TW487573B - Pharmaceutical compositions for reducing ocular pressure - Google Patents
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Description
487573 A7 B7 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 本發明係關於一種具有眼壓降低作用，且對於綠内 障、高眼壓症、白内障等各種眼睛疾病具有治療及預防效 果之眼科用藥劑。 倍拉普羅斯（Beraprost)((± )-(1 R*、2R*、3aS*、 8bS*)_2,3,3a，8b-izg 氫_2_羥基-1-〔（E)-(3S*)_3·羥基·4·甲基·1· 辛婦-6-基〕-1Η-環戊烧〔b〕苯并咬喃-5-丁酸之一般名稱） 係别列腺素h (PGb)之安定衍生物，具有很強的血小板凝集 阻礙作用及末梢血管擴張作用等多種的生理作用，故被受 注目用來作為末梢循環障礙之改善藥。 但，對於使用Beraprost之眼科用藥劑組合物的應用尚 未著手’而期待作為各種眼疾病治療劑之研究開發。尤其 期待對於綠内障、白内障拿疾病的有效性。 本發明之目的在於提供一種可發揮對於上述眼科疾病 優異之藥理效果的眼科用藥劑組合物。 本發明人專藉由投樂一種含有Beraprost或其鹽之眼科 用藥劑組合物，因具有眼壓下降作用，發現可用來作為綠 内障、高眼壓症或手術後顯現之高眼壓等的治療藥，進一 步發現Beraprost可抑制以高半乳糖培養水晶體時之水晶體 膨潤或水晶體中還原型穀胱甘肽的減少，故作為白内障之 治療藥很有效，終完成本發明。 亦即’本發明係提供一種眼科用藥劑組合物，係含有 以如下通式（I )所示之4,8_内亞苯基前列腺素丨2衍生物 或藥學上可容許之其鹽作為有效成分， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m
487573 Α7 -—_ Β7 五、發明說明（2 ) R1
E B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y (I) 〔式中，R1為 (A)COOR2 (此處R2乃表示 5 1)氫或藥理學上可被接受之陽離子、 2) 碳數1〜12之直鏈烷基或碳數3〜12之分枝烷基、 3) -Z-R3 (此處Z表不原子價鍵、或以CtH2t所表示之直鍵或 分枝伸院基，t為1〜6的整數，R3為碳數3〜 10 12之環烷基或被1〜3個R4所置換的碳數3〜 12之置換環烷基，R4表示氫或碳數1〜5的烷 基） 4) -(CH2CH2〇)nCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (此處，η表示1〜5的整數） 15 5)-Z-Ari (此處Ζ乃同於前述定義，Ar1表示苯基、α-萘基、 召-萘基、2-0比咬基、比咬基、4-。比咬基、α -吹 喃基、沒-吱喃基、α - °塞吩基、/3 -喧吩基或置換 苯基（但，置換基為至少1個之氣、溴、氟、碘、 20 三氟曱基、碳數1〜4的烷基、硝基、氰基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487573 A7
五、發明說明（3 ) 甲氧基、笨基、笨氧基、P-乙醯醯胺苯甲醯胺基、 -CH = N-NH-C(=0)-NH2、-NH-C(=0)-Ph、 -NH-C(=0)-CH2或-NH-C(=〇)-NH2)、 6) -CtH2tC〇OR4 (此處，CtHa及R4乃同於前述定義） 7) -CtH2tN(R4)2 (此處，CtHa及R4乃同於前述定義） 8) -CH(R5)-C(=0)-R6 (此處，R5表示氫或苯曱醯基、R6表示苯基、p_ 溴苯基、P-氣苯基、p-雙苯基、p_硝基苯基、p_ 苯甲醯胺基苯基、或2-萘基） 9) CpH2p-W-R7 (此處，W為·CH = CH-、_CH = CR7-、或 _C = C·、R7為 氫、碳數1〜30之直鏈狀或分枝狀的烷基或芳烷 基、P表示1〜5之整數）、或、 10) -CH(CH2OR8)2 (此處，R8表示碳數1〜30之烷基或醯基）
(B) -CH2〇H (C) -C(=0)N(R9)2 (此處，R9乃表示氫、碳數1〜12之直鏈烧基、碳數〜 12之分枝烷基、碳數3〜12之環烷基、碳數4〜13之 環烷基伸烷基、苯基、置換苯基（此處，置換基係與上 述(A)5)之情形相同意義）、碳數7〜12之芳烷基或 -S〇2R1Q，R1G表示碳數1〜1〇之烷基、碳數3〜12之環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 5 0 11 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---^------線丨--------- 487573 A7
五、發明說明（） 4 烧基、苯基、置換苯基（此處置換基係與上述（~5)之情 形相同意義）或碳數7〜12之芳烷基，2個R9可為同一 亦可為相異，但一者表示-S02R10時，另一R9不為 SO2R10)、或 5 (D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基）； 丫為氫、碳數1〜4之烷基、氯、溴、氟、曱醯基、曱 氧基、或硝基； B為-X-C(R1i)(R12)〇R13 (此處’ R11為氫或碳數1〜4之烧基，R13為氫、碳 1〇 數1〜14之酿基、碳數6〜15之芳香煙酿基、四氫 吡喃基、四氫呋喃基、1·乙氧基乙基或第三丁基， X為 IKH2-CH2· 2) _CH = CH-或 3) -C=C- ^ 15 R12為1)碳數1〜12之直鏈烷基、碳數3〜14之分枝烷 基， 2)-Ζ·Α「2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ； 線！· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 (此處Z之定義同於前述，Ar2表示苯基、萘 基、冷-萘基或以至少1個之氯、溴、氟、碘、 三氟曱基、碳數1〜4之烷基、硝基、氰基、 甲氧基、苯基、或苯氧基進行取代之苯基）、 3)-CtH2tOR14 (此處Cthbt之定義同於前述，R14為碳數1〜6 之直鏈烷基、碳數3〜6之分枝烷基、苯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 487573 A7 B7 五、發明說明（5 ) 以至少1個之氯、溴、氟、碘、三氟曱基、碳 數1〜4之烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基 或苯氧基進行取代之苯基、以環戊基、環己基 或碳數1〜直鏈烧基的1〜4個進行取 5 代之環戊基或環己基）、 4) -Z-R3 (此處，Z、R3之定義同於前述） 5) - CtH2t -CH = C(R15)R16 (此處，CtHzt之定義同於前述，R15及R16分別表 10 示氫、甲基、乙基、丙基或丁基）或 6) -CuH2u_CeC-R17 (此處，u為1〜7之整數，CuHh為直鏈或分枝 伸烷基，R17為碳數1〜6之直鏈烷基）； E表示氫或-OR18(此處R18為碳數1〜12之醯基碳數7〜15 15 之芳香烴酿基或R2(此處R2之定義同於前述）；通式表示d 體、I體或dl體〕。 本發明之眼科用藥劑組合物對於綠内障、高眼壓症、 白内障等之各種眼疾病具有優異的治療及預防效果。 用以實施發明之最佳形態 20 本發明之眼科用藥劑組合物係含有以上述通式（I )所 示之PGI2衍生物作為有效成分。該PGI2衍生物係外消旋體 原本可為d體或丨體。 該PGI2衍生物之較佳者首先可舉例Berap「ost及其鹽。鹽 乃可舉例鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等之鹼土 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---丨·------線丨 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 487573 A7
族金屬鹽、銨鹽、第1級、第2級或第3級鹽、進而鹽基 性胺酸等之藥學上容許的鹽。又，PGi2衍生物之較佳例可 舉例記載於下述實施例中之「化合物2」乃至「化合物6 。 本發明之眼科用藥劑組合物中所使用之上述PG丨2衍生 物本身及其等之製造方法乃為公知，例如記載於美國專利 第4474802號。 藉由上述PGh衍生物或其鹽之眼科用藥劑組合物中添 加環糊精，可防止PG!2衍生物高濃度使用時常見之結膜充 血、結膜浮腫及排出物異常等之眼睛局部刺激性。進而， 藉由於含有·此等PGI2衍生物之眼科用藥劑組合物中加入血 官收縮作用物質，可防止不加入環糊精同樣的副作用出現 之眼目月局部刺激性。X，藉由於含有環糊精之眼科用藥劑 中加入血管收縮作用物質，可進一步防止眼睛局部刺激性 之顯現。 環糊精可舉例：環糊精、石_環糊精、^_環糊精、 ^甲基-点-環糊精、三甲基+環糊精、羥丙基I環糊精、 葡萄糖基-環糊精、麥芽糖基_環糊精等。又，血管收縮作 用物質可舉例：鹽酸萘夫唑啉、硝酸萘夫唑啉 (=Phazoline)、鹽酸四氫料、鹽酸苯甲麻黃驗（ρ一__ 使用於本發明之卩(312衍生物或其鹽漠度係依各種眼疾 而異，但只要具有可顯現效能或效果之濃度即可，並無特 別限制’通常宜為0.000Κ0重量％(以τ，於本說明書 %」/、要無特別聲明，乃指「（重量/容積）％」）。 '本紙巧度適' 10 15 20 等 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — It T-----^ — ^1---------------------- 487573 A7
5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 101520 又，所調配之環糊精或血管收縮作用物質之濃度依％|2衍 生物或其鹽之濃度而異，〇_〇〇1 %以下時幾乎無眼睛局部刺 激性，亦可加入環糊精或血管收縮作用物質。PG丨2衍生物 或其鹽之濃度為0.003%以上時，只要可防止眼睛局部刺激 性之濃度即可，並無特別限定，一般環糊精宜為〇 〇〇1〜1〇 〇 %，血管收縮作用物質宜為0.0005〜〇1%。 本發明之眼科用藥劑組合物當然可點滴或塗布於角結 膜上，亦可注入水晶體及前房内。於眼科用藥劑組合物之 調劑中可調配一般使用之各成分。例如亦可調配凡士林、 流動石蠟、聚乙二醇等之眼軟膏基劑、大豆油、卵黃磷脂、 大豆磷脂等之脂肪乳劑用基劑、氣化鈉、氣化鉀、甘油等 之等張化劑、硼酸緩衝劑 '、磷酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、 醋酸緩衝劑等之緩衝劑、乙二胺四乙酸鈉、亞硫酸鈉、丙 一醇、聚氧伸乙烧（20)山梨聚糖單油酸酯（聚山梨酸酯8〇)、 聚乙烯基咄咯酮等之安定化劑、聚乙烯醇、羧曱基纖維素、 羥乙基纖維素、軟骨素硫酸鈉等之粘性化劑、氫氧化鈉、 鹽酸等之pH調節劑、殺藻胺、氯丁醇、對羥基苯曱酸曱酯、 對經基苯曱酸丙酯等之防腐劑。 本發明之眼科用藥劑組合物之投與量可依疾病種類、 症狀、投與目的等而適當選擇，但一般1日i次〜5次左 右投與每1次5/z丨〜200 /^。 本發明之眼科用藥劑組合物具有眼壓降低作用、對於 各種眼疾具有冶療及預防效果。尤其，作為眼壓降低劑很 有效，因此，對於綠内障、高眼壓症、或手術後顯現之高 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---^----- — 線 — ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -10 - 487573 Α7 Β7 五、發明說明（ 眼壓可發揮優異之治療及預防效果。進而對於白内障具有 優異之治療及預防效果。 實施例 以下藉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明之内 5 容。又，本發明之眼科用藥劑組合物不限於各實施例之處 方。 製劑例1 beraprost(見下註） 0.0005g 白色凡士林 77.0 g 流動石蠟 22.96 g 對羥基苯曱酸甲酯 0_0265g 對羥基苯甲酸丙酯 0.013 g 全 量 ιοο·ο g 註）beraprost為（± )(1R*、2FT、3aS*、8bS*)-2,3,3a，8b_四氩·2_ 羥-1_〔（E)-(3S*)_3·羥基_4-甲基_1·辛烯-6·烯基〕 -1Η·環戊〔b〕苯并呋喃_5-丁酸 0 訂_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例2beraprost 精製大豆油 精製卵黃磷脂 油甘油 氫氧化鈉或稀鹽酸 注射用水 0.001 g 10.0 g 1.2 g 2.5 g 調節pH用之必須量 其餘部份 線 全 量 100.0 ml 製劑例 beraprost 納 氣化鈉 注射用水 0.001 g 0.9 g 其餘部份 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -11- 487573 A7 ______ B7 五、發明說明（9 ) 全 量 100.0 ml 製劑例4 beraprost 納 0.001 g 硼酸 0.02 g 硼砂 1.7 g 氣丁醇 0.35 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml 製劑例5 beraprost 納 0.003 g 冷-環糊精 0.3 g 氣化納 0.9 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例6 beraprost 納 0.01 g α -環糊精 0.8 g 磷酸氫二鈉（12水） 1.0 g 填酸二氫納（無水） 0.2 g 氣化納 0.6 g 氣丁醇 0.4 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml 製劑例7 beraprost 鈉 0.01 鹽酸四σ坐琳 0.1 硼酸 2.0 硼砂 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 487573 A7 _______ B7 五、發明說明（10 ) 製劑例8 beraprost 納 0.05 g 二曱基-/3 _環糊精 3.0 g 硼酸 0.4 g 硼砂 1.7 g 氯丁醇 0.4 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml 製劑例9 beraprost 鈉 0.05 g 環糊精 ' 3.0 g 刪酸 2.0 g 糊砂 0.1 g 殺藻胺 0.002 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例10 beraprost 納 0.1 g 羥丙基-点-環糊精 3.0 g 鹽酸萘夫唑琳 0.03 g 磷酸氫二鈉 1.0 g 磷酸二氫鈉 0.2 g 乙二胺四乙酸鈉 0.01 g 氯化納 0.5 g 殺藻胺 0.002 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml 一 I i n ϋ ί I - ί 1 ϋ ϋ I ϋ ϋ - - I ί ϋ 殺藻胺 0.001 g 滅菌精製水 其餘部份 全 量 100.0 ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 487573 A7
製劑例1係為將製劑例1的配方利用混練機或凡士林 熱溶解後之真空乳化裝置，使之均勻的混合，而製得者。 製劑例2係為將製劑例2的配方利用真空乳彳比裝置或高速 的均質器混合後，再進行無菌過濾而製得者。若有pH調節 5時，則利用PH計量器一邊作PH監測，一邊緩緩地滴入氫 氧化鈉水溶液或稀鹽酸。至於製劑例3至1〇係為將製劑例 3至10的配方，各自溶解於精製水中，在121〇CT高溫高 壓減菌30分鐘，或者利用過濾器來進行無菌過濾，因而製 得。 10 試驗例1 眼壓降低作用 使用體重2〜3.5kg之紐西蘭白色系兔子1群2〜3 隻，經被驗化合物之之眼壓降低作用試驗。被驗化合物使 用下述表1所示之化合物1 (beraprost鈉）乃至化合物6。 又，表1中之R1、E、B及Y意指上述通式（I)中之取代 15 基。 n n I n I n n ϋ ϋ n n n I I— ·-1 d n n n n 一 δ” · ϋ ϋ 1 n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 丨* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 487573
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12 ) 表1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
一奋*' ϋ n ni n ϋ H ϋ I I ϋ n n n ϋ n n I n n n I n n n I I I I I n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 487573 A7 B7 五、發明說明（） 13 表1 (續） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物4 R 1 Η c ch3 N 1 ch3 E ……，OH B OH Y Η 化合物5 R 1 人 E …川，OH B OH Y Η 化合物6 R 1 人^) E …""OH B OH Y Η 試驗係於一個眼睛點滴被檢藥物，而於另一個眼睛點 滴溶劑30 ，以空壓壓平式電子眼壓計（曰本小j >株式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 487573 A7
五、發明說明（i4 ) 会社）測定4小時後或6小時後之眼壓，眼壓測定時，點滴 4 %丁氧卡因鹽酸作為表面床醉劑。被檢藥物係只有化合 物1溶解於100mM磷酸緩衝液，其他溶解於2 %聚氧伸乙 烷（20)山梨聚糖單油酸酯。 5 表2 化合物 珲度 眼6最大降低霣 (mmHg; 化合物1 0.03X 4.7 (beraprost 納）· 化合物2 " 0.01X 4· 2 化会物3 0.01% 2.8 化合物4 0.01% 1.7 化合物5 0.01X 6.5 化合物6 0.01% 3.8 進而言之，本發明的試驗例1係使用雄性的兔 子，單眼投藥以生理食鹽水，而另一單眼投以檢測藥 物，4小時後進行眼壓測定，其結果如下表所示。t-test 10 的危機率係未滿5%，故具相當高的顯著降低作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 釐 公 97 2 X 10 2 /V 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 487573 A7
化 合 物 濃度 (%) η η ο 藥物投予 眼之眼壓 最大降低 量 (平均值土 標準誤 差:mmHg) 對照眼之 眼壓降低 量 (mmHg) 顯著 差異 性 1 0.03 ~47± 0.2 — 0.2 ρ<0· 05 Ρ<ο7 〇ς 2 0.01 r\ r\ Λ - 0.2 3 0.01 r\ r\ a 2.8± —-0.2 ~〇?2± 1.2 ρ<0. 05 4 0.01 f\ A 1.7士 1.0 ^〇Τ9Γ~ 1 _2 Ρ<0. 5 0.01 r\ r\ a 6.5土 0.2 0.4 Ρ<0. 6 0.01 3Τδ± ~ 1.2 ΊΤ3+ — ρ<0.
5 試驗例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
為確認beraprost鈉之眼壓降低作用，使用白色雄性兔 子進行試驗。點眼液係以下述表2所示之濃度將betapr〇st 鈉溶解於生理食鹽水中，對白色雄性兔子點滴 在4 %丁氧卡因鹽酸之點眼麻醉下隨時間測定眼壓。結果 表示於表3。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-18 487573 A7 B7 五、發明說明（16 ) 表3 •beraprost納 濃* 匹數 點眼前 (nvnHg) 點眼後之眼壓(_g) 1小時 2小時 3小時 0 X 12 16· 3 16.5 17· 1 17.4 0.001 X 6 16.2 14.3 14.3 H.5 0,003 % 6 16.5 14.0 13.8 14.0 0.01 χ ί 12 16· 6 15.2 13.8 13· 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 如表3所示般，berap「ost鈉眼科用藥劑組合物即使以極低 之0.001%濃度亦可確認出眼壓降低作用。對於眼粘膜刺激 作用，在0.001%以下之beraprost鈉濃度幾乎看不出，但在 0.003%以上之濃度可觀察到眼粘膜刺激作用。 試驗例3 其次使用白色雄性兔子對beraprost鈉之眼粘膜刺激作 用試驗以添加環糊精或血管收縮作用物質所引起之防止效 果。環糊精之代表例可使用α -環糊精（a CyD)、/3 ·環糊精 (/3 CyD)、7 -環糊精（r CyD)、羥丙基-石·環糊精（ΗΡ々 CyD) 及二甲基-環糊精（DM/3 CyD);血管收縮作用物質之代表 例可使用鹽酸萘夫唑啉（NZH)。 眼科用藥劑組合物係將beraprost鈉（BPS)溶解於生理食 鹽水中’調配環糊精或血管收縮作用物質而溶解成為被驗 藥。關於各種被驗藥對白色雄性兔子1次點滴5〇 V丨隨時間 觀察眼粘膜刺激度而以如下點數評估。又，同時亦可確認 出有關眼壓降低作用。結果表示於表4及5。 訂—；------^ 1------- -19- 五 5101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
點數 (Α)結膜發紅 正常（未充血） 充血亢進 廣範圍且呈深紅色，血管报難辨認 (B) 結膜浮腫 正常（未浮腫） 浮腫亢進 伴隨眼瞼之部分外反的浮腫 (C) 排出物常量 常量異常 ^ 眼驗及接觸眼驗之覆毛濕潤 2 評價 （A)+⑼+(C) 如表4所示般，點滴OM^beraprost鈉者可看出； 膜充血、結膜浮腫及排出物異常之眼粘膜刺激作用， 调配環糊精或血管收縮作用物質者幾乎看不出眼粘膜身 作用。表5所示之眼壓降低作用可看出未受調配環糊米 血管收縮作用物質之影響而具眼壓降低作 ο 1 2 Ο 1 2 0 1 但 -— — — III — — — — — — — ·1111111 ·!ΙΊ — — — — — I — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -20- 487573 A7 ----- -- B7 五、發明說明（18 ) 表4 被驗薄 匹败 基1眼前之 ;平均&數 酤 pi、時 3小時 生理食a水 6 0 0 0 0 o.oneps 6 0 1.2 3.2 3, 2 0.01XBPS+1.8X cr CyD 6 0 0.2 0· 2 0 0.01X8PS+1.8X β CyD 6 0 0·2 0 0 0.0HBPS+1.8% rCyD 6 0 0 0.2 0 0.01*BPS+1.8*HP 0 CyD 6 0 0.2 0 0 0.01*BPS+1.8%DM 0 CyD 6 0 0 0 0 0. 01*BPS+0.01XNZH 6 0 0 0.2 0.2 表5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 被驗藥 匹數 點眼前之 平均黏數 點眼後之點it 1小時 2小時 3小時 生理食》水 6 16.2 16.7 16.7 17.3 0.01XBPS 6 16.5 15.3 13· 2 13.5 0.01XBPS+1.8X a CyD 6 16.0 14.3 13.5 14.0 o.oiXBPS+i.ax β cyo 6 16· 3 14.8 13.7 14.2 0.01%BPS+1.8% rCyD 6 16.3 14.5 14.0 14.5 0.01XBPS+1.8XHP β CyD 6 t6-0 14.5 13.5 14.2 0.01%BPS+1.8XDM β CyD 6 16.3 15.0 14.0 14.0 0.01*BPS+0. 01XNZH 6 16.7 15.7 14.0 13.7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 試驗例4 為確認beraprost鈉作為白内障藥之可能性，於含有 50mM半乳糖培養液中添加beraprost納而培養老鼠水晶體48 小時，測定水晶體之濕重量。又，亦測定水晶體中之還原 型穀胱甘肽（GSH)含量。結果表示於表6及表7中。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一珍I i^i ίβ βϋ I n I ϋ n n ·ϋ ϋ n n flu n n ^^1 tmmf «ϋ n ϋ ϋ n am ϋ n 1 n ϋ < -21 - 487573 A7
五、發明說明（） 19 }表6 ---- —置揉___ 半乳糖(m]V〇 BpS —(X) 例數 獮重查 (mg) 膨潤抑制率 (X) 5 28.5 一 50 〇 5 33.5 一 50 〇. 0004 5 32.2 26,0 50 〇. 0042 5 31.5 40.0 --〇. 042Π 5 28.3 104.0 表7 -----— 例數 gsh含量 含夤降低抑制率 (μ mol/g lens) W) • 0 50 〇 50 0. OQ〇4 50 0.0042 -51__ 0.0420 5 4. 58 一 5 5 5 5 ' 1.78 2.04 2.9t 2. 77 10.1 44.0 38.5 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ο 1X 如表6所示般，若以不含半乳糖之培養液進行培養， 幾乎看不出水晶體之膨潤，若以含高半乳糖培養液進行培 養可看出約18 %之膨潤。另外，若以含有高半乳糖與 beraprost鈉之培養液進行培養，水晶體之膨潤係依存於 betaprost鈉之濃度而受抑制。又，如表7所示般，水晶體 中之還原型穀胱甘肽量若以含高半乳糖培養液進行培養， 可看出明顯的降低，並能確認beraprost鈉可抑制水晶體中 之還原型榖胱甘肽的降低。 進而言之，半乳糖之代謝一旦受阻礙，在水晶體中就 會蓄積成為多元醇的半乳糖醇，且水晶體會膨潤，蛋白質 會交聯’而造成水晶體的混濁（半乳糖型白内障）。 而水晶體中存在有還原型的穀胱甘肷（GSH)，可以防
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 水晶體内可溶性蛋白質之sh基團形成s-s鍵結，或者可使 得已形成s-s鍵結的基團被切斷開。已知白内障時水晶體内 的穀胱甘肽濃度低，水晶體内的可溶性蛋白質會有不溶解 與交聯現象，此為造成白内障發作與惡化的一重要因子。 5因此，在試驗例4的模式中，利用半乳糖，而測定水晶體 膨潤度與穀胱甘肽的降低程度，而可了解到該水晶體受損 的情況。 至於榖胱甘肽的定量方法則是，免子的眼球洗淨，利 用玻璃製的均質器來製成均質物。將該均質物離心分離 10後，在上清液中加入二氣乙酸，在冰水中置放3〇分鐘。再 進行離心，在上清液中添加有訌“緩衝液與5,5、二硫_雙_(2_ 硝基苯酸）之乙醇溶液，置放2〇分鐘後，測定在“元瓜下的 吸光值。 再者’ 「膨潤」之定義係指水晶體會吸入培養液而造 成體積增大之程度。 從以上之結果，be「aprost等之上述PGI2衍生物係於各種 顯疾病亦顯示有效性，進而，藉由調配環糊精或血管收縮 作用物質能顯示出具優異之防止在beraprost高濃度下所看 到的眼粘膜刺激性。 本紙張尺度適用中_家標準（⑽)A4 W(⑽x 297公餐） n I H n I · n n n n n n n » ϋ n HI n n ϋ n I ϋ n n ϋ n ϋ n n n n n ϋ ϋ ϋ n n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23-
Claims (1)
- 487573申請專利範圍 第861〇6411號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：90年1〇月 1. 一種用於降低眼壓之醫藥組成物，其係含有以如下通式 (I )所示之4,8-内-m•亞苯基前列腺素丨2衍生物或藥學上 可容許之其鹽作為有效成分(I) ..................— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 (A) ·上述通式（1 )所示之4,8-内_m_亞苯基前列腺 素丨2衍生物係為倍拉普羅斯（Beraprost)或其 鹽； (B) :上述通式（j )中，r%_c〇〇CH3、 E為 0II num〇—^ Β為-訂· Υ為氫；487573 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (C):上述通式（I )中，R1為-CO〇H、 E為〃〃〃〇H、B為δΗΥ為氫； (D):上述通式（I )中，R1為 oyc C 3 Γ Η NIC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 " " 為為Υ為氫； (Ε):上述通式（I)中，R1為Ε為〃"〃〇Η、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） -25- 申請專利範園 B為 A8 B8 C8 D8〇HY為風，或， (F):上述通式（I)中 R1為E為"ΌΗ、 B為..................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k 訂---r . Y為氫]。 其進 2_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其進一 +人 0.001至1G%_的環糊精，該環糊精係環糊^ CyD)、/3·環糊精（石CyD)、r_環糊精（rCyD)、羥丙基_ 石-環糊精（HP，CyD}或二曱基·々·環糊精（DMy3 CyD) Γ 3.如申請專利範圍第1中之醫藥組成物，其進一步含有 〇_〇〇05至〇_1〇/0(W/V)血管收縮作用物質，該血管收縮作用 物質係為鹽酸萘夫唑啉（NZH)。 本紙張尺度適财s國家標準（CNS) Μ規格（210X297公釐） -26- 487573 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係作為眼壓降 低劑。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於治療或 預防綠内障、高眼壓症、或手術後顯現之高眼壓。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於治療或 預防白内障。 ------------------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨‘訂I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -27-
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