TW467902B - Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators - Google Patents

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TW467902B
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hydroxyphenyl
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Jeffrey L Romine
Scott W Martin
Piyasena Hewawasam
Nicholas A Meanwell
Valentin K Gribkoff
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Bristol Myers Squibb Co
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A7 __B7_ 五、發明説明（1 ) 發明镅域 本發明係有關新穎的二苯基雜環衍生物化合物，而其 是高傅導率鈣活化的鉀（B K )通道之抑揚調節劑，因此 可用於保護神經細胞，特別是用於治療或預防缺血性中風 ，本發明亦是有關用此新穎的化合物之治療方法和含彼之 藥學組成物。 發明背景 目前公認中風是美國和歐洲之成人殘廢和死亡的第三 大原因，在過去十年中，已有數種欲使與中風有關的腦部 受傷減至最低之治療研究在進行，包含AMP A/紅藻胺 酸鹽（kainate)抑制劑，N -甲基一D -天冬胺酸鹽（ NMD A )和腺苷再攝入抑制劑。本發明之目的是欲提供 將調節鉀通道，特別是高傳導率鈣活化的（B K )鉀通道 ，之新穎化合物|其將可用於減少中風之缺血症狀發生時 之神經受損。 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鉀通道於調節細胞膜電位和抑揚調節細胞激動性方面 扮演一個重要的角色，鉀通道自己可爲電位、細胞代謝、 鈣離子和調節過程之受質所調節，〔Cook, N. S. . Trends in Paharmco1. SciencesC 1 9 8 8 )，9. 21 ; and Quasi , U., et. A1, Trends in Pharmacol. Sciences ( 1 98 9 ),1 0, 431〕*鈣活化的鉀（KCe)通道是一不同的離子通道 群，其共同分擔對細胞內鈣離子之活化的依賴性。K 通 道的活化是由細胞內〔C a2+〕、細胞膜電位和磷醯化作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - ..90 2 A7 B7 五、發明説明（2 ) 用所調節，以其於對稱性K +溶液中之單一通道傳導率爲 基準，KC. β通道可分爲三種次級：高傅導率（BK) > 150pS ;中等傳導率50 — 150pS ;低傳導率< 5 Ο P s ( p S意指picosiemen，一種導電度單位）。高 傳導率鈣活化的鉀（B K )通道是存在於多種易激動的細 胞內，包含神經元、心細胞和各種類型的平滑肌細胞。〔 Singer，J. e t. al. .Pflugers A r c h i v. ( 1 987 ) 408.9 8 ; Baro, I., et. al. .Pflugers A rch i v. ( 1 9 8 9 ) 41 4 (Supp1. 1 ) ,S 1 68 ： andAhmed,F. et. a 1.，Br. J. Pharmacol. ( 1 984 ) 83. 2 2 7〕e 鉀離子於控制大部份易激動的細胞內之休眠的細胞膜 和維持穿透膜（transmembrane)的電位使接近K+平衡電 位（Ek)(約9 0 mV)方面扮演著重要的角色。鉀離 子通道的啓動子已經顯示將細胞膜電位移向平衡鉀膜電位 (Ek)，而導致細胞的過極化·（ hyperpolarization)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C Cook, N· S.，Trends i n Pharmacol . SciencesC 1 9 8 8 ) ，k21〕。過極化的細胞顯示對潛在之傷害性的去極化刺 激物之反應降低。NK同時爲電位和細胞內C a2 +之通道 之作用在於限制去極化和鈣的進入，並特別地有效於阻斷 傷害性剌激物。因此，藉由B K通道的開啓之細胞過極化 在缺血的狀況下可保護神經細胞。 鉀通道於人類泌尿膀胱之平滑肌的啓動之角色已經爲 S. Trivedi et alt^ Biochemical and Biophysical Rftsearch Communications, vol. 213，No. 2( 1 9 9 5 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公嫠) " 4 67 90 2 A7 B7 五、發明説明（3 ) 年8月15日）所討論。 許多具有B K開啓活性之合成及天然發生的化合物已 經有報導，由avena sativa(—般燕麥）萃取之avena妣 喃酮已經經由脂質雙層技術而鑑定爲B K逋道開啓子〔國 際專利申請案93 /08800 ’ 1993年5月13曰 公告〕β 6 —溴一 8 —(甲胺基）一咪唑並〔1 ，2 — a. 〕D比嗪—2 —甲睛（carbonitrile) ( S C A — 4 0 )已 經於以有限的電子物理實驗中揭示爲BK通道開啓子〔 Laurent, F. et. a 1 . . Br. J. Pharmacol. ( 1 9 9 3 ). 108，622 — 626〕。類黃鹸素（flavanoid)， 根皮素（Phi or etin)，已經發現可影響南非有爪蟾蜍（ Xenopuslaevis)之有髓鞘的神經纖維之C a2+ -活化的 鉀通道之開啓〔Koh，D-S.，et al.，Neunosci ence L_e 11 丄（ 1994)165，167-170〕。 EPO 公告 0435177A2 (1991 年 7 月 3 日）掲示式（i)所示之經代的三唑酮 --------,,I 裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 經濟部中央橾準局莨工消費合作社印裝
(0 其中 R和R 2是C 1 — 4焼基’ C 基，及 (R2)m是甲二氧基； ,烷氧基，鹵基，或三氟甲 本纸張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ^67902 A7 _B7__ 五、發明説明（4 ) R i是氫或C 烷基；及 m和η是〇，1或2β 這些化合物是抗痙攀劑，須注意的是式（i )化合物 中，R不可爲羥基。U. S. 5，331，002揭示式 (i i )化合物：
FU 其中 R是鹵基，三氟甲基，烷基或烷氧基； η = 0，1 或 2 ; R 2是氫或C 烷基； 是C：i_3輝基。 這些式i i化合物是記憶增強劑。須注意的是，結構 式i i中雜環只帶有一個經取代的苯基基團。 U. S . 3，971，803揭示式111化合物： 其中 尺3是氣r或C 1-4焼基.；
本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格1 〇 X --------I裝—----—訂-----(,;線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Rj是烷基’環烷基或芳烷基； R 2是氣或R 1， 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 4 6 7 9 0 2 A7 B7 — 五、發明説明（5 ) γ和z分別是〇或s: R 4 是（1 .)當 m =
時，爲C ;伸焼基》 Q-CyH2y— (Q是〇或S，X和y整數，而其和是2 至4)，伸苯基，伸二苯基，或伸某基，磲下式所示之基 團； Ri r. CH2
group; Y —C=Z R3 B2 或（2)當m=2時’爲烯基，伸烷氧基，伸烷硫基，伸 二苯基，或伸菓基。這些化合物是有機聚合物之抗氧化劑 EPO 0533276A1揭示式iv所示之化合 (請先.KI讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 物： A Ν-C、 (iv)
Q 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印裝 (V) 其中，P或Q中之一是鄰位取代之苯基而另一個是經取代 的棻基。式i ν化合物是殺蟎劑和殺昆蟲劑。 US 5，116，858揭示具有作爲脂質過氧化 酶抑制劑之4 ~咪唑酮化合物，其係如式ν所示： -¾ 其中χ4是Η，鹵素，烷基或烷氧基，p是1至3，γ是 >=0 或=C (0Η) —，1^是（環）烷基，烯基， 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐} .7 90 2 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或芳烷基，及尺2和1^3是Η或各種烴基 揭示式ν i化合物之製備和研究： 或烴氧基 η2ν·
OH (X)n c=o •n-ch2·
(Vi) 其中X是H或C 1及n是1或2。此化合物具有抑制結核 菌生長的性質。 U. S. 5，436，252揭示使用式Vi i所示 之5_芳基一3H_1，2，4_三唑—3-酮治療神經 變性的疾病。 (R)n- (vii) R2 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 其中A r各是苯基，棻基或芳族雜環基，Ri是氫或低級 焼基*R2是低級院基’ R各是烷基，烷氧基，羥基，鹵素或三氟甲基，η是〇 — 2，或（R)n— Ar —起爲伸甲二氧基苯基。式Vi i 不包括二苯基化合物- 這些文獻完全未揭示本發明之化合物或其作爲鉀逋道 抑揚調節劑》 發明之總論 供 的二苯基雜環衍生物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2!〇><297公釐） ..1 裝-----訂-----')線---r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 7 9 0 2
Rb"
Rc A7 B7 五、發明説明（7 )
a 0H 。义(CH2)m- He卜(CH2)n—(1) 其中*He 是選自（A)至（G)所示之基團
• NH
Z
(Q
H (E) (G)
N
N={-vNH 其中z是各自分別選自0或s ;Ra，分別是選自氫，鹵素 N 0 2，或
Ο Η ， C F . —裝— i I I I 訂！ i 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部争央橾準局貞工消費合作社印製
Rf NH- C~ CH2-] — O P R9 且當是氫時，：可爲一雜環基，而其可選自咪 唑_1 一基，嗎啉甲基，N —甲基咪唑一 2 —基，和肶啶 —2 -基； 尺^和尺^分別是選自氫，鹵素，cf3，N02，或咪唑一 1 —基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 4 6 7 90 2 A7 B7 _ _ _______ ._______. 五、發明説明（8 ) m，η和p分別是選自0或1之整數； R #和R *分別是選自氫；C 烷基；或R f和R *與所相 鍵結之氮原子一起形成雜環基，而其可選自N —甲基B飛曝 ，嗎咐，硫代嗎啉，N —苄基哌嗪和咪唑琳酮。 式1化合物之無毒性的藥學上可接受之鹽、溶劑化物 或水合物亦包食在本發明的範圍內，本發明提供這些化合 物以及使用彼之組成物和方法。 發明之詳細說明 本發明提供新穎之二苯基雜環衍生物，其是高傳導率 鈣活化的K+ -通道之開啓子且如下式1所示 (請先.¾讀背面之注意事項再填寫本页) * I I- t 1 1^1 I .^1 OH Rc (CH2)m-Het-<CH2)n- (l) 其中*Het^•是選自（Α)至（G)所示之基爵 (A) V2 2 經濟部中失搮準局黃工消費合作社印製 (B) (C)
F==^VNH ¥ (F)
V m 2 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11 - 4 6 7 9 0 2 A7 B7 - — _ —— 五、發明説明（9 ) 其中 (請先閲读背面之注意事項再^:本頁) Z是各自分別選自0或S ; R«，R*^R。分別是選自氫 ，鹵素，OH ’ CF3，N〇2’ 或
Rf -f-NH-C-CH2-)-N^ . 〇 Ρ R9 :且當尺《和尺15是氫時，RC可爲一雜環基，而其可選自 咪唑—1—基，嗎啉甲基，N —甲基咪唑一2 —基，和吡 啶一 2 —基；尺41和1^<=分別是選自氫，鹵素，CF3， N02，或咪唑一1 一基；m，η和p分別是選自〇或1. 之整數：R £和R *分別是選自氫；C 烷基；或R f和 R*與所相鍵結之氮原子一起形成雜環基，而其可選自N -甲基哌暸，嗎啉，硫代嗎啉，N -苄基哌暸和咪唑啉酮 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 本發明亦提供一種用於治療或預防晡乳動物之爲高傳 導率鈣活化的K+—通道（B K逋道）之開啓所調節的疾 病之方法，其包含予該哺乳動物投服以治療有效量之式1 化合物及其無毒性的藥學上可接受之鹽。較宜的是，式1 化合物是用於治療局部缺血，抽搐，氣喘，腸過敏症候群 ，偏頭痛，創傷性腦部受損，及泌尿失禁，和其他對BK 通道活化的活性敏感之疾病° 於一群較宜的化合物中，特別合宜的是尺&’尺1>和 Rc中之一是位於羥基的對位位置且m=l及n = 0 本文和申請專利範圍中之·乙辭是分別選自◦或 S，須明白的是當Z是氧時，0原子可爲醚鍵（c 一 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） -12 - 6 7 9 0 2 A7 B7 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 五、發明説明（10 ) c)或羰基（c = o)之一部份；而當z是硫時，s原子 可爲硫醚鍵（C 一 S-C)或硫羰基（C = S)之一部份 6 雜環基（A)至（G)之光學異構物和其他的異構物 是有利的，式1化合物之所有的異構物亦是如此’亦可使 用前驅藥物和其他形式* 本文和申請專利範圍（另外指明者除外）中之' C 烷基#乙辭意指直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基 ，丙基*異丙基，丁基，異丁基，特丁基，宜爲含有1一 2個碳原子者。除非特別指明，本文和申請專利範圍中之 ，鹵素•乙辭包含溴，氯，碘和氟，而，鹵離子#意指溴 ，氯和碘離子。 本文和申請專利範圍（另外指明者除外）中之^ He 乙辭意指所有爲式（A)至（G)所定義之雜環 基團*其中各雜環基是雙取代且是如結構式中所示之二鍵 所鍵結。此外，須明白的是苯基可鍵結可爲例如4 ’ 5-或 5，4 一 二取代：3，5 —或 5，3 —二取代；1，5 —或5，1—二取代，及"He t#基團（A)至（G) 之其他異構物。 本文和申請專利範圍（另外指明者除外）中之a無秦 性的藥學上可接受之鹽^乙辭意指包含無毒性酸和鹼性鹽 。適合的酸包含硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，檸 檬酸，醋酸，肉桂酸，甲酸，苯乙醇酸，磷酸，硝酸，黏 酸，isethionic acid ( 2 —經碁乙焼磺酸），掠潤酸’ --------\ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇線_ 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印製 6 7 9 Ο 2 Α7 __Β7___五、發明説明（11 ) 庚酸等》適合的無機鹼，例如鹸金屬和鹼土金屬鹼，包含 金屬陽離子例如鈉，鉀，鎂，鈣等。 一般而言*本發明之藥學上可接受之鹽是其平衡離子 對該鹽不產生顯著之毒性或藥理活性者，某些例子中，其 具有使之更適合於藥學調合物的性質，例如溶解度，無吸 濕性，錠劑調合物之可壓縮性，及與藥學用途所用之其他 成份的相容性鹽是例行地藉由混合式1化合物與所擇之 酸或鹼而製得，宜於使用過量之常用的惰性溶劑（例如水 ，醚，苯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙腈）的溶液中接觸 而製備。其亦可經由置換作用或以離子交換樹脂在式1物 質的鹽的適合的離子被另一個離子（在使可分離所欲之物 質（例如藉由自溶液沉澱或萃取至溶劑中））所交換’或 自離子交換樹脂洗提或停滯於離子交換樹脂上之情況下處 理。 ’ 本發明之一些化合物可以溶劑化形式存在’包含水合 物例如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物’四水 合物等。產物可爲真正的溶劑化物’然而在其他情況’產 物可只保留外來的溶劑或爲溶劑與一些外來的溶劑之混合 物。對熟悉此項技藝之人士而言’溶劑化形式是相當於未 溶劑化的形式，且其亦包含在本發明之範圍內。 本發明之方法中，、治療有效劑量I乙辭意指各活性 成份於足以展現出有意義的患者利益（即治療經高傳導率 鈣活化的κ+通道之開啓子所辨識之急性疾病或增進治療 此疾病之速率）之組成物中的總量*當應用至單獨投服之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐）_14_ ---------,I裝丨-----訂丨ί-^---V..線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 6 7 9 0 2 A7 五、發明説明（12 ) 個別的活性成份時，意指成份本身，而當應用至一混合物 時，意指獲致治療功效之活性成份的混合量，不論其是以 混合物、連續或同時方式投服。本文及申請專利範圍中所 用之1治療#乙辭意指預防或改善與細胞膜極化和傳導率 有關之疾病、組織受損及/或症狀》 式1化合物可經由多種方法製備，例如實施例、反應 圖和及其可輕易爲習知此項技藝之人士所推得之變化中所 列示者。 1，2 -二芳基雜環化合物 式I和I I所示之三唑酮是依反應圖1和2所示者製 備。例如，苯基乙酸或苯甲酸（當n = 0時）是以其酸氯 化物使活化，並與苯胺偶合。所得之醯胺I I I和IV以 五氯化磷於苯中在回流的情況下處理，中間物亞胺醯氯與 無水聯胺反應而分別得到醯胺腙（amidrazone) V和V I 。醯胺腺（amidrazone)之環化是經由以碳基二咪嗤於 TH F中處理來進行得三唑酮環系統β去甲基反應是藉由 在2 2 5 °C下於吡啶鹽酸鹽的存在下加熱三唑酮而完成， 苯酚I和II是以髙產率地得到（〜4 5 — 5 5%) β 反應圖3 - 5描述數個相當的環系統的製備。三唑硫 酮V I I是由醯胺腙（amidrazone ) V經以1 ’ 1 ' 一硫 代碳基二咪唑於THF中處理，繼之以吡啶鹽酸鹽進行去 甲基化反應而製得（反應圖3)。同一醯胺腙（amidraz-Qiie) 在碳酸氫鈉的存在下以 溴化氰縮合’ 及在以 三溴化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------\ I 裝一7 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 〇線 η 902 Α7 Β7 五、發明説明（13 )硼於冰的（ot)二氯甲烷中進行去甲基化作用後得胺基 三唑v I I I。 反應圖1
(Py‘HCi=lB比陡鹽酸鹽 --------\ I 裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ¥ 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 16 - 467902 A7 B7 五、發明説明（I4 反應圖2
CI
COC1 CH3O cf3
Et3N -►
THF ΝΗ2 CH^O Ο (η = 0,1)
cf3
1)CDl, THF "2) PyHCI, 225«C MPCls入苯 2) NH2NH2 ct
CHrf) 队 cf3 Μην· I国 w· ^^UJJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
:E NH2 Vl· ,J線. 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 - 4 6 7 90 2 at B7 五、發明説明（15 ) 反應圖3i ci
,.νη2 ch3o
V cf3
VIII ---------(I 裝—I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -18 - 4 6 7 90 2 A7 B7 五、發明説明（l6 反應圖
CI
CHp
Cl
CH3O ο cf3 cf3
IX
Cl0HCX>
CHgO
” pci5.苯2>胺基乙醒縮二 乙醇 3) p-TsOH, Dean-Stark 4) Py-HCI, 225»C CF3
1) MeOH 2) NaH, TosMic 3) BBra, CH2Cf2 (請先閲请背面之注意^項再填寫本頁)
X*H, CF3
X
XI 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
TosMic =甲苯磺酿甲基異氰化物 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） A7 B7 6 7 90 2 五、發明説明（l7 ) 如反應圓4所示，咪唑是在中間物亞胺醣氯I I I和 I V以胺基乙醛縮二乙醇捕捉後獏得，在Dean-Stark條件 下使縮醛於苯中回流加熱使之環化成咪唑環，接著以吡陡 鹽酸鹽進行去甲基化反應而製得系統I X和X。第三種咪 唑X I是經由以5 —氯一 2 —甲氧基苯甲醛縮合苯胺而製 得。中間物亞胺是以甲苯磺醯甲基異氰化物在鹼性條件下 處理及B B r3之去甲基化反應後而得咪唑I X。 反應圖5 ---------,Ί 裝一：1 (請先閛讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHaO
Et3N
NH* THF 訂
Cl %
XII 1) H2S〇4 o»c —--- 2) BBr3, CH2CI2 xw )線. 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 CHgO H 〇
CHO 1) AcOH,HCI EtOH 2) BBr3p CH2Cr2
Cl °h b\ 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公漦） -20 - 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 4 6 7 90 2 五、發明説明（18) 如反應圖5所示，將2 —胺基乙醯苯加至5 —氯_ 2 —甲氧基異氰酸酯中得2_酮苯乙基脲XI I ，而其在 〇 °C下溶於濃硫酸中時進行環化反應及以三溴化硼處理後 去進行甲基化反應後得咪唑酮XIII。咪唑啉二酮衍生 物XIV是經由以苯乙二醛縮合N- (5 —氯—2 -甲氧 苯基）脲及繼之曝露於三溴化硼中而進行去甲基化反應而 製得。 1 -劳某一 3 —苌某雜環化合物 1 —芳基_ 3 _苄基雜環化合物之合成是如反應圖6 和8 — 1 〇所示。依文獻所揭示之方法製得之噁二唑酮是 在碳酸鉀的存在下於乙腈中在回流的條件下以笮基溴烷基 化，亦可使用第二種方法，以苯甲醇在Mitsunobu條件下 使噁二唑酮烷基化以確保得到相同的產物。當Y = H時， 三溴化硼之去甲基化反應得產物XV、，對 Y = NHAc 之類似物而言，甲醚衍生物是在1 0% HC 1 /乙醇中 在回流的情況下水解而得苯胺，並經去甲基化作用而得結 構X V I之產物。 另一種類似物，氯衍生物XVII ，是經由去甲基化 作用及在催化劑量之二異丁胺的存在下磺醯氯之選擇性氯 化反應及繼之的醋酸鹽水解而製得》 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------.—裝一；.— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 -21 4 5 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（19 ),反應圖6 ,
'H ' och9 1) A = Br K2C〇3, CH3CN A = OH PPh3, DEAD THF 2) BBr3, CH2CI2
1) EtOH，HCI 1 灸 OCH3 2) BBr3j CH2CI2
3) EtOH, HCI
1) ΒΒΓ3, CH2CI2 2) SO^CI9, iBU2NH2 甲苯，70°»C
經濟部中央搮準局員工消費合作社印製 XVIIX 氯，2 —吡啶基，1 一咪唑，1—甲基一 2 —咪唑，乙基甲基胺，或4-嗎啉甲基。數個類似物（即，當X "*=氯’ 2 —吡啶基，1 —咪 唑，1 一甲基一2 —咪唑，乙基甲基胺，或4 一嗎咐甲基 )中，Mitsunobu反應之前驅物苯甲醇無法由市面購得，這些化合物的製備是如反應圖7所示。 反應圖7所有的化合物中，苯甲醇是經由醒或酯的還原而製得 本紙張尺度逍用中圃國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 22 - bi- »ϋ. .ψ sill ϋ n ·ν 1 裝 Γ ϋ 訂 —I— j 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 7 90 2 A7 B7 五、發明説明（20 )，芳族環係經由偶合法或烷基化而使之官能化。
1) NaH, THF, Mel C〇2CH3 2)LAH,THF CH3 ci
OH H3CO h3co CI> 1) k2co3, ku ch3cn k2co3, ku嗎啉 och3
2) sec-BuU, THF, PMDTA DMF -_ 3) NaBH4, MeOH
OCHa --------.:f 裝一：1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br
0Ο20Ηϊ och3
1) Cul, DMF, 145°C咪哩$ . 2) UAIH4j THF o och3
OH 訂
Br 1) BuLi/THF1-甲基咪唑 0(BDMS 2)此叫-i CH30
3) (Ph3P)4Pd (5%) 4) n-Bu4NF/THF r=\
OH 經濟部中央棹準局貝工消费合作社印裝
Br
O^DMS CH30
1) ^uLiH-HF2 -溴吡啶： 2) ZnCI2 參 3) (Ph3P)4Pd (5%) 4) n-Bu4NF/THF
ch3o 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4规格（2丨〇X297公釐） -23 - 6 4 J7 90 2 A7 B7 五、發明説明（21 ) 反應圖8 芳族環（即，當 R!=F，R3=CF3,及 R3=F， R4=CF3)的改良是經由以咪唑對氟之ipso取代及吡啶 鹽酸鹽之去甲基化反應而得XVI I I (反應圖8)。 一個實例中*曝二唑酮環系統溫和地與Lawesson試劑 反應及三溴化硼之去甲基反應而得硫酮類似物X I X。
XVIII 裝· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
1Ϊ試劑： .甲苯:回流 0 0CH3 2} BBr3, CH2CI2
-.*1 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印製 反應圖
1) BrCOCHjBr, Py 2) QNi K2C〇3, CH3CN
)線
Cl NHa 光氧 ‘或硫免氣>
Ο 4) BBr3) CH2CI2 „ Γ-χ 2)-胺基乙醛縮: 〇CH3 二乙醇— 0-4 3) 甲酸
XXI (Z»0, S)
1) NaH, DMF, 8D°C l=\
2) PyHCIf22S°C I紙ifc尺度適用中國國家標率（) A视^ ( 21Gx297公变） -24 - 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（22 ) 反應圖9列示苯胺經溴乙醯溴處理及後續的烷基化反 應（QN = ,嗎啉，硫代嗎啉，N-甲基呃嗪，N —苯基哌 暸，N —笮基哌暸，二甲胺）而改良爲數種衍生物，及在 去甲基化反應後得產物XX β 或者，將同一苯胺轉換成異氰酸酯’或異硫氰酸酯’ 及加上胺基乙醛縮二乙醇和環化而得咪唑酮（硫酮） XXI。 反應圖1 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
V
OC2H5 Y 1)NaH, DMF och3
00¾ -訂
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ^Η,ΝΗΑο 1) EtOH, HCt 2> BBr友 CH2〇l2 XXIII (Y = H〇r NH2) 三唑酮產物是依反應圖1 o所列示者製備。乙氧基三 唑於氫化納/DMF中進行烷基化反應而得產物VV I I 和特定異構物之1 : 1混合物（未列示出）。產物是經由 矽膠層析純化，使乙氧基三唑於1 〇%H C 1 /乙醇中進 行水解而得三唑酮環系統，乙酸酯的水解亦是在這些條件 下進行（Y = NHAc)，繼之以三溴化硼進行去甲基化 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210x297公釐） -25 i 7902 A7 B7 五、發明説明（23 )反應而得式XXIII所示之三嗖酮產物β 3 -二芳某雜環化合物_ 反應圖 Ο NH4OAc
AcOH
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部甲央樣隼局員工消費合作社印製 氯囉哩酮（chioroxazone)與a —漠一4 —(二氣甲基）乙醯苯於氫化鈉/DMF中之烷基化反應高產率地 得到苯並噁唑酮XXIV(反應圖11)，再以醋酸銨於 醋酸中回流處理使之重排而得咪唑酮產物xxv * 反應圖1 2 CI Y.
COsH CH3〇 Y = H, NHAc
1) i-BuOCOCI, THF Η^ίί 3) CDI, THF 4) HCI，EtOH 5) ΒΒΓ3, CH2CI2
XXVI(Y=H 或 NHs) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS〉A4規格（2〗0X297公釐） -26 - 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（24 ) 噁二唑酮XXV. I (根據反應圖12製備）是經由以 活化的苯甲酸使苯阱醯化而製得，以碳基二咪唑使所得之 醯肼環化而噁二唑酮環系統，及水解（如前，當Y = NHA c )和繼之以三溴化硼進行去甲基化反應得 XXVI-反應圖1 3
ΝΗΝΗΐ c〇2H + ij r4 cr
C2H50H
1) DPPA( Et3N甲苯· _ _ 2) BBr3, CH2CI2
Rz R1 xxvir 〇CH, .-., .裝 J~ I I 訂 i ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印裝 反應圖1 4 f3c j^^nhnh2
HOjC^O
OMe 2) DPPA, EtiN 甲苯 3) BBr3r CH2C12
1)EtOH
XXIX 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 67 902 A7 B7 五、發明説明（25 ) 一系列的三唑酮是依反應圖1 3所示之方法製備。乙 醛酸與苯肼在回流之乙醇中縮合而得羧酸XXVII ，使 之曝露於二苯基磷醯化疊氮（phosphorylazide)得異氰 酸酯，而其經分子內捕捉及以三溴化硼進行去甲基化反應 後得三唑酮XX I X。三唑酮特定異構物XX I X是依類 似的方法，如反應圖1 4所示，經由使聯胺和乙醛酸起始 物之取代模式相互顛倒而製得。 於本發明之一較佳體系中，化合物是如下式（1 a ) 所示 ----------\,-l裝一Ί (請先閲讀背面之注i項再填寫本頁)
Ra OH(ia) RC 人 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 其中只&至尺《是如上所定義。此類化合物中更佳的是R 和“是Η，OH或C 1 ; Rd和或Η ;及m = 0和η = 0或1 β 於本發明之另一個較佳體系中，化合物是如下式（ b )所示
Ra\iW〇H
Rc
/(CH2)( NH (lb) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 28 4 6 7 9 0 2 A7 __B7_ 五、發明説明（26 ) 其中R «至R «是如上所定義。式1 b化合物中更佳的是 Ra、Rb和 Rc是 OH、Η、~1^2或（：1 ; Rd是 CF3; 和 11«是1^、〇?3或 Cl ;及m = 〇 或 1 和 n = 〇。 於本發明之再另一個較佳體系中，化合物是如下式（ 1 c )所示 dcj (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中Ra、是氫、羥基、氯或NH2; Rd和尺^是 氫、三氟甲基或氯。通常較佳的中之一至少是 三氟甲基或氯。 於本發明之又另一個較佳體系中，化合物是如下式（ 1 d )所示 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製
Ra\^<〇H
RbA产陶，。 Rc
Re (Id) 其中Ra、Rb和Re是分別選自氫、鹵素、OH、CF3 Ν Ο 2、.或 ΝΗ—CH2-J — Ν 6 Ρ R9
Rd
Re
Rc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -29 - 467902 A7 B7 五、發明説明（27) ，及當尺^和！^15是氫時，RC可爲選自咪哩—1 —基嗎 啉甲基、N —甲基咪唑一2 —基和吡啶_2 —基之雜環基 ;只^和尺^分別選自氫、鹵素、（：Fa、N〇2或咪唑一工 一基；m、η和p分別選自〇或；[之整數；及 別是氫；C i_4烷基；或Rf和與相連之氮原子一起爲 選自N -甲基呢嗪、嗎咐、硫代嗎啉、N_苯甲基呢嗪和 咪唑啉酮之雜環基。 於本發明之再另一較佳體系中，化合物是如下式（1 e )所示
Rc
(CHaJnT^Y
(le) ο ^^1 HI 1^1 ^^1 1^/ 11am n In 1^1 1^1 ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 其中Ra、Rb和是Η、OH、C 1或ΝΗ2;尺过和尺^ 是11、〇?3或（：1:及111=1。 通常較佳的是式（1 e )化合物中Rd和中之一至 少是C F 3或C 1。 於本發明之再另一個較佳體系中，化合物是如下式（ 1 f )所示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2L0X297公釐） ~ 30 - 6 90 2 A7 B7 五、發明説明（28 )
Rd 'Re (if) :氫、羥基 '氯或NH2;尺*"和尺*=是 氫、三氟甲基或氯•通常較佳的是式（1 f)化合物中R d和Re中之一至少是三氟甲基或氯9 較佳化合物是如下所示= 4 一（5 —氯一 2 —徑苯基）~5 — 〔3 ，5 —二.（. 三氟甲基）苯基〕一 2，4 —二氫一 3H —；L ，2 ’ 4 — 三唑一 3 —酮； 4_ (5 —氯一 2 —羥苯基）—5 -〔4一（三氟甲 基）苯基〕一 2，4 —二氫—3H—1 ，2，4 一 三唑一 3 -酮； 4— (5—氯一2—經苯基）一 5_〔3—(二氟甲 基）苯基〕~2，4_ 二氫一3H - 1，2，4 —三唑— 3 -酮； (請先Μ讀背&之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 -( -2，4 -4 -〔 4 一（三氟 ，2，4 一 4 一（ 苯基〕甲基 5 -氯-2 -羥苯基）-5 - ( 4 二氫一3H— 1 ，2，4 —三唑— 2 —羥基一 5 —（三氟甲基）苯基 甲基）苯基〕一2 ，4 —二氫一4 三唑—3 —酮； 5 —氯—2—羥苯基）一 5 —〔〔 〕一2 ，4_ 二氫一3H— 1 ，2 一氣苯基） 3 —酮；〕—5 -〔 -3 Η — 1 (三氟甲基 ，4 —三唑 本舐張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） -31 - 6 7 9 0 2 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 五、發明説明（別 ) — 3 -酮 f ^ ***** ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 5 一〔 4 — ( 三氟甲 基 ) 苯基 3 — 2 » 4 — 二氮—3 Η — 1 ，2 1 4 — 三哩一 3 — 硫酮 « 4 一 氯 — 2 — C 2 — 〔4 —(三氟甲基） 苯基 ]-1 Η — 咪唑 — 1 — 基 ] 苯酚 t 5 - ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 4 一〔 4 — ( 三氟甲 基 ) 苯基〕 一 2 S 4 _ 二氮一 3 Η — 1 ，2 4 — 三唑一 3 — 酮； 5 - ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 4 一〔 C 4 — (三氟 甲 基 )苯基 ] 甲 基 ] — 2 ，4 —二氫 — 3 Η — 1 1 2，4 — 三唑一 3 — 酮 4 - 氯 — 2 — C 1 一 〔4 一（三氟甲基） 苯基]—1 Η — 咪唑 — 2 — 基 ) 苯酚 1 4 - 氯 — 2 — C 1 — 苯基一 1 Η 一 咪唑 — 2 — 基〕苯 酚 4 - 氛 — 2 — ( 3 — 胺基一〔 5 — 〔4 — ( 二 氟甲基 ) 苯基〕 — 4 Η — 1 * 2 ，4 一三唑 — 4 - 基 苯酚； 1 - ( 5 一 氯 — 2 一 羥苯基） — 5 一〔 4 — ( 三氟甲 基 ) 苯基 ] — 1 Η 咪唑 1 1 - ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 1 ，3 — 二氫 —5 — 苯基 一 Q Η 一 咪唑 — 2 — 酮； 3 - C ( 4 一 胺基 — 5 —氯一 2 — 羥苯基） 甲基]一 5 — 〔3 » 4 — 二氛苯基 〕-1， 3 9 4 - 噁二唑 -2 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（3G ) 3 Η )-酮； 3_〔 C4——（胺基）一 5 —氯一2 —羥苹基〕甲基 〕—5 —〔 3，5 —二氯苯基〕一1，3，4 一噁二唑一 2 ( 3 Η ) -酮； 3-〔 （4 —胺基—5 —氯一2 —羥苯基）甲基〕— 5 -〔4 一（三氟甲基）苯基〕-1，3，4一噁二唑— 2 ( 3 Η )-酮； 3_〔 （2-羥苯基）甲基〕_5—〔4 —(三氟甲 基）苯基〕一1，3，4_ 噁二唑 _2 (3Η)—酮；. 3 —〔 （5 —氯一 2—經苯基）甲基〕一 5 —〔4 一 (三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4 —噁二唑一 2 (3Η) -酮；. 3 —〔 〔2 -羥基一5 —氯苯基〕甲基〕—5 —〔3 ，5 —二（三氟甲基）苯基〕~1，3，4 —噁二唑_2 (3 Η )-酮； 3 —〔 （5—氯一 2_經苯基）甲基〕一5 —〔4_ 氟一 3_ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 一噁二唑—2 (3 Η )-酮； 3 —〔 〔2 —羥基一5_氯苯基）甲基〕一5 —〔2 -氯一5 -（三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 —噁二唑一 2 ( 3 Η )-酮； 3 —〔 〔2 -羥基一 5 —氯苯基）甲基〕_5 —〔3 ，5 —二氯苯基〕一1，3，4一 噁二唑—2 (3Η) -酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -33 - 4 6 7 9 0 2 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（31 ) 3 —〔 （5 —氯一 2 -羥苯基）甲基〕一5 —〔2-氯一4 —(三氟甲基）苯基〕_1 ，3 ，4 一噁二唑_2 (3 Η )-酮； 3 -〔 （4—胺基—3，5 —二氯一 2 —經苯基）甲 基〕—5 —〔3，4 —二氯苯基〕一1，3，4一 噁二唑 -2 ( 3 Η )-酮； 3 —〔 （5 —氯一 2 -羥苯基）甲基〕一5 —〔2 — (1Η —咪唑一1 一基）—4—(三氟甲基）苯基〕—1 ，3，4 —噁二唑一2(3Η)—酮； 3 —〔（5 —氯一2 —羥苯基）甲基〕一 5 —〔4 — (1Η —咪唑—1 一基）-3 —(三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4 —噁二唑—2 (3Η) —酮； 3 — ( 〔2 —羥基一 5 —（4 一嗎啉甲基）苯基）甲 基〕一 5. —〔4 —(三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 —噁 二唑一 2 (3Η)—酮； 3 —〔5 —氯一 4 —〔（乙基甲胺基）一 2 —羥苯基 ]甲基〕一5 —〔4 _氟~3 -（三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 一噁二唑一 2 (3Η)—酮； 3 -〔〔2 —羥基一 5— (2 —吡啶基）苯基〕甲基 〕一 5 —〔4 -(三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 -噁二 唑 _ 2 ( 3 Η ) —酮； 3 —〔 〔5 — (1 —甲基—1Η —味唾 _2~基）一 2 —羥苯基〕甲基〕一 5 —〔4一（三氟甲基）苯基〕一 1，3，4 一噁二唑一 2 (3Η)-酮； 本紙張又度適用中國國家揉準（CMS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~ -34 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4S7902 A7 __ _ B7_五、發明説明（32 ) 3-〔 〔2 —羥基一5 - (1—甲基一 1H —咪唑一 2 —基）苯基〕甲基〕一5 —〔3，S -二（三氟甲基） 苯基〕—1 ，3，4一 噁二唑—2 (3H) —酮； 3 —〔 〔2_羥基-5 -（1H —咪唑一 1_基）苯 基〕甲基〕一5 —〔4 —(三氟甲基）苯基〕_1 ，3 ， 4一 噁二唑一2(3H )—酮； 3 —〔 〔2 —羥基一 5_ (1H —咪唑—1—基）苯 基〕甲基〕一5 —〔3 ，5_二（三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4一 噁二唑—2(3H) —酮； N —〔2 —氣一4 —〔〔1，5 —二氫—5 —酮一 3 一〔4 一（三氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 一噁二唑_1 一基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一4 —嗎 乙醯胺； N —〔2 —氯一 4 —〔〔2，3—二氫一2 —酮一 5 -〔4 -(三氟甲基）苯基〕-1，3，4-噁二唑-3 —基〕甲基〕一5_羥苯基〕一4_硫代嗎 乙醯胺； N —〔2 —氯一 ·4 —〔〔2，3 —二氫一2 —酮—5 一〔4 一（三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4一噁二唑一3 —基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一 4 —甲基一 1—哌嗪乙醯 胺，二鹽酸鹽； Ν —〔2 —氯一 4 —〔〔2，3— 二氫一 2 —酮—5 一〔4一（三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4一噁二唑一3 一基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一4 一苯基一 1-哌嗪乙醯 胺，二鹽酸鹽； Ν-〔2 —氯一4一〔〔2，3 —二氫一 2 —酮一5 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS )八4規格（2丨〇><297公釐） 35 487902 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A 7 _B7__五、發明説明（33) —〔4 —(三氟甲基）苯基〕_1 ，3，4 —噁二唑一3 —基〕甲基〕一5 —羥苯基〕—4 一 基一 1—哌瞌乙醯 胺； N -〔2 -氯一4-〔〔2 ，3 —二氫一2 —酮一5 -〔4 一（三氟甲基）苯基〕-1，3，4-噁二唑—3 一基〕甲基〕一5_羥苯基〕一2 —（二甲胺基）乙醯胺 ，鹽酸鹽； N —〔2 —氣—4 —〔〔2，3 —二氫一2 —酮一 5 —(1 ，1 ——聯苯基）—1，3，4 —噁二唑一 3 —基 〕甲基〕一5 —羥苯基〕—4 —甲基—1—哌暸乙醯胺， 二鹽酸鹽； N —〔2 —氯—4 —〔 〔2，3—二氫一2 -酮一 5 —〔，菓一 2 —基〕一1 ，3，4-噁二唑一3 —基〕甲 基〕一5 —羥苯基〕一4 —嗎啉乙醯胺，鹽酸鹽； 3 -〔 （5—氯一 2 —趣苯基）甲基〕一5 -〔4 一 (三氟甲基）苯基〕一 1 ，3，4 一噁二唑一 2 (3H) 一硫酮； 3 —〔〔5—氯—4 一（2，3—二氫—2 -酮一 1 Η -味哩—1—基）_2 —經苯基〕甲基〕一5 —〔4 — (三氟甲基）苯基〕一 1 ，3 ，4 一噁二唑—2 (3Η) —酮； 3 —〔 〔5 —氯一4 一（2，3 —二氫一2 —硫代一 1Η —咪唑一 1_基）一 2_羥苯基〕甲基〕—5 —〔4 —(三氟甲基）苯基〕—1 ，3，4 —噁二唑一2 (3Η (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -36 - 4 S 7 9 Ο 2 A7 B7 ‘·、1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（34 ) ) 一 酮 r 2 — C ( 4 — 胺基 — 5 — 氣一 2 一羥苯基） 甲 基 ) 一 2 4 — 二氫 — 5 — C 4 — ( 三氟 甲 基）苯基 — 3 Η — 1 > 2 » 4 — 三嗖 — 3 — 酮 2 — C ( 4 — 胺基 — 5 — 氯一 2 一羥苯基） 甲 基 ] — 2 4 — 二氫 — 5 — C 3 ♦ 4 —二氯苯基〕 — 3 Η — 1 > 2 > 4 — 三唑 — 3 — 酮 t 2 — C ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） 甲基〕 — 2 9 4 — 二 氫 — 5 — [ 4 — ( 二 氣 甲 基 ) 苯基〕 -3 Η — 1 9 2 4 一 三唑 — 3 — 酮 5 — ( 4 — 胺基 — 5 — 氯 -2 — 羥苯基） 甲基〕 — 3 — C 4 — ( 三氟甲基） 苯基〕 —1 » 3，4 — 噁二唑 — 2 ( 3 Η ) — 酮 5 — ( 4 — 胺基 — 5 — 氯 -2 — 羥苯基） 甲基〕 — 3 — 苯基 — 1 3 4 — 噁二唑 -2 ( 3 Η ) — 酮 5 — ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 3 -〔 4 — ( -1 氟 甲 基 ) 苯基 ) — 1 3 » 4 — 噁二唑 — 2(3 Η ) — 酮 » 5 — ( 4 — 胺基 — 5 — 氯 —2 — 羥苯基） — 3 一 c 3 » 4 — 二氯苯基 ] — 1 3 4 - 噁二唑— 2 ( 3 Η ) 一 酮 1 — ( 5 — 氯 — 2 — 羥苯基） — 3 -〔 4 — ( 二 氣 甲 基 ) 苯基 ] — 1 2 > 4 ( 4 Η ) — 三唑一 5 — 酮 r 1 — ( 5 一 氯 — 2 一 羥苯基） — 3 -〔 3 — (三氟甲 基 ) 苯基 一 1 2 > 4 ( 4 Η ) 一 三唑— 5 — Ί m 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 67902 經濟部中央橾準局貝工消资合作社印製 A7 _______B7_ 五、發明説明（35) 1一（5 —氯一 2_羥苯基）—3-〔3，5 —二（ 三氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 (4H)—三唑一5 —酮 > 1 一（5 —氯一2- 羥苯基）一3-〔2，4—(三 氟甲基）苯基〕一1，2，4 (4H) -三唑一5 —酮； 1— (5-氯一 2 —羥苯基）—3 -〔3 —氯—4 一 (三氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 (4H) -三唑一5 — 酮，及 5 -（5 —氯一 2_羥苯基）—2，4 一二氫—2 -〔4 一（三氟甲基）苯基〕一 1，2，4 (3H)—三唑 -3 —酮。 另一方面’本發明提供一種治療或預防哺乳動物之爲 高傳導率鈣活化的K +—通道（B K逋道）之開啓所調節 的疾病之方法，其包含予該晡乳動物投服以治療有效量之 式1化合物及其無毒性的藥學上可接受之鹽、溶劑化物或 水合物。較宜的是，式1化合物是用於治療局部缺血，抽 搐，氣喘，腸過敏症候群，偏頭痛，創傷性腦部受損，及 泌尿失禁，和其他對B K通道活化的活性敏感之疾病•更 宜的是，式1化合物是用於治療大腦局部缺血。 再另一方面，本發明提供一種藥學組成物，其包含至 少一種式1化合物及薬學助劑、載體或稀釋劑。 生物活件 鉀（κ+)通道是爲到處存在於細胞內之—族在結構 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐）_38_ — ---^—'^^1 t^i. n I (請先.H讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. ¥ 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 467902 A7 _B7_ 五、發明説明（36 ) 和功能上不同的K+ —選擇性通道蛋白質，此顯示其在調 節許多重要的細胞功能上的重要性〔Rudy, B. , Neurosc-ience，25 : 729 — 749 (1988)〕♦當廣泛 地以綱目分類時，K+通道是以此綱目之個別成員或以科 目加以區別〔Gehlert，R, D_，et al.. Neuroscience， 52 : 191 — 205 (1993)〕。一般而言，細胞 (特別是激動性細胞例如神經元和肌肉細胞）中K +通道 的活化會導致細胞膜的過極化*或在去極化的情況時使之 再極化•除了作爲內源膜電壓箝制劑外，K +通道亦可對. 重要的細胞事件產生反應，例如細胞內A T P濃度或細胞 內鈣（C a 2+)濃度的變化。K+通道於調節數種細胞功 能之主要角色使其成爲治療發展方面特別重要的對象〔 Cook, N. S., Potassium channels: Structure, class-i f i cat ion, function andtherapeut i c potential.Ellis Horwood，Chinchester( 1 9 9 0 )〕。一 種 K+通道 ，高傳導率C a 2 +活化的K+通道（BK或BK通道）’ 是爲穿透膜（transmembrane)電壓、細胞內C a 2 +和多 種其他因素（例如逋道蛋白質的磷醯化作用）所調節〔 Latorre， R.，et a 1. . Ann. Rev. Ph.vsiol·· 5 1 : 385-399(1989)〕 ，BK逋道之大量且單一 逋道傳導率（一般> 1 5 0 p S )及對K+之高度專一性 顯示少數的逋道可深度地影響膜傳導率和細胞激動性*此 外，隨著細胞內C a 2 +增加而增加的開啓率顯示Β Κ通道 涉及C a 2 +依賴性現象（例如分泌和肌肉收縮）之調節〔 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） .. 1 裝 ~訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 467902 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 A7 B7_ 五、發明説明(37 ) Asano, M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267 :1277-1285(1993)〕。 B K開啓子經由增進這些通道之開啓機率來運用其細 胞功效〔McKay，M.C., et al.，J. Neurophysiol.，71: 1873-1882)1994); and 01esen,S.-P., Exp. Opin. lnv-est. Drugs. 3:1181-1188(1994).〕’ 各個 BK 通道的開 啓機率的增進會一起經由顯著地增進整個細胞之經B K -調節的傳導率而造成細胞膜的過極化，特別是於去極化的 細胞內。 本發明所述之化合物於開啓Β Κ通道和增進整個細胞 外側（Κ+)之經ΒΚ調節的電流之能力是在電壓箝制的 條件下，藉由測試其增進無性繁殖的哺乳類（mSlo或hSlo )之經BK調節的外側電流（赠蜍卵（Xenopus oocytes )的異源表現）而加以評估〔But ler, Α·，et al. . Science ’ 2 6 1 : 2 2.1 —224 (1993)及Dworetzky ，S. I.，e t a 1. , Mol. Brain Res·. 2 7 : 1 8 9 -193 (1994)〕·所用之二種BK結構子（construct) 代表結 構上幾 近相同 的同源 蛋白質 ，且 於吾 人的試 驗中已經證明是藥理上相同的。爲了自天然的（背景的， 非BK的）電流中單離出BK電流，使用超最大濃度（ 5〇111^1)之特定且有效的3尺通道阻斷性毒素^61^1:-oxin ( I Β T X ) ( Galvez, A., et a 1 .，J .Biol. Chem.. 2 65:11083—11090(1990)〕 。BK通道電流對外側電流總量之相對的貢獻是經由自所 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 40 4 S 7 90 2 a? __ B7 五、發明説明（38 ) 有其他實驗條件下（對照組、藥物組和沖洗組）所得之電 流曲線中扣除在.I BTX存在時殘留的電流（非BK電流 )而測得•在測試濃度下，受測化合物並不影響卵中非 B K的天然電流，所有化合物是於至少5個卵中測試，且 以1、5或2 0紅Μ之濃度記載，所擇之式1化合物於 ΒΚ電流之影響是以對照組IΒΤΧ-敏感性電流的百分 比表示，其結果列示於表1中。讀數是使用雙電極電壓箝 制技術而獲得〔Stuhmer，W.，et —a丄.，Methods in En.gyji m〇 1 〇gv. v〇i. 207 : 319-339 ( 1 9 9 2 )〕 電壓箝制方法包含自一 6 OmV至+ 1 4 OmV的穩定電 位（間隔20mV)下，在500 - 70 0ms的持績期 間階梯式去極化，實驗介質（改良的Barth溶液）包含（ mM) ：NaCl (88) ♦ N a H C 0 3 ( 2 . 4) ’ KC1 (1. 0) - HEPES(IO)-
MgSO4(0.82)’ C a ( N O a ) 2 ( 〇 · 33) ’ C a C 1 2 ( 0 . 4 1 ) : P H 7 . 5。 --------..-- 'i 裝！ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 订' 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 本纸張尺度it财關雜举（CNS ) A4^ ( 210X297公D _ 4 8 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（39 ) 表1 選擇之化合物於B K通道的功效 經濟部t央橾率局負工消費合作社印製 實施例編號 BK電流之增加量# 實施例2 5 + + 實施例7 8 + + + 實施例7 9 + + + 實施例8 2 + + * j(c 實施例9 9 + + 實施例1 0 1 + + 實施例11 8 + + 實施例11 9 + 實施例1 3 1 + + * 實施例1 4 0 + + + 實施例1 4 2 + + 實施例1 4 3 + + 實施例144 + + + =示 表 度比 濃分 的百 物加 合增 化的 試r 測電 ，K 明B 指之 ._ L 2 1 sf組 ο 特照 ο 非對度度1 除於濃濃|一 古對***+ Μm (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -訂 相 以 Μm Μm 5 > 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 4S7902 A7 A 7 ______ B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（40 ) 爲了測定這些化合物降低由於神經元缺血而造成的細 胞損失之能力，使用患有永久性局g1的缺血（包含自發性 高血壓的大鼠之中央腦動脈閉塞（MCAO模式））之標 準的睡齒動物模式〔T a m u r a，A.，e t a 1 ·，J 〇 u r n a 1 〇 f Cerebral Blood Flow and Metabolism, Volume 1 5 53-60(1981)〕。 所擇之化合物已經於局1的中風模式（包含永久性自 發性高血壓的大鼠之中央腦動脈閉塞（MCAO))加以 評估，此步驟造成相當大地新皮質梗塞體積（藉由在 M C A 0後2 4小時一系列大腦切片之活染料排除性而加 以測得）。本試驗中，化合物是在梗塞後2小時經由i . v .或i . p .投服途徑而加以投服的，例如，於此模式 中，與經載體處理（2% DMS，98% PG)之對照 組相比較，實施例8 2化合物在梗塞後2小時利用單一丸 劑經由腹膜內投服（1 〇mg/k g )顯著地降低約1 4 %之皮質梗塞體積》 上述活體外和活體內試驗結果證明本發明之化合物是 有效之高傳導率鈣活化的K+通道（B K通道）之開啓子 ，因此，本發明之化合物可用以治療由於細胞膜極化和傳 導性之官能障礙所導致之人類疾病’較宜是用於治療局部 缺血，抽搐，氣喘，腸過敏症候群，偏頭痛，創傷性腦部 受損，及泌尿失禁，和其他對BK逋道活化的活性敏感之 疾病。吏宜的是，式1化合物是用於治療大腦局部缺血。 因此，式1化合物或其藥學組成物是用於治療、減輕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -43 - έΘ7/9〇2 經濟部中夬樣準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 _五、發明説明（41 ) 或消除疾病或與B K通道有關之其他疾病，該疾病包括局 部缺血，抽搐，氣喘，腸過敏症候群*偏頭痛，創傷性腦 部受損，及泌尿失禁，和其他對鉀通道敏感之疾病》 另一體系中，本發明包括一種含有至少一種式1化合 物以及藥學助劑、載體或稀釋劑之藥學組成物。 再另一體系中，本發明亦是有關一種用於治療或預防 晡乳動物之對鉀通道之開啓有反應的疾病之方法，其包含 予該哺乳動物投服以治療有效量之式1化合物或其無毒性 的藥學上可接受之鹽、溶劑化物或水合物。 爲了治療用途，藥理上活性的式1化合物通常將以藥 學組成物投服，而此藥學組成物包括至少一種該化合物作 爲基本的活性成份，和一固體或液體狀之薬學上可接受的 載體，以及任意地，運用標準和習用的技術使包含藥學上 可接受之助劑和賦形劑。 藥學組成物包括適合供經口、非經腸（包含皮下、肌 內、皮內.和靜脈內）、支氣管或經鼻投服之劑型，因此* 如果使用一固體載體時，製劑可爲錠劑、以粉末或丸劑型 式置於硬質膠襄中、或爲糖錠或片劑。此固體載體可包含 習用之賦形劑*例如結合劑、填充劑、製錠潤滑劑、崩散 劑、潤濕劑等β必要時，錠劑可利用習用之方法塗覆薄膜 β如果使用一液體載體時，製劑可爲糖漿、乳化液、軟質 膠襄、注射用無菌載體、水性或非水性液體懸浮液之彤式 ，或者其可爲供在使用前混合以水或其他適當的載體用之 乾燥產物。液體製劑可包括習用的添加劑，例如懸浮劑、 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 1 6 7902 A7 _B7_ 五、發明説明（42) 乳化劑、潤濕劑、非水性載體（包含食用油）、防腐劑、 以及調味劑及/或顔料。在非經腸投服方面，雖然可使用 鹽水、葡萄糖溶液等，但是載體通常將包含無菌水，至少 佔大部份。注射懸浮液亦可使用，其中可利用習用的懸浮 劑。習用的防腐劑、緩衝劑等亦可加至非經腸劑型中。特 別有效的是直接將式1化合物加至非經腸調合物中，藥學 組成物是藉由習用之製備含有適當劑量之活性成份（即本 發明之式1化合物）之適合的所欲製劑之技術來製得。例 如 * Remington s Pharmaceutical Science， MackPub1-i sh i ng Company, Easton, PA, 17 th edition* 1 9 8 5 a 用以達到治療功效之式1化合物的劑量不僅將決定於 患者的年齡 '體重和性別及投服模式等因素，亦決定於所 欲之鉀逋道活化的活性程度及基於所關切的特定疾病所使 用之特定化合物的效力。亦可預期的是特定化合物的治療 和劑量可以單位劑型加以投服，因此單位劑型將由熟悉此 項技藝之人士加以調整以反應相對的活性量。對所用之特 定劑量（及每天的投服次數）係決定於醫師，且可藉由對 本發明之特殊環境進行劑量的滴定以獲得所欲之治療功效 〇 適合用於遭受或近似遭受任何文中所述之狀況的哺乳 動物，包括人類，之式1化合物或其藥學上可接受之組成 物的劑量是活性成份自約〇 . 1 # g/公斤至1 〇 Omg /公斤體重。腹膜內投服時·靜脈內投服劑量可爲1从g 本紙張尺度適用中國國家標準icNS ) A4规格（210X297公釐）_ ^ _ ^^1- ^^1 —^1 4· ^i·— (請先JS3讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 〇線- A7 B7 4 6 7 902 五、發明説明（43 ) /公斤至1 0 Omg/公斤體重，活性成份宜以連續或每 曰1 — 4次相等劑量的方式投服’然而’通常以小劑量投 服，且劑量是綏緩地增加直到治療之宿主之最佳劑量被決 定。 然而，須明白的是化合物的劑量事實上是爲醫師依相 關的環境（包含待治療的狀況、投服的化合物、所擇之投 服途徑、年齡、體重，個別患者的反應和患者症狀的嚴重 性等）而加以決定。 以下之實施例是用以詳細說明，但無論如何決不用以 限制本發明，且在本發明之精神和宗旨內可對本發明做許 多的變化。 特殊體系之說明 以下的實施例中，全部所給的溫度是攝氏溫度’熔點 是以Gallenkamp毛細管熔點裝置測試，溫度並未校正。氫 核磁共振（^H NMR)是於Bruker A C 3 0 0測得’ 所有光譜是於所示溶劑中檢測，化學位移是以距離作爲內 參考之四甲基甲矽烷（TMS)的下游（dowrif ield)之 d單位表示，氫間偶合常數以赫茲（Η z )表示。分裂圓 案之定義如下：s，單一線；d，二重線；t，三重線； q，四重線；m，多重線：b r ，寬譜線；dd，雙二重 線；bd，寬二重線：dt ，雙三重線；bs ，寬單一線 ;dq，雙四重線。使用溴化鉀（ΚΒ Γ )之紅外線（ I R)光譜是於Perk in Elmer 7 8 1光譜儀自4 0 0 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（21〇Χ；Ζ97公嫠） 請 先 閲 面 之 注 意 事 項 再 頁 經濟部t央橾準局買工消費合作社印製 -46 -
經濟部中夾樣準局貴工消費合作社印裝 4 6 7 90 2 a? B7 五、發明説明（44) cm-1至400 cm-1 (以聚苯乙烯膜之1 6 0 1 cm-1 吸收校正）.測定，並以公分倒數（cm·1)表示*低解析 質譜（MS)和出現的分子（MH + )或（M — H) —是 於Finn i gen TSQ 7000上測定。高解析質譜是於 Kratos M S 5 0於F A B模式下使用碘化铯/甘油作爲 內參考之情況下測定*元素分析是以重量百分比表示。 以下的製法詳細說明了中間物的製備和製造本發明之 產物的方法，對熟悉此項技藝人士應明白的是適當地取代 本文中所示之物質和方法將獲得以下所列舉之實施例及爲 本發明之範圍所涵蓋者。 製備1 管施例1 N -（ 5 一氡一2 -甲氧苯某）一 3 ’ 5二_二._ (.三讓甲甚 )苯醯胺 (I I I 1 : X = C 1， 2 = Η ) 5 —氯甲氧苯胺（5，
η = 0 ，R 1 = R 3 = C F n^· ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、百
本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS M4规捧（210x297公釐） -47 - 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印裝
五、發明説明（45 ) 於 Τ Η F 3 5 0 τη L ) 中 » 在 N 2和 〕°C下逐滴加入： Β ， 5 — 二 ( 三 氟 甲 基 ) 苯 醯 氯 ( 1 0 1 g， 3 6 . 6 m m 0 父 ) 於 T Η F ( 8 5 m il ) 之 溶液， 繼之加 入 二 乙 胺 ( 5 3 m L > 1 7 m m 0 β ) 。溶液 在2 4 °C 下 攪 拌 1 8 小 時 及 過 濾. 除 去 E t 3 N H C 1 。旋轉 蒸 發 以 濃 縮 及 除 去 溶 劑 f 得 一 白 色 固 體 ns. 1 3 .0 8 g ( 9 0 % ) 〇 以 乙 醇 / 水 ( 2 1 ) 再 結 晶 得 /πτΐ 撕 色針狀 物，m P 1 5 1 一 1 5 3 °C 1 R (K B r ，= C ;m — 1〕 ί 2 f C 3 f ;，1 5 5 4 1 5 3 4 1 2 9 2 1 2 7 6 1 18 8 * 11 3 6 > 8 0 4 1 Η N M R (3 C c MHz， D M S O - -d β ) δ 3 8 3 ( 3 Η s ) y 7 1 3 ( 1 Η » d » J 8 9 Η z )， 7 2 6 ( 1 Η d d y 8 8 Η z ，2 .7 Η z ) 9 7 7 6 ( 1 Η d » J = 2 6 Η z )， 8 3 3 ( 1 Η b r s ) > 8 5 6 ( 2 Η b r s ) * 1 0 2 5 ( 1 Η ♦ b r - s ) 1 Μ S ( D C 1 ) m / z ： 3 8 9 ( Μ H + ) 元 素 分 析 ( C 1 β H 1 o c 11 F eN 1 0 2) 理 論 值 : C 4 8 3 2 · H 9 2 .5 4 ， N 3 5 2 O 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公釐） 4 6 7 90 2 A7 _B7__ 五、發明説明（46 ) 實驗值：C，48. 35;H，2. 57; .N ， 3 . 4 9。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印褽
本紙張尺度適用中國國家標準TCNS ) Μ規格（210X29?公釐） {请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ .訂 琢 -49 一 7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 β 五、發明説明（47 ) 理論值：C，54.65;H - 3 . 3 6； 、N，4 . 2 5。 實驗值：C，54. 62;H，3. 3 3 ； N， 4.19。 眚施例4 N — (5 —氯一 2_甲氬苯基）_4 一氟苯醯胺 (I I I4: X = C 1 ，η = 0 * R ! = R 3 = Η -R 2= F ) m p 131. 5 - 1 3 4 °C 元素分析（CMHnClJiNiOz* 0 . 0 5 H 2 0 ) 理論值：C，59. 93;H，3. 99; N，4 . 9 9。 實驗值：C，59. 86:H，3. 97; N，4 · 9 7。 啻施例5 N —（2 —甲氧基_5 —三氟甲苯基）一4 —(三氟甲基 )苯醯胺 (I I I5: X = C F 3 > η = 〇 > R 1 = R 3 = Η， R 2= C F 3) mp 132-133 °C 元素分析（CiBHnCliFeNiOs) · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4 6 7 9 0 2 A7 B7_ 五、發明説明（48 ) 理論值：（：，5 2.9 0;^1，3.05;,N，3 · 8 6。 實驗值：C，52· 78;H，3. 04;N，3 · 8 7。 眚施例6 N — ( 5 —氯一2-甲氣苯基）一4一（三氟甲基）苯乙 醯胺 (I I I β ： X = C 1 ，η = 1 ，Ri=R3=H， R 2 = C F 3 ) mp 115-116 °C 元素分析（CieH13C 1 iF3Ni〇2· 0 . 1 H20) 理論值：C，55.63;H，3.85; N * 4 . 0 6。 實驗值：C，5 5_ 86;H，3. 72; N ， 3 . 9 8。 --------ζ j 裝 --------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 ci
ch3o o IV7·8 眚施例7 5 —氯一甲氣甚一N —〔4 —(三氟甲某、苹基〕苯 本紙張尺度適用中國國家楳隼（CNS)A4规格（210X29?公釐） 51 4
6 7 902 A7 ’ _ B7五、發明説明（49 ) (I V 7 : η = 〇 ) m p 1.3 1 . 5-132. 5 °C 元 素 分析 ( C 1 5 Η 1 1 C 1 ! F a Ν 1 ◦ 2 * 0 0 1 Η 20 ) 理 論 值： C 5 4 6 2 ; Η， 3 . 3 7 N » 4 2 5 ° 實 驗 值： C 5 4 6 1 ; Η ， 3 . 3 3 N ，4 . 18。 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實施例8 5 —氯一 2 —甲氧基一 N —〔4 一（三氟甲基）苯基〕苯 乙醯胺 (IVT： η = 1 ) mp 112-113 °C 元素分析（CnHwCuFaNiOa) 理論值：C，55.91;H > 3 . 8 1； N，4 . 0 7。 實驗值：C，55. 97;H，3. 78; N ， 4 . 0 7。 X R1
v9*10 本紙張尺度適用中國國家摞隼（CNS ) Μ规格（21〇X297公釐） -------->1裝^------訂-----：..;線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央搮準局員工消費合作社印策 7 9 0 2 A7 _B7_ 五、發明説明（50 ) 實施例9 N~ (5 —氯—2 -甲氣苯基）_3 ，5 —二（三氟甲基 )苯碳化 醯胺(V 0 ： X = C 1 > η = 0 -
Ri = Ra™ C F a* R 2 = H ) N —（5 —氯一 2 —甲氧苯基）一3 ，5 —二（三氟 甲基）苯醯胺（8 g，20. 1111111〇艾）在1^2下溶於 苯（lOOmj?)中，及加入五氯化磷（4. 6 g， 2 2 . lmm〇iZ)_ ，溶液經回流加熱3小時，及旋轉蒸 發除去溶劑，殘留物置於THF (165mJ?)中及在 N2及Ot下經由套管逐滴加至無水胼（6. 4mJ?)之 --------1裝------訂-----線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 相 同 溶 劑 ( 1 6 5 m il ) 之 溶液 中 > 在 2 4 °C 下 rm 攪 拌 1 小 時 1 將 反 應 混 合 物 倒 入 水 ( 2 0 0 m il ) 中 9 以 乙 酸 乙 酯 ( 2 X 2 5 0 m 9. ) 萃 取 t 有機 層 以 鹽 水 沖 洗 及 以 硫 酸 鈉 乾 燥 f 濃 縮 得 4 7 6 9 s (9 3 % ) 〇 m P 1 1 7 — 1 2 0 °C ； 1 R ( Κ R r 9 V = c m -1 ) 3 3 3 9 » 3 2 5 2 1 5 9 1 1 5 1 0 y 1 3 8 4 1 2 8 4 1 2 5 5 9 1 1 8 2 1 1 2 8 ; 1 Η N M R (3 ( 3 0 I Μ Η z -C D C ：1 3 ) δ 3 9 3 ( 3 Η s ) 9 5 6 6 ( 2 Η b Γ s ) * 5 9 4 ( 1 Η 9 b Γ * s ) * 6 2 5 一 6 • 2 6 ( 1 H， m ) ) 6 7 7 — 6 8 4 ( 2 H ， m ) τ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 4 6 7 9 0 2 A7 _B7_ 五、發明説明（5I ) 7 7 . 8 ( 1 Η » s ) - 8 . 0 1 ( 2 Η - s )； MS (DCl)m/z : 412 (MH+) 元素分析（CieHuCliFeNaOi) 理論值：C，46. 68:H，2. 94; N - 10. 21。 實驗值：C，46. 77;H，2. 83; N，9 9 5。 眚施例1 0 以下醯胺 是依與實施例9相同之方法製得= N — (5 —氯一 2 —甲氣苯某）一 4一（三氩甲基）苯碳 化院醯胺 (V10： X = C I ，η = 0，R ! = R 3 = Η， R 2 = C F 3 )
m p 9 4 - 9 5 °C 高解析質譜（C15H13C 1 JaNaOi) 理論值：3 4 4 . 0 7 7 7 實驗值：344. 0770 誤差：2 . 2 ρ p m R1
Ο jll-16 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂_ • I線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印策 -54 - 4 π 90 2 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 眚施例1 1 4 一（5τ 氯一2 —甲氣苯某）一 5— C3，5 —二（三 氣甲基）苯基〕一 2，4_二氣—1，2，4 —三哩—3 —酮(I I1: X = C 1 ，η = 0，Ri=R3=CF3, --------;.i 裝 -----—訂------:0 線 (請先.Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 R 2= Η ) Ν — C 5 — 氯- -2 — 甲 氧苯 基 ) _ 3 1 5 一 二 ( 二 氟 甲 基 ) 苯 碳 化 醢胺（4 g ，9 7 m m 0 ίΐ ) 在 N 2 下 置 於 T Η F ( 6 0 0 m ) 中， 及 加 入 1 1 — 羰 基 二 咪 唑 ( 1 9 g L 1 . 7 2 m m 0 9. ) » 溶 液 在 2 4 V 下 攪 持 1 8 小 時 ，而後旋 轉 蒸發 除 去 溶 劑 殘 留 物 置 於 乙 酸 乙 酯 ( 4 0 0 m j?) 中 及以 0 1 Ν Η c 1 溶 液 ( 1 0 0 m ) 、水（1 0 0 m ) 和 gH ΤίΤΓ 水 沖 洗 > 接 著 以 硫 酸 鈉 乾 燥 > 白 乙 再結 晶 得2 8 9 2 S c 6 8 6 % ) 產 物 〇 m P 2 0 5 .5 - 2 0 7 °C 1 R ( K Β r » 1 / = c m -1 ) 3 1 7 0 t 3 0 5 7 9 1 7 2 6 1 5 ( 〕4 ，1 2 ! 7 7 ，] L ： 1 2 :8 P 1 Η N M R (3 〇 〇 Μ Η [ζ ，D M S ί c 1 - -d β ) δ 3 4 8 ( 3 Η ， 'S ) 9 7 * 1 5 ( 1 Η > d ， J =9 0 Η ζ ) 9 7 5 5 ( 1 Η d d t J = 8 9 Η Ζ 2 6 Η Ζ ) > 7 6 9 ( 1 Η， -d ， J =2 - 6 Η ζ ) ， 7 8 7 ( 2 Η ， b r s ) f 本紙朵尺度適用中國國家梯準{ CNS ) Α4規格（210Χ2?7公羞） 55 A7 467902 B7 五、發明説明（53 ) 8. 17(lH-br. s)- 12. 50(lH-br. s)； MS (DCl)m/z : 438 (MH+) 元素分析（Ci7Hi〇C 1 jFeNaOd 理論值：C，46.65;H，2.30; N， 9.60。 實驗值：C，46. 71:H，2. 20; N， 9.6.0。 實施例1 2至1 8之三唑酮是依實施例1 1之方法製 備。 實施例1 2 4 — (5 —氛一 2 —甲氧茏某）一 5— [4 —（三氟甲基 )苯基]一2，4 —二氤一 3H—1，2，4 一三唑-3
-酮 c I 12 :X = C 1 ，η = 0 ，R 1 = R 3 = Η， R 2 = =C F 3 ) m P 2 5 0 - 2 5 3 °C 元素分析（Ci5HhC 1 iF3N302· 0 . 0 3 Η 2 0 ) 理論值：C，51. 91;Η，3· 01; Ν，1 1 . 3 5。 實驗值：C，52. 1 1 ； Η - 2 . 9 7； Ν ，1 1 . 3 2» 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1- —Is- - - I - =1 ' J1 - 一^1 I—------ -----Jtf 〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失橾準局貝工消費合作社印裝 -56 - 7 9 0 2 A7 B7 經濟部中央標率局貝Η消費合作社印製 五、 發明説明（54 ) 1 宣 施例 13 1 1 4 -( 5 - 氯 — 2 一 甲氧 苯 基） -__ 5 - C 3 - (三 氟 甲 基 ! 1 苹棊 )- 2 » 4 二氤 3 Η 1， 2 ，4 _ 唑 3 1 1 酮 (I 1 3 : X _ C 1 1 η = 0 ，R 1 = =C F 2 ' 请 先 1 1 聞 1 R 2 = R 2 = Η ) 讀 背 1 面 I m p 2 0 5 - ™ 2 0 9 °C 之 注 I 1 元素 分析 ( C 1 θ Η 1 1 C 1 1 F 3 Ν 3 〇 2 ) 事 項 1 • . \ 再 理論 值： C 5 1 .9 8 ；Η 3 . 0 0 ； 寫1 1 Ν 1 1 .3 7 ο 1 j I 實驗 值： C 5 2 .1 2 ；Η 2 . 8 4 : 1 1 Ν 1 1.51 1 1 I 1 訂 | 實 施例 1 4 I 1 4 一（ 5 — 氯 一 2 一 甲氧 苹; 基） 一 5 - ( 4 - 氩苯 基 ) 1 2， 4 - 二 氣 3 Η - 1 ，2 9 4 - 三 唑一 3 - 酮 1 ! ( I 14 ：X = C 1 η = =0 > R 1 =R 3= Η ，R 2 = F ) 線 1 m p 2 7 0 - -2 7 3 〇C 1 ] 元素 分析 ( C 1 5 Η 1 1 C 1 ι F χ Ν 3 〇 2 • i 1 0 • 0 2 Η 2〇 ) 理論 值： C 9 5 6 .3 0 ；Η > 3 . 4 8 ； 1 i Ν » 1 3 .1 3 ο I 1 實驗 值： C » 5 6 .2 5 ；Η 9 3 . 3 9 ； 1 Ν 1 3 .0 8 ο i 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 467902 , A7 B7五、發明説明（55 ) 賨施例1 5 4一 ί2二甲氩某一5—（三氟甲某）苯基1—5 — Γ4 -(三氤甲基）苯基]一 2，4 —二氤一3Η-1 ，2， 4_ 三唑—3 — 酮(I15: X=CF3，η = 〇， Ri=R3=H * R2=CF3) m p 255-256 °C 元素分析（C 17H nC 1、F eN 3〇 2) 理論值：C，50.63;H，2.75: N，1 0 . 4 2。 實驗值：C，50. 61;H，2. 66; N > 1 0 . 4 5。 6 1±例施實 4 基苯氧 甲 I 2 I氯 41 基 甲 氣.三 基 甲 ί—V基苯 5 I氫 二 I 4 Η 4 麵 1 3 -唑三
0 X
X
C η I 裝 ~^ i 訂 ϋ .一線 (請先聞.讀背面之注意事項再填寫本頁)
3 F C II 2 R Η II 3 R II 1 R 經濟部中夬橾隼局負工消貧合作社印製 1 4 5 (C Ν c Ν : _分值 值 ρ 素論 驗 m元理 實 C 3 1 Η 7 1
2 ο 3 Ν 3 F Η IX 2 4 1 5 ο 5 9 ο Η 4 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2i>7公釐） 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 467902 A 7 B7 五、發明説明（56 )
, II17-18 實施例1 7
（5_氯一 2 —甲氣苯基）一 4 一 Γ4 —(三氟甲某 )苯基]—2，4-二氣—3H—1 ，2，4 一三唑一3 -酮(II17： η = 0 ) mp 213-214. 5°C 元素分析（C leH uC 1 iF 3N 30 2 ) 理論值：C，51.19:H > 3 . 0 2； N，1 1 . 3 5。 實驗值：C，51.84;H，2.97; N，1 1 · 2 8。 實施例1 8 5 —（5 —氯一2 —甲氣苯基）一4 — ί 〔4 一 （三氟甲 基）苯基]甲基]—2，4 -二氫一 3H—1 ，2，4-三唑一 3 —酮(I I 18 : η = 1 ) mp 134 — 136 〇C 元素分析（Ci7H13C 1 iF3N302· 0 . 0 1 Η 20 ) 理論值：C，52. 9 4 ； Η - 3 . 4 5； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） --------:..1 裝 ------訂-----：,;線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59 -
Cl
ch3o 467902 A 7 B7 五、發明説明（57 ) N，1 0 . 8 9。 實驗值：，C，52. 94;H，3. 22 N，1 Ο . 9 5。 CF,
s vn19 實施例1 9 4_(5 —氢一 2-甲氣苯某）一5 —〔4_ (三氟甲基 )苯基]一 2，4-二氫一 3H— 1 ，2，4 一三唑 一3 -硫酮(VII1” N —（5_氯一 2 —甲氧苯基）一 4 一（三氟甲基） 苯碳化腙醯胺（2. 5g，7. 27mmo又）在^2下 溶於THF (450m5)中，及加入1 ，1—_羰基二 咪唑（1. 95g，ll. OOmmoi?)，溶液在 24 °CC下攪拌1 8小時•而後旋轉蒸發除去溶劑，殘留物置 於乙酸乙酯（400mi?)中及以0. 1NHC1溶液（ 1 0 0 m ^ )、水（lOOmj?)和鹽水沖洗，接著以硫 酸鎂乾燥，自乙腈結結晶得1. 91 g (68%)產物 〇 m p 275. 5-280。。 1R (KBr ， i^cm-1) 3080 ， 3058 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------' I 裝一------訂-----J〉·線 (請先聞讀背面之注意事項县填窝本頁) 經濟部中央揉準局—工消费合作社印製 -60 - 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（58 ) 3020，2916，1506，1488，1322, 1288:1174,，1130，1110; 1 H NMR (300MHz >DMSO~de) δ 3. 5 1 ( 3 Η · s ) · 7. 17(lH，d*J = 9. ΟΗζ)， 7. 53-37, 57(3m)- 7. 69(lH，dd，J=2. 6 Η ζ )， 7. 77(2H，d，J=8. 4 Η ζ . s)， 14. 29(lH，s)， MS (DCl)m/z : 386 (ΜΗ+) 元素分析（CleHnC 1 0·· 0 6 C H a C N ) 理論值：C，49. 87;H，2. 90; N * 1 1 . 0 4。 實驗值：C，50· 03;H，2. 94; N ，1 1 . 0 7 。 tin ! τ, 裝I ·1 訂 ^~線 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印製
〆 VIII20 實施例2 0 4 — (5-氯一 2 -甲氬苯基）一iS -〔4 -(三氟甲某 本紙浪尺度逍用中國國家樣準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 4 67 902 .Λ7 _Β7_ 五、發明説明（59 ) )苯某1 -4H - 1，2，4 一三啤—3 —腔 (VI I I 20) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) N —（5 —氯一2 —甲氧苯基）一4—(三氟甲基） 苯碳化踪酿胺（1. 5g，4. 36mm〇i?)溶於1， 4 一二噁烷（中，及加入溴化氰（4 5 7mg， 4. 4 8 m m 〇 )，在室溫下逐滴加入碳酸氫鈉水溶液 (380mg於水中），攪拌反應混合物3小時， 再於不均質的反應混合物中加入7m ί水，接著過濾及以 水沖洗，自乙睛再結晶得900mg(57. 3%)產物 〇
mp 247-248 °C 1R (KBr ’ ys.cm-1) 3416，3〇76 ’ 3052，1652，1561 »1504，1322, 110 0； 1 H NMR (3〇〇MHz ，DMSO-de) 5 3.60(3H，s)， 5. 9 2 ( 2 H * s ) » 經濟部中央樣準扃負工消費合作社印裝 7. 22(lH’d，j = 9 5Hz)， 7. 47 (2H. d，8_ 3Hz)， 7. 54-7. 57 (2H-m)-7. 67(lH’d，j=8. 4Hz)， MS (DC 1 ) m/z ： 369 (MH+) 元素分析（C laH 12c 1 lF 3N 4〇 d 理論值：C’52. 12;h，3. 28; 本纸張尺度i用中國國家楼-----" 6 經濟部中央樣準局男工消費合作社印褽
XI21 7 90 2 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) N > 1 5 . 19» 實驗值：.C，52. 1 9 ； Η * 3 . 20; Ν，1 5 . 2 9。 cf3 眚施例2 1 1 — (5 —氯一 2 —甲氣苯某）—5 — [4—(三氟甲基 )苯基]-1H -咪唾 (XI21) 5-氯甲氧苯胺（6· 6g，38. 2mmo芡）和 4 — ααα —三氟甲基苯甲醛（6. 6g，38. 2 mmoi?)溶於甲醇（250ml)中並攪拌3小時，旋 轉蒸發除去溶劑並置於苯（2 0 Omj?)中，溶液蒸餾出 苯前先在Dean-Stark條件下加熱以除去微量的甲醇，殘留 物置於DMF中，在N2T加入甲苯磺醯甲基異氰化物（ 7. 46g，’3. 82mmoJ?)和 DBU (〇. 5 m 5 ，3. 8 2 m m o J?)，反應混合物在24 °C下攪拌48 小時，接著以水稀釋（1體積）並以乙酸乙酯萃取，有機 層以水和鹽水沖洗及乾燥*以3 0%乙酸乙酯/苯層析得 1 g ( 8 % ) »
m p 1 5 8 - 1 5 9. 5 °C 本紙張尺度通用中國國家橾準（CNS ) A4规格（21 OX 297公釐） ---------fl'-l裝一.-----.ΤΓ------J線 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) -63 - ,67902 A7 __B7___ 五、發明説明（61 ) 1R (KBr · ^ = 1 504 * 1462 > 132 4 ’.1260， 1176， 1122; ά 3 1 C D C Ζ Η Μ ο ο 3 C- R Μ Ν Η 3 6 ζ Η 9 8 11 ί J\J. ， S τα Η Η 3 1 /IV Γν 9 8 4 6 7 7 c ( C ο 2 8 ο D 析 ： 2 3 4 6 ( ^ Λ ....S 素論 7 7 7 7 Μ 元理 m Η 3 /IV 4 2 m Η 2 /V 8 3 ζ Η 2 8 II J d Η 2 /tv 8 4 XJ- 5 Η IX ί ο 6 + Η Μ /ι\ 3 5 3 ζ \m ---------,1 i 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
C /IV C 2 1 Η 7 7 5 1 8 8
/-Ν 1 ο 2 Ν 3 F 3 4 3 Η 訂 Ν C Ν 值 驗 實 4. 9 7 ο 5 3 Η 8 ο 8 5 9 孝 經涛部中央橾準局貝工消费合作社印製 2 2 例 施 實
22 DC 4 η ί 2 - 基 苯 氣 甲 I 2一篡 I 5 /V一
基 甲 氟 三I 基 苯 唑 Η 1 2 I 氯一 5 ί Ν 基 苯 氧 甲 4 基 甲 氟 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -64 - 4 6^ 902 Α7 _ Β7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印策 五、發明説明（62 ) 苯基甲醯胺（5. 17g，15. 7mmo芡）在N2T 溶於苯（100m5)中及加入五氯化磷（3. 61g：， 17. 3 m m 〇 5 )，溶液經回流加熱2· 5小時，接著 在真空蒸餾除去溶劑及氧氯化磷*殘留物置於THF ( 5 51!1又）中及在1^2及0°(：逐滴加至〇31111111&16(1胺基乙 醛縮 二 乙醇 ( 5 m J? ，3 4 . 4mm 〇 il ) (di ethyl acet al)於 5 5 m 相同 溶劑 之溶液 中，在 2 4 °C下攪拌 1 8 小 時， 反 應 混 合 •物以 乙醚 (1 . 5體積 )稀 釋及過減 旋 轉 蒸 發以 使 濾 液濃 ;縮得 一油 狀物（ 7 . 6 3 g )，將之 溶 於 苯 (5 0 0 m )中 ，加 入2當 量的 P — 丁 s 0 Η Η 2 0 ( 6 g， 3 0 m m 〇 J? )， 1溶液在 Dean- Star k條件下1 3流加熱2小時 ，旋轉蒸發以濃縮溶 液 殘 留物 於 乙 酸 乙 酯和 水間 分配， 水層以 乙酸 乙酯萃取 > 合 併 之有 機 層 以 水 和鹽 水沖 洗及以 硫酸鈉; 乾燥 ，於 S i 0 2上層析 ，以 1 0%乙酸乙酯/二氯甲 |烷洗提得固 體 nS 4 . 15 S ( 7 5 % ) 0 m P 1 5 1 一 1 5 2 .5 °C 1 R (K B r 9 V =C m -1) 1 5 0 4， 14 6 4， 1 3 2 4， 1 2 8 4 ，1 2 4 6，1 17 6 ，1 12 2, 1 1 0 8， 1 0 7 4 ，8 4 6 t 1 Η N M R (3丨 〇 0 Μ Η z * D M S 0 — d β )δ 3 4 8 ( 3 Η > s ) > 7 4 17 — 7 • 2 1 C 2 Η > m ) * 7 4 3 ( 1 Η 9 d ， J = 1 . 3 Hz) 1 本紙張纽適用中關家標準（挪）从躲（21{>><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. . /)線_ 4 67902 A7 B7 五、發明説明（63 ) 7. 51-7. 5 9 (4H*m)- ， 7 . 66(2H，d，J = 8. 4 Η z )； MS (DC 1 ) m/z : 353 (MH+) 元素分析（Ci7H12C 1 iF3N2〇i) 理論值：C，57. 89;H，3. 43; N * 7 . 9 1。 實驗值：C，57. 74;H，3. 40; N - 7 . 8 8。 實施例2 3和2 4是依與實施例2 2相同之方法製僙 1-' n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
X
,23-24 訂_ 線 經濟部_央標準局員工消費合作社印製 實施例2 3 2—（5 —氯一 2_甲氣苯基）一1 一〔4_ (三氟甲基 )苯基1H — 咪唑(X 23 ： X = C F 3 ) m p 95 — 106 T 元素分析（C17H12C 1 iFaNzOi) 理論值：C，57. 89;H，3. 43; N，7 · 9 4。 實驗值：C，58. 20;H，3. 56; 本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS > A4規格（210X297公釐） 467902 A7 B7 五、發明説明（64 ) N，7 . 8 7 - 實施例2 4 2_ (5 -氯一2 —甲氬苯基）_1 一苯基一 1H —咪唑 (X 24 ： X = Η ) m p 9 7 — 1 0 2 〇 C 元素分析（C leH 13C 1 iN 20 1 · 0 . 0 6 H 20 ) 理論值：C，67.24:H，4.63; N - 9 . SO。 實驗值：C，67.02;H，4.56; N，9 . 7 2。 - I I—- ' ~~ n^i I -I— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’?τ R1
0 j25-30 線_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例2 5 —氳一 2— 弊茏某）一 5 — [3，5-二（三氟 申某）茏甚Ί _2，4 —二氤一 3H - 1 ，2，4 一三唑 —3 —酮 (I25: X = c 1 ，η = 0，R ! = R 3= c F 3 ' R 2 = Η ) ______/___ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐）_ fi7 _ A7 B7 M濟部中央橾率局舅工消费合作社印製 五、發明説明（65 ) 1 I 5 一 C 3 5 — 二 ( 三氟 甲 基 ) 苯基 〕- 4 一（5 — 1 1 氯 — 2 一 甲氧苯基） 一 2 ，4 — 二氫 一 3 Η - 1 ，2， 4 1 I — 二 唑 — 3 — 酮 ( 1 - 6 S ' 3 6 m m 〇又 ) 與吡啶鹽 y—s. 1 1 酸鹽 ( 6 7 g 5 8 m m o 2 ) 混合並在2 2 5 °C下加 請 先 1 1 閲 I 熱 1 小時 冷卻後固體以乙酸乙酯 ( 2 5 m i? ) 和水（ 讀 背 1 fir I 1 5 m ίί ) 覆蓋並使之進行超音波 ( 浴 ) 數分鐘以使固體 之 注 1 I 意 1 I 碎裂而完全無玻璃壁殼 有機懸浮液以乙酸乙酯 (10 0 事 項 1 .Λ ,1 j m ) 稀釋 以水 ( 1 0 0 m il ) 飽和碳酸鈉水溶液 ( § 寫 本 裝 | 2 5 m ) 和鹽水沖洗 * 濃縮及以乙睛再結晶得 一固體 頁 | 1 • 1 4 6 S ( 9 5 % ) 〇 1 m P 2 7 5 — 2 7 8 °C 1 1 | 1 R ( K B Γ V = c m _ 1 ) 3 1 6 6 ，1 6 8 1， 1 訂 1 3 1 4 1 2 7 5 1 18 0 » 1 1 4 0 ； ! 1 1 Η N M R (300 Μ H 2 ：， D M S 0 β ) δ 1 1 6 9 2 C 1 Η d > J = 9 9 Η z )， 7 3 8 ( 1 Η d d ，J = 8 8 Η Z * 線 I 2 6 Η Z ) 1 I 7 5 8 ( 1 Η d f J = 2 Η z ) 3 1 I 7 * 9 1 ( 2 Η s ) ，8 1 7 ( 1 Η， s )， Γ 1 0 4 5 ( 1 Η s )， 1 0 4 5 (1 Η ，s ) 9 I 1 1 2 4 4 ( 1 Η * s )； 1 1 Μ S ( D C 1 ) m / z :4 2 4 ( Μ Η + ) 1 I 元素分析 ( C 1 β Η s C i F β N 3 0 2 ) 1 I 理論值 C * 4 5 3 6 ； H t 1 9 0 ； 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） -68 - 4 6 7 9 0 2 A7 _B7_^_ 五、發明説明（66 ) N，9 . 9 2。 實驗值：C，45. 28;H，1. 89: N - 9 . 7 7。 實施例2 6至3 6是依與實施例2 5相同之方法製備 〇 .謇施例2 6 4- (5 —氲一2 —弊苯某）一5 — Γ4 -(三氟甲基） 茏某]一2，4 —二氤一 3H—1 ，2，4 —三唑一 3-£. ( I 26 : X = C 1 ，η = 0，R ! = R 3 = Η， R 2= C F 3) mp 292-294 °C 元素分析（C i5H 9C 1 ! F 3N 3〇 2) 理論值：C，50. 68; H，2.60; N，1 1 . 7 3。 實驗值：C，51. 0 4 ： H - 2 . 7 4； N，1 1 . 5 5。 實施例2 7 4 一（5 —氲一 2 —羥苯基）一 5 —〔3 -（三氟甲基） 茏某]-2，4 —二氤一 3H—1 ，2，4 —三唑—3 — Μ ( I27: X = C 1 ，η = 〇，R 1 = C F 3 ' R 2 = R 3 = H )
m p 2 3 2. 5 - 2 3 3 . 5 °C --------r':- J------ir-----:J.e (请先闆請背面之注意事項异嗔寫本瓦) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） -69 - 467902 A7 _B7_ 五、發明説明（67 ) 元素分析（c 1SH eC 1 iF 3N 3 0 2 ，0 . Ο 5 E t 0 A c ) 理論值：C，50.70;H，2.63; N，1 1 . 6 7。 實驗值：<：，50. 62;11，2.56; N，1 1 · 6 4° 窗施例2 8
4 — (5 —氯一 2 -趣苯基）~ 5 ~ (4 —氟苯基）—2 ，4 一二氤一3H—1 ，2 ，4 —三唑一3 —酮 (I28: X = C 1 ’ η = 0，R 1 = R 3 = Η * R2=F.) m p 2 7 0. 5 — 272. 5 °C 元素分析（C14H9C 1 iFiN302· 0 . 0 7 5H2〇) 理論值：C，54. 77;H，3. 00; N，1 3 . 6 9。 實驗值：C，54.77;H，3,04; N，1 3 . 7 1。 實施例2 9
「2 —禪某—5 —（三氬甲某）苯基1— 5 —〔4 一（三 氩甲甚）苯基]一2 ，4—二氤一4-3H— 1 ，2 ，4 —三哗—3 —酮(I20: X = C F 3 ' η = 〇，R 1 ^ R 3 =Η，R2=CF3) m p 270-274 °C 本紙張尺度適^中國國家棕準（CNS ) A4規格（2ΐϋ25>7公釐) ~~' ' ' 1「1裝_J I 訂 ί 線 \ ·. · {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 467902 A7 B7 五、發明説明（68 ) 元素分析（C ieH BN 3 0 2 ) 值 論 mil 理 值 驗 實 8 9 6 2 8 6 3 8 8 0 9 0 4 14 1 c N C Ν 2 4 2 Η 4 2 2 Η ο 3 例 施 實 5 C I 4 5 I 基 苯 羥- 21 基 甲 氣 三 基 里 基 Η 3- A 二 1 4 2 唑I 三 1 4 2 J- -'!' 1^^1 H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 嗣 ο 3
X c η
2 R Η- 3 R- 1 R 3 析： 2 F 分值 C ρ 素論 IIm元理 Ρ 4 7 2 I ο 7
Η β 1 C 訂_ 值 驗 實
CNCN 5 1 5 1 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 3 例 施 實 51
1 8 7 2 3-C 9 3 9 2f
2 ο 3 Ν 3 F ο ο 3 Η 8 8 2 Η 氯 31 2ί 羥 51 41 基 甲 氣 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210x297公釐） 4 6 7 9 0 2 A7 _B7 _ 五、發明説明（69 ) 苯基〕一 2，4 —二氨一 3H -！ ’ 2，4 一二哩一 3 -硫酮（V' I I 31 ) 析值值 ： P 解論驗差 m髙理實誤 OC 6 7 2 1 4 7 2 c 2 ( 7 譜 3 質 ： C 0 Η \1/ 1 S 1ο 3 N 3 F 1 m P 2 P 7 2 3 : 3 5 7 8 9 1 1 ο ο
32
In In nd ^^1 I \ m^i (請先.M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 2 3 例 施 實 4 .氯 21 21 4 基 苯 基 甲 氣 三 唑
2 3 X OC 4 5 2 I 2 5 2 Pm 線 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 8 9 2 Η 1 4 c 7 ο 1 Η 6 β 1 5 C ， ( C 析： 分值 素論 元理
F
1/ 1ο 2 N 4 9 2 Η 0 5 。 7 6 4 2 , 1 . 6 8 5 8 Nc Ν 值 驗 實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -72 - 467901 A7 B7 五、發明説明（70 )
cf3 眚施例3 3 5— (5 —氯一2 -羥苯某）一4 一 Γ4 —(三氩甲某） 苯基〕一 2，4一 二氤一 3H— 1，2，4 —三唑一3 — 酮(I I 3 3 : n = 〇 ) mp 236-238. 5°C 元素分析（Ci5H9CIiF3N302· Ο . 1 E t 0 A c ) 理論值：C，50.75;H，2.71; N，1 1 . 5 3。 實驗值：C，50. 97;H，2. 81; N ， 1 1 . 3 2 。 --------r丨1裝-------訂-----〇線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印製
實施例3 4 4 — (5 —氛—2 —羥苯基）—4 —〔〔4.—(三氣甲基 )苯基]甲基〕一2，4-二氤—3H — 1 ，2，4 —三 哇一 3 —酮 (I I 34 ： η = 1 ) mp 217-219 °C 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X1297公釐） -73 - 4S7902 A7 B7 五、發明説明（γι 經濟部中央搮準局負工消费合作社印裝
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210X2W公釐） •裝' -訂 線_ -74 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 46^902 A 7 B7 五、發明説明（72 ) 元素分析（Ci5HiiC 1 iN2〇i) 理論值：C，66. 65;H，4. 10; N · 1 0 . 3 5。 實驗值：C，66. 67; Η * 4 . 2 4； N ，1 0 入 2 6 。
vm37 眚施例3 7 4_氯_2 ——胺某ί5—〔4 -(三氟甲基）苯基 ]-4H — Ί. ，2，4 —三唑 _4_ 基]苯酚. (VI I I 37) 4— (5 —氯_2_羥苯基）一5 —〔4 —(三氟甲 基）苯基〕—4H— 1，2，4-三唑—3 —胺（1. 5 g，4. ImmoJ?)置於二氯甲焼中（形成懸浮液）， 在N2T冷卻至0°C，加入3至6當量三溴化砸（2 5 m β - 1 . 0MCH2C12溶液），反應在24 eC下攪拌 1 8小時，加入1 N氫氧化鈉（8 Omj?)旋轉蒸發除去 溶劑，殘留物置於乙酸乙酯中並加入足量的THF以使完 全溶解，在以0. 1 NHC 1溶液和鹽水沖洗後，溶液以
MgSOa乾燥，以l%Ac〇H/5%甲醇之二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------- 1裝J-----訂丨：---— j線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -75 - 4 6 7 9 0 2 A7 __B7 _五、發明説明（73 ) 溶液洗提，層析得795 mg (55%) * m p 1 4 7 -1 5 5 °C。 高解析質譜（C15H10C 1 理論值：3 5 5 . 0 5 7 4 實驗值：355. 0566 誤差：2 . 3 p p m 以下的苯酚是依實施例3 7之B B I· 3方法製得。
XI38 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印裝 實施例3 8 1 一（5 —氯一2 —羥苯某）一5 — 一（三氟甲某） 苯某〕甲基]—1H —咪唑 (XI38) m p 220-225 °C 元素分析（CieHioCliFaNsOi.O. 1 5 Η 20 ) 理論值：C，56. 06;Η，2. 94; Ν，8 . 7 1。 實驗值：C，55. 65;H，2. 94; N - 7 . 8 1。 I In ^ J— ^ ~訂 J 線 (請先.M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓） -76 - 7902 A7 __B7五、發明説明（74 ) 製備2 α
XII 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 實施例3 9 Ν — (5 —氯一2 — 甲氣苯基）—（2 —酮一2 — 苯乙基）（XII39) 5 —氯—2 —甲氧苯基異氰酸酯（5. 3g，29 mmoiZ)在下溶於THF (250miZ)中並加熱 至60 °C*於此溶液中加入2 -胺基乙醯苯*HC1 (5 g，29mj?)及三乙胺（3. 8g，3 0mm〇e)， 攪拌1. 5小時，反應混合物以乙酸乙酯（2體積）稀釋 ，及以1 NHC1溶液、飽和NaC03溶液和鹽水沖洗 後以Mg S Ο 4乾燥，濃縮及以乙醚沖洗得一固體6 g ( 6 5%)。 m p 171-17 3。。； 1R (KBr ，l^cm-1) 3336，1706， 1644，1600，1560，1482，1262, 1220，1182，1126; 1 H NMR (300MHz - CDC13) δ 3 . 7 9 ( 3 H - s ) > 4 . 82(2H，d，J=4. 3 H z )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21^X297公釐) ' -77 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 167902 A7 B7 五、發明説明（75 ) 5 . 9 7 ( 1 Η * b r s ) » 6 . 7 1 ( 1 Η > d J — 8 7 H z )， 6 . 8 8 ( 1 Η » d d » J — 8 7 H z ， 2 . 5 Η Ζ ) $ 7 . 9 7 — 8 0 0 ( 2 H m ) t 8 . 1 8 ( 1 Η > d » J = 2 - 5 H z )； MS ( D C 1 ) m / z 3 1 9 ( M H + ) 元素分 析 ( C 1 β Η 1 Ξ C 1 1 N 2 0 3) 理論值 ： C * 6 0 2 9 > H » 4 7 4 ； Ν 8 7 9 o 實驗值 ； C > 6 0 • 1 7 ; H i 4 • 6 4 ; Ν 8 7 0 0
ΧΙΠ40 --------裝J-----訂-----ΤΛ線 V . .乂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 實施例4 01一（5 —氤一2- 甲氬苯某）一1 ，3 —二氣一2H- 咪唑—2 —酮（XI I I 40 )N — (5_氯一2 —甲氧苯基）一N> — (2—嗣一 2 —苯乙基） （4g，12. 7mmoJ2)加至冷的（0°C)濃硫酸中並攪拌3小時，反應混合物倒入冰水（2體 積）中並以乙酸乙酯萃取，以飽和NaHCO 3溶液和鹽 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） I 6 7 902 A7 B7 五、發明説明（76 ) 水沖洗後以Mg SO 4乾燥，以乙醚/乙睛再結晶得 1 . 3 5 g ( 3 6 % )。 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 m Ρ 1 3 3 一 1 3 4 °C t 1 R ( Κ Β Γ y ν = c m ' -1 ) 2 9 6 2 » 1 6 2 8， 1 5 7 6 » 1 2 3 6 y 1 14 1 1 1 3 0 1 Η N M R ¢3 1 0 0 Μ Η z ，1 CD 1 C 1 3) δ 3 9 0 ( 3 Η s ) 6 - 7 7 ( 1 Η » d 9 J = =8 6 H z ) » 6 9 1 ( 1 Η t d d > _ J = 8 6 » 2 峰 5 Η Ζ ) » 7 1 6 ( 1 Η » s ) i 7 • 2 2 — 7 • 2 7 ( 1 H， m ) $ 7 3 5 — 7 4 0 ( 2 H， m ) ， 7 * 5 1 — 7 5 5 ( 3 H， m ) ♦ 8 * 2 9 ( 1 Η » d » J = =2 5 H z ) t Μ S ( D C 1 ) m / z 3 ： 1 9 ( M H + ) 元 素 分析 ( C 1 β Η 13 C 1 1 N 2 0 2) 理 論 值 • C 7 6 3 9 0 ；H j 4 3 6 j Ν 9 9 3 1 0 實 驗 值 ; C » 6 3 6 6 ；H * 4 3 0 i Ν f 9 • 2 1 0 以 下 的 苯 酚 是 依 實 施例3 7 之 B B r 3 方 法 製得。 --------Λ-ί 裝 -------訂-----_:J線(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -79 — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（2I0X297公釐） 4 6 T 9 Ο 2 Α7 Β7 五、發明説明（77 )
XIII41 實施例4 1 1— (5 —氛—2 -經苯基）~ 1，3 —二氨—5 -苯基 —2Η — 咪唑一 2 — 酮(XI I I 41 ) m p 190-192 °C 元素分析（C 15H nC 1 iN 2〇 2) 理論值：C，62· 38;Η，3· 87; Ν，9 . 7 7。 實驗值：C，62. 87;Η，3. 92; Ν ，9 . 8 2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 備 製 經濟部中央搮準局貝工消費合作杜印製 例 施 實 某 苯 氧 甲 1 2 I 氛 2 I 基 苯 咪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 A7_BT_五、發明説明（78 ) 啤烷二酮 （XIV42) N — (5 — 氯一 2 — 甲氧苯基）（lg，5mmoj? )和苯基乙二酸一水合物（7 6 Omg，5mmo β)置 於無水乙醇（1 00m$)中，加入醋酸（lm5)和1 濃HC1 ，反應混合物經回流加熱3. 5小時，並在 2 4 °C下置放1 8小時*接著旋轉蒸發以濃縮，殘留物溶 '於乙酸乙酯中，以飽和NaHCO 3溶液和鹽水沖洗，以 二氯甲烷/己烷再結晶得1 g (6 3%)。 m p 2 0 0 °C ； 1R (KBr，z/scm-1) 3168，3064， 1772*1 701，1504，1444，1 4 2 6， 1408 >1260，1190，1150; 1 H NMR (300MHz - CDC 13) δ 3. 59(3H，s) ，5· 60(lH，s) ， 6. 80(lH，d，J=8. 8 H z )， 7 . 14-7. 37 ( 7 H · m )， 8 . 9 2 ( 1 H - b r . s )； MS(DCl)m/z317(MH+) 元素分析（CieHi3CliN203) 理論值：C，60. 6 7 ； H > 4 . 13； N > 8 . 8 4 » 實驗值：C，60. 47;H，4·12 ； N，8 . 8 0。 以下的苯酚是依實施例3 7之B B r 3方法製得。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 6 4 7902 A7 B7五、發明説明（79 )
經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 眚施例4 3 1— (5 -氯一2 —羥苯基）—5 -苯基一2，4 一咪唑 烷二酮(XIV43) mp 235-236 °C 元素分析（C i5H nC 1 iN 2 0 3 ) 理論值：C，59.51;H，3‘66; N · 9 . 2 5* 實驗值：C*59. 27; Η，3. 66; N，9 . 5 1。 製備4 嚼二嗤酮起始物是依 M.D.Mullican, et a 1. J . M-ed. Chem. 3 6 *1 0 9 0 (1993)所述之步驟製備。
本紙張尺度適用中國國家播莩（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1 ^^^^1 t ^^^^1 ^^^^1 t^YL—11^1 ^^1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 Λ-J線- 46/902 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（80 ) 1 | 寬 施 例 4 4 1 1 3 f f 4 ―― ( 乙 醯 肢 棊 ) _. 5 _ 氧 _ 2 — 甲 氧苹 基 甲 1 基 ) 5 3 4 二 氣 苹 基 1 3 4 - 噁 二 唑 1 1 請 1 I — 2 ( 3 Η ) — 酮 先 聞 1 I ( X V 4 4 ： X -~ C 1 > Y N Η A C * R 1 = R 4 — Η > 背 1 1 面 i R 2 : =R 3 = C 1 ) 之 注 I 意 1 5 一 ( 3 ♦ 4 一 二 氯 苯 基 ) — 1 3 » 4 -噁 二 哩 — 事 項 1 • · · · Λ 再 J. 2 ( 3 Η ) — 酮 ( 2 0 s » 8 6 6 τη m 0 H ) Ν — 1 本 裝 C 4 — ( 溴 甲 基 ) — 2 一 氯 — 5 — 甲 氧 苯 基 ] 乙醯 胺 C 頁 1 J Ρ 4 9 0 4 9 9 2 9 ) K 2 C 0 3 ( L . 9 g 1 1 1 3 8 m m 0 又 ) 和 K I ( 催 化 劑 量 ) 於 乙 睛（ 5 0 1 I m 父 ) 中 回 流 加 熱 1 8 小 時 冷 卻 後 將 反 應 混合 物 倒 入 1 訂 | 水 ( 3 0 0 m 9. ) 中 劇 烈 地 J.CM 攪 拌及 過 濾 以 乙睛 再 結 晶 1 1 1 得 淡 黃 色 晶 體 2 2 g ( 5 7 8 % ) ο 1 1 III Ρ 2 0 0 — 2 0 1 5 °C ::) 1 R ( K B r V = C m -1 ) 3 3 4 0 1 8 0 4 ， 線 1 1 4 0 4 > 1 0 1 4 8 5 0 7 3 6 1 1 Η N M R (3 c C )Μ Η z C D C ] 3) 1 I 2 2 1 ( 3 Η ) S ) 3 8 3 ( 3 Η » S )> I 4 8 7 ( 2 Η ) S ) 7 2 2 ( 1 Η ， S )， 1 1 7 4 9 ( 1 Η 9 d J = 8 4 Η Ζ ) 1 1 7 6 0 ( 1 Η ) d d J = 8 4 Η Ζ 1 1 2 0 Η Z ) ， 1 | 7 * 6 4 ( 1 Η » b r S ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4规格（210 X 297公釐） -83 - 467902 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（Si ) 7 . 86(lH，d，J = 2. Ο Η z )， 8 . 1 1 < 1 Η，s )； MS (DC 1 ) m/z 440 (Μ-Η~) 元素分析（C i4C 1 3N 3 0 4 ) 理論值：(：，48. 84;11，3.19; N > 9 . 4 9* 實驗值：C，49. 07;H，3.17; N，9 . 6 1。 以下的噁二唑酮是依實施例44之方法製備。 眚施例4 5 3 — 1： [4 -(乙醯胺基）一5 —氯一2 —甲氣苯基〕甲 某〕—5 —〔 3，5~ 二氯苯某〕—1，3，4 —噁二唑 -2 ( 3 Η )—酮 (XV45: X " = C 1 ，Y = N H A c ，R 1 = R 3 = Η， R 2 = R 4 = C 1 ) m p 144-145。。 元素分析（C i8H 14C 1 3N 3〇 4) 理論值：C，48. 84;H，3. 19; N > 9 . 4 9。 實驗值：C，48. 83;H，3. 35; N，9 7 2。 實施例4 6 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------裝j-----訂-----線 .-. .乂 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) -84 - 467 90 2 A7B7五、發明説明（82 )3 — ί (4 —(乙輸胺某）—5 —氛一2 —甲氬苯基）甲 基 基 苯 ) 基 甲 氣 三 Γν I 4 Γι' 1 5 3 4 囉 X β 4 V X /IN 酮 1 \ly H 3 /IV 2 - 唑
C Υ
3 F c == 3 R H II 4 R - z R li 1 R c A H N oc 5 5 0 2 1 2 o 2 pm 析 分 素 元 c 5 1 H 8 1 c 4 0 4 N 3 F 1 o 2 H Tx 值 值 論 驗 理 實
8 5 3 Η ,, F 9 Η 6 τ 1± 1 5 ο ， C 2 3 9 Ν
9 4 3 Η li 7 1± 5 C ο 3 9 Ν 7 4 例 施 實 3 4 c_ 基 胺 醯 乙 甲 NJ 基 苯 氧 甲 I 21 I 氯 I 5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1 rt 基 苯 聯 4 基 Η 3 /V 2 - 唑二 噁 - 4 3 X 7 4 V X ( 0 R c A H N 11 Y c
)- h P II 3 R Η = 4 R II 2 R 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 V 4 0 2 1 3 o 2 p m 析· 分值 素論 元理 c o 2 H 4 2 c /l\
3 o 3 N H 7 o 4 6 c N c N 值 驗 實 H 。 2 4 o 3 . 4 9 6 IX 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 8 4 2 5 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 467 90 2 , at B7 五、發明説明（83 ) 實施例4 8 3_ [ (4 —(乙醯胺基）一5_氯一2 —甲氣苯某）甲 某]—5 - (2 —甚基）—1，3，4一 噁二唑一 2 (3 Η )-酮(XV48： X ^ = C 1 > Y = NHAc * R"= R 4 = H，R3=R4= - CH2CH2—) m p 209 — 211 °C 元素分析（C22Hi8C 1 iN304) 理論值：C，62. 34;H，4. 28; N，9 . 9 1。 實驗值：C，62. 15;H，4. 37; N，1 0 · 0 2。 實施例4 9 3 —〔 （2-甲氧苯基）甲基]—5— [4 —（三氤甲基 )苯某]一1 ，3，4 一 噁二唑一2 (3H)—酮 (XV49： X > = H，Y = H，Ri=R2=R4=H，R 3 =C F 3) m p 107. 5-108. 5 °C 元素分析（Ci7Hi3F3N 203) 理論值：C，58. 29;H，3. 74; N，8 . 0 0。 實驗值：C，58. 30;H，3. 61; N ，7 . 9 0。 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------V--裝一；-----訂-----J_ 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 86 - 1 87902 a? _B7 五、發明説明（84 ) 管施例5 0 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製 3 - (( 5 — 氧 — 2 — 甲 氧苹 棊 )甲 基 — 5 — c 4 —( 二鼠 甲基 ) 苹 基 1 ， 3， 4 -噁 二 唑 2 ( 3 Η ) - 1_( X V 5 0 X 〆 — C 1 ，Υ = Η， R 1 = R 2 = R 4= Η ，R 3= c F 3 ) m p 14 4 -] ί 4 5 °C 元素 分析 ( C 17 Η 12 C 1 1 F X N 2 〇 3 • 0 1 Η 2〇 ) 理論 值： C 9 5 2 • 8 1 ；Η » 3 . 1 9 T N » 7 2 5 〇 實驗 值： C » 5 3 0 3 ；Η * 3 . 2 0 * N 1 7 3 1 〇 實施 例5 1 3 - C ( 2 _ 甲 氧 基 一 5 —氣 苹 基） 甲 基 ) 一 5 一 〔3， 5 — 二（ 甲 棊 ) 苹 基 〕一 1 ，3 4 噁 二 唑 -2 ( 3 Η )— 酮 ( X V 5 1 ： X C 1 ， Y = Η 1 R 1 - =R 3 = Η - R 2 = =R 4 = C F 3) m p 12 7 - -1 2 ! 8 X 元素 分析 ( C 18 Η 11 C 1 1 F β N 2 〇 3 ) 理論 值： C 9 4 7 7 5 ；Η 9 2 . 4 5 t N » 6 1 9 0 實驗 值： C » 4 7 * 8 3 ；Η » 2 . 4 2 t N * 6 1 7 〇 實施例5 2 ----------裝 ~Ί (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Οχ 297公釐） -87 - 4 6 7 90 2
5 基 苯 基甲 氟 三 2 - 唑二 噁 - 4 3 1- RΗ-IΥ —1CII 〆X 2 5VX fv 同 画 _ vlyΗ 3 Γν c
3Fc II 4RH II 2R II 3R V 2 5 1 - 1 5 IXp m 析： 分值 素論 元理 H 7 1c c 3o 2N 3F 2 值驗實
c N c N 4 6 2H 1 7 8 4 6 3 2H 〇 9 8 3 6 8 6 4 8 7 6 ---------1 裝 j — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 5 例 施 實 5- 基 氧 甲 1 一 2 rt η- 3 基甲 J__^ 基 苯 氯 51 3 訂. 基 苯 氯二- 5_ £-Η 3 fv 2- 唑二 噁 一 4 3 X Η
3 5V
X
4R Η 2R
CII 1RΗII Υ Ϊ ) 1 1 c C
3R 〒 1R 線 cc 3 7 I 2 7 1pm 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 c 1 1 H 9 Θ 1± 1 4c ， (c 析： 分值 素論 元理 N c Ν值驗實 4 5例 施實 Λ—y 3ο 2Ν 3 7 8 2H 3 8 6 2 7 6 8 2Η 5 〇 7 1 3 9 4 7 本紙乐尺度適用中國國家捸準（CNS ) Α4規格（210χ297公嫠） β d 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 7 9 0 2 a? B7五、發明説明（86 ) 3 — Γ (5 —氯一2 —甲氧苯基）甲某]_5 —〔2 —氟 —4一（三氟甲基）苯基]—1 ，3，4 一噁二唑一2 ( 3 Η )-酮(XVS4:X 〜Cl * Y = Η - R 1 = F， R 1 = R 3 = Η，R2 = R4 = C F 3) m p 12 6 — 128 °C 兀素分析（CivHiiC 1 iF4N2〇3) 理論值：C，50.70;H*2.75; N - 6 . 9 6。 實驗值：C，50.55:H，2.66;N，7 . 0 7。 眚施例5 5 3 — [ (5 —氯一2 —甲氧苯某）甲基Ί — 5 —〔4 一氟 一3_ (三氟甲某）苯基]—1 ，3，4 一噁二唑一 2 ( 3 Η ) -酮(XV55: X ^ = C 1，Y = Η > R 1 = R 4 = Η，R 2 = C F 3 > R 3= F ) m p 118 — 119 °C 元素分析（C , 7 Η ! ^ C 1 , F 4 Ν 2 Ο 3 ) 理論值：C，50. 70; Η，2. 75; Ν * 6 . 9 6。 實驗值：C，50. 70:Η，2· 72; Ν ，7 0 1 。 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 467902 五、發明説明（87 )
XVII56·57 眚施例5 6 3 —〔 （5 —氯一2-甲氣苯基）甲基〕一5 - [2 —( 1H —咪唑一 1 一某）一4—(三氟甲基）苯某1 _1 ， 3，4 —噁二唑一 2 (3H)—酮（XVIIs” 3 —〔 （5 —氯一2-甲氧苯基）甲基〕一5 —〔2 一氣一 4—(三氣甲基）苯基〕一 1 ’ 3，4_囉二唾一 2(3H)-酮（1. 2g，2. 97mmo 又）和咪唑 ( 2 6 9 mg，3. 95mm〇32)SN2 及室溫下置於 DMF (7mJ?)中，分批加入氫化鈉（135.mg， 4. 6 m m 〇 ) (80%)，反應混合物經加熱至80 °C，歷時3小時，溶液以飽和氯化銨溶液稀釋及以乙酸乙 酯萃取，有機層以水和鹽水沖洗，以Mg S 0 4乾燥，於 SO 2上濃縮，以1 5%乙酸乙酯/氯仿洗提，得 1 . 1 6 g ( 6 1 % )。
mp 143. 5-151 °C 元素分析（C2〇Hi4C 1 iFaNaOa) 理論值：C，53. 29;H，3. 13; N，1 2 . 4 3。 實驗值：C，53. 36;H，2. 95; 本紙張尺度速用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1. · ί i - J --1 I I .1 ^^—4 I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 線 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 -90 - 7 9 0 2 a? B7 五、發明説明（88 ) N > 1 2 . 2 4。 以下的咪唑是依實施例5 6之方法製備。 實施例5 7 3 — Γ 〔 （5 —氲一2 —甲氧苯基）甲基]一5 — Γ4 — (1H —咪唑—1—某）一3—（三氤甲某）苯基]—1 »3 ，4 一噁二唑一 2 (3H)—酮(XVI I 57 ) m p 1 4 8 - 1 5^0 °C 元素分析（CwHMCliFalsUOs) 理論值：C，53. 29;Η，3· 13; Ν，1 2 4 3。 實驗值：C，53. 1 5 ； Η - 3 . 10; N ，2 1 . 2 4 。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) a Me
經濟部中央搮隼局身工消费合作社印製 啻施例5 8 4—(乙醯基甲胺某）一5 —氛一2 —甲氣基苯甲酸甲酯 4 一（乙醯胺基）一 5 —氯一 2 —甲氧基苯甲酸甲酯 (10. 0g，38. 08mm〇5)在下溶於無水 THF(25〇mJ2)中，分批加入1. 23g氫化鈉（ 80%，41. Ommo芡），加入碘化鉀（2. 5m芡 >40. lmmoi?)，反應混合物經回流加熱5小時， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） 4 6 7 9J^2- 五、發明説明（89 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 期間加 入 Μ e I 和 N a H 以使 ：反 應 完 全 > 加 1入 水 並 旋 轉 蒸 發以使 溶 液 濃 縮 t 殘 留 物 置於 乙 酸 乙 酯 中 _νΛ 並 :以 Pm 水 沖 洗 > 及以Μ g S 0 4乾燥1 ，於 SO s 2上 層 析 » 以 5 5 % 乙 酸 乙 酯 /己烷 洙 提 t 得 4 * 4 7 g ( 4 5 % ) f m p 1丨 0 5 — 1 0 7 °C 1 R ( K Β Γ V = c m "1 ) 3 0 4 0 » 1 7 1 2 j 16 6 2 > 1 2 4 2 f 1 Η N M R (3 0 C )Μ H z -D M S 0 - d β) (5 1 . 7 2 ( 3 Η 9 s ) f 3 . 0 7 ( 3 Η 9 s ) > 3 . 7 9 ( 3 Η s ) i 3 . 8 4 ( 3 Η 9 s ) > 7 . 4 1 ( 1 Η * s ) y 7 . 1 ( 1 Η s ) MS ( D C 1 ) m / z 2 7 2 ( Μ Η + ) 元素分 析 ( C 2 2 H 14 C 1 ! N , 0 4) 理論值 C J 5 3 0 5 ；H 5 1 9 Ν » 5 1 5 0 實驗值 ： C 5 3 0 5 ；H > 5 0 5 r N ， 4 . 9 6。
Me-N --------^_|^------ir-----)¾ '—.· ; V (請先聞讀背面之注意事K..4.填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X2S7公釐） -92 - 467902 A7 B7 五、發明説明（90 ) 實施例5 9 4 —(乙某甲胺某）一5 —氯一2 —甲氧某苯甲醇 4 一（乙醯基甲胺基）一5 —氯一 2 —甲氧基苯甲酸 甲酯（2g，7. 36 minoj?)置於無水 THF( 5 Omj?)和4 0 m义乙醚中，分批加入氫化鋰鋁（ 5 5 8 m g · 1 4 . 7 m m o )，攪拌反應混合物2小 時，而後冷卻至0°C，以1 N氫氧化鈉溶液使反應驟停， 過濾所得之懸浮液，濾出的鹽以大量的THF沖洗，濾液 經旋轉蒸發濃縮得1. 6g(89. 5%)油狀物，爲產 物與4一（乙醯甲胺基）_5 —氯—2_甲氧基苯甲醇之 5 : 1混合物。產物： 1 H NMR (300MHz > DMS0-d6) δ 經濟部中夬梯準局貝工消费合作社印製 1 . 0 6 ( 3 Η， t J — 7 • 0 3 H z )， 2 . 6 9 ( 3 Η， S ) » 3 · 0 1 ( 2 Η， q ，j = 7 0 H z )， 3 . 7 7 ( 3 Η， S ) T 4 . 3 9 ( 2 Η， d J = 5 7 H z ) 1 5 . 0 1 ( 1 Η， t J = 5 7 H z ) y 6 . 6 9 ( 1 Η ， s ) » 7 . 2 7 ( 1 H ，s
本紙張疋度適用中國國家摞準（CNS > Α4規格（2丨0X297公釐） ----------^裝一*,-----訂-----i—線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -93 - 4 67 90 2 A? B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（91 ) 1 1 實 施 例 6 0 1 1 驟 1 : 4 _ ( ( 4 一 甲 氧 苹 基 ) 甲 碁 j 嗎 啉 中 間 物 1 I 4 一 甲 氧 苯 甲 基 氯 ( 2 5 8 » 0 1 6 m m 0 β )、 請 先 .聞 1 1 | 嗎 啉 ( 1 4 g 0 1 6 m m 0 ) 和 碳 酸 Λμι 鉀 ( 2 2 g ， 1 I 0 1 6 m m 0 ) 置 於 乙 睛 中 並 加 入 K I ( 8 7 g， 讀 背 1 1 面 | 0 0 4 m m 0 il ) t 反 應 混 合 物 經 回 流 加 熱 1 8 小 時， 之 注 意 1 | 過 濾 * 及 濃 縮 濾 液 及 以 苯 進 行 共 沸 蒸 餾 得 1 7 5 g ( 事 項 再 1 I 8 8 % ) 油 狀 物 § 寫 本 裝 I 1 R ( f 1 m V — c m -1) 2 9 6 5 » 2 0 8 6 9 頁 1 1 5 1 4 » 1 2 4 6 1 1 1 8 8 6 6 1 | 1 Η N M R (3 0 ( D Μ Η z · D M S 〇- -da) <5 1 I 2 2 9 ( 4 Η b Γ S ) Τ 3 3 5 ( 2 Η s )， 1 訂 | 3 5 3 ( 4 Η t j = 4 - 4 Η Z ) 1 1 I 3 7 1 ( 3 Η s ) » 1 1 6 8 6 ( 2 Η d j = 8 5 Η Z ) |、_ 7 1 9 ( 2 Η d j = 8 • 5 Η Z ) 線 1 Μ S ( D C 1 ) m / ζ 2 0 8 ( Μ Η + ) 1 I 驟 2 鲁 2 甲 氧 棊 5 ( 4 嗎 甲 棊 ) 苯 甲 醇 1 1 Γ 4 一 C ( 4 — 甲 氧 苯 基 ) 甲 基 ) 嗎 啉 ( 5 g » 1 i 2 4 • 1 m m 0 Si ) 和 輔 溶 劑 Ν Ν 9 N - » Ν t N ^ 1 1 — 五 甲 基 乙 胺 ( P Μ D τ A ) ( 5 4 m > 2 6 .0 1 1 τη m 0 ) 於 無 /! W 水 T Η F 中 在 Ν 2下冷卻至- -Ί £ °C 經 1 I 由 針 筒 加 入 2 0 m 兑 S e C 一 Β U L i ( 1 3 Μ 9 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 6 4 7902 at B7 五、發明説明（92 ) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 2 6 0 m m 0 ίΐ ) > 反 應 混 合 物 經攪 拌 2小時 > 加入 D Μ F ( 3 5 m 4 0 m m 0 H ) 繼之回 '>0 Υττη 至室溫 » 濃 縮 溶 液 並 將 殘 留 物 置 於 乙 酸 乙 酯中 及以鹽 水 沖洗和 使 之 乾 燥 σ 所 得 之 酸 在 Ν 2下置於甲醇 (5 0 C > m β )中 ，及在 室 溫 下 分 批 加 入 氣 硼 化 鈉 ( 8 7 5 mg » 2 3 . 0 m m 0 1 ) ， 攪 拌 4 5 小 時 後 加 入水 ( 2 0 m )，旋 轉 蒸 發 以 使 溶 液 濃 縮 使 殘 留 物 於 乙酸 乙 酯和水 間 分配， 有 機 層 以 鹽 水 沖 洗 於 S i 0 2上層析， 以甲醇/乙酸乙. 酯 / 己 院 ( 1 ： 2 7 ) 洗 提 ) 得 2 . 3 g ( 4 0 % )油 狀 醇 * 1 R ( f i 1 m V = c m —1 ) 3 4 0 0 ，2 8 1 0， 1 6 1 2 1 2 5 0 1 1 1 6 10 3 4 ； 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η : Ϊ D M S 0 - -d 6 ). δ 2 3 0 ( 4 Η b Γ s ) 3 .3 6 (2 Η s )， 3 • 5 4 ( 4 Η t J = 5 - 6 Hz ) j 3 3 7 ( 3 Η s ) 4 4 6 ( 2 Η d ί J = 5 6 Hz ) « 4 9 9 ( 1 Η t Ί J 5 6 Hz ) f 6 8 5 ( 1 Η d * J = 8 3 Hz ) y 7 1 0 ( 1 Η d d J = 8 2 Η Z )， 7 3 0 ( 1 Η s ) • Μ S ( D C 1 ) m / ζ 2 3 8 ( Μ Η + ) (請先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度速用中國國家搮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -95 - 4 67 90 2 A7 _B7 經濟部中央椟準局負工消費合作社印製 五、發明説明（93 ) Q’ ^^co2cn och3 · 眚施例fi 1 只一 Η—·咪唑一 1 一基）一2 -甲氬苯甲酸甲酯 5 —溴一 2 —甲氧苯甲酸甲酯（5g ，20. 4 mmoj?)、咪嗤（1- 4g，20. 6mm〇iZ)和碳 酸鉀（2. 9 g * 2 0 . 7mmoJ?)於 DMF 中在 N2 下加熱至145 °C，同時分批加入碘化亞銅（1. 5g， 7 . 9 m m 〇 )，反應在此溫度下攪拌18小時，使之 冷卻，以寅氐鹽墊過濾，濾出的鹽以大量的甲醇沖洗’減 液在真空下濃縮，殘留物置於乙酸乙酯中，以水和鹽水沖 洗及乾燥，於S i 0 2上層析，以甲醇/乙酸乙酯/己院 (1:1:3)洗提，得3 g (63%); 1R (KBr，p = cm_1) 3430，1726 ’ 1512，1232，1068; 1 H NMR (300MHz，DMS〇-de) 5 3 . 8 0 ( 3 H * s ) ，3. 85(3H，s) ’ 7 . 0 7 ( 1 Η， s )， 7 . 2 7 ( 1 Η， d ，J = 8 . 8 H z )， 7 . 6 9 ( 1 Η - s )， (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) --裝一 -訂· 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 96 467902 A7 B7五、發明説明（94 )7 . 7 6 - 7. 8 2 ( 2 Η * m )，8 . 1 8 ( 1 Η，s )； MS (DCl)m/z233 (MH+)
och3 ------— J--Ί —Ji (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬搮準局貝工消費合作社印製 實施例6 2 5 —（1H —咪唑一1—基）一2 —甲氣苯甲醇 5_ (1H —咪唑一1—基）一2-甲氧苯甲酸甲酯 (2g，8. 6mm〇5)在N2T於無水THF中冷卻 至0°C，加入L i A 1 H4，反應混合物在2 4°CC攪拌 18小時，依序逐滴加入水（0. 7mj?)和15%氫氧 化鈉溶液，所得之懸浮液經過濾和濃縮得1. 3g(74 % ); 1 H NMR (300MHz >DMS〇-de) <5 3 . 8 1 ( 3 H - s )， 4. 52(2H，d，J=4. 3 H z )， 5.81(lH’br.s)， 7. 0 4 - 7. 0 6 ( 2 H * m )， 7 . 43(lH，dd，J=8. 7Hz， 2 . 8 H z )， -訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） -97 - A7 467902 _________ 五、發明説明（95 ) 7. 52(1H，，d，J=2· 8 Η z )， 7· 58〈1H，s)，8. 07(lH，s); MS (DCl)m/z205 (MH+)
Br a 〇CH3 實施例6 3 步篇1 : 〔 （5 —溴~2 -甲氧苯某)甲基]二甲基（1 ，1 一二甲乙某）甲矽烷 5 —漠一鄰一茴香醒（30g，〇. 14mo_C)置 於無水THF ( 3 OmJ2 )和5 OOmi甲醇中，以1 〇 分鐘的時間分批加入氫硼化鈉（8g，〇. 21.ιη〇β) ，攪拌反應混合物3小時·而後以5%H C 1溶液使反應 驟停，旋轉蒸發以除去溶劑’殘留物置於乙酸乙酯中，以 1 N HC 1溶液沖洗，以水和鹽水沖洗，以MgS04 乾燥，濃縮得29. 4g (97. 2%)油狀物。 醇（20. 0 g > 0 . 092m〇5)、第三丁基二 甲基甲矽烷基氯（15. 28g，0. l〇moj2)和咪 唑（13. 82g’0. 20moj?)於 DMFC100 mj?)中攪拌18小時，將溶液倒入水（250mJ?)) 中並以己烷/乙醚（1 : 2)萃取，有機層以 1 N HC 1溶液沖洗’以水和鹽水沖洗，以Mg SO 4乾 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------„ 裝 I,1 (請先聞讀背面之注$項再填客本頁) 訂 線 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 ' 98 - 6 7 90 2 A7 B7 五、發明説明（96 ) 燥 9 濃 縮 得 —' 油 狀 物 1 於 静 i置 後 結 晶 得 2 9 9 g ( 9 8 % > 責 m Ρ 2 8 — 2 9 中 5 °C > 1 R ( Κ Β r > V = c m 1) 2 9 5 4 » 2 9 3 0 1 4 8 8 » 1 4 6 0 > 1 2 5 8 9 1 0 9 4 t 1 Η N M R (3 1 0 c )Μ H ζ ， C D C 1 a) δ 0 0 6 ( 6 Η » s ) 9 0 8 9 ( 9 H > s ) 9 3 7 5 ( 3 Η * s ) ， 4 6 3 ( 2 H » s ) » 6 9 0 ( 1 Η d > J = 8 6 H z ) » 7 3 7 ( 1 Η » d d * J — 8 6 H z 2 6 Η Ζ ) ) 7 4 2 ( 1 Η » d 9 J = 2 5 H z ) Μ S ( D C 1 ) m / Z 3 3 1 ( M H + ) 元 素 分 析 ( C 14 H 2 3 B r 1丨 □ 2 S i l) 理 論 值 ： C 9 5 0 7 5 > Η t 7 0 0 e 實 驗 值 C » 5 0 8 9 1 Η 9 6 9 5 0 --------/ -I裝丨.-----訂------Γ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /=\
經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 张驟2 : 2 —甲氧基—5 — (_1 —申基一1H —眯唑_2 一基）苯甲醇 正丁基鋰（5· 2mi之2. 5M己烷溶液）在一 78°(：及^^2下逐滴加至N —甲基咪唑（2g，24· 4 張尺度適用中國國家標隼（C^)A4规格（210X297公釐) ~ 7 90 2 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 __B7__五、發明説明（97) mmoj?))於THF (26miZ)之溶液中’溶液經攪 拌2. 5小時，接著加入溶於22m)2相同溶劑之氯化 鲜（3. 3 3g， 24. 4mm〇i2)及移除冰浴’ 30分後，加入四（三苯膦）鈀（〇) ’繼之加入〔（5 一溴一2 —甲氧苯基）甲基]二甲基（1 ，1 一二甲乙基 )甲矽烷（9. 7g’ 0· 15mmo^)之 THF 溶 液（14mJ^)，反應混合物經攪拌回流加熱2小時•冷 卻至室溫，另加入溶於30 ml THF之氯化鋅（ 6. 7 7 g · 2 4. 4 m m 〇 ^ )，再使溶液回流2小時 ，旋轉蒸發以除去溶劑，加入EDTA二鈉鹽之溶液C 56. 4g於700m5水）’PH調至氯仿萃取產物’ 有機層以水和鹽水沖洗’以Mg S 04乾燥’於S i 〇2 上經快速層析純化（以35% THF/苯洗提）得 4,32g(53%)。 將產物置於THF (4 5mi2)中，及逐滴加入17 氟化四正丁基銨溶液（1M之THF溶液’9· 33 m 〇 ^ )，攪拌反應混合物4小時，加入氯化銨溶液（5 m 9. ) *繼之加入飽和Na CO 3溶液，萃取至乙酸乙酯 中，有機層以鹽水沖洗及濃縮’以乙酸乙酯再結晶得2 · 2 2 g (79%)； m p 116.5-118。。； 1R (KBr > v = cm-1) 37l〇 «1612 1 1506，1478，1358，1252，1054; 1 H NMR (300MHz »DMS〇 — d6) δ (請先聞讀背面之注意事項再填窝本育) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 467902 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（98 ) 3 . 6 9 ( 3 Η - s )，3. 8 1 ( 3 Η > s )， 4 . 53<2H，d，J = 5- 7Hz)， 5.16(lH，t，J=5.7Hz)， 6 . 92(lH，d，J = l. 1 H z )， 7. 01(lH，d，J=8. 5 H z )， 7*18(lH，d，J = l*〇Hz)， 7 . 50(lH-dd*J = 8. 5Hz，2.2Hz)， 7.68(lH，d，J = 2.2Hz); MS(DCl)m/z219(MH+)元素分析（C i2H 14N 2〇 2)理論值：C，66.04;H，6.47; N，1 2 . 8 4。實驗值：C，66.13;H，6.09; N > 12. 84。以下的2 —吡啶基衍生物是依類似於實施例6 3之方 法製備》 〇 〜〇ch3 眚施例6 4 (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) Ί裝' 訂 線_ _ —fe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公董） -101 - 157902 經濟部中夹橾準局月工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（99 ) 2 —甲氧基一5 —（2 —吡啶基）苯甲醇 m p 92-93。。； lR(KBr - ^ = 0111-1) 3324* 1584> 1562，1436，1272，1042，782 1 H NMR (30 0 MHz - DMSO-de) δ 3 . 8 2 ( 3 Η，s )， 4 . 56(2H，d，J — = 5.7Hz)， 5 . 13(lH>t*J = 5- 7Hz)， 7-02(lH-d*J = 8- 6Hz)， 7- 23-7*27(lH-m)， 7.77 — 7.86(2H，m)， 7 . 94(lH.，dd，J=8. 6Hz， 2 * 4 H z )， 8- 17(lH-d>J = 2. 3Hz) > 8*59-8 *62(lH-m)； MS (DCl)m/z216 (MH+) 元素分析（C 13H 13N β 2) 理論值：C，72. 5 4 ； H - 6 . 0 9； N，6 . 5 1。 實驗值：C，72. 66;H，6. 01; N ， 6 . 4 9。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4规格（210X297公釐） 4 6 7 9 μ 2 Α7 __Β7五、發明説明（1GG)
經濟部中央橾準局®:工消费合作社印製 實施例6 5 3 —〔 〔2 —甲氣基一5 — (4 —嗎咻甲基）苯某]甲基 ]—5 — Γ4 —（三氟甲基）苯基]—1 ，3，4 —噁二 唑-2 ( 3 Η )-酮（X V 65 : X，=嗎啉甲基，Υ = Η * R1=R2=R4=H - R3=CF3) 5 -〔4 -(三氟甲基）苯基〕-1，3，4—噁二 唑一2(3H)-酮（lg，4. 3 m m ο ) 、2 -甲 氧基一(4-嗎啉甲基）苯甲醇（1. 05g，.4. 3 mmoj?)和三苯膦（1· lg，4. 3mmoJ?)在 0 °(：和？^2下溶於THF (ΙΟΟιηβ)中，逐滴加入二乙 基偶氮二羥酸酯（〇· 68ml ，4. 3 m m 〇 ^ )，並 在2 4°C下攪拌18小時，於S i02上濃縮，以20% THF/苯洗提及自乙醚結晶，得1. 35g (70%) e m p 124-125 °C 元素分析（C 22H 22F 3N 30 4) 理論值：C，58. 80;H，4. 93; N ， 9 . 3 5。 1.- u J ^裝 ~^ n 訂 If 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Μ规格（210X297公釐） -103 - 經濟部中夬標率局貞工消費合作杜印製 67 902 A7 B7五、發明説明（101 ) 實驗值：C，58. 70;H，4.81; N，9 · 16。 以下噁二唑酮依類似於實施例6 5之Mitsunobu步驟 製得。 實施例6 63 —「5 —氯一4一 Γ (乙基甲胺某）一2 —甲氣苯基] 甲基〕一1 ，3 ，4 —噁二唑-2 (3H)—酮(XVee: X 一 =乙基甲胺基，Υ = Η * = H，R3=CF3) m p 105 — 107 °C 元素分析（C2tJH18C 1 iFaNaOa) 理論值：C，54. 37;H，4. 33; N，9 5 1。 實驗值：C，54. 27;H，4. 32; N，9 . 4 1。 實施例6 73 — i 〔2 —甲氧某一5- (2 —吡啶某）笨某1甲基] 一 5 —「4 —(三氩甲基）苯基1 — 1 ，3，4一囉二唑 -2 ( 3 Η )-酮(XV67： X ' = 2—吡啶基，Υ = Η ,R1=R2=R4=H , R3= Cp3) mp 165-166 °C元素分析（C22H16F3N303) -----I----Ί —J — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >八4規格（21〇X297公釐） -104 - 467902 A7 B7 五、發明説明（1〇2) 理論值：C，61. 83;H，3. 77; N，9 . 8 3。 實驗值：C，60. 48;H，3. 87; N ，9 . 6 6。
眚施例6 8 3 — 〔 （4 -胺甚一5 —氯一 2_甲氩苯某）甲基]一 5 —〔3，4 一二氛苯某]—1，3，4 一噁二唑一 2(3 Η ) — 酮(XVI68： R 1 = R 4= Η，R2=R3=C 1 ) N -〔2—氯—4 —〔 〔1 ，5 —二氬一5 —酮一 3 —〔3，4 一二氯苯基〕—1，2，4_ 噁二唑—1 一基 〕甲基一5 —甲氧苯基〕乙醯胺（lg，2. 45 mmoj)置於無水乙醇（1 1 Οιηβ)中，加入濃 HC1溶液，反應混合物經回流加熱1小時 ，旋轉蒸發以除去溶劑，殘留物置於乙酸乙酯中（加入一 些THF以使溶解），以NaHC03溶液沖洗，乾燥（ MgS04)和濃縮得 903mg(92%) 〇 m p 1 9 6 - 1 9 7. 5 °C ； 1 H NMR (30〇MHz >DMS0-d6) δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I'- -T 裝 — 訂 i 1— 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央椹準局貝工消费合作社印裝 -105 - 467902 經济部中夬標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（1〇3) 3. 6 9 ( 3 Η · S ) - 4 . 7 4 ( 2 Η - s )， 6. 5 7 < 1 Η * s ) ，6 · 68(3H，Br. s )， 7 1 7 ( 1 Η，s )， 7. 70(lH，dd，J=8. 4 Η z > 1 . 9 Η z )， 7. 77(lH，d，J-=8. 4 H z )， 7. 89(lH，d，J = l. 9 H z )， 13CNMR (75MHz，DMSO-de) 5 156. 70，152.43，150. 4 9， 144. 0 6-134. 23*132. 23> 13 1. 65，130. 15，126. 90， 1 2 5. 4 1*1 2 4. 0 4-1 1 2. 81， 1 0 9. 1 6*9 9. 40，55. 63，44. 06; MS(DCl)m/z400(MH+) 以之苯胺是依實施例6 8之方法製備》 實施例6 9 3- ί (4 —胺基一 5 -氯—2 —甲氣苯基）甲基〕一 5 一 Γ4 —(三氟甲基）苯基1 一 1 ，3 ，4 —噁二唑一2 (3 Η )-酮(XVI 89 ： R1=Ra=R4=H， R 3= C F 3) m p > 1 9 0 °C 元素分析（Ci7H13F3N303· 1 . 〇HC 1 ) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) " ~ ' ' -106 - .^ϋ· In n --- I —J I -,- ^^1 HI -----、一"JJ— ^^1 n HI (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 467902 A7 B7五、發明説明（104) 理論值：C，46. 81;H，3. 24; N > 9 . 6 3。 實驗值：C，46. 97;Η，3· 19; Ν 1 9 . 5 4。
經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 實施例7 0 2 —溴—ν_2 —氛—4 —〔〔 1，5- 二氫一 5 —酮_ 3 —〔4—(三氟甲基）苯基]—1 ，2，4_嚼二唑一 1—基]甲某]—5 —甲氧笨基]乙醯胺 (X I X τ 0 ：Q N = B r ) 3 —〔 （4 —胺基一5-氯一 2 -甲氧苯基）甲基〕 —5 —〔4_ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4一噁二唑 —2(3Η) —酮（3g，7. 5mmoJ?)和吡啶（ 0 . 6 8ml - 8. 41mm〇i)在]SF2 下溶於 THF (3 5mj?)中並冷卻至0°C，逐滴加入溴乙醯基 漠（0 72m芡，8. 2 6 m m 〇 ^ )，反應混合物在 2 4 °C下攪拌1 8小時，接著分配於乙酸乙酯（4 0 0 mj?)和0.1N HC1溶液（50mi?)間，有機層 --------{;)^裝 ------釘-----^線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X29?公釐） 經濟部中央搮準局员工消費合作社印裝 467302 A7 _B7_ 五、發明説明（105 ) 以飽和NaHC03溶液和鹽水沖洗，以MgS04乾燥， 加入活性碳（ 5 0 0mg)，溶液以寅氐鹽墊過濾，濃縮 得 3.8g(98%); m p 14〇 — 182°C； (dec)； 1R (KBr，v = 3348，2792， 1784，1672，1594，1234，1168, 1 0 6 6； 1 H NMR (300MHz，DMS〇-d6) 5 3. 7 7 ( 3 H - s ) - 4 . 1 5 ( 2 H · s )， 4 . 9 0 ( 2 H - s ) · 7 . 4 7 - 7. 4 8 ( 2 H > m )， 7. 8 6 ( 2 H * d · J = 8 . 4 H z )， 7. 96(lH>d-J=8. 3 H z )， 9 · 3 0 ( 1 H，s ); MS (ESl)m/z520 (MH+) 元素分析（CuHwB r ! C 1 i F 3N 3〇 4) 理論值：C，43. 83;H，2. 71; N，8 . 0 7。 實驗值：C，43. 68;H，2. 54; N，7 · 7 7。 窗施例7 1 N — 2 —氯—4 —「f 1 ’ 5 —二氯—5 —嗣—3 - Γ 4 一 氬甲某）茏某]_1 ，2，4 —噁二啤一1 一基1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）, nQ : ^^1- 1 -ϊ Γ^— —^^1 f -- - - ^^1 - - m^i I i-.i 1 I- I___-vn^i {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 7 90 2 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（106) S. 基 Ί 一 5 一 甲 氧 苹 棊 ) 一 4 — 嗎 乙 酶 胺 (X X 7 1 ; Q N 二 嗎 m ) 2 — 溴 — N — 2 — 氯 — 4 — C 1 5 — 二 Μ — 5 — aaej 酮 — 3 一 C 4 — ( 氟 甲 基 ) 苯 基 J — 1 t 2 9 4 — 噁 二 唑 — 1 一 基 甲 基 〕. — 5 — 甲 氧 苯 基 乙 醯 胺 ( 1 0 g » 1 9 m m c l ) 、嗎啉 ( 1 6 7 m g L · c ) m τη 0 ) 、 碳 酸 鉀 ( 2 6 2 m g t 1 • 9 m m 0 ) 和 K I ( 7 8 m g ) 溶 於 乙 腈 ( 1 0 0 m 9. ) 中 加 熱 回 流 3 5 小 時 y 過 濾 反 應 混 合 物 ) 旋 轉 蒸 發 使 之 濃 縮 > 殘 留 物 置 於 乙 酸 乙 酯 中 並 以 水 和 鹽 水 沖 洗 9 以 乙 再 結 晶 得 9 0 0 mg (9 0 % ) β m P 1 7 8 一 1 7 9 °C k m P 1 7 8 — 1 7 9 V 1 R ( K B r P = C m -1 ) 3 4 3 4 2 8 4 8 » 1 7 7 2 * 1 6 9 6 1 5 2 8 1 3 2 4 1 1 1 8 ; 1 Η N M R (3 C )0 Μ Η z D M S 0 - d β ) δ 2 5 6 ( 4 Η » b r s ) 3 1 8 ( 2 Η S ) 9 3 6 5 ( 4 Η t 1 J = 4 3 Η ζ ) 3 7 8 ( 3 Η » s ) > 4 * 8 8 ( 2 Η S ) 7 5 0 ( 1 Η s s ) 7 8 8 ( 2 Η 9 d » J = 8 5 Η Ζ ) 7 9 6 ( 2 Η > d t J = 8 4 Η ζ ) > 8 0 4 ( 1 Η 9 s ) » 9 9 4 ( 1 Η S ) r Μ S ( E S 1 ) m / z 5 2 0 ( Μ Η + ) 元 素 分 析 ( c 2 3 Η 2 2 c 1 ! F 3 Ν 4 〇 5 ) 請 先 .閲 * 之 注 章 項 再 填 頁 訂 線 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（21〇χ2ί»7公釐） -109 - 6 4 / b u A7 _B7_ 五、發明説明（107) 理論值：C，52. 43;H，4. 21; N，1 Ο . 6 3。 實驗值：C，52. 3 1;Η，4· 08; N，1 Ο . 5 6。 以下實施例7 2 — 7 4之化合物是依實施例7 1之方 法製備。 實施例7 2
N — C2-氯一4 一 [ 〔2，3 —二氤—2 —酮—5 —〔 4 —(三氟甲某）苯基]—]，3，4 一噁二唑一 3_基 ]申某]-5—申氬苯某]-4-申某一1-哌腠乙醯胺 (X I X72: QN = N —甲基哌嗪） m p 190. 5-192. 5 °C 元素分析（C24H25C 1 iFsNsOd 理論值：C，53·39;H，467; N，1 2 9 7。 實驗值：C，53. 34;H，4. 72; N - 1 2 . 8 0 β 實施例7 3 Ν —〔2 —氛—4—〔〔2，3~~ 二氫—2 —酮—5 —〔 4 —(三氣甲基）苯基〕—1 ’ 3，.4 —螺二嗤—3 —基 1甲基]一 5 —甲氬笨基]-4 一苯某一1 一 Ρ柄噻乙醯胺 ^^^1· n ^—t m ^1. c ^^^1 . - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部尹夬揉準局負工消費合作社印裝 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） 110 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 / 9 u ‘ A7 _B7 _ 五、發明説明（108 ) (X I X73: QN = N - 苯基嚒嗪） m p 2 2 - 8 - 2 3 0 °C 兀素分析（匸29!^；27〇111^3^5〇4) 理論值：C，57. 8.9;H，4. 52; N > 1 1 . 6 3 - 實驗值：C，57, 90;Η，4· 54; Ν，1 1 · 5 9。 眚施例7 4
Ν — Γ 2 — Μ 4 — Γ ί 2 ’ 3 —二氫—2 —酮—5 —〔 4一（三氩甲基）苯甚1 一1 ，3，4 一噁二唑—3 —基 ]甲基]—5 —甲氬苯基]一 2 —（二甲胺基）乙醯胺 (X I X74: QN =二甲胺基） mp 140. 5-143. 5°C 元素分析（C2iH2OC1iF3N4〇4*0. 1 Η 20 ) 理論值：C，51. 81;Η，4· 19; Ν，1 1 . 5 1。 實驗值：C，51. 42;Η，4· 24; Ν ， 1 0 . 9 0 ο
χνιπ75 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------V I!裝一1 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .tr 本 4 6 7 9 0 2 A7 A 7 B7 五、發明説明（i〇9) 經濟部十央揉隼局貝工消费合作社印策 眚施例7 5 3 - C ( 5 氯 2 甲氣苯基） 甲基] 5 - r 4 - ( 三氟 甲 基 ) 苯基 ) 1 ，3 4 噁二唑 2 ( 3 H ) 碕酮 ( X V I I I 7 5 ) 3 — C ( 5 一 氯 — 2 — 甲氧苯基）_ 5 -〔 4 —( 二 氟甲基） 苯基 ] — 1 ， 3， 4 — 噁二唑_ 2 (3 H )— 酮 (1 g » 2 7 m m 0 SI ) 和Lawesson試劑 (8 0 0m g ，1 9 8 m m 0 5 ) 於甲 苯 ( 5 0 m j? ) 中經回流加熱 18 小時 9 再加入4 0 0 m g 試劑 ，反應再回流加熱4 8 小時 « 於 S i 0 2上濃縮，以乙醚/乙酸乙酯洗提，得 8 0 0 m g ( 7 7 % ) o ΤΪ1 P 1 E i 8 - -1 .5 9 °c ； 1 R ( K B r * V = C m "1 ) 3 4 5 6, 1 6 0 8， 1 4 9 2 * 1 4 5 0 13 3 2 * 13 1 8 ，1 2 5 0 I 11 6 6 ， 1 1 1 2 * 1 Η N M R (3 1 0 0 Μ H z j ， D M S 0 - -d 6) δ 3 . 8 2 ( 3 H > S ) ，5 - 2 7 (2 Η > s ) t 7 · 0 8 ( 1 H d > J = 8 6 Hz) i 7 . 3 4 一 7 十 4 0 ( 2 H » m ) 1 7 . 9 3 ( 2 H 1 d ) J = 8 5 Hz) ， 8 . 0 7 ( 2 H 9 d y J = 8 3 Hz) » MS ( D C 1 ) m / z 4 0 1 ( Μ H + ) 元素分析 ( c 17 Η 12 c 1 1 F a N 2 〇 2 S i ) 理論值 I c 1 5 0 9 4 ； Η » 3 -0 2 t --------Γ J裝—-----訂-----^卜線 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 Οχ Μ7公釐） € 7 9 Ο 2 α7 Β7五、發明説明（110) Ν，6 . 9 9。 實驗值：C，50. 8 7 ； Η * 3 . 0 0； Ν ，7 . 0 4。
XX76*77 眚施例7 6 經濟部中央橾準局®;工消费合作社印製 3 — 〔 〔5 —氣一 4 — ( 2 ，3 —二氨一2 —酮一1H — 咪 唑 1 棊 ) 2 甲 氧 苯 基 甲 棊 5 〔 4 - ( — 氟 甲 棊 ) 苯 棊 1 1 « 3 9 4 噁 二 唑 2 (3 Η ) 既（ X X 7 G i ； X — 0 ) 3 — C ( 4 — 胺 基 — 5 — 氯 — 2 — 甲 氧 苯 基 ) 甲基 ) — 5 一 C 4 -— ( 氟 甲 基 ) 苯 基 3 一 1 T 3 » 4 — 噁二 唑 — 2 ( 3 Η ) — m ( 1 * 1 4 g > 2 9 m m 0 兑 ) 和三 乙 胺 ( 1 0 m j? » 6 8 m m 0 J2 ) 置 於 無水 丁 Η F (2 0 m 9. ) 中 ， 在 N 2和C )°c下經由導管將之逐滴移至： 2 0 % 之 光 氣 的 甲 苯 溶 液 中 .> 以 乙 醚 ( 1 體 積 ) 稀 釋 及 以 寅氐 鹽 墊 過 濾 ♦ 旋 轉 蒸 發 使 濃 縮 而 得 一 白 色 固 體 > 在 Ν 2下將之 溶 於 二 氯 甲 院 ( 5 0 m iZ ) 中 並 加 入 胺 基 乙 醛 ( 0 .4 2 m β > 2 . 9 m m ο P )，攪拌溶液3小時並濃縮以除去 --------T};—^裝-------訂-------線 (请先閲婧背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -113 - 經濟部中夬橾準局負工消费合作社印製 4 6 7 9 0 2 A 7 ___B7 五、發明説明（111) 溶劑，殘留物置於25m5甲酸（85%)中並在24°C 下攬拌1 8小時，旋轉蒸發以除去甲酸，將殘留物置於乙 酸乙酯中，以飽和N a H C 03溶液和鹽水沖洗及乾燥， 於Si 〇2上濃縮，以45% THF /苯洗提，得850 m g ( 6 5 % )。 m p 201-202 °C； lR(KBr，3414，1792， 1694，1330，1236，1136; 1 H NMR (300MHz * CDC13) δ 3. 8 6 ( 3 H > s ) ，4. 97(2H，s) ’ 6. 3 8 ( 2 H > b r . s) ’6. 99(lH’s)， 7 . 4 0 ( 1 H，s )， 7 71(2H*d>J = 8. 4 H z ) ’ 7. 94(2H，d，J = 8. 2 H z ) ’ 10. 2 8 ( 1 H · b r . s )； MS (ESl)m/z 46 5 (M-H~) 元素分析（C20H14C 1 iFaNaO*· 0 ‘ 1 H20) 理論值：C，51. 20: H’ 3· 06; N * 1 1 · 9 4° 實驗值：C，51· 1 θ H * 3 . 1 〇 : N， 11.99。 以下化合物是依實施例7 6之方法使用硫代光氣以取 光氣而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -114 - ------〇-! f , (請先聞讀背面之注f項再填寫本百) 訂 線 4B7902 A7 B7 五、發明説明（112) 實施例7 7
3 —〔〔，5_ 氯一 4 一（2 ’ 3 —二氣一 2 —硫代—1H —咪唑一 1—基）一2 —甲氧苯基〕甲基〕一5_〔4 一 (三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4一噁二唑_2 (3H) -酮（XX77: x=s) m p 184-185 °C 元素分析（C2〇H14C 1 iF3N403Si) 理論值：C，49. 75;Η，2· 92; N，1 1 . 6 0。 實驗值：C，49.56;H，2.82; N ，1 1 . 5 3 。 I II __ _ί I i .. I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
XVI78^ 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 窗施例7 8 3 — [ (4 —胺基_5 -氯一 2 —羥苯基）甲某1 _5 — ί3，4 —二氛苯基 1 — 1 ，3，4 —噁二唑一 2 (3H )-酮(X V I τ8 ： R 1 = R 4 = Η，R 2 = R 3 = C 1 ) 3 —〔 （4 —胺基_5 —氯一 2 —甲氧苯基）甲基〕 一 5 —〔3，4_ 二氯苯基〕一 1，3，4 —噁二哩_2 (3H) — 酮（9〇3mg ，2. 25mmoj?)置於二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 467902 A7 B7 五、發明説明（113) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 氯甲院 ( 5 5 m H ) 中並在N 2 下冷卻至 0 °C 加入1 2 m兑三溴化硼 ( 1 . 0 M 之 C H 2 C 1 2 溶液） 1 反應混合 物在2 4 °C下攪拌1 8 小時 在 0 °C及快速攪拌的情況下 將之逐滴倒入 2 0 0 m 1 飽和N a H C 0 3 溶液中 » 產物以乙酸乙酯萃取 (加入一 些 Τ H F以使溶 解） > 以鹽水沖洗， 以 M g S 0 4乾燥· •以沸騰的甲醇研 製得 8 5 3 m g (9 7 % ) r m p 2 0 2 — 2 0 3 °C ; 1 R ( Κ B r » v = c m -1 ) 3 3 6 4 i 3 2 9 6， 18 0 4 1 1 1 6 6 f 7 3 8 1 Η N M R ( 3 0 0 MHz ， D M S 0 - -d i 6) δ 4 . 7 2 ( 2 H * s ) » 5 3 1 (2 Η » s ) 6 . 2 9 ( 1 H ，s ) » 7 * 0 4 (1 Η s ) » 7， 7 1 ( 1 H ，d d i J — 8 1 4 Η ζ i 2 . 0 Η Z ) 9 7 . 7 8 ( 1 H ，d * J — 8 4 Hz ) » 7 . 9 0 ( 1 H ，d » J 1 9 9 Hz ) I 9 . 5 7 ( 1 H ，s ) t MS ( Ε S 1 ) m / z ： 3 8 4 ( Μ _ Η - ) 元素分析 ( c 1 5 H 1 〇 C 1 sN 3 0 a) 理論值 C » 4 6 , 6 0 H y 2 .6 1 » N » 1 0 . 8 7 9 實驗值 * C 4 6 . 5 6 H * 2 .5 2 N 1 0 . 6 2 o 本紙張尺度適用中國國家揉隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁). ---裝· 訂_ 線 116 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 67 9 心 A7 B7 五、發明説明（1ί4) 以下的苯酚（實施例7 9-1 07)是依實施例78 之B B r 3,方法製備。 實施例7 9 3 —〔 〔4—(胺某）一5 —氯一2 —羥苯某1甲某1 _ 5_〔 3，5 —二氯苯基]一 1 ，3，4 —噁二唑 ( 3 Η )-酮(XVI70: R 1 = R 3 = Η，R z = R 4 = C 1 ) mp 219-220 °C 元素分析（C 15H 10C 1 3N 3〇 3) 理論值：C，46. 60;Η，2· 61; Ν * 1 0 . 8 7 β 實驗值：C，46.49;H，2.80; Ν > 1 〇 . 6 5。 實施例8 0 3 ~ C (4 —胺基一 5 —氯—2 -經苯基）甲基〕—5 — 「4—(三氬甲基）苯基1 — 1 ，3，4_噁二唑一2 ( 3 Η )-酮(XVI80: R" = R2 = R^ = Η， R 3 = C F a ) mp 210-212 °C 元素分析（CieH„CliF3N303-〇.1 H 20 ； • 0 1 C H a C N ) 理論值：C，49.68;H，2.96; 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格i 210X297公釐） ~ <請先.M讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. 訂 線 67 90 2 A7 B7五、發明説明（115 ) N，1 1 · 0 9。 實驗值：G，49. 68;H，2. 73; N - 10.99。
^y81-87 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局負工消资合作社印裝 管施例8 1 3 —〔2 —(羥苯基）申基]—5 —〔4~ (三氟甲基） 苯基]_1 ，3，4 -噁二唑一 2 (3H) -酮 (XV81： X"=H * Y = H » R 1 = R z= R 4 = H > R 3= C F 3) m p 181-182 °C 元素分析（C leH nF 3N 2 0 3 ) 理論值：C，57. 15;H，3. 30; N * 8 . 3 3。 實驗值：C，57. 1 4 - H > 3 . 35; N > 8 . 19。 實施例8 2 3 — i (5 —氯—2 —趣苯基）甲基〕—5 —〔4 —(三 氟甲基）苯某]—1 ，3 ，4 一噁二唑—2 (3H)—酮 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 4 6 7 9 0 2 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（116) (XV82: X ^ = C 1 ，Y = Η，R1=R2=R4=H， R 3 = C F ·3 ) m p 217 — 218 °C 元素分析（CieH10C 1 iF3N2〇3) 理論值：C，51. 84;H*2. 72; N，7 . 5 6。 實驗值：C，51. 88;H，2. 58; N，7 . 5 7。 窗施例8 3 3— i 「2-羥某-5 —氯一苯某]甲甚Ί 一 5 — [3， 5 —二（三氟甲某）苯某]—1 ，3，4 —噁二唑一2 ( 3 Η )-酮(XV”： X ^ = C 1 ，Y = Η，R 1 = R 3 = H，R2=R4=CF3) m p 171-172 °C 元素分析（C i 7 H 9 C 1 i F β N 2 0 3 ) 理論值：C，46. 5 4 ； H - 2 . 0 7； N，6 . 3 9。 實驗值：C，46. 82;H，2. 07; N，6 . 3 0。 眚施例8 4 3 — i (f5 —氯一2 -羥苯基）甲某1 — Γ4 -氟一 3 -（三氬申基）茏某]—1，3，4 —囉二哗一2 (3 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
•1T .線· 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 119 - 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 A7 B7__ 五、發明説明（1〗7) Η )—酮(XV84:X^=C1 ，Υ = Η - R 1 = R 1 = Η，R2=CF3，R1=F) m p 1 6 3. 5 - 1 6 5. 5 °C 元素分析（C ιβΗ 9C 1 ! F 4N 2 0 3 ) 理論值：C，49. 44:H，2.30: N，7 · 2 1。 實驗值：C，49. 1 5 ； H - 2 . 16; N，7 · 17。 實施例8 5 3 —〔〔2 —經基—5 -氯苯基]甲基〕一 5 -〔2 -氯 —5—(三氣申基）苯基〕~ 1，3，4 —嚼二哗2 ( 3 Η )—酮(XV85:X 一 = C1 - Y = Η · R 1 = C 1 ，R2=R2=H，R1=CF3) m p 177-179 °C 元素分析（Ci0H0C 1 2F 3N 2 0 3 ) 理論值：C，47. 43;H，2. 24; N，6 · 9 1。 實驗值：C，47. 40;H，2. 24; N，6 · 9 6。 實施例8 6 I 11 .... ~^ 裝 Ί. — II 訂— I i 線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS >A4規格（210X297公嫠） —19Π — 2 Γ 「2 —羥基一5 —氯苯基〕甲基〕一5 —〔3，5 一二氯苯某：i 一] ，3，4 —噁二唑一2 (3H)—酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 67 902 A7 _ B7_ 五、發明説明（118) (X V 80 ： X " = C 1 ，Y = H，R 1 = R 3= Η，R 2 = R 4= C 1，） m p 207-209 °C 元素分析（C 15H 9C 1 3N 2 0 3 ) 理論值：C，4 8 · 4 8 ; Η，2 . 4 4 ; Ν，7 , 5 4。 實驗值：C，48. 5 1 ； Η > 2 . 3 7； Ν，7 . 6 1。 實施例8 7 3 - f (5 —氛一 2—羥苯基）甲基]—5 —〔2 —氟― 4_ (三氟申基）苯某]_1，3，4 —噁二唑_2 (3 Η )-酮(XVs7·· X " = C 1 - Y = Η，R 1 = F， R2=R4=H，R3=CF3) mp 202-204. 5 °C 元素分析 0 . 1 E t 0 A c ) 理論值：C，49. 5 5 ； H > 2 . 4 9 ； N > 7 . 0 5。 實驗值：C，49. 5 7 ； H - 2 . 5 1； N ，6 9 1 ° 1.----- --I. I --I (請先閱.讀背面之注意事項#填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 S7902 A7 B7 五、發明説明（119)
眚施例8 8 3 — f (4 -乙醯胺基一3，5 —二氯_2—羥苯基）甲 基〕一5-〔 3，4 —二氯苯基]—1 ，3，4 —噁二唑 -2 ( 3 Η )-酮(XVI I88：Y=NHAc -R^ R4=H > R2=R3=C 1 ) 3 —〔 （4 一（乙醯胺基）一 5 —氯一2 —甲氧苯基 )甲基〕一 5 —〔3，4-二氯苯基〕一1 ，3，4 —噁 二哩一 2 (3H) —酮（2g ，4. 3mmo 又）置於二 氯甲烷中並在N2下冷卻至0°C，加入20 111又三溴化硼（1. 0M之CH2C12溶液），反應混合 物在2 4 °C下攪拌1 8小時|在0 °C及快速攪拌的情況下 將之逐滴倒入2 5 Οιηβ飽和N a H C03溶液中，產物 以乙酸乙酯萃取（加入一些THF以使溶解），以鹽水沖 洗，以 MgS04乾燥，得 1. 9g(98%)。 所得之苯酚（1 g， 2.3 mmol)置於甲苯 (1 5 0 m β )中，加入催化劑量之二異丁胺（3. 5 mj?)，繼之加入硫醯氯（〇,3mj?， 3.7 m m 〇 j?)，溶液在68 °C下加熱72小時，期間再加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝--------訂-----一'丨線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 199 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（120) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 硫醯 氯 ( 1 6 3 m 9. 2 0 3 m m 0 ίί ) 直 到 反 應 完 全， 過 濾 出 沉 澱 » 以 甲 苯 沖 洗 f 乾 燥 得 8 7 9 m g ( 8 1 % ) 〇 再 結 晶 得 t τη ρ 2 4 6 — 2 4 7 °C 1 R ( Κ Β Γ V = C m -J ) 3 3 7 9 » 3 2 3 1 f 17 8 0 1 1 6 5 7 » 1 4 7 3 9 1 4 0 9 * 1 1 3 4 ; 1 Η N M R (3 ( 3 0 Μ Η : Ζ ，D Μ S 1 0 - —d 6) δ 2 . 0 5 ( 3 Η & ) » 4 9 7 ( 2 Η s ) 7 . 4 5 ( 1 Η ， S ) 7 . 7 3 — 7 8 1 ( 2 Η 1 m ) 9 7 . 9 2 — 7 9 6 ( 1 Η 9 m ) 9 9 . 8 1 ( 1 Η » S ) » 1 0 0 1 ( 1 Η » s ) a > MS ( Ε S 1 ) m / Ζ : 4 6 0 ( Μ _H - ) 元素 分 析 ( C 17 Η 11 C 1 4Ν 3 0 Λ， • 0 0 5 Η 2 ρ ) 理論 值 C » 4 4 0 1 » Η t 2 4 1 t Ν » 9 0 6 e 實驗 值 ; C * 4 3 8 5 ; Η i 2 3 3 t Ν » 9 * 2 3 0 氯 化 反 應 疋 依 R. Α. She 1 do η e t a 1. Tet J— Lett i 1 3 6 9 3 8 9 3 ( 1 9 9 5 ) 所 揭 示 之 方 法進 行 ο 實施 例 8 9 3 - ( ( 4 — 肢 基 一 3 i 5 — 二 氧 — 2 —— 羥苹 基 ) 甲 基 —5 - 〔 3 ， 4 -二氛苯基〕一 1，3，4 —囉二唑—2 --------r, 1}裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 133 467902 五、發明説明（121 ) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 ( 3 Η ) — Μ ( X V I I 8 S ι · Y = Ν Η 2 ：* R 1 = =R 4 = Η f R 2 = =R 2 C 1 ) 3 — C ( 4 — 乙 醯 胺 基 — 3 > 5 — .二 氯 — 2 — 羥 苯 基 ) 甲 基 ) — 5 一 C 3 7 4 — 二 氛 苯 基 — 1 * 3 4 — 噁 二 唑 — 2 ( 3 Η ) —' 酮 ( 5 2 1 m g 9 1 * 1 m m 0 又 ) 置 於 Λττ m 水 乙 醇 ( 6 0 m 9. ) 中 加 入 濃Η C 1 溶 液 ( 1 2 m β ) * 溶 液 經 加 熱 回 流 2 2 小 時 > 期 丨間 加 入 m -Ήΐϋ 酸 ( 6 m 9. ) 直 到 反 應 兀 全 V 冷 卻 後 過 濾 沉 瀨 丨物 及 乾 燥 * 得 2 9 9 ΙΪ1 g ( 6 3 % ) m Ρ 2 0 0 - 5 — 2 0 2 °C t 1 R ( K B Γ » V — c m -1 ) 3 3 4 3 1 7 8 0 9 1 6 0 9 9 1 4 4 7 » 1 2 8 9 1 2 1 4 j 1 1 6 6 r 1 Η Ν Μ R丨 C 3 0 0 Μ Η ζ ' ，D Μ〈 S 0 - -d β) <5 4 8 3 ( 2 Η t s ) * 5 * 4 8 ( 2 Η » S ) 7 1 7 ( 1 Η * s ) » 7 6 9 — 7 7 3 ( 1 Η > m ) 9 7 7 5 一 7 7 8 ( 1 Η > m ) 9 7 9 0 — 7 8 1 ( 1 Η * m ) » 9 - 4 9 ( 1 Η » s ) t Μ s ( E S 1 ) m / z 4 1 8 C Μ -Η - ) 元 素 分 析 ( C 15 H 9 C :1 A Ν 3〇 4) 理 論 值 C * 4 2 7 9 j H y 2 十 1 6 嘗 N 9 9 8 » C 1 * 3 3 6 8 0 實驗值：C，42. 71;Η，2· 09; --------:..----裝------^--訂----1、.—線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124 - A7 B7 467902 五、發明説明（122) N，9. 7 7 ； C 1 >34. 11»
χνιπ 純 眚施例9 0 3- I： (5-氯一2-羥苯某）甲某 Ί -5 -〔2 — (1 Η —咪唑一1—基）一4 一（三氩甲基）苯某]=1 ，3 ，4 一噁二唑一 2 (3Η)—酮(XVI I I 90 ： 2~Im, 4-'CF3) m p 242-243 °C 兀素分析（C19H12F3N4O3) 理論值：C，52.25;H，2.77; N，1 2 . 8 3 - 實驗值：C，51. 99;H，2. 72; N，1 2 · 4 6。 實施_ 9 1 3 —〔（5 —氛—2 —經苯基）甲基〕—5 — ί 4 ~ ( 1 Η —咪唑—1—基）一3_ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4 —噁二唑 一2 (3Η) _ 酮(XVI I I Θ1 ：
4— Im>3—CF3) m p 178-180 °C 本紙張尺度適用中國國家瘭準（CMS ) A4規格（210X297公釐) ' -125 - (請先閲請背面之注意事項再填寫本瓦) 、?! 線 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 7902 A7 B7 五、發明説明（Θ卜 元素分析（Ci0H12F3N4O3*〇. 2 5 Η 2 0 ； ，0. 1 E t Ο A c ) 理論值：C，51. 7 7 ： Η - 2 . 9 8； Ν，1 2 . 4 5。 實驗值：<：，51. 60;^1，2.73: Ν - 1 2 . 4 4。
眚施例9 2 3 — Γ c 2 — 鑑 基 一 5 -( 嗎 啉 甲基 ) 苹碁 甲 棊- 5 - f 4 -( 三 氣| 甲 基 ) 苹 :棊〕 1 > 3 ν 4 - 噁 二 唑一 2 ( 3 Η )- ( X V Θ 2 ; r = 嗎 啉甲 基 ，Y = Η -R 1 = R 2 = =R 4 = Η 9 R 3 = =C F a ) 泡 沬。 元 素 分析 ( C 2 1 Η 2 Q F 3 N 3 0 4 _ -0 . 1 .Η 2 0 ， 0 2 C β J Η β ) 理 m 值： C > 5 8 9 4 ； Η t 4 . 3 2 ； N » 9 3 4 0 實 職 值： C 5 8 - 9 7 ； Η ， 4 . 4 4 ; N ， 8 8 6 0 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（210X297公I ) --------；.---裂 I ------- I 訂-----..V-線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 _B7_ 五、發明説明（l>.) ' 實施例9 3 3-〔5-氛一4- ί (乙基甲胺某）-2 —羥苯某1甲 某]一 5 — Γ4 —（三氟甲基）苯基]一1 ，3 ，4 —噁 二唑一 2 (3Η) —酮(XV93: X 一 =乙基甲胺基，Υ =Η ’ R1=R2=R4=H ， R 3 = C F 3 ) m p 132-133 °C 元素分析（CieH1TC 1 1F3N3〇3) 理論值：C，53. 34;H，4. 01; N，9 . 8 2。 實驗值：C，53. 09;H，3. 90;N，9 8 2。 實施例9 4 3-〔 〔 2 -羥基一5 - (2-吡啶基）苯基]甲某1 ~ 5 —〔4 —(三氟甲基）苯基]一1 ，3，4一噁二唑— 2 ( 3 Η )-酮(XV04: X 一 = 2- 吡啶基，Υ = Η * R1=R2=R4=H，R 3= C F a ) m p 198-200 °C元素分析（C2iHi4F3N303-〇. 1 H 2 0 ；1 . 0 H C 1 ) 理論值：C，53. 91;H，3. 66; N，8 9 8。 實驗值：C，53· 65;Η，3· 55; N ， 9 · 0 0。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X 297公釐） 467902 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 B7_五、發明説明（喊） 實施例9 5 3 ~〔〔5~ (1—甲基—1H —咪哗·— 2 -基）—2 — 羥苯某1甲基1 一 5 — f4—(三氟甲某）苯基1 — 1 ， 3，4 一噁二唑一 2C3H) _ 酮(Χνθ5：Χ^ = 1-甲基一 1 Η -咪唑一 2 — 基，Υ = Η Η，R 3 = C F a ) mp 177-180 °C 元素分析（C 20H 15 F 3N 40 3 · 〇 . 1 Η 2 Ο ) 理論值：C，57. 3 2 ； Η - 3 6 8 ； N，1 3 · 3 7。 實驗值：C，57. 48:H，3.66; N · 1 2 . 9 5» 實施例9 6 3 ~ C〔2 —經基—5— (1—甲基一 1H —味哩—2 — 某）苯某]甲基1 — 5 —〔3，5 —二（三氟甲基）苯基 ]-1，3，4一 噁二唑—2(3 H)-酮(X V 96 ： X — = l-甲基一1H —咪唑一2 —基，Y = H，R1。 R 3 = H -R2=R4=CF3) m p 2 0 3 - 2 0 6 °C 元素分析（CSiHi4F6N4O3*0. 1 H 20 ) 理論值：C，51. 82;H，2. 96;N，1 1 5 1。 本紙浪尺k逋用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐）& ~~~" ~ —i i — !,- ^裝 n i n 訂 I— 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明 實驗值：C，5 1 Ν 6 3 ； Η 5 0。 2.94 7 9 例 施 實 31 基 羥 基 苯 N---^ 基 I 1 I 唑 咪 I Η 基 甲 5 41 基 苯 sly 基 甲 氟 三 1 X 7 Θ V X Γν 避 - Η 3 VC 2 I 唑二 囉一 唑 咪 I Η 1 3 F C II 3 R Η 11 4 R II 2 R = 1 R , Η 11 γ 基 析__ 分值 素論 元理 Η 9 1 C ( 值 驗 實 c Ν c Ν 3 ο 4 Ν 3 2 F 7 Η 6 2 ____I__ \) . tj _ Kn· ^^^1 —^n nn \/ , ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 1 「6·' 3 9 6 Η 2 .訂 ο 9 8 9 例 施 實 3 羥 5 基 苯 \]/ 基 1 1 - 唑 咪 一 Η 線 基 甲 基 苯 \ΙΛ 基 甲 氟 三： 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 唑二 噁 X 8 9 V X ✓IV 嗣 I Η 2 R Η II 3 R II 1 R Η = γ 基。 - 1 I 唑 咪 ..c」 ’ ( c 析： 3 分值 F P 素論 cm元理 ο 2 IX 2 3 ο . 4 N 3 F 2 1 Η 7 5 2 Η 7 ο
Η II 14 = R
N 1- 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX2?7公嫠） 467902 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明.(/4) 實驗值：C，50.87;H，2.44 N > 1 2 . 0 1。
實施例9 0 Ν —〔2 —氣一 4 —〔〔. 1，5 —二氣一5 —嗣一3 —〔 4 一（三氟甲基）苯基〕一1，2，4_噁二唑—1_基 〕甲基〕一5 —羥苯基〕一4 —嗎啉乙醯胺（XX00: Q Ν =嗎啉） m p 240-241 °C 元素分析（C22H2〇C 1 1 F 3N 40 5) 理論值：C，51. 5 2 ； Η > 3 . 9 3； Ν > 1 〇 . 9 2.。 實驗值：C，51. 49;H，3. 91; Ν > 1 〇 . 8 0。 實施例1 0 0 · Ν —〔2 —氯一4 —〔 〔2，3 —二氣一 2 —嗣一5 —〔 4 一（三氟甲基）苯基〕一1，3，4-噁二唑一3 —基 〕甲基〕一5 —羥苯基〕—4 一硫代乙醯胺 ^n· m m , (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· ·— V 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、今〇 467902 A7 B7 五、發明説明（128 )(X X 1 ° ° : Q N =硫代嗎 ο 5' 2 9 ο 4 1 r) > t (c N 析： 分值 p 素論 m元理
Qc 2 5 2 Η 2 2 C Q 2 ) 1 S 4ο 4N 3 F 1 一—I 8 3 Η 6 9 9 5 6 9 3 Η 5 5 1 3 ο ο LO Ίχ c Ν值 驗 實 IX ο 1 例 施實 Ν 21 氮 41 5I 酮 I 2-氫二 1 3 2 Γν i ! Γ 裝 Ί (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 基 苯 \J- 基甲 氟 三 基 - 3- 唑二 噁 I 4 3 基 Μ 5 胺 醯 乙 腠 脈 1 1 I 基甲- 4
/1T X X ( 鹽 酸 鹽
基甲 I Ν II Ν Q > 析分ρ 素 m 元 V ο 2 2 C Η 6 ο 2 4ο 5 Ν 3 F 1 c 3 2 Η 3 2 c ί οAο Ε 7 ο 線 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 c N c Ν值 值 論 驗 理 實 2 ο rH 例 施 實 Ν 21 氯 ο 7 4 Η 2 ο 6 4 ο ο Η 7 9 5 4 7 7 ο 1 4 2 3 7 6 氫 21 嗣 5 41 基 苯 基 甲 氟 三 31 基- 3 - 唑二 噁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐> 4 6 7 9 0 2 A7 —_B7_ 五、發明説明（129 ) ]甲基〕一5 —羥苯基]—4 一苯基一 1—贿腠乙醯胺二 X X Γν 鹽 酸 鹽 2 ο
嗪 哌 基 苯 - N II N Q m 2 3 2 析 分 素 元 5 2 Η 8 2 4 ο 5 Ν 3 C Η 5 7 ο 2 Η 值 論 tml 理 值 驗 實
c N CN Η 1
IX Η rH ο 8 2 3 -si ^^1 1^1 ^^1 I I ^^^1 i n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 實 3
N 氯 4 氣 2 司 麵 51 訂 4 基 苯 基 甲 氟 三 基 i 3 - 唑二 噁 基 甲 51 基 苯 羥 基 ί卞 胺 醯 乙一 嗪 哌
3 ο 1 X X 1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 析： 分值 ρ 素論 m 元理 值 驗 實
例 施 IU1N 8 Ν Ν
嗪 哌 基 V 苯 ο I 9 Ν 1 II 1 Ν 5 Q 7 Ξ Η 9 2 1 4 ο 5 Ν 3 線 8 6 8 5 Η Η 5 3 氯 2 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ (62 ~ 4 β 7 9 Ο 2 Α7 _Β7_ 五、發明説明（1邪） 4_ (三氟甲某）苯基1 — 1，3，4_噁二唑一 3 —基 基 甲 基 苯 羥 21 基 胺 甲 胺 醯 乙 鹽 N Q 4 ο 1 X X /IV 鹽 酸 基 胺 甲 > C 8 1 °CH ο 3 2 3 C 2 ( 析 分 P 素 In元
4 o 5 N 3 F C Η ο 2 t E 5 ο 值 論 埋 值 驗 實
CNCN 4
IX 9 5 4 6 Η Η 4 ο 9 9 --r^—.1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
«N 例 施 51 氯 4 5- 丽 1 2 I 氫二 訂
II 1 基 苯 聯 甲 J 基- 3- 唑二 噁 Μ 5 基 苯 羥 酸 鹽二 胺 醯 乙 嗪 呃 I 1 一 基 甲 嗪 哌 基 甲- Ν II Ν Q h P- 3 F C 5 ο 1 X X d -線_ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 析 分 ρ 素 m 元 4 4 2 值 侖 理 值 驗 實 C Ν c Ν 4 2
C 8 ζ Η 8 2 C 4 ο 5 Ν c Η ο 2 \ly ο 2 Η 4 3 ο 4 4 8 Η ο 2 4 3 Η 4 9 1
ο IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） A7 B7 4 6 7 9 0.2 五、發明説明（131) 眚施例1 0 6 N- [2_氯-4一 [〔2，3- 二氤-2 —酮一 5 —〔 —2 —基1 — 1 ，3，4一噁二唑一3 —基〕甲某1 — 5 —羥苯基]—4 _嗎啉乙醯胺鹽酸鹽(XX106：
CF3 =苯並，QN =嗎啉） mp 170.5-17 6°C 元素分析（CwHuCliNeOs.l. OHC1 ; 0 . 5 Η 20 ) 理論值：C，55.57;H，4.66; N，1 〇 . 3 7。 實驗值：C，55. 49;Η，4· 59; Ν · 1 0 . 2 1。 ^^1 »- -- I -1 1^1 1^1 1^1 I I ^^1 ^^1 tt \, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
XIX107 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 實施例1 0 7 3 -〔 （5 —氯—2 —羥苯基）甲基]-5- ί4 -(三 氟甲某）苯基]—1. ，3、4 —囉二唑一 2 (3H) _硫 ( X I X 1 ° 7 ) mp 1 92 — 194 °C 元素分析（CleH1〇C 1 iFsNaCUS!) 一 tn 本嬈張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 五、發明説明（〗32 ) 兀素分析（CieHi〇C 1 1F3N2O2S1) 理論值：C，4 9 . 6 9 ; Η * 2 . 6 1 ; Ν，7 . 2 4。實驗值：C，49. 82;Η，2. 77; Ν，7 1 4。
眚施例1 0 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3 -〔〔5 - 氯—4 一（2 ’ 3 —二氣 ~~2 —丽—1Η — 咪唑一1_某）一2 —羥苯某]甲基]~5_〔4_ (三 氩甲基）苯基]—1 ，3，4 一噁二唑一 2 (3Η) —酮 (XXI108： X = 0 ) m p 231-233 °C 元素分析（C19Hi2C I iF3N404) 理論值：c，50. 40:H，2_ 67; Ν，1 2 . 3 7。 實驗值：C，50. 18:H，2. 66; Ν，1 2 · 2 7。 實施例1 0 9 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央樣隼局員工消费合作社印製 67 90 2 A7 A 7 _B7_^_五、發明説明（133 ) 3 - (〔5 -氯一 4 — (2，3 —二氤—2 —硫代—1H —睐唑—1—某）一 2 -羥苯基]甲某]—5 — Γ4—( 三氬甲基）苯基]一1 ，3，4 —噁二唑一2 (3H) — H_(XXI108：X=S) mp 201-203 °C 元素分析（CleHi2C 1 iF3N403Si) 理論值：C，48. 68;H，2. 58;N，1 1 . 9 5° 實驗值：C，48.65;H，2.54; N，1 1 . 8 4« 製備5 起始的噁二唑是依D. H. Boschel 1 i, et al. J. Med. Chem. 36，1802 (1993)所揭示之方 法製備^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OEt 實施例1 1 0 3 —乙氬某一 5 — Γ4 —(三氟甲基）苯某]一 4H—1 ，2，4 —三唑(R 1 = R Η，R z= C F a ) 5_〔4一（三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 —噁二 唑一2 —胺（10g，44 mni〇5)和氫化鉀（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐) Τ7] ' 467902 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（l34 ) 7..4g，0. 132m〇5)溶於無水乙醇（300 mi?)中並回流加熱3小時*冷卻至2 4 °C後溶液以醋酸 中和*旋轉蒸發以使之濃縮，殘留物置於乙酸乙酯中並以 水和鹽水沖洗，以乙睛/醚（2 : 1)再結晶得9g ( 8 2%)； m p 151-152 °C； 1R (KBr ，i^cm'1) 2996，1534， 1460，1330 '1162，1130，1070; 1 H NMR (300MHz - DMS〇-d0) δ 1. 35(3H，t，J=7. 1 H z )， 4. 38(2H*q>J = 7. 0Hz) > 7. 82(2H，d，J=8. 3 H z )， 8. 10(2H，d，J = 8. 1 H z )， 13.64(lH，br.s) ， MS (DCl)m/z : 258 (MH+) 元素分析（CuHuFaNaOi) 理論值：C，51. 37;H，3. 92; N，1 6 . 3 4。 實驗值：C，51. 40;H，3. 74; N · 1 6 . 2 8。 下列乙氧基三唑是依實施例11o之方法製備e 實施例1 1 1 3 —乙氬基—5 —〔3，4 —二氛苯某 1 ~ 4 Η — 1，2 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ (請先閛讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（1站） ，4 —三唑(R 1 = R 2= C 1 ，R3=H) m p 16-5 — 16 5. 5°C 充素分析（C 10H 9C 1 2N 30 i) 理論值：C，46. 54;H，3. 51 N，1 6 2 8。 實驗值：C，46. 49;H，3. 56 N，1 6 · 3 4。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 啻施例112 N —〔2 —氛—4 —〔5~~ 乙氧基—3 —〔 C 4 ~ (二氣 甲基）苯基]甲基]_1H— 1 ，2 ，4 一三唑一1—基 Ί _甲氧苯基]乙醯胺（XXI I112:Y = NHAc， R 1 = Η，R 2 = C F a ) 3 —乙氧基一5-〔4-(三氟甲基）苯基〕—4H 一1，2，4_ 三唑（1. 76g，6. 8mm〇i2)和 N —〔4一（溴甲基）一 2 —氯_5_甲氧苯基〕乙醯胺 C J P 4904 9 929〕（2. 0 g > 6 . 8 mmo又）在24°C下溶於無水DMF中，及在N2下分 批加入2當量（408mg，14mmoJ?)氬化鈉（ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4. β 7 9 Ο 2 Α7 __Β7_ 五、發明説明（136 ) 8 0%)，攪拌反應混合物18小時，將之锄入水（2體 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 積 ) 中 9 以 乙 酸乙酯 萃 取 ，以 鹽 水 沖 洗 及 乾 燥 層 析 之 以 2 0 % Τ Η F /苯 洗 提 ，得 1 2 g ( 3 4 % ) 產 物 及 1 1 g ( 3 3 % ) 特 定異 構 物 r eg X 〇 isomer 0 1 R ( Κ B Γ ，V — c m -1 ) 3 2 9 8 1 6 6 4 1 5 6 0 1 3 2 6 9 1 16 0 1 1 1 4 ; 1 Η N M R (3 0 ( )Μ Η z D M S 0 - -d β / C D C I 3) δ 1 * 3 9 ( 3 Η t ♦ J =7 1 Η ζ ) » 2 0 8 ( 3 Η S ) 2 . 0 8 ( 3 Η ， s ) » 3 7 5 ( 3 Η S ) > 4 5 3 ( 2 Η Q J =7 • 1 Η ζ ) > ， 5 0 7 ( 2 Η S ) » 7 . 1 5 ( 1 Η f s ) * 7 • 4 7 ( 1 Η S ) 7 7 5 ( 2 Η d ， J =8 3 Η ζ ) t 8 墨 0 7 ( 2 Η d j =8 • 1 Η ζ ) ， 9 4 8 ( 1 Η s ) Μ S ( Ε S 1 )m / ζ ； 4 6 9 ( Μ Η + ) 元 素 分 析 ( C 2 1 Η 2 0 C 1 1 F 3 Ν 4 〇 3 ) 理 論 值 C » 5 3 . 8 0 ；Η 4 十 3 0 * N > 1 1 9 5 0 實 礙 值 : C » 5 3. 9 3 ；Η 4 4 4 r Ν ， 1 1 . 8 5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 467902 B7 五、發明説明（1所） 以下產物是依與實施例112相同之方法製得。 3 1 r-H 例 施 實
N 氯 4 基 氧 乙 4 基 甲 f—s 基 苯 氯 唑I 三 - 4 2 f II I Η 基 X X Γχ- 胺 醯 乙 υ 基 苯 氧 甲 A Η Ν =γ
R
c = 2 R m 7 9 析： 分值 素論 元理
C 9 1 Η ο 2 C 3ο 4 Ν 3 ^^^1- i 1^1 J. n i^u I J, j - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 值 驗 實
CNC τΉ 8 ο 4 Η 4 7 1 4 Η 訂 4 1 1 例 施 實 1 氯 2 基 甲 基 苯 氧 甲 基 氧 乙 - 5 .丨.Γ線 31 基 苯 /"'ν 基 甲 氣 三 II 一 Η1 一 41 三 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製
1 Ι ΤΙΑ X X Γν- 哩I ΡΗ 5 ο 61θ5 1 7 C ’ ， - (C Ν 4 析： 7 分值 ρ素論 m元理 值 驗 實 c Ν 5 3 F C II 0 R Η 11 1 R Η IIγ C 4 7
2ο 3 Ν 3 F Η 4 6 2 8 5 Η -/4〇 - .本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 6 9 0 2 a? B7 五、發明説明（I38 )
眚施例1 1 5 2 — [ (4 一胺某一 5 —氯一2-甲氢苯某）甲某]—2 ，4 —二氤一5_ [4 —（三氟甲基）苯基Ί — 3H—1 ，2，4 —三唑—3_ 酮(XXI I I115：Y = NH2 ,Ri-H · R2=CF3) N —〔2 —氯一4-〔5 — 乙氧基一3 —〔 〔4 —( 三氟甲基）苯基〕甲基〕一 1H— 1 ，2 ，4 一三唑_1 -基〕一甲氧苯基〕乙醯胺（1. 5g，3. )加入無水乙醇（100m5)和10mJ2濃 HC1溶 液中，並加熱回流2 0分鐘，冷卻時形成沉澱，將之過濾 及懸浮於乙酸乙酯（加入一些THF使溶解）中，並以 N a H C 〇3溶液沖洗、以鹽水沖洗和乾燥（Mg S 04) » mp>270°C (昇華）； lR(KBr，i^cm-1) 3442，3344， 1 6 8 0' 1622，1324，1164，1128, 1 0 6 6； 1 H NMR C3〇〇MHz *DMS〇-de) δ 本紙朵尺度適用中國國家樣準（CNS U4規格（210X297公釐） --------,i! (請先,M讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 線 經濟部中央橾準局員工消资合作社印繁 -- 467902 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣. 五、發明説明（139 ) 3. 70(3H，s) ，4. 74(2H，s) ， 5 . 3 6 ( 2 Η > s ) > 6 . 4 4 ( 1 Η - s )， 6 . 8 9 ( 1 Η，s )， 7 . 83(2H*d>J=8. 4 Η z )， 7. 95(2H，d，J=8. 2Hz)， 12. 43(lH-s)； MS(ESl)m/z:397 (M_H_) 元素分析（CitHi4C1iF3N4O2.0· 1 H 2 0 ) 理論值：C，5 0.95;H，3.58; N，13,98。 實驗值：C，50. 66;H，3. 71; N * 1 3 . 4 4。 以下產物是依與實施例115相同之方法製得。 實施例116 2 ~ ί (4 一胺基—5 —氛—2 —甲氣苯基）甲基]—2 ，4 — — Μ ~ 5 ~〔3，4 —二氛苯基〕~ 3 Η — 1，2 ，4 一三唑—3 — 酮(XXIIIlie：Y = NH2>R1 =R 2 = C I ) m p 265-268 °C 元素分析（C 1βΗ 13C 1 3N 40 2) 理論值：C，48. 08:H，3. 28; N ， 1 4 . 0 2。 I I i J I ΐί '. . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） --/4·^ - 467902 A7 B7 五、發明説明（14〇 ) 實驗值：C，48. 71;Η，3· 58; Ν - 1 3 . 0 8。 眚施例1 1 7 2_〔 （5 —氯一 2 —甲氣苯基）甲基]_2，4 —二氤 —5 —〔 4 一（三氟甲基）苯某]—3H— 1 ，2，4 — 三唑一3 —酮(XXI I I117：Y = H>R1=H>R2 =C F 3) m ρ 245-246 °C 元素分析（C17Hi3C 1 iF3N3〇2) 理論值：C，53.21;H，3.41; Ν，1 〇 . 9 5。 實驗值：C，53. 1 5 ； Η · 3 . 3 9； Ν，1 0 . 9 3。 以下的苯酚是依實施例7 8之Β Β r 3方法製得。 Υ
XXjjjllS-120 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例1 1 8 2 —〔 一胺基—Fi_氯—2 —禪苯基）甲葚Ί 一2， 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 467 902 A7 B7 五、發明説明（141 ) 4 —二氤一5 — ί4 —(三氟甲基）苯某]—3H-1 ， 2，4 一三唑—3 -酮（XXI I Ι118：Υ = ΝΗΖ'
3 F C II 2 R Η II X R 析 分 素 元 C 2 1 Η θ 1 c
2 ο 4 3 F 1 3 0 5 8 2 10 f · r ♦ 8 4 9 4 4 14 1 c N c N 值 值 論 驗 mil El 理« 3 3 3 Η 2 4 3 Η ^^^1-HI I —^ϋ ml ^^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 施 實 91 2 基 甲 /—N 基 苯 羥 1 2 I 氯 - 5 - 基 胺 .I 4 C* 21 氫 5 31 4 基 苯 氯 Η 31 2_ 訂. X X /IV 酮 1 3 唑 三 1 R Ν Η Ν = Υ 3 F C II 2 R Η ο 9 2 6 4 c ， (c 析： 分值 p 素論 m 元理 V 3 9 2 Η 5
C 2 ο 4 Ν 3 2 9 2 Η 8 4 -線· 經濟部中央搮準局員工消费合作社印製 4 8 2 Η ο J ο 5 4 9 4 9 2 4 6 4 14 1 t t f Ν c Ν 值 驗 實 ο 2 1例施 2 基 甲基苯羥 I 2 I氯 I 5 21 4 Μ 51 基苯基 甲 ®三 31 Η 21 41 三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 6 7 9 0 2 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14¾ ) 唑一 3 —酮(XXI I 120 ： Y = Η，R 1 = Η， R 2 = C F-3 ) m p > 2 8 0 °C 元素分析（ChHuC 1 iF3N302) 理論值：（：，51. 98;11，3，00; N，1 1 · 3 7。 實驗值：C，52. 01; Η，3· 04; N · 11.35。 製櫥6
實施例1 2 1 5 —氯一 3 — I： 2 —酮一 2 — ί4 —(三氟甲某）苯基〕 乙基]—2 (3H) _苯並噁唑酮（XXIV121) 溴（0. 67ml ，13mmoJ?)在室溫下逐滴加 至4> —(三氟甲基）乙醯苯（2. 5g，13mm〇i2 )於乙醚（20ιηβ)和1 ，4 -二噁烷（lOmJ?)之 溶液中，氣嚼嗤銅（chI〇roxaz〇ne( 5 —氯一2 —苯並螺 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） /4-5^ — ^m- m* J n^i .泰 > (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <^τ. 線 46 7 90 2 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消费合作社印取 五、發明说明⑼3 -) 1 1 唑酮） ( 2 1 9 g 1 3 m m 0 ίί ) 以氫化鈉 ( 4 0 0 1 ! m g ， 1 3 ΤΠ m 〇 9. ) 於 D M F 中 在 Ν 2下處理： L 5分 > i 1 並藉由 套 管 而 移 轉至 鮮 製 備 的 溴 化 合 物 溶液中* 反 應混 1 I 讀 1 i 物在6 0 °C 下 攪 拌3 小 時 及 將 之 倒 Λ 水（1體 積 )中 先 閲 1 I 產物以 乙 酸 乙 酯 萃取 > 有 機 層 以 水 和 鹽 水沖洗及 乾 燥， 濃 讀 背 1 之 1 縮及以 乙 腈 再 結 晶後得 固 體 4 4 S (93%) 〇 注 意 i I m p 18 8 -] .8 9 °C 事 項 ...) 再 I 1 R ( K B r t V = c m -1 ) 1 7 7 6 >17 0 4 > % 窝 本 A I 13 3 0 > 1 2 2 6 1 1 2 2 i Μ 1 1 1 Η N M R (3 0 0 Μ Η z D M S 0 - d β ) δ I I 5 . 6 4 ( 2 Η * S ) » I I 7 . 2 0 ( 1 Η • d d » J = 8 6 Η Z » 訂 I 2 . 1 Η Z ) \ I I 7 . 4 4 ( 1 Η ，d » J = 8 5 Η ζ )， 1 1 7 . 5 7 ( 1 Η ，d j J = 2 1 Η ζ )· i 一 | 7 . 9 9 ( 2 Η ，d » J = 8 3 Η 2 )， 線 8 . 2 7 ( 2 Η ，d » J = 8 1 Η Ζ ); 1 l MS ( D C 1 ) m / z 3 5 6 ( Μ Η +) 1 元素分 析 ( C 1 θ Η θ C X F 3N 1 0 3) 1 1 1 理論值 C * 5 4 . 0 3 ; H 9 2 5 5 ； 1 1 N » 3 .9 4 o ! 1 實驗值 C 5 3 . 7 3 H 9 2 4 3 ； 1 1 N 3 .8 8 0 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -fU- ^67902 A7 B7五、發明説明（144 ) α
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實施例1 2 2 1 ~ (5 -氣—2 —經苯基）—1，3 —二氫—4 —〔4 一（三氟甲某）苯基一2Η —咪唑一 2 —酮(XXV122 5 -氯一 3 —〔 2 —嗣一 2 —〔4 —(三氟甲基）苯 基〕乙基〕一 2 (3Η) —苯並噁唑酮（lg，2. 8 inm〇5)和乙酸錢（2. lg，28mmoj?)置於乙 酸中並在1 0 0°C下加熱2小時，將溶液倒入水（2體積 )中，以二氯甲烷萃取，濃縮及以乙睛/AcOH ( 1 0 :1 )再結晶後得固體》 m p 278-279 °C； 1R (KBr，v^cm-1) 2980，1668， 1624，1498，1328，1170，1136, 1 0 6 6； 1 H NMR (300MHz，DMS0-de) 5 7 . 01 (lH，d，J=8. 7 H z )， 7 . 26(lH>dd>J=8. 7 H z * 2 . 6 H z )， 7. 46(lH>d*J=2. 6 Hz) > 7 . 52(lH，d，J = l. 6 H z )， (請先閱.讀背面之注意事項再填窝本頁) '裝_ 訂 —線 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） - /^7 - 在 S 7 9 0 S Α7 Β7 五、發明説明（1奶） 7 7 2 ( 2 Η * d J =8 6 H z )， 7 7 8 < 2 Η t d » J =8 6 H z )， 1 0 2 7 ( 1 Η » s ) * 1 1 1 7 C 1 Μ S ( Ε S 1 ) m / z 3 5 5 ( M H + ) 元 素 分 析 ( C 1 θ Η 1 〇 C 1 ! F 3 N 2 〇 2 ) 理 論 值 C » 5 4 1 8 ；H s 2 • 8 4 ; Ν 1 7 9 0 O 實 驗 值 ： C » 5 3 9 8 ；H » 2 8 9 ; Ν 9 7 9 2 e 製備7
n. I I I ϋ I -I ; I Γ I I 11 I ,^τ I— —i I II . 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印東 實施例1 2 3 4 —(乙醯胺基）_5 —氢一 2-甲氧基苯甲酸，4-( 三氟甲基）苯醯(Y = N H A c > Rl=CF3' R2=H 氯甲酸異丁酯（1. 6miZ，16. 4mmoJ?)在 0 °c下逐滴加至4 一（乙醯胺基）一5 —氯一 2 —甲氧基 苯甲酸（4g，16. 4mm〇5)和4 —甲基嗎福啉（ 1. 8miZ ，16. 4min〇 芡）於 400mj?無水 THF之溶液中，並在室溫下攪拌0· 5小時，而後加入 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ /49 - 467902 五、發明説明P46 ) 經濟部中央標準局員工消资合作社印裝 A7 _B7 4 一 ( 三 贫 彌 甲 基 ) 苯 醯 阱 ( 2 9 g 1 6 - 4 m m 〇 i? ) 於 8 0 ΕΠ 相 同 溶 劑 之 溶 液 > 攪拌 反 應 混合物 8 小 時， 以 乙 酸 乙 酯 ( 1 g«a 體 積 ) 稀 釋 以 水 飽 和 N a H C 0 3溶 液 和 鹽 水 沖 洗 濃 縮 及 以 乙 睛 再 結 晶 後 得 固體 5 7 g ( 8 6 % ) m Ρ 2 1 7 — 2 1 9 °C 1 R ( Κ Β r ! ν = c m -1 ) 3 4 1 0 » 3 2 8 6 1 7 0 4 1 6 7 0 1 5 0 0 ♦ 1 3 3 8， 1 2 3 8， 1 1 0 4 1 Η N M R (3 [)0 Μ Η 2 r ， D M S 0 -d β ) δ 2 1 5 ( 3 Η ί s ) 3 8 8 ( 3 η * s ) » 6 8 8 ( 2 Η > d J = 8 5 Η ζ ) » 7 4 9 ( 2 Η » d J = 8 5 Η ζ » 7 6 8 ( 1 Η i s ) 7 • 7 6 ( 1 Η ，s ) » 8 6 1 ( 1 Η * b r s ) 9 6 2 ( 1 Η 4 » b r s ) 1 0 0 1 ( 1 Η b r s ) Μ S ( Ε S 1 ) m / z 4 0 0 ( Μ _ Η - ) 元 素 分 析 ( C 1 7 Η 1 5 C 1 1 F 3 N 3 〇 3 ) 理 論 值 C 1 5 0 8 2 H t 3 • 7 6 i Ν * 1 0 4 6 o 實 驗 值 C > 5 0 6 8 t H t 3 7 9 « T Ν t 1 0 4 5 P 以 下 的 醯 肼 是 依 實 施 例 1 2 3 之 步 驟 製備 O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：Z97公釐） i-l_ n ^^1 ί ( 1 (n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 線 7 90 2 A7 __B7五、發明説明（1砰）
眚施例1 2 4 4—(乙醯胺基）一5 —氯一2 —甲氣基苯甲酸》苯醯 (Y = N H A c，R 1 = R 2 = Η ) m p 180-181 °C 元素分析 ( C 1 0 Η 1 β C 1 1 N 3 〇 3 ) 理論值： C ，5 7 .5 8 ; Η，4 . 8 3 N ，1 2 • 5 9 。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實驗值：C，57.44;H，4.77; N，1 2 . 7 2。 實施例1 2 5 5 —氯一2 —甲氣基苯甲酸，2 — i4 —(三氟甲基）苯 基]醯(Y = H - Rx=CF3 - R2=H) m ρ 183. 5 — 1 8 4. 5 °C 元素分析（C1SH12C 1 iF3N202) 理論值：C，52. 27;H，3. 51; N，8 · 13。 實驗值：C，52. 1 7 ； H > 3 . 53; N * 8 . 0 8。
本紙張尺度適用中國國家棕準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） -fS〇 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- a β 7 9 Ο 2 經濟部中央橾隼局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（f48 ) 實施例1 2 6 N —〔2 -氛一4 一〔4，5 -二氫—5 —酮—4 — C 4 —(三氟甲基）苯基]一 1 ，3 · 4 —噁二唑一 2 —基] 一 5 —甲氣苯基]乙醯胺(XXVIl2e：Y = NHAc -R 1= C F 3 * R 2= Η ) 4_ (乙醢胺基）一 5 —氯一2 —甲氧基苯甲酸，4 -(三氟甲基）苯醯阱（5· 7g，14. 2 m m 〇 J?) 在^^2下溶於THF (500m5)中，並加入1 ，1 > 一羰基二咪唑（2. 3g，14. 2mm〇J?)和三乙胺 (1 . 5mj?，14· 2 m m 〇 5 )，溶液在 24 °C 下瘡 拌18小時，而後經由旋轉蒸發除去溶劑，殘留物置於乙 酸乙酯（400mJ?)中並以0· 1NHC1溶液（ lOOmiT)、水（lOOmj?)和鹽水沖洗，繼之以 M g S 0 4乾燥.，以乙睛再結晶得3 . 3 g ( 5. 5 % )。 m ρ 235-236 °C； 1R (KBr - y = cm-1) 3348 f 1 772 > 1690 >1334，1234，1116; 1 H NMR (300MHz *DMSO-de) δ 2. 1 8 ( 3 H > s ) ，3· 8 9 ( 3 H · s )， 7 . 5 1 ( 1 H，s )， 7 . 7 9 - 7. 9 3 ( 3 H * m )， 8. 05(2H>d>J = 8. 5 H z ) ’ 9. 6 7 ( 1 H > b r . s )； MS (ES 1 )m/z : 426 (M-H-) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS >八4規格（210X297公釐） '-tsi - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線_ 4 6 7 9 0 2 經濟部中央標隼局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Afj、 元素分析（Ci8H13C 1 iF3N304) 理論值：C，50. 5 4 ； Η - 3 . 0 6·* N，9 . 8 2。 實驗值：C，50. 43;H，3. 01; N * 9 . 8 8- 以下的噁二唑酮是依實施例1 2 6之步驟製備。 實施例1 2 7 N — C.2_ 氯 ~~4 — C 4，5 —二氤一 5 - 酮—.苯基 Ί — 1 ，3，4 -噁二唑一 2 —基]—5 —甲氣苯基]乙 醯胺(XXVI127: Y = NHAc -R^R^H) m p 216-217。。 元素分析（C 17H 14C 1 iN 3 0 4 ) 理論值：C，5 6 . 7 6 ; H，3 . 9 2 ; N - 1 1 . 6 8。 實驗值：C，56. 52;H，3. 76; N，1 1 8 1。 實施例1 2 8 5— (5 —氯一 2-甲氧苯某）—3 —〔4 -(三氟甲基 )苯某 Ί — 1，3，4 —噁二唑一 2 (3H)—酮 (XXV I 128： Y = H > R1= CF3，R2=H) m p 1 2 6. 5 — 128。。 兀素分析（CiaHwC 1 iF3N2〇3) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>^97公釐） ' ~ _ 152- I--------, — 裝--------訂------^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 902 A7 B7 五、發明説明（,P；1 理論值：C，51. 84;Η，2. 72: Ν 1 7 . 5 6。 實驗值：C，51. 69; Η，2. 77; Ν * 7 . 5 3。 以下的苯胺是依實施例6 8之步驟經由水解乙酸酯而 製備。 眚施例1 2 9 5 ~ (4 —胺基一5 —氯一2 —甲氣苯基）一3 —苯基一 3，4 一 噁二唑—2 (3H)—酮(XXVI1 ζ β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- Y = Ν Η
R R 2= Η m ρ 193-195 °C 元素分析（C 15Η 12C 1 iN 3 0 3 ) 理論值：C，56. 70;H，3. Ν，1 3 . 2 3。 實驗值：C，56· 44:H，3. Ν ，1 2 . 3 0。 8 訂 線 經濟部中央揉隼局員工消費合作杜印製 啻施例1 3 0 5- (4 -胺某一5 —氯一 2 —甲氧苯基）一3 —〔 3 ， 4 —二氯苯某]—1，3，4 一囉二唑一 2 (3H)—酮 (XXV Υ = ΝΗ2· R1=R2=C 1 ) m ρ 220-221 °C 元素分析（Ci5h10c l 3ν3ο3) 本紙張尺度通用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） -i5i - 467902 A 7 __wi__ 五、發明説明（幻」 理論值：C，46.60;H，2.61; N > 1 0 . 8 7。 實驗值：C，46. 31; Η，2. 57; Ν，1 Ο . 6 5。 以下的苯酚是依實施例7 8之Β Β r 3方法製備》 α 丨 Ri r2 ο ««131-134
1 3 1例施實 3 1 \ly基苯氧 甲 - 2 I氯 I 5 I基胺 1 4 /IV I 5 ’4 基甲氟三 2 -唑二噁 1 4 3 1 I /\基 3 Η V X X fx- ^ 遍 3 F C II 1 R 2 Η Ν= Υ --------.V'—裝-------訂------.線 (請先閎婧背面之注意事項再填寫本頁)
Η = Ξ R 6 6 2 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 8 4c ， ( c析·_分值 p 素論 m 元理 Ν c Ν值 驗 實 2 3例施實 OC 8 6 2 C Θ Η 5
IX 3 ο 3 Ν 3 F 1 4 4 2 Η 7 4 ο 3 8 3 2 Η 7 3 8 4 Ίχ 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X29?公釐） ./1 R 7 9 Ο 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（152 ) B - (4 —胺某一5 —氯—2 —甲氬苯某）一 3-苯甚一 1，3，，4一 噁二唑—2C3H) —酮（XXVI132： Y = N Η 2 - R 1 = R 2= Η ) m p 280-282 °C 元素分析（C14H10C 1 xNaOd 理論值：C，53. 37;H，3. 32; N，1 3 . 8 4。 實驗值：C，55. 13;H，3. 38; N，1 3 · 7 4。 奮施例1 3 3 5 — (5 —氯一 2-甲氩苯基）一3 —〔4-(三氟甲基 )苯基]一1 ，3，4 —噁二唑一 2 (3H) —酮 (XXV I 133 ： Y = Η > R 1 = C F 3 ' R2=H) m p 214 — 215 °C 元素分析（Ci5HsC1 iFaNaOa) 理論值：C，50. 51;H，2. 26; N > 7 . 8 5。 實驗值：C，50. 07;H，2. 11; N · 7 . 9 6。 實施例1 3 4 Fi - (4 —腌基一5 —氯一2 —甲氧苯基）一3 — 〔3 ， 4 —二氲茱某 Ί — 1 ，3，4 —瞒二唑二 2 (3 Η)—酮 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐) J. i-i I - ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線. - -/55 - ! 6 7 9 Ο 2 Α7 __Β7_^_
五、發明説明（168J
(XXVI134： Y = NH2> R1=R2=C 1 ) m p > 3 - 0 0 °C 元素分析（C 14H 8C 1 3N 3 0 3 ) 理論值：C，45. 13;H，2. 16; N，1 1 . 2 8。 實驗值：C，45. 2 6 ； H > 2 . 12; N，1 1 13。 製備8 R1
XXVII135 --------:;.1袭--------訂-----—線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 3 5 α—酮一 4—(三氟甲基）苯甲酸，2— (5 —氯一2 — 甲氣基苯基）(XXVI I 135 ： R1=R3=R4=H， R 2= C F 3) 4 —溴三氟甲苯（22. 5g，0. lmoj?)於無 水乙醚（3 Omi?)之溶液以3 0分鐘之時間逐滴加至一 攪拌中之經催化劑量二溴甲烷（0. 5mj?)活化的鎂盾 (3 . 6 5 g ' 〇 - 1 5 moj?)乙醚（3OmJ?)的 懸浮液中，混合物經回流加熱2小時，使之冷卻，以3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> ' tsi - 4 67 90 2 ^ A7 B7 五、發明説明（愧） 分鐘的時間將之加至一冷卻（一 78 °C)且攪拌中之乾燥 的草酸二乙酯（14. 6g* 0. lmoJ2)於 5〇mJ? 相同溶劑之溶液中，所得之混合物以1小時的時間回溫至 一 2 0 °C，並維持在一 2 0 °C達1小時，而後經由緩緩加 入1 NHC1而使之酸化，有機層以飽和NaHC03 溶液和鹽水沖洗，及以N a2S 〇4乾燥，濃縮及真空蒸餾 得液體 22. lg(90%) :bp 8 8 - 9 0 °C / Ο . 7 5 t o r r。 草酸酯（12. 3g，0. 05moj?)經由與 3NNaOH(50mL)於THF(50mL)中攪 拌同時回流加熱達6小時而水解，經由旋轉蒸發而除去 THF，水性殘留物經冷卻（0°C)及以6N HC1酸 化，以E t 0 A c萃取，以鹽水沖洗，和乾燥 (Na2S04) ，得〔4一（三氟甲基）苯基〕.乙醛酸， 爲金色油狀物，在真空下靜置得淡黃色固體（10. 2g •93%) :mp 63 — 65 eC。 經濟部甲央搮準局負工消費合作社印製 {請先閩請背面之注意事項再填寫本頁) 純質5-氯一 2 —甲氣基苯基肼（1. 73g，10 m m ο P )分批加至攪拌中之〔4一（三氟甲基）苯基〕 乙醛酸（2. 18g，lOmmoj?)於無水乙醇之溶液 中，所得之亮黃色懸浮液在室溫下攪拌3 0分，而後再回 流加熱3 0分，經由旋轉蒸發而除去溶劑，產物經 EtOAc —己烷再結晶得所欲之腙羧酸（3, 57g， 9 6%): m p 210-212 °C； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 一 4β79〇2 A7 __B7_ 五、發明説明（15βί) 1R (KBr > v = c m -1 ) 3300-2300 * ο 6 6 1± 6 T—H 1- 1±ο 6 IX 1ο 3 2 Η 1 ο SΜD zΗΜοο 3 C-RΜΝ Η 3 C 1± 9 3 8 9 6 Νϊ/mΗ ο 1 7 7 7 4 4 Η Η d ζΗ 8 8 ζΗ 5 2II J d ζΗ 1 8ιι J dΗ 2 /IV 5 7 Η 2 C- 2 9 7
ζΗ 1± 81ί J 2 6 2 τ-Η S d Γ bΗ Η -Μ /V II- 7 3 ζ \m SΜ
RiR1 1.----1—^ 裝 i-r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、tT β. 線- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 6 3例施實
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） —d 467 90 2 A7 _ B7 ___ 五、發明説明（lg6) 5 — 氯一2 —甲氧基苯基）（1. 86g ，5mmoj?) 和三乙胺'(0. 77mL，5. 5mmo又）於乾燥的甲 苯（6 OmL )之溶液中，所得之黃色溶液經回流加熱 3小時，以乙酸乙酯稀釋，及在劇烈攪拌下將之倒入飽和 NaHC03溶液（100mL)中，在分離出有機層後 ，水層再以乙酸乙酯萃取，合併之有機萃取液以水、鹽水 沖洗及乾燥（Na2S04)，揮發溶劑後以溫的乙醚研製 得白色固體1.69g(91%): m p 251-253 ΐ; 1R (KBr ，2900，1700， 1330，1290，1130; 1 H NMR (300MHz > D M S 0 - d a ) δ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 ττ_ ΤΤ- . J1 J± J1 ΤΊ_ ΤΓ ΤΓ ΤΓ- ΤΓ ΤΓ t 3 1 1 1 2 1 Γν Γν C- /ι\ /lx f. > ζ ζ ζ I Η Η Η 12 2 8 · II 8 ι—18 *， J II II = ) ， ， J J J S ly d ，，’ Γ y/ sddddbm 1 1 1 1 5 15 1 IX cl) ， f f 9c ( c N c N 931386D 析： ： 7 2 5 5 8 分值 值 .....2 S 素論 驗 377771M 元理 實 Η θ C 5 2 5 1 Η 2
Z ζ 5 3 F Η ο
Nly ο 2 ο 3 7 Ν 3 3 2 Η ο ί° 7 4 7 ο + H Μ 6 4 9 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4規格（210X 297公釐） —一 467902 A7 _B7 _五、發明説明q现） 以下實施例的化合物是依實施例1 3 6之方法製備。 實施例1 3 7 1_ (5 —氯_2 —甲氧苯基）一 3 — f3 —(三氟甲基 )苯某]—1 ，2，4 (4H)—三唑 _5 -酮 (XXVI I I137: R1=CF3，R2=R3=R4=H) m p 240-243 °C 元素分析（C αβΗ nC 1 3N 3 0 2 ) 理論值：C，51.98;H，3.00; N，1 1 , 3 7。 實驗值：C，51.89;H，3.02; N ，1 1 . 4 3。 例 施 實 8 氯 基 苯 氧 甲 31 三 二 I 5 --------:)—裝丨~Ί----訂------卜線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 苯 基 甲 氟 酮 - 5 - 唑 三 1 V)- Η 4 /IV 4 2 1
V X X
R
Η II 4 R II 2 R t 3 F c II 3 R 經濟部辛夬標準局負工消费合作杜印製 7 2 2 c 6 0 1 , H 6 1T4 c ( c 析： 分值 p 素論 m元理
o 3 N 6 F
H o 3 值 驗 實
N c N 4 8 5 Η 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐）-tea - 經濟部中央捸準局員工消費合作社印裝 4 8 7 9 0 2 A7 A7 B7 五、發明説明（158)
窗施例1 3 9 5 -〔5 -氛一2 —甲氩苯基]一 2，4 —二氣一 2 —〔 4 —(三氬甲基）苯某]—1 ，2，4 (3H) —三唑—
3 -酮（XXIX139) m p 2 6 5. 5 - 6 7. 5 °C 元素分析（Ci5H11C11F3N302) 理論值：C，51. 97;H，3_ 00; N，1 1 3 7。 實驗值：C，51. 90;H，2. 96; N，1 1 · 4 3 » 以下的苯酚是依實施例7 8之B B r 3方法製備。
XXVIII140-144 眚施例1 4 0 1 一（Η —氡一 2 —申氣苯基）一3 —〔4—(三氟甲基 本紙張尺度ϋ中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） ： 一"" -trf ^ --------「'丨裝—------訂------^線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 467902 A7 B7 五、發明説明（159 ) 2 )苯基]_1 4 (4H)—三唑一5 —酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
{請先閲讀背面之注意事頃再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .裝· 訂 -線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 6 7 9 0 2 A7 B7 五、發明説明（160.) m ρ 25 0 — 253 〇C 元素分析，（CleHaC 1 iFeNaOd 理論值：C，44. 41;Η，2· 10; Ν，9 . 7 1。 實驗值：C，44. 62;Η，2· 04; Ν，9 . 6 1。 實施例1 4 3
1 一（5 —氛—2 - 甲氧苯基）—3 —〔 2，4.—二（二 氟甲某）苯某]-1 ，2，4 (4Η)—三唑—5 —酮 (XXVI I I143： R1=R3=CF3 - R2=R4=H) m ρ 270-275 °C 元素分析（C ιβΗ 8 C 1 1 F βΝ 30 2 · 1 Η 20 · 0 . 2 5 C Η 2C 1 2) 理論值：C，42. 1 6 ； Η - 2 . 2 8； Ν，9 · 0 8。 實驗值：C，41. 82;Η，2. 18; Ν，8 . 9 1。 管施例1 4 4 1— (5 -氯一2 -甲氩苯基）一3 —〔 3-氯一4 -( 三氟甲某）苯某〕一1 ，2，4 (4H)—三唑一5 —酮 (XXVI I I 144 ： R 1 = C 1 - R 2= C F 3 > R 3 = R 4= Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公嫠) ' -1Ϊ3 .二- --------;) —裝--------訂-----卜線 / \ (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 467902 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（161) m p 22 0 -224 °C 元素分析( C15HsC 1 2f3n3o2) 理論值：C，46. 1 8 ； Η * 2 . 0 7； N > 1 0 . 7 7 · 實驗值：C，45. 99;H，2. 07; N ， 1 0 . 5 4 。 α
眚施例1 4 5 1— (5 —氣2 —甲氣苯基）~ 2 ’ 4 一二氫.—2 —〔 4 —(三氟甲某）苯基Ί — 1 ，2，4 (3Η)—三唑一
3 —酮(XXVIII143) m p > 3 0 5 °C 元素分析（C15HgC 1 iFeNaOd 理論值：C，50. 65;Η，2· 55; Ν，1 1 , 8 1- 實驗值：C，50. 66;Η’2. 67; Ν，1 1 . 7 3。 在不遠離本發明之範圍的情況下，可進行合理的變化 例如熟悉此項技藝之人士可推及者。 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS )从規格（210X297公釐） --------:丨裝！I----訂-----卜線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)

Claims (1)

  1. €命〇 '査: \、申請專利範圍 第8 6 1 Ο 0 G 6號專利申請案 附件iW 中文申請專利範圍修正本 民國89年&月修正 .式（1 )所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽 OH Rb
    Rd (CH2)m— He 卜(CH2)n— Rc (1) 其中^He 是選自（A)至（G)所示之基團 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Α) .一 Υ 2 (Ε) (Β) Γ=\ ./\ΝΗ V / II ' ζ ζ^νΝ (F) Ζ V Η (G) Ρ) η// 其中 Z是各自分別選自◦或S ; R a，R b和R c分別是選自氫 N 0 2，或 鹵素，Ο Η，C F Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------.-"--------訂---------線：'1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 I 一 v； 7 9 0 2 Α8 Β8 CB D8 六、申Μ專利範圍 Ml -(-nh-c-ch2-}~n( Ο μ Ft〇 且當1^&和11*=是氫時，RC可爲一雜環基，而其可選自咪 唑一 1—基，嗎啉甲基，N —甲基咪唑一2 —基，和吡啶 -2 —基；Rd和；Re分別是選自氫，鹵素，CF3，N〇2 ’或咪唑一1 —基； m ’ η 和 p R f和R s分 鍵結之氮原 ，嗎啉，硫 2 .如 "H e t 〃 .如 分別是選自0或1之整數； 別是選自氫；C 烷基；或R *和R «與所相 子一起形成雜環基，而其可選自N -甲基哌暸 代嗎啉，N -笮基哌嗪和咪唑啉酮。 申請專利範圍第1項之化合物，其中 是三嗤酮基且m=n = 〇 » 申請專利範圍第2項之化合物，其是選_自下列 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線_ 化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5- (5-氯-2-羥苯基）—4-〔4 -(兰氟甲 基）苯基〕一 2，4_ 二氣一3H—1 ，2，4 —三哩— 3 -酮； 5 —（5 -氯一2 —經苯基）—4二〔〔4 —(三氟| 甲基）苯基〕甲基〕一2，4 一二氫一3H — 1 ，2 ，4 —三唑一3 _酮； 1_ (5 —氯一2 —羥苯基）一3 —〔4 —(三氟甲 基）苯基〕一1 ，2，4 (4H)-三唑—5 —酮； 私紙張尺度適用.中_國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -2 7 9 0 2 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 (5 —氯—2 -羥苯基）一3_〔3_ (三氟甲 基）苯基〕一 2，4 (4H)—三唑—5 —酮； 1- (5 -氯-2-羥苯基）一3 -〔3，5-二（ 三氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 (4H)—三唑—5_酮 ， 1- (5 —氯一2 - 羥苯基）一3 -〔2，4 —(三 氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 (4H)—三唑一5 —酮； 1— (5-氯-2-羥苯基）一3 —〔3 —氯一4 一 (三氟甲基）苯基〕一1 ，2 ，4 (4H)—三唑—5 — 酮；及 (5 —氯_2_羥苯基） 2 ’ 4 —二氣 _ 3 H—4 —〔4 一（三氟甲基）苯基〕一1 ，2 3 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—三唑一3 —酮。. 4 .如申請專利範 %He t 〃是三唑酮基 ，其先決條件是m和η 5 .如申請專利範 化合物： 圍第1項之化合物，其中 ，及m和η分別選自〇或1之整數 具有不同的值= 圍第4項之化合物，其是選自下列 —5_氯—2_羥苯基）甲基〕_ 2 _〔 （ 4 -胺基 2，4_二氫一 5_〔4一（三氟甲基）苯基〕一3Η 1 ，2 ，4一 三唑一3 2 _〔 （ 4 -胺基 2，4-二氫-5-〔 2，4 —三唑一 3_酮 -酮； 一5_氯_2_羥苯基）甲基〕 3，4~ 二氯苯基〕一3Η-1 ^紙張尺度適用.中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 - AS B8 C8 Γ)8 467902 f、申請專利範圍 2- 〔 （5 —氯-2 —羥苯基）甲基〕一2 ，4 -二 氫一5 —〔4 -(三氟甲基）苯基〕-3H—1 ，2，4 —三唑_3_酮；及 2-〔 （4 —胺基-5 —氯一2-甲氧苯基）甲基〕 -2，4 —二氫—5 —〔3，4-二氯苯基〕一3H-1 ，2，4 —三唑一3 —酮》 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中t 夕是口惡二哩酮基且m=n = 0 ° 7. 如請專利範圍第6項之化合物，其是選自下列化 合物： 5_ (4 -胺基—5 —氯一 2_羥苯基）.一 3_〔4 _ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4_噁二唑_2_ (3 Η )-酮； 5— (4_胺基—5 —氯_2_羥苯基）_3_苯基 -1 ，3 ，4-噁二唑一2 -（3Η)—酮； ，5_ (5 —氯-2—羥苯基）一3_〔4_ (三氟甲 基）苯基〕-1 ，3，4-嚼二唑-2— (3Η)-酮； 5 - (4 -胺基一 5-氯-2 —羥苯基）-3 —〔3 ，4 —二氯苯基〕—1 ，3，4 —噁二唑一2- (3Η) -酮； 4 — (5 -氯-2-羥苯基）-5-〔3，5 -二（ 三氟甲基）苯基〕-2 ，4 一二氫- 3Η— 1 ，2 ，4 — 三唑_ 3 —酮； 4 — (5—氯一2 —徑苯基）一5 —〔4 —(三氟甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A.l規格（210 x 297公釐） ------------ 氣--------訂---------線'·'· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 A8 B8 C8 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ q Ο — 8 "H e 數，其 9 化合物 3 67902 、申請專利範圍 基）苯基〕一 2 ，4_ 二氫—3H — 1 ，2，4 —三唑— 3 -酮； 4— (5_氯一 2 —羥苯基）-5 —〔3_ (三氟甲 基）苯基〕—2，4-二氫一3H— 1 ，2，4 —三唑-3 -酮； 4— (5 —氯一 2 —羥苯基）一5 — (4 —氟苯基） 一 2，4 —二氮—3H—1 ，2，4 —三哩一 3 —丽； 〔2_羥基_5_ (三氟甲基）苯基〕_5 —〔4 — (三氟甲基）苯基〕-2 ，4 —二氫一 4 — 3H— 1 ，2 ，4 —三唑一 3 —酮：及 4_ C5 —氯_2_羥苯基）一5_〔〔（三氟甲基 苯基〕甲基〕一2，4_二氫一 3H— 1 ，2，4 一三唑 酮。 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 是噁二唑酮基，及m和η分別選自〇或1之整 先決條件是m和η具有不同的值。 .如申請專利範圍第8項之化合物，其是選自下列 〔（4 一胺基—5 —氯一2 —羥苯基）甲基〕一 5 —〔3 ，4 -二氯苯基〕-1 ，3 ，4 —噁二唑一2 ( 3 Η )—酮； 3 —〔 〔4—(胺基）—5_氯一2 —羥苯基〕甲基 〕—5 —〔3，5 —二氣苯基〕—1 ，3，4 — Β惡二哩一 2 ( 3 Η ) ~ 酮； t紙張尺度適用，产拜ρ家標準（CNS)A4規格（2W X 297公釐） ------------^.裝---------訂---------卜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 - 4 S 7/ 9 Ο 2 C8 D8 t、申請專利範圍 3 -〔 （4 一胺基_5=氯一2_羥苯基）甲基〕_ 唑二 噁 I 4 3 i - t—\ , 基 苯 VVU/ 基 甲 氣 ； 三酮 ( I I ) 4 H C 3 I ( 5 2 基 甲 Λ—/ 基 苯 羥 I 2 /IV 基 苯 \iy 基 3 1 5 3 氯 基 苯 基 甲 氣 三醒 4 2 1 噁 唑 5 2 3 4 Η 甲 氣 ； 三酮 基 甲 Nly 基 苯 羥 13/ 3 唑二 噁 5 2 3 4 Η 3 基 羥 - 2 基 甲 氟 ； 三，酮 (,I 二} I Η 5 3 5 /V 5 基 _ 苯 基 甲 i-V. 基 苯 氯 5 3 唑二 噁 3 2 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟 3 3 基 甲 V-/ 基 苯 羥 I 2 I 氯 I 5 基 苯 Niy- 基 甲 氣 ( 三 \_- Γν 5 2 I 唑二 噁- 4 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印S 基基 基 1 羥甲 羥 I I 氟； I >—, ;2 三II, 2 基 酮 t c | t 苯 - t I } t 氯 ) I 5 Η I 二 Η 3 I 3 3 I 3 氯 c 5 ( 12 ， 2 I (_哩 -二 5 螺 11 i—\ 4_ 基， 甲 3 ). ， 基、1 苯-氯 i—\ - 基 5 苯 3 | ^~' \ly - Η 5 3 I c /—^ οώ 基| 甲唑 )二 基噁 苯 -氯 4 1 Ϊ 5 3 酮 c 唑 -二 5 嚼 I -t—s 4 基， 甲 3 基 1 苯 - 羥 J 1 基 2 苯 I 氯基 - 甲 5 氟； ( 三酮 \| ί I \]/ 3 4 η I 3 氯 c 2 2 甲 XJ- 基 苯 羥 1 2 I 氯二- 5 3~ 基 胺- 4 χιν ^^ 1 3 國- 函， 中 j用· 適 度 尺 I張 紙 I本 s 公 I297 X ο (21 j格 一規 4 :)A s) N (c 準 瞜 467902 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基〕一5-〔3 ，4 —二氯苯基]—1 ，3 ，4 —噁二唑 -2 ( 3 Η ) —酮； 3 -〔（5 —氯—2 (1 Η —咪唑—1 一基） _羥苯基）甲基〕_5_〔2_ 一 4-(三氟甲基）苯基〕-1 3 ，4 —噁二唑一 2 (3Η) — 酮： 3 -〔 （5_氯一2—經苯基）甲基〕—5 -〔4 3—(三氟f基）苯基〕_1 Η )—酮； (1Η -咪唑-1—基） ，3 ，4 —噁二唑一2 ( 3 — 〔 C 2 —羥基一 5 —（4 —嗯啉甲基）苯基）甲 基〕 〔4_ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4 —噁 二唑_2 (3Η)-酮； 3 — 〔 一氯一 4 一〔（乙基甲胺基）一—羥苯基 〕甲基〕一 5 —〔4 一氟一 3 —（三氟甲基）苯基〕一1 ，4 _ 噁二唑 _ 2 ( 3 -〔〔 2 -羥基- (請先閱讀背面之a意事項再填寫本頁) " ----訂---- 3 Η )-酮； 5 _ ( 2 _吡啶基）苯基〕甲基 5 —〔4—(三氟甲基）苯基]—1 ，3 ，4_噁二 tt —J n ft I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2_基）苯基〕甲_〕一 苯基〕_1，3，4一噁 3 -〔〔 2 —羥基― 唑- 2(3Η) —酮； 3 -〔 〔5 — (1—甲基一1Η-咪唑一2 —基）一 2 -羥苯基〕甲基〕一5^—〔4 —(三氟甲基）苯基〕_ 1 ，3 ，4 -噁二唑一2 (3Η) —酮； 3 -〔 〔2 —羥基一5— (1—甲基一1Η —咪唑一 5 —〔3，5~二（三氟甲基） 二唑—2 (3Η)—酮； 5 — (1Η —咪唑—1 一基）苯 Μ氏張尺度適用μ中巧國家標準（CNS)A<1規格（210 X 297公釐） -7 - 7 902 骂 D8 六、申請專利範圍 基〕甲基〕一5 —〔4 —(三氟甲基）苯基〕一 1 ，3 ， 4一噁二唑_2 (3H)—酮； (請先閱讀背面之注意事項再填寫4頁) 3 —〔〔2 —羥基-5 - (1H-咪唑—1—基）苯 基〕甲基〕一5 —〔3 ，5_二（三氟甲基）苯基〕_1 ，3 ，4 一噁二唑一 2 (3H) _ 酮； N -〔2 -氯—4一〔 〔1 ，5 —二氫一 5 —酮一3 一〔4一（三氟甲基）苯基〕一1 ，2，4 —噁二唑一 1 一基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一 4 一嗎啉乙醯胺； N —〔2—氯一4 —〔 〔2，3— 二氫一 2 —嗣一5 _〔4 —(三氟甲基）苯基〕_1 ，3 ，4_噁二唑一3 —基〕甲基〕一5 -羥苯基〕一4 —硫代嗎啉乙醯胺； N —〔2 -氯一4 —〔 〔2，3-二氫一2 -酮一5 一〔4一（三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 —噁二唑一 3 一基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一4 —甲基一1-哌嗪乙醯 胺，二鹽酸鹽； 經濟部智葸时是局員工消費合作社印製 N —〔2 —氯-4-〔 〔2，3-二氫一2 —酮一 5 一〔4 一（三氟甲基）苯基〕一1 ，3，4 —噁二唑一 3 一基〕甲基〕—5—羥苯基〕一4 —苯基-1—哌嗪乙醯 胺，二鹽酸鹽；: “ N- 〔2 —氯一 4 — 〔 〔2 ，3 —二氫一2-酮一5 一〔4一（三氟甲基）苯基〕_1 ，3，4_噁二唑一3 -基〕甲基〕一5 —羥苯基〕一4 —笮基—1 一哌嗪乙醯 胺； N —〔2-氯一4-〔 〔2，3 —二氫-2 —酮一5 本紙張尺度適用中國國家標单（QNS) A4規辞·_( 210Χ29·7公釐） -8 - 467902 A8 B8 C8 D8 六、中請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _〔4 一（三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4 —噁二唑一3 一基]甲基]—5 —羥苯基〕一 2_ (二甲胺基）乙醯胺 ，鹽酸鹽； N —〔2 —氯一4 -〔.〔2 ，3 —二氫一2 —酮一5 -(1 ' 1 1 一 聯苯基）-1，3，4 —噁二唑-3 —基 〕甲基〕—5 —羥苯基〕一 4 一甲基一1一哌嗪乙醯胺， 二鹽酸鹽； \/ N -〔2 —氯一4 -〔 〔2，3 -二氫一 2 —酮一 5 一〔綦一 2-基〕-1 ，3，4-噁二唑一3 —基〕甲基 〕-5 —羥苯基〕—4 -嗎啉乙醯胺，鹽酸鹽； 3 —〔 〔5 —氯—4 — (2，3 —二氫一2 —酮一 1 Η -咪嗤一1—基）_2_經苯基〕甲基〕一5 —〔4 — (三氟甲基）苯基〕_1 ，3，4 —噁二唑(3Η) —酮；及 · _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —〔 〔5 —氯—4 — (2，3 -二氣一2 —硫代 _ 1Η—咪唑—1—基）_2_羥苯基〕甲基〕_5_〔4 _ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4_噁二唑一 2 (3Η )-酮。 10.如申請專利範圍第1項之化合物，其中a He t 〃是咪哩酮基且m=n = 0。 1 1 .如申請蓴利範圍第1 0項之化合物，其是選自 下列化合物： 4~氯—2 —〔2 —〔4 —(三氟甲基）苯基〕一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9 - 467902 μ BS C8 D8 六、申請專利範圍 Η —咪唑一1—基〕苯酚； 4 —氯_2_〔 1-〔4—(三氟甲基）苯基〕-1 Η —咪唑—基〕苯酚； 4_氯—2 —〔 1—苯基—1Η —咪唑—1_基〕苯 酚；及1— (5 —氯-2—羥苯基）一 5 —〔4 — _(三氟 甲基）苯基〕—1Η—咪唑。 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其是3 —〔 (5_氯一2_羥苯基）甲基〕一 5_〔’4 —(三氟甲基 )苯基〕一1 ，3 ，4_ 噁二唑一2 (3Η)-酮。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其是1 —( 5 -等一2-羥苯基）-3 —〔4—(三氟甲基）苯基〕 —1 二 2，4 ( 4 Η )-三唑一5 -酮。 I t 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其是3 —〔 〔 （4 —(胺基）_5_氯〜.2 —羥苯基）甲基〕一5 — 〔3 ，5_ 二氯苯基〕_1 ，3 ，4_ 噁二唑—2 (3H ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 1- Εν ^^1 ^^1 i^i m I ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 i4 ^^1 I ... 、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 三酮 3 Γ 是-其 5 3 .， | ( 物 一—v 2 合基 ί 化甲唑 之 } 二 項基噁 1 苯 I 第羥 4 圍 I ， 範 2 3 利一 > 專氯 1 請- I 申 5 3 如-基 .基苯 5 胺氯 1 I 二 4 | 3 6 基基 1 胺甲 _ 氟 Η 酮 是 C 其| > 3 物 - Απ I—V 化基 之甲 項} 1 基 第苯 圍羥 範 Ϊ 利 2 專.ί 請氯 串 I 如 5 基 苯 3 /IV 2 I 唑 二 噁 I 4 3 - - ) 5 4 Η 一 S 規 i N (c 準 $ 一.國· 中， 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 2 ο 1- 467902 8 8ηοδ ABaD 六、申請專利耽圍 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物1其是選自下 列化合物： 4_氯一2 —〔3 —胺基一 5— [4 —(三氟甲基） 苯基〕一 4 Η — 2 4·一三唑—4 一基〕苯酚； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1— (5 —氯—2 —經苯基）一 1 ’ 3 —二氫一5 -苯基一2Η —咪唑一2 —酮； 3 —〔 （5 —氣—2 —經苯基）甲基〕一5 —〔4_ (三氟甲基）苯基〕一1 ，3 ，4_噁二唑一2 (3Η) 一硫酬；及 4一（5 —氯一 2 —經苯基）一5_〔4 —(三氟甲 基）苯基〕—2，4 —二氫—3Η— 1 ，2，4 —三唑一 3 -硫酮。 1 8 .—種用於治療對高傳導率鈣活化的鉀通道之開 啓子反應之疾病的藥學組成物，其包含治療有效量之如申 請專利範圍第1項之化合物，以及藥學上可接受之載體或 稀釋劑。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其是用於治 療所需之哺乳動物之對高傳導率鈣活化的鉀通道之開啓子 反應的疾病。 2 0 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中該疾 病是局部缺血，抽揞，氣喘，腸過敏症候群，偏頭痛，創 傷性腦部受損，及泌尿失禁，和其他對Β Κ通道活化的活 性敏感之疾病。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 -紙張尺度適用中¥國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) .* 1,1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "--------訂---------線 V -11 - 467 902 as B8 C8 Π8 六、申請專利範圍 病是大腦局部缺血。 2 2 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 病是抽搐。 2 3 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 病是氣喘。 24.如申請專利範圍第20項之化合物，其中該疾 病是腸過敏症候群。 2 5 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 病是偏頭痛。 2 6 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 病是創傷性腦部受損。 2 7 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中該疾 病是泌尿失禁。 <請先閱讀背面之生意事項再费寫本頁) 1·.取---- 訂---------線, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用肀®國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 -
    €命〇 '査: \、申請專利範圍 第8 6 1 Ο 0 G 6號專利申請案 附件iW 中文申請專利範圍修正本 民國89年&月修正 .式（1 )所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽 OH Rb
    Rd (CH2)m— He 卜(CH2)n— Rc (1) 其中^He 是選自（A)至（G)所示之基團 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Α) .一 Υ 2 (Ε) (Β) Γ=\ ./\ΝΗ V / II ' ζ ζ^νΝ (F) Ζ V Η (G) Ρ) η// 其中 Z是各自分別選自◦或S ; R a，R b和R c分別是選自氫 N 0 2，或 鹵素，Ο Η，C F Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------.-"--------訂---------線：'1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一 I 一
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