之Cl io垸基N3，其後若需要，可被還原至對應之 Cl io垸基NH 2化合物，其可接著輿R18 S(0) 2 X (其中X爲鹵素，如：氣）反應，生成對應之Ci-io垸基NHS(O) 2 R18 化合物。選擇地，式（I )中R2爲鹵素取代之Cl io烷基之化合物可與胺Ri3Rw N.H反應生成對應之Cl-ίο垸基NR13R14化合物，或可與R18 SH之鹼金屬鹽反應生成對應之Ci-io垸基SR18 化合物。於反應式I中，式（I )化合物宜藉式（Π )化合物與式 (BI )化合物反應製得，其中R爲任一適合之基困，例如：經濟部_央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η、垸基、經取代之垸基、芳基、芳垸基、雜環基、雜環垸基、雜芳基、雜芳垸基、環皖基或胺基，且Rz係如本· 文中式（I )中之定義，或爲基困R2之前驅物，同時其後若需要，將R2之前驅物轉換爲所需之R 2基困。R2適合之前驅物基困包括各種已知之保護基，尤其是當R 2爲含有雜環之氮，如：六氫mt啶。適合之保護基乃述於許多參考文獻中，如：Protecting Groups in Organic -20 - ,ί

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）經濟部中央梂準扃員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（l9)

Synthesis，Greene T w，川ey_InUrscience，紐約， ]981。當1(2爲一選擇地經取代之環垸基，如：4拽基環己基，可採用前驅物環己酮，然後運原爲酵。生成之式UV)化合物係經分離出或者，更適合地，於原處與式（V)化合物及適當之鹼反應（其中Ar爲一選擇地經取代之笨基且R4係如本文中式（1)化合物中之定義），以生成式（V!)化合物令式（VI)化合物與烯胺化試劑（如 :式（νπ)化合物〉或其衍生物（例如：具有與DMFDMA類似結構及反應性之試劑，包括三（二甲胺基）甲垸或四丁氧基雙（二甲胺基）-甲垸）或任何其他已知可作爲烯胺化試劑之反應性系列一起加熱，生成式（V丨II)化合物，此物可經分離或者，較佳地，於原處與式㈠”試劑反應（其中 Y及Z係如上述式（IX)之定義），以生成式（J )化合物。一種選擇性之利用式（VB)試劑以產生式（VIII)烯胺之方法爲令式（VI)化合物輿甲链化試劑（如•·甲酸醏類）或甲醢胺反應’生成1，3_二获基化合物，當此化合物係呈其互變異構物型式時乃類似式（VIII)化合物，其中（Rb ) 2 N=〇R ’其中R爲垸基、芳基、雜芳基、環垸基、環紼基、芳垸基、雜芳垸基、雜環基、雜環烷基或甲矽垸基。式（¥丨11)-中（Rb ) 2 N=OR之化合物可直接與式（IX)試射反應，生成式（I )化合物。此製法於反應式I中係藉两鲖醛（式Π，R=H)(其通常係以水溶液型式獲得）與一級胺（式]Η )於一溶劑中反應生成式（IV)亞胺，並採用van Koteη之方法修飾（麥見van _ 21 -

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂29?公釐) — II - - - II I ^ ------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434236 A7 B7 五、發明说明（20 ) der Poel與van Koten, Synth. Commun. 1978， 8， 305, 其揭示内容乃完整地併入本文中供參考）而予以例示。適合此法之溶劑包括（但非限制爲）醚系溶劑，如：四氫口夫喃（THF)、第三丁基甲基醚（ΤΒΜΕ)、二乙醚、乙朴（MeCN) 、乙酸乙酯（EtOAc)、N，N-二甲基甲銥胺（DMF)、及二甲亞 ί風（DMS0)。此反應需要約1分鐘至約24小時之時間，宜爲約10-20分鐘；此反應宜於約0¾至室溫之間的溫度下進行，或可於昇溫下進行，若需要可爲至少l〇〇tI。式（IV)亞胺類可被溶於一溶劑中並與式（V)化合物在添加或未添加鹼之情沉下反應，生成式（VI)化合物。適合此反應之鹼爲碳酸鉀或下面提及者，且適合之溶劑包括如下面提及之DMF及DMS0。此反應可於0¾、室溫或高約65eC下進行β 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本發明另亦涉及式（IV)亞胺類於原處之製備，接著與式 (V )異朴類反應生成式（VI)咪唑類。於此製法中，式（Η ) 之眭類與式（Μ )之第一胺合併於一適合之溶劑中，並於要求之時間後，亞胺之形成被視爲已茸全並添加式（V)之異月青類與遑當之鹼。適合之溶劑包括（但非侷限於）乙胂、 THF、MeCN、甲苯、EtOAc、DMF、及DMS0以及其混合物。· 亞胺形成作用需要〜5分鐘至約6小時之時間，而較佳之時間爲約10-20分鐘，且可於約0·〇至60*C之溫度下進行。於添加異时之後，此反應典型地需要在〇*C至65*C之溫度下再經2至24小時使達完全。此反應在無鹼或在適當鹼之存在下進行，適當之鯰包括（但非侷限於）無機及有機之

本紙張尺度賴巾家襟⑽）域格（2[Gx297公楚） 434 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 胺鹼類，如：破酸鉀、碳酸鈉、K3 、K2 HP04、

Na2 HP〇4，包括無機及有機之胺鏟類’如：第二胺，如 :嗎啉、毗咯啶、六氫毗啶，及第三胺類，如：DBU或DBM ，以及四甲基胍。式（VI)咪唑類可藉式（VB)試劍或具類似結構與反應力之試劑之作用被轉化爲式（V]]I)化合物，此製法涉及將式 (VI)化合物與NJ-二甲基甲醢胺二甲基缩醛（DMFDMA)在無溶劑或在適當之溶劑中於高於約7〇t!之溫度下加熱。適合之溶劑包括（但非侷限於）甲苯、乙醇、卜丙醇、2-两醇、DMF及DMSO。與DMFDMA之結構與反應力類似之試劑包括三（二甲胺基）甲烷或第三丁氧基雙（二甲胺基）甲烷，或其他已知可作爲烯胺化劑之反應試劑。對於某些較具反應力之烯胺化試劑而言，此製法之溫度可低於前面提及之 70.C。式（VIII)化合物可被分離出，或於原處製備並進一步進行式1所示之反應，在任一情況中，反應涉及式（VI11)化合物與式（IX)化合物於適合之溶劑及適合之鹼（若需要）中反應。適合之溶劑包括（但非侷限於 > 醇類，如：甲醇、乙醇、卜丙酵及2-丙醇、甲苯，單獨地或與醇、DMF、 DMSO或前述合併物合併。式（IX)中γ爲NH之試劑典型地係以酸鹽型式獲得，因此需要鯰之作用，以與式（VIII)化合物反應◊當Υ爲0或S時，此反應可能需要酸或鹼催化作用適合之鹼包括（但非侷限於）NaOMe、NaOEt、碳酸鉀及K_0H。經發現約25·ι〇至約110¾之溫度有利此轉化作用， -23 - 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS > Λ4%格（210X297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁> .訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 ~ 1 - - ^.—- 五、發明説明汝 ) 而以>65·〇之溫度較佳。本發明另亦涉及式（I )咪唑類以反應式i所示方式以單槽式製備，上述之反應條件通常乃適合供進行單槽式合成但有一修飾處。將式（VI)化合物轉化爲式（νπ丨）化合物之作用需要無水條件；當使用丙酮醛（Η，扣丨丨）時，水則被引入該反應中，因爲丙辆搭係以水溶液型式被販售，所以在反應進行前移除水β伴随（IV)與（V)完全轉化爲（yj)之作用，適合之脱水方法包括（但非侷限於）：使用過量之 DMFDMA (约10當量數）與水及隨後之阑（w)反應；利用共溶劑（如：甲苯或酵類）共沸地去除水；添加其他之乾燥劑，如：MgSO 4 ;或原甲酸三乙酯。合成實例本發明將由下列之實例舉例説明，這些實例僅供闡釋用而非被當作本發明範園之限制◊除非另外指出，否則所有的溫度係以攝氏度衡量，所有的溶劑爲可取得之最高純度者’且所有的反應在無水條件下於氬氣中進行。於實例中，除非另外指出，否則所有的溫度爲攝氏度 (•C)，質譜係以VG Zab質講儀利用快速原子撞擊而進行。 1 H-NMR (後文後"NMK")光譜係於3〇〇 MHz利用Bruker錢 300光譜儀記綠，所表示之峰數爲：8=單峰，扣雙峰，匕三峰’ q =四峰，多峰，且br表示一寬廣訊號。Sat意指一飽和之溶液’ eq意指相對於主要反應物之試劑之莫耳當量數比例。快速層析通常係於Merck矽膠60(23〇_4〇〇碎目上進行。 -24 - Λ_ 本紙張尺度適财@_橾準{CNS) Α4· (2]Gx297公董） ^^^1- «ϋ n^n Βι^ϋ ^^^^1 a^i ]^ϋ T ，A ，T {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434236 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁五、發明説明辟）實例1 4_ ( 2-氧代亞丙基）胺基-1-六氩吔啶羧酸乙酯 Λ V^^NCOgEt 於一由丙酮醛（40¾ w/w於水中之溶液，2.67毫升，3,15 克’ 17.5毫莫耳）於50毫升Et〗〇中之溶液中，在室溫下逐滴添加4-胺基-六氫毗啶羧酸乙醋（3.0毫升，3.01克， 17.5毫莫耳）’經20分鐘後，以50毫升Et 2 〇稀釋該溶液並以3X30毫升水洗滌之。於眞空中濃縮該溶液，生成2.3 克（58%)亞胺產物，其可直接用於下一步驟：1 η NMR (CDC13)5 7.58 (1H, s), 4.07 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.04 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.02 (2H, in), 2.31 (3H ,s), 1.65 (4H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz). 實例（la):可選擇地用於上述合成法之條件包括以MeCN作爲溶劑並於0·〇下混合試劑。實例2 1-(卜乙氧鞔基-4-六氫〇比啶基）-4-( 醯基咪唑： -氣苯基）5-乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -25 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X297公釐） 4 3 42^ A7 B7 五、發明説明（別） 9〇2Et

F 經濟部中夹標準扃員工消費合作社印繁於一由上述實例1之爻胺（1.12克，4.95毫莫耳）於9 毫升DMF中形成之溶液中，在室溫下添加(對-甲苯磺辂基> -4-氟苄基異枒（1.3〇克，4,50毫莫耳）及K 2 C0 3 (0.68克，4.95毫莫耳）。經22小時後，以75毫升£1:(^ 稀釋該溶液並以2X60毫升之3N HCI洗滌之。將水層合併並以過量之固體K 2 CO ：}鹼化之直至不再產生泡泡，將水層移至分液漏斗並以2x75毫升EtOAc萃取之。以3X50毫升水洗滌該合併之有機相並於眞空中濃縮，令其殘餘物由 CHCU /己烷再結晶出來，生成咪唑產物（1.05克，65%) ，其可用於随後之步驟：mp=118-19t；; IR(KBr) 1691,1681,1640 cm·'; 'HNMR{CDCi3) δ 7.74 (1H, s), 7.44 (2H. m), 7. |4 (2H, t, J = 8.6 Hz), 5.00 (1H, tt, J = 3.7, 12.1 Hz), 4.35 (2H, m), 4.J7 (2H, q. J = 7. ! Hz), 2.93 (2H, m), 2.18 (2H, br d, J = 12.9 Hz), 2.12 (3H, s), 1.80 (2H, dq. J = 4.2, 12.4 Hz), 1.28(3H,U = 7.1 Hz); ,3CNMR(CDCL3) d 191.00, 164.74, 161.45, 155.31, 149.77, 137.39, 131.46, 131.35, 126.99, 115.63, 115.34, 61.59, 54.85, 43.29, 33.40, 30.45, 14.63; ,3C NMR (CDC1,) δ 191.00, 164.75, 161.45, 155.31, 149.77, 137.39, 131.46, 131.35, 126.99, 115.63, 115.35,61.59, 54.85,43.29, 33.40, 30.45, 14.63;Ci9H22N 3 0 3 F之分析計算値：c, 63.5; H, 6.2; N, -26 -

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） C請先閲讀背面之注項再填寫本頁j -、?!. A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（25 ) 11.7·實測値：C, 63.1; H, 6.1; N, 11.5. 於一相對於上述方法之選擇性步驟中，此標題化合物係以下列方式製備：於一由丙酮醛（40¾ w/w於水申之溶液，3,97毫升，4.68克，25.94毫莫耳）於:Μ毫升JJMSO中形成之溶液中，在室溫下逐滴添加4-胺基-六氫毗啶羧酸乙碏（4.45毫升，4,47克，25.94毫莫耳）；於10分鐘後添加ot-(對-甲苯磺醢基）-4-氟-苄基異料（5·0克，17.3 毫莫耳）及[[2(：0 3 ( 2.39克，：17.3毫莫耳>。經15小時後，令此溶液經100毫升EtOAc稀釋並以2Χ〗00毫升3Ν HCI 洗滌，將水層合併並以過量之固體K 2 CO 鹼化直至不再產生泡泡，將水層移至分液漏斗中並以2X 150毫升EtOAc 萃取之。κχ3χ 75毫升水洗滌該合併之有機相並於眞空中濃縮’生成味唑產物（4.65克，75¾)，其可直接用於隨後之步驟中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -5

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434236 A7 B7 五、發明説明（2旬供此種合成之選擇性條件包括下列之例示·* 溶劑鹼/當量數供克胺生供環化加成之溫度成之溫度 DMF κ2 C0：i /1.2 室溫室 DMF κ2 CO 3 /1.1 室溫室 DMF κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF Κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF Κ2 C〇 3 /1.2 室室 DMF Κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF Κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF κ2 CO 3 /1.1 室溫室 DMF CO 3 /1.2 室溫室 DMF Κ2 CO 3 /1.2 45*C 45·。 DMF Κ2 CO 3 /1.2 60'C 60.C DMF/MgSO 4 Κ2 CO 3 /1.2 室溫室 DMF C03 /1.2 溫溫溫溫溫溫溫溫溫溫經濟部中央標準局員工消費合作社印策室溫至40室溫 tJ，蒸餾 DMF K2 CO 3 /1.1 40.C 4〇BC DMF K2 CO 3 /1.25 0 .c 室溫 DMF K2 CO 3 /1.2 〇 ec 〇 ·〇 DMF NaHCO 3 /1.3 室溫室溫 MeCN K2 CO 3 /1.25 室溫室溫 MeCN K2 C〇3 /1.2 室溫室溫 MeCN K2 CO 3 /1,2 室溫室溫 MeCN K2 CO 3 /1.25 0 tJ 〇 *C MeCN K2 CO 3 /1.2 0 *c 〇 .C DMS0 K2 CO 3 /1.25 室溫室溫 THF 嗎i林/3 室溫室溫 THF K2 CO 3 /1.2 0 *c ο Ό 甲苯 K2 CO 3 /1.25 室溫室溫 EtOAc K2 CO 3 /1.0 室溫室溫亞胺生成時間 15分鐘 15分鐘 20分鐘 17分鐘 80分鐘 75分鐘 6小時 2小時 85分鐘 12分鐘 12分鐘 14分鐘 12分鐘 12分鐘 10分鐘 4小時 2.33小時 75分鐘 25分鐘 5分鐘 10分鐘 15分鐘 145分鐘 15分鐘 1小時 145分鐘 15分鐘 11分鐘 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 434 Μ Β7 五、發明説明（27 )實例3 卜（卜乙氧默基-4-六氩砒啶基）-4- ( 4-氟笨基）-5-( 3-Ν,Ν-二甲胺基-反式-1-丙烯綱）咪唑 <p〇aEt κι

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製將上迷實例2中製備之鲖基咪唑（0.4克，1.11毫莫耳）溶於4毫升DMS0及Ν,Ν-二甲基肀醢胺二甲基縮醛（0.18毫升，0.16克，1.33毫莫耳）中並於90*C下加熱5,5小時，將此溶液冷卻至室溫並於眞空中藉Kugel-Rohr蒸餾作用移除溶劑。藉製備TIX利用己垸/乙酸乙醋（1:1)並流洗兩次以純化該殘餘物，以生成0.3克（65%)褐色固體之標題化合物： 'H NMR (CDClj) δ 7.65 (IH, s), 7.55 (2Η, m), 7.48 (1H, m), 7.02 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.02(lH,d, J= 12.6 Hz), 4.91 (1H, m),4.30(2H, m),4.13 (2H,q, J = 7.1 Hz)T2,99(3Htbrs),2,89(2H, m), 2.51 (3H, brs). 2.18 (2H. d, J = 12.1 11/). 1.78 · (2H, dq, J = 4.3,12-3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).實例4 卜（卜乙氧获基-4-六氫毗啶基）-4- ( 4-氟苯基）-5- { 2-（甲胺基）-4_β密咬基）咪咬：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）訂 3 42 3β ,: A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製五、發明説明（28 ) ?〇2B Μ

於一由上述實例2製備之酮基咪唑（2,1克’ 5 ·85毫莫耳）於10.5毫升1-丙醇中形成之溶液中，添加Ν Ν_二甲基甲雄胺二甲基缩酵(丨*32毫升，j ig克，9.94毫莫耳），並於100TC加熱此溶液6小時，此際Τίχ顯示並無起始物質，添加Ν-甲基胍· HC1 ( 0.96克，8_77毫莫耳）及NaOEt ( 21%¥/1溶液，3.50毫升，3.〇5克，9.35毫莫耳）。於18 小時後，冷卻此溶液至室溫，以4〇毫升水、50毫升3N HCI 及50毫升EtOAc稀釋之，分離各層並再以2〇毫升3N HC丨洗其有機層。以固體K 2 CO 3鯰化其合併之水層直至停止起泡，以EtOAc ( 2X 50毫升）萃取其水層，以3χ ]〇〇毫升水洗滌其合併之有機相’濃縮之並令其殘餘物由Et〇Ac中再結晶出來’生成1.24克（50%)標題化合物： mp = 205-206 °C; IR (KBr) 3242,3110, 1695, 1588, 1568, 1532, 1507 cm1 'HNMR(CDC13) 6 8.15 (lH,d, J = 5.0 Hz), 7.71 (1H, s), 7.44 (2H, m), 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.40 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.18 (1H, m), 4.83 (IH, m). 4.34 {2H. m),4.15 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.02 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.81 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.87 (2H, dq, J = 4.4, 12.5 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz); l3C NMR (CDCI3) δ 164.00, 163.03, 160.73, 158.51, 158.32, 155.31, 141.96, 135.57, 130.52, 130.07, 129.97, 125.01, 115.39, 115.11, ⑴.73,㈣，53·8Μ3·42,33.43,28.43, 14.63; C22H25N6 〇2 F之分析

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43 4 -i ^ A7 B7五、發明説明（29 ) 計算値：C, 62.2; Η, 5.9; Ν，19.8;實測値：C, 61.9; Η, 6.0; Ν, 19.4. 實例4(a)及（b)包括下列之選擇性條件：溶劑 DMFDMA溫度絵_嘴啶溫度 EtOH 85*C NaOMe 85·〇 DMF 100TC NaOMe 65*C 實例5 卜（卜乙氧狭基-4-六氫mt啶基）-4- ( 4-氟苯基> -5-( (胺基）咕交基）咪咕： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^o2Et

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製於一由上述實例2製備之酮基咪唑（2.6克，7.24毫莫耳）於15毫升DMF中形成之溶液中添加N，N -二甲基甲讓胺二甲基缩醛（1.92毫升，1.72克，14.5毫莫耳），並於 12〇t；加熱此溶液2小時，此際TLC及HPLC顯示並無起始物質，則冷卻此溶液至95t!並添加乙醇（30毫升）、胍· 此丨（2.77克，28.95毫莫耳）及1(2(：〇3(4.0克.28.9毫莫耳）。經16小時後，HPLC顯示反應完全，則冷卻此溶液至室溫，令此溶液經100毫升EtOAc稀釋並以2X 150毫升3N -31 丨〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 434236 A7 B7 ______ _ ____ 五、發明説明（30) HCI洗滌，將水層合併並以過量之固體κ 2 Ob驗化直至停止起泡將水層移至分液漏斗並以2χ 150毫升EtOAc萃取之。以Na 2 SO 4及活性戾乾燥其合併之有機相，以塞里塱科過濾之並於眞空中濃縮，令其殘餘物由EtOAc/McOII/己坑中再結晶出來’生成灰棕色固體之咪唑產物（0.9克，30%) • mp = 228-230 °C; IR(KBr) 3321,3157, 1712, 1658, 1568, 1507, t470. 1437 cm1; 'HNMRiCDClj) 8 8.17 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.43 (2H, m)，7.00 (2H，t, J = 8.7 Hz)，6·50 UH, d, J = 5.3 Hz), 5.16 (2H, br s), 4.74 (1H. tt, J = 3.7. 12.0Hz),4.35(2Htm),4.15(2H,q, J = 7.1 Hz), 2.82 (2H, t, J= 12.5 Hz), 2.15 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.85 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz); nC NMR (DMSO-dt) 5 163.61, 162.76, 159.54, 158.66, 158.01, 154.35, 138.88, 136.25, 131.00,129.16, 129.05, 124.98, 115.08, 114.80, 110.84, 60.64, 53.06, 42.70, 32.48, 14.43; C21H23N6 〇2 F之分析計算値：C, 61.4; H, 5l7; N，20.5;實測値：C, 61.0，Ii, 5.5; N，20.3. 實例5(a)至（d)包括下列之選擇性條件：溶劑 DMFDMA溫度鹼嘧啶溫度 EtOH 90*〇 NaOMe 80*C EtOH 90*〇 NaOMe 85TC DMF 120-C K 2 c 〇 i /EtOH 95*C 甲苯實例6 Π5*〇 K 2 CO 3 ί /EtOH/IPA 80-90¾ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製卜（4-六氫咪啶基> _4_ (4_氟苯基）_5— {2_ (胺基〉— 4-嘧啶基）味唑

_-i {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 - 本紙張尺度仙中關家縣（CNS) Λ说格（2ίβχ297ι^幻 4 3 42 A7 B7 五、發明说明（31)

Η I

經濟部中央標準局員工消費合作社印製於一由上述實例2所製得之鲖基咪唑（1.4克，3.89毫莫耳）於5毫升甲苯中形成之溶液中添加N,[二甲基甲酼胺二甲基縮醛（1.04毫升，0.93克，7.80毫莫耳），並於 115eC下加熱此溶液4小時，此際TLC&HPLC顯示並無起始物質，則冷卻此溶液至80TC並添加2-丙酵（25毫升 >、胍 •則；丨（1.49克，15.6毫莫耳）及](2(：〇3(2.15克，15.6 毫莫耳）。於16.5小時後，HPLC顯示反應完成60¾，添加乙酵（20毫升）並於9(TC下持續加熱24小時，此時HPLC顯示無胺基烯辆殘留，此時添加Κ0Η ( 2.19克，38.9毫莫耳> 及水（10毫升）並於951〇持績加熱8小時；再添加Κ0Η 〇?,2 克，38.9毫莫耳），於加熱15小時後再添加4.4克KOH並加熱48小時。冷卻此溶液至室溫，以20毫升水稀釋並濾出生’ 成之固雅，以水（50毫升）及Et 2 〇 ( 5〇毫升）洗滌，並予乾燥，生成0.44克（34¾)灰棕色固艏之標題化合物：mp= 199-200*C ； IR (KBr) 3471, 3395, 3314, 3167, 1635, 1576, 1566, 1507, 1460 cra-i ; 1 H fJMR (DMSO-d 6 )d 8.20 (1H, d, J=5.0 Hz), 7.98 (1H, s), 7.43 (2H, -33 -

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 訂適用中國國篆標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐) 434^ A7 ___ B7 五、發明説明（32) Πΐ), 7.12 (2Η, t, J^8.9 Hz), 6.81 (2H, br s), 6.41 (1H, d, J=5.0 Hz), 4.31 (1H, m), 2.97 (2H, d, J = 12‘4 Hz), 2.45 (2H, in), 1.86 (2H，m)，1.74 (2H, dq，>3.7，11.8 Hz); 13C NMR (DMSO-tU )<5 1(33.67, 162.70, 159.47, 158.68， 158.33, 138.64， 135.79， 130.98, 128.98, 128.88, 125.05, 115.05, 114.77, 110.96, 53.84, 45.39，34.08; Ci8Hi9N6 F. 0.5 H2 〇之分析計算值：C, 62,2; H，5.8; N，24.2.實測値：C, 61.9; H, 5.7; N, 23.9. 於一選擇性步驟中，將基質溶於1-PrOH並於約95¾下與 DMFDMA—起加熱，然後與胍· HC丨及k2 C〇3 —起於95.C加熱，當嘧啶形成結束後，令該反應與過量之KOH —起加熱直至產物形成完全。實例7 2,2,6,6-四甲基-4- (2-氧代亞丙基）胺基六氫她啶

經濟部中央標準局—工消費合作杜印製 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於一由丙酮搭（40¾ w/w於水中之溶液，2.68毫升，3.16 克，5毫莫耳）於30毫升TBME中形成之溶液中，在室溫下逐滴添加2,2,6,6-四甲基-4-胺基-六氫她啶（2.0毫升，2.19克’ 14.0毫莫耳），於30分鐘後，以50毫升TBME稀 -34 - /4 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43423© A7 B7 五、發明説明（33) 釋該溶液並以3X 25毫升水及25毫升鹽水洗滌之；於眞空中濃縮此溶液，生成2.1克（71¾)亞胺產物，其可直接用於隨後之步驟中：1 H NMR (CDCU )δ 7.64 (1H，s)， 3.70 (1Η, tt, J=3.9, 11.6 Hz), 2.：M (；IH, s), |.{il (2H, dd, J=3.9, 13.0 Hz), 1.32 (2Ii, t，J = 12,2 IU), 1.21 (6H, s), 1.14 (6H， s)· 實例8 卜（2,2,6,6-四甲基-4-六氫oit啶基）·4- (4-氟苯基） 5- 6¾基咪唑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂· 經濟部中央標率局員工消費合作社印製於一由丙辆楼（40¾ w/w於水中之溶液，7.56毫升，8.91 克，49.5毫莫耳>於90毫升01^0中形成之溶液中，在室溫下逐滴添加2,2,6,6-四甲基-4-胺基-六氫她啶（9.24毫升，8.43克，65.4毫莫耳）；於10分鐘後添加α -(對苯磺醯基）-4-氟苄基異朴（13.0克，44_95毫莫耳）及 R 2 C0 3 ( 7.46克，53.95毫莫耳）；於23小時後，以250 毫升EtOAc稀釋該溶液並以2X 200毫升之3N HC丨洗滌之。將水層合併並以過量之固體K 2 C0 3驗化之直至停止起泡 -35 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） '^4236 A7 ________._B7 _' 五、發明説明（34 ) ，將水層移至分液漏斗中並以2X 250毫升EtOAc萃取。將合併之有機相以3X100毫升水洗滌並於具空中濃缩，生成褐色油狀之標題化合物（11.6克，75%>，其可由(：此13 /己垸中再結晶出來：mp=134-361〇 ;丨K (KBr) 343ϋ， 3144，1659, 1653，1219 cm-i ; 1 H NMR (CDCI 3 )δ 7.76 (1H, s), 7.43 (2H, in), 7.12 (2H, t, J=8.7 Hz) ,5.39 (1H, tt, J=3.1, 12.5 Hz), 2.11 (3, s), 2.10 (2H, m), 1‘50 (2H, t, J=12_2 Hz)， 1.37 (6H, s)， 1.22 (6H, s); 13C NMR (CDC13)5 190.77,164.69, 161.41, 149.79, 137.42, 131.47, 131.36, 127.03, 115.57, 115.29, 52.02, 50.57, 46.20, 34.61, 30.45, 28.06. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 _ 36 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（35) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製此種合成之選擇性反應條件包括：溶劑鹼/當量數供亞胺生供環化加亞胺生成成之溫度成之溫度時間 UMF K 2 CO ；} /1.25 室溫室溫 lb分鐘 DMF/甲苯 K2 C03 /1-15 室溫至65 •C(-H,〇) 室溫 80分鐘 DMF 無室溫室溫 15分鐘 DMF/EtOAc K2 CO3 /1.2 室溫室溫 15分鐘 DMS0 K2 C〇3 /1.25 室溫室溫 20分鐘 DMS0/甲苯 K2 C03 /1.15 室溫至55 •C(-H，0) 室溫 35分鐘 DMS0/ K 2 CO 3 /1.2 室溫至55 室溫 40分鐘 (MeO) 3 CH •C(-M) DMS0 嗎琳/1.3 室溫室溫 15分鋟 DMS0 口比咯啶/1.3 室溫室溫 15分鐘 DMS0 K3 P〇4 /1-5 室溫室溫 15分鐘 DMS0 Κ2 ΗΡ〇4 /1.5 室溫室溫 15分鐘 DMS0 DBU/1.1 室溫室溫 15分鐘 DMS0 Na2 CO 3 /1.2 室溫室溫 15分鐘 DMS0 Na 2 HP〇4 /1.5 室溫室溫 15分鐘 DMS0 K2 HP〇3 /3.0 室溫室溫 15分鐘 DMS0 嗎琳/1.05 室溫室溫 18分鐘 DMS0 嗎琳/1.0 室溫室溫 10分鐘 EtOAc 嗎琳/1.0 室溫室溫 10分鐘 EtOAc K 2 CO 3 /1.0 室溫室溫 12分鐘 EtOAc Κ 2 CO 3 /1.0 室溫 50·。 13分鐘 EtOAc Κ2 CO3 /1.0 室溫 35·。 15分鐘 EtOAc κ2 co3 /l.o 室溫 40·。 15分鐘 37 - r / <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43423© A7 B7 五、發明説明（36) 實例9 1- (2,2,6,6-四甲基-4-六氫ojt咬基）-4- (4-氟苯基）-5- ( 3-Ν,Ν-二甲胺基-反式丙烯鲖）咪唑

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製將上述實例8製得之蝴基咪唑（0.75克，2.18毫莫耳）溶於10毫升甲苯及Ν,Ν-二甲基甲醢胺二甲基縮醛（0.43毫升，0.39克，3.28毫莫耳）中並於115¾加熱20小時。將此溶液冷卻至室溫並於眞空中去除溶劑，令其殘餘物通過一短的矽膠塞並以EtOAc/MeOH (1:1)流洗，且加以濃縮至生成褐色固體之標題化合物（0.65克，76%) : 1HNMR (CDC13 ) δ 7.65 (1Η, s), 7.56 (2H, in), 7.46 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.8 Hz), 5.32 (1H, in), 5.01 (1H, d, J-12.6 Hz), 2.96 (3H, br s), 2.48 (3H, br s), 2.09 (2H, dd, J=3.1, 12.0 Hz), ].44 (2H, t, J=12.3 Hz), 1,31 (6H, s)， l.]7 (6H, s). 實例10 卜（2,2,6,6-四甲基-4-六氫啶基）-4-(4-氟苯基）-5- {2-(甲胺基）4-。密咬基）味哎 -38 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 3 6 --------87 五、發明説明（37 )

I

經濟部 t 央橾隼局員工消費合作社印製 -39 - 本紙) M規格（加謂公羡）於一由上述實例8製得之酮基咪唑（8.0克，23.3毫莫耳）於100毫升DMS0中形成之溶液中添加Ν,Ν-二甲基甲酿胺二甲基缩砝（6.19毫升，5_55克，46,6毫莫耳）並於 100¾加熱此溶液16小時，於此時，HPLC顯示出無起始物質’則添加胍.11(：丨（4.45克，46.6毫莫耳）及【2(：〇3( 6.44克，46.6毫莫耳）並於l〇(TC持績加熱。於9小時後，冷卻此溶液至室溫，以100毫升水、DMSO及MeOH稀釋之，並予過濾，以200毫升EtOAc及400毫升水稀釋其濾液；分離各層並以3X 200毫升EtOAc萃取其水層，將有機層合併並以3χΐ〇〇毫升水洗滌之，令其有機相以5〇毫升鹽水^ 滌，以Na 2 S0 4及活性炭乾燥，濃縮後，令其殘餘物由 Et〇Ac/己垸中再結晶出來，生成3 3克（36%)標題化合物 :邮=22卜22.C; IR (KBr) 3345, 3319, 3155, 1645〇， 1562 cm-i ; 1 H NMR (CDCI 3 )δ 8.17 (1Η, d, J=5.j

Hz)，7.72 (1H, s), 7.45 (2H，in), 7.G0 (2H，t， J=8·7 Hz), 6.49 (1H, d, J-5.2 Hz), 5.30 J=3·2, 12.6 Hz), 5.12 (2H, br s), 2.04 (2H,dd ’

43 43 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) J=3.2, 12.4 Ηζ)， 1·48 (2H， t, J=12.3 Hz)， 1.24 (6H ,s), 1.17 (6H, s);l3C NMR (DMSO-d 6 )δ 163.67, 162.72, 159.49, 158.77, 158.49, 138.68, 135.43, 130.92, 128.93, 128.82, 125.14, 115.09, 114.81, 111.00, 50.81, 48.67, 44.74, 34.06, 28.11. C22H27N6F之分析計算値：C, 66.98; H, 6.90; N，

21.30. 實測值：C，67. 37; Η, 6.88; N, 21.39. 採用之選擇性條件包括：溶劑 DMFDMA溫度鹼嘧啶溫度 DMF 100.C κ2 co3 120·。 DMS0 100.C κ 2 CO 3 100.C DMS0 100.C KOH 100*c 1-PrOH 100.C KOH/H 2 0 100.C EtOH 85*C NaOMe 85'c 2-PrOH 85'C NaOMe 85*C 於另一相對於上述方法之選擇性步驟中，此標題化合物係以下列方式製備：於一由丙鲖醛（40% w/w於水中之溶液，5.82毫升’ 6.85克，38.04毫莫耳 > 於70毫升DMS0中形成之溶液中，在室溫下添加2，2,6,6-四甲基-4-胺基六氫口比咬（6.52毫升’5_94克，38.04毫莫耳）；於15 — 2〇分鐘後’添加〇(_ (對-甲苯靖链基）_4 -氣节基異时（1〇克，34.6毫莫耳>及&2(：〇3(5.02克，36.3毫莫耳）。於 19小時後，HPLC溶液試驗顯示有6.79克（57%)g同基味咬（實例8之標題化合物 > 生成且反應已結束9將3〇毫升〒笨 -40 - '

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 43423Θ A7 ____B7 _ 五、發明説明（39 ) 加至溶液中並於65·〇加熱此溶液且於眞空中去除甲苯；再重覆甲苯添加/蒸餚兩次〇添加N，N-二甲基甲醢胺二甲基缩砝（011?0站4)(9.2毫升，8.24克，69.2毫莫耳）並於1〇〇 •C加熱此溶液；於2小時後，丨丨PLC期示無反應，則#添加 9-2毫升DMFDMA;於15小時後再添加5毫升DMFDMA並予加熱1小時。添加胍· HC1 (6,61克，69.2毫莫耳）及(C 2 CO (9.56克，69,2毫莫耳）並於ΐ〇〇·〇加熱6.75小時，此時 HPLC顯示反應完全。經冷卻至室溫後，以塞里塱料墊過濾該溶液，以250毫升EtOAc稀釋之，並以4X 200毫升3Ν HCI 洗滌之；將水層合併並以固髏KOH鹼化至pH=14，將水層移至分液漏斗中並以3X 200毫升EtOAc萃取之。將合併之有機相以3x100毫升3N Κ0Η溶液及50毫升鹽水洗滌，以 Na 2 SO 4及活性炭乾燥，以塞里塱料過濾並於真空中濃縮。將殘餘物溶於50毫升MeOH中並將形成之結晶濾出且以 100毫升EtOAc洗滌，生成黄褐色固體之標題化合物（4.89 克，36¾) » 實例11 1- ( 1-第三丁氧获基-4-六氫毗啶基）-4- ( 4-氟苯基> -5- 6链基味咬 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 訂 r 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS) Λ4規格（2獻297公楚） 4236,： A7 B7 五、發明説明（40) <p〇2t-Bu

F 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁於一由4-胺基-六氫毗啶紱酸第三丁醋（0.95克，4.75 毫莫耳）於40毫升Et 2 〇中形成之溶液中，於室溫下添加丙鲖醛（40% w/w於水中之溶液，0.94毫升，1.11克，6.17 毫莫耳）；於1.75小時後，將溶液倒入分液漏斗中，以30 毫升Et 2 〇及10毫升EtOAc稀釋之，以2X 10毫升水洗滌之，於眞空中濃缩其有機相，並以10毫升DMF稀釋之且添加 et -(對-甲苯磺醢基）-4-氟-节基異时（1.37克，4.75毫莫耳）及K 2 C0 3 (0.72克，5_23毫莫耳）。於16小時後，以100毫升水稀釋該溶液並以2X40毫升EtOAc萃取之，將合併之有機相以3x40毫升之10% HC丨洗滌；合併其水層並以過量之固體NaHCOs中和之，然後以20毫升之10¾ Κ0Η鹼化之’將水層移至分液漏斗中並以3x30毫升EtOAc萃取之 ’令其合併之有機相於真空中濃縮，生成咪唑產物（〇 5先，27%) ·· 1 H NMR (CDC1 3 )δ 7,74, 7.44 (211，m), 7.13 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.97 (1H, tt, J=3.7, 12.0 Hz), 4.29 (2H, a), 2.88 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.11 (3H, s), 1.78 (2H, dq, 4.2, 12.2 Hz), 1.48

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s11

A, I 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _ _B7_五、發明説明（4i ) (9H, s). 實例12 卜苄基-4- ( 2-氧代亞丙基）胺基六氫〇比啶

於一由丙酮醛（40% w/w於水中之溶液，0.49毫升，0.57 克，3.19毫莫耳〉於1〇毫升Et 2 〇t形成之溶液中，在室溫下逐滴添加4-胺基苄基六氫咪啶（〇.5毫升，0·46克，2.45毫莫耳）；於20分鐘後，以40毫升Et 2 〇稀釋該溶液並以2x5毫升水洗務之，於眞空中濃縮此溶液，生成亞胺產物，其可直接用於随後之步驟卞：1丨丨NMR (CDC丨3 ) δ 7.62 (1Η, s), 7.29 (5H, m), 3.53 (2H, s), 3.28 (1H, in), 2.91 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.69 (2H, m). 實例13 卜（卜苄基-4-六氫砒啶基）-4- ( 4-氟苯基）-5 -乙醢基咪唑 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

，1T ^ 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ2?7公釐）雄这3參 A7 '___— _B7^五、發明説明（42 )

Bn

F 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於一由上述實例12中所述之亞胺（假設實例12之產率爲 100%，0.64克，2.44毫莫耳）於5毫升01^中形成之溶液中，在Ot；下添加a -(對-甲苯磺醢基）-4-氟代苄基異骑 (0.85克，2.93毫莫耳）及1(2(：0 3 (0.40克，2.93毫莫耳 )，於〇 t：攪拌此溶液2小時，然後暖至室溫15小時，以 70毫升EtOAc稀釋該溶液並以100及50毫升水洗滌之，以2 X55毫升之3N HC1酸化其有機層❶將水層合併並以固體 NaHC〇3中和之，然後以30毫升之10% Κ0Η鹼化之，將水層移至分液漏斗内*以2x50毫升EtOAc萃取之並於眞空中濃缩，生成標題化合物（0.38克，41¾)，其可供隨後之步驟使用：1 H NMR (CDC1 3 )δ 7·78 (1H，s)，7.43 Γ2Η， m), 7.27 <5Ht m), 7.11 (2H, t, J=8.6 Hz), 4.80 (1H r tt, J=3.9, 11.8 Hz), 3.55 (2H, s), 3.02 (2H, d, J=11.9 Hz), 2.16 (2H, m), 2.10 (3H, s), 1.94 (2H, in). 實例14 卜（卜苄基-4-六氩σΛ啶基）-4- (4-氟苯基）-5- {2-( * 44 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

{請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂疒！

五、發明説明（43 ) 胺基）-4-嘴咬基}咪咬

於一由上述實例13中製備之锅基味唑（0.38克，I 〇1毫莫耳）於5毫升EtOH中形成之溶液中添加N，N-二甲基甲链胺二甲基縮眭（0.4毫升，0.36克，3.02毫莫耳），並於加熱此溶液3小時；於3小時後，再添加1毫升 DMFDMA並加熱3小時，於此時TLC顯示無起始物質，則冷卻此溶液至70亡並添加胍*11(；丨（0‘19克，2.02毫莫耳）及?^01^(25%1?/界溶液，〇.46毫升，’0.44克，2.02毫莫耳 >。於15小時後，再添加N-甲基胍· HC丨（0.19克，2.02 毫莫耳）及NaOMe ( 25¾ w/w溶液，0.46毫升，0.44克，經濟部中央樣率局貝工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁} 2.〇2毫莫耳）並於751〇加熱24小時，冷卻此溶液至室溫，以50毫升水稀釋並以2X50毫升EtOAc萃取之，將合併之有機相濃縮並令其殘餘物由EtOAc中再結晶出來，生成0.2克 (47%)標題化合物：1 H NMR (CDC1 3 )<5 8.19 (1H, d， J=5.2 Hz), 7,76 (1H, s), 7.44 (2H, m), 7.33 (5H, in), 7.01 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.50 (1H, d, J=5.2 Hz) ,5.17 (2H, br s), 4.54 (1H, m), 3.53 (2H, s),

本紙張尺度適用中國固家標率（CNS ) A4規格(210X297公釐） 43 4 A7 B7 五、發明説明（44,) 專利申請案第86112050本^私/^知[ ROC Patent Appln. No. 8611^〇&— -—-' 補充之中文說明書第46頁至50頁-附件二 Supplemented Pages 46 to 50 of the Chinese Specification- Enel. II (88年4月16曰送呈） (Submitted on April 16,1999) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.02 (2H，m)，2.09 (6H，m)。其他利用類似上述之方法製得之化合物包括：實例15 · 5-(2-本胺基-4-痛咬基)-4-(4-氣苯基)-1-(4-六氮吼咬基)咪嗤 ESMS = 415 [M+H] 實例16: 1-[H羰己氧基)六氫”比啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-5-[[2-(3-苄氧基)笨胺基]嘧啶-4-基]咪唑 ESMS = 593 [M+H] 實例Π: 1-[1-(羰乙氧基)六氫吡唆基]_4-(4·氟笨基)_5-[[2-(4-苄氡基)苯胺基]嘧啶-4-基]咪唑 ESMS = 593 [M+H] 實例18: 1-(六氫。比啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(3-三氟曱基苯基)-胺基]嘧啶-4-基)咪唑 ESMS = 483 [M+H] 實例19 . 1-(六氣吼咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3,4-二氣苯基苯基)-胺基]嘧啶-4-基)咪唑 ESMS = 451 [M+H] ·46· 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4规格（2Ι0Χ297公釐$C85565-ex (诗先閱讀背ιίί之注意事項再填寫本頁) 訂合 ! 省342 3 6 Α7 Β7 五、發明説明（45·) 實例20及21 CO,Et I £

F 9〇2β

Et

h P

ΕΪ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印繁化合物1之製備·· 將咪唑酮(2.0克，5·6毫莫耳）溶於N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮醛(2.4毫升，16.7毫莫耳）中，並於100-110°C下加熱7小時， _-47- 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（46.) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此溶液冷卻至80_90°c並以20毫升1-PrOH稀釋之；添加乙脒-HC1(2.12克，22.4毫莫耳)及κ/ο/ι〗克，22 4毫莫耳）並於90°C下加熱36小時，將此溶液冷卻至周溫，於真空中濃縮，以100毫升EtOAc稀釋並以水(2 X 30毫升)洗滌之；在真空中濃縮其有機相並藉矽膠層析法以EtOAc純化，生成j 5 克(70%)產物。^NMRpoOMHz) δ 8.44(1H, d, J = 5.3Hz) 7.78 (1H, s), 7.38 (2H, m), 6.97 (3H, m), 4.77 (1H, m), 4.35 (2H m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.31 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz) 化合物2之製備：將咪唑酮（1.6克’ 4.45毫莫耳)溶於n，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（1.9毫升’ 13,4毫莫耳）中，並於i00_110°c下加熱7小時，將此溶液冷卻至80-90°C並以20毫升l-Pr〇H稀釋之；添加苯甲麻-HC1(2,8克，17.8毫莫耳)及k2C03(2.46克，17.8毫莫耳) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製並於90°C下加熱36小時，將此溶液冷卻至周溫，於真空中濃縮’以100毫升EtOAc稀釋並以水(2 X 30毫升)洗滌之；在真空中濃縮其有機相並藉妙膠層析法以EtOAc純化，生成1_4 克(67%)產物》 !H NMR (300 ΜΗζ) δ 8.62 (1H，d，J = 5.2

Hz), 8.46 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.13 (3H, m), 4.98 (1H, m), 4.35 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, m), 2.3 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz) -4X, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規/格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（47-實例22 化合物3之製備

(讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製將咪唑酮（1.1克，3.06毫莫耳)溶於N，N-二甲基甲醯胺二曱基縮醛(1.3毫升，9·2毫莫耳）中，並於100-110°C下加熱3.5小時，將此溶液冷卻至70°C並以20毫升MeOH及2毫升水稀釋之；添加2-甲基-2-硫代假脲硫酸鹽（1.7克，6.12毫莫耳)及 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} 43423® A7 B7 五、發明説明（你·）【2〇〇3(1.7克’ 12.24毫莫耳)並於70-8CTC下加熱48小時，將此溶液冷卻至周溫，於真空中濃縮，以1〇〇毫升Et〇Ac及3N HC1(50毫升)稀釋’合併其水相並以50%NaOH溶液調至pH = 10-11 ’以EtOAc(100毫升)萃取其產物’並予以分離且於真空中濃縮；藉矽膠層析法以EtOAc :己烷(1 : 1)純化其殘餘物，生成0_42克(31%)淡黃色油狀產物。NMR (300 ΜΗζ) δ 8.33 (1Η, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.42 (2H, m), 7.01 (2H, t, J =8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.84 (1H, tt, J = 3.6, 12.0 Hz), 4.31 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.83 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.18 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.86 (2H, dq, J = 4.2, 12.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz) 以上說明充份地揭示出本發明，包括較佳之範疇，此等特定揭示之範疇之修飾與改良乃屬於後附之申請專利範圍中，在沒有進一步強調之情況下，相信精於此方面技藝之人士可利用前述說明充份應用本發明，因此此處之實例旨在闡釋而非以任何方式限制本發明範圍。本發明所主張之排他權或專有權範疇係於申請專利範圍中界定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家棟準（⑽）a4規格（2ΐ〇χ297公釐)

Claims

8888 ARCD

1. 一種製備式⑴化合物之方法申請案第86112050號 ROC Patent Appln. No. 86112050 修正之申請專利藏罔中文本_附件一 _ Amended Claims in Chinese- Enel. I (卯年U月2厂1 ~3¾¾) (Submitted on November 22,2000) Rl τ^> 3本— 中β 1充 (I) R為一嘧啶-4_基，其係未經取代或經胺基、^ *烷胺基或苯基取代； &為苯基，其係未經取代或經卤素單取代； Rz為六氫吡啶基，其係未經取代或經Ci 6烷氧基_羰基、 Cm炫基、或苯基CM烷基取代；該方法包括： a)令式(VIII)化合物 0 R〇

(VIII) ----I----I-------— II 訂--------*線 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣其中 Rb為CU4烷基； R為氫或Cy烷基；且 112及114係如式⑴中之定義；與式(IX)化合物反應 -51 - J:\menu\85565-claims IILdoc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43^ 43^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印54 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X (.X) NH2/^y 其中 z為N(Rd)2，其中Rd為氫或烷基；且 Y 為 NH ; 其係於選自下列之溶劑存在下：醇、甲苯、DMF、DMS0 或其混合物，且於選自下列之鹼存在下：鹼金屬之醇鹽、碳酸鹽及氫氧化物，在25°C至U〇°C之溫度下進行反應以生成式⑴化合物，或將K之前驅物轉化為一式(1)化合物，或其藥學上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之製法’其中反應係採用 NaOMe、NaOEt、碳酸鉀、或氫氧化鉀作為驗。 3. —種式(VIII)之化合物〇

其中 Rb為炫基； R為氫4CM烷基； R4為苯基，其係未經取代或經齒素單取代； R2為六氫吡啶基，其係未經取代或經CV6烷氧基-羰基、 Cj.4烧基、或苯基Cu烧基取代。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中心為4-氟代苯基。 -52- J:\menu\85565-claims III.doc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮〉 ----—--------- II 訂---------( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιΜ .罐年》月申請曰期 “，〆_ 案號 H"?… 類別 (以上各欄由本局填註）專利申請案第86112050號 ROC Patent Appln. NW 86Π2050 修JLiLt文說明書第1，_0及11頁铺二 AnBried Rgs 1,2ι4> 10 and 11 of the thirese Sbecificatioo-Scl. OS单3 ϋ日送呈） (Submitted on March 9, 1999 ) .糞專利説明書434236 -、☆稱中文一種製備4-芳基-5-嘧啶基-咪唑衍生物之方法英文 A process for the preparation of 4-aryl-5-pyrlmldinyl- imidazole derivatives 姓名喬赛芬國籍美國裝 ,發明住、居所美國賓州哈特德市龍根大道180號訂姓名 (名稱）經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印褽國藉申請人住、居所 (事待所）代表姓人名美亨史考斯克萊美占公司 SmithKline Beecham Corporation 美國籍美國賓州法拉迪菲市法蘭克林廣場1號 One Franklin Plaza, Philadelphia, Pennsylvania 19103, United States of America 史都爾*蘇特 (Stuart R. Suter) 本紙張尺度適用中 (210X297公嫠）線 434236 專利申請案第86112050號 (民國89年11月22日送呈)-附件二

發明說明（ V η 本發明之領域本發明係關於一種合成具有4-芳基、5-嘧啶雜環之咪唑衍生物之新穎方法。本發明之背景本發明係敘述一種新穎及概括性方法以製備5-嘧啶基取代之咪唑類，先前合成此類分子之方法係利用留笙反應 (van Leusen, Α.Μ·等人J. 〇rg· chem. 1977, 42, 1153) ’該反應乃涉及亞胺及甲苯磺醢異时之環合加成作用 (cycloaddition);唯製備所需亞胺之醛前驅物時的困難性限制了此途徑之應用範疇❶於Adams等人之W0 95/02591 中’揭示出改良之環合加成反應以合成類似之化合物，但是仍需要以一種對環境有利且商業上可行之方式加成嘧啶環之方法。本發明係採用一種將甲苯磺醢異胂與α -酮醛亞胺環合加成之新穎方法以生產5-酮基咪唑衍生物，該5-酮基係作爲一種優異之前驅物供加成選擇地經取代之嘧啶環0 本發明之扼要説明本發明係關於一種製備式（I )化合物之方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 434236 A7 _B7______ 五、發明説明（2) I補充y _ R4爲一選擇地經取代之苯基、蒸或萘-2-基，或爲雜環； m 爲0或整數1或2 ; m’爲整數1或2 ; R 2 爲-(CRl〇 R20 )n，OR 9、雜環基、雜環C卜 10燒基、Cl-10 垸基、鹵素取代之Cl io垸基、C2-10烯基、C2-10坱基、C3-7環坑基、C3-7環坑基Cl-1G燒基、C5-7環歸基、 C5-7環烯基-Cl-IQ垸基、芳基、芳基Cl-H)垸基、雜芳基、雜芳基-Cl io统基、（CRwR2〇)n ORu， (CRi〇R2〇>nS(〇)mRl8, (CRl〇R20)nNHS(0)2Rl8, (CRi〇R20>nNRl3Rl4， (CRl〇R20)nN〇2, (CRl〇R20)nCN, (CRi〇R2〇VS〇2Rl8， (CRi〇R2〇)nS(0)m.NRi3Rl4，（CRl〇R：20)nC(Z)Rll,(CRi〇R2〇)nOC(Z)Ril, (CRi〇R2〇)nC(Z)ORn. (CRl〇R2〇)nC(Z)NRl3Rl4. (CRj〇R20)nC(Z)NRl 1OR9. (CR i〇R2〇)nNR 1 〇C(Z)R U, (CR i〇R2〇)nNR i〇C(Z>N R13R14, (CRi〇R2〇)nN(OR6)C(Z)NRi3Rl4, (CRi〇R2〇)nN(〇R6)C(Z)Ri 1, (CRi〇R2〇)nC(=NOR6)Rl l, (CRi〇R2〇)nNR|〇C(=iNRi9)NRi3Rl4r (CRi〇R2〇)n〇C(Z)NRl3Rl4. (CRi〇R20)iiNRi〇C(Z)NRi3l< 14， (CRi〇R2〇)nNRl〇C(Z)OR10 , 5_ (β 仍）_ 】，2，4 _择二唑 _ 3 _ 基或4-(Rj2 )-5-(Ri8Ri9 )-4,5~二氫-l,2,4-ιIf二咕-3-基；其中芳基、芳垸基、雜芳基ミ雜芳基烷基、雜環及雜環烷基可經選擇地取代； . η 爲1至Η)之整數； η*爲〇或1至10之整數； Ζ 爲氧或硫； R6爲氫、穣學上可接受之陽離子、Ci-1(>垸基、C3 7環本紙張尺度適闲中國國家樓準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *tT 43423S 五、發明説明（8 A7 B7

1爲氧或硫； Ra爲氩、Cl-6疾基' C3-7環烷基、芳基、芳基以-4炫甚' 雜芳基、雜芳基Cl-4烷基、雜環基或雜環C!·4烷基； R 6爲氫、藥學上可接受之陽離子、Cl-Η»垸基、C3 7環境基、芳基、芳基Cl-4燒基、雜芳基、雜芳炫基、錐環基、芳链基、或Cl-1G垸碰基； R 8爲Cl-1Q烷基、_素取代之Ch。炫基、C2-1。烯基、 C2_l〇坱基、C3-7環校基、C5-7環稀基、芳基、劳基 Cl-IG垸基、雜芳基、雜芳基Cl io垸基、 (CR]〇 R20 ) n OR 11 ' (CRio R20 ) n S(〇) m R 18 ' 其 (CRl〇K2〇)n NHS(0)2 R18 ' (Ci?i〇R2〇) n NR13RN ；中芳基、芳垸基、雜芳基、雜芳基烷基可經選擇地取代； R9爲氫、-C(Z)Ru或選擇地經取代之Cl-ίο烷基、 S(〇) 2 R 18、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Cl-4烷基； Ri〇及R20分别獨立地爲氫或Ch烷基；經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 t請先閱讀背而之注意事項真填寫本寊) t.. R11爲氫、Chq烷基、C3-7環烷基、雜環基、雜環基 Cl-丨G境基、芳基、芳基C]-1G燒基、雜芳基或雜芳基 Cl-l〇燒基； R 12爲氫或R 16 ; 只丨3及K】4分别獨立地選自氫或選擇地經取代之C】M株基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基-Ci _4咬 10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格ί 2丨〇x297公釐） --------- _B7 L· ，_— - 五、發明説----- 基，或與其所鍵接之氮一起形成一5至7員之雜環，此環選擇地含有另-選自氧、硫或NRs之雜原子；爲βΙ0 或C(Z)—Cl_4垸基； ^ ，爲Ci-4垸基、_素取代之Ch垸基或ο ?環垸基； R!8爲Ci-i〇垸基、ο-7環垸基、雜環基、芳基、芳垸基、雜環基、雜環基-Cho烷基、雜芳基或雜芳基拉爲氫、氰基、（:卜4垸基、a·7環烷基或芳基；且 hi爲垸基、芳基、芳基Gw垸基、雜環基、雜環基Ci 6 垸基、雜芳基、雜芳基Cl-e烷基，其中各其可經選擇地取代；成其樂學上可接受之鹽類。較佳者爲式中爲苯基、萘-基或萘-2-基、或雜芳基’各環乃選擇地經一或兩個取代基取代，各取代基係獨又地選自（作爲4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2~基取代基時）自素、氰基、硝基、-C(Z)NR7 R17、 ~C(Z)0R16 ' '(CRi〇R2〇) v COR12 ' -SR5 '-SOR5 ' -OR12 、由素取代之Ch垸基、Ch垸基、-ZC(Z)Ri2、 'NRioCU)!^6 或-(CRl〇R2〇) v NRiotho，以及.（位於其他取代位置時）由素、氰基、-c(z)NRi3r14、-C(Z)0R:i、 ~(CRi〇R2〇),.C〇R3、-S(〇)aR3、-OR3、鹵素取代之匸1-4 校基、-C卜4¾基、-(CR10 R20 VNRio C(Z)R 3、 ’wSWds、-NR10S(0)«，NR7 R17、—ZC(Z)R:《或 -(CRioR^kNRuRu ;其中κ3爲雜環基、雜環基Ci-i〇垸基或ϋ η。適合地，式中R 5爲氫、Ch烷基、C2·4燁基、CkM基 -11 - 本紙張;^適财國國家榡準（CNS > A4規格（2獻297公兼） (請先M讀背面之注意事項再填{^本頁) 訂 1.. 經濟部中央榇率局員工消費合作社印裝 43 4 A7 B7 五、發明説明（44,) 專利申請案第86112050本^私/^知[ ROC Patent Appln. No. 8611^〇&— -—-' 補充之中文說明書第46頁至50頁-附件二 Supplemented Pages 46 to 50 of the Chinese Specification- Enel. II (88年4月16曰送呈） (Submitted on April 16,1999) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.02 (2H，m)，2.09 (6H，m)。其他利用類似上述之方法製得之化合物包括：實例15 · 5-(2-本胺基-4-痛咬基)-4-(4-氣苯基)-1-(4-六氮吼咬基)咪嗤 ESMS = 415 [M+H] 實例16: 1-[H羰己氧基)六氫”比啶-4-基]-4-(4-氟苯基)-5-[[2-(3-苄氧基)笨胺基]嘧啶-4-基]咪唑 ESMS = 593 [M+H] 實例Π: 1-[1-(羰乙氧基)六氫吡唆基]_4-(4·氟笨基)_5-[[2-(4-苄氡基)苯胺基]嘧啶-4-基]咪唑 ESMS = 593 [M+H] 實例18: 1-(六氫。比啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(3-三氟曱基苯基)-胺基]嘧啶-4-基)咪唑 ESMS = 483 [M+H] 實例19 . 1-(六氣吼咬-4-基)-4-(4-氣苯基)-5-[2-(3,4-二氣苯基苯基)-胺基]嘧啶-4-基)咪唑 ESMS = 451 [M+H] ·46· 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Α4规格（2Ι0Χ297公釐$C85565-ex (诗先閱讀背ιίί之注意事項再填寫本頁) 訂合 ! 434236 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱 -種製備4·芳基咬基-咪嗤衍生物本發明係關於一種利用新穎之環加成反應製備具4-芳基、5-嘧啶雜環之咪唑衍生物之新穎方法。 Si·』' 英文發明摘要（發明之名稱： A process for the preparation of 4-aryl-5- pyrimidinyl- Imidazole derivatives The present invention relates to a novel method for synthesizing imidazole derivatives having 4-aryl, 5-pyrimidine heterocyclic rings using a novel cycloaddition reaction. 1— 裝 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本英各攔) 經濟部t夬標準局員工消費合作社印装本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） 8888 ARCD

1. 一種製備式⑴化合物之方法申請案第86112050號 ROC Patent Appln. No. 86112050 修正之申請專利藏罔中文本_附件一 _ Amended Claims in Chinese- Enel. I (卯年U月2厂1 ~3¾¾) (Submitted on November 22,2000) Rl τ^> 3本— 中β 1充 (I) R為一嘧啶-4_基，其係未經取代或經胺基、^ *烷胺基或苯基取代； &為苯基，其係未經取代或經卤素單取代； Rz為六氫吡啶基，其係未經取代或經Ci 6烷氧基_羰基、 Cm炫基、或苯基CM烷基取代；該方法包括： a)令式(VIII)化合物 0 R〇

(VIII) ----I----I-------— II 訂--------*線 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣其中 Rb為CU4烷基； R為氫或Cy烷基；且 112及114係如式⑴中之定義；與式(IX)化合物反應 -51 - J:\menu\85565-claims IILdoc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）