TW457246B

TW457246B - Dimeric small molecule selectin inhibitors comprising of (mannopyranosyloxy)biphenyl-substituted carboxylic acid

Info

Publication number: TW457246B
Application number: TW85115658A
Authority: TW
Inventors: Timothy P Kpgan; Ianl Scott; Jamal M Kassir; Brian Duprer; Dao Bui Huong
Original assignee: Texas Biotechnology Corp
Priority date: 1996-12-19
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 2001-10-01

Description

457246 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明係關於可抑制E-選擇素，P-選擇素或L-選擇素結合至唾液基-路易士 x(sialyl-Lewisx)或唾液基-路易士 a (sialyl-Lewisa)之化合物及利用該等化合物抑制匕選擇素， P-選擇素或L-選擇素結合至唾液基路易士X或唾液基-路易士3之方法。本發明亦關於含有可抑制E，p或l-選擇素結合至唾液酸-路易士 x或唾液基-路易士 a之化合物之具有藥效之醫藥組合物。發明之背景 E-選擇素（亦稱爲ELAM-1，即内皮細胞淋巴球吸附分子_ 1，以及稱爲LECAM-2，即親醣蛋白細胞吸附分子）爲一種酷蛋白質分子，該分子被發現存在於排列在微血管内壁之内皮細胞上。E-選擇素可辨識位於特定白血球細胞上之碳水化合物唾液基-路易士 X (sLex)並與之結合。當微血管周圍组織被感染或受傷時，E-選擇素可幫助白血球細胞辨識並附著於該微血管管壁〇Ε·選擇素是目前已知三種選擇素其中之一。其他兩種分別爲L-選擇素及ρ_選擇素。ρ_選擇素係表現在内皮组織及血小板上，在結.構上與Ε_選擇素非常相似且亦可辨識唾液基-路易士 X。L_選擇素則係表現於淋巴球上，並且在結構上與選擇素及？_選擇素非常相似。唾液基-路易士X及唾液基，路易士a (sLea)之結構由下式及Ib來表示：本紙張从適财職家標準（CNS ) A4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 457246 A7 B7 五、發明説明（ sLex

Neu5Ac α2-3 Gal β1-4 GIcNac- I Fuca1-3 la sLea

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HO AcHN (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中夹標準局員工消費合作社印製

NeuSAc a2-3 Gal β1-3 GIcNac- Fuca1-4 lb -5- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CMS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7

J 號專利申請案中文説明書修正頁(87年9月）五、發明説明（3 ) (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 當一個组織受到微生物侵入或受傷，白血球細胞（亦稱爲琳巴球）在發炎反應中扮演非常重要的角色。在發炎反應中最重要的反應其中之一包含了細胞附著這一事件。白血球細胞一般出現在循環之血流中。然而，當一個组織受到感染或是受到傷害時，白血球細胞必須能夠辨識受到侵害或受到傷害之组織，並且能夠與鄰近受到影響組織之微血管内壁結合，再穿透過微血管進入受到影響之组織内。P-選擇素係繁助兩種特定之白血球細胞辨識受到影響之部位並與微血管内壁結合，如此該等白血球細胞便可穿透進入受到影響之组合物内。- 白血球細胞主要分爲三類：顆粒球，單核球及淋巴球。在上述之分類中，E-選擇素會辨識嗜中性顆粒球及單核球上以醣蛋白或醣脂肪存在之sLex。嗜中性顆粒球係一種顆粒球之亞類，可吞噬並摧毁小的微生物，特別是細菌。.在穿透過微血管壁離開血流後，單植球會熟化成爲巨喔細胞而呑嗤並分解侵入之微生物，外來物體及衰老之細胞。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製當環繞善微血管之组織受到感染或傷害，觀在微血管内壁之内皮細胞表面會產生E-選擇素，單核球及嗜中性顆粒球可經由與E-選擇素結合而辨識受傷之組織。基本上，當鄰近微血管之组織受到影響時，E-選擇素及P-選擇素之產生會增加。P-選擇素係持續地存在於儲存性顆粒中，當内皮層被活化後即可迅速地移送至細胞表面。相反地，E-選擇素則需要自身性RNA及蛋白質合成，而且在經活化之後約4-6小時表現達到波峰，最後到約24-48小時後漸漸降至 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐} 丨修正補充 4 5_£i4s扬號專利申請案中文説明書修正頁(S7年9月）五、發明説明（基本水平。白血球細胞可辨識受影響之區域乃因爲白血球細胞表面所存在之sLex部分會與E-選擇素及p-選擇素結合。這種形式的結合會使得白血球細胞在血流中的速度變慢，因爲這種結合發生在由整合素（integrin)所媒介之接觸與移行之前，先媒介了祙巴球沿著受活化之内皮層滚動，因而協助白血球細胞局限於受傷或被感染之區域。當白血球細胞移行至受傷部位協助對抗感染並摧毁外來物質時，堆積過多的白血球細胞會引起廣大範園的组織受傷。因此可阻斷這種過程之化合物即有可能作爲治療性物質。由此來發展可避免白血球知_胞與E-選擇素或p_選擇素結合之抑制劑即可能有用。舉例言之，有些可經由抑制選擇素與sLex結合處理之疾病包括（並非限制），局部性迴腸炎（Crohn’s disease)，敗血性休克，受創性休克，多重器官衰竭’，自體免疫疾病’氣喘，發炎性腸疾病，乾癖，類風濕性關節炎及發生在心臟病，中風，與器官移植後之再灌流性傷害（reperfusion injury)。sLea— —種與SLex關係非给舍切之區域性化學異構物（regiochemical isomer)，除了在部分白血球細胞上發現外，sLea在許多癌細胞上也被發現’其中包括肺及直腸之癌細胞。曾有人認爲有31#參與之細胞吸附作用可能亦參與了特定癌細胞之轉移。美國專利5,44七〇5〇敘述可做爲選擇素抑制劑之吡喃甘露糖氡基二苯基取代之衍生物及其製備方法，然而，其並未揭示二或三價之抑制劑。發明之，综論本發明提出具有下列結構之式11化合物及其醫藥上可接受之鹽類，酯類，醯胺類與前藥： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 457246 A7 B7 五 '發明説明（5 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製於其中X基團係選自包括 -CN, -(CH2)nC02H, -(CH2)nCONHOH, -0(CH2)mC02H, -0(CH2)mCONHOH，-(CH2)nCONHNH2, -(CH2)nCOZ，-(CH2)nZ, -CH(C02H)(CH2)mC02H, -(CH2)nO(CH2)mC02H5 -C0NH(CH2)mC02H, -CH(0Z)(C02H)，-CH(Z)(C02H)，<CH2)nS03H，-CXCHAPOgDiE^， -NH(CH2)mCO2H，-C0NH(CHR3)CO2H，（l-H-四唑基-5-烷基-)，及-OH; 當爲二價結構時，Y爲-(ch2)「， -CO(CH2)fCO-, -(CH2){0(CH2)r, -COfCH^gSCO^CH^fSCO^CH^gCO-, -(CH2)fV(CH2)r, -(0Η2)^〇ν0Ο(ΟΗ2)Γ, -COCC^^OVCOCC^fCO-, -CO(CH2)fV(CH2)fCO-s -C0NH(CH2)^HC0-, -(CH2)fWSW(CH2)r, -(CHyfCONHCCi^piHCCKCHyf，-(ayfCOMCHdfWCCKCKyr，或 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 4 57 246' A7 B7 經濟部中央德準局貝工消費合作社印製五、發明説明（6 ) -CH/CHjfWCCHjfCiV其中 V 係-N[(CH2)q]2N-且 q 分別係 2 至 4 ，而W係芳基或雜芳基；當爲三價結構時，Y爲：

且T基團係選自包括-(CH2)f-, -CO(CH2)f-s -(CH2)gS(0)b(CH2)f-，及-C0(CH2)gS(0)b(CH2)f- ，其中該羰基位置係鄰近該聯苯單位；

Rj及R_2係個別選自.：氮’ 基’齒素’ .-0Z，-N〇2, (CH2)nC02H，-NH2&-NHZ ; R3係選自：氫，烷基，芳烷基，羥基烷基，胺基烷基，烷基羧酸，及烷基羧醯胺； f係1至1 6，g係0至6，η係0至6，m係1至6，p係0至6 ，b係0至2，Z係烷基，芳基或芳烷基，且D2係個別爲氫或規*基。更特言之，本發明提出式III之化合物：. -9 ™ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

457246 A7 B7 五、發明説明（

m 其中 X 係-COOH, -(CH2)nCOOH或-0(CH2)nC00H且Y係 -(CH2)n-, -(CH2)nW(CH2)n-, -(CH2)nWOW(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)nS(CH2)n-, -CO(CH2)nCO-,或 -(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2)n-而 W及n 定義如上述。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 457246 a? ______B7 五、發明説明（8 ) 特別佳之化合物包括：

Β

Η (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） 457246 - 五、發明説明（9 )

經濟部中央標举局M0：工消費合作社印製

-12- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ' 訂 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） '4 5 7 2 4 ό Α7 Β7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本發明亦提出包含有一種式Π或式III化合物及一種醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。本發明進一步提出一種抑制E-選擇素，P-選擇紊或L-選擇素與sLex或sLea結合之方法，該方法係將有效量具有式 II或式III結構之化合物給予病人以抑制E-，P-或L-選擇素與sLex之結合或P-選擇素與sLea之結合，以及一種包含有一種式II或式III化合物及一種醫藥上可接受載劑之具有藥物活性之組合物。本發明之化合物可使用於諸如ARDS，局部性迴腸炎，敗血性休克，受創性休克，多重器官衰竭，自體免疫疾病 ’氣喘，發炎性腸疾病，乾癬，類風濕性關節炎及發生在心臟病，中風，器官移植與癌症後之再灌流性傷害疾病之療法’該療法係給予該種治療之動物一個有效治療量之式 II或式III化合物以減緩疾病之症狀。較佳具體實施例之詳細説明吾人發現具有上示式（II)結構之化合物可抑制E_，p-或選擇素與sLex或sLea之結合。在此所用之術語”燒基”係指具有1至i 2個碳原予之單價直鏈或具支鏈之基團，其中包括（但不限於）甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，二級丁基，異丁基，三級丁基等等。術語”低碳烷基"係指具有一至六個碳原子之任何烷基基團。 &土術語”齒素”係指選自包括氯，氟，溴及碘之任何原予。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 公釐 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) :"

•、1T U- 經濟部令央標準局負工消費合作社印製 457246 A7 B7 五、發明説明（^) 術語"燒氧基"係指經由一個氧原予與一個分子相接之任基基圓，其中包括（但不限於）甲氧基，乙氧基，異丙氧基，正丁氧基，二級丁氧基，異丁氧基，三級丁氧基等等。術語”燒胺基"係指具有_NH_(烷基），或_N(烷基）2結構之基團，舉例吕其中包括甲胺基，乙胺基，4丙胺基等等。術語"芳香基，|係指碳環之芳香基基團，其中包括（但不限於）苯基，1或2-萘基，苐基，（1，2)_二氫茬基，茚基，氫苹基，p塞吩基，苯幷P塞吩基等等。術語芳烷基”（亦稱爲芳香烷基）係指與一個烷基相接之芳香基，其中包括（但不限於）苄基，基甲基，鹵基笮基’烷氧基苄基，羥基苄基，胺基苄基，硝基芊基，胍基芊基，第基甲基，苯基甲基（苄基），卜苯基乙基，2_ 苯基乙基，1-審基乙基等等。術語”羥基烷基"係指—個羥基接在一個烷基上。術浯胺基烷基"係指—個在娱ι基上接有一個_NRxRy結構之基團。基團1及Ry係分別選自例如氫，院基及芳香基。街語”烷基羧酸"係指一個羧基（_C〇2H)接在烷基上。術語”紀基醯胺"係指一個在燒基上接有一個_C〇NRXRy 結構之基團，而1及Ry係如上述胺基燒基中所定義。在此所用之術語"醫藥上可接受鹽類，酯類，醯胺類及前藥”係指本發明化合物之羧酸鹽，胺基酸加成鹽，酯類，酶胺類與前藥（若有可能的話，尚可包括本發明化合物 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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4 5 7梁號專利申請案中文説明書修正頁(87年9月）五、發明説明（12 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝之兩性離子鹽）中適用於（在宣告之醫與病人之组織接觸而不會有不適當之毒性，刺激性，過斂性反應，並且有相當合理之4貝益比（benefit/risk ratio)以及對其所欲應用之用途有效。該術語"鹽類"係指相當無毒性之本發明化合物之無機及有機酸加成鹽類。該等鹽類可於最後單離及純化化合物時同時製得，或是另外將純化之化合物以其游離形式與適當之有機酸或無機酸或鹼反應，再單離因此所形成之鹽類。代表性之鹽類包括溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，標櫚酸鹽，硬脂酸鹽，肉桂酸鹽，爛酸鹽，苯〒酸鹽’乳酸鹽’鱗酸鹽，甲基苯續酸鹽，捧檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，莕酸鹽’甲績酸鹽，葡萄庚酸鹽（glucoheptonate)，乳酿生物酸鹽（lactiobionate)，肉桂醯磺酸鹽等等^其中亦可包含驗金屬或驗土金屬陽離子，例如納，叙，却，舞，鑊等等，以及典毒性之铵，四級銨及胺基陽離子其中包括（但不限於）銨，四甲基銨，四乙基銨，甲基胺，乙基胺，二曱基胺，二曱基胺，二乙基胺，乙基胺等等。（例如參見S.M. 伯吉（S. M. Berge)等人之”醫藥之鹽類_'j. Pharm〜66; !_ I? (I977)，在此列爲參考資料）醫藥上可接受，本發明化合物之無毒性酯類之實例包括 Ci芏坑基g旨類’於其中貌基係直鏈或具支鐘。可接受之醋類亦包括C5至（：7環烷基酯類以及例如（但不限於）爷基之芳香基貌基。較佳者爲（^至^烷基酯類α本發明化合物之 -15- 本紙張尺度適用中_家縣（CNS ) Α4規格（21QX2_楚） 457246 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 A7 ---_!Ζ__五、發明説明（13) 醋類可根據習用之方法製得。醫藥上可接受，本發明化合物之無毒性醯胺類之實例包括衍自氨，一級〇丨至<：5烷基胺’及二級（^至£：6烷基胺之醯胺’於其中該燒基係直鏈或具支鏈。於二級胺之例子中，該胺可爲含有一個氮原子之5或6員雜環。較佳者爲衍自氨之醯胺，（^至(：3烷基一級醯胺及（^至(：2二烷基醯胺。本發明化合物之醯胺可根據習用之方法製得。術語"前藥"係指可立即在體内轉變（例如在血中經由永解）成上式母化合物之化合物β τ希顧齊（T. HigucM)&v史逖扭（V. Stella)在’’以前藥作爲新穎之給藥系統"A. c. s.研討會系列第14卷，及在艾德華B_羅契（Edward B. Roche)編輯 ’美國製藥協會與坡加蒙出版社（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press) 1987年出版之”藥物設計中生體可轉換載劑”中有冗整的討論，上述二者在此均列爲參考資料。本發明亦提出含有本發明化合物之具藥效組合物。本發明亦意圖提出該具藥效組合物含有一種本發明之化合物以及其他之化合物，而該組合物可抑制選擇素或p_選擇素與sLex或sLea之結合，或與其競爭與sLex或sLea之結合，該組合物中亦可能包含sLex或sLea本身。本發明之具藥效組合物包含一種生理性載劑與一種式π 或in化合物。本發明之具藥效組合物可包含一種或更多具上述之式π 或III結構之化合物與一種或更多種無毒性，生理上可接受 -16- 朝巾目國家;^準（CNS ) A4規格（210X297公釐)---------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本育)

-V

'IT r 457246 五、發明説明（ι4) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製爻栽劑，佐劑’或媒液（在此通稱爲载劑）—起調配成可供 =射用’作成固體或液體形式供口服給藥，局部給藥等等。該組合物可經由口服，直腸，注射（靜脈内，肌内，或 =下），腦池内，陰道内，腹腔内，局部（粉末，軟膏或滴，），或以一種口腔内或經由吸入（經霧化，或作成鼻内噴務对0方式給予人類或動物。適合作爲注射劑之組合物可包括生理上可接受之無菌水性或非水性溶液，分散劑，懸浮劑或乳劑以及無菌之粉劑再經調配成溶液或分散劑。適用之水性或非水性载劑，稀釋劑，溶劑或媒液之實例包括水，乙醇，多醇（丙二醇，聚乙二醇，甘油等等），其適當之混合物，植物油（諸如橄欖油及菜籽油（cannola oil)及可供注射之有機酯類例如油酸乙醋。適當之流動性可藉由使用塗覆劑例如卵癖脂，或在分散劑中保持所需之顆粒大小或是使用界面活性劑來維持。該等組合物中亦可含有諸如防腐劑，潤溼劑，乳化劑，及分散劑之佐劑。使用各種抗菌劑及抗黴菌劑例如對氧苯甲酸酯（paraben)，氯基丁醇，酚，山梨酸等等）可有效地預防細菌之作用。其中亦可包含有等張劑，例如糖，氣化納等等。可延長吸收之可注射醫藥形式可使用延緩吸收之試劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來達成。若有必要，且爲了更有效的供輸，可以將該等化合物併入缓釋或定時釋放或特定目標給藥系統中，例如聚合物介質’微脂粒，及微球體（microspheres)。該類組合物可以經 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X29?公楚；〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

457246 A7 B7 五、發明説明（15) 由例如濾過一層可留置細菌之濾膜而作成無菌，或是在使用前立即摻入以無菌水或是其他無菌可注射介質形式之殺菌劑而使成無菌。供口服给藥之固體劑型包括有膠囊，錠片，丸劑，散劑及顆粒劑。於該等固體劑型中，有效之化合物或是—種前藥酯類係與至少一種惰性之習用賦形劑（或載劑）例如擰檬酸鈉或磷酸二鈣，或是（a)填充劑或擴充劑，例如澱粉類，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及矽酸，（b)黏合劑，例如羧甲基纖維素，海藻酸鹽類，明膠，聚乙烯吡咯酮，薦糖及阿拉伯膠，（c)保溼劑，例如甘油，（d)崩散劑，例如瓊膠 ’破酸鈣，馬鈐薯或樹薯澱粉，海藻酸，特定之矽酸鹽錯合物及碳酸鈉，（e)溶解延遲劑，例如石蠟，（f)加速叹收劑，例如四級銨化合物，（g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，（h)吸附劑，例如高嶺土及矽皀土，（丨）潤滑劑，例如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇類，肉桂基硫酸鈉或其混合物。在膠囊，錠片及丸劑之情況下，該等劑型亦可以含有缓衝劑。經濟部中央標準局負工消費合作社印製相似類型之固體組合物亦可填充入軟或硬明膠膠囊中，其中所使用之賦形劑可爲乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇類等等。固體劑型例如錠劑，糖衣丸，膠囊，丸劑及顆粒劑可以作成有膜衣及有包殼，例如腸溶衣及其他此技界所熟知者。該等包覆物可含有遮光劑，而且亦可爲一種可控制主成分化合物在腸道特定部位延緩釋放之組合物。可被使用之 -18- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公發) 經濟部中央標準局員工消費合咋f±中緊 #57246 at B7 五、發明説明（16) 包覆組合物之實例有聚合物物質及蠟類。倘若適當，該有效化合物亦可與一種或多種前述之職形劑作成微包囊形式。供口服之液體劑型包括醫藥上可接受之乳劑，溶液，懸浮液，糖漿及酏劑。除了該有效化合物之外，液體劑型中尚可含有此技界所常用之惰性稀釋劑，_水或其他溶劑，助溶劑及乳化劑，例如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酿，苯曱基醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲醯胺，油類，特別是棉子油，花生油，玉米胚芽油，橄欖油，菜籽油（cannola oil)，篦麻油及芝麻子油，甘油，四經基呋喃醇，聚乙二醇類及山梨糖之脂肪酸酯類或該等化合物之混合物等等^ 除了該等惰性之稀釋劑之外，該等組合物中尚可包含佐劑，諸如潤溼劑，乳化劑及助懸劑，甜味劑，矯味劑及芳香劑。懸浮劑中除了有效化合物之外，尚可包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇，聚氧乙烯山.梨醇及山梨糖酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，矽包土，瓊膠及西黃蓍膠或該等物質之混合物等等。 .供直腸給藥之較佳組合物係栓劑，栓劑可以經由將本發明之化合物與適當之無刺激性賦形劑或載劑例如可可亞奶油，聚乙二醇或是一種栓劑用蠟混合而製成，栓劑在常溫時爲固狀但在體溫時則爲液狀，因此在直腸或腔腔中會被融化而釋放出有效成分。本紙張尺纽财®I國家標隼(_CNS ) A4規格（ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)

V 訂 -19 - 157246 A7 ___ B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（17) 供局部給予本發明化合物之劑型包括有軟膏，散劑，噴霧劑及吸入劑。有效成分可在無菌條件下視需要與一種生理上可接受之載劑及任何需要之防腐劑，緩衝劑或推進劑換合。眼用調配物，眼藥膏，懸浮劑，散劑及溶液在此均納入爲本發明之範園。本發明之化合物亦可以微脂小粒之形式給藥。此技界人士已知，微脂粒係衍自磷脂或其他脂肪物質。微脂粒將單層或多層水合液體晶體分散於水溶性介質中而形成。任何可形成微脂粒且無毒性，生理上可接受以及可被代謝之脂昉均可採用。以微脂粒形式存在之本組合物除了本發明之選擇素結合抑制劑之外，尚可包含安定劑，防腐劑，.賦形劑等等。較佳之脂肪爲天然的或合成之嶙脂或磷脂膽素（卵磷脂）。形成微脂粒之方法係此技界人士所熟知。本發明組合物之主成分實際劑量可以視所用之特定組合物與其施用方法及欲達到治療效果所需主成分量而加以變化。因此，選擇之劑量將視所欲達到效果，給藥途徑，所需治療期間及其他因素而定。將本發明化合物以一次或分爲數次給予—個宿主之每日總劑量範圍爲每公斤體重自約0.3毫克至5〇毫克。每天分成數次給藥之單位劑型組合物則依此每天劑量範圍分配來達到每天劑Φ。然而吾人當明瞭給予任何特定病患（無論是人或是動物）之特定劑量是依據許多因素而定，其中包括體重，健康狀況，性別，飲食，投藥之時間與途徑，吸 _____ -20- 本紙適用中ϋ國家標準（CNS ) A4規格（21()><297公^--—~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) IV. 訂_ -or. ! 457246 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（18) 收及排泄速率，與其他藥物併用以及治療特定疾病之嚴重度。特言之，本發明之化合物可用於治療許多與發炎，細胞與細胞辨識及接觸有關之疾病。舉例言之，本發明之化合物可給予病患用於治療敗血性休克，慢性發炎性疾病，例如乾癬，類風濕性關節炎及發生在心臟病，中風，與器官移植後之再灌流性傷害，受創性休克，多重器官衰竭，自體免疫疾病，氣喘，發炎性腸疾病。於各個情況中係將有效量之本發明化合物不論是單獨使用或作爲有藥效組合物之一部份來使用給予需要該項治療之病患。吾人亦明暸亦可將該等化合物之組合给予需要該項治療之病患。本發明之化合物可經給藥後用於治療和細胞__細胞接觸有闕之疾病。因爲本發明化合物抑制了 E_選擇素或p•選擇素與SLex 或之結合，任何與這類交互作用有關之疾病都可能因爲抑制了這種結合交互作用而得以治療。 sLea除了在部份白血球細胞被發現以外，在許多癌細胞上亦有發現，其中包括肺及直腸之癌細胞。吾人假設與 SLea有關之細胞接觸可能和癌細胞之移轉有關，因此sLea 結合抑制劑可能可以用於治療某些形式之癌症。許多本發明之化合物可以根據下列合成方案而合成。 ____ -21 - ( CNS } ( 210Χ297^ίΤ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -'IT' η£ r 4 S 7 2 Λ 6 Α7 _ Β7 經+濟.-5)1十央樣率对月工消费舍作社中製五、發明説明（19) 方案1

在本方案中，一種經取代之聨笨（j_»美國專利案第 5,444,050號）與一種二酸氱化物反應可得二芳香基二酮圣較佳之實例包括5至16個破原子之直鏈與具支鏈之二酸氣化物。該等化合物可以經由彼精於此技人士所熟知之數種方沽其t之一種方法來進行運原，例如催化性氬化，沃夫 -凱司納（Wolff-Kishncr)還原，金屬氲化物諸如三乙基矽烷，或克里門森（Clemensen)還原》結果所產生之化合物（1) -22 - 本紙張尺度適用中周阄家樣华{ CNS ) A4規格（210X21)7公矩） (请先閱-^背面之注盘皁項再嗔寫本瓦〕訂 457246 A7 B7 五、發明説明（20) 在於0。(：至室溫下，卤素化溶劑中藉由三溴化硼之作用而轉變成酚類1。利用一種經保護之甘露糖單位在三氟化棚已醚合物存在下進行醣嘗化，接著再藉由驗水解可得欲得之化合物1。方案2

還原

MeO

8 OMe

1. BuU. Z Pd(0) X S(0Me)3

iX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1. BBr3

2. {R〇)sMan, BF3*OEU or (RO^Man-F, BF3*0Et 3. 姜保1 金 23- 本紙杀尺度適用中國國家椋準（CNS ) A4規格（210X 297公釐），，丨4572 4 0 A7 -----____B7 五、發明説明（21 ) 吾人亦可以在特定情況中在環接上一個具有羧酸之環之前，於兩個壤（間先建構一個連接子，然後再於環上取代以一個甘露糖單位。例如在這個方案中，一種諸如4_(4_甲氧基苯基）丁酸先利用氯化亞硫醯轉變成酸氯化物，接著再利用彿萊德-卡夫特（Friedel-Craft)反應與甲氧基苯反應而得酮1。利用彼精於此技人士所熟知之許多不同方法任何一種方法將酮還原可得化合物i。將甲氧基之鄰位鋰化後，經轉換成硼烷基酸（boronic acid)再藉由鈀-媒介之雙芳香基偶合可得。將醚類去甲基化之後在經醣苷化並再經去保護後即得標的化合物1〇。 & (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 -24- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 457246 A7 B7 五、發明説明（22)方案3 經濟部中央梯隼局員工消費合作社印製

在其他情況，則最好在例如在ϋ的一種化合物（美國專利 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ' *βτ. -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 457246 五、發明説明（23) 案第5,444,050號，其中已經有醣基部分接於其上）道行彿萊德卡夫特反應舉例言之，例如ϋ可以在諸如氣化無 'H+岛-士-醍孖彺τ以琥珀酸釺處理可得酮酸U °將酮基以一種精於此技人士所熟知之許多方法其中之一種方法還原可得酸，再利用氣化亞硫醯在產化溶劑中低溫下（或其他方法）轉變成酸氟化物11。再將該酸氯化物與各種一級或二級胺（特別是諸如伸乙基二胺，六氬吡畊，同六氩吡畊（homopiperazine)，4,4·-三亞甲基二六氫，或其-他現基二胺）其中之一種胺反應可得例如jj_之多元體化合物。將醢胺在氧化溶劑中低溫下以棚虼或其他適當試劑還原，接著再將保護基水解可得所欲得之化合物甚者，醯胺 ϋ可直接水解而得醯胺12 υ 方窠4 (请先聞讀背而之注項再填鸿冬瓦) k--- 經黄郎中央棣孪^κ工消资合作社印策

23 -26 - 本紙掁茂度通用中國闺家襟枣（f：M；)八4规格（21ϋχ m公+楚） 457246 B7 經濟部中央-#準？員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) 含有醚基聯接之化合物可依方案4製成。巍基酯類(18)經氧化成趁類接著再經自我縮合可得醚類（12_)，該醚類再轉變成酸氯化物（@。依序經彿莱德-卡夫特偶合，還原，去曱基化，糖站化及去保護基而得醚類（H)。方案5

-27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 457246 A7 B7 五、發明説明（25 ) 在某些情況下則最好依方案5所示之一連串反應製備其他化合物。因此’ 1_可以其他鹵化酸氯化物，例如3 _溴丙酸氟化物進行彿菜德-卡夫特反應而得^1。苄基酮可以彼經於此技人士所熟知之方法其中之一種方法還原而得氣化物 ϋ。將g與1，3-丙烷二硫醇，或其他適當之二硫化物在適當之鹼存在下反應可得化合物廷。去曱.基化可以藉由許多方法其中之一種，特別是以三溴化硼在鹵化溶劑中低溫下芫成，由此可得酚類红。該酚類再利用三氟化硼乙醚合物在鹵化溶劑中與一種經保護之略喃甘露糖钵反應，以鹼水溶液將保護基移除後可得化合物另一方面，糖芬^可以一種適當之氧化劑諸如間氣過氧苯甲酸在適當之溶劑中處理而得颯。以鹼水溶液處理可得最終化合物拉。方案6 ‘ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部l標準局員工消費合作社印製

CCH2)f -28- 本紙張以適用t關家擦準（CNS )从規格（2歡297公幻 -ml i - I— I — I — ,"45724 〇 A7 B7

Me。- 1

.* Β8Γ3 五、發明説明（26 ) 在其他情況下，中間物]^與一種二酸氯化物在it化溶劑中氣化鋁或其他適當之路易士酸存在下進行彿莱德 '卡夫特反應可得U。利用氫氣化物水溶液或甲氧化物水溶液接著再以氫氧化物水溶液將甘露糖部分去保護基之後可得最終化合物。方案7 (CH2)£· -Ph (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 k'_

AlClj

L,3r5-Ph

Jo 0H l#3,S-Ph 2, (RO)sMan, BF3*Et2〇 or (RO)4Man-F, BF3*Et2〇去保護訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製 35 於本方案中，一種經取代之聯苯（J_，美國專利案第 5,444,050號）係與一種三酸氯化物反應而得苄基酮21。該等酮類可以彼精於此技人士所熟知之許多方法（列於方案1 中）之其中一種方法還原。結果產生之化合物經去曱基化，糖苷化再去保護基之後可得所欲得之化合物g。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4· 5 7 2 15686號專利申請案 4 5 7 2 4^説明書修正頁(87年9月) 五、發明説明（方案8 27

(CHj)mS {CH2J /-1,3,5-Ph 33 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂以類似之方法，將11與溴烷基酸溴化物進行彿萊德-卡夫特反應可得。將該溴基嗣於一種驗存在下與i，3,5_經取代I苯三硫醇反應可得化合物立。將保護基水解後可得所欲得之化合物（21) 0 本發明可以下列代表性之實例來説明：實例1 M-雙-[3-(3-幾甲基苯基）-4-(2-a -D-说喃甘露糖基氧）苯基]己烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟1 :己二醯氯化物（2.0克，10.9毫莫耳）先溶於丨，2_二氯乙烷（55毫升）再於冰浴中冷卻。加入氣化鋁（5 8克，43 5 毫莫耳）之後再加入3-(2-甲氧基苯基）苯乙酸甲基酯（575 克，22.4毫莫耳）[Τ. Ρ.柯甘，Β.度皮耶，I. L.史考特，Κ.凱勒， Η.道，及Ρ.貝克，美國專利案第5,444,〇5〇號及Τ_ Ρ.柯甘 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規袼（210Χ297公釐）烛濟部中央樣苹局負工消費合作社印製 r 45724b A7 B7 五、發明説明（28) ，B，度皮耶，K. M.訊勒，I_ L.史考特，H.布衣R, V.馬其特 *卩‘ J.貞克，J，A·福伊特司，M.蕊芙莉及D.史考特，[ Med_ Chcm. 1995, 38: 4976-49841接著將混合物於室溫下授拌30分鐘，然後再與冰水（30毫升）混合。分離有機物質之後，再以二氣甲烷萃取水溶液部份（3 X 5毫升。有機物質合併後，經脱水（MgS04.)再減壓濃縮。殘渣經快速層析法 (Si02，由己烷至3 :丨已烷/乙酸乙酯梯度溶離）純化可得產物圣（2.23克，33%)。ll·INMJl(400MHz，CDCi3):7.96(£l£J， J=6.6S 1,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J~].9 Hz: 2H), 7.42 (m, 2H)7 7.34 (t, J-6 Hz, 2H): 7.18-7.28 (m, 4TI), 7.00 (d, J-6.3 ][/, 2H)，3,87 (s, 6Π)，3.69 (s, 6H)· 3 .68 (s: 4H), 3 0 丨（m, 4TI), LS4 (m，4H) ppm。TR (MaCl): 1741，1677 cm·1 c 步驟2 : A部份：由步驟1所得之產物（2.23克，3,6毫莫耳）溶於乙腈中再以氫氧化鋰（0.8克.丨8毫莫耳虱氧化鋰單水合物於8毫升之水中）處理ύ ::昆合物於室溫下攪拌隔夜，然後再以2Ν HC1酸化至pH 4 τ接著再以乙酸乙酯萃取。合併萃取物，脱水（1^804)然悛再減墼濃縮。Ut (NaCl): Π11， 1677 cm·1。 B部份ι由A-萍份所得之酮酸（1.86克，3 Λ毫莫耳）先溶於二f基亞颯（15毫升）再與肼（丨.0毫升，3】毫莫耳）混合5將該混合物於氮氛下在SOT：加熱2,5小時’然後冷卻。將第三級丁氧化鉀（3.5克，3 1毫奠耳）加入後再將混合物於氮氛下80°C加熱至陨夜，接著與水（30毫升）混合並以2N HC1將其酸化，最再以匕酸乙酯萃取^合併萃取液，脱水（Μβ〇4) 本紙依尺度逋用中®®家禕?M OJS ) Λ4规烙（2 U1 x 公釐 (计先闓讀背面之泣意事项再填怒本頁)

457246 Α7 Β7 五、發明説明（29) 後冉減I濃縮可得1(1.6克，91%) D iR (NaCl): 1713 cm·1。步驟3 : A部份：由步驟2，B部份所得之二酸（L6克，2.8 莫耳）於氮吩中溶於二氯甲烷（14毫升），然悛置於乾冰/2-丙踔浴中冷卻。將三溴化硼（1 Λ毫升，1 4毫莫耳）緩緩加入；混合物於室溫下攪拌2小時，然後與冰-水（25毫升）混合= 有機物質經分離後，以鉋和碳酸氫納水溶液（20毫升），水 (20亳升），飽和鹽水（20毫升）萃洗後，經脱水（MgS04)再減壓濃垴5Γ得2.38克粗產物= B部份：由A部份所得之殘潰與甲醇（5 0亳升）嚴合後加入硫酸（5滴）β將混合物於回流溫度下加熱至隔夜，然後減壓濃縮。將殘渣溶於二氣甲烷（50毫升）再以碳酸納處理，然後經由一層矽膠過濾^濾液經減壓濃縮後，殘渣以快速層析法（Si02，由己熄至3:1己烷/乙酸乙酯梯度溶離）純化吁得 I，6-雙- (3-(3 - f氧羰基甲基笨基M-輕基笨基）己炕（0.9 g， 38%) 〇 !H NMR (400 MHz., CDC13)： 6.BO-7.50 (m, 14H), 3.70 (s, 6H), 3,68 (S. 4H). 2.55 (dd, J = 5,S, 5,5 Hz, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.36 (m, 4H) ppm ^ 1R (NaCl): 3430, 1731 cm'J ^ 組濟部中失榇卒^wac工消費合作杜印敢 I —l·--_n I n I ^ ^ -I (许先踅汶#1&之注'£_項再^舄本頁) 步驟4 : 1，6·雙-(3-(3-甲氧羰基甲基笨基）-4-羥基笨基）已虼（0.9克，1,6毫莫卑）溶入l，2-二氣乙烷（8毫升）中β將戌 D-甘露糖五乙酸酯（1.9克τ 4.8毫莫耳）以一次加入’然後緩緩加入三氟化硼乙醚合物（2,5毫升f 19，2毫莫耳）ϋ將混合物於室溫下氮氛中搅拌隔夜然後再加入水（丨5毫升分離有機物質後再以二氣Τ使萃取水溶液（3 χ 2毫升）。將苹取液與原來之有機部份合併，經脱水㈡後典減壓7浪 -32- 本紙張KJlii珂中困固家梯隼{ CNS ) A4他格（2ί〇Χ297公釐）较濟部中夾橾隼局W工消費合作社印製 4 5 7 2 4 6 A7 B7 五、發明説明（30) 縮。將殘渣以快速層析法（s丨〇2 ’由己览至3 :丨己故’己酸己酯梯度溶離）純化可得丨=6-雙-(3__肀氧談基甲基苯基）-4( 四十-乙酿基-找-⑴比味甘露糖基）氧基幕基j已婉*(1·5 S f 77%) ^ lII NMR (400 ΜΠζ, CDC13)： 7.31-7.3^ (m, 6n)s 7.19-7.24 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 4H), 5.25 (d: J-0.6 Hz, 2H), 3.57-3.66 (m, 6H), 3,3-3.50 (m; 10H), 2,54 (m, 4H)f l.5fi (m, 4II)f l, 34 (m: 4H) jppm。TR (NaCl): 1752 cm·1。步驟5 :將步服4所得之糖甞（1.5克，1.2臺莫耳）溶入乙腈 <6毫升）中，再以氫氧化鋰單水合物（1.0克^ 24毫莫耳）於水 (10毫升）之水溶液處理η將混合物於宣溫下授掉隔夜’然後再以濃鹽酸將其酸化至ΡΗ 2 u將混合物滅壓濃縮之後再以HPLC純化（逆相，以5-50%乙腈於水進行梯度溶離’ >乂 254 nm監控）可得白色固體之丨，6-雙-(3-(3-幾甲基苯基）-4-(2wL>吡喃甘露糖基氧.)苯基J己烷，⑺，（〇‘35g，33%)， m. p : 115-1 I7'C ： !H NMR (400 MHz, CDCl3)： 7.31-7.37 (m, 6H), 7.19-7.24 (m, 4H); 7.09-7.13 (m7 4H), 5.25 (d, J^0.6 Hz, 2H)? 3,57-3.66 (m; 6Π), 3.3-3,50 (m, 10H), 2.54 (m, 4H), ).58 (m: 4H), 1-34 (m: 4ΤΪ) ppm, IR (KBr): 3420T 17)1 cm'1 n f例2 雙-[3-(3-羧f基笨基）-4-(2^ -D-咕喃甘露糖基氧）笨基]己烷，二鈉逋（另一種方法）步驟1 :將已二醯氱化物（16.8毫升，112毫莫斗）及3-(2-甲氧基笨基）笨乙酸甲基酿（60-9克，225毫莫耳）溶入二氣甲烷（300毫升）中再於〇°C中冷卻n加入氮化鋁（67,7克’ (韵允¾讀背面之-ΐίι—項再填寫本頁) ，y9 33 本故浪尺度適用中國S客樘準（CNS〉Λ4規格（2[〇Χ2!^公楚） 457246 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（31) 507毫莫耳），於(TC下攪拌5分鐘然後再加入冰中止反應。將產物以EtOAc(l公升）萃取，再以水（5〇〇亳升），飽和碳酸氬鈉水溶液（50毫升），飽和鹽水（50毫升）萃洗。溶液經 Na2S〇4脱水後再通過一層硫酸摸過濾，濃縮後自乙酸/乙酸乙酯再結晶可得圣，（64·7克，89%)。步驟2 :將雙-酮1(15克，23.1毫莫耳）溶入熱Et〇Ac/ EtOH(4:1，100毫升）内。結果所產生之溶液經冷卻後再加入二氟乙fe(l毫升）及皮爾笑催化劑（Pearlman's catalyst，〇·75克）。將混合物於氫氣氛（50 psi)下振盪1 8小時，然後再透過一層鐵鋁酸四鈣鹽（celite)過濾。溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液，水’飽和鹽水萃洗後，經MgS04脱水再濃縮。將甲苯與產物一起蒸發以除去乙酸乙酯，然後再於高眞空下乾燥可定量地得到1，6-雙-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基）_4,甲氧基苯基]己烷。步驟3 :將該雙-甲基醚（25_6克，41毫莫耳）溶入二氯甲院 (165毫升）再冷卻至0°C。缓緩加入三溴化硼於二氯甲烷（33 毫升）之溶液，移除冷卻浴之後再將混合物於室溫下攪拌 20分鐘。將反應混合物置於冰浴中冷卻，再於氮氣入口處安置一根CaCl2乾燥管，然後逐滴加入乙醇（35毫升）。接著將反應混合物傾入冰上再以乙酸乙酯萃取。將有機物質分離後’經水’食鹽水萃洗後，再脱水（MgS04)然後減壓濃縮可得1，6-雙-[3-(3-乙氧羰基甲基苯基）-4-羥基苯基]已烷 (24.2克，100〇/〇)。步驟4 :將該雙-酚（25.37克，42.7毫莫耳）及四三甲基 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2,97公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ^ 457246 at B7 經濟部中央梂率扃貝工消於合作钍印犁五、發明説明（32) 乙贐基，tf-L)吡喃甘蕗糖基氟化物（66.4克，128毫莫耳史考特及T. P.柯甘，於1996年提出之美网專利申請案，標題11高產率立體專一之甘露糖化f•於二氣甲烷（427毫升）之冰冷落液遥滴加入BF0E〖2( 47 3毫升，3 84毫莫耳），然後再將該冰冷溶液攪拌彳小時"涵合物以匕酸乙酯稀釋後再以水（2 X)，氫氧亿鈉（2 M)，水及飽和鹽水举洗，經硫酸錢脱水後再減壓濃縮。經層析純化（矽膠，以己恍/FtOAt: 3ί):1 至6:1之梯度溶離）可得U6-雙-13-(3-乙氧羰基f基苯基）-4-( W -Qr三甲基乙醯基π _〇11比味甘露糠基氧）苯基1己烷（59,8 克，89%)^ 歩驟5 : Α部份：將甲醇（24.4毫汁）加入該雙·糖笛於 +TTHF(24毫升）之溶液内，接著再新鮮製備之甲氡化鈉（由鈉，0.5克，22毫莫耳）於甲酵之冰冷溶液加入，然後將混合物於室溫下攪拌隔夜。以過濾收集沉澱物之後，先以少量之T1IF/·甲醇洗（2 X)，接著再以两酮洗=該固體烷氣化鈉 (6,3克）再進一步經丙酮攬拌後過濾純化。 B部份：將沉澱物於水（27毫升）中室溫下攪拌30分鐘。然後將pH調整至〗4並於攪拌期問以少量之氫氧化鈉（2 M)維持於丨4。經過4小時之後以逆相HPLC完成去保護=將溶液 β先經預洗之離子交換樹脂（Dowex ’氣離子型）中和，再透過一層鐵鋁酸四鈣鹽（cdite)過濾。溶液經冷凍乾燥之後可得一種稍易吸潮白色粉朱之1，6-雙-[3-(3-羧甲基笨基）-4-(2-a -D吡喃甘露糖基氧）苯基]己烷，二納.鹽（6.0克，90%) ^ m.p.243-245O ; Ή NMR (400 MTIz, D20)： 7.64 (s? 2H), -35 - (猗先¾靖背1&之注宏事項再填W本頁) 本紙张尺及通用中剖阄家標-準（CNS )八4炔凇（公绝） 457246 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦五、發明説明（33 ) 7.58 (d, J=7.7 Hz，2H)，7.49 (t，J=7.5 Hz, 2H)，7·37 (d，J=8‘4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.12 (s? 2H), 7.07 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00-4.20 (ms 4H), 4.04 (dd，J=12,l及 3.3 Hz, 2H), 3.80-3.92 (m, 6H)，3.72 (d，J=9‘2 Hz，2H)，2.52 (m, 4H)，1.60 (br, 4H)，1.39 (br, 4H); 13C NMR (100 MHz, D20) 180.9, 151.5, 138.4, 137.5, 137.4， 132.5, 130.9, 129.1, 129.0, 128.9, 127.3, 117.2, 100.2, 74.2, 70.9, 66.6, 60.9, 45·5, 32.3, 31.6, 29.5;實驗値：57.54% C, 5.98% H，5.12 Na: C46H52016Na2o3H20之計算値：57.50% C， 6.08% H, 4.78 Na 〇實例3 Μ-雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4-(2·π -D-吡喃甘露糖基氧）苯基]丁烷步驟1 :將4-(4-甲氧基苯基）丁酸（2.0克，10.3毫莫耳）以氯化亞硫醯（20毫升）處理。反應於室溫下攪拌3小時之後再於65°C加熱隔夜，然後減壓濃縮可得黃色油狀物之4-(4-甲氧基苯基）丁醯氣化物（2.3克），可直接使用而不須進一步純化。IR (NaCl): 1795, 1510, 1244 cm·1。將該粗酸氣化物（2.07克，9·7毫莫耳）及甲氧基苯（1.26克，11.6毫莫耳）溶入1，2-二氯乙烷（32毫升）中再置入冰浴中冷卻。混合物以氣化鋁（3,9克，29.1毫莫耳）分數次處理，攪拌5分鐘，然後再與冰水（50毫升）混合。混合物以二氯甲燒萃取（3 X 1 〇毫升），萃取液合併後以飽和氯化鈉萃洗， -36- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -訂_ ή· :u;u_: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） π 一一一： 457246 A7 B7 五、發明説明（34 ) 脱水（MgS04)，然後再減壓濃縮。殘渣以1〇: 1己坑/乙酸乙酯快速通過矽膠然後再濃縮可得1,4-雙-(甲氧基苯基）丁 _ i _ 酮（2.49 g，82%)。4 NMR (400 MHz, CDC13): 7·90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (d5 J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.90 (t，J=7.3 Hz, 2H)，2.65 (t，J=7.7 Hz, 2H)，2.02 (m，2H) ppm。 IR(NaCl): 1674, 1602, 1244 cm'1 ° 步驟2:將酮（2·49克，8.8亳莫耳）溶入二氯曱烷（30毫升）再依序以三氟乙酸（2.7毫升，35.2毫莫耳），三乙基矽燒 (2.8毫升，17.6毫莫耳）以及三氟化硼乙醚合物（4.4毫升， 3 5.2毫莫耳）處理。混合物於室溫下撥拌2小時然後再於冰浴中冷卻並與水（50毫升）混合。混合物以二氯甲烷萃取（3 X 5亳升），有機物質經合併後，以飽和鹽水（1 〇〇毫升）萃洗並脱水（MgS04)，然後減壓濃縮。殘渣以1 〇: 1己烷，乙酸乙酯快速通過矽膠然後再濃縮可得成澄清油狀物之丨，4_雙_(4_ 甲氧基苯基）丁燒（2.0克，85%)。4 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.07 (d, J=8.4 Hz, 4H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 4H), 3.78 (s，6H)，2.56 (m，4H), 1.61 (m, 4H) ppm。IR (NaCl): 1605， 1248 cm-1 0 經濟部中央標準局貝工消費合阼江中良步驟3 :將1，4-雙-(4-甲氧基苯基）丁烷（1.78克，6.6毫莫耳）及TMEDA(4‘0毫升，26.5毫莫耳）與無水乙醚（3〇毫升）混合再置於冰浴中冷卻。加入正丁基鐘（1〇,5毫升之2.5 Μ 溶液，26·5毫莫耳）後將混合物回溫至室溫並攪拌τ小時。再將混合物冷卻至0°C再以硼酸三甲基酯（3.〇毫升，26.5毫 -37- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 457246 經濟部中央梯準局貝工消費合乍；ϋ .fai A7 B7 五、發明説明（35) 莫耳）處理。混合物於室溫下攪拌隔夜，經加入2N HC1(至 pH 2)中止反應後再攪拌丨小時。有機相經分離後，以乙酸乙酯萃取水落液（3 χ5毫升）。將萃取液與先前之有機部份合併並脱水（MgS〇4)，然後經減壓濃縮後得可直接使用而不須純化之硼醯酸（3.0克）。lR (NaC1): 16〇3, 149〇, 1416, 1328, 1234 cm'1 〇將粗硼醯酸及乙酸3-溴苯基酯（3,8克，16.8毫莫耳）與二甲氧基乙燒（30毫升）混合並於氮氛下除去空氣。將混合物以磷酸三鉀（10.7克，50.5毫莫耳）及雙_(三苯基膦）鈀（η)氯化物（100¾克’ Chl7毫莫耳）處理。將混合物再—次除去空氣，然後於回流下加熱2小時，接著冷卻至室溫並與水 (100毫升）混合。將混合物以二氯甲烷萃取（3 χ 1〇毫升）並合併萃取液，經水（5〇毫升），飽和氣化鈉（5〇毫升）萃洗，脱水（MgS04)後再減壓濃縮。殘渣以快速層析法純化（Si〇2 ’梯度溶離，8:1己烷/乙酸乙酯至4:1己烷/乙酸乙酯）可得澄清油狀物之1，4-雙-[3-(3-曱氧羰基甲基苯基）(4-甲氧基）苯基]丁烷（1.14g，24%)。iHNMROOOMHz, CDC13): 7.41-7.44 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.21-7.60 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.68 (s, 6H)，3.66 (s, 4H), 2.61 (m» 4H), 1·67 (m, 4H) ppm。IR (NaCl): 1737, 1606, 1239 cm.1。步驟4 :將1，4-雙-[3-(3-甲氧羰基曱基苯基）(4-甲氧基）苯基]丁烷（0.9克，1.6毫莫耳）溶於二氣甲烷（3.0毫升〉，於乾冰浴中冷卻，再以三溴化硼（1.2毫升，12.8毫莫耳）處理。 -38- 本纸張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---：---；-----VW衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • H— - —^1 457246 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（36) 將混合物於-78°C攪拌3小時再置於-lot之冷凍櫃隔夜。加入冰水（10毫升）中止反應 <，再以二氣甲烷萃取（3 χ 5毫升）。有機物質合併後，經水（25毫升），飽和氯化鈉（25毫升）萃洗，脱水（MgS〇4)然後再減壓濃縮。殘渣以快速層析法純化（Si〇2，5:1己烷/乙酸乙酯）可得1‘雙-[3_(3_甲氧羰基甲基笨基）-4-羥基苯基]丁烷（〇 4克，47%)。iH NMR (400 MHz, CDC13): 7.42 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.35-7.38 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H)} 7.02-7.05 (m, 4H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.12 (s5 2H), 3.70 (s5 6H), 3.68 (s, 4H), 2.59 (m, 4H), 1.65 (m, 4H) ppm ° IR (NaCl)： 3439, 1732, 1606, 1263 cm'1 〇步驟5 :將1，4-雙-[3_(3_甲氧羰基甲基苯基）_4_幾基苯基] 丁烷（〇_4克，0.74毫莫耳）及々_D-甘露糖五乙酸酯（0.72克， 1.85毫莫耳）溶入1,2-二氯乙烷（4·〇毫升）中，然後以三氟化硼乙醚合物（1.1毫升，8.9毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌隔夜然後再加入水（10毫升）中止反應，再以二氯甲烷萃取水溶液（3 X 4毫升）。將有機物質合併，先經水（15毫升），飽和氣化鈉（20毫升）萃洗，.脱水（MgS〇4)後再減壓濃縮。將殘渣以快速層析法（Si〇2，2:2己烷/乙酸乙酯）純化可得泡沫狀之M-雙-[3-(3-甲氧羰基甲基苯基）-4-(2,3,4,6-四-2_-乙驢基比喃甘露糖基氧）苯基]丁嫁（0.88克，99%) 。]H NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.44 (m, 6H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.17 (br s, 2H), 7.07-7.11 ((ms 4H), 5.40 (s, 2H), 5,20-5.30 (m, 6H)，4.15 (dd，J=12.3, 4.8 Hz, 2H), 3.93 (dd， J=12.4, 2.2 Hz, 2H)? 3.76-3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.68 (s, -39- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -IL. '裝· 訂_ :π :.11 本紙張尺度適用中圏國参標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 457246 第85II5086號專利申請案 t文說明書修正頁(S9年7月）五、發明説明（ 37 !ϊ 正補充 m 6H), 2.63 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (s，6H)，lj7 (m，4H) ppin。iR (NaCl): 1748, 1219 cm·1。步驟6 :該6基酯（0.87克，0.73毫莫耳）溶入乙腈（3毫井）中’再以氫氧化鋰單水合物（0.46克，11毫莫耳於2毫升水）之水溶液處理，接著將混合物於室溫下攪拌隔夜。經滅歷：除去溶劑再以濃鹽酸將其酸化至pH 2。將一部份混合物以逆相HPLC純化（C18，以45分鐘進行20-80%乙腈於水之梯度溶離，以254 nm監控）可得白色固體之M-雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4-( α-D-吡喃甘露糖基氧）苯基]丁烷（230毫克），m.p.: 195-197。。。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31-7.39 (m, 6H), 6.20-7.25 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.88 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 4.76 (bT ss 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.45 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.55-3.68 (m, 5H), 3.62 (s, 4H), 3.40-3.50 (m, 7H), 2.60 (m，，4H), 1.62 (m, 4H) ppm。IR (KBr): 3333，3229, 1729，1224 cm·1。實驗值：61.3% C，6.15% H: C44H5〇016.〇.4 TFA之計算值 > 61.32% C, 5.79% H。實例4 N，N，-雙-[4-(3-羧甲基笨基）-4-(α -D-吡喃甘露糖基氧）苯基] 丁-1-醯基]-4,4匕三亞甲基六氫峨 Ί.·；二 . _ · · . ·' 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝步驟1 ··琥珀酸酐（2.0克，19.9毫莫耳）及氯化銘（17.7克’ 132毫莫耳）與1，2-二氣乙烷（45毫升）混合後置於冰浴上冷卻。將混合物以3-(2-(2,3,4,6-四三甲基乙酿基_ α 比喃甘露糖基氧）苯基]苯基乙酸乙酯（10.0克，132毫莫耳）於二氣乙烷（10毫升）中之溶液處理’接著將水浴溫度徐徐回溫 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規梢·（210X297公釐） Λ7 B7 457246 第Ml 15686竑專利申請案中文說明I修王頁(的年7月）五、發明説明（) 38

\ I — - - . . · _· j 到室溫之下，將渌合物攪掉隔夜。將反應物與冰水（1 00毫升）混合1再攪拌15分鐘》分離出有機物質，再以二氣甲虼 (3 X 5毫升）萃取水層部份u將有機物質合併t脫水（MgS〇4) 後·再減壓·:農縮’得可直換使用而無須純化之辽（13.5克）3 IK (NaCl): 1738, 1685, 1228 cm'1 - 步驟2 :將酸（ϋ_) (13_5克，19.7毫莫耳）溶於二氣甲烷（65 毫升）中，再以三氟化硼乙醚合物（15.3毫升，122毫莫耳）處理。然後以三氟乙酸（9.4毫升，122毫莫耳）處理。：¾合物以三乙基矽烷（9.4毫升，59.1毫莫耳）處理，再於室溫下攪掉隔夜’將反應物與水（200毫井）混合τ然後分離出有機物質。以二氯甲玟（3 X 10毫升）萃取水層部份，將萃取物與原先的有機部份合併，脫水（MgS04)後再減壓濃縮，可得為澄清油之4-(3-(3-乙氧羰基甲基笨基）-4-(273,4,6-四·α·三f 基乙醯基-α-D-吡喃甘露糖基氣）苯基]丁坑（丄2) (1_49克， 97%) » IR (NaCl): 1737, 1 132 cm*1 - 步驟3 :將酸UJ16.0克，：Ϊ3.8毫莫耳）以氣化亞硫醯（50毫升）處理•再將混合物於室溫下攪拌3 6小時，然覘減壓濃縮得可直接使用而無須純化之酸氣化物1£_(16.3克，99%)。IR (NaCl): 2974, 1797, 1740，Π35 cm-1 ° 步驟4 :將474__三亞甲基二六氬吡啶（0.4克，1.9毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）中之溶液，於0°C加入酸氣化物K2.S 克f 3.26毫莫斗）於二氣甲故（5毫升）中之溶液争3加入三乙基胺（0.61毫升，4.4毫莫耳）4-二T基胺基吡啶（35毫克1 L0 莫耳％)，再將混合物於室溫下摱拌丨小時，然後與水（2 〇 41 - 本紙張疋度通用中®®家榫率（CNS ) A4規格ί 210x29?公韙） ^^1 In J- - - - - ^A"^.^11 - - - - ί - - ^^^1 ; ^ (汴先梵請背面之注意事項再填寫本頁) 维濟部中丧樣乘扃員工消貧合伟社印1S- A 7 B7 457246 第SSI 15邮6號專利申請案令文說明莘脩土瓦(的年7月）五 '發明説明（）丨丨修毫升）混合。將有機物質經飽和氣化鉀（20毫升）萃洗，脫水 (MgS〇4)後丹減恩濃縮。殘造以快速層析法（Si02，2:1己酸乙酯./己烷）純化可得雙醯胺g * IS%) ^ NMR (400 CDClj): 7,40-7.45 (m, 4HJ, 6.98-7,30 (m, l〇H)( 5.25-5.42 (m. 6H), 4.09-4 19 (m, 4H), 3.50-3.96 (m, 8H), 2.62-2,69 (m, 4H), 2.28-2,36 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 4H)f 1.60-1.74 (m, 6H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1,24 (ϋ, 18H), t.ij (s, 18H), 1.11 (s, 36H), 1.08-1.28 (m, 26H) - IR (NaCl): 1739 cm'1 ^ 步驟5 :將雙醯胺克i 0.54毫莫耳）溶於THF (3毫升） t，再以氫氧化鈉（0.40克，10毫莫耳，於3毫升水_)水溶液處理。將混合物於室溫下攪拌隔夜，減壓除去THF，殘渣經濃盪酸酸化至pH 2，再以逆相HPLC純化得白色固體之 Ν,Ν1·雙_[4-(3-(3 +羧甲基苯基）-4-( a，D·甘露糖苷基氧基）苯基）丁- I-遮基]4,4·-三亞甲基二六氣p比咬(17、(3 0 mg，5 %)， m.p:119-mgC-1HNMR(400 MHz，DMSO-<i6):7.32_ 7.40 (m7 6H), 7.20-7.27 (m. 4H), 7.10-7.14 (m, 4H), 5,26 (br s( 2H)f 4.36 (br d, J=U Hz, 2H)S 4.05 (br s, 8H), 3.77 (br d, J=U Hz, 2H), 3.50-3.70 (mf 8H), 3.40-3,52 (m7 5H), 3.31-3.40 (m, 2H), 2.92 (br t, J=l4 Hi, 2H), 2.55-2.62 (m, 4H); 2 42-2.53 (m, 3H), 2.27^2.34 (m, 4H), 1.73-1.82 (mt 4H), 1.57-1,67 (m, 4H), 1.36-Γ47 (m, 2H)T 1.22- 1,33 (m, 2H), 1.11-L20 (m, 4H)f 0.80-1.02 (m, 4H) a IR (KBr): 3415，IM3，1609 cm]。iViS (FAB): 1150 (M + + Na卜分析： C61H78N2Oia“.4 TFA: 59.54% C，6 22% H, 2.18¼ N ° 實驗植： -42- 本呔张尺度通用tSSI家標準（CMS ) A4規洛（.公麾） — 11 -----.―F ί I ^ 装------ - - ----- (诗先《請背面之;:i意事項再琪宵本莨)

荦濟邹中失棣率局w工消t合作杜印A 457246 A" 五、發明説明（40) 59.65% C, 6.56% H, 2.23% N - f例5 二-6-丨3 - (3-瘦甲基苯基）-4-(2 - 4 -D-^t喃甘露搪基氧_)笨基| 己基醚步驟1 :將箪醯氣化物（〗_65毫井，2 Μ於二氣f烷，3_3ϋ 毫荚耳）於-78"C下加入無水之二氣甲貌（1 ϋ毫升）内。以數分鐘的時間將二甲基乙砜（0.5(5毫升，7_26毫莫耳）逐滴加入其中，再將結果產生之溶液攪拌1 0分鐘，逐滴加入6-羥基己酸乙基酯（0.5 0毫升，3.07毫莫茸），經過3 0分鐘之後#逐滴加入三乙基胺（2.1 0毫升，1 5.1毫莫耳p混合物攪拌1 0分鐘，分離各液相，以二氣甲烷萃取水溶液層。有機物質經合併，脱水（MgS()4)，然後抽眞空除去溶劑=經矽膠層析法（2:1己烷：乙酸乙酯）可得純產物（0.44克，91%) = Α1.Ι NMR (400 MHz, CDC13)： 9J5 (1 ΪΤ)( 4,10 (2Η), 2.45 (211), 2.30 (211), j .ή5 (4Π), 1.24 (3Η)= 經漭部央橾窣工消Φ：合作妊印策 (甸先閱读背而之注$痄再填窝本I ) 步騍2 :於(TC將三乙基矽烷（0.89¾升，5,57毫莫耳）及三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯（63毫升，0.28毫莫耳）溶於無水二氣平烷中（6毫升），然後加入一個5-ΐ氧羰基戊醛（0.44克，2.78毫莫耳）於二氯甲虼（3毫升）之溶液。將冷卻浴移除然後使反應於室溫下進行80分鐘。以眞空除去溶劑後再以矽膠層析法純化（6:1己烷：乙酸乙酯）可得產物（0.31克， 74%)。]11 NMR (400 MHz, CDC1.): 4.10 (4H)f 3.37 (4H), 2.28 (4Π), 1.60 (RU); i J6 (4Π), 1.24 (fill)= 步驟3 :將二_5-乙氧羰基戊基醚（〇·16毫升，0.53毫莫耳）本紙张尺度通邛t嗶阄家標牟（CXS > Λ4規ί 210Χ 297公着） 457246 A7 B7 五、發明説明（41) 溶於甲哮（1毫升）再扣入1 N氫氣化鈉（1,05毫升，1,05毫莫耳）。捋結果產生之溶液於室溫下撹拌3小時。減壓瞭去甲醇後將殘餘之液體酸化（濃鹽酸）再以雨份二乙基醚萃取。萃取液經合併，脱水（MgS04.)#減.譽濃缩。將殘濟以乙腈再濃縮兩次可得白色固體之產物（0」6克，等量生成）。 lH NMR (400 MHz, CDC1-；): 3.40 (4H)? 2.36 (4H), L60 (8H), 1.42 (4H) ^ 步騄4:將二-5-羧戊基醚（0.15毫升，（)J3毫莫耳）及DMF (1滴）溶入無水二氣甲烷（2.5毫升）中並使冷卻至〇fC u緩緩加入草酿氣化物溶液（0.5 9毫升於二氣甲懷之2 Μ溶液， 1 -丨S毫莫耳)。反應於(TC攪拌20分鐘之後移除冷卻浴洱繼續於室溫下搅拌20分鐘。溶液再冷卻至〇°C後加入3-(2-甲氧基苯基）笨乙酸乙基酯（0.29克，1,07毫莫耳）於二氣甲烷 (1毫升）之溶液=將氯化鋁以1分鐘之時間分三部份（〇, 1 7克，0_17克，0_08克，共3.15毫莫耳）加入。將溶液攪拌5分鐘，然後傾入冰中再以兩份之乙醆乙酯萃取。有機層經合併後阵依序以水，飽和碳酸氫鈉水溶液，及飽和氣化鈉溶液萃洗。結果產生之溶液經脱水（MgS04)後減壓濃縮。經矽經濟部中夬棵準局負工消费合作社印策 {誚先閱谇背而之注意亨項再填莴本vx ) 膠層析法純化（4:丨至1:1之梯度）可得黃色油狀物之產物 (0.34克，85%)〇 iHNMRGOOMHz, CDC13):7_91(4H)， 7.41 (6H), 7.28 (2ΤΪ), 6.99 (2H): 4.14 (4H)f 3.86 (6H), 3,66 (4Π), 3.40 (4H), 2.94 (4H), 2.16 (4H), L75 (4H); 1.59 (4H), J-43 (4H), 1,26 (6Π)。步驟5 :二-6-L3-(3-乙氧羰基甲基苯基）-4-甲氡基笨基丨_6- -44- 本紙張尺度適用十阐图家標準（CN_S )八4说格{ 2Η)Χ2ίί7公t 457246 Λ7 B7 五、發明説明（椏）氡代已基醚（0.34克，0.45毫莫耳）先溶於無水二氣肀坑{2.5 毫许）内再將結果產生之溶液冷卻(TC。加入三氟乙酸 (0.23毫升，3.0毫莫再），然後再加入三乙基矽烷（0_29毫升，1,8毫莫耳）及三氟化嗍乙醚合物（0_33毫升，2_7毫莫耳）。移去冷卻浴之後將反應物於室溫下攪拌卜j、時。加入二氣甲虼後再以飽和碳酸氫鈉溶液及水萃取。有機層經脱水 (MgS04)後再減壓濃縮。經矽膠層桁法純化（6:1已烷：乙酸乙酯）後可得澄清油狀物之產物（(K23克，71%)。4 NMR (4()() MHz，CDC13): 7_42 (4H), 7J5 (2H)，7,25 (2Π), 7-09 (4H), 6,87 (2H), 4.16 (4TI), 3.77 (6H), 3.65 (4Η), 3.37 (4Η); 2.57 (4Π), 1.57 (10Η)? 1.35 (ΚΗ); 1.25 (fill) ^ 步雁6 :二-6·[3-(3-乙氧羰基甲基苯基）-4-甲氧基苯基1己基醚（0.23克，0.32毫莫耳）先溶於無水二氣f烷（1,6毫井）内 #將結果產生之溶液冷卻至tTC s逐滴加入三溴化蝴溶液 (丨1VI於二氣肀虼，1.40毫井，1.40毫莫耳）後移去冷卻浴。二十分鐘之後再度將溶液冷卻至〇 t並逐滴力入無水乙醇 (1毫升然後將反應混合物倾入冰中再以乙酸乙酯萃取。有機層經鉋和氣化鈉及水萃洗後脱水（MgS()4)，接著再減經濟部中央棵辛扃見工消费合作社印製 FIJI ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^ ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 V" (is九閲讀背面之；iJ·宏事巧卉填筘本頁〕壓濃縮。經矽膠層析法純化（2:1至1:1之己烷：乙酸乙酯）後可得產物（〇. Π 克，50%)。]II NMR (400 MIIz, CDCI3): 7.42 (8H), 7.04 (4FT), 6.RR (2H)? 5.J4 (2H), 4.16 (4H), 3.67 (4H), 3,38 (4H), 2.57 (4H); 1.85 (4H)? 1.62 (6H), 1.40 (6H), 1.27 (6H)。步驟7 :將2,3,4,6-四三甲基乙醯基，cr -D-吡喃甘露糖 -4S- 本紙张尺度適用中囷國家榇隼（OS } Λ4^格（210X297公S } d57246 A7 B7 五、發明説明（43 ) 基-氟化物（0.52克，1.00毫莫耳）及二-6_[3-(3-乙氧巍基甲基笨基）-4-羥基苯基]已基瞇（0‘23克，〇_33毫莫耳）溶於無水二氣甲烷（2毫井）内再將結果產生之溶液冷卻至〇 t a緩緩加入三氟化硼乙醚合物（0.3S毫升，3,丨〇毫莫耳）再將反應物攪拌90分鐘。以乙酸乙酯將反應混合物稀釋後先以兩份水萃洗，然後再繼續以1 N NaOH ’水’及飽和氣化納溶液萃洗。結果所產生之溶液經脱水（Μ@〇4)之後再減壓濃縮。殘渣經矽膠層析法純化（15 :1己烷：乙酸乙酯）後可得產物 (0‘45 克，82%)。4刪只（400 刪7;〔〇(：!3):7.45(7叩訂 7.15 (7Η), 5.32 (8Η), 4.14 (4Η), 3.86 (4Η); 3.72 (4ΤΤ), 3-54 (2Π); 3.40 (4Η), 2,59 (4Η), 1.85 (4Η), 1.62 (4Η), 1.46 (4Η), 1.36 (4Η), 1-26 (24Π), 1.15 (1ΗΗ): Κΐϋ (36Η)=

步驟S 經濟部中夹橾苹局員工消费合作社印製將二-6-丨3-(3-乙氧羰基ΐ基苯基）-4-(2,3,4,6-四-g-三f基乙醢基-c-D-吡喃甘露糖基氧）苯基]己基醚（0,45克，0,27 毫莫耳）溶入無水四氫呋喃（0.9毫升）及甲醇（1,8毫升）中a 將甲氧化鈉（49毫克，0,84毫莫耳）加入，再將反應晶合物於宣溫下攪拌隔夜3將另一份Ψ氧化鈉（50毫克，t).93毫莫耳）加入，經過4小時之後再加入第三份（]丨2毫克，21(〗7毫莫耳）4反應繼續再搅拌4小時之後過濾並以2:1四氫呋喃及甲醇之混合物清洗收集之固體=然後將固體溶於水（〗毫升），加入氫氣化納水齒液（1 M)直至p ]丨達14。溶液再搜拌4小時之後再以經過預洗之Dowcx 50離子交換樹脂（H1.®!)中和。樹脂經過濾除去後，再將濾液冷凍乾燥。然後將產物於 -46-

在57 2步t§5U5658號卑利中請案中文說明書修正頁(90年6月）五、發明説明（44 ) 中P；：〇5中真空乾燥可得二·6_[3_(3_羧乎基笨基）-4，(2 H说喃甘露糖氧基）苯基1己基醚（〇 21克，7S%)。【Η NMR (400 MHz, CD3CN/D20): 7.46 (2H), 7.34 (2H), 7.16 (10H), 5.31 (2H)7 3.79 (2H)S 3.66 (2H), 3,51 (4H), 3.42 (5H)S 28 (2H), 2.56 (4H), 1.80 (4HX 1.60 (4H), 1.36 (6H)。實fd 雙-[3_(3·|甲基苯基）_4- 〇 -〇_7比喃甘露糖基氧）_3_苯两-1 -基]-1,3-二硫代丙貌步驟1:_八部分：將3-(2-〒氧基苯基）苯乙酸乙基酯（5.〇4 克* 18.66毫莫耳）及3-溴基雨醯氣化物（1.88毫升，18.66毫莫耳）與二氣甲烷（30毫升）混合。混合物於冰水浴十冷卻後以氣化鋁（7.6克，57毫莫耳）處理。15分鐘之後再與冰水 (1 00毫克）混合，並分離有機物質u永.溶液相以二氣曱規萃取（3 x 5毫升）t經合併有機物質後，以飽和氣化鈉水溶液 (50毫升）萃洗，脫水（MgS〇4),再減壓濃縮a殘渣可直接在下一步鲒中使用不須純化， B部分：A部分之產物（8.5克，1_9毫莫耳）溶於二氣甲烷（40 毫升）後再於冰水浴十冷卻□然後加入三氟乙酸（5.9毫升， 76毫莫耳），三乙基矽烷（6,丨毫升》38毫莫耳）及三氣化硼乙醚合物（9.4毫升^ 76毫莫耳）並除去冰水浴=將混合物於室溫下揽拌隔夜然後再度放至冰水浴中冷卻並加入冰水（1 〇〇毫升）以中止反應。t機物質Μ分離後，以二氣甲烷（3 X 5 毫升）萃取水溶液相，合併有機物質，經飽和氣化鈉溶液 (5 0毫升）萃洗，脫水（M g S Ο 4 )再減壓濃縮可得:J - ( 2 -甲 -47- id (請先閱讀背*之泣意事碩存填本瓦) -=5 % 培»部令央梯皁局貫工消费合作社印製本紙张又度過丹中圃固家標準f CNS } A4規格ί ZIUX 公釐） 457246 經濟邹t央揉準馮萁工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（45) 氧基笨基-5·(3-溴基丙基）笨乙酸乙基酯（0.53克1 90%)。4 NMR (400 MHz, CDC1；,)： 7.4J-7.45 (m, 2H), 7,36 (t, J=8 Hz: ill), 7.25-7.28 (m, 1H). 7,12-7,16 (m, 2H), 6.90 (d, J-8.6 TIz, 1H), 4.15 (q, J=? 〇 2H): 3,78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H)? 3.41 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.〇 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.3 I]尽 3U), IR (Nadi): 1736 cm1。步驟2 :將M-丙烷二硫醇（〇」09克，0.94毫莫耳）於ΪΗΗ (4_5毫升）之溶液在氮氛下除去空氣，再置於冰水浴中冷卻。加入氬化鈉（Κ6.5毫克，2.1毫莫耳）之後骑邋合物於室溫下攪拌2小時。將步驃丨所得溴化物（0.83克，2.12毫莫耳+)於 THF (1 0毫汁）之溶液加入，並將混合物於回流溫度下攪拌隔夜"將反應物分配於水及乙酸乙酯（20毫井]:1之混合物）之間，分離有機物質1以飽和氣化鈉（20毫升）萃洗，脱水 (MgS04)再減壓澴縮。殘渣經快速層析法（Si〇2，已烷至3:1 己烷/乙較L酯梯度溶離）S,S-雙 [3-(3-乙氧羰基甲基笨基）-4-(肀氧基）-3-苯丙-I-基]-1,3-二硫代丙烷（166.2毫克，24%) 。MT NMR (400 MHz; CDC13): 7.39-7.45 (m, AU), 7.32-7.38 (m, 2H); 7.21-7.28 (m, 211), 7.08-7.[5 (m, 4TI)5 6.85-6.92 (m, 2H), 4.14 (q, J=7.0 TT/, 4IT), 3.77 (s, ήΠ), 3.65 (s, 4ΪΤ), 2.80-2.95 (m; 2H); 2.77 (tf J=7,3 Hz, 2H), 2.68 (t, J=8,0 Hz; 4H)3 2.60 (t; } = Ί,ΰ Hz, 2H), 2.52 (t, J=7.0 Hz? 2H), 2.04-2.16 {m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 1-25 (U J=7-0 Τϊζ5 6H)。TR (NaCI): 173 1 cm'1 -步骢3 : -48- ^紙浪尺度ϋ用中®困象榜芈（CNS ) M规格（uouy地矩) ϋ n n _ _ ____^ _____ ,.: J— . : [_ T }^I ^ rt n [ — .¾ (讳先閱该背面之"'"事項再填竓本瓦) 457246 A7 ______B? 五、發明説明（46 ) 將步驟2之雙-硫醚（+70,7毫克，0.1毫莫耳）於二氣甲烷（2 毫升）之溶液置於乾冰/丙酮浴+冷卻再以三溴化硼（0.8毫升’ 1 Μ於二氣甲烷之溶液内，〇.8毫莫耳）處理在經混合物 1於-1 05C隔夜。反應物與水（1 〇毫升）混合後以二氣甲虼（3 乂2毫升）萃取。有機物質經合併，脱水（MgS04)再減|濃縮可得S，S-雙·13·(3·乙氧羧基甲基苯基卜4-(羥基）-3-苯丙-卜基] -1:3-二硫代丙烷（68毫克，100%) 〇 lIT NMR (400 MTT7, CDC13): 7,43 (ί，J-7.7 Hz, 2Η)，7.34.7,39 (m, 4Π), 7-30 (br d， J=7.3 Nzf 2H), 7.03-7.08 (m, 4II); 6.87 (br ά, J-8.8 Hz, 2H), 4.96-^.30 (br s, 2H): 4.15 (q, J = 7.0 IT/, 4M): 3.6ή (s, 4H)f 2.66 (L, J-7.3 Hz, 4H), 2,60 (t, .1=7.0 Πζ: 2H), 2.52 (l: J-7.0 H7, 4II)f 1.80-1,92 (m; 6ΤΓ), 1.26 (l, J-7.3 Hz, 6H), 1,21-1.27 (m, 2H) ^ 1R (NaCl): 3420, 1726 cm1 ^

^濟部中央榫準局s工消费合作社印I ^^^1 urn ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1·*1 J 牙-a (^先閑讀背由之汰宏亊^再填-衫本頁} 步驟4 :將酚（(M7克，毫莫耳）與a -D-甘露糖五乙醯酯（0_8克，2_0毫莫耳）與二氣乙虼（8毫升）混合再以三氟化硼乙醚合物（1.0毫升，8,0毫莫耳）處理。反應於室溫下攪拌隔夜，然後加入水（10毫升）中止反應。有機物質經分離後β二氣甲虼萃取（3 X 2毫讣）t合併有機物t，脱水 (MgS04)再減歷濃縮。殘渣經快述層析法（Si02 ’ 3 :1己提/ 乙酸乙酯至1:1己烷/乙酸乙酯之梯度溶離）可得雙-I 3 (3-乙氧羰基甲基苯基）-4-(2,3,4,6-四_士乙醯基^-〇-吡喃甘露糖基氧）-3-苯丙-1-基卜1,3-二硫代丙坑<0.331克f 36%) IR (NaCl): 1752 cm'1 c 步驟5 :前步驟所得之乙醢酯（0,64克* <M7毫莫耳）溶入 -49 - __ 表紙乐尺度邁別t周固家榇车iCNS ) A4此格（2;0Χ乃7公釐） 457246 A7 B7 經濟部中央梯苹，^Μ Η消#合作社印製五、發明説明（47 ) 乙腈（5毫并）内再以氳氡化鈉溶液（2 N溶液5.0毫升，〗〇毫莫耳）處理，然後於室溫下搅拌隔夜。混合物以濃鹽酸化至pH 2，再將揮發性物質減壓除去，一部分之水溶性殘渣以逆相層析法純化可得白色因體之S，S-雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4- tv -D-吡喃甘露糖氡基]-3-笨丙-1-基卜1,3-二硫代丙烷 m.p,： 96-1 0〇rC " lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.3 1-7.39 {m: 6H), 7,20-7.27 4H), 7.11-7.15 (m, 4H), 5.26 (s: 2TT), 3.30-3,75 (m, 2R[]); 2.64 (t? J=7.7 Hz, 4H), 2.57 (t, J=7(〇 Hz, 4H), 2.45-2,52 (m, 4K), 1.75-1.84 (m, 4H), 1.66-],74 2H) ^ TR (K.Br): 3430, 1711 cm'1 5 實例7 1:6-雙-3-(3_#甲基笔基）-4-U -D-喊喃甘霜:糖基氧）苯基 ]-l，6-雙-氡代己烷步騾1 : 3-(2-(2,3,4,6-四-士乙醯基-α-D-吡喃甘露糖氡基）笨基）苯乙酸乙基酯（0,56克，0A6亳奠耳）及己二醯氯化物 (0-068克，〇.47毫莫耳）先溶於二氯乙烷0¾:升）中再置入冰水浴中冷卻，然後以氣化鋁（2.56克，19.2毫莫耳）處理。經】_5小時後，將反應物與冰永（25毫升）混合再榄拌15分鐘= 單離有機物質再以二氣甲烷（3 X 2毫升）萃取水溶液部分d 合併有機物質後經脱水（MgS〇4)再減壓濃縮。殘渣以快速層析法（Si〇2，] :1已烷/乙酸乙酯）純化可得雙-[3-(3-乙氧羰基曱基笨基）-4-卜-D-吡喃甘露糖基氧）苯基]-1，6-雙· 氧代已烷（0,43 g，35%) « NMR (40ϋ MHz, CDC13): M)〇 (d, J-2.2 Hz, 2H), 7.93 (dd, J=8-6; 2.2 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m? _ - 50- 本紙法尺度用中阄囤苳標牟（CNS〉A4現格（21 OX公梦） (請先閱請背而之注意事項耳填岛本貝 " 訂

45724G A7 __B7 五、發明説明（48 ) 6H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.25-7.29 (m. 2H)f 5.60 (d, J-0.2 Hz, 211), 5,31-5.34 (m; 2TT), 5.28 (ά, J=9.1 Hz, 2H), 5.23-5-2S (m, 2H); 4.21 (dd; J^12.3, 5.1 Η/, 2ΪΤ), 4,15 ^ j-7.4 Hz, 4H), 3.9K (dd, J=12,4, 2.2 IJz. 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 4H), 3.00-3.06 (m, 4H), 2.17 (s, 6H)t 2.03 (s. 6IT); 2.01 (s, 6H), 1.98 (s, 6ΤΪ), LiU-1.85 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.5 Hz. 611) -IR (NaCl): 1747, 1680 cm'1 ^ 步驟2 :先前步驟所得之乙醯铝（〇,43克，0_33毫莫耳）渰於6腈（4毫升）後將溶液與2 N氳氡化鈉（丨8毫升，毫莫耳）--起槐掉。經室溫撒拌1 8」' 時後，將反應物以Do we X 50W酸性離子交換街脂中和，再利用減屬r將揮發性物質除去3接著將一部分殘渣以逆相層析ΗΡΤΧ純化可得白色囱體之1,6-雙-[3-(3-羧甲基笨基）-4-(找-D_毗喃甘露糖氡基（蓼基 J-l，6-雙-氧代已虼，m.p : 127-12VC。⑴ NMR (400 MIlz, DMSO-d5): 7.98 (dt J=K.K Hz, 2H), 7,90 (s, 2H), 7.35-7,48 (mf SH); 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H): 3.71 (s? 2H), 3.66 (s, 4Π), 3.ΰϋ (d? J=11.4 H7, 2IT), 3.42-3.51 (m7 6H), 3.2B-3.35 (m, 2ΤΪ), 3.07-3.15 (m, 4H), 1.67-K73 (m, 4Π) - IR (KBr): 3430, 1716, 1672 cm1。分折：c：46H500ls*〇 6 TFA之計算值：59.1 0% C：f 5.32% H。實驗値：5Κ·92ΰ/〇 Cf 5.68% H。

實例S 1,3,5-三-[3，（3-截甲基苯基）-4-(2- λ -D峨喃甘露糖基氡）苯基甲基J笨步驟1 :將1,3>三羧基三氣化物（1.0克，3.8毫莫耳）先溶 -51 - 本紙張尺成通用t S國家梂準（} Λ4蚍格（2〗0 X 297公龙） :诗先聞·^#命之注意亨項再f本S ) 訂 457241) A 7 B7 _____ 五、發明説明（49 ) 於1，2-二氣乙沈（20毫升）。加入氣化鋁（2.6克’ 18'8毫莫耳）之後，接著加入3(2-甲氧基笨基）苯乙酸节基酯（4·8克’ 18.8毫莫-ΐ)，然後將混合物於65,0加熱隔夜經冰浴冷卻後，緩緩加入冰水（2〇毫升）3單離有機物質之後f以—氣甲烷（3 X 5毫并）萃取水溶液部分u將有機物質合併後’脱水（MgS04)再減壓濃縮◊殘渣以快速層析法，己抗至 1:1已烷/乙酸乙酯之梯度溶離）純化可得該三酮lllf = 1 ) ’ (I.Od^CT/OJHNMRHOOMHz’CDCDUiidh-l」

Hz. 3H), 7.93 (m: 3ti), 7.80-7.83 (m, 3H)? 7.45 (m? 6II); 7.38 {l; J-7.3 Hz, 3H), 7.21-7.29 (m, 3H), 6.95 (dd7 J=8.76, 1.44 Hz; 3H), 3,88 (s，9T”，3.67 (、6H)，〇, 911) ppm。1R (NaCl): 1734, 1654 cm'1 - 步驟2 :將該三酮拉（3」3克，3.4毫莫耳）先溶於二氣甲烷（16毫升），置於冰浴中冷钿，再以三乙基矽坑（3.8毫升，23,7毫莫耳），三氟乙陵（2.6毫升，33.S毫莫耳），三氣化硼二乙基醚合物（4 J毫升，33, R毫莫耳）處理。混合物於室溫下攪拌卜h時後與水（25毫升）混合。分離有機物質後以二氯甲烷（3 X 5毫升）萃取水溶液蔀分&將有機物質合併後，脱水(MgS04)再減壓濃縮。將殘渣以己姹：乙酸乙酯:丨溶趣济部中央梂準为貝工消费合作社印策 ^^1- ^^^1 ^^^1 - - ii—p L_E - - 1 (請先閘读背而之注意净頊再f表頁) 離快速通過矽膠後再濃縮吁得1，3,5-三-「3-(3-Τ氧羰基甲基笨基）-4-(2-甲氧基）苯基甲基1苯（0_S8克，28%)。4 NMR (400 MH7, CDCl3): 7.38-7,43 (m, 6H), 7.33 (i5 J-7.68 Hz, 3H): 7.23 (s; 3H)f 7.14 (d, J=2,2 Η/, 3ΤΪ), 7.08 (dd, J-8.08, 1.84 Hzf 3Π), 6,90 (s, 3H), 6-85 (D, J-8.4 Hzf 3H)( 3.89 (s. 本紙涞尺及迖用中闼阄家核半{CNS ) A4AU^ ( 公釐1 457246 經濟郎中夹楯準局兵工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（5〇) ήΤΐ), 3.76 (s, 9H), 3,68 (s, 9Η), 3.66 (s, 6Η) ppm ^ TR (NaCl)： 173S cm'1 ^ 步驟3 : A部分：將1,3,5-三-13-(3-甲氧羰基甲基苯基）-4-(2-f氧基）苯基甲基]笨（〇,以克1 1 〇毫莫耳）先溶於二氣甲故（5毫升）中再置入乾冰/丙酮浴中冷郤11緩緩加入三溴化硼（0,7毫升，7.0毫莫耳），然後於()_:C下攪拌2小時，接著再铒冰水（10毫升）混合"分離有機物質後以二氯甲烷(.3 X 5毫升）苹取水溶液部分。將有機物質合併後，脱水（MgS04)再減壓濃縮W得〇 .82克之粗產物。 Β部分：由Α郎分所得之殘清與V醇（20毫升）+¾合後再加入硫酸（1毫汁）◊將混合物於回流溫度下加熱隔夜’然後每減壓濃縮。將殘渣與二氯甲烷（20毫升）與飽和碳酸氩鈉溶液（10毫升）混合。分籬有機相物質後經脱水（MgS04)再減 .壓濃縮。將殘渣以己忱：己酸乙酯/]:1溶離快速通過矽膠後再濃缩可得U3f5-三-[3-(3-肀氧默基甲基笨基卜4-(2-藉基) 笨基 T 基]笨（0.63 克，75%)。Hi NMR (400 MHz, CDC13): 7.20-7.50 (m, 12H), 7.0 (d, J=2.2 Ilz; 2H)7 6.98 (s, 2H), 6,9i (dd, 1=8,08 , 2.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 3H)f 6.77 (d, J=8.44, 3Π), 3.85 (s, 6H), 3<69 (s, 9H), 3,66 (s, 61T) ppm = 1R (NaCl)： 3429, 1 737 cm'1 ^ 步騍4 :將三酚（0.62克，0.7毫莫耳）溶入1，2-二氯乙烷（4 毫升），再加入甘露糖五乙酸酿（1.4克’ 3.7毫莫耳）’ 接著再緩緩加入三氟化硼乙醚合物（U2井，13.3毫莫耳混合物於室溫下攪拌隔夜後再與水（1 〇毫升）混合。分離有 (請先"讀背面之注貪孝項#填筘太.-1)

本纸乐尺度通相中國S家樣率（CNS) A4规格（210X2W公庚） 457246 A? B7 M.清_中去榡率局貝工消费合作社印狀五、發明説明（51 ) 機物質後以二氣甲烷（3 X 2毫升）萃取水溶液部分u將有機物質合併後，脱水（MgS04)再減壓濃縮。殘渣以快速層析法（Si02，己烷至2:1乙酸乙酯/己烷之梯度溶離）純化可得 1，3,5-三-[3-(3-甲氧羰基甲基苯基）-4-(2-(H4,6-四-g-乙醯基）-a -D-吡喃甘露糖氧基）蓼基甲基丨策（0.9克，67%)。 NMR (400 MHl CDC13): 6-98-7.50 (m, 21 ⑴，6.86 (私，3Η)， 5.26 (m; 3H): 3.90-3.93 (m, 6H), 6H); 3.71 (Sf 6H); 3.66 (s. 9H), 1,94-2, Π (m. 36H) ppm ΰ IR (NaCl): 1745 cm'1 3 步驟5 :先前步骤所得之乙醯酯（¢).88克，〇_48毫莫耳）溶於乙腈（2毫升）後以氫氧化鉀（0.4克，毫莫耳）於水（2毫升）之溶液處理。反應經室溫攪拌隔夜後以濃鹽酸酸化至 pH 2。將反應物減壓後將殘渣以HPT,C (C-丨8逆相，以20-K0%乙腈於水進行梯度溶離，以254 nm監測）純化可得 1，3,5-三-1>(3·羧甲基苯基）-4-(2- π -D·咄喃甘露糖氡基）笨基甲基]苯（0J5 克，57%)，tn.p，： 155-biTC。hNMRGOU MHz, DMSG-d6): 7,27-7.34 (m, 9H), 7.17-7.22 (m, 9H), 7.08^7.10 (dd, J-K.44, 1,70 Hz, 3H), 7.01 (h, 3H)f 5.24 3H); 3.85 (s, 6H)f 3.33-3.64 (m, 24H) ppm ° IR (KBr): 343 1, 1710 cnr1。分奸：<：69Η72024·1.ϋ TFA之計萆值：60-+94% C, 5.26% Η。實驗値：60.85% C, 5.23% Π。實例9 1,3,5-三-[4-[3-(3-羧甲基笨基）-4-(沈-〇-喊喃甘露糖基氧）苯基]_4_氧代硫代丁基]幂步驟1 : 3-(2-(2,3,4,6-四-g-乙醯基& 毗喃甘露糖基氧） -54- (^允聞请背面之注意事項再填寫本瓦> 訂本紙氓尺度通用中固固家棵CNS ) 2!0Χ297公鳆） 457246 A7 B7 五 '發明説明（52 ) 笨基）苯乙酸乙基酯（0.32克，（K547毫莫耳）及溴基乙醯基澳化物（0.06毫升，0.6&9毫莫耳）溶入二氣乙烷（3毫升）内再置入乾冰/两嗣浴中冷卻。混合物以氯化鋁（丨.45克，1 0.9毫莫 -年）處理後將乾冰浴以冰水浴取代=15分鐘之後，加入冰水（25毫弁）混合再攪掉1 5分鐘6分離有機物質後以二氣甲虼（3 X 2毫升）萃取水溶液部分。將有機物質合併後，脱水 (MgS〇4)再減壓;農縮可得0,387克之A物，該農物可直接使用而不須道一步純化"4 NMR (400 MHz, CDCl# S.〇3 (d, J=2,5 Il7, 1IT)5 7.95 (dd: J-8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H): 7.35 (m, 1H), 7.3 1 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5.62 (d, J=1.8 H?.r ΠΪ), 5.21-5.34 (m, 3H), 4.42 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 5TT), 3.99 (dd, J=12.1f 2.2 Hz, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2.02 (s; 3H)f 1.98 (s7 3H)f 1.26 (t3 J=8.0 Hz, 3IT) 〇 IR (NaCl): 1746, 1220 cm.1。步驟2 : 1Λ3,5-三-(疏醇基T基）笨（102毫克，0,47毫莫耳）於THF (丨亳升）中β氬化鈉（59.8毫克，1_49毫莫耳）處理後將混合物於室溫下榄拌30分鐘。骑步驟1所得之溴基_ (1.02克，1.44毫莫耳）於THF (2-0毫升）之溶液緩緩加人1 將該混合物於室溫下攪拌隔夜3反應物與水混合後再以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。將有機物質合併後’脱水（Μθ()4) 再減壓濃縮^殘渣以快速層析法（Si〇2，3:丨己烷/乙酸乙酿至1:1己虼/乙酸乙酯之梯度溶離）純化可得丨，3,5-三-[4'[3一 (3-乙氧羰基甲基笨基）-4-〇(2,3,4，0-四匕酿基_D_l!比喃甘露糖氣基）苯基甲基J笨（0.59克，60%” NMR (4㈨ 55- 本紙氓尺度通用中阒闻家梯準（CNS ) .Μ規格（2U以糾公瘦）聲- -β r 趄濟部中央標串扃貝工消f合#杜印取 457246 A7 B7_ 五、發明説明（53)

Mllz, CDClj): 7,98 (d, J=2,5 Η/, 3H), 7.89 (dd, J=8,8, 2.5 Hz, 3H). 7.40-7.46 (m, 611), 7.25-7.35 (m, 12H), 5.61 (s, 3ΪΙ), 5.22-5.33 (m, 9H), 4.10-4,25 (m, l〇H), 3-97 (dd, J=12.1, 2,2 Hz, 3H). 3-78-3.R4 (m. 3ΙΓ), 3.72 (s, 6II)? 3.69 (s; 3H)f 3.64 (s, 311), 2.16 (s, 9H), 2,02 (s, 9H)f 2.01 (s； 9H); 1.97 (s, 9H); 1.25 (i, .1-8.0 Hz, 9H); IR (NaCl); 1747, 1219 cnr1 ^ 步驟3 :由歩驟2所得之乙m酯三酯（0.59克，0.28毫莫耳）於THF(3毫升}中以一種新鮮製備之甲氧化鈉ΐ容液（93毫克，4 0 4毫莫耳於3毫升之甲醇）處理再將混合物於室溫下機掉濁夜。將结果形成之沉澉物以眞空過濾收集再以2:丨 THF..__甲醇洗數次，然後於眞空下乾燥可得白色固體克 *將固體溶於水（12毫升），加入2 N氣氣化鈉使成pH 14，再於室溫下攪拌4小時。反應物以酸性Dowex 50W離子交換樹脂酸化，過濾，再減壓除去揮發性物質e將一部价水溶性殘渣以逆钿層析法純化可得白色固體之1,3,5-三-[4-[3-(3-羧甲基苯基）-4-( & -D-吡喃甘露糖基氧）苯基]-‘氧代-2-硫代丁基]苯，m.p : 140-143rC = 1M NMR (400 Μ[ί/.: DMSO-d6): 7.95 (dd: J = S.8, 2.5 Hz, 3TT): 7.89 (d: J-2.2 Hz, 罐濟部中失標隼扃貝工f合作社印製 ^^1· ^—Ε. - - -I P^E ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1」ffJ (请先閩讀背16之ϊί,,δ事項再靖鸿本π) 3H), 7.32-7.45 (ra? 12H), 7.26 (d; J=7.3 Hz, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H). 5.54 (s, 3H), 5,05 (br s, 3H), 4.85 (br s, 3Ή), 4.70 (br s, 3ΤΓ), 4.50 (br s, 3H), 3.8K-3.92 (m, 6H), 3-58-3.73 (m. 18H)f 3.40-3,49 (m, 6H), 3-30-3.40 (m, 加 H20) <= IR (KBr): 3429, Π08，1669 cm·1。分析：C75H78027S3_1.8 TTA 之計算値：55.12% C，4.79% H。實驗値：55.14% C，5「20% H。表紙張尺度違用中固®家梂华{ CNS ) Λ4*ί格（耵公緹）經濟部t夾楳举扃貝工消资合作杜印货 457246 A7 B7 五、發明説明（54 ) 實例1 0 結合檢測分析各個化合物經檢測分柄其對抑制Π-，"P·，及/或I，·選擇素與唾液基-路易士 χ结合之能力π Ε-選擇素結合檢測分析包含了評估以會表現唾液基-路易士 ^及唾液基-路易士 3之 HL60細胞純化Γ,_選擇素，Ρ-選擇素及L-選擇素重组蛋白質之能力（細胞蛋白質撿測分析）3另一個類似之結合檢測分析利用純化之_脂肪及純化之L-選擇素童组蛋白質（_ 腊肪-蛋白皙）則用來評估L-選擇素之結合。細胞-要白質檢測分析 Η-選擇素，Ρ-選擇素，及選擇素係昱重組之可溶型式表現成融合蛋白質，核蛋白質具有融合至小白鼠IgG2A cDNA之樞紐與恆定重鏠區域I及2 cDNA之胺基束瑞外源凝集素，ECiF，及類似補體調節性重複段（CR)丨及2。所有選擇素之融合匣（fusion cassettes)係以PCR由勝自R&D系統 (Minneapolis，MN)之E-選擇素eDNA，及利用PCR自人體胎盤萃取所得之全部RNA所選殖之P_選擇素與L-選擇素之 cDNAs產生。小白鼠igG2A cUNA則選殖自以PCR放大之 cU>NA，而該cDN A則係產自融合瘤細胞系402C 1 ϋ Ψ萃驭所得之RN A =所有融合匣均由捍病毒載體利用購自Clonetech 之SF21細胞與BakPAK表現。重组之融合蛋白質則由經桿病毒感染之培養澄明液中利用Dy⑽丨以經綿羊坑小白鼠IgG塗覆之磁性粒予藉免疫沉澱纯化a對照組粒予（Moc.k beads)則由未經感染之SF2 1培養本紙張疋度逍用中阄闳家擇率（CNS ) A4现格UI0XM7分釐） (请九閲讀背面之注意亨項再峨耗本頁) 訂 • I-C - - - · Λ7 _____ B7 五、發明説明（55) ----^--!i 装！ (婧也閲請背面之注意事項4¾¾本頁) 澄明液產生。經過免疫沉澱後，與對照組埼養澄明液培育之粒子無法和會表現唾液基-路易士 κ之HT,60細胞結合作爲陰性對照組。經過與產生Η-，L-或Ρ-選擇素之培養澄明液培育之粒子則會與HL60細胞結合c HL60細胞（10?細胞）在含有10%胎牛血清之RPMI 1640中以巧營素（Calcein) AMC-3099(分予探針 Molecular Probes) 作螢光標記。將磁性粒子（7 ju 1，4 x 1 06粒子毫升）與7 1各種濃度之化合物及7 μΐ經鈣螢素標記之HL60細胞複製培育於兩偶廣用之96小槽微量標定皿内。將培f皿於宣溫下培 f 1 0分鐘「然後將培育皿置於磁性分離器上再培育2分鐘。當檢測分析m依舊置於分離器時將iIL6細胞自小槽中移除並再用磷酸鹽緩缓鹽水清洗兩次以除去束結合之HL60細胞3以顯微鏡檢視仍然結合在粒予上之HL60細胞，然後再加入50毫升】％ NP40於PBS之溶液使細胞分解。利用螢光定量技術使用Millipore Cytofluor 2350螢光儀定量結合量 "由此定出劑量反應曲線並測定抑制50%細胞結合之化合物濃度（〗C5(})。下表中所提起之化合物係彼在此所指較佳之化合物c 該等檢測分析之結果列示於下表：杖濟郎中央樣半灼另工消背合作杜印« -58- 本紙涞尺及边用中囯囷家標來' < CNS ) A4规格（以加公* ) Λ57246 Λ7 Π7 五、發明説明（55 ) 體外選擇素檢測分析數據表化合物 n = 或 m/p subst 卜選擇素〗c5t) (mM ) 或％ inhib」/ (mM ) i]-選擇素〗c5a (mM ) 或％ inliib·/ (mM ) L-選# WC_S() (mM ) 或％ inhib" (mM ) A-4 4 5,0 2.5 2,0 A-5 5 0.4 0.3 0.3 A-6 6 0-5 0.07 0.56 A-7 7 0.5 0.4 0.75 Λ-9 9 1.0 1,0 1.0 B-m m 0/1 0.22 3.0 B-p P 2,0 2.0 3.0 c 2.5 0.7 0/2 D 29/2 0.5 5.0 Η 6 3.27 0.54 1.4 l·. 4 KO 1.0 3-0 G L5 i.O 0/3 H 0.7 0.2 0.5 J 4.0 0/3 2.0 凊先閑續背而之；IJ.Ail·项办咕衿本貝> 袈 59- 卷紙乐尺度4；?]中Ιϋϋΐ家梂涟.;CNS )八4坑樁（noxw?公梦）

Claims

鲤并部令央樣丰局—工消Jf合作社印裝 45724· 第幻115658陇専利申請案 AS 中文中請專利範IS修正本年(5月） gj " _________ .六...V..申锖-牟利範圍 I公告衣 r^_=—式化合物及其醫蘖上可接受之鹽類：

_ 其中 X 係-COOH, -(CH2)nCO〇H或-0(CH2)nC00H且Y係-(CH2)n-， -(CH2)nW(CH2)n-s .(CHAWOWtCHA., -(CH2)nS(CH3)nS(CHA., -CO(CH2)nCO^^-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2V ' ^ ^ W# 苯基或六氫吡啶基，且n為〇至6 a 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ係_(CH2)r或 CH2(CH2)fW(CH2)fCiI2-，f為 1 至 6 » 3. 根據申請專利範囷第1項之化合物*其中X係3-CH2C02H 而 Y 係-(CHz)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2，f 為 1 至 6。 4. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，其選自： 1,7,雙-[3-(3-羧f基笨基）-4-(2-a -D-吡喃甘露糖基氧）笨基]庚虼· 14-雙-[3，（3-羧〒基苯基）-4气2-〇：-0-吡喃甘露糖基氧）笨基]己烷， ----- I -II ^^1 ^^1 n ^^1 π""·--- -I— ^^1 ^^1 Ί_^^. ¢^先閲讀t面之注f項再填宵本瓦) 本紙决尺Jt速用中1國家榇丰（CNS ) 公釐} 4572Λ6 Α» 58 CS D8 經濟却中夾標隼扃貝工渭费合作社印製六、申请專利範圍雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4，(2-a -D-吡喃甘露糖基氧）笨基]戍烷τ 1,4·雙-[3，（3_羧甲基笨基）-4-(2-α -D-毗喃甘露糖基氧）苯基厂烷，.. NfN_-雙，[4-(3-(3-羧f基笨基）-4-( a -D-吡喃甘露糖基氧）笨基）丁醯基】-4,4、三亞甲基二六氩吡啶， SfS、雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4-(2- a -D-畎喃甘露糖基氧）-3。笨基丙-1-基]-13-二硫代丙烷， 1,?-雙-Ρ-(3-羧甲基苯基）-4-(2- a -D-此喃甘露糖基氧）苯基]-1,7-雙-氧代庚绽， 1>雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4-(2-a -D-吡喃甘露糠基氧）苯基]雙-氡代己烷， U-雙-[3-(3-羧f基笨基）-4-(2- £E -D-p比喃甘露耱基氡）笨基]-1，5-雙-氧代戊烷， 1，4·雙-[3-(3-羧甲基苯基）·4-(2·α -D-吡喃甘露糖基氧）苯基〗-1,4-雙-氧代丁烷， 5. —種化合物，係 1,3.,5-1 ·[3-(3-¾ 〒基苯基）-4-(2- a -D-p比喃甘露糖基氧）苯T基]笨° 6. —種化合物，係1，3,5_叁·|；4_1>(3·羧甲基笨基）_4-(a.D. 吡喃甘露糖基氧）笨基]-4-氧代-2-硫代丁基]笨》 7. 根據申請卓利範圍第4項之化合物，其為l，6-雙-[3-(3-叛肀基笨基喃甘露糖基氧）暮基〗己故， 8，一種用於抑制選擇素.P-選擇素，或L-選擇素與sLex 或sLea之結合之醫藥组合物，該级合物包括报據申請專 -2- 本舐承尺Jl遄用中曦«家螵車i CNS ) A4洗格（210X297公* ) --------^ d------訂 (請先W讀背面之U意事領再填isT本瓦) A672A6 Λβ CS DS 六申請專利範国 ^ <化合物及醫藥上可接受之載劑。 ύ根據申請專利範圍第1 + 9· ύ或6項之化合物，該化合物用於抑制Ε_選擇素1 Ρ-選揣t ^ 力释素，或L-選擇素與sLex或sLeaiL 结合。 U).根據申諳專利範圍第7項之化合⑼，該化合物周於抑制 E_選擇素’ 素Ί選擇素組 ea之結合。 ---1 n n ^^1 I n n 士^-Γ ----—1 J- 1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本it) Μ濟部t夹棵窣局赛工消费合作社印« 本紙張尺度遑用f a ®家螵率（CNS ) A4洗格ί 210 X 297公釐》丨公告衣丨申請曰期 85. 12. 19. 案號 85115658 —~~ 類別 &-Η {V/af 中文說明書修正頁(88年8月） A4 C4 457246 (以上各攔由本局填註）新i 專利説明書中文委 Η π 是 f 内容 ";"部^^!1|4^:^工消骨合作社印裝 -名稱一發明一、創作人包括(吡喃甘露糖氧基)二苯基取代之羧酸之雙體小分子之選擇素(SELECTIN)抑制劑英文姓名國籍住、居所姓名 (名稱）國住、居所 (事務所）代表人姓名 "DIMEI^IC SSOT7L MOLECULE SELECTIN INHIBITORS~ COMPRISING OF (MANNOPYRANOSYLOXY) BIPHENYL-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID" 1. 堤摩西P.高更 2. 奕恩L.史考特 3. 傑姆M.卡席爾 4. 布莱恩杜瑞 1及4至7均美國 5. 洪道保 6. 凱文Μ.凱勒 7.凱西L.惠勒 2.英國3.黎巴嫩 1. 美國德州糖城市奎克史東路3422號 2. 美國德州休斯頓市威克溫11030號 3. 美國德州休斯頓市艾爾帕索1800號240〗公寓 4. 美國德州休斯頓市史威特大道2421號 5. 美國德州沛爾蘭市常春路2311號 6. 美國德州休斯頓市艾爾蒙德8330號808號公寓 7. 美國德州諾卡納市瑞吉威路120號美商德州生物科技公司美國美國德州休士頓市7000號理察· A. . F. 迪克生本紙張尺度適用中國國豕‘毕（CNS ) A4規格（210x297公釐裝訂 Δ 5 7¾¾¾658號專利申請案 4 文説明ΐ修正頁(87年9月）承辦人代碼大類鼠 PC分類 ·:兄本案已向：國（地區）申請專利，申請曰朝案號，□有□無主張優先權 □有0無主張優先權有關微生物已寄存於：寄存曰期：寄存號碼： --II---裝-------訂-----.--線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 經濟部令央標準局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7

J 號專利申請案中文説明書修正頁(87年9月）五、發明説明（3 ) (讀先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 當一個组織受到微生物侵入或受傷，白血球細胞（亦稱爲琳巴球）在發炎反應中扮演非常重要的角色。在發炎反應中最重要的反應其中之一包含了細胞附著這一事件。白血球細胞一般出現在循環之血流中。然而，當一個组織受到感染或是受到傷害時，白血球細胞必須能夠辨識受到侵害或受到傷害之组織，並且能夠與鄰近受到影響組織之微血管内壁結合，再穿透過微血管進入受到影響之组織内。P-選擇素係繁助兩種特定之白血球細胞辨識受到影響之部位並與微血管内壁結合，如此該等白血球細胞便可穿透進入受到影響之组合物内。- 白血球細胞主要分爲三類：顆粒球，單核球及淋巴球。在上述之分類中，E-選擇素會辨識嗜中性顆粒球及單核球上以醣蛋白或醣脂肪存在之sLex。嗜中性顆粒球係一種顆粒球之亞類，可吞噬並摧毁小的微生物，特別是細菌。.在穿透過微血管壁離開血流後，單植球會熟化成爲巨喔細胞而呑嗤並分解侵入之微生物，外來物體及衰老之細胞。經濟部中央標隼局員工消費合作社印製當環繞善微血管之组織受到感染或傷害，觀在微血管内壁之内皮細胞表面會產生E-選擇素，單核球及嗜中性顆粒球可經由與E-選擇素結合而辨識受傷之組織。基本上，當鄰近微血管之组織受到影響時，E-選擇素及P-選擇素之產生會增加。P-選擇素係持續地存在於儲存性顆粒中，當内皮層被活化後即可迅速地移送至細胞表面。相反地，E-選擇素則需要自身性RNA及蛋白質合成，而且在經活化之後約4-6小時表現達到波峰，最後到約24-48小時後漸漸降至 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐} 丨修正補充 4 5_£i4s扬號專利申請案中文説明書修正頁(S7年9月）五、發明説明（基本水平。白血球細胞可辨識受影響之區域乃因爲白血球細胞表面所存在之sLex部分會與E-選擇素及p-選擇素結合。這種形式的結合會使得白血球細胞在血流中的速度變慢，因爲這種結合發生在由整合素（integrin)所媒介之接觸與移行之前，先媒介了祙巴球沿著受活化之内皮層滚動，因而協助白血球細胞局限於受傷或被感染之區域。當白血球細胞移行至受傷部位協助對抗感染並摧毁外來物質時，堆積過多的白血球細胞會引起廣大範園的组織受傷。因此可阻斷這種過程之化合物即有可能作爲治療性物質。由此來發展可避免白血球知_胞與E-選擇素或p_選擇素結合之抑制劑即可能有用。舉例言之，有些可經由抑制選擇素與sLex結合處理之疾病包括（並非限制），局部性迴腸炎（Crohn’s disease)，敗血性休克，受創性休克，多重器官衰竭’，自體免疫疾病’氣喘，發炎性腸疾病，乾癖，類風濕性關節炎及發生在心臟病，中風，與器官移植後之再灌流性傷害（reperfusion injury)。sLea— —種與SLex關係非给舍切之區域性化學異構物（regiochemical isomer)，除了在部分白血球細胞上發現外，sLea在許多癌細胞上也被發現’其中包括肺及直腸之癌細胞。曾有人認爲有31#參與之細胞吸附作用可能亦參與了特定癌細胞之轉移。美國專利5,44七〇5〇敘述可做爲選擇素抑制劑之吡喃甘露糖氡基二苯基取代之衍生物及其製備方法，然而，其並未揭示二或三價之抑制劑。發明之，综論本發明提出具有下列結構之式11化合物及其醫藥上可接受之鹽類，酯類，醯胺類與前藥： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 A7 B7

4 5 7梁號專利申請案中文説明書修正頁(87年9月）五、發明説明（12 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝之兩性離子鹽）中適用於（在宣告之醫與病人之组織接觸而不會有不適當之毒性，刺激性，過斂性反應，並且有相當合理之4貝益比（benefit/risk ratio)以及對其所欲應用之用途有效。該術語"鹽類"係指相當無毒性之本發明化合物之無機及有機酸加成鹽類。該等鹽類可於最後單離及純化化合物時同時製得，或是另外將純化之化合物以其游離形式與適當之有機酸或無機酸或鹼反應，再單離因此所形成之鹽類。代表性之鹽類包括溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，標櫚酸鹽，硬脂酸鹽，肉桂酸鹽，爛酸鹽，苯〒酸鹽’乳酸鹽’鱗酸鹽，甲基苯續酸鹽，捧檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，反丁烯二酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，莕酸鹽’甲績酸鹽，葡萄庚酸鹽（glucoheptonate)，乳酿生物酸鹽（lactiobionate)，肉桂醯磺酸鹽等等^其中亦可包含驗金屬或驗土金屬陽離子，例如納，叙，却，舞，鑊等等，以及典毒性之铵，四級銨及胺基陽離子其中包括（但不限於）銨，四甲基銨，四乙基銨，甲基胺，乙基胺，二曱基胺，二曱基胺，二乙基胺，乙基胺等等。（例如參見S.M. 伯吉（S. M. Berge)等人之”醫藥之鹽類_'j. Pharm〜66; !_ I? (I977)，在此列爲參考資料）醫藥上可接受，本發明化合物之無毒性酯類之實例包括 Ci芏坑基g旨類’於其中貌基係直鏈或具支鐘。可接受之醋類亦包括C5至（：7環烷基酯類以及例如（但不限於）爷基之芳香基貌基。較佳者爲（^至^烷基酯類α本發明化合物之 -15- 本紙張尺度適用中_家縣（CNS ) Α4規格（21QX2_楚） 4· 5 7 2 15686號專利申請案 4 5 7 2 4^説明書修正頁(87年9月) 五、發明説明（方案8 27

(CHj)mS {CH2J /-1,3,5-Ph 33 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂以類似之方法，將11與溴烷基酸溴化物進行彿萊德-卡夫特反應可得。將該溴基嗣於一種驗存在下與i，3,5_經取代I苯三硫醇反應可得化合物立。將保護基水解後可得所欲得之化合物（21) 0 本發明可以下列代表性之實例來説明：實例1 M-雙-[3-(3-幾甲基苯基）-4-(2-a -D-说喃甘露糖基氧）苯基]己烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟1 :己二醯氯化物（2.0克，10.9毫莫耳）先溶於丨，2_二氯乙烷（55毫升）再於冰浴中冷卻。加入氣化鋁（5 8克，43 5 毫莫耳）之後再加入3-(2-甲氧基苯基）苯乙酸甲基酯（575 克，22.4毫莫耳）[Τ. Ρ.柯甘，Β.度皮耶，I. L.史考特，Κ.凱勒， Η.道，及Ρ.貝克，美國專利案第5,444,〇5〇號及Τ_ Ρ.柯甘 30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規袼（210Χ297公釐） 457246 第85II5086號專利申請案 t文說明書修正頁(S9年7月）五、發明説明（ 37 !ϊ 正補充 m 6H), 2.63 (m, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.97 (s，6H)，lj7 (m，4H) ppin。iR (NaCl): 1748, 1219 cm·1。步驟6 :該6基酯（0.87克，0.73毫莫耳）溶入乙腈（3毫井）中’再以氫氧化鋰單水合物（0.46克，11毫莫耳於2毫升水）之水溶液處理，接著將混合物於室溫下攪拌隔夜。經滅歷：除去溶劑再以濃鹽酸將其酸化至pH 2。將一部份混合物以逆相HPLC純化（C18，以45分鐘進行20-80%乙腈於水之梯度溶離，以254 nm監控）可得白色固體之M-雙-[3-(3-羧甲基苯基）-4-( α-D-吡喃甘露糖基氧）苯基]丁烷（230毫克），m.p.: 195-197。。。lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.31-7.39 (m, 6H), 6.20-7.25 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.88 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 4.76 (bT ss 2H), 4.60 (br s, 2H), 4.45 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 3.55-3.68 (m, 5H), 3.62 (s, 4H), 3.40-3.50 (m, 7H), 2.60 (m，，4H), 1.62 (m, 4H) ppm。IR (KBr): 3333，3229, 1729，1224 cm·1。實驗值：61.3% C，6.15% H: C44H5〇016.〇.4 TFA之計算值 > 61.32% C, 5.79% H。實例4 N，N，-雙-[4-(3-羧甲基笨基）-4-(α -D-吡喃甘露糖基氧）苯基] 丁-1-醯基]-4,4匕三亞甲基六氫峨 Ί.·；二 . _ · · . ·' 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝步驟1 ··琥珀酸酐（2.0克，19.9毫莫耳）及氯化銘（17.7克’ 132毫莫耳）與1，2-二氣乙烷（45毫升）混合後置於冰浴上冷卻。將混合物以3-(2-(2,3,4,6-四三甲基乙酿基_ α 比喃甘露糖基氧）苯基]苯基乙酸乙酯（10.0克，132毫莫耳）於二氣乙烷（10毫升）中之溶液處理’接著將水浴溫度徐徐回溫 -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規梢·（210X297公釐） Λ7 B7 457246 第Ml 15686竑專利申請案中文說明I修王頁(的年7月）五、發明説明（) 38 \ I — - - . . · _· j 到室溫之下，將渌合物攪掉隔夜。將反應物與冰水（1 00毫升）混合1再攪拌15分鐘》分離出有機物質，再以二氣甲虼 (3 X 5毫升）萃取水層部份u將有機物質合併t脫水（MgS〇4) 後·再減壓·:農縮’得可直換使用而無須純化之辽（13.5克）3 IK (NaCl): 1738, 1685, 1228 cm'1 - 步驟2 :將酸（ϋ_) (13_5克，19.7毫莫耳）溶於二氣甲烷（65 毫升）中，再以三氟化硼乙醚合物（15.3毫升，122毫莫耳）處理。然後以三氟乙酸（9.4毫升，122毫莫耳）處理。：¾合物以三乙基矽烷（9.4毫升，59.1毫莫耳）處理，再於室溫下攪掉隔夜’將反應物與水（200毫井）混合τ然後分離出有機物質。以二氯甲玟（3 X 10毫升）萃取水層部份，將萃取物與原先的有機部份合併，脫水（MgS04)後再減壓濃縮，可得為澄清油之4-(3-(3-乙氧羰基甲基笨基）-4-(273,4,6-四·α·三f 基乙醯基-α-D-吡喃甘露糖基氣）苯基]丁坑（丄2) (1_49克， 97%) » IR (NaCl): 1737, 1 132 cm*1 - 步驟3 :將酸UJ16.0克，：Ϊ3.8毫莫耳）以氣化亞硫醯（50毫升）處理•再將混合物於室溫下攪拌3 6小時，然覘減壓濃縮得可直接使用而無須純化之酸氣化物1£_(16.3克，99%)。IR (NaCl): 2974, 1797, 1740，Π35 cm-1 ° 步驟4 :將474__三亞甲基二六氬吡啶（0.4克，1.9毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）中之溶液，於0°C加入酸氣化物K2.S 克f 3.26毫莫斗）於二氣甲故（5毫升）中之溶液争3加入三乙基胺（0.61毫升，4.4毫莫耳）4-二T基胺基吡啶（35毫克1 L0 莫耳％)，再將混合物於室溫下摱拌丨小時，然後與水（2 〇 41 - 本紙張疋度通用中®®家榫率（CNS ) A4規格ί 210x29?公韙） ^^1 In J- - - - - ^A"^.^11 - - - - ί - - ^^^1 ; ^ (汴先梵請背面之注意事項再填寫本頁) 维濟部中丧樣乘扃員工消貧合伟社印1S- A 7 B7 457246 第SSI 15邮6號專利申請案令文說明莘脩土瓦(的年7月）五 '發明説明（）丨丨修毫升）混合。將有機物質經飽和氣化鉀（20毫升）萃洗，脫水 (MgS〇4)後丹減恩濃縮。殘造以快速層析法（Si02，2:1己酸乙酯./己烷）純化可得雙醯胺g * IS%) ^ NMR (400 CDClj): 7,40-7.45 (m, 4HJ, 6.98-7,30 (m, l〇H)( 5.25-5.42 (m. 6H), 4.09-4 19 (m, 4H), 3.50-3.96 (m, 8H), 2.62-2,69 (m, 4H), 2.28-2,36 (m, 4H), 1.90-2.02 (m, 4H)f 1.60-1.74 (m, 6H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1,24 (ϋ, 18H), t.ij (s, 18H), 1.11 (s, 36H), 1.08-1.28 (m, 26H) - IR (NaCl): 1739 cm'1 ^ 步驟5 :將雙醯胺克i 0.54毫莫耳）溶於THF (3毫升） t，再以氫氧化鈉（0.40克，10毫莫耳，於3毫升水_)水溶液處理。將混合物於室溫下攪拌隔夜，減壓除去THF，殘渣經濃盪酸酸化至pH 2，再以逆相HPLC純化得白色固體之 Ν,Ν1·雙_[4-(3-(3 +羧甲基苯基）-4-( a，D·甘露糖苷基氧基）苯基）丁- I-遮基]4,4·-三亞甲基二六氣p比咬(17、(3 0 mg，5 %)， m.p:119-mgC-1HNMR(400 MHz，DMSO-<i6):7.32_ 7.40 (m7 6H), 7.20-7.27 (m. 4H), 7.10-7.14 (m, 4H), 5,26 (br s( 2H)f 4.36 (br d, J=U Hz, 2H)S 4.05 (br s, 8H), 3.77 (br d, J=U Hz, 2H), 3.50-3.70 (mf 8H), 3.40-3,52 (m7 5H), 3.31-3.40 (m, 2H), 2.92 (br t, J=l4 Hi, 2H), 2.55-2.62 (m, 4H); 2 42-2.53 (m, 3H), 2.27^2.34 (m, 4H), 1.73-1.82 (mt 4H), 1.57-1,67 (m, 4H), 1.36-Γ47 (m, 2H)T 1.22- 1,33 (m, 2H), 1.11-L20 (m, 4H)f 0.80-1.02 (m, 4H) a IR (KBr): 3415，IM3，1609 cm]。iViS (FAB): 1150 (M + + Na卜分析： C61H78N2Oia“.4 TFA: 59.54% C，6 22% H, 2.18¼ N ° 實驗植： -42- 本呔张尺度通用tSSI家標準（CMS ) A4規洛（.公麾） — 11 -----.―F ί I ^ 装------ - - ----- (诗先《請背面之;:i意事項再琪宵本莨) 荦濟邹中失棣率局w工消t合作杜印A

在57 2步t§5U5658號卑利中請案中文說明書修正頁(90年6月）五、發明説明（44 ) 中P；：〇5中真空乾燥可得二·6_[3_(3_羧乎基笨基）-4，(2 H说喃甘露糖氧基）苯基1己基醚（〇 21克，7S%)。【Η NMR (400 MHz, CD3CN/D20): 7.46 (2H), 7.34 (2H), 7.16 (10H), 5.31 (2H)7 3.79 (2H)S 3.66 (2H), 3,51 (4H), 3.42 (5H)S 28 (2H), 2.56 (4H), 1.80 (4HX 1.60 (4H), 1.36 (6H)。實fd 雙-[3_(3·|甲基苯基）_4- 〇 -〇_7比喃甘露糖基氧）_3_苯两-1 -基]-1,3-二硫代丙貌步驟1:_八部分：將3-(2-〒氧基苯基）苯乙酸乙基酯（5.〇4 克* 18.66毫莫耳）及3-溴基雨醯氣化物（1.88毫升，18.66毫莫耳）與二氣甲烷（30毫升）混合。混合物於冰水浴十冷卻後以氣化鋁（7.6克，57毫莫耳）處理。15分鐘之後再與冰水 (1 00毫克）混合，並分離有機物質u永.溶液相以二氣曱規萃取（3 x 5毫升）t經合併有機物質後，以飽和氣化鈉水溶液 (50毫升）萃洗，脫水（MgS〇4),再減壓濃縮a殘渣可直接在下一步鲒中使用不須純化， B部分：A部分之產物（8.5克，1_9毫莫耳）溶於二氣甲烷（40 毫升）後再於冰水浴十冷卻□然後加入三氟乙酸（5.9毫升， 76毫莫耳），三乙基矽烷（6,丨毫升》38毫莫耳）及三氣化硼乙醚合物（9.4毫升^ 76毫莫耳）並除去冰水浴=將混合物於室溫下揽拌隔夜然後再度放至冰水浴中冷卻並加入冰水（1 〇〇毫升）以中止反應。t機物質Μ分離後，以二氣甲烷（3 X 5 毫升）萃取水溶液相，合併有機物質，經飽和氣化鈉溶液 (5 0毫升）萃洗，脫水（M g S Ο 4 )再減壓濃縮可得:J - ( 2 -甲 -47- id (請先閱讀背*之泣意事碩存填本瓦) -=5 % 培»部令央梯皁局貫工消费合作社印製本紙张又度過丹中圃固家標準f CNS } A4規格ί ZIUX 公釐）鲤并部令央樣丰局—工消Jf合作社印裝 45724· 第幻115658陇専利申請案 AS 中文中請專利範IS修正本年(5月） gj " _________ .六...V..申锖-牟利範圍 I公告衣 r^_=—式化合物及其醫蘖上可接受之鹽類：

_ 其中 X 係-COOH, -(CH2)nCO〇H或-0(CH2)nC00H且Y係-(CH2)n-， -(CH2)nW(CH2)n-s .(CHAWOWtCHA., -(CH2)nS(CH3)nS(CHA., -CO(CH2)nCO^^-(CH2)nCOW(CH2)nWCO(CH2V ' ^ ^ W# 苯基或六氫吡啶基，且n為〇至6 a 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ係_(CH2)r或 CH2(CH2)fW(CH2)fCiI2-，f為 1 至 6 » 3. 根據申請專利範囷第1項之化合物*其中X係3-CH2C02H 而 Y 係-(CHz)f-或-CH2(CH2)fW(CH2)fCH2，f 為 1 至 6。 4. 根據申諳專利範圍第1項之化合物，其選自： 1,7,雙-[3-(3-羧f基笨基）-4-(2-a -D-吡喃甘露糖基氧）笨基]庚虼· 14-雙-[3，（3-羧〒基苯基）-4气2-〇：-0-吡喃甘露糖基氧）笨基]己烷， ----- I -II ^^1 ^^1 n ^^1 π""·--- -I— ^^1 ^^1 Ί_^^. ¢^先閲讀t面之注f項再填宵本瓦) 本紙决尺Jt速用中1國家榇丰（CNS ) 公釐}