TW487708B

TW487708B - Acylguanidine derivatives and their use as serine protease inhibitors

Info

Publication number: TW487708B
Application number: TW086102133A
Authority: TW
Inventors: Peter Diederik Jan Grootenhuis; Man Adrianus Petrus Antoniu De; Anton Egbert Peter Adang
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2002-05-21
Also published as: AU719216B2; NZ331327A; BR9707501A; KR19990082424A; WO1997030073A1; CA2246256A1; PL328307A1; AU1602597A; NO983688L; US6034067A; HUP9901187A3; JP2000505437A; TR199801569T2; RU2191193C2; CN1212706A; EP1007544A1; NO983688D0; CZ256598A3; HUP9901187A2; CZ291690B6

Description

487708 A7 ------------------------------------------ B7 iff J ; 五、發明說明（q補充參 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一具有醯基胍側鏈之絲胺酸蛋白酶抑制劑，含彼之醫藥組成物，以及此抑制劑供治療或預防與凝血酶有關之疾病的用途。絲胺酸蛋白酶是在血液凝固級聯（cascade)中尤其扮演重要角色之酶。此蛋白酶群之組員是例如凝血酶，胰蛋白酶，VI la ，IXa ，Xa ，XIa ，XI la 因子及蛋白質C。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製凝血酶是調節凝固級聯中最後步驟之絲胺酸蛋白酶。凝血酶之首要功能是裂開血纖維蛋白原以產生血纖維蛋白，後者因交聯而形成一不溶之凝膠β此外，凝血酶在級聯早期中藉活化V及V I I I因子以調節其產製。其在細胞上亦具有重要作用，在此其作用在特定受體上以引起血小板集合，內皮細胞活化和纖維母細胞增生β因此，凝血酶在止血和血栓形成中具有中央調節角色。因爲凝血酶之抑制劑可以具有廣範圍之治療應用，故在此領域已進行廣泛研究。在絲胺酸蛋白酶之合成抑制劑的發展中，且更特定地是在凝血酶之含成抑制劑的發展中，對於被蛋白酶以類似於天然受質者之方式來確認的小的合成肽已漸增興趣。結果，已製備新的類肽抑制劑，如凝血酶之過渡態抑制劑及低分子量凝血酶抑制劑Inogatran (Thromb.Haemo stas， 1995, 73:1325(Abs, 1633); WO 93/11152(實例 6 7 ))，其已被揭示爲，一有效且選擇性的凝血酶抑制劑。相關化合物揭示於W0 95/23609;相較於

Inoga tran及其類似物，在本專利申請案中揭不之化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -4 - 487708

A7 ____B7_五、發明説明（2 ) 物在類緋精胺基團中具有一芳族基團。持續不衰地有對於更有效且更選擇性之絲胺酸蛋白酶抑制劑之研究，以得到可以較低劑量投服且具有更少且更小之嚴重副作用的抑制劑。已發現一新的類別之高效絲胺酸蛋白酶抑制劑，特別是選擇性凝血酶或X a抑制劑，其具有式I

HN

ZN

A-B-X-NZ-CH-Q (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A是Η，任意經取代之D，L α -羥基乙醯基 R 1 » R1—0 — C (ο)

R 1 一 C ( Ο ) — ，R 1 — S〇 R 2 Ο 0 C - ( C Η 2 )

SO

R 2 Ο 0 C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一（CHR2)m-，H2NCO - ( C H R 2 ) m-，或一 N保護基，其中R1擇自（1 一 12C)烷基，（2 — 12C)烯基，（2 - 12C)炔基及（3 - 8C)環烷基’這些基團可以任意地被（3 - 8C)環烷基，（1 一 6C)烷氧基，酮基，〇H，COOH，CF3或鹵原子取代，且來自（6 - 14C)芳基，（7 — 15C)芳烷基及（8 - 1 6 )芳烯基，其芳基可以任意地被（1 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 -5 一 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

1L A7 _B7五、發明説明（3 ) 6C)烷基，（3 - 8C)環烷基，（1 一 6C)烷氧基，OH，COOH，CF3或鹵素取代；每一 r2基獨立示 Η或具有與R1相同的意義；m是1 ，2或3 ; B 是一鍵，式一 NH 一 CH〔（ch2 ) p C ( 〇 ) OH〕一 C (0) —之胺基酸或其酯衍生物且p是0，1 ，2 或 3，—N ( (1 — 12C)烷基一 cH2 - C0 -，一N((2-12C)烯基）一ch2—C0-，一N ((2 — 12C)炔基）一 CH2- C0—, 一 N (苄基 )一 CH2C0 - ’D - 1 一 Ti q，D-3 - Ti Q， D — Atc，Ai c，D-l—PiQ , D - 3 - p i q 或具有疏水性，碱性或中性側鏈之L -或D -胺基酸，其胺基酸可以是任意被N -（ 1 一 6 C)烷基取代的；或A 和B —同是R3R4N — CHR5— C (〇) —殘基，其中 R3和 R4獨立示 R1，R1— 〇 -（C0) —，R1—C ( 0) —，R 1 - S 0 2-，R200C -（CHR2) m — S02 -，R200C - ( C H R 2 ) ，H2NC0 - ( CHR2) m-或N -保護基，或R3和R4之一連接至R5 以與其所鍵結之— C' 一同形成5 —或6 —員環，該環可與一脂族或芳族6員環稠合；且R5是一疏水性，碱性或中性側鏈； X是具有疏水性側鏈之L -胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸，一任意含有一擇自N，0或S之另外雜原子且任意被（ 1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基，苄氧基或酮基取代之環性胺基酸，或X是—NR2 - CH2—C (0) -或本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 一 -----：----II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 487708 A7 B7 五、發明説明（4 ) 以下片段

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,(CH2)n、 •NH-CH N-CHrC(0)- 〇或其中η是2，3或4，且W是CH或Ν ; Q 是 Η 或一 C (Ο)Υ，其中 Υ 是 H，—CHF2， - CF3，— CO — NH -（1 — 6C)伸院基一 CeH5 ，一 C00Re且 R6是 Η 或（1 — 6C)烷基，一 C0NR7R8且R7及R8獨立是Η或（1 一6 C)烷基或R 7及R 8—同是（3 — 6C)伸烷基，或Υ是一擇自2 一 _唑，2 — _唑啉，2 -苯並_唑，2 -噁唑，2 —噁唑啉及2 -苯並噁唑之雜環，該雜環可以任意地被（1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基或酮基所取代； Ζ是Η或（1 — 6C)烷基；經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 r是〇或1，若Q是一 C (0) Υ或者r是0，1， 2，3或4，若〇是11; 或其前藥或其醫藥上可接受之塩。本發明化合物有用於治療且預防凝血酶中介及與凝血酶有關之疾病。這包括多種在其中凝血集聯被活化之血栓形成的及血栓形成前的狀態，包括但不限於深靜脈血栓形成，肺栓塞，血栓性靜脈炎，由血栓形成或栓塞所致之動本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 7 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487708 A7 B7 五、發明説明（5 ) 脈的閉合，在血管造形術或血栓溶解期間或之後的動脈再閉合，在動脈受傷或侵入性心臟手續後之再狹窄，手術後靜脈的血栓形成或栓塞，急性或慢性之動脈硬化，中風，心肌梗塞，癌症及轉移及神經變性疾病。本發明化合物亦可在體外血路中，如滲析及手術中所需者作爲抗凝血劑。本發明化合物亦可作活體外抗凝血劑。依本發明之較佳化合物具有式I ，其中X是一具眘疏水性側鏈之L 一胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸或一 NR2 -CH2— C (O) — ；且Z是Η或甲基。式I之其它較佳化合物是那些，其中Α如前所定義； B 是一鍵，式一 NH - CH〔（Cli2)pC (0) OH〕一 C (0)—之胺基酸或其酯衍生物且p是〇，1 ，2 或 3，—N ( (1 - 6C)院基）一 ch2— C0 — ’ 一N ( (2 — 6C)嫌基）一 CH2— c〇—，一N ( 笮基）- CH2- C0-，D - 1 一 Tiq，D-3 -Tiq，D - Ate，Aic，D— 1 一 pi(J，D 一 3 一 P i q或一含有疏水性側鏈之D —胺基酸，其胺基酸可以任意地被N -（1 一 6C)烷基取代；或 A 和 B —* 问是 R3R4N — C Η 5 一 c (0) — 殘基；且X是一任意含有一擇自Ν，〇或8之另外雜原子且任意地被（1 一 6C)院基’ （1 — 6C)烷氧基，笮氧基或酮基取代之環性胺基酸，或X是〜NR2— C H2— C (〇 ) —或片段本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝- 、?τ 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -NH' /N-CHrC(〇)-〇

A7 B7 五、發明説明（6 ) ,(CH2)n、 -NH-CH ，CHrC(〇> 或且Z是Η或甲基。更佳者是式I化合物，其中Α是Η，2 —羥基一 3 — 環己基一丙醯基，9 一羥基一荀一 9 一竣基，R1，R1 -S 0 2 -，R 2 Ο Ο C - (CHR2)m—S02，R 2 0 0 C (CHR2) m-，H2NCO — (CHR2) m-或 N - 保護基，其中R1擇自（1-12C)烷基，（2 — 12C )烯基，（6 - 14C)芳基，（7 - 15C)芳烷基及 (8 - 1 6 )芳烯基；每一 R 2基獨立是Η或具有與R1相同之意義； Β 是一·鍵，D - 1 一 T i q ’ D - 3 - T i q，D -Ate，Ai c，D— 1— PiQ，D — 3 - Piq，或一具有疏水性側鏈之D -胺基酸，該胺基酸可以任意地被 N -（1 — 6C)烷基取代；或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C (0) — 殘基； Y 是一 CO - NR -（1 一 6C)伸烷基—CeH5, 一 C00R6，一 CONR7R8，或 Y 是一擇自 2 - U塞唑，2 - _唑啉，2 -苯並_唑，2 -噁唑，2 -噁唑啉及 2 -苯並噁唑之雜環。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I 裝訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 特別佳者是那些化合物，其中A是R1 - S 02-， R2OOC -（CHR2)m—; B 是一鍵，D-1 - Ti q，D—3 - Ti q，D — Ate，Ai c，D — 1 一 Diq，D — 3 — PiQ，或一具有疏水性側鏈之D -胺基酸；或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5—C (Ο) —，其中至少R3和R4之一是r2〇〇c— (CHR2)m—或 R1— S〇2 —且其它獨立是（1 一 12C)院基’ （2- 12C)烯基，（2—12C)炔基，（3-8C)環烷基，（7 - 15C)芳烷基，Ri—SOs-或 R200C —(CHR2) m—，且R5是一疏水性側鏈； Y 是一 CO — NH -（1 一 6C)伸烷基一 CeH5, —C00R6且 R8是 Η 或（1_3C)烷基， —C0NR7R8，R7及R8獨立是Η或（1 一 3 C)烷基或R7和R8—同是（3 — 5 C)伸烷基，或Υ是一擇自2 一 _唑，2 —苯並_唑，2 -噁唑或2 -苯並噁唑之雜環〇當Α是R200C — (CHR2)m-時，較佳地Β是一具有疏水性側鏈之D-胺基酸；或 A 或 B — 同是 R3R4N — CHR5 — C(0) — 殘基，其中R3和至少一者是r2〇〇c— (CHR2)m 一且另一者獨立是（1 — 12C)烷基，（3 — 8C)環烷基，R1— S02 或 R200C -（CHR2)m—; 且X是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一卩塞哩本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -10 - 487708 A7 B7 五、發明説明（8 ) 院羧酸 3 贅 4 一去氫脯胺酸 2 一八氫羧酸 ο 更佳者是化合物其中 A 是 Η 0 0 C — C Η 2 B 是 D 一 P h e ， D — C h a D — c 0 a 贅 D — D P a > P — C 一 D — P h e P — 0 甲基 — D — P h e P 一 0 乙基 — D 一 P h e D — N e m — C — D 一 P h e 9 3 > 4 — 二 — 0 甲基一 D 一 P he， D — C h g ; 或 A 和 B — 同是 R3R4N—CHR5 — C (0) — 殘基，其中R3和r4至少一者是h〇OC_CH2—且另一者獨立是甲基，（1 一 4C)烷基一 S02—或HOOC 一 CH2—且 R5 是（3 - 8C)環烷基，（3-8C)環烷基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，任意以氯或（1 一 4 C )烷氧基取代。當A是R1 — S02-時，較佳地B是一鍵，D — 1 一 T i q，D—3_Tiq，D-Atc，Aic，D—l 一 P i Q，D - 3 - P i Q或一具有疏水性側鏈之D -胺基酸；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5—C (0) — 殘基，其中R3和R4至少一者是R1— S 02 一且另一者獨立是（1 一 12C)烷基或 R1 - S02-； X是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一 _唑羧酸，3，4 一脫氫一脯胺酸，2 -八氫蚓跺羧酸或片段本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11 - 487708 A7 B7 五、發明説明（9 ) ,(CH2)n、 -nh-(^^>ch2-c(0)- o

W

-NH • N-CHrC(0)- 或 0 更佳的是化合物，其中A是乙基一 S 〇2—或苄基一 S 0 2 -， B 是 •鍵，D - Phe，D — Cha，D - Coa， D — Dpa ，p-C 芡一 D — Phe ，p — 0 甲基一 D — Phe ’ p — 〇乙基一 D — Phe ’D — N 芡 e ，ίη — Cj^ 一 D — Phe ，3 ，4 一二一〇甲基一 D — Phe ，

D C h g ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、#τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製或A和B —同是R3R4—CHR5 — C (0) —殘基，其中R3和R4至少一者是乙基一 S 02或笮基一 S 02 — 且另一者獨立是（1 一 1 2 C )烷基或R1 — S 02—且 R5是（3 — 8C)環烷基，（3 - 8C)環烷基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，二苯甲川基，該基團可以任意地被氯或（1 一 4C)烷氧基取代。式I之最佳化合物是那些，其中Q是Η且r是0，1 或2者。在A部分定義中所定義之N -保護基是任何用於肽中之N -保護基。合適的N -保護基可發現於T. W. Green and P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 12 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（10) ic Synthesis, Second Edition(Wiley，NY，1991)及於 The Peptides, Analysis, Biology, Vol.3E. Gross and J. Meienhofer, Eds·, (Academic Press , New York, 1981 )中。任意經取代之D，L α —羥基乙醯基一詞意謂式 HO — CRaRb_C (0)之基，其中獨立示Η ，疏水性側基，或—同形成一 5 -或6 -員環，其任意與一或二脂族或芳族6 —員環稠合，且5 -或6 -員環由碳原子和任意之一擇自Ν，0及S之雜原子所組成。較佳的D，a a —羥基乙醯基是2 —羥基一 3 -環己基一丙醯基一及9一經基一苟一9一竣基。 (1 一 1 2 C )烷基一詞意謂一具有1至1 2碳原子之分枝或不分枝之烷基，如甲基，乙基，特丁基，異戊基，庚基，十二烷基及其類。較佳之烷基是（1 一 6 C)烷基，即具1 一 6碳原子者。在R6，R7,及R 8定義中最佳者是（1 一 3C)烷基，即具1 一 3碳原子者，如甲基，乙基，異丙基。（2 - 12C)烯基是一具有2至12 碳原子之分枝或不分枝之不飽和烴基。較佳者是（2 -6 C )烯基。實例是乙烯基，丙烯基，烯丙基及其類。 (1 一 6 C)伸烷基一詞意謂一具有1 0至6碳原子之分枝或不分枝之伸烷基，如一（CH2) m-且m是1至 6，- CH ( C Η 3) 一，一 CH ( C Η 3) 一 ( C Η 2 ) 一等。在Υ定義中較佳的伸烷基是伸乙基和伸甲基。 (2 — 1 2 C )炔基是一含有一個三鍵且具有2至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " — -13 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（11) 1 2碳原子之分枝或不分枝之羥基。較佳者是（2 — 6 C )炔基，如乙炔基及丙炔基。 (6 — 1 4 C )芳基是6至1 4碳原子之芳族部分。芳基可以進一步含有一或多個雜原子，如N，S或Ο。芳基實例是苯基，某基，（異）喹啉基，芘滿基及其類。取佳者是苯基。 (7 — 15C)芳烷基及（8 — 16C)芳烯基是分別被一或多個芳基取代之烷基和烯基，其碳原子總數分別是7至15及8至16。 (1 一 6 C )烷氧基一詞意謂具1 一 6碳原子之烷氧基，其烷基部分有先前定義之意義。 (3 - 8 C)環烷基意謂一具有3 - 8碳原子之環烷基，即環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基。環戊基和環己基是較佳的環烷基。鹵素一詞意謂氟，氯，溴或碘。酯衍生物一詞意謂任何合適之酯衍生物，較佳地（1 一 4 C )烷基酯，如甲基一，乙基一或特丁基酯。 1 一及3—Ti q分別意謂1 ，2，3，4一四氫異喹啉一 1 一或一 3 -羧酸；1 一及3 - P i q分別是1 一及3 -羧基全氫化異睦啉；At c是2 -胺基四氫化菓一 2 -羧酸；A i c是胺基芘滿羧酸；Phe苯基丙胺酸； Cha是環己基丙胺酸；Dpa是二苯基丙酸；Co a是環辛基丙胺酸；Ch a是環己基甘胺酸；NP e是正白胺酸。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l2) 疏水性側鏈一詞意謂任意被一或多個（3 一 8 環院基或（6 -14C)芳基（其可以含有一雜原子），如環己基，環辛基，苯基，吡啶基，棻基，四氫菓基及其類所取代之（1 一 1 2 C)院基’該疏水性側鏈可任意地被取代基，如鹵素，三氟甲基’低碳烷基（例如甲基或乙基 )，低碳烷氧基（如甲氧基）’苯氧基’苄氧基及其類所取代。經取代一詞意謂：被一或多取代基所取代。具有碱性側鏈之胺基酸是例如，但不限於精胺酸和賴胺酸，較佳是精胺酸。具有中性側鏈之胺基酸一詞係指胺基酸如蛋胺酸碾及其類。環性胺基酸是例如2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，1-胺基一 1 一羧基一（3 - 8C)環烷（較佳地4C ，5(：及6(：)，4一哌啶竣酸，4一|1*唑烷羧酸，3, 4 一去氫一脯胺酸，偶氮脯胺酸，2 -八氫吲跺羧，及其類。較佳是2 -吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 一 _唑烷羧酸，3，4 一去氫脯胺酸及2 -八氫吲躲羧酸。前藥一詞意謂一化合物，其中式I化合物之脒基被例如羥基或（1 一 6 C)烷氧羰基保護。、本發明進一步包括一種製備式I化合物的方法，包括偶合經合適保護之胺基酸或胺基酸類似物，接著除去保護基。依式I之化合物可以以一普通供此種化合物之方式來製備。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----L--.---«^------、訂------S, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -15 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7__五、發明説明（13) 就此而論，經Ν α合適保護（若存在有反應性側鏈，則側鏈被保護）之胺基酸衍生物或肽被活化且在溶液中或在一固體載劑上偶合至經羧基合適保護之胺基酸上。α -胺基酸功能之保護通常藉尿烷功能，如對酸不安定之特丁氧羰基（Boc)，苄氧羰基（Z)及經取代之類似物或對碱不定之9 一芴基一甲氧羰基（F m 〇 c )而發生。乙基亦可藉催化性化作用而除去。其它合適的胺基保護基包括Nps，Bmv，Bpoc，Msc，等。胺基保護基之良好概覽在 The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vo 1. 3 E. Gross and J. Meienhofer, Eds., (A c a d e m i c P r e s s, N e w Y o r k, 1 9 8 1 )中給予。竣基之保護可以藉酯形成作用，如對碱不安定之酯，如甲基一或乙基酯，對酸不安定之酯，如特丁基酯，或對氫解不安定之酯如苄基酯而發生。賴胺酸側鏈功能之保護可以藉使用前述基團來完成。經合適保護之胺基酸或肽的羧基的活化可以藉疊氮化物，混合之酸酐，活性酯或碳化二醯亞化方法，特別並添加催化性或抑制消旋化化合物，如1 一羥基苯並三唑，N —羥基丁二醯亞胺，3 -羥基一 4 一酮基一 3 ，4 一二氫一 1，2，3 -苯並三嗪，N—羥基一 5 —原冰片烯一 2，3 -二羧醯亞胺而發生。參見例如The Peptides, Analysis, Sythesis, Biology (見以上）及 Pure and Applied Chem· 59 ( 3 ), 33 1 -344 ( 1 987 )。酿基胍部分可以藉上述偶合方法偶合至經N α合適保護之胺基酸衍生物或肽的C末端。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16 - 487708 A7 B7 五、發明説明（14) 在一製備本發明化合物（其中Q是一C(Ο)Y)的合適方法中，經保護之谷胺酸（G 1 u )·偶合至Y基，接著在N末端上偶合至分子之A — B - X部分以形成式A -B — X — G 1 u — Y之化合物。在一分離的程序中，S — 甲基異脲被保護且轉變成經保護之胍。經保護之胍偶合至 A — B — X — G 1 11 — Y，且在去保護後，得到式I化合物。 _ 可以是自由碱形之本發明化合物可以以醫藥上可接受之鹽形式由反應混合物中離析出。醫藥上可接受之鹽亦可以藉著以有機或無機酸，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，馬來酸，丙二酸，甲烷磺酸，富馬酸，丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸和抗壞血酸來處理式I之自由碱而得到。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物可以具有一或多個不對稱碳原子，且因此可以以純的對映異構物，或對映異構物之混合物或一含有非對映異構物之混合物形式來得到。供得到純的對映異構物的方法在此技藝中是習知的，如由光學活性酸和消旋混合物中得到之鹽的結晶作用，或使用不對稱管柱之層析術。對非對映異構物而言，可以使用直相或逆相管柱。本發明化合物可以經腸或非經腸地投服，且對人類而言，是在0 · 00 1 - lOOmg/每公斤體重，較佳地 0.01—10mg/每公斤體重之每日劑量範圍內。混以醫藥上合適之輔劑，如標準引證資料Gennaro et al., Remington’s pharmaceutical Sciences, (18th ed., 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐） "~ -17 - 487708 A7 B7 五、發明説明（15)

Mack Publishing Company, 1990,特別參見 Pharmaceutical Preparations and Their )中所述者，化合物可壓成固體劑型，如丸加工成膠囊或坐藥。藉醫藥上合適之液體，溶液，懸濁液，乳液形式，如用來作爲注射，或以噴劑，如用來作爲鼻噴劑者來應用。供製作劑量單位，如錠劑，預期使用普如填料，顏料，聚合粘合劑及其類。通常，干擾活性化合物功能之任何醫藥上可接受之可與組成物一·同投服之合適載劑包括乳維素衍生物及其類，或其混合物，其係以合本發明藉以下實例進一步說明。

Part 8 ： Manufacture 劑，旋劑，或化合物可以以製劑者來應用逋之添加劑，可以使用不會添加劑。糖，澱粉，纖適量來使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例 "-G (胍）'一詞意即

HN 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

HN y-NH2

-NH-CH-C(O)-

Bz 1=笮基；b〇c=特丁氧羰基；Cb ;Ac=乙醯基；PAc=苯基乙醯基；G ;Cha=環己基丙胺酸；Pro=脯胺酸 =爷氧羰基 u =谷胺酸 P h e =苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（16) 基丙胺酸；1 一 P i Q = l—竣基全氫化異喹啉；Naj? =2 —某基丙胺酸；As p=門冬胺酸。若沒有另外地指明，停留時間（R±(LC))藉著逆相液體層析術，在一 Supelcosil LC - 18 - DB ( 2·lmmx25cm)管柱上測定。實例1 H00C — CH2- D - Cha —（N — 環戊基）一 G1Y — 冷一 Ala — 胍 (a ) N —（特丁氧羰基）_S —甲基異硫脲 S —甲基異硫脲半硫酸鹽（1 0克）懸浮在二氯甲院 (1 0 0毫升）中。在此懸濁液中，在攪拌下添加4N氫氧化鈉溶液（1 0 0毫升）。反應混合物置於一冰浴中，於二氯甲烷（1 〇〇毫升）中之二碳酸二特丁基酯（ 15·7克）與2N氫氧化鈉溶液一同逐滴添以保持pH 在約1 1。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。二氯甲烷層被分離，且水層以二氯甲烷萃取。經結合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯=4/ 1 V/V%)純化以產生N —（特丁氧羰基）一 S —甲基異硫脲（9 · 38克）。 TLC : · 75，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 3/1 v / v %。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（17 ) (b) N—(笮氧羰基）一 -（特丁氧羰基）一 S - 甲基異硫脲 N —（特丁氧羰基）一 S -甲基異硫脲（2克）溶在二氯甲烷（2 0毫升）中。在此溶液中，在攪拌下添加4 N氫氧化鈉溶液（2毫升）。反應混合物置在一冰浴中；於二氯甲烷（20毫升）中之N -（苄氧羰氧基）丁二醯亞胺（2 · 6 2克）與2N氫氧化鈉溶液一同添加以保持 pH在約11。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。二氯甲烷層被分離，水層以二氯甲烷洗二次。經結合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯= 3/2 v/v%)純化以產生N -(苄氧羰基）一 N 一一（特丁氧羰基）一S-甲基異硫脲（3·15克）。 TLC : Rf=〇 · 78，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v %。 (c) N -（Cbz) - N -（t 一 Boc) - 胍 N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基）一 S —甲基異硫脲（3 · 15克）溶在甲醇性氨（2 · 4M，50 毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物真空蒸發且所得殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：二氯甲院 /甲醇=95/5 v/v%)純化以產生N— (Cbz )-N '一（t— BOC) - 胍（183 克）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -20 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（l8) TLC : Rf=0 · 80，矽膠，二氯甲烷/醇=9 /1 v / v %。 (d) N —（t 一 Boc) —胍氫氯化物 10%鈀/碳（250毫克）及3 · 12毫升2N氫氯酸溶液被加至N -（Cbz) —N> -（t—Boc) 一胍（1 · 8克）之甲醇（50毫升）溶液中。混合物在大氣壓並室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑藉減壓蒸發而除去以定量地產生N -（ t 一 Bo c) -胍氫氯化物。 TLC : Rf=0 · 10，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (e) Cbz — iS-Aj2a — (N-t—Boc)-胍 Cbz — y3-Aj2a—OH (171 毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（5毫升）中。在添加三乙胺（2 1 )之後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 °C。異丁基氯甲烷酸酯（9 9 # P )隨後被添加且使混合物在 —15 °C下攪拌15分鐘。添加N— (t - Boc) -胍氫氯化物（1 50毫克）及三乙胺（1 06β)?)至冷混合物中。反應混合物在- 1 5 °C下攪拌1小時且而後保持在室溫下4 5分鐘。三乙胺氫氯化物被濾出且濾液蒸發至乾。殘餘物藉層析術，在矽石上（洗提劑：二氯甲烷/甲醇= 95/5 v/v%)純化以產生Cbz_;S — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（19 ) Aj?a -（N—t - Boc) - 胍（250 毫克）。 TLC : Rf=0 · 50 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (f) Η S — Aj?a— (N — t 一 Boc) — 胍氫氯化物添加10%鈀/碳（100毫克）及300β$ - 4“氫氯酸溶液至（：匕2—；5 —人$3—（1^一1一 Β 〇 c) —胍（220毫克）之二甲基甲醯胺（5毫升）之溶液中。混合物在大氣壓，室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑在減壓下蒸發除去以定量地產生Η-石一 A^a— (N—t — Boc) — 胍。 TLC = Rf=0 · 10，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (g) N -環戊基一 G 1 y — OMe 添加環戊酮（15 · 6克）至H — Gly — OMe · HCp (23 · 2克）之甲醇（200毫升）溶液。混合物攪拌15分鐘且添加氤基硼氫鈉（7克）。pH調至6 。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。爲完成反應，添加環戊酮（1克）且持續攪拌。在TL C上偵測反應。當所有起始材料已消失時，混合物酸化成P Η 2且攪拌3 0分鐘。溶液被除去且殘餘物以水稀釋。溶液以醚洗，pH以6Ν氫氧化鈉調至12且氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） " -22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（20) 以二氯甲烷萃取。經結合之有機層以飽和氯化鈉溶液洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發以產生1 6克之油。 Rf=0 · 46於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 6 3 /20/6/11 (v/v/v/v)中在矽石上。 (h) N —（特丁氧羰基甲基）一 D — Cha—OMe 特丁基溴乙酸酯（1 7克）添加之H — D — Ch a -OMe .HCj? (26克）之乙睛（300毫升）攪拌溶液中。混合物pH以二異丙基乙基胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌1 6小時且真空蒸發。殘餘物溶在二氯甲烷中且溶液以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發。在矽膠上，於己烷/乙酸乙酯9/1 (v/v)中之層析術得到 2 0克之N —（特丁氧羰基甲基）—D — Cha - OMe 。Rf=0 · 46於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 1 5又 4分之3/5/1又2分之1/2又4分之3(v/v/ v/v)中，在矽石上。 (i ) N —（特丁氧羰基甲基）一N — Bo c — D — Cha—OMe N—(特丁氧羰基甲基）一 D-Cha — OMe ( 2 0克）及碳酸二特丁酯（1 7克）之溶液的pH以二異丙基乙基胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌1 6小時。溶劑真空除去。添加二氯甲烷及水至殘餘物。有機層被分離，以冷的1N 氯化氫，水，5%碳酸氫鈉和水洗。有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 487708 A7 _B7 五、發明説明（21 ) 機層在硫酸鈉上乾燥且濾液蒸發成N -（特 )一 ^^一6〇〇—0 —（：113—01^6之不定形固體，產量2 8克。

Rf=0 · 6 0於乙酸乙酯/吡啶/乙酸/水 25 2/20/6/1 1 (v/v/v/v)中’於砂石上。 (：|)1^一（特丁氧羰基甲基）一1^一8〇〇—0— - C h a — Ο Η Ν —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D_Cha 一OMe (28克）於420毫升二噁烷：水9/1(v /ν)中所成之溶液以充足的1N氫氧化鈉處理以在室溫下保持pH在13下90分鐘。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且產生2 4克N -（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha—OH〇

Rf=0 · 23 ，於二氯甲烷/甲醇9/1 (v/v )中，在砂石上。經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (k) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D —

Cha -（N—環丙基）一 G 1 y - OMe 添加N—環戊基一Gly—OMe (1〇·2克）及 2 —（1H — 苯並三唑一 1 一基）一1 ，1 ，3，3 -四甲基脲鏺四氟硼酸酯（TBTU ; 21 · 2克）至N—( 特丁氧羰基甲基）一 N-Boc—D — Cha — 0H ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐）一 -24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 487708 A7 B7 五、發明説明（22 ) 24克）之300毫升N，N —二甲基甲醯胺中溶液中。混合物pH調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌過夜且藉蒸發以濃縮。添加水及乙酸乙酯至殘餘物。有機層被分離，且以1 N氯化氫，水，5%碳酸氫鈉及水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且殘餘物在矽膠上，於作爲洗提劑之己院/乙酸乙酯 8/2 (v/v)中層析。含有N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc - D — Cha —（N —環_戊基）一G 1 y — OMe部分被收集且蒸發。產量·· 1 7克〇

Rf=0 · 57，於己烷/乙酸乙酯 7 / 3 ( v / v )中，在矽石上6 (芡）N — （特了氧羰基甲基）一 N-Bo c — D — Cha —（N—環戊基）一 G 1 y — 0H N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D_Cha 一（N—環戊基）一 Gly - OMe (17克）在二噁烷 /水 1/1 (v/v，1 50毫升）及稀釋之氫氧化鈉的混合物中皂化且產生1 5克之不定形固體。在矽膠上以二氯甲烷/甲醇 9 5/5 (v/v)作洗提劑之層析術得到1 3克N —（特丁氧羰基甲基）一 N-Bo c-D — Cha -（N —環戊基）一 G1 y - 0H。 · 30，於二氯甲烷/甲醇 9/1 (v/ v )，在矽石上。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25 - 487708 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（23 ) (m) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — （N—環戊基）一G 1 y — 冷一Aj? a — (N — t— Boc) — 脈 N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc—D — Cha 一（N -環戊基）一 G1 y - OH (310毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（1 0毫升）中。在三乙胺（1 6 8从5 )之添加後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 0_°C 。隨後添加異丁基氯甲酸酯且混合物在- 1 5 °C下攪拌 1 5 分鐘。H —泠一 A 芡 a— (N— t — Boc) —胍氫氯化物（1 54毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（5毫升）中且逐滴添加至冷的混合酸酐溶液中，藉添加三乙胺保持 pH在8 · 5。反應混合物在一 15 °C下攪拌1小時，而後在0 °C下1小時。反應混合物蒸發至乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且順序地以水，鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物藉著在砂石上（洗提劑：二氯甲烷/甲醇= 9 5/5 v/v%)之層析術而純化以產生N -（特丁氧羰基甲基）一N — Boc—D — Cha -（N —環戊基）一 Gly — 方一 (N — t 一 Boc) — 胍（ 2 6 8毫克）。 TLC = Rf=0.80,矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (n) H00C - CH2 - D - Cha -（N—環戊基） —G 1 y — 泠一 Aj? a —胍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 487708 A7 ____B7 _ 五、發明説明（24 ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha —(N — 環戊基）一 Gly — /5 — Aj?a — （N—t — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B 〇 c ) —胍（2 6 5毫克）在室溫下以9 0%三氟乙酸 /水（1 0毫升）處理2小時。反應混合物真空濃縮且殘餘物溶f水中且直接倒在一製備性H L P C Supelcosi 1 L 一 1 8 — DB管柱上，使用20%A/80%B至 2 〇%A/2 0%B/6 0%C之梯度洗提系統，在4 0 分鐘內，以15毫升/分之流速（A: 0 · 5M磷酸鹽緩衝劑 pH=2 · 1，B :水，C :乙睛/水=6/4)。產量：185 毫克之 H00C — CH2—D — Cha -（ N—環戊基）一 G 1 y —— Aj^ a — 胍。

Rt(LC) = 32 · 22 分，20%A/80%B 至20%八/2 0%8/60%(：，於40分鐘內。實例2 H00C-CH2 - D-Cha-Pro-Glu (胍）一 2 -_唑基）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) H — D — Cha-OMe .HCi 、在冷（一 20 °C)而乾之甲醇（195毫升）中逐滴添加亞硫醯氯（28毫升）。添加Η - D — Cha — 0H • HCj? (40克）且反應混合物在迴流下加熱5小時。混合物真空濃縮且與甲醇共蒸發三次。殘餘物由甲醇/乙醚中結晶，產生H-D — Cha—OMe .HCj?爲結晶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -27 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7__五、發明説明（25 ) 性粉末（4 0 · 9克）。 TLC : Rf=〇 · 66，矽膠，正丁醇/乙酸/水. = 10/1/3 v/v/v%。 (b) N —（特丁氧羰基甲基）一 D-Cha — OMe 添加特丁基溴乙酸酯至H_D — Cha - OMe . HC$ (40 · 9克）之400毫升乙腈之攪拌溶液中。混合物之pH以二異丙基乙基胺調至8 · 5。混合物在室溫下攪拌16小時且真空蒸發。殘餘物溶在二氯甲烷中且溶液以水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空蒸發。在矽膠上於庚烷/乙酸乙酯9/1(v/v)中之層析術得到64克N 一（特丁氧羰基甲基）一 D_ Cha — OMe。丁 L C : R f= 〇.25，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v %。 (c) N—(特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — C h a — Ο M e N —（特丁氧羰基甲基）一 D — Cha — OMe ( 64克）及二碳酸二特丁酯（40 · 3克）之溶液的PH 以二異丙基乙基胺調至8 . 5。混合物在室溫下攪拌1 6 小時。溶劑真空除去。添加二氯甲烷和水至殘餘物。有機層被分離，以冷的1N氯化氫，水，5%碳酸氫鈉和水洗。有機層在硫酸鈉上乾燥且濾液蒸發成N -（特丁氧羰基甲基）一N — p〇c—D — Cha — OMe之不定形固體本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _m裝· 訂 -28 - 487708 A7 B7 五、發明説明（26 ) ，產毚5 9 · 6克。 TLC : Rf=0 . 50，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= l/l v / v % ° (d) n —（特丁氧羰基甲基）一 N_Boc — D — C h a — Ο Η Ν —（特丁氧羰基甲基）—Ν — Bo c — D — Ch_a 一〇Me (59·6克）之900毫升二噁烷/水=9/ 1 (V/V)的溶液以足夠之6 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持pH在12下6小時。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且產生5 4克N -（特丁氧羰基甲基）一 N -i^〇c — D — OH〇 TLC : Rf=0 · 60，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc — D — Cha-Pro — OBzj? 在N—(特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c — D — Cha — 0H (3 · 5克）之N，N —二甲基甲醯胺（ 1 5 0毫升）之冷（0°C)溶液中順序地添加1 一羥基苯並三唑（7 .09克），二環己基碳化二醯亞胺 (7.61 克），H-Pro — OBz 又.HC^( 9 · 3 1克）及三乙胺（6毫升）。混合物在0°C下攪拌本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29 - 487708 A7 ____B7____ 五、發明説明（27 ) 1小時，而後保持在室溫下過夜。混合物冷卻至- 2 0°C 且藉過濾除去二環己基脲。濾液蒸發至乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且順序地以5%碳酸氫鈉，水，3%檸檬酸及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物在矽膠上，於作爲洗提劑之庚烷/乙酸乙酯=3/1中層析。含有N — (特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha-P r 〇一 DBzj?之餾份被收集且蒸發。產量=15克。 TLC : Rf=0 · 70，矽膠，庚烷/乙酸乙酯= 1/1 v / v % 〇

(f ) N —(特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha — Pro — OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 %鈀/碳（750毫克）添加至N —（特丁氧羰基甲基）一 N — B 〇 c — D — Cha — P r ο — OB z 又 (1 5克）之甲醇（1 5 0毫升）溶液中。混合物在大氣壓，室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑在減壓下藉蒸發而除去，產生1 1 · 2克N —（特丁氧羰基甲基 )一 N — Boc— D — Cha — Pro — 0Ηο TLC ·· Rf=〇 · 65，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水=213/20/6/11 v/v%。 (g) Boc-Glu (OtBu)-NMeOMe 在 Boc-Glu (OtBu) — 0H(15 克）之二氯甲烷（1 5 0毫升）溶液中添加N，0 —二甲基一羥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 487708 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基胺氫氯化物（5 · 3克）及〔2 -（1H -苯並三唑一 1 一基）一 1，1，3，3 —四甲基脲鏺四氟硼酸鹽〕（ 1 5 · 87克）且pH藉添加三乙胺調至pH8 — 8 · 5 。反應混合物在室溫下攪拌1 6小時。混合物順序地以冷的3M氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉水溶液及水洗。有機層在硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉著在矽石上 (洗提劑：二氯甲烷/甲醇=9 8/2 v/v%)之層析術純化以產生B 〇 c - Glu (OtBu) 一 NMeOMe(17.5 克）。 TLC : Rf=〇 · 85 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (h) Boc - G1 u (OtBu) -（2-_嗤基）在正丁基鋰（88 · 9毫莫耳）之乙醚（90 . 7毫升）的冷（一 78 °C)而經攪拌的溶液中，逐滴添加2 — 溴_唑（14 · 6克）之乙醚（75毫升）的溶液。在溶液已在一 7 8 °C下攪拌3 0分鐘後，此溶液逐滴添加至經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Boc - Glu (OtBu)—NMeOMe (14 克）

之乾四氫呋喃（1 5 0毫升）溶液中。混合物在一 7 8 °C 下攪拌1小時，而後混合物倒入一冰冷5 %檸檬酸水溶液中。使混合物加溫至室溫且各層被分離。水層以乙酸乙酯萃取。經結合之有機層以水，飽和氯化鈉之水溶液洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術來純化（洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯=9/1 v / 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) V%)以產生 Boc - G1 u (OtBu) —（2 — _唑基）（6 8 3 克）。 TLC : Rf=〇 · 92，二氯甲烷/乙酸乙酯=7 /3 v / v %。

(i)H — Glu -（2 - 瞎唑基）.TFA

Boc - Glu(OtBu) -（2 - _ 唑基）（_ 4 5 0毫克）溶在3毫升三氟乙酸（TFA) ，1毫升二氯甲烷及15 0 // j?苯甲醇中且在室溫下攪拌1小時。粗製之胺在藉蒸發除去溶劑後定量產生地離析成一黃色油，且立即使用以製備Ν — Β 〇 c — N (特丁氧羰基甲基）一 D — Cha-Pro — Glu -（2 - _唑基）。 TLC : Rf=〇 · 1〇，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/乙酸 / 水= 63/20/6/1 1 v/v/v/v%。 (j ) N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c-D — Cha-Pro - G1 u -（2-_唑基） N — Boc — N —（特丁氧羰基甲基）—D_Cha 一 P r o — OH ( 5 9 0毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（ 15毫升）中。在二異丙基乙基胺（4 1 6 //$)之添加後，反應混合物置於氮氣下且冷卻至- 1 5 °C。異丁基氯甲酸酯（1 5 隨後添加且使混合物在一 1 5°C下被攪拌15分鐘。H-Glu -（2-1«唑基）.TFA (3 0 0毫克）溶在乾的二甲基甲醯胺（1 〇毫升）中且本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 32 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30) 逐滴添加至冷而經混合之酸酐溶液中，藉添加二異丙基乙基胺保持pH在8 · 5。反應混合物在一1 5 °C下攪拌 3 0分鐘。反應混合物蒸發室乾。殘餘物溶在乙酸乙酯中且順序地以水，5%碳酸氫鈉之水溶液，水，鹽水洗，在硫酸鈉在乾燥且真空濃縮。殘餘物藉著在矽石上（洗提劑 :二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v/v%)之層析術而純化以產生Ν — Β 〇 c — N—(特丁氧幾基甲基）一 D — Cha — Pro — Glu-(2 - _唑基）（171 毫克 )« TLC : Rf=〇 · 50 ，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (k ) N —(特丁氧羰基甲基）一 S —甲基異硫脲 S —甲基異硫脲半硫酸鹽（1 0克）懸浮在二氯甲烷 (1 0 0毫升）中。在此懸浮液中，在攪拌下添加4N NaOH溶液（10毫升）。反應混合物置於一冰浴上，逐滴添加二碳酸二特丁酯（15.7克）於二氯甲烷中所成者及2N氫氧化鈉溶液以保持pH在約11。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。二氯甲烷層被分離，且水層以二氯甲烷萃取二次。經結合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術而純化（洗提劑=庚烷/乙酸乙酯=4/1 v /v%)以產生9·38克。 TLC : Rf=〇 · 75，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - 487708 A7 ______B7__ 五、發明説明（31 ) 3/1 v / v % 〇 (ί) N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基甲基）一 S —甲基異硫脲 N —（特丁氧羰基）一 S —甲基異硫脲（2克）溶在二氯甲烷（2 0毫升）中。在此溶液中，在攪拌下添加4 N氫氧化鈉溶液。反應混合物置於一冰浴上，N —^^氧羰基氧基）一丁二醯亞胺（2 · 6 2克）於二氯甲烷（ 2 0毫升）中所成者與2 N氫氧化鈉溶液逐滴添加，以保持PH在約11。在添加完成後，反應混合物在室溫下攪拌過夜。二氯甲烷層被分離，且水層以二氯甲烷洗二次。經結合之有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯=3/2 v/v%)純化以產生3·15克。 TLC : Rf=〇 · 78，矽膠，乙酸乙酯/庚烷= 1/1 v / v % 。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (m)N — (Cbz) - N -（t— Boc) - 胍 N —（苄氧羰基）一 —（特丁氧羰基）一 S —甲基異硫脲（3 · 15克）溶在甲#醇性氨（2 · 4M，50 毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌過夜。混合物真空蒸發且所得殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：二氯甲烷/甲醇=9 5/5 v/v%)而純化以產生1. 8 3 克。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇X297公釐） -34 - 487708 A7 __B7_ 五、發明説明（32 ) TLC : Rf=〇 · 80，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (η) N -（ t-Bo c) -胍氫氯化物在一 N — (Cbz) - -（t 一 Boc) - 胍（ 1·8克）之甲醇（50毫升）的溶液中添加1〇%鈀/ 碳（250毫克）及3 · 12毫升2N氯化氫溶液。混_合物在大氣壓及室溫下氫化1小時。鈀觸媒藉過濾除去且溶劑在減壓下蒸發除去，以定量地產生N -（ t — Β 〇 c ) 一胍氫氯化物。 TLC : Rf=〇 · 1〇，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v %。 (ο) N —（特丁氧羰基甲基）-N-Boc-D —

Cha-Pro-Glu ( (N— t — Boc) — 胍一（2 - _唑基）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 在一 N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Bo c—D — Cha - Pro-Glu—(2—_唑基）（170 毫克 )之二氯甲烷（5毫升）的冷（0°C)溶液中順序地添加二環己基碳化二醯亞胺（123毫克），N -（t 一 Boc) —胍.HC义（75毫克）及三乙胺（53//5 )。混合物在0°C下攪拌1小時且在室溫下保持另一小時。混合物冷卻至一 2 0°C且二環己基脲藉過濾除去。濾液蒸發至乾。殘餘物在矽膠上於作爲洗提劑之二氯甲烷/甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 35 - 487708 A7 B7 五、發明説明（33 ) 醇二9 5/5 v/v%中層析。含有N —（特丁氧羰基甲基）一 N — Boc-D-Cha — Pro-Gl u (N 一 t 一 bo c) —胍）一（2 — _唑基）的餾份被收集且蒸發。產量：173毫克。 TLC : Rf=0 · 50，矽膠，二氯甲烷/甲醇= 9/1 v / v % 〇 (P) H00C — CH2 - D - CHa - P r 〇 - G 1 u (胍）一（2 — _唑基）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N —（特丁氧鑛基甲基）一 N — Boc—D — Cha 一 Pro - G1 u (N - t— Boc) - 胍一（2 - _唑基）在室溫下以9 0%三氟乙酸/水（1 0毫升）處理 2·5小時。反應混合物真空濃縮且殘餘物溶在水中且直接倒在一製備性HPLC DeltaPak R P — C 18上，其使用 2 0%A/8 0%B 至 2 0%A/4 5%B/3 5%C 之梯度洗提系統，在4 0分鐘內，以5 0毫升/分之流速（ A : 〇 · 5M磷酸鹽緩衝液ρΗ2 · 1，B :水，C :乙睛 / 水= 6/ 4)。產量·· 22 毫克 H00C — CH2 -〇-（：113-？1^〇-0111(胍）一（2-噻唑基）。

Rt=(LC) :35.04 分鐘，A20%，B 80%，0〇%至八20%，820%，〇6%，於40 分鐘內。實例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 36 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（34 ) (4aR，8aR) -全氟化異喹啉一 1 (R’S) -羰基—Pro - G1 u (胍）一（2 -睡唑基） 2 — Cbz— (4aR，8aR) - 全氫化異睦琳一；L ( R，S ) -羧酸 2 — Cbz 一（4aR ’ 8aR) —全氫化異睦啉一 1 (R，S) 一竣酸已如EP 0643073實例1中所述者合成。 TLC: Rf=〇 · 85 ’乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/2〇/6/11’在砂石上。 (b) 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氫化異暗啉一 1 ( R，S ) - 羰基一 P r 〇 - 0 t B u 在_2 - Cbz -（4aR，8aR) -全氫化異睦 (R , s) —羧酸（500毫克）之二甲基甲醯胺 (5毫升）的冷（0<t)溶液中順序地添加DCCI (1 ，3-二環己基碳化二醯亞胺；342毫克）’H0BT (1 一羥基苯並三唑水合物；319毫克），H — Pro 一 OtBu (270毫克）及三乙胺（0 · 55毫升）。反應混合物在0°c下攪拌1小時，而後在室溫下保持過夜。反應混合物冷卻至一 20 °C且DCU (1，3 —二環己基胍）過濾除去。濾液真空濃縮且殘餘物溶在乙酸乙酯中。此溶液順序地以5%碳酸氫鈉水溶液，3%檸檬酸水溶液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物藉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 __ -37 - 487708 A7 B7 五、發明説明（35 ) 著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯4/1 v/v%)純化以產生 2 — Cbz -（4aR，8aR) —全氫化異喹啉一 1 (R，S) -羰基—P r 〇 - 0 -t Β u ) (634 毫克）。 TLC : Rf = 0 · 90，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 03/20/6/11，在矽石上。 (c) 2 - Cbz -（4aR，8aR) - 全氫化異喹啉一 1(R，S)-羰基一 Pro — OH 2-Cbz -（4aR，8aR) —全氫化異喹啉一 1 (R，S) - 羰基一 Pro — 0-特丁酯（600 毫克 )在室溫下在二氯甲烷（1毫升），三氟乙酸（3毫升），苯甲醚（0.15毫升）之混合物攪拌1小時。反應混合物在低溫下真空濃縮且殘餘物溶在水中，ΡΗ9 · 5 ° 水相以乙醚洗，在此之後水層以2Μ氫氯酸溶液酸化成 ΡΗ2 · 5。水層以乙酸乙酯萃取且有機相以鹽水洗’在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮以產生2 - Cb z— (4 a R ’ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 aR) -全氫化異喹啉-1 (R，S) -羰基一 P r ο 一 OH (588 毫克）丁1^(：:11,=〇.54，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 60/3/1/2，在矽石上。 (d ) (43尺，83只）-全氫化異喹啉-1(1^，8 )一羰基一 P r o — G 1 u -（2-_唑基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 38 - 487708 A7 ___B7 五、發明説明（36 ) 依實例2中所述之程序進行2 — Cb z -（ 4 a R， 8aR) -全氫化異喹啉-1 (R，S) -幾基一 P r 〇一 OH及H — G 1 u —（2—睡唑基）· TFA間之經混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作用。產量 :6 4 · 7毫克。

Rt(LC)=28.93分鐘=，20%A，80 %丑至20%八，20%B及60%C ,於40分鐘內。實例4 、

EtS02 - D-Cha-Pro — Glu (胍）一（2 一 _唑基） (a) Boc — D-Cha — Pro-OPAc 依實例1中所述之類似方式，使用B o c — D —

Cha - OH 及 H-P r o-OPAc 以製備 Bo c - D —Cha — Pro — 0PAc〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC : Rf = 0 · 50 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 ，在矽石上。 (b) 乙基 S02— D — Cha — P r 〇 — OPAc Boc — D — Cha — Pro — OPAc (3 · 8 克 )溶在5 0%TFA/二氯甲烷（2 5毫升）中且在室溫下攪拌3 0分鐘。反應混合物真空蒸發。粗製之胺溶在二氯甲烷（50毫升）中且乙烷磺醯氯（0 · 8毫升）在一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -39 - 487708 A7 B7 五、發明説明（37 ) 7 8 °C下添加。在反應基間添加三乙胺以保持pH在8。混合物在0°C下攪拌3小時，在此之後添加水（2 5毫升 )。在室溫下另外攪拌30分鐘後，反應混合物真空濃縮。殘餘物溶在乙醚中且以1N氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉溶液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。以甲醇精製粗製之材料以產生乙基S 02_D — C h a — Pro— OPAc(3.0 克）。 TLC : Rf = 0 ·6 ，二氯甲烷 / 甲醇 95/5 ，在矽石上。 (c )乙基 S〇2— D — Ch a — P r 〇 — 0Η 在乙基 S02— D - Cha — Pro — OPAc ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0克）之四氫咲喃（2 5 0毫升）的溶液中添加四丁基銨氟化物之四氫呋喃（8 4毫升）溶液。反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘且倒入水中（1升）。水溶液以乙酸乙酯萃取。經結合之有機層順序地以1 N氫氯酸溶液及水洗且在硫酸鈉上乾燥且真空濃縮。殘餘物由乙酸乙酯 /二異丙醚中再結晶純化以產生乙基S02—D — Ch a —Pro — ΟΗ(6·0 克）。丁1^(：:1^=0.20，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 163/20/6/11，在矽石上。 (d)乙基 S02 — D — Cha — P r 〇 — G 1 u (胍）一（2 - _唑基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 40 - 487708 A7 B7 五、發明説明（38) 依實例2中所述之程序進行乙基S02— D — Ch a 一 Pro - 〇H 及 Η - Glu -（2- 噻唑基）°TFA 間之經混合酸酐的偶合，去保護作用及純化作用。產量： 8 3毫克。 R±(LC) =28.33分鐘，20%八，60% B及20%C至20%A及至80%C，於30分鐘內。實例5 N-Ac—D - Phe - 2 - Na 1-G1 u (胍）一（ 2 - _唑基）依實例2中所述之類似方式，使用N — A c — D — Ph e — OH 及 Η — 2-Na 芡一 OMe 以製備 N — Ac —D 一 P h 6 一 2 一 N a 1 — OMe 〇 (a)N-Ac — D — Phe — 2 — Nai — OMe ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1·55克）之20毫升二噁烷/水=9/1(v/v) 之溶液以充足之6 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持p Η在 1 2歷1小時。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液被蒸發且產生 1 · 7 克粗製之 Ν — A c — D — P h e — 2 — N a j? — Ο Η。 TLC ·· Rf = 〇 · 50，矽膠，乙酸乙酯/吡啶/ 乙酸/水=63/20/6/11 v/v/v/v%。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 487708 A7 _B7 丨―細 ' — ~ _ — — 11 "M ' 五、發明説明（39 ) (b) N — Ac — D — Phe — 2 — Na 芡一 G1 a (胍 )一（2 — _ 唑基）

依實例2中所述之程序進行N - A c _D_P h e — 2 — Naj? — OH 及 H — G1 u — （2 — _ 哩基）TFA 間之經混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作用。產量：2 1 8毫克。

Rt(LC) = 29 · 97 分鐘，2〇%A，60% B及20%C至20%A及80%C，於30分鐘內。實例6 N — Me — D — Cha — Pro — Glu (胍）一(2 — P塞唑基）依實例2中所述之類似方式，使用B 〇 c - ( N —

Me) - D - Cha - OH及 H-Pro - 〇Bz 1 以製備 Boc —（N — Me) —D — Cha — Pro—OH〇 Η -（N - Me) - D - Cha - Pro - Glu (胍）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（2 - _唑基）依實例2中所述之程序進行B 〇 c— (N — Me ) — D - Cha - P r ο — OH 及 H — G 1 U— (2 — _嗤基 ).TFA間之混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作用。產量：8 5毫克。 R ± ( L C ) :32.27分鐘，2〇%八及80% B至20%A，20%B及60%C，在40分鐘內。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '一 - 42 - 487708 A7 B7 五、發明説明（40 ) 實例7 N — Ac - D — Phe - Phe — G1 u (胍）(2 — _唑基）依實例5中所述之類似程序製備標題化合物。產量： 1 1 2毫克。

RtCLC) :42.97 分鐘，20%A，80% B至20%A，20%B及60%C，在40分鐘內。實例8 N - Me - D — Phe - Pro - G1 u (胍）—（2 — U塞唑基）依實例2中所述之類似方式，使用Bo c —（N — Me) — D — Cha - OH 及 Η - P r 〇— OMe 以製備

Boc — （N— Me) — D — Phe — Ργ 〇 — OMe 〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例5中所述之類似方式使用B 〇 c —（N — Me )—D — Phe - Pro - OMe 製備 Boc— (N — Me) — D — Phe — Pro—OH〇

Rt(LC) : 28 · 0 分鐘，20%A，8〇%B 至2 0%A，20%B及60%C，在40分鐘內。 Η — (N - Me) - D - Phe - Pro - G1 u (胍）一（2 - _唑基）依實例2中所述之程序進行Boc -（N — Me) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 487708 A7 B7 五、發明説明（4l ) D — Phe — P r 〇 — OH 及 Η — G 1 u — (2 — _嗤基 )· TFA間之經混合酸酐的偶合，胍化作用，去保護作用及純化作用。產量：79·3毫升。 R±(LC) =28.28分鐘，20%八，80% B至20%A，20%B及60%C，於40分鐘內。實例9 Bzj?S02— norLeu (環）一Gly — Glu ( 胍）一 2 —（ _唑基） η 〇 r L e u (環）一 G l y意謂下式之結構片段广(CH2)4、

-NH-CH

N-CH2-C(0)- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) Boc-norLeu (環）一 OH 在一L — α —胺基-ε —己內醯胺（1 〇克）之二嚼烷/水（2/lv/v)(30毫升）之經攪拌溶液中添加1N氫氧化鈉溶液（7 .8毫升），接著碳酸二丁酯（ 18·8克）。混合物在室溫下攪拌16小時且真空濃縮。殘餘物溶在乙酸乙酯中且以水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。粗製之材料以己烷精製，過濾且真空乾燥以產生Boc-norLeu (環）一 0H (16 克）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 WJ__五、發明説明（42) TLC : Rf = 0 · 85，乙酸乙酯/庚烷1/1 ，在砂石上。 (b) Boc — norLeu (環）一Gly — OMe Boc - norLeu (環）—OH (10 克）溶在二氯甲烷（1 00毫升）中。在一 20 °C下，緩慢地添加 1M之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之THF/環己烷C1 /1v/v)(1當量）溶液且混合物攪拌30分鐘。隨後添加溴乙酸甲酯（4毫升）且混合物在室溫下攪拌2小時。添加另外之雙（三甲基甲矽烷基）醯胺之THF/環己烷（1/1 v/v)溶液以促使反應完成。混合物以二氯甲烷稀釋且以1 N氫氯酸溶液，水，5%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：庚烷/乙酸乙酯6/4 v/v%)來純化以產生Boc—norLeu (環）一 Gly-OMe (12 克）。 TLC : Rf = 〇 · 55，乙酸乙酯/庚烷6/4，在矽石上。 (c) Bzj?S02 — norLeu (環）一 G1 y — OMe Boc — norLeu (環）一Gly — OMe (3 克）溶在50%TFA/二氯甲烷（30毫升）中且在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空蒸發。粗製之胺溶在二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） ' -45 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（43 ) 氯甲烷（2 5毫升）中且緩慢地在〇°C下添加笮基磺醯氯 (2 · 2 5克）之二氯甲烷（1 0毫升）溶液。在反應期間添加三乙胺以保持pH在8。混合物在室溫T攪拌1小時，在此之後混合物真空濃縮。殘餘物溶在乙酸乙酯中且以5%碳酸氫鈉溶液，水及鹽水洗，在硫酸鈉上乾燥，過濾且真空蒸發。殘餘物藉著在矽石上之層析術（洗提劑：二氯甲烷/乙酸乙酯 95/5 v/v%)來純化以產生 Bzj^S02 — norLeu (環）一 Gly — OMe (3 · 9 克）。 TLC : Rf = 〇 · 40，二氯甲烷/乙酸乙酯 9 / 1，矽石上。 (d) Bzj?S〇2-norLeu (環）一 Gly — Ο Η Βζ 芡 S02 — norLeu (環）一Gly-OMe (3 · 9克）之100毫升二噁烷/水 9/1溶液以充份之1 N氫氧化鈉處理以在室溫下保持p Η在1 3 歷2小時。在酸化後，混合物倒入水中且以二氯甲烷萃取。有機層以水洗且在硫酸鈉上乾燥。濾液蒸發且產生 3、. 6克標題化合物。 TLC : Rf = 〇 · 60，乙酸乙酯/吡啶/乙酸/ 水 63/20/6/11，在矽石上。 (e ) Bz 芡 S02 — norLeu (環）一 Gly — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4ίΙ格(210X297公釐） — -46 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A7 五、發明說明（ G 5 u (胍）一（2 - Ρ塞唑基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依實例2中所述之程序進行Β ζ Ρ s 〇2 — norLeu (環）一 G1y 一0 H 及 H — G 芡 u-(2 - _唑基）間之經混合酸酐的偶合’胍化作用’去保護作用及純化作用。產量：34 · 6毫克。

Rt(LC) ==21 · 42 分鐘 ’ 20%A，60% B及20%C至20%A及80%C ’於30分鐘內° 實例1 0 在Kaiser肟樹脂上之醯基胍的製備在 4 · 0 克 Kaiser后樹脂（Nov^aBiochem， 1 · 1 0毫莫耳/克）於8 0毫升二氯甲烷/二甲基甲醯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胺（3 : 2 v/v)中所成之懸濁液中添加Bo c —泠一Ala-〇H(3.3克，17·6毫莫耳），Ν—羥基苯並三唑（3 · 0克，22 · 0毫莫耳）及Ν，Ν —二異丙基碳化二醯亞胺（3 · 4毫升，22 · 0毫莫耳）。懸濁液在室溫下搖盪1 6小時。此樹脂被濾出且以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 ν / ν )，二甲基甲醯胺， 2 -丙醇及二氯甲烷洗（各三次）。未反應之肟基藉著在室溫下以8 0毫升乙酸酐/二異丙基乙基胺/Ν —甲基吡咯烷酮（3 : 1 : 12 ν/ν/ν)處理30分鐘而被遮蓋（capped)。反應混合物藉過濾除去且樹脂以Ν -甲基吡咯烷酮，2 —丙醇/二氯甲烷（1 : 3v/v)及二氯甲烷洗（各三次）。所得經衍化的樹脂（4 · 9 6克）真本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -47 - 487708 A7 B7 五、發明説明（45) 空乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0毫克之此樹脂的各部分傳遞至有機合成自動機械之2 4個反應器中。樹脂藉著以二氯甲烷/二甲基甲醯胺 (3: 2 v/v)及二氯甲烷洗（二次）之而膨張。 i)Boc基之去保護樹脂以1毫升2 5%三氟乙酸/二氯甲烷預先處理且隨後在偶而之吹氮氣泡下，與2 5%三氟乙酸反應3 0分鐘。樹脂以二氯甲烷，2 -丙醇及二氯甲烷洗（各二次） ii)第一建構嵌段（A)之偶合經濟部中央標準局員工消費合作社印裝樹脂藉著將之以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:1 v/v)洗而膨脹。此樹脂中添加1毫升0·2M建構嵌段 A (Boc-Pro — OH，Boc - (N —甲基）一 G 1 y—OH ， Boc—Gl y — OH ，或 Boc— Phe — OH)之二氯甲烷（3 : 2 v/v)溶液， 0.5毫升0.44M TBTU之二氯甲烷溶液及 0 · 5毫升0 · 4 4M二異丙基乙基胺之二氯甲烷溶液。樹脂在室溫下保溫6 0分鐘，伴著偶而吹氮氣泡。在溶劑除去後，樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v )，二甲基甲醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷洗（各二次）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -48 - 487708 A7 _ _____B7_ 五、發明説明（46) iii) Boc基之去保護使用i )中所述之程序除去建構嵌段A之B 〇 c基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) iv) 第二建構嵌段（B)之偶合使用i i i)中所述之相同程序，使用0·2M建構嵌段 B (Boc — D - Cha - OH* 或 Boc — D -?116—0^1)之二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:2 y /v)溶液，偶合第二建構嵌段B。 v) Boc基之去保護使用i)中所述之步驟，除了以三氟乙酸之預處理步驟之外，除去建構嵌段B之B 〇 c基。 vi) 第三建構嵌段（C)之偶合經濟部中央標準局員工消費合作社印製樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v / v ) 洗，且隨後以2毫升0·11M 二異丙基乙基胺之二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 2 v/v)溶液洗二次。在此樹脂中添加1毫升二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3:2 ν/ν) ，0·5毫升0.44M 磺醯氯C(苯基磺醯氯、，4 一氯苯基磺醯氯，或7 -甲氧基棻基磺醯氯）之二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 : 1 ν/ν)溶液及〇 · 5 毫升0 · 44Μ 二異丙基乙基胺之二氯甲烷溶液。樹脂在室溫下反應6 0分鐘，伴著偶而吹氮氣泡°在反應混合物除去後，樹脂以二氯甲烷/二甲基甲醯胺（3 = 2 ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） -49 - 487708 A7 ___B7____；__ 五、發明説明（47) / v )，二甲基甲醯胺，2 —丙醇及二氯甲烷洗（各二次 )〇 v i i )產物自樹脂上之分裂在添加1·8毫升0.2M胍HC$之二甲基甲醯胺溶液及0·2毫升二異丙基乙基胺之後，樹脂以二甲基甲醯胺洗二次。樹脂在室溫下保溫6 4小時’伴著偶而吹氮氣泡。樹脂被濾出且濾液收集在一玻璃管中。樹脂以二甲基甲醯胺洗二次。收集之濾液蒸乾。特徵化所有化合物皆藉著在一Supelcosil L C —18- D 8 ( 4 · 6 m m X 2 5 c m )管柱上使用以下條件··流速：1 · 0 ·毫升/分鐘；緩衝液A :水，B :乙睛/水 (9:1 v / v ) ，（：：〇·5Μ 磷酸鹽緩衝液 pH = 2 · 1 ;梯度 1 : 〇 - >30 分鐘 55%A - 25%B - 2 0 % C - >15%A — 65%B — 20%C ;被送相液經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 體層析術而特徵化。停留時間以分鐘爲單位，示於表I中〇再者，所有化合物皆藉電噴離子化質譜術（elect ro-spray ionization mass spectrometry )來分析〇對戶斤有化合物而言，實測之質量符合預期值。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公嫠） -50 - 487708

A B 五、發明説明（48) 表 I 在Kaiser_脂上製備之醯基胍的特徵化（在逆相 Η P L C上之停留時間及在電噴質譜術中之M+Η峰經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X 苯基一 S〇2- 4 一氣苯基一 S 〇2 7 -甲氧基某基一 S〇2- X — D —Ch a — P r 〇 r . t = 1 6 . 9分鐘 r . t = 2 0 . 1分鐘 r . t = 2 2 . 1分鐘 —/3 —A 1 a —Μ M + H= 5 2 1 .4 M + H=5 5 5 .4 M+H=6 01 .4 X-D-Ph e — P r ο r . t = 1 3 . 4分鐘 r . t = 1 7 . 0分鐘 r . t = 1 9 . 3分鐘一一 A I a -狐 M+H=515 .4 M+H=5 4 9 .2 M+H=5 9 5 .4 X — D-Ch a—（N— 甲基 r . t = 1 5 . 8分鐘 r . t = 1 8 . 9分鐘 r . t = 2 0 . 9分鐘 )~G1 y—/? —A1 a —M M + H=4 9 5 .4 M + H=5 2 9 .4 M + H=5 7 5 .4 X-D — Ph e- (N— 甲基 r . t = 1 1 . 7分鐘 r . t = 1 5 . 5分鐘 r . t = 1 7 . 7分鐘〉-G1 y-冷一A1 a -胍 M + H=4 8 9 .2 M + H= 5 2 3 .2 M + H= 5 6 9 .4 X-D-Ch a-G1 y r . t = 1 4 . 0分鐘 r . t = 1 7 . 2分鐘 r . t = 1 9 . 4分鐘 -β-Α]a-M M+H= 4 8 1 .2 M + H= 5 1 5 .2 M+H=561 .4 X — D-Ph e-G1 y r . t = 1 0 . 1分鐘 r . t = 1 4 . 1分鐘 r . t = 1 6 . 4分鐘一一 A 1 a —狐 M + H=4 7 5 .2 M + H= 5 0 9 .2 M + H= 5 5 5 .4 X-D-Ch a-Ph e r . t = 2 1 . 7分鐘 r . t = 2 4 . 2分鐘 r . t = 2 6 . 0分鐘一一 A 】a -胍 M + H=5 71 .4 M + H=6 0 5 .2 M + H=6 5 1 .4 X-D-Ph e-Ph e r . t = 1 7 . 6分鐘 r . t = 2 0 . 8分鐘 t . r = 2 2 . β分鐘 -卢一A 1 a-胍 M + H=5 6 5 .4 M + H=5 9 9 .4 M + H=6 4 5 .4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（49) 實例1 1 再者以下化合物可以藉本發明之方法製備：一 HOOC - CH2- D — Cha -（1 一胺基環己基竣基）一 y3 — Al a — 胍；一（HOOC — CH2) 2— D — Cha — P r 〇 — 石一 A 1 a -胍；一 HOOC-CH2-N — Me — D-Cha-P r 〇 — — A 1 a —脈；一 HOOC — CH2-N — 烯丙基一 D — Cha — P r ο 一冷一 A 1 a — 胍；一 HOOC — CH2—N - 丙炔基一 D — Cha - P r 〇 —卢一 A1 a —胍； —HOOC - CH2—N—爷基—D - Cha — P r 〇-冷、一 A 1 a —脈；一 HOOC-CH2— N -環丙基一 D - Cha - P r 〇一冷一A 1 a —胍； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5〇) 一 HOOC - CH2-N-環丁基一 D-Ch a - P r 〇一一 A1 a — 脈； —HOOC — CH2— N - 環戊基一 D — Ch a — P r ο —— A1 a — 脈； — HOOC — CH2—N — 環己基-D — Ch a — P r o 一）8 — A 1 a — 脈； —2—丙基一戊酸基一 Asp (OMe) — Pr 〇 — 石一 A 1 a -胍；一 2 - 丙基一戊釀基—As p — P r o — - A 1 a- M 9 一 Ethy 1 S02 — D-Cha-Pro — — A1 a 一胍，· 一 Ethy 1 S02— D — Phe — Pro-^S-Al a _、胍；一〔2 - ( B z 1 S02 - NH) -吡啶基一 1 -CH2-CO〕一）8 — A1 a — 胍； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（210X297公釐） 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（51) 一〔3 -（Bz 1 S02- NH) -吡啶-2 — one-1 一 CH2-C0〕一冷一A1 a — 胍；一 Bz 1 S02 — no r L e u (cyclo) — G1 y — β — A 1 a -胍；一 N — Me— D — Phe — Pro — Gly (胍）一 C 0 0 Η ；一 N— Me — D — Phe — Pr o - G1 y (脈）—（2 一噁唑基）；一 N — M e — D _Cha — Pr 〇 — G1 y (Μ)— C Ο Ο Η ； —Ν— Me - D - Cha - Pr ο - G1 u (脈）一（2 一 _唑基）；一 N — Me— D — Cha — Pr 〇— Glu (脈）一（2 一嚼唑基）； -HOOC-CH2-D-Phe~Pr o-G 1 u (胍 )-C Ο Ο Η ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -54 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（52) 一 HOOC — CH2- D - Ph e — P r o — G 1 u (脈 )一（2 - _ 唑基）；一 HOOC — CH2 — D — Phe — Pro — Glu (胍 )一（2 -噁唑基）；一 HOOC — CH2— D — Cha — P r 〇 — G 1 u (脈 )一 C Ο Ο Η ; -HOOC - CH2-D - Cha-Pro - Glu (胍 )一（2 —噁唑基）； —乙基 S〇2— D — Phe — Ργ 〇 — G1 u ( Μ ) C Ο Ο Η ； —乙基 S〇2— D — Phe — Pr ο — G1 u (脈）一 (2 - _唑基）；一乙基 S02— D — Phe — Pro — G1 u (胍）一 (、2 -噁唑基）；一乙基 S02— D — Pha — Ργ 〇 — G1 u (脈）一 C 0 0 Η ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 487708 A7 B7 五、發明説明（53) 一乙基 S02— D — Pha-P r 〇 — G 1 u (胍）— (2 -噁唑基）；一 1 一 PiQ - Pro — Glu (胍）-COOH; 一 1 一 P i q-Pr o—Gl u (胍）—（2 —噁唑基） 9 ~ -H00C — CH2- D — Cha -（N —環戊基）一 Gly—Glu (胍）-(2-_唑基）；一 Ν — Me—D - Phe -（N -環戊基）一 G 1 y -0111(胍）一（2-_唑基）；一 2 -丙基一戊薩基一 Asp (OMe) - Ργ 〇 -Glu (胍）一（2-1«唑基）；經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一羥基一 3 -環己基一丙醯基—P r 〇 - G 1 u (胍 )一（2 — _ 唑基）；一 l — P i Q —（N -環戊基）一 G1 y — G1 u (脈）一（2 — _ 唑基）； —二苯基丙醯基一 P r 〇 - G 1 u (胍）一（2 -卩塞唑基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -56 - 487708 A 7 B7 五、發明説明（54) ); 一下述化合物，其中殘基： ,(CH2)4\

BzlS02-NH-C^^N-CHrC(0)-

O 偶合至一 G1 u (胍）一 COOH，一 G1 u (胍）一（ 2 - _唑基）或一Glu (胍）一（2-噁唑基）；一 9 一經基一荀一 9 一竣基一 P r o — )S — A 1 a - 脈； —9 一羥基一芴一 9 一羧基一（N -環戊基）一 G 1 y — 冷一A 1 a —胍；經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —9 一羥基一荀—9 一竣基一口丫丁陡—2 —羧基一冷一 A 1 a -胍。實例1 2 抗凝血酶分析凝血酶（因子I I a )是一在凝固集聯中之因子。本發明化合物之抗凝血酶活性藉著以分光光度計測量由凝血酶所放出之色原基質S - 2 2 3 8的水解速率而分本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 487708 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 析。此種在緩衝劑系統中之抗凝血酶活性的分析被用來分析測試化合物之I C 5。值。測試介質特羅美塞胺一 Nac^—聚乙二醇600 ( Trometh-amine-NaCl-polyethylene glycol 600，T N P )緩衝劑。參考化合物：I 2 5 8 1 ( Kabi )，載劑：T N P暖衝劑。溶解作用可以用二甲基亞碉，甲醇，乙醇，乙睛或特丁醇來輔助，這些物質在最高達最終反應混合物之2·5 %的濃度下不會有不利的效果。技術試劑 1·特羅美塞胺一NaCi(TN)緩衝劑。緩衝劑之組成：特羅美塞胺（參）6 · 057克（50毫莫耳），NaCj?5 · 844克（100毫莫耳），水加至1升。溶液之pH以HCj? (10毫莫耳/升）在37 °C下調至 7 · 4 〇 2 · TNP緩衝劑：聚乙二醇6 0 0溶在丁1^緩衝劑中以得到3克/升之濃度。 3·S-2238溶液：一瓿S—2238 (25毫克；Kabi Diagnostica,瑞典）溶在2 0毫升TN緩衝劑中以得到1 . 2 5毫克/毫升（2毫莫耳/升）之濃度。凝血酶溶液··人類凝血酶（1 6 0 0 0 nkat/瓿；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -58 - 487708 A7 B7 五、發明説明（56 )

Centraal Laborator i um voor B 1 oedtransfus i e, Amsterdam ，荷蘭）溶在T N P緩衝劑中以得到8 3 5 nkat/毫升之儲備溶液。在將要使用前，此溶液以TN P 緩衝劑稀釋以得到3 · 3 4 nkat/毫升之濃度。 - *所用之所用成份皆爲分析級的一對水溶液而言，使用超級純的水（Mi 1 1 i — Q品質測試及參考化合物溶液之製備測試及參考化合物溶在M i 1 1 i - Q水中以得到 1 0 ―2莫耳/升之儲備濃度。每一濃度以載劑逐步稀釋成 1 〇-3，L Ο-4及1 Ο-5莫耳/升之濃度。此稀釋液（包括儲備溶液）用在分析中（在反應混合物中之最終濃度。分別是 3 · 1 0 一3 ; 1 0 一3 ; 3 · 1 0 -4 ; 1 0 _4 ; 3 · 10 -5; 10-5; 3 · 10 一6及 10-6莫耳 / 升）。程序經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫下0 · 075毫升及0 · 025毫升測試化合物或參考化合物溶液或載劑交替地以吸量管吸取入微滴定皿之洞中且這些溶液分別以0·115毫升及0.016 5毫升TNP緩衝劑稀釋。一份〇·〇30毫升S— 2 2 3 8溶液被添加至每一洞中且皿被預熱且在一保溫器 (Amersham)中，搖盪下在3 7°C下預先保溫1 〇分鐘。在預先保溫之後，藉添加0 · 0 3 0毫升凝血酶溶液至每本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（2I0X297公釐） -59 - 487708 A7 __B7 五、發明説明（57) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一洞而開始S — 2 2 3 8之水解。皿在3 7 °C下保溫（伴著搖盪30秒）。在保溫1分鐘後，每一樣品在405 nm下之吸光度每2分鐘測量一次，共歷9 0分鐘，此係使用動力微滴定皿讀計（Twinreader plus, Flow Laboratories)。所有資料收集在一使用LOTUS-ΜΕASURE之I B M個人電腦中。對每一化合物濃度（以mo 1 ·又-1反應混合_物表示）及空白組而言，吸光度對反應時間（單位）作圖。反映之評估對每一最終濃度而言，最大吸光度由分析作圖計算而得。使用 1 〇 g i t 轉換分析，依 H a f n e r e t a 1 ( A r z n e i m -Forsch/Drug Res. 1 977; 27 ( 1 1 ):1 87 1 -3 ),計算 I C 5〇值 (最終濃度，以//mol.艾一1表示，引起空白組之最大吸光度的5 0 %抑制）。在下表中，列有本發明化合物之I C 5。值：經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -60 - 487708

A B 經濟部中央標率局員工消費合作社印製五、發明説明（58) 實例 I C 50-值（// Μ ) 1 0.24 2 0.034 4 2.59 6 0.32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -61 -

Claims

487708 A8 B8 C8 D8 補，充i 六、申請專利範圍附件二Λ 公告第861G2133號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國88年10月呈一種具有式I之化合物 ΗΝ ΖΝ ^-ΝΗ2

A-B-X-NZ-CH-Q (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^sf!原實質内t 其中 A是Η，任意經取代之D，L α —羥基乙醯基 R1， R 1 - Ο - C (〇）一，R 1 - C (〇） R 1 - --------訂---------線I S〇2— ’ R 2 0 0 C - ( C H R 2 ) S〇2 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2〇〇C — ( C H R 2 ) m- ， H2NC〇一 (C H R 2 ) m 一，或_N保護基，其中R1擇自（1 — 12C)烷基’ (2 — 12C)嫌基，（2 — 12C)炔基及（3 — 8C )環烷基，這些基團可以任意地被（3 - 8 C )環烷基’ (1 — 6C)烷氧基，酮基，〇H，C〇〇H，CF3或鹵原子取代，且來自（6 — 14C)芳基，（7 — 15C )芳烷基及（8 — 1 6)芳烯基，其芳基可以任意地被（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487708 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 — 6C)院基，（3 - 8C)環院基，（1 一 6c)院氧基’ OH，C〇〇H，CF3或鹵素取代；每一 R2基獨立示Η或具有與R1相同的意義；以是^ ，2或3 ; Β 是一鍵，式一 ΝΗ — CH〔（Ch2 )pC(〇）〇H〕一 C (0) —之胺基酸或其酯衍生物且？是〇，1 ’ 2 或 3 ，一 Ν ( (1 — 12C)烷基—ch2 — C〇一 ’一 N ( (2 — 12C)烯基）一CH2—C〇一，-N ((2 — 12C)炔基）一CH2— C〇—，—n (爷基 )—CH2C〇一，D— 1 - Tiq，D 一 3- Tiq， D — Atc，Ai c，D-1 - Piq，D — 3 — Piq 或具有疏水性，碱性或中性側鏈之L〜或〇 -胺基酸，其胺基酸可以是任意被N —（ 1一6 C)烷基取代的；或A 和B —同是R3R4N — CHR5-C (〇）一殘基，其中 R3和 R4獨立示 R1，R1— 〇一（CO) — ，Ri—C ( 〇）一，R 1 - S 0 2 - ， R 2 0 0 C - ( C H R 2 ) m -S〇2— ， R2〇〇C— (CHR2)m— ， H 2 N C 0 -( CHR2) m—或N —保護基，或R3和R4之一連接至R5 以與其所鍵結之— C" 一同形成5 —或6 —員環，該環可與一脂族或芳族6員環稠合；且R5是一疏水性，碱性或中性側鏈； X是具有疏水性側鏈之L -胺基酸，絲胺酸，蘇胺酸，一任意含有一擇自N，0或s之另外雜原子且任意被（ 1-6C)烷基，（1 — 6C)烷氧基，笮氧基或酮基取代之環性胺基酸，或X是一 NR2 一 ch2— C (〇）一或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -- - - ----I I I I I ·1111111 ^ · I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 - 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍以下片段 ,(ch2)u •NH-CH N-CH2.C(0)- • W.

或 -NH乂，〆 N-CHrC(0)-0 其中η是2 ，3或4 ’且W是CH或N ; Q 是 Η 或一 C (Ο) Υ，其中 γ 是 Η，— CHF C F C〇一 ΝΗ — （1 一 6C)伸烷基一 C6H5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，一 C00R6 且 r6是 η 或（1 — 6C)烷基， -CONR7R8且尺7及尺8獨立是η或（：[一 6 C)烷基或R7及R8—同是（3 — 6 C)伸烷基，或γ是一擇自2 一噻唑，2 —噻唑啉，2 -苯並瞎唑，2-噁唑，2 -噁唑啉及2 -苯並噁唑之雜環，該雜環可以任意地被（1 -6C)院基，（1一6C)院氧基或酮基所取代； Ζ是Η或（1 — 6C)烷基； r是0或1 ，若Q是—C (Ο)Υ或者r是〇，1 ， 2，3或4，若0是11; 或其前藥或其醫藥上可接受之塩。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X是一具有疏水性側鏈之L 一胺基酸，絲胺酸’蘇胺酸或一 N R 2 一 CH2 — C (〇）一；且Z是Η或甲基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α如前所定義； B 是一鍵，式-NH - CH〔（CH2 ) p C ( 〇 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〇H〕— C (Ο) —之胺基酸或其酯衍生物且P是〇 ’ 1 ，2 或 3 ，一 Ν ( (1 一 6C)烷基）—ch2—C ◦ — ，—N ( (2 - 6C)燦基）一 CH2— c〇一 ’ —N ( 笮基）一CH2C〇一，D 一 l-T i q ，D — 3 — Tiq，D — Ate，Aic，D—! — piq，D — 3 一 P i q或一含有疏水性側鏈之D -胺基酸，其胺基酸可以任意地被N -（ 1 一 6 C)烷基取代；或A和B —同是R3R4N— CHR5一 c (〇）一殘基； .且X是一任意含有一擇自N，0或S之另外雜原子且任意地被（1 一 6C)烷基，（1 一 6C)烷氧基，苄氧基或酮基取代之環性胺基酸，或X是一 NR2 - CH2—C (〇）一或片段 (CH2)n、 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I I 一-oy.

«線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且Z是Η或甲基。 4 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中Α是Η， 2 -羥基一 3 —環己基一丙醯基，9 —羥基一芴一 9 一羧基，Ri，Ri — S〇2— ，R2〇〇C — (CHR2) m — S〇2— ’ R2〇〇C — ( C H R 2 ) ,η - ， H2NC ◦一 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公ίέΐ · " -4 - SO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 487708 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CHR2)m—或N —保護基，其中R1擇自（1 一 12C )烷基，（2 — 12C)烯基 ’ （6 — 14C)芳基’（ 7 — 15C)芳烷基及（8 - 16)芳烯基；每一 R2基獨立是Η或具有與R1相同之意義； Β 是 * 鍵，D— 1— T i q ’ D — 3— T i Q ’ D — Ate，Ai c，D— 1 — PiQ，D— 3 — PiQ 或一具有疏水性側鏈之D -胺基酸，該胺基酸可以任意地被N 一（1一6C)院基取代；或A和B —同是R3R4N—CHR5— C (〇）一殘基；. Y 是一 CO — NH — （1 — 6C)伸烷基一 C6H5, 一 C〇〇R6，一 C〇NR7R8，或Y是一擇自2 —噻唑，2 —卩塞唑啉，2 -苯並卩塞唑，2 —噁唑，2 -噁唑啉及 2 -苯並噁唑之雜環。如申請專利範圍第4項之化合物，其中A是R1 -，R2〇〇C—(CHR2)m_; B 是一鍵，D - 1 一 T i q ’ D— 3— T i q ’ D — Ate，Ai c，D - 1-PiQ，D— 3 — PiQ 或一具有疏水性側鏈之D -胺基酸；或 A 和 B — 同是 R3R4N — CHR5— C (〇）一，其中至少尺3和尺4之一是r2〇〇C — ( c HR2) m —或 Ri—SOs—且其它獨立是（1 — 12C)烷基，（2 — 12C)烯基，（2 — 12C)炔基，（3 — 8C)環烷基，（7 — 15C)芳烷基’Ri-SOs —或R2〇〇C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閱讀背面之注意事項頁 -5 - 487708 888 8 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 —(C H R 2 ) m —，且R 5是一疏水性側鏈； Y 是 — C〇一 N Η — ( 1 — 6 C ) 伸院基 — C 6H 5 1 — C 〇〇 R 6且R 6是 Η 或 ( 1 — 3 C ) 院基 — C 〇 N R 7 R 8，R 7及R 8 獨立是 Η 或 ( 1 — 3 C ) 烷基或 R 7和R 8 一同是（ 3 — 5 C ) 伸院基或 Υ 是 — 擇白 2 — 噻唑 y 2 -苯並瞎唑 > 2 — 噁唑 2 — 苯並噁唑之雜環〇 6 • 如申請專利範圍第 5 項之化合物其中 A 是 R 2〇〇C 一 -(C H R 2 ) m - ， B 是一具有疏水性側鏈之 D 一胺基酸或 A 和 Β 一同是 R 3 R 4 N — C Η R 5 _ -C 1 〔〇） -殘基 y 其中 R 3和 R 4 至少一者是 R 2〇〇C - ( C Η R 2 ) m—且另一者獨立是 ( 1 一 1 2 C ) 烷基 ( 3 — 8 C ) 環烷基， R 1 一 -S 0 2 一或 R 2〇〇C - ( C Η R 2 ) m — ；且 X 是 2 - 卩丫丁 Β定羧酸 j 脯胺酸，呢可酸 ? 4 一 m 唑烷羧酸 3 ,4 -去氫脯胺酸， 2 — 八氫口弓丨口朵羧酸 0 7 • 如申請專利範圍第 6 項之化合物其中 A 是 Η 〇〇 C — C Η 2 - 9 Β 是 D -P h e D — C h a D — C 0 a D — D P a 9 P —C 又 — D 一 P h e ， Ρ — 〇甲基 — D — Ρ h e J P —〇乙基 — D — P h e D — Ν e m — C Si — D — P h e ， 3 4 — 二 — 〇甲基 — D — P h e D - C h g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) T · -·1 _1 ·1 Mmemm I ·1 Mmmt ^ e n ϋ ϋ i·— n n I I 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -6 - 487708 A8 B8 C8 D8

、申請專利範圍或 A 和 B — 同是 r3r4n— CHR5— C (0)、殘基’其中R3和r4至少一者是H〇〇C-CH2-且另〜者獨立是甲基，（1 — 4C)烷基一 S02—或HO〇c —CH2 —且是（3 — 8c)環烷基，（3 — 8C 烷基 1一4C)烷基，苯基，笮基，任意以氯或 4 C )烷氧基取代。 8·如申請專利範圍第5項之化合物，其中A^Rl 一 S 〇 2 - ； B 是一鍵，D— 1 — T i q ，D— 3 — 丁 i Q ， D Ate ，Ai c ，D — 1 一 Piq，D-3 — Pi 具有疏水性側鏈之D -胺基酸；或 A 和 B — 同是 R3R4N—CHR5— C (〇）基，其中R3和R4至少一者是S 〇2 —且另一夸猶是（1 — 1 2 C)烷基或 Ri-SCU—; X是2 —吖丁啶羧酸，脯胺酸，哌可酸，4 —晴喚烷羧酸，3，4 一脫氫一脯胺酸，2 -八氫吲跺羧酸或& 段殘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,(CH2)n ^ \ -NH-CH N-CH2-C(0)-

或 •NH

N-CHrC(0)- 9.如申請專利範圍第8項之化合物 S〇2 —或爷基—S 〇2 —；其中A是乙基 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487708 A8 B8 C8 D8 B 是一鍵 > D — P h e ，D 一 C h D P a , P — C — D 一 P h e e > P 一〇乙基一 D 一 P h e D 六、申請專利範圍 D — C 〇 a Ν χ e ， m — C5 — D-Phe ， 3 ，4 —二一〇甲基一 D — Phe ， D — C h g ; 或A和B —同是R3R4N— CHR5— C (〇）一殘基，其中R3和R4至少一者是乙基一 s 〇2 一或苄基一 SO 2—且另一者獨立是（1 一 1 2 C)烷基或R1 — S〇2—且R5是（3 一 8C)環烷基，（3 — 8C)環烷基（1 一 4C)烷基，苯基，苄基，二苯甲川基，該基團可以任意地被氯或（1 一 4 C )烷氧基取代。 1 0 ·如申請專利範圍第5至9項中任一項之化合物，其中Q是Η且I•是〇，1或2。 1 1 · 一種用於治療或預防與凝血酶有關之疾病之醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上合適之輔劑。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於治療。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係用於製造一供治療或預防與凝血酶有關之疾病的藥物中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）請先閲讀背之注意事項

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