JPH09169719A - 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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JPH09169719A
JPH09169719A JP8307831A JP30783196A JPH09169719A JP H09169719 A JPH09169719 A JP H09169719A JP 8307831 A JP8307831 A JP 8307831A JP 30783196 A JP30783196 A JP 30783196A JP H09169719 A JPH09169719 A JP H09169719A
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ハインツ−ヴエルナー・クレーマン
Joachim Brendel
ヨーアヒム・ブレンデル
Jan-Robert Dr Schwark
ヤン−ローベルト・シユヴアルク
Andreas Dr Weichert
アンドレーアス・ヴアイヒエルト
Hans Jochen Dr Lang
ハンス・ヨーヘン・ラング
Udo Dr Albus
ウードー・アルブス
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なベンゼンジカルボン酸ジグアニジドの
提供 【解決手段】 本化合物は次の式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は、特許請求の範囲に記載され
た意義を有す）のベンゼンジカルボン酸ジグアニジドに
関し、この化合物は特に虚血的に誘発される心臓不整脈
の誘発における虚血的に誘発される損傷予防するための
心臓保護成分を有する有用な抗不整脈薬剤として有用で
ある。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、
これらの化合物は虚血症により起きる急性または慢性の
損傷の治療に使用される。さらに、これらの化合物は、
細胞の増殖に対する強力な損害作用により特徴づけられ
る。これらの化合物は、高血圧の発生を予防するのに適
している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化３】 のベンゼンジカルボン酸ジグアニジド(benzenedicarbox
ylic acid diguanidesおよびこれらの化合物の医薬的に
許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)およびＲ(４)の１個は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であ
りそして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)
は、それぞれの場合において：Ｒ(１)は、水素、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ(32)、−ＮＲ(33)Ｒ(34)またはＣ
Ｆ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(34)は相互に独立
して、水素または１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルである）であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は、
相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−
ＣＮ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキ
ル、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルケニル、または−（ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍ
は０、１または２でありそしてＲ(14)は−（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換されてい
ないかまたはＦおよびＣｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
および−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)およびＲ(16)は
水素または−ＣＨ3である）からなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(２)およびＲ(４)は、相互に独立して、ピ
ロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール
−３−イル（これらの基のそれぞれは置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルカ
ノイル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、ホルミ
ル、カルボキシル、−ＣＦ3、メチル、メトキシからな
る群から選択された１〜４個の置換分により置換されて
いる)であり；またはＲ(２)およびＲ(４)は、相互に独
立して、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、
Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−ＳＯ2（式中、
Ｒ(22)およびＲ(28)は相互に独立して、メチルまたは−
ＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(3
0)は相互に独立して水素またはメチルである)であり；
またはＲ(２)およびＲ(４)は、相互に独立して−ＯＲ(3
5)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)
は、相互に独立して、水素または１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(35)およびＲ(36)は、一緒になって４〜７個のメチレ
ン基（１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ
ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換されていてもよ
い）である〕であり；Ｒ(３)は、水素、−ＳＲ(25)、−
ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)、−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)
〔式中、Ｒ(25)は水素、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル
（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分により置換されている）であるか、ま
たはＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換
分により置換されている）であり、そしてＲ(26)および
Ｒ(27)は、相互に独立してＲ(25)として定義した通りで
あるかまたは水素または１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；
Ｒ(５)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｘ−(ＣＨ2)y−ＣＦ
3（式中、Ｘは単一の結合または酸素でありそしてｙは
０、１または２である）またはフェニル（該基は置換さ
れていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル、
メトキシおよび−ＮＲ(６)Ｒ(７)（式中、Ｒ(６)および
Ｒ(７)は相互に独立して水素または−ＣＨ3である）か
らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
れている）である。
【０００３】式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)の１個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)お
よびＲ(４)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)が、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ(32)、−ＮＲ(33)Ｒ(34)ま
たはＣＦ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(34)は、相
互に独立して水素またはメチルである）であり；Ｒ(２)
およびＲ(４)が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、２、３
または４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−（Ｃ
Ｈ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１または２でありそして
Ｒ(14)は−（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニ
ル（該基は、置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、
−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択さ
れた１〜２個の置換分により置換されている）である〕
であり；またはＲ(２)およびＲ(４)が、相互に独立し
て、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピ
ロール−３−イル（これらの基は置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、(Ｃ2〜Ｃ5)アルカノ
イル、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、ホルミル、
カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群から選
択された１〜２個の置換分により置換されている）であ
り；またはＲ(２)およびＲ(４)が、相互に独立して、Ｒ
(22)−ＳＯ2−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ
−ＳＯ2（式中、Ｒ(22)およびＲ(28)は相互に独立し
て、メチルまたは−ＣＦ3でありそしてＲ(23)およびＲ
(30)は相互に独立して水素またはメチルである）であ
り；またはＲ(２)およびＲ(４)が、相互に独立して−Ｏ
Ｒ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ
(36)は、相互に独立して水素、メチルまたはエチルであ
るか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、一緒になって４〜
５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−
ＮＨ−またはＮ−ＣＨ3により置換されていてもよい）
である〕であり；Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ
(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)、−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式
中、Ｒ(25)は水素、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルまたはフェニル（該基は、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよび
ジメチルアミノからなる群から選択された１〜２個の置
換分により置換されている）であり、またはＲ(25)は−
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジ
メチルアミノからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）であり、そしてＲ(26)および
Ｒ(27)は、相互に独立して水素または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ
(５)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3またはフェニル（該基は
置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メ
チル、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選
択された１〜２個の置換分により置換されている）であ
る化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００４】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)の１個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
Ｈ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)お
よびＲ(４)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)が、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)、−ＮＲ(33)Ｒ(34)またはＣ
Ｆ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(34)は、相互に独
立して水素またはメチルである）であり；Ｒ(２)および
Ｒ(４)が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたはピロール−１−イル
（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＣＮ、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルカノイル、(Ｃ2〜Ｃ5)−
アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−Ｃ
Ｆ3およびメチルからなる群から選択された１〜２個の
置換分により置換されている）であり；またはＲ(２)お
よびＲ(４)が、相互に独立して、Ｒ(22)−ＳＯ2−（式
中、Ｒ(22)はメチルまたは−ＣＦ3である）であり；ま
たはＲ(２)およびＲ(４)が、相互に独立して−ＯＲ(35)
または−ＮＲ(35)Ｒ(36)（式中、Ｒ(35)およびＲ(36)
は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルであ
る）であり；Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(2
5)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)、−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式
中、Ｒ(25)は水素、１、２または３個の炭素原子を有す
るアルキルまたはフェニル（該基は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群から選
択された置換分により置換されている）であるか、また
はＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3か
らなる群から選択された置換分により置換されている）
であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立して水素ま
たはメチルである〕であり；Ｒ(５)が、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
またはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦお
よびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る）である化合物およびその医薬的に許容し得る塩であ
る。
【０００５】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、基Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)の１個が−ＣＯ−Ｎ
＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)およびＲ(４)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)
が、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはメトキシであり；Ｒ
(２)およびＲ(４)が、相互に独立して、水素、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたはピロール−１−イル
（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、−ＣＮ、（Ｃ2〜Ｃ5)−アルカノイル、(Ｃ２〜Ｃ5)
−アルコキシカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−
ＣＦ3およびメチルからなる群から選択された１〜２個
の置換分により置換されている）であり；Ｒ(３)が、水
素、−ＯＲ(25)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、
Ｒ(25)は水素、１、２または３個の炭素原子を有するア
ルキルまたはフェニル（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群から選択さ
れた置換分により置換されている）であるか、またはＲ
(25)は−（Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換
されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3から
なる群から選択された置換分により置換されている）で
あり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立して水素また
はメチルである〕であり；Ｒ(５)が、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3ま
たはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦおよ
びＣｌ、−ＣＦ3およびメチルからなる群からの１〜２
個の置換分により置換されている）である化合物これら
の化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００６】本明細書に記載されたアルキル基は、直鎖
状または分枝鎖状である。(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール
は、１個または２個以上のＣＨ基がＮによって置換され
ているおよび（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基
が、Ｓ、ＮＨまたはＯによって置換されている（５−員
芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチルから誘導
された基を意味するこのとして理解されるべきである。
さらに、二環式環の縮合部位の一方または両方の原子が
（インドリジニルのように）Ｎ原子であることもでき
る。
【０００７】ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエ
ニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ビラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニルである。
【０００８】置換分Ｒ(１)〜Ｒ(５)の１個が１個または
２個以上の不斉中心を含有する場合は、これらは相互に
独立して、ＳまたはＲ配置において存在することができ
る。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーと
して、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在
することができる。
【０００９】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(５′)は、置換分Ｒ(１′)〜Ｒ
(５′)の少なくとも１個が式IIにおいて記載したＣＯＬ
である以外はＲ(１)〜Ｒ(５)に対して上述した意義を有
しそしてＬは容易に求核的に置換することのできる脱離
基である）の化合物をグアニジンと反応させることから
なる化合物Ｉの製法に関するものである。
【００１０】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基
またはフェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは
２−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１
−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自
体既知の方法で、基礎となるカルボニルクロライド（式
II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このカルボニルク
ロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニ
ルを使用して、基礎となるカルボン酸（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から製造することができる。式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカ
ルボニルクロライドのほかに、式IIの他の活性化酸誘導
体は、それ自体既知の方法で、基礎となるベンゼンジカ
ルボン酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造するこ
とができる。例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチル
エステルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理するこ
とにより製造され、式IIのイミダゾリド（Ｌ＝１−イミ
ダゾリル）は、カルボニルジイミダゾールで処理するこ
とにより製造され〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng
l. 1, 351〜367(1963)〕、そして混合無水物IIは、不活
性溶剤中トリエチルアミンの存在下においてＣｌ−ＣＯ
ＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して製造される。そし
てまた、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を
使用してまたはＯ−〔（シアノ）エトキシカルボニル）
メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロ
ウニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Pro
ceedings of the 21st European Peptide Symposium, P
eptides 1990, Editors E. GiraltおよびD. Andreu, Es
come, Leiden, 1991〕を使用してベンゼンジカルボン酸
を活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘
導体を製造する多数の適当な方法が、J. March, Advanc
edOrganic Chemistry, Third Edition (John Wiley & S
ons, 1985), 350頁における情報源文献の詳細に記載さ
れている。
【００１１】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で実施され
る。ベンゼンジカルボン酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）と
グアニジンとの反応の場合においては、２０℃と溶剤の
沸点との間でメタノール、イソプロパノールまたはＴＨ
Ｆが適当であることが証明された。化合物IIと塩のない
グアニジンとの大部分の反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエ
タン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活
性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、水もまた
溶剤として使用することができる。
【００１２】Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕捉剤
を添加し、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために
過剰のグアニジンの形態において有利に実施される。
【００１３】硫黄、酸素または窒素求核試薬によりフェ
ニル部分において置換された化合物の導入は、ベンゼン
ジカルボン酸ジアルキルの誘導体の求核性置換に対して
文献から知られている方法によって実施される。この場
合において、ベンゼンジカルボン酸誘導体上の適当な脱
離基は、ハライドおよびトリフルオロメタンスルホネー
トであることが証明された。反応は、二極性の非プロト
ン性溶剤、例えばＤＭＦまたはＴＭＵ中において０℃〜
溶剤の沸点まで、好ましくは８０℃〜溶剤の沸点までの
温度で有利に実施される。使用される酸捕捉剤は、有利
には高い塩基性および低い求核性のアニオンとアルカリ
金属またはアルカリ土類金属との塩、例えばＫ2ＣＯ3ま
たはＣｓＣＯ3である。
【００１４】アルキルまたはアリール置換分は、例えば
有機亜鉛化合物、有機スタンナン、有機ボロン酸または
有機ボランとアリールハライドのパラジウム−仲介交差
−カップリングに対して文献から知られている方法によ
って導入される。
【００１５】一般に、ベンゼンジカルボン酸ジグアニジ
ドＩは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成す
る。使用できる酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し
得る酸の塩、例えばハライド、特に塩酸塩、アスコルビ
ン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸
塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンス
ルホン酸塩である。
【００１６】特許公開ＷＯ ９４／２６７０９は、ベン
ゼンジカルボン酸ジグアニジドを開示している。しかし
ながら、これらの化合物の何れも、本発明においてクレ
ームされた置換分Ｒ(５)の１個を有していない。これ
は、この特許公開のＲ(３)に相当する。
【００１７】驚くべきことには、ある置換分Ｒ(１)およ
び（または）Ｒ(５)の導入は、化合物の活性を著しく増
加しそしてさらに化合物の薬物動態に対して肯定的に影
響を与えることが見出された。
【００１８】化合物の薬理学的性質の結果として、上記
化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心
症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤と
して顕著に適している。この場合、化合物は、また虚血
的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心
臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセスを予防
的に阻止するかまたは非常に減少する。病理学的低酸素
および虚血情況に対する化合物の保護作用のために、本
発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構
の阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性ま
たは慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に
誘発される疾患の治療に対する薬剤として使用すること
ができる。これは、外科手術介入、例えば器官移植に対
する薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合、
化合物は、除去前および除去中の供与者の器官を保護す
るために、ならびに、例えば生理学的浴液による処理ま
たは該浴液中における貯蔵中、そしてまた、患者の体へ
の移行中の除去された器官を保護するために使用するこ
とができる。化合物はまた、例えば心臓そしてまた末梢
血管に対する血管形成術外科手術介入を実施するときに
保護作用を有する有用な薬剤である。虚血的に誘発され
る損傷に対する化合物の保護作用によって、化合物は、
また神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として
適している。この場合、化合物は、例えば発作または脳
浮腫の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの
化合物は、また、例えばアレルギー性、心臓性、血液量
不足および細菌性ショックのような形態のショックの治
療に適している。
【００１９】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤、および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、およ
び器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前
立腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００２０】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナ
トリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧症そしてまたアテローム性
動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および識別
する診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的
道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防
的治療に適している。
【００２１】大部分の既知の化合物に比較して、本発明
による化合物は、有意に改善された水溶性性の化合物で
ある。それ故にこれらの化合物は、静脈内投与に極めて
適している。既知の易水溶性の化合物に比較して、本発
明による化合物は、良好な生理学的利用能および薬物動
態によって特徴づけられる。
【００２２】化合物Ｉを含有する医薬は、経口的に、非
経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸入によって投
与することができ、そして好ましい投与の型は、疾患の
特定の臨床像に依存する。化合物Ｉは、これらの化合物
それ自体でまたは医薬補助剤と一緒にして、例えば獣医
医薬およびヒト医薬に使用することができる。
【００２３】当業者の専門知識を基にして、所望の処方
に適した補助剤は、当業者によく知られている。溶剤、
ゲル化剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性化合物
の賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、
泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤
を使用することができる。
【００２４】経口投与に対する形態においては、活性化
合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定
剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によっ
て適当な投与形態、例えば錠剤、被覆された錠剤、硬質
ゼラチンカプセル、水性、アルコール性または油性溶液
にする。使用することのできる不活性賦形剤は、例えば
アラビアゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カ
リウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとう
もろこし澱粉である。この場合において製造は、乾式ま
たは湿式顆粒として行うことができる。適当な油性賦形
剤または溶剤は、例えばヒマワリ油または魚肝油のよう
な植物油または動物油である。
【００２５】皮下的または静脈内的投与に際しては、活
性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物
質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用し
て、溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能
な溶剤は、例えば、水、生理食塩溶液またはアルコー
ル、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、
さらにまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトー
ル溶液、または上述した種々な溶剤の混合物である。
【００２６】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば特にエタノールまたは
水またはこのような溶剤の混合物のような医薬的に許容
し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
エマルジョンである。必要ならば、処方はまた、他の医
薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤なら
びに発射剤を含有することができる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００２７】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間、さらにまた、処理される疾患の型および程度および
処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応
答に依存する。
【００２８】平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日の投与量は、体重１kg当り少
なくとも０.００１mg、好ましくは体重１kg当り少なく
とも０.０１mg〜体重１kg当りせいぜい１０mg、好まし
くは体重１kg当りせいぜい１mgである。疾患の急性の偶
発的な場合においては、例えば心臓梗塞にかかった直後
に、より高いそして特により多い頻度の投与量、例えば
一日当り４回までの個々の投与量が必要でありうる。特
に例えば集中的治療室の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与する場合、一日当り１００mgまでが必要であり
うる。
【００２９】略号のリスト ＡＩＢＮ α,α−アゾ−ビス−イソブチロニトリル Ｂｎ ベンジル ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） Ｅｌ 電子衝撃 ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチル第三ブチルエーテル ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系
【００３０】実験の部 ベンゼンジカルボン酸ジアルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）からベンゼンジカルボン酸ジグアニジド(Ｉ)を製造
する一般的方法 式(II)のベンゼンジカルボン酸ジアルキル５ミリモルお
よびグアニジン（遊離塩基）５０ミリモルを、イソプロ
パノール５mlに溶解しそして反応が完了するまで（薄層
検査）、還流下で沸騰（典型的な反応時間５分〜５時
間）する。それから、混合物を水１５０mlでうすめそし
て生成物を吸引濾去する。適当である場合は、それを、
適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
【００３１】実施例１ ４−クロロ−５−フェニルイソフタル酸ジグアニジド
【化５】 ａ） ３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸 ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチル安息香酸２５ｇ
を、ＮａＮＯ2 ８.３ｇを使用して０℃の６Ｎ ＨＣｌ水
溶液５００ml中でジアゾ化し、それから、混合物をＲＴ
で３０分撹拌しそして飽和ＨＣｌ水溶液２００ml中のＣ
ｕＣｌ ２２ｇの４０℃の温溶液に小量ずつ注加する。
混合物を、４０〜５０℃で２０分撹拌しそして沈澱を吸
引濾去し、水でそれが中性になるまで洗浄しそして減圧
下４０℃で乾燥する。淡黄色の結晶２３.３ｇが得られ
た。融点１７０〜１７２℃ Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.５１ ＭＳ（ＤＣｌ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）+
【００３２】ｂ） ５−ブロモ−４−クロロイソフタル
酸 ＭｇＳＯ4×７Ｈ2Ｏ ９９ｇを、水６００mlに溶解し、
それから３−ブロモ−２−クロロ−５−メチル安息香酸
２０ｇを加え、混合物を９０℃に加温し、それからＫＭ
ｎＯ4 ６３ｇを、９０〜１００℃で小量ずつ加えそして
混合物を２時間還流下で撹拌する。それから、それをＲ
Ｔに冷却し、紫色の色が消失するまで飽和のＮａ2ＳＯ3
水溶液を滴加し、混合物を、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液でpH
＝１２に調節しそしてＭｎＯ2を吸引濾去する。それ
を、飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液および熱水で洗浄し、濾液を
水性ＨＣｌでpH＝１に調節しそして沈澱を吸引濾去す
る。無色の固体を１３.５ｇが得られた。融点＞２７５
℃。 Ｒf（ＤＩＰ／２％ＨＯＡｃ）＝０.１８ ＭＳ（ＤＣｌ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）+
【００３３】ｃ） ５−ブロモ−４−クロロイソフタル
酸ジメチル ５−ブロモ−４−クロロイソフタル酸１３.５ｇをＭｅ
ＯＨ ２００mlに溶解し、ＳＯＣｌ2 ２０mlを滴加しそ
して混合物を５時間還流下で撹拌する。それから揮発性
成分を真空中で除去しそして残留物を高真空中で乾燥す
る。無色の結晶１４ｇが得られた。融点９９℃ ＭＳ（ＤＣｌ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）+
【００３４】ｄ） ４−クロロ−５−フェニルイソフタ
ル酸ジメチル ５−ブロモ−４−クロロイソフタル酸ジメチル３.１
ｇ、ベンゼンボロン酸１.２ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１ｇ、
Ｐｄ(ＯＡｃ)2 ２３０mgおよびトリフェニルホスフィン
５００mgを、トルエン５０mlおよび水１０ml中で還流下
で６時間撹拌する。混合物を、ＲＴに冷却しそしてトル
エン３００mlでうすめそしてそれぞれ飽和Ｎａ2ＣＯ3水
溶液１００mlを使用して３回洗浄する。有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそしてそれか
ら残留物を１：４のＥＡ／ＨＥＰを使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィー処理する。無色の油１.５ｇが
得られた。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.２２ ＭＳ（ＤＣｌ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）+
【００３５】ｅ） ４−クロロ−５−フェニルイソフタ
ル酸ジグアニジド カリウム第三ブトキシド２.６ｇを、無水のＤＭＦ ５０
mlに溶解しそしてグアニジン塩酸塩２.６ｇで処理す
る。混合物を、ＲＴで１.５時間撹拌し、４−クロロ−
５−フェニルイソフタル酸ジメチル７００mgを加えそし
てそれを１００℃で２時間撹拌する。混合物を水１リッ
トルに注加しそしてそれをＮａＨＣＯ3水溶液およびＨ
Ｃｌ水溶液でpH＝８に調節しそしてそれから、それぞれ
ＥＡ ２００mlを使用して３回抽出する。有機相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。残留
物を水１００mlに懸濁しそして吸引濾去し、それから沈
澱を、再びＥＡ ５０mlに懸濁しそして吸引濾去する。
生成物を真空中で乾燥しそして無色の結晶３５０mgを得
た。融点２３５℃（分解） Ｒf（アセトン／水 １０：１）＝０.０６３ ＭＳ（ＥＳ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）+
【００３６】薬理学的データ ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてその結果としてＮａ+
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を炎光測光法によ
って測定することができるようにするために、白色のニ
ュージーランドウサギ(Ivanovas）に６週間２％コレス
テロールを有する食餌を与えた。血液を耳動脈からとり
そしてヘパリンカリウム２５ ＩＵによって非凝血性に
した。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマト
クリットの二重測定に対して使用した。それぞれの場合
において、１００μｌのアリコートを赤血球のＮａ+出
発含量を測定するために使用した。アミロリド−感受性
ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料
１００μｌを、それぞれの場合において、高滲透圧塩−
スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４
０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.
１、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml
中でpH７.４および３７℃でインキュベートした。それ
から、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミ
リモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウーアバイン
０.１）で３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で溶血し
た。細胞内ナトリウム含量を、炎光測光法によって測定
した。正味のＮａ+流入は、ナトリウム出発値およびイ
ンキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の間の差
から計算した。アミロリド−阻害ナトリウム流入は、ア
ミロリド３×１０-4モル／リットルを使用しておよび使
用しないでインキュベーションした後の赤血球のナトリ
ウム含量間の差から得た。この操作はまた、本発明によ
る化合物の場合において使用した。
【００３７】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害実施例 ＩＣ50(モル／リットル) １ ０.９
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゼンジカルボン酸ジグアニジドまたはその医薬的
    に許容し得る塩。上記式において、 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)の１個は−ＣＯ
    −Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2でありそして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、
    Ｒ(３)およびＲ(４)は、それぞれの場合において：Ｒ
    (１)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有す
    るアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ(32)、−ＮＲ
    (33)Ｒ(34)またはＣＦ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ(33)および
    Ｒ(34)は相互に独立して、水素または１、２、３または
    ４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｒ
    (２)およびＲ(４)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
    (ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
    素原子を有するアルキル、２、３、４、５、６、７また
    は８個の炭素原子を有するアルケニル、または−（ＣＨ
    2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１または２でありそしてＲ
    (14)は−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニル
    （該基は置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式中、
    Ｒ(15)およびＲ(16)は水素または−ＣＨ3である）から
    なる群から選択された１〜３個の置換分により置換され
    ている）である〕であり；またはＲ(２)およびＲ(４)
    は、相互に独立して、ピロール−１−イル、ピロール−
    ２−イルまたはピロール−３−イル（これらの基のそれ
    ぞれは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ
    Ｎ、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルカノイル、(Ｃ2〜Ｃ8)−アルコキ
    シカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3、メ
    チル、メトキシからなる群から選択された１〜４個の置
    換分により置換されている)であり；またはＲ(２)およ
    びＲ(４)は、相互に独立して、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(2
    3)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(3
    0)Ｎ−ＳＯ2（式中、Ｒ(22)およびＲ(28)は相互に独立
    して、メチルまたは−ＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(2
    4)、Ｒ(29)およびＲ(30)は相互に独立して水素またはメ
    チルである)であり；またはＲ(２)およびＲ(４)は、相
    互に独立して−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式
    中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水素また
    は１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するア
    ルキルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、一緒に
    なって４〜７個のメチレン基（１個のＣＨ2基は酸素、
    −Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルに
    より置換されていてもよい）である〕であり；Ｒ(３)
    は、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(2
    6)、−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は水素、
    １、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
    するアルキルまたはフェニル（該基は、置換されていな
    いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロ
    キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノか
    らなる群から選択された１〜３個の置換分により置換さ
    れている）であるか、またはＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
    テロアリール（該基は、置換されていないかまたはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミ
    ノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から
    選択された１〜３個の置換分により置換されている）で
    あり、そしてＲ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＲ
    (25)として定義した通りであるかまたは水素または１、
    ２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
    アルキルである〕であり；Ｒ(５)は、１、２、３または
    ４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、Ｘ−(ＣＨ2)y−ＣＦ3（式中、Ｘは単一の結合また
    は酸素でありそしてｙは０、１または２である）または
    フェニル（該基は置換されていないかまたはＦおよびＣ
    ｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(６)Ｒ
    (７)（式中、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して水素
    または−ＣＨ3である）からなる群から選択された１〜
    ３個の置換分により置換されている）である。
  2. 【請求項２】 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)
    の１個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基
    Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)が、それぞれの場
    合において：Ｒ(１)が、水素、１、２、３または４個の
    炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＲ(3
    2)、−ＮＲ(33)Ｒ(34)またはＣＦ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ
    (33)およびＲ(34)は、相互に独立して水素またはメチル
    である）であり；Ｒ(２)およびＲ(４)が、相互に独立し
    て、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ
    −Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３または４個の炭素原子を
    有するアルキル、２、３または４個の炭素原子を有する
    アルケニルまたは−（ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、
    １または２でありそしてＲ(14)は−（Ｃ3〜Ｃ6）−シク
    ロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないか
    またはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシ
    からなる群から選択された１〜２個の置換分により置換
    されている）である〕であり；またはＲ(２)およびＲ
    (４)が、相互に独立して、ピロール−１−イル、ピロー
    ル−２−イルまたはピロール−３−イル（これらの基は
    置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ
    Ｎ、(Ｃ2〜Ｃ5)アルカノイル、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルコキシ
    カルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＦ3および
    メチルからなる群から選択された１〜２個の置換分によ
    り置換されている）であり；またはＲ(２)およびＲ(４)
    が、相互に独立して、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(28)−ＣＯ
    −またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−ＳＯ2（式中、Ｒ(22)および
    Ｒ(28)は相互に独立して、メチルまたは−ＣＦ3であり
    そしてＲ(29)およびＲ(30)は、相互に独立して水素また
    はメチルである）であり；またはＲ(２)およびＲ(４)
    が、相互に独立して−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)
    〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立して水素、
    メチルまはエチルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)
    は、一緒になって４〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2
    基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−またはＮ−ＣＨ3により置
    換されていてもよい）である〕であり；Ｒ(３)が、水
    素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)、−Ｃ
    Ｒ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は水素、１、２、３
    または４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル
    （該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群
    から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
    る）であり、またはＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
    ール（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群
    から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
    る）であり、そしてＲ(26)およびＲ(27)は、相互に独立
    して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有す
    るアルキルである〕であり；Ｒ(５)が、１、２、３また
    は４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    ＣＦ3またはフェニル（該基は置換されていないかまた
    はＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよびジ
    メチルアミノからなる群から選択された１〜２個の置換
    分により置換されている）である請求項１記載の式Ｉの
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)の
    １個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ
    (１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)が、それぞれの場合
    において：Ｒ(１)が、水素、１、２、３または４個の炭
    素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)、−Ｎ
    Ｒ(33)Ｒ(34)またはＣＦ3（式中、Ｒ(32)、Ｒ(33)およ
    びＲ(34)は、相互に独立して水素またはメチルである）
    であり；Ｒ(２)およびＲ(４)が、相互に独立して、水
    素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(Ｎ
    Ｈ2)2、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
    キルまたはピロール−１−イル（該基は置換されていな
    いかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、(Ｃ2〜Ｃ5)−
    アルカノイル、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、ホ
    ルミル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる
    群から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
    る）であり；またはＲ(２)およびＲ(４)が、相互に独立
    して、Ｒ(22)−ＳＯ2−（式中、Ｒ(22)はメチルまたは
    −ＣＦ3である）であり；またはＲ(２)およびＲ(４)
    が、相互に独立して−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)
    （式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水
    素、メチルまたはエチルである）であり；Ｒ(３)が、水
    素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)、−Ｃ
    Ｒ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は水素、１、２また
    は３個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該
    基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およ
    びＣＨ3からなる群から選択された置換分により置換さ
    れている）であるか、またはＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
    テロアリール（該基は、置換されていないかまたはＦ、
    Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3からなる群から選択された置換
    分により置換されている）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)
    は、相互に独立して水素またはメチルである〕であり；
    Ｒ(５)が、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
    ルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはフェニル（該基は置換
    されていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル
    およびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置
    換分により置換されている）である請求項１または２記
    載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)
    の１個が−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基
    Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)が、それぞれの場
    合において：Ｒ(１)が、水素、１、２、３または４個の
    炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはメ
    トキシであり；Ｒ(２)およびＲ(４)が、相互に独立し
    て、水素、ＯＨ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、
    １、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまた
    はピロール−１−イル（該基は、置換されていないかま
    たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルカ
    ノイル、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、ホルミ
    ル、カルボキシル、−ＣＦ3およびメチルからなる群か
    ら選択された１〜２個の置換分により置換されている）
    であり；Ｒ(３)が、水素、−ＯＲ(25)または−ＣＲ(25)
    Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は水素、１、２または３個
    の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は、
    置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3およびＣＨ3
    からなる群から選択された置換分により置換されてい
    る）であるか、またはＲ(25)は−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロア
    リール（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3およびＣＨ3からなる群から選択された置換分によ
    り置換されている）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相
    互に独立して水素またはメチルである〕であり；Ｒ(５)
    が、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
    ル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3またはフェニル（該基は置換され
    ていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3およびメチル
    からなる群からの１〜２個の置換分により置換されてい
    る）である請求項１、２または３記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(５′)は、置換分Ｒ(１′)〜Ｒ
    (５′)の少なくとも１個が式IIにおいて記載されたＣＯ
    Ｌである以外はＲ(１)〜Ｒ(５)に対して上述した意義を
    有しそしてＬは容易に求核的に置換することのできる脱
    離基である）の化合物をグアニジンと反応させることか
    らなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。
  6. 【請求項６】 不整脈を治療する医薬を製造するための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
    の添加剤と混合しそしてそれを適当な投与形態で投与す
    ることからなる不整脈を治療する方法。
  8. 【請求項８】 心臓梗塞を治療または予防する医薬を製
    造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 狭心症を治療または予防する医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 心臓の虚血状態を治療または予防する
    医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
    び発作を治療または予防する医薬を製造するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢器官の虚血状態を治療または予防
    する医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  13. 【請求項１３】 ショックの状態を治療する医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 外科手術および器官移植に使用する医
    薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  15. 【請求項１５】 外科手術の移植体を防腐および輸送す
    るための医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉ
    の使用。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖が、一次的または二次的原因
    である疾患を治療する医薬を製造するための請求項１記
    載の化合物Ｉの使用、そして結果として、抗アテローム
    性動脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維
    症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症およ
    び前立腺過形成に対する薬剤としての化合物Ｉの使用。
  17. 【請求項１７】 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害に対する高血
    圧症および増殖性疾患の診断に対する科学道具を製造す
    るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜４の何れかの項記載の化合
    物Ｉの有効量を含有する医薬組成物。
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