TW502010B - A pharmaceutical composition for use as nitric oxide synthase inhibitor - Google Patents

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TW502010B
TW502010B TW087100434A TW87100434A TW502010B TW 502010 B TW502010 B TW 502010B TW 087100434 A TW087100434 A TW 087100434A TW 87100434 A TW87100434 A TW 87100434A TW 502010 B TW502010 B TW 502010B
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Martin James Drysdale
Karl Witold Franzmann
Anthony Joseph Frend
Harold Francis Hodson
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Description

50201° 立、發明説明（ 本發明係關於含有新穎脒基化合物之醫藥組成物，及其 用於治療之用途，特別作用可謗生性一氧化氮合成酶之選 擇性抑制劑。 一氧化氮為可溶鳥糞核苷酸環化酶之内生刺激劑，涉及 多種生物過程。產生過量一氧化氮也牽涉到多種病情^包 含敗血性休克及多種發炎病。由L-精胺酸以生物化學方式 合成一氧化氮’係由一氧化氮Ν Ο合成酶催化。曾經敛述 多種一氧化氮NO合成酶抑制劑並提示供治療用。 更為晚近’本領域之目的係提供對可謗生No合成酶 (iNOS)或神經元NO合成酶（nN0S)比較内皮no合成酶 (eNOS)具有選擇性的NO合成酶抑制劑。 如此，W0 93/13055敘述下式選擇性N〇合成酶抑制 — ^1------! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
N H R1 c
H N a
• Η Η NIC
Η 2 ο C 4 及其鹽，及醫藥可接受性酯類及醯胺類，其中：
Ri為C!·6直鏈或分支鏈烷基，Cm婦基，Cm块基， C3_6環烷基或C3-6環烷基Ci_6烷基； 經潦部中央梂準爲員工消費合作社印製 Q為含3至6個碳原子，且選擇性由一或多個Cu垸基 取代之伸烷基，伸烯基或伸炔基； 式- (CH2)pX(CH2)q-基，此處p為2或3，q為1或2及X 為S (Ο) x ’此處X為〇、1或2，Ο或NR2，此處Rz為η或 C 1 - 6坑基；或 -4- 本紙張尺度適用不國國家標準（CNS 規格（2丨οχ297公楚 1 ^- A7
s為〇、】 其可選擇性 C 1-6烷氧基 胺基，Cu 式-(CH2)rA(CH2)s-基，此處 ^ 〇、 2七二A為°至6員碳環系環或雜環系環 由一或'個適當取代基取代，例如C“燒基 ，：基，由原子’硝基’氰基，三氟c"燒基 烷基胺基，或二CN6烷基胺基。 發明人發現屬於wo 93/13055範圍之化合物亦為選擇卜 S抑制劑，具有優‘點包括半生期長1活體内投藥時』 有口服生體利用性。 / 因此，根據本發明提供一種包括式⑴化合物
CK --------丨. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HN-
CO，H (!) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽、落劑合物或生理功能衍生物及醫藥上可接受載劑 或賦形背丨之醫藥組成物。 式⑴於胺基酸基包含非對稱中心，雖然以精胺酸之天然 L 4(s)組態為佳，但預期式⑴包含（S)&(R)對映異構物呈 大體純質形式，或以任一種比例混合。 如此於替代例中，本發明提供一種包括選自下列之化合 物之醫藥組成物： (R/SH2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-DL-高半胱胺酸 (S)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基高半胱胺酸；及 (R)_[2-(卜亞胺基乙基胺基）乙基]高半胱胺酸 及其鹽、溶劑合物及生理功能衍生物。 -5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨0X297公釐） PU2010 五、發明説明（3 ) ’本發明提供包括⑻例卜亞胺基乙基胺基 權組成物。特佳態樣中，本發明提供包括⑻二： 胺基乙基！基)乙基]_L-高半胱胺酸或其鹽之醫藥組成物。 通合醫藥用之式⑴化合物之鹽類及溶劑合物為其中相 對離子或結合溶劑為醫藥可接受性者。但含有非醫藥可接 受性相對離子或相關溶劑之鹽類及溶劑合物屬於本發明之 範圍」例如作為製備其它式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽 、落劑合物及生理功能衍生物之中間物。 生理功能衍生物，，一詞表示具有與自由態式⑴化合物相 同生理功旎之式⑴化合物之化學衍生物，例如經由於體内 轉化而可具有相同功能。根據本發明，生理功能衍生物範 例包含酿類’醯胺類及胺甲酸酯類；較佳酯類及醯胺類。 根據本發明之適當鹽類包含與有機及無機酸或鹼生成之 鹽類。醫樂可接受性酸加成鹽包含由下列各種酸生成之鹽 *氫氯故，氫溴酸，硫酸，檸檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸 ，丙酮酸，乙酸，三氟乙酸，丁二酸，草酸，反丁烯二酸 ，順丁晞二酸，草醯乙酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，對-曱苯 % ’苯磺酸及羥乙基磺酸。醫藥可接受性鹼鹽包含銨鹽 ，驗金屬鹽如鈉及鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽，及與有 機驗如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺形成的鹽。 式⑴化合物之醫藥可接受性酯類及醯胺類具有酸基轉 化成C^1貌基，芳基，芳基c1-6燒基或胺基酸酯或龜胺。 式⑴化合物之醫藥可接受性醯胺類及胺基甲酸酯類具有 !II In —1 I 1---Μ-1 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 胺基轉化成Ci_6燒基’芳基，芳基cN6烷基或胺基酸醯胺 或胺基甲酸酯。 如前述，式⑴化合物如下N0S抑制檢定分析驗證為NO 合成酶抑制劑。 因此’式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽類、溶劑合物及 生理功能衍生物可用於預防及治療適合使用N〇合成酶抑 制劑，特別iNOS抑制劑的臨床病情。此等病情包含發炎 清心，休克狀怨，免疫障礙，及胃腸活動力障礙。式⑴化 β物及其酱藥可接文性鹽類、溶劑合物及生理功能衍生物 也可用於預防及治療中樞神經系統病包含偏頭痛。 休克狀毖表示因過量產生Ν 〇引起的病症，例如敗血性 休克出皿性休克，創傷性休克，或因猛暴性肝衰竭引起 的休克，或使用細胞激素如TNF，匕-丨及IL_2治療，或細 胞激素#生刎如5,6-二甲基黃婦酮乙酸治療引起的休克。 發火病情及免疫障礙範例包含關節疾病例如關節炎（例 如類風濕性關節炎，骨關節炎，彌補術關節衰竭），或胃腸 例如潰瘍性結腸炎，柯恩氏病，及其它發炎性腸病）， =火及因感染引起的黏膜發炎，因非類固醇抗炎藥誘發的 腸病變），肺臟方面（例如成人呼吸窘迫症候群，氣喘，囊 性纖維化，或慢性阻塞性肺疾），心臟方面（例如心肌炎）， 神經組織方面（例如多發性硬化），胰臟方面（例如糖尿病及 其f發症）、，腎臟方面（例如腎小球性腎炎），皮膚方面<例如 皮炎，乾癬，濕疹，蓴痲疹），眼方面（例如青光眼）以及移 植器官（例如排斥），及多器官病（例如系統性紅斑性狼瘡夕) -7- 準(CNS ) 210x^7^7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
發明説明（5) 及病毒或細菌感染的發炎後遣症。 此外，有證據顯示動 玄自十从 奶屑硬化因iNOS產生過量NO及 : = :(有或無再灌流)例如腦病變或缺血性心臟病。 之股二，力病夂包含腸絞塞例如手術後腸絞塞及敗血病 足％紋塞障礙。 納 中樞神經系統病一詞表 低碑e α』衣不屋生過量NO促成的疾病例如 :、神病’焦慮不安，精神分裂，睡眠障礙，腦缺 區神經系統（CNS)創傷，癲癇，多發性硬化，愛滋 丙含）性癡呆，慢性神經變性病（例如LeWyB〇dy性癡呆 、，了 丁員氏病，巴金森氏病，或阿兹海默氏病）及急慢性疼 、田及有關非用上腺素激性非膽鹼激性神經相關病症， 例如異常勃起、肥胖及攝食過度。 二陡疼痛a例包含肌肉骨頭痛，手術後疼痛及手術疼痛 广丨又^疼，、只例包含慢性發炎性疼痛（例如類風濕性關節 人及·關即火），神經病變疼痛（例如疱疹後神經痛，糖尿 病相關神經病變，r π ^ + ,, —又神纟生痛，功能性腸障礙相關疼痛例 如刺激性腸症候蕤，非、、α ， 辟非心源性胸痛及交感神經維持的疼痛） 以及癌症及纖維肌肉痛引起的疼痛。 此外抑制Ν0合成酶具有下列優點··預防ΗΙν感染引 起淋巴細胞知失，增加放射性治療過程腫瘤對放射性的敏 感度及減少腫瘤生長、腫瘤進行、血管新生及腫瘤轉移。 如此，本發明提供一種於哺乳類例如人類治療適合使用 一氧化氮合成酶抑制劑例如1N0S抑制劑的臨床病情之預 防或…療方去’遠方法包括投予治療有效量之式（I)化合物 8- 本纸張从適用中國國家標 --1^- n - I - i -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 別，本鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。^ 炎或氣喘之方法==療發炎及/或免疫病症如㈣ 療:自關節炎，氣喘，及:::提供一— 性合式⑴化合物或其醫藥可接受 治療，特別用於哺乳，:力忐何生物心醫藥組成物，係用於 抑制劑，例如1N〇==人類治療適合—氧化氮合成酶 別，浐供一 # ^ ,劑的臨床病情的預防或治療。特 」物=!式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑 二二.、理功此何生物之醫藥組成物供預防或治療發炎及 或免疫顯如關節炎或氣喘。較佳態樣中，提供—種包格 式（I)化合物或其醫藥可拉a 、、寸丨人 生物之醫藥组成物龜物 偏頭痛。 、…療關即犬、氣喘、腸絞塞及 f f治療效果需要的式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽 冷d D物或生理功能衍生物數量當然隨特定化合物、投 藥途徑、接受治療的個體’及接受治療的特定障礙或疾病 而異。本發明化合物可經口或藉注射以〇」至15〇〇毫克/ 千克/日，較佳0. 1至500毫克/千克/日之劑量投藥。成人之 劑量範圍通常為5毫克至35毫克/日，及較佳5毫克至2克 /日。錠劑或其它以分立單元提供的劑型，方便地含有可以 此種劑量或其數倍劑量發揮效果的本發明化合物，例如每 單位含有5毫克至500毫克，通常約1〇毫克至2〇〇毫克。 雖然式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑合物或生理 -9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
• u n U 1/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明（7 功能衍生物可單獨浐 如此，本發明又：：二 呈醫藥組成物投藥。 其醫藥可接受^二二醫樂组成物包括式⑴化合物或 可接爲性盡心7 物或生理功能衍生•，及醫藥 分。又 a ^ $、形劑，及選擇性一種或多種其它治療成 ,:::t提供包括式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽、溶 二：二理功能衍生物之醫藥組成物用於製造適合使用 :=口成酶抑制劑如lN〇S抑制劑的臨床病情，例如 發犬及/或免疫病症如關節炎或氣喘之預防或治療用藥之 =。較佳態樣中，提供一種包括式⑴化合物或其醫藥可 :=陡皿=^合物或生理功能衍生物之醫藥組成物用於 迨k自關節火、氣喘、腸絞塞及偏頭痛等臨床病情之預 防或治療用藥。 ’、 /交又中，’’活性成分”表示式⑴化合物或其醫藥可接受性 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 、且成物包含適合經由下列途徑投藥者··經口，經腸外（ ，含皮下，皮内，肌肉，靜脈及關節内），吸入（包含利用 多=計量劑量加壓氣霧劑，霧化器或吸入器）產生的細粒塵 或霧，直腸及局部（包含經皮，頰用，舌下及眼内）投葵， 但，適當途徑依據接受者病情及病理決定。組成物可:便 地呈單位劑型，且可藉藥界眾所周知之任一種方法製備。 各方法皆包含使活性成分與組成一種或多種附屬成分的载 劑結合的步騾。通常，组成物係經由將活性成分與液體载 ㈣或細分固體載劑或二者均句緻密結合在一起，然後若有 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 五、發明説明（8 ) 所需將產物成型為所需組成物。 本發明之適合經口投藥之組成物可呈分立單位例如膠囊 劑，扁膠囊劑或錠劑各自含預定量活性成分；呈散劑或粒 劑；呈於水液或非水液之溶液劑或懸浮液劑；或呈油/水乳 液劑，或水/油乳液劑。活性成分也可呈大丸藥，紙劑或糊 劑。 錠劑選擇性可與一種或多種辅助成分藉壓縮或模塑製造 。壓縮錠係於適當機器内壓縮呈自由流動形式的活性成分 如粉末或顆粒’選擇性混合黏結劑，潤滑劑，惰性稀釋劑 ，潤滑、界面活性或分散劑。模塑錠係於適當機器内模塑 粉狀化合物以惰性液體稀釋劑濕潤的混合物。錠劑可選擇 性包衣或加刻.痕，且可調配成缓慢或以控制方式釋放其中 所含活性成分。 細外技藥用組成物包含水性及非水性無菌注射溶液劑其 含有抗氧化劑，緩衝劑，制菌劑及溶質，溶質可使組成物 與接受者的血液呈等張性；及水性及非水性無菌懸浮液劑 其包含懸浮劑及增稠劑。配方可呈單位劑量或多劑量容器 包裝例如密封安瓿及小瓶，且可儲存於凍乾情況，恰在使 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用前僅需添加無菌液體載劑如簦水或注射用水。臨時注射 溶液劑及懸浮液劑彳由前述無菌散^、粒劑及鍵劑製備。 直腸投藥組成物可呈含尋常載劑，如可可脂或聚乙二醇 之栓劑劑型。 口腔内局部投藥組成物例如頻用或舌下用包含活性成分 於經錄味基劑如蔑糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠的口含粒，及 本紙張尺度適财> Α4· ( *· 11 - 五、 發明説明（9) 包括活性成分於明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯糖等基劑之舌 下錠。 較佳單位劑量組成物含有前述活性成分有效劑量或其適 當分量。 須了解除前文特別說明之成分外，本發明組成物包含業 界習知用於該類型組成物的化學劑，例如適合經口投藥之 化學劑包含矯味劑。 —根據本發明之又一態樣，提供一種製備式⑴化合物或其 鹽、溶劑合物或生理功能衍生物之方法，該方法包括·· (1)式（Π)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CO,Η ΝΗ (Π) 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式（ΙΠ)化合物 η,Λ； (HI) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其鹽反應，其中L為離去基，最適合Gw烷氧基，如乙 氧基或烷硫基，芳烷硫基或芳硫基例如芊硫基或丨_或其 基T硫基；接著為下列各步驟可以任一種順序進行： (ii) 選擇性去除保護基； (iii) 選擇性由對映兴構物混合物中分離一種對映異構物· 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502010 A7 B7
C〇,H 五、發明説明（1〇) (iv)將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理功能衍 生物。 當L為Cw烷氧基時，如上步騾⑴之反應可於鹼性 例如1)118至11，適合1^10.5，及於適當溫度例如-5。〇至 20。〇,適合0至R進行。當[為燒硫基，芳垸硫基，或 芳硫基時，反應可於有機溶劑如四氫呋喃或Cw醇如乙醇 於中等溫度如10至40 °C，適合於周圍溫度進行。 式（III)化合物及其鹽類為市面可得，或可藉業界人士眾 所周知的有機化學方法製備，例如由shearer等述於四面體 函件 1997, 1L 179-182。 式（II)化合物及其鹽，及經保護衍生物可由高胱胺酸：
HOX 我其經保護衍生物製備 胱胺酸或其經保護衍生物；及與式（丨v)化合物 L·1 (IV) 或其經保護衍生物偶合，其中Li為離去基如卣原子如溴或 烷基，芳基或芳烷基磺酸酯如甲苯磺醯基。 割裂高胱胺酸或其經保護衍生物之雙硫鍵聯形成高半胱 -13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ................... i_____— 1雪1 —屋 1 ·__ί I—............. in ·ϋι —j |墨| I 1 ====— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 502010 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳 A7 B7 五、發明説明（11) 胺酸或其經保護衍生物可藉業界人士眾所周和之方法，例 如使用鈉於液態氨，二硫赤絲醇或硼氬化鈉進行。 咼半胱胺酸之經保護衍生物，例如N -第三丁氧裝基古半 腕胺酸第三丁酯可與式（IV)化合物於反應條件下於適Z有 機溶劑（例如甲苯）於鹼如1，8_二吖雙環[5 4 〇]十_硝7 或類似化學劑（業界人士已知）媒介的反應反應。 高胱胺酸，式（IV)化合物及其經保護衍生物為市售，/ 可藉業界人士眾所周知的有機化學方法製備。 3 製備式（I)化合物使用的保護基可以習知方式使用，例 使用TheodoraWGreen述於，，有機合成保護基"第二版 口 威利父子公司，1991年）之方法，其中也敘述保護美的= 除方法。 前述反應中，第一胺類適合使用醯基如第二 卞氧羧基保護，可於酸性條件下例如使用氨氯酸 ^ 處理，或藉氫解去除。 欠1 上如業界人士了解，使用此等保護基包含於式（⑴化合 叉保護胺基，以輔助於其它基存在下選擇 1千1王舌除一個姜， 擇性官能化單一胺基官能基。例如爷氧羰基π :除。業界人士了解其它習知手段可利用的： 人保邊東略，如Theodora W Green(參見上、、… . 又）所述。 本發明之對映異構化合物可藉下列方法庐 用光學活性層析柱，酶光學分割方法 如利 非對映齐構物而分離對應外消旋混合物中之各 、、^ (b)藉前述方法由適當光學活性中間物直 種成$ ，或 钱' 3成。 -14- 本紙張尺度適用f關家縣（CNS ) M規格（2iQx 297公楚 II. 蜷— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11 502010 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12) 式（I)化合物選擇性轉化成對應鹽可方便地經由與適當 酸或鹼反應進行。式（I)化合物選擇性轉化成對應溶劑合物 或生理功能衍生物，可藉業界人士眾所周知的方法進行。 根據又一態樣，本發明提供製備式⑴化合物之新穎中間 物，例如如上定義之式（11)化合物，或其對映異構物、鹽或 經保護衍生物；特別選自下列之化合物： (S)-2,7-一胺基-5-疏庚酸； (S)-7N-+氧羰基-2,7-二胺基硫庚酸； (R，S)-2,7-二胺基〇-硫庚酸； (R，S)-7N-芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-2，^二胺基硫庚酸； (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基_5·硫庚酸； (8)-第三丁基-2〜第三丁氧羰基-7〜芊氧羰基_2,7-二胺基_ 5-硫庚酸酯； (S) -第二丁基_2N-第二丁氧羰基_2,7 -二胺基硫庚酸酿· (1^，8)-21^-弟二丁氧叛基-2,7-二胺基-5-硫庚酸； (R,S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基硫庚 酸； (11，8)-第三丁基-2氺第三丁氧羰基刀>4-芊氧羰基-2,7-二胺 基-5-硫庚酸酯；及 (R，S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基〇_硫庚酸醋。 某些式（I)化合物之經保護基衍生物也可用作製備式⑴ 化合物，特別選自下列化合物之中間物： (S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(卜亞胺基乙基二胺基石丸 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -- 訂 502010 A7 __ B7 五、發明説明（13) 酸； (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基亞胺基乙基）_2,7-二胺基〇-硫庚酸酯； (R，S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1_亞胺基乙基）_2,7_二胺基_5- 硫庚酸； (R，S)-第三丁基·2Ν-第三丁氧羧基-7n_(1-亞胺基乙基）-2,7-二胺基-5-硫庚酸酯； 及其鹽及溶劑合物。 4更了醉本發明’舉出下列實例供舉例說明。 合成例 實例1 (D..-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基二^半胱胺酸或（s)_7N: 亞胺基乙基）-2,7-二胺基-5-硫庚酸合成 ⑴(8)-7〜爷氧鍰基-2,7-二胺基-5-硫！^^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 於液態氨（130毫升）冷卻至_80t：内加入^高胱胺酸（3克 )，接著加入鈉金屬（1.06克）至藍色持續15分鐘。經此時間 伋，加入甲苯磺酸N-苄氧羰基·乙醇胺鹽（816克），及反應 .於周圍溫度攪摔至氨氣揮發為止。殘餘物溶解於水（8〇毫升 )’及以O.SMEDTA·鋼鹽（2毫升）處理。溶液pH以2N硫酸 调整至7.0 ，過濾去除生成的白色沉澱，以冷水及丙酮洗 烏及於真空乾燥器脫水獲得標題化合物呈白色固體5 · 3 克。 質譜M + H 3 13
502010 A7 _______ _B7 _ 五、發明説明（14) (ii) (-二胺基-5-硫庚酸 (S)-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基-5-硫庚酸（5.3克）以45%溴 化氫於乙酸（23亳升）處理1小時。形成棘手膠體，添加醚 至混合物確保產物完全沉澱。傾析去除液體，固體溶解於 SVM。熱溶液以吡啶處理至沉澱持續不退，使混合物冷卻 至室溫。所得沉澱經過濾去除’及由SVM/水再結晶獲得標 題化合物呈白色固體2.2克，mp 222。(：（分解）。 (沿)(2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-1-而半脱胺酸 (S)-2,7-二胺基-5·硫庚酸（2 Π克）於0_5它攬拌入ιΝ •氯 氧化鈉（16.75毫升）至pH 10.5。溶液内分成數份加入乙月亏 酸乙酯氫氯酸鹽（2.07克），pH以IN NaOH維持於1〇 5。 反應完成時’ pH以IN HC1調整至3，混合物施用至杜威 (Dowex)AGX8H +離子交換柱。拄洗滌至中性，然後以2 5M 口比呢洗滌’然後再度以水洗滌至中性。以〇. 5 Μ氨溶離，及 於蒸發後收集所得寧德林（ninhydiin)陽性部分。所得殘餘 物以IN HC1處理至PH 4.5，蒸發至乾。然後殘餘物以乙 醇處理及蒸發至乾，然後以乙_處理，及乙醚蒸發至乾， 獲得標題化合物之一鹽酸鹽呈硬質白色發泡體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物之顯微分析與1.75水合物符合一致：實測值（計算 值）·· C 33.56 (33.45) ; Η 7.11 (7.49)，N 13.74 (14.63) 實例2 (R/S)-[2-(卜亞胺基乙基胺基）乙基高半胱胺酸係 藉類似實例1所述方法始於D，L_高胱胺酸製備。 產物之4 NMR係與提示之結構符合一致。 -17- 本纸張尺度適^ 502010 A7 B7 五、發明説明（15) 實例2a 實例2外消旋產物使用光學活性Crownpac( + )HPLC柱及 於pH 2以三氟乙酸溶離，而大體光學分割成兩種组成對映 異構物[同實例1及4之（S)產物及實例3之（R)產物]。 (S) -丨2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基1-L -南半脱胺酸 產物之顯微分析係與二-三氟乙酸鹽水合物C8H17N3〇2S. (cf3co2h)2. h2o 符合一致。 實測值（計算值）：C 3 1.06 (30.97) ; Η 4.53(4.55)，Ν 9.08 (9.03)〇〇光譜（0.川鹽酸水液）210( + 0.80)11111。 (R) -U-(i-亞胺基乙基胺基）乙基1-D-高半胱胺酸 產物之顯微分析係與鹽形式符合一致。1.67三氟乙酸鹽 • 0.3 鹽酸鹽.1.5 水合物 C8H17N302S. (CFsCC^Hh.u. HC10 3. 1.5 H20 實測值（計算值）·· C 30.18 (30.40); Η 4.92 (4.97)，Ν 9.53 (9.41)，S 7.41(7.18)，Cl 1.86 (2.38)，F 2 1.36 (2 1.28) 〇 CD 光譜（〇. IN 鹽酸水液）2 10 (-0.64) nm。 實例3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} (R)-[2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基；|-D-高半胱胺酸係籍類 似實例1使用之方法始於D-高胱胺酸製備。 實例4 (S) -〖2-n-亞胺基乙基胺基）乙基高半胱胺丝:^合成_ (1) (S)-7N-苄氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸 於冷卻至-80 °C之液態氨（430毫升）内加入卜高胱胺酸 - 18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（16) (1〇克，〇7.45耄莫耳）。移開冷卻浴，及以25分鐘時間逐 伤加入鈉金屬（318克，138 %毫莫耳），使溫度升高至回 "丨iw皿度又持績回流>攪拌3〇分鐘，隨後加入曱苯磺酸N-节氧羧基-乙醇胺鹽（25克，74 9毫莫耳），及反應於周圍溫 度抗拌隔夜土氨氣揮發去除。殘餘物於4〇與水（25〇毫升 )共同攪拌10分鐘’冷卻至室溫及過濾。溶液之ρΗ以2Μ 硫fe调整至7.0 ，所得白色沉澱經過濾出，以冷水及丙酮 洗滌及於真至乾燥器脫水獲得（S)-7N_罕氧羰基夂7_二胺 基-5-¾庚酸呈白色固體，Mp 24〇它（分解）。 (11) 酸 (8)-7心卞氧羰基-2,7-二胺基_5-硫庚酸（155克，49 67 毫莫耳）添加至氫氧化鈉（6·357克，159毫莫耳）於水（110 毫升），接著加入二呤烷（55毫升）。混合物内加入二碳酸二 第二丁酯（16.26克，74.5毫莫耳），及混合物於室溫於氮氣 下攪拌隔夜。於此段時間後，過遽去除沉殿固體，加入甲 苯（300毫升）及分離各層。水層經冷卻，及使用1N HC1調 整為酸性至pH約3。酸化部分以甲苯（4 X 1 〇〇亳升）及乙 酸乙酯（3 X 1 〇〇毫升）萃取，合併有機部分以硫酸鎂脫水。 於減壓下濃縮合併有機層獲得（S)jN-第三丁氧羰基-7N_ 芊氧羰基-2,7-二胺基-5-硫庚酸呈白色膠體。 質譜M + H 4 13 (iii) (S)-2N-第二丁氧幾基-2,7-二胺基-5-硫庚酸甲酸鹽 -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） ---I-------~ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502010 A7 B7 五、發明説明（1乃 於氮氣氛下於冷卻至5 °c之甲醇（50亳升）内全部—、A力 入鈀黑（0.678克）。冷溶液内以1分鐘時間加入甲醇（5〇矣 升）及甲酸（11毫升，196毫莫耳）之混合物，接著以2分= 時間加入（S)-2N-第三丁氧羰基-7N-苄氧羰基_2,7_二胺基^ 5-硫庚酸（2克，4.85毫莫耳）於甲醇（50毫升）。任混合物於 周溫攪掉隔夜，加入更多量鈀黑（257毫克），及又持續攪摔 3小時。反應混合物經海夫洛（Hyflo)過濾，及於減壓下濃 縮。殘餘物分配於水與乙酸乙酯，水層以更多量乙酸乙醋 洗滌，水層濃縮獲得（S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基_5_ 硫庚酸甲酸鹽呈白色固體。 質譜 M + H 279(65%)，223(100%) ㈣(S)-2N-第三丁氧幾基- 亞胺基乙基）-2,7 -二胺基- 5-硫庚酸鹽酸鹽 於室溫於氮下於（S)-2N-第三丁氧羰基-2,7-二胺基-5-硫 庚酸甲酸鹽（2.154克，6.59毫莫耳）於乙醇（50毫升）内加入 S-(l-莕基甲基）硫乙Μ酸鹽鹽酸鹽（3.70克，14.75毫莫耳） ，接著加入乙醇（5 0毫升）。於周圍溫度攪;拌，2小時後固 體溶解及溶液攪拌隔夜。反應經真空濃縮，殘餘物以水處 理，水相以乙醚（4 X 50毫升）洗滌。真空濃縮水液部分獲 得（S)-2N-第三丁氧羰基-7Ν-(1-亞胺基乙基）-2,7-二胺基_5_ 硫庚酸鹽酸鹽呈白色吸濕性固體。 質譜 Μ + Η 320(75%)，264(100%)，220(15%) (ν) (S)-『2-n-亞胺基乙基胺基）乙基1-L-高半胱胺酉 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 502010 A7 B7 五、發明説明（18) 於（S)-2N-第三丁氧羰基-7N-(1-亞胺基乙基）_2,二胺基 -5 -硫庚酸鹽酸鹽（3.0 8 6克，8 · 69亳莫耳）缓慢加入4N鹽酸 /二哼烷（20毫升），反應混合物於周圍溫度攪拌隔夜。反應 經真空濃縮，殘餘物溶解於水及以乙鍵（3 X 20毫升）洗務 。水層經真空丨辰纟街獲付標題化合物呈鹽酸鹽，呈吸濕性固 體。 質譜 M + H 220 ; 4 NMR(D20)5 : 2.1-2.35 (5H，m)，2.76 (2H，t)，2·87 (2H，t)，3·51 (2H，t)，4.12 (1H，t)。 實例5 ) - [2 - (1 -亞肤_基乙基胺基）乙基1-L-高半跣胺酸之合邊^ ⑴(s)_第三丁基_2心第三丁氧羰基-逆-芊氧羰基 基-5-硫庚酸酯 於N_第三丁氧羰基半胱胺酸第三丁酯（經由以二硫赤絲 醇還原N-第三丁氧羰基胱胺酸第三丁酯製備）（291毫克， 1氅莫耳）於無水甲苯（20毫升）之溶液内加入N_苄氧藏基乙 S手胺甲苯磺酸鹽（3 4 9毫克，1毫莫耳）及1,8 -二η丫雙環 [5.4.0 ] *[ 碳-7 -烯( 1 5 0微升，1毫莫耳），混合物於室溪於 氮下激烈攪拌隔夜。混合物分配於各5 0毫升乙酸乙酿及5 0 氅升1Ν鹽酸水液。合併額外有機萃出物，萃出物以碳酸氫 鈉水液、水及鹽水洗滌，然後脫水及蒸發。藉柱式層析純 化獲得標題化合物。 質譜 Μ + Η 469(25%)，369(100%) 替代方法中，實例4步驟（ii)產物使用Ν，Ν-二甲基甲趋胺 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公楚） (请先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) · 訂 502010 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（19) 二-0-第三丁基縮醛或〇-第三丁基M，卜三氯乙肟酸鹽轉 化獲得標題化合物呈白色結晶固體。 (ii)(S)-第―三丁基-2N-第三丁氧羞羞^2,7-二朦酸 酯甲酸鹽 於（S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基氧羰基-2,7-二 胺基-5-硫庚酸酯（1克，2.1¾莫耳）於乙醇（5〇毫升）之溶液 内加入氫氧化鈀/碳（20%，0.5克）及甲酸銨（134克）。懸浮 液回流2.5小時，冷卻及經過氧化矽柱塞過濾，以1 ; 1 乙醇-水徹底洗滌，及蒸發獲得標題化合物呈甲酸鹽。 質譜M + H 335
(in) (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰某-7Ν-Π -眨腌^乙某V 2.7- 二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽 步騾（]^)所得粗製（5)-第三丁基-2〜第三丁氧藏基-257-二 胺基-5-硫庚酸酯甲酸鹽以50毫升四氫呋喃調成漿液，液 體經清洗及與S-(l-莕基甲基）硫乙肟酸鹽鹽酸鹽（〇.5克，2 毫莫耳）混合，及於室溫攪拌24小時。蒸發去除溶劑，殘 餘物分配於各25毫升醚及水，接著以醚洗2次；合併水液 回萃出物，及蒸發獲得白色糊狀物。凍乾兩次獲得標題化 合物呈白色吸濕性固體。 質譜 M + H 376(100%)，320(15%)，276(12%)。 (iv) (S)-S-『2-(卜亞胺基乙基胺基）乙羞上胺酸 (S)-第三丁基-2N-第三丁氧羰基JN-O-亞胺基乙基）- 2.7- 二胺基-5-硫庚酸酯鹽酸鹽使用4N鹽酸於二哼烷藉實 -22- 本纸悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 衣. 502010 A7
例4步驟（v)所述方法脫去 休邊獲侍（S)_S-[2-(l-亞胺基乙 土胺基）乙基]-鬲半胱胺酸。 標題化合物之特徵資料符合實例4產物。 生物活性 1'^^ΛΛ動脈環_立一eNOS及iNOS夕抑丑 於大鼠主動脈環原位抑制eN〇s& iN〇s係藉測量因N〇 合成的抑制引起環張力增高而評估。供研究基本張力（反映 eNOS)如㈤述準備附有完整内皮的胸腔主動脈環（Rees et aj.，（1989) Br· J. Pharm〇l·丛，418_424)及對抑制劑於閥值 濃度之phenylephnne(ED1G約等於10nM)#在下獲得累進 濃度曲線。欲研究謗生平滑肌張力（反映lN〇s)，剥除内皮 之環如觔述於约ED9〇之phenylephrine存在下曝露於 LPS(0.1微克/毫升，得自傷寒桿菌）歷6小時（以^ ^ (1990) Biochem. Biophys. Res. Commun. JJX 541-547)。於 此期間因謗生xNOS造成張力漸漸損失。然後對抑制劑獲 得累進濃度如下。 結果示於下表： -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 iNOS IC5〇 (μΜ) eNOS %抑制@300 μΜ 選擇性iNOS相對於eN〇s 實例1 0.73 43 >500 倍 實例2 0.45 53 >500 倍 實例3 6.6 20 >150 倍 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 502010 A7 B7 五、發明説明（21) 相反地，相同試驗中2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基半胱胺 鹽鉍鹽（WO 93/13055之實例4)對iNOS之選擇性相對於 eNOS僅為33倍。 2♦多片之nNOS抽制作m 化合物於大鼠腦切片對nNOS之影響係如FurHiie et al (1994) J. Biol· Chem·逾，26677,26683 及 LiZasoain et al (1995) J. Neurochem. 6±y 63 6-642 所述測定。 KC1 (54 mM)刺激NO合成之測量方式係於37 t於 Mcllwain剁碎（〇 2毫米χ 〇 2毫米）大鼠大腦皮質切片將 14C-精胺酸轉成14C-瓜胺酸經歷2小時時間，接著於無化 合物或咼KC1存在下前培育1小時測量j
貫例1化合物測得IC5〇為220 μΜ，提示iNOS相對nNOS 之選擇性約300倍。 乂 匕合物之口服生體利用率之測哥古法 動物處理： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小氣（每個時間點3頭）經靜脈給藥（1〇毫克/千克）及以水 ♦液4驗化合物口服給藥（5〇毫克/千克）。投藥後於固定時 間間隔採血樣，藉離心準備血漿。樣本儲存於-20 t：至分析。 血漿内化合物之分析·· 血瘦（50微升）脫去蛋白質，及化合物使用第四銨劑衍生 。然後樣品注射至HPLC系統，使用質譜檢測測定化合物 濃度。 藥力學分析： 如上方法所得血漿濃度輸入藥力學軟體包封（PKCAL v -24- 观010 A7 B7 五、發明説明（22) 1 · 2 s)’及資料使用未分腔室方法匹配。化合物之口月良生體 利用率係藉比較軟體對口服算出的曲線下方面積（AUC)值 與靜脈投藥之AUC值測定。將靜脈投藥之末相時間點配合 獲得半生期。 發現（S)-[2_(l-亞胺基乙基胺基）乙基高半胱胺酸具 有口服生體利用率55%，及半生期5.7小時。 於大鼠以靜脈注射及口服劑量10毫克/千克重複試驗， (SH2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-L-高半胱胺酸具有生體 利用率92% 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

  1. 502010 A8 B8 C8 m Η,Ν* 申請專利範圍 .C〇，H (11)· 或其對映異構物、鹽或經保護衍生物與式（III)化合物 CHn (ΠΙ) HN L 或其鹽反應，其中L為離去基；接著為下列各步騾可以 任一種順序進行： (li)選擇性去除保護基； (iii) 選擇性由對映異構物混合物中分離一種對映異構 物； (iv) 將產物選擇性轉化成對應鹽、溶劑合物或其生理 功能衍生物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） /K 申請曰期 87· 1· 14. 案 號 87100434 類 別 修正 _•觸 ⑽年3月修正本) A4 C4 502010 翁1專利説明書 中文 發明 新型 名稱 英文 姓 名 國 籍 作為一氧化氮合成酶抑制劑之醫藥組成物 A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE AS NITRIC OXIDE SYNTHASE inhibitor 發明 創作 人 住、居所 1·理查笑斯风德賓斯 2·馬丁詹姆士崔斯路爾 3.卡爾維透德法蘭茲曼 4.安松尼約瑟法蘭德 5·哈歐德法蘭西斯侯德森 6.理查葛雷漢諾雷^ 7·岱爾大衛瑞斯 8.大衛艾倫守爾 均英國 1·英國薩瑞郡雪雷市比菜爾路1號 2. 英國劍橋市史岱勳路1號 3. 英國倫敦市菟思山莊北史堤德路6號 4. 英國赫茲郡史蒂芬奇市甘奈兒梧得路 5. 英國肯德郡北肯漢市派克蘭雷區白寇符特路69號 6. 英國赫茲郡史蒂芬奇市甘奈兒梧得路 7. 英國肯特郡凱斯東市雷克斯路13號 8. 英國肯特郡北肯漢市彤奇巷9號 裝 訂 經濟部4曰慧时是，^;Η工消骨合作社印製 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名
    英商葛蘭素集團有限公司 英國 英國米“賽克斯郡格林福德市柏克力大道葛蘭素大廈 格拉罕布瑞登 本纸掁尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐 線 括 種用於作為一氧化氮合成酶抑 式（1)化合物： 制劑之醫藥組成物，包 HN-
    co2h (I) 2 (請先¾讀背面之注意事項再填寫本頁) 或其鹽、溶劑合物、或生理功能衍生物及醫藥上可接受 之載劑或賦形劑。 根據申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，包括下列之式 (1)化合物 (汉/s)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]_dl_高半胱胺酸 亞胺基乙基胺基）乙基]-L•高半胱胺酸；及 (R)-[2-(l-亞胺基乙基胺基）乙基]-高半胱胺酸 或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 〇·根據申請專利範圍第i項之醫藥組成物，包括其為（s)_ [2-(1-亞胺基乙基胺基）乙基]-L -高半胱胺酸之式（！）化合 物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 4.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物， 用於預防或治療選自關節炎，氣喘’腸絞塞及偏頭痛之 臨床病況。 '根據申請專利範圍第1至3項中任一項之醫藥組成物， 其中式（I)化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物係 製備自包括下列之方法： (1)式（II)化合物 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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