TW462960B - 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic, and medicament containing them - Google Patents
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462960 A7 B7 五、發明説明（！） 本發明係有關於式I之苯甲醢基胍，以及其螯祭上可忍 受之鹽類
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΝΗ 其中 KU)係R(4)-S0m 或R(5)R(6)N-S〇2 -; m係1或2 ; β(4)與R(5)係分别爲具有1、2、3、4、5、6、7或8個 碳原子之垸基，具有3、4、5或6個碳原子之烯基， CF3 或-CnH2n-R(7); η 係0、1、2、3或 4 ; R(6)係Η或具有1、2、3或4個碳原子的境基； R(7)係具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基，或 苯基，該苯基係未經取代或經1至3個選自於f、C丨 、CF3、甲基、甲氧基或NR(8)R(9)中之取代基所取 代者； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 R(8)輿R(9)係爲Η或具有1、2、3或4個碳原子之 垸基； 或 R(5)亦爲氫； 或 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇><297公釐） 462960 A7 B7 五、發明説明（2 ) R(5)與R(6)—起爲4或5個亞甲基，其中之CH2係可 爲氧、S、NH、N-CH3或N-苄基所置換； 或 R(l)係-Op _(CH2 )q _(CF2 )r-CF3 ; p係0或1 ; q係0、1或2 ; r 係 0、：l、2 或 3 ; 或 R(l)係-SR(10)、-〇R(10)或-CR(10)R(11)R(12); R(10)、R(ll)與R(12)係分别爲氫、具有1、2、3、4 、5、6、7或8個碳原子之境基，-CsH2s_(C 3 ~C 8 )-環烷基或選自於毗啶基、毗咯基、D奎琳基、異D奎D林基 、咪唑基或苯基中之芳基系統； s係0、1或2 ; 其中芳基系統Oft啶基、毗咯基、0奎琳基、異0奎琳 基、咪唑基輿苯基係未經取代或經1至3個選自 於卩、0丨、0?3、（^113、甲氧基、1|里基、胺基、 甲胺基或二甲胺基中之取代基所取代者； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(2)係-(CH2 )U-(CF2 )t-CF3 ; t 係0、1、2或 3 ; u係0或1 ; R(3)係氫或獨立地界定爲R(l)。 較佳之式I化合物係爲取代基如下之界定者，以及其醫 藥上可忍受之鹽類者： -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 462960 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（3 ) R(l)係R⑷-S0m ilR(5)R⑹N-S02 -; m係1或2 ; R(4)與R(5)係分别爲具有1、2、3、4、5、6、7或8個 碳原子之垸基，CFs或-CnH2n-R(7); η係0、1或2 ; R(6)係Η或具有1、2、3或4個碳原子的烷基； R⑺係具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環烷基； 或 R(l)係-Op -(CH2 )q _(CF2 ) r _CF3 ; p係0或1 ; q係0或1 ; r係0或1 ; 或 R(l)係-SR(10)或-〇R(10); R(10)係爲具有1、2、3、4、5、7或8個碳原子之烷基 ，-CsH2s - (C 3 -C8 )_環燒基或選自於她交基、U比洛 基、ϋ奎琳基、異碴琳基、咪唑基或苯基中之芳基系統 * 9 s係0、1或2 ; 其中芳基系統她啶基、ott咯基、ί奎琳基、異υ奎琳 基、咪唑基輿苯基係未經取代或經1至3個選自 於F、Cl、CF 3、CH 3、甲氧基、鲽基、胺基、 甲胺基或二甲胺基中之取代基所取代者； R(2)係 _(CH2 ) t -CF3 ; 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（ΣΙΟχ^7公釐） Ί— I n ----1 n I I ^ -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 46296 0 經濟部中夬榡準局員工消費合作'社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) t係0或1 ; R(3)係氫或獨立地界定爲R(l)。 特别佳之式I化合物係爲取代基如下之界定者，以及其 醫禁上可忍受之鹽類者： R(l)係R(4)-S02 或R(5)R(6)N-S02 -; R(4)與R(5)係分别爲具有1、2、3、4、5、6、7或 8個碳原子之烷基，CF 3或具有3、4、5、6、7或 8個碳原子之環烷基； R(6)係Η或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； 或 R⑴係-Op _(CF2 ) r -CF3 ; P係〇或1 ; r係0或1 ; 或 R(l)係-SR(l〇)或-〇R(1〇); R(10)係爲具有1、2、3、4、5、7或8個碳原子之垸基 ’ -CsH2s- (C3 )_環垸基或選自於她咬基、时洛基 、碴琳基、異喳D林基、味唑基或苯基中之芳基系統； s係0、1或2 ; 其中芳基系統毗啶基、洛基、《奎琳基、異ϋ奎d林 基、咪唑基與苯基係未經取代或經1至3個選自 於F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、钱基、胺基、 甲胺基或二甲胺基中之取代基所取代者； R(2)係-CF3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 462960 A7 B7 五、發明説明（5 ) R(3)係氫。 更特别佳之式I化合物係爲取代基如下之界定者，以及 其t華上可忍受之鹽類者： R(l)係R(4)-S02 ; R(4)係爲具有1、2、3或4個碳原子之烷基，或具有5 或6個碳原子的環垸基； 或 R(l)係-Op -(cf2 )r -cf3 ; p係0或1 ; r係0或1 ; 或 R(l)係-SR(10)或-0R(10); R(l〇)係爲具有1、2、3或4個碳原子之烷基，（C5 -C6 )-環炫基或選自於她咬基、战略基、D奎琳基、異 〇奎琳基、咪唑基或苯基中之芳基系統； 其中芳基系統毗啶基、Olt咯基、碴琳基、異崦琳 基、咪唑基與苯基係未經取代或經1至3個選自 於F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、搜基、胺基、 甲胺基或二甲胺基中之取代基所取代者； 經濟部中夬檁隼局員工消費合作杜印製 ^^1- —^1 - n^i I I -水 I I I _ —^ϋ 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R(2)係-CF3 ; R (3)係氫。 倘上迷取代基R(l)至R(12)係含有一或多個不對稱中心 ’則其可具有S或R之組態。化合物可以光學異構物之形 式存在，如非對映異構物、消旋體或其之混合物。所指之 -7 - 本紙張尺度顧中國ϋ家縣（C叫A4· ( 210X297公釐） 462960 A 7 B7 五、發明説明（6 ) 烷基係可爲直鏈或支鏈者。 本發明更有關於製備化合物I之方法，其包括將式Π化 合物與胍反應
經濟部中央搮準局貝工消賫合作社印裝 取代之脱離基。 式I之活化酸衍生物（其中L爲垸氧基（較佳者爲甲氧 基）>、苯氧基、笨硫基、甲硫基或2-毗啶硫基或爲氮雜 環，較佳者爲卜咪唑基>係以習知之方法，自先驅之羰基 氣化物（式Π ’ L=C1 >製得，而該先驅之获基氣化物係可 以習知之方法，依序自先驅之羧酸（式jt，L=〇H)，如使 用亞硫醯氣製得。 除了式][之羰基氣化物外，式1[之活性酸衍生物亦可以 習知之方法，直接自先驅之苯甲酸衍生物（式κ，L=0II) 製得’如以氣態HC1於甲醇中之溶液處理，所得到之式 甲醏（其中L=〇CH 3 >，以黢基二味唑處理，所得到之式 ϋ 咪唑化物（L二 1-咪唑基，staab，Angew. Chero. Int. Ed. Eng丨· 1, 351-367 (1962)),於惰性溶劑中三乙胺 存在之情形下，使用C卜COOC 2 Η 5或甲苯績镇氣所得到之 混合酸酐，以及使用二環己基碳化二亞胺（DCC)或使用〇_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ί- r C： ο ' 462960 A7 ____B7 五、發明説明（7 ) C (氰基（乙氧羰基）亞甲基）胺基〕-1,1,3,3-四甲基 優洛尼（uronium)四氟硼酸鹽（ΝΤ0ΤΙΓ)所得到之活化苯甲 酸（We iss and Kroimner, Cheraiker Zeitung 98, 817 (1974)〕 〇 於J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (Jonh ffiley & Sons, 1985) p· 350中所 列之來源文獻中揭示了許多適用於製備式Π活化羧酸衍生 物之方法。 式I之活化羧酸衍生物係於質子或非質子極性惰性有機 溶劑中以習知之方法與胍進行反應，已證實20¾至沸點之 甲醇、異丙醇或THF均適合苯甲酸甲酯（I，L=0Me)與胍之 反應。大部份化合物Η與游離鹽態胍的反應最好係於弈質 子性惰性溶劑（如THF、二甲氧乙烷或二噁烷）中進行’ 惟水亦可使用於化合物I與胍之反應中（使用鯰，如 ，爲溶劑）。 倘L=C1，於反應中最好加入酸清除劑，如過量胍結合氫 鹵酸之形式。 經濟部中夬榡率局負工消費合作衽中製 ：----------------ir (請先閱讀背面之注意事項其填寫本買) 一些先驅式Π之苯甲酸衍生物係爲已知，且已記載於文 獻中。式I[之非已知化合物係可依文獻中所熟知之方法製 備而得到。依上述之製程條件反應所得到之苯甲酸，即牙 得到本發明之化合物I。 一般而言，苯甲醯基胍係爲弱鹼，而可與酸結合形成11 類。可用之酸加成鹽即爲所有螯蔡上可忍受酸的鹽類’如 _化物（特别係鹽酸鹽）、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸殲、 酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲垸磺酸鹽、對-甲苯磺较 本械$度適用中國國ϋ隼（CNS ) A^Jti'TlTo X 297公釐j 4 6 296 0 A7 ---------------B7五、發明説明（8 ) 鹽。 化合物I係爲經取代之醯基胍類，該醯基胍類最顯著之 代表係爲毗螓衍生物脒咪螓，其係做爲節鉀利展劑使用。 於文獻中揭不了相當多其他月米口比嗔類型之化合物，如二甲 基脒眯嗪或乙基異丙基脒毗螓。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 脒〇比螓：R,、ίτ = η 二甲基fl禾〇比嗪：R，、r，，= CH 3 乙基異丙基脒毗难：R’=C2H5，R_，= CH(CH 3 ) 2 再者，亦已有公開之研究係針對脒毗唼抗節律不整之特 性（C謂latun 79, 1257_63 (_))，然而，脉㈣未 能廣泛地做爲抗節律不整劑使用的障礙係在於其之禁效僅 維持一週，且會產生降低血壓與促尿食鹽排泄^作用，該 些副作用對於治療心律不整而言係非所欲者。 於分離動物心臟的實驗中亦顯示了脒蚍螓抗節律不整的 性質（Eur，Heart』· 9 (suppl. 1): 167 (1988) (b〇〇k of abstract))，舉例而言，已於鼠之心臟中發現可以脒 时4完全地抑制由人工所引發之心室纖維鲔動，於此一實 驗模式中，上迷之脒砒螓衍生物乙基異丙基脒时螓之功效 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 462960 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（9 ) 更甚至超越了脒她螓。 惟，美國專利第5 091 394(H0E 89/F 288)與5 373 024 (HOE 92/F 034)號案所揭示之苯甲醯基胍類並不具有氟化 垸基之取代基。 美國專利第3 780 027號案係請求了結構類似於式 合物之醯基胍類’其係導源於市售之環埯（丨OOP)利尿劑（ 如便多（bumetanide)〉，即其亦非爲氟化之化合物，已報 導該皆化合物具有強大之鹽利尿活性。 German Offenlegungsschrift P 43 05 250.9 (HOE 93 /F 054)揭示了與本發明化合物相關之化合物，惟其於許 多方面仍未達另人滿足之性質’特别是，於該些化合物中 並不具有位於對位之含氟取代基。 本發明之化合物不具有非所欲之鹽利尿性質，惟具有非 常良好之抗節律不整性質’例如’其對於治療缺氧症狀所 引起之疾病乃係相當重要的°由於其之禁理特性，化合物 I非常適合做爲具有梗塞預防與梗塞治療，yX及治療狹心 症之心臟保護成份的抗節律不整蔡物，其亦可預防性地抑 制或大幅降低形成絶血引發的傷害中（特别是引發絶血性 的心律不整）的病理生理過程。由於抗病理缺氧與絶血狀 態之保護功效，本發明之式I化合物可抑制細胞Na+ /H+ 交換機制，而因此可做爲治療所有由絶血所引發之急慢性 傷害或由其所引發之一級或二級疾病的蔡物。此係有關於 該些化合物做爲外科移入（如器官移植）之華物，其中該 些化合物可於移動前或期間用來保護供給者之器官，以及 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（公釐} 462960 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 於處理或保存於生理浴液體中期間舆移植至接受者體内期 間用來保護移動之器官，該些化合物亦可於進行血管母細 胞外科移入手術（如於心臟上及於末稍血管上）做爲保護 用之桊物〇依該呰化合物抗絶血所引發之傷害的保護功效 ，該些化合物亦可做爲治療神經系统（特别係CNS)之缺 血的禁物，由是，該些化合物適用於治療如中風或腦水腫 之病症。再者，本發明之式I化合物亦可用於治療休克方 面之病症，如過敏性休克、心臟性体克、血容積減少性休 克以及細菌性休克。 再者，本發明之式I化合物對於細胞增生（如成纖維細 胞增生與血管平滑肌細胞增生）有強大的抑制作用，因此 式I化合物可做爲細胞增生爲一級或二級成因之疾病的治 療劑’而可使用做爲抗動脈硬化劑、抗糖尿病晚期併發症 之禁劑、抗癌症之藥劑、抗纖維變性疾病（如肺纖維變性 、肝纖維變性或腎之纖維變性）的禁劑、抗器官肥大與增 殖（特别係攝護腺增殖或肥大）的禁劑。 本發明之化合物即使於易取得測定之細胞（如紅血球、 血小板或白血球）中，亦爲細胞鏑質子抗反向移轉（Na+ 交換劑）（其係許多疾病之起因，如高血壓、動脈硬 化、糖尿病等）的有效抑制劑，因而本發明之化合物可做 爲優異且簡單之科學工具，例如將其使用做爲測定及區分 特定形式之高血壓、動脈硬化、糖尿病、增生疾病等的診 斷刺。再者，式I化合物適用於防護性治療預防高血壓之 起因〇 -12 - 本紙張尺度適用中國CNs > A4規格（21〇乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 6296 Ο Α7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ___Β7五、發明説明（11 ) 含有式I化合物之華物可以經口、非經腸道、靜脈内、 直腸或吸禁之方式投服，較佳之投服方式端賴特别的臨床 病徵而定。化合物I可獨自或與醫樂補劑一起投服，且可 爲獸醫及人類用藥。 適用於所欲赘禁製劑之輔劑係爲熟悉該項技藝者所熟知 者，除了溶劑、凝膠形成劑、塞祭基質、錠片輔劑及其他 活性化合物賦形劑外，亦可使用抗氧化劑、分散劑、乳化 劑、抗沫劑、矯味劑、保藏劑、增溶劑或色料。 有關於口服之劑型，將活性化合物與適合此一目的之添 加劑（如賦形劑、安定劑或惰性稀釋劑）混合，以習知之 方法將其製成適當之投服形式，如錠片、經塗覆錠片、硬 明膠膠囊、水性、醇化或油性之溶液。可使用之惰性賦形 劑係包括阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡 萄糖或澱粉，特别係玉米澱粉。於此一方面，可以乾燥及 潮濕之顆粒進行製備。適當之油性賦形劑或溶劑包括植物 油或動物油，如太陽花油或魚肝油。 有關於皮下或靜脈内之投服，將活性化合物（倘有必要 ，連同此一目的所惯用之物質，如增溶劑、乳化劑或其他 賦形劑）製成溶液、懸浮液或乳液。可用之溶劑包括：水 、生理食鹽水溶液或醇類（如L*醇、丙醇、甘油），除此 之外亦包括：糖溶液（如葡萄糖或甘露糖溶液），或者上 述不同落液之混合物。 適用於氣溶膠或噴劑投服形式之醫藥製劑包括式I化合 物於醫藥可接受溶劑（特别如乙醇或水，或該些溶劑之混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 462960 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（12 ) 合物）中之溶液、懸浮液或乳液。 倘有必要，製劑亦可含有其他之醫藥輔劑’如界面活 性劑、乳化劑與安定劑，且亦可含有抛射劑。此種製劑一 般所含之活性化合物濃度約爲0.1至〗〇，特别係約0 3至3 重量％。 式I活性化合物之投服劑量與投服頻率係取決於所使用 化合物之祭效與持續期間，此外亦取決於所欲治療疾病之 特性與嚴重性，以及被治療哺乳動物之性别、年齡、體重 與個别之回應程度。 對於體重約爲75kg之病人而言，式I化合物每日之劑量 平均至少須O.OOlmgAg (較佳爲O.Olmg/kg)至最多10mg/ kg (較佳爲lmg/kg )。對於急性發作之病病（如心梗塞後 )，甚至須要立即較高且高頻率之劑量（如高至每日4次 個别劑量>，特别係靜脈投禁，對於加強處理之梗塞病人 ，可能須要每日高達2〇〇mg之劑量。 縮寫説明：
MeOH 曱醇 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 RT 室溫 ΕΑ 乙酸乙酯（EtOAc) M.p 熔點 THF 四氫α夫喃 eq. 當量 實驗部份 -14 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21 〇 X 297公釐） — ——I—--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 4 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 6296 0 A7 B7 五、發明説明（13 ) 製備苯甲醢基胍（I )之一般程序 方式A :自苯甲酸（Π，L=0H) 將1.0 eq.之式Π苯甲酸衍生物溶於或懸浮於無水THF (5ml/mm〇l)中，然後以1 _ 1 eq.之羰基二咪唑處理之。於 RT下攪拌2小時後，於反應溶液中加入5.0 eq.之胍，攬 拌過夜，於低塵下（Rotavapor)销掉THF，以水處理之， 以2N HC丨將pH調整至6〜7，濾掉相關之苯甲醯基胍（式I ) 。可以水性、甲酵化或醚化氫氣酸或其他醫禁上可耐受之 酸處理所得到之苯甲醢基胍，而將其轉變成相關之鹽類。 製備苯甲醢基胍（I )之一般程序 方式B :自苯甲酸烷g旨（Π，L=0-烷基） 將1.0 eq.之式Π苯甲酸烷酯與5·0 eq.之胍（游離鹼）溶 於異丙醇中或懸浮於THF中，加熱至迴流（反應時間一般 爲2至5小時），直至轉化完成（以薄層檢查之〉。低壓 下（Rotavapor)濾掉溶劑，將殘留物洗至EA中，並以 NaHCO 3清洗溶液3次，以Na 2 S0 4乾燥，於眞空中遽掉 溶剩，再使用適當之洗提液（如EA/MeOH 5:1)於梦膠上 對殘留物進行色層分析。 (與方式A比較鹽之形成） 實例1 : 3-甲基磺鲦基-4-三氟甲基苯甲醯基胍鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） T- - II - I ---参-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *-° 462960 A7 B7 五、發明説明（14 ) 無色結晶，熔點：236¾ 合成途徑： a) 於碘化亞銅存在下，使用三氟乙酸鉀於NMP中之溶液， 加熱至90eC，自4-溴-3-甲基磺臧基苯甲酸甲酯得到3-甲基磺醯基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。 b) 以一般程序，方式B得到3-甲基磺醢基-4-三氟甲基苯 曱醢基胍鹽酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠）
Claims (1)
- 462960 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 補充 Λ 一 -·*.* ι：? 專利申請案第85110278號 ROC Patent Appln. No. 85110278 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~"(民國89年12月29日送呈） (Submitted on December 29 , 2000) 1. 一種具下式i之苯甲醯基胍及其藥學上可忍受之鹽 類KH 2 其中 年、R(l)為Ci_Ce-烧確酿基，R(2)為Ci-Cc齒烷基。2. —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物的 方法，其係包括將式II化合物與胍反應 ^^1 I» I ^^1 i 1 i f fir n . -1· ft — 1 ii I ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製专專 ；ri 丨丨 其中R(l)及Εί(2)係如申請專利範圍第1項中所界 定者， -22 H85282-claims/EC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 462960 六、申請專利範圍 L係為易於被親核性取代之脫離基。 3. —種具Na+/H+交換抑制活性之醫藥組成物’其係包 含根據申請專利範圍第1項之式I化合物作為活性 成份。 4，如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治 療節律不整。 5，如申清專利範圍第3項之醫藥組成物’其係用於治 療或預防心梗塞。 6. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治 療或預防狹心症。 7. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物’其係用於治 療或預防心臟絕血徵狀。 8_如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治 療或預防末梢與中央神經系統絕血徵狀、以及治療 或預防中風。 9. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治 療或預防末梢器官與肢體絕血徵狀。 10. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治 療休克症狀。 11. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於外 科手術與器官移植。 12. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於保 存與儲藏外科移植物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — 111! — — — — · i---l· 1 I I ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο 6 9 2 6 4 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 13‘如申請專利範圍帛3項之醫藥組成物其係用於治 療因原發性或次發性的細胞增生所引起之疾病，因 而可作為抗動脈硬化劑、抗糖尿病晚期併發症之藥 劑、抗癌症之藥劑、抗纖維變性疾病之藥劑，如肺 纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性、以及抗攝護 腺增殖。 14·如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用作為 供抑制Na+/H+交換子之科學工具、以及供診斷高血 壓與增生性疾病。 ί-----------奸----^—訂. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 462960 入 專利申琦素苐85Π0278號 RX Patent Appln. No. 851102^! 修正之甲文說明翥絮2及2-1頁-Amended Pages 2 and 2-1 ffjhe Chinese Specification -Erscl.H -(民國87年!0月23_g·送呈Γ "7^ 8 mi 正 四、中文發明摘要（發明之名稱 (Submitted on October 23, 1998 ) 經4-It貌基取代之苯甲酿基胍類、其製法' 其做為藥物或診斷劑之用途以及含其之藥物 本發明係揭示一種式I之苯甲醯基胍 R⑴丫 NH 其中R(l)為Cj-Q -烷磺醯基；11(2)為q -C4-鹵烷 基；以及其醫藥上可忍受之鹽類。其係藉著將式Π 化合物與胍反應而製得該些化合物對於心與血管系統具有優異之活性 ^^^^1 —^^1 1 - I ^ Lrnt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 訂 線 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0乂29?公釐） 462960 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 補充 Λ 一 -·*.* ι：? 專利申請案第85110278號 ROC Patent Appln. No. 85110278 修正之申請專利範圍中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. I ~"(民國89年12月29日送呈） (Submitted on December 29 , 2000) 1. 一種具下式i之苯甲醯基胍及其藥學上可忍受之鹽 類KH 2 其中 年、R(l)為Ci_Ce-烧確酿基，R(2)為Ci-Cc齒烷基。2. —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物的 方法，其係包括將式II化合物與胍反應 ^^1 I» I ^^1 i 1 i f fir n . -1· ft — 1 ii I ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製专專 ；ri 丨丨 其中R(l)及Εί(2)係如申請專利範圍第1項中所界 定者， -22 H85282-claims/EC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
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