TW509668B - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

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Description

經濟部中央標李局員工消費合作社印製 509668 A7 —一 —_ B7__ 五、發明説明（1 ) 說明 本發明係有關芳基磺醯基胺基異羥肪酸衍生物，其爲 母質金屬蛋白酶或產生腫瘤壞死因子（TNF)之抑制劑，因 而可用於治療選自關節炎、癌症、組織潰瘍、斑退化、再 狹窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎及其他以母 質金屬蛋白酶活性特徵化之疾病、AIDS、敗血病、敗血性 休克及其他涉及TNF產生之疾病之病況。此外，本發明化 合物可與標準非類固醇消炎藥（後文稱NSAID，S)及類似物組 备使用治療關節炎’及與胞毒性藥物如阿霉素 (adriamycin)、紅比霉素（daunomycin)、順氣氨銷（cis-platinum)、衣托塞（et〇p〇side)、紫杉紛（taxol)、泰索泰拓 (taxotere)及其他生物驗如長春新驗（vincristine)組合用以治療 癌症。 本發明亦有關一種使用此種化合物以治療哺乳類尤其是 人類之上述疾病之方法，及有關其可用之醫藥組合物。 有數種酵素可有效損壞結構蛋白質且爲結構相關之金屬 蛋白酶。母質降解之金屬蛋白酶如明膠酶、思托密利辛 (stromelysin)及膠原酶涉及組織母質降解作用（如膠原虛脱） 且與涉及異常結缔組織及基膜母質代謝之許多生理狀況相 關，如關節炎（例如骨關節炎及風濕性關節炎）、組織潰瘍 (如角膜、表皮及胃潰瘍）、異常傷口癒合、齒骨膜疾病、 骨疾病（如柏棋氏（paget‘s)疾病及骨質疏鬆症）、腫瘤轉移 或侵入’以及HIV -感染(].Leuk. Biol.. 52(2):244-248 ^ 1992) 〇 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) •^^1. 訂 509668 A7 B7 五、發明説明（2 ) 腫瘤壞死因子被認爲與許多感染性及自動免疫性疾病有 關（W. Fiers，EJEBS Letters, 1991，281, 199)。再者，已顯示 TNF爲敗血病及敗血性休克中所見之發炎反應之主要調節 物（C.E· Spooner等人之Clinical Immunology and Immunopath〇1r>gy 1992, ^ISll) 〇 本發明係有關下式之化合物或其醫藥可接受性鹽：
其中 R1及R 2各獨立選自（C卜C6)燒基、三氟甲基、三氟甲基 (Ci-C6)烷基，（d-Cs)烷基（二氟亞甲基）、（ChCd烷基（二 氟亞甲基HCVC3)烷基、（c卜c10)芳基、（c2-C9)雜芳基、 (C6-C1G)芳基（Cl-C6)烷基、（C2-C9)雜芳基（Cl-C6)烷基； 或R1與R2可合而形成（C3-C6)環烷基或‘苯并稠合之（C3-C6) 環烷基環或下式之基： (請先閲讀背面之注意事項典、填寫本頁) ΛΙ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2)n (CH2)w 其中11及111獨立爲1或2及X爲CF2，S，Ο或NR3，其中R3爲 氫、（Ci-C6)烷基、（C6-C1())芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-C10) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（3 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 方基（Ci-C6)燒基、（c2-c9)㈣基（Ci_c6)i完基、（C1_C6)烷 橫釀基、（CVC1G)芳橫酿基或醯基；及 J爲關燒基食1〇)芳基、（〜崎 f 基（C6-Cl。）万基（C6_Ci。）芳基、（C6-Cu))芳基（c6-cl0) 芳基（Ci-CO烷基、（c6-c…芳基（〇2<9)雜芳基、（C6_Ci〇) 芳氧基（C2-C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基 (c2-c9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（cvc⑹芳基、（C1_C6)烷 基（CVCiG)芳基、（Ci-co 烷氧基（x；6_Ci())芳基、（C6_CiG)芳 基（Ci-Ce)烷氧基（C6-C1G)芳基.、（C6-CiG)芳基（Ci_C6)燒氧 基（C卜c6)烷基、（C2-C9)雜芳氧基（C6_CiG)芳基、（Ci_C6) 烷基（C2-C9)雜芳基、（ChCQ烷氧基（C2_C9)雜芳基、（c6-c1〇)芳基（d-Cd烷氧基（c2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳氧基 (C2-C9)雜芳基、（C6-C1G)芳氧基（Cl_C6)燒基、（C2-C9)雜 方氧基（C卜C6)烷基、（c卜c6)烷基（c6-Cio)芳氧基（C6-Cl0) 方基、（C卜C6)烷基（C2-C9)雜芳氧基（C6_ClG)芳基、（Ch_C6) 燒基（C6-C1G)芳氧基（c2-c9)雜芳基、（Cl_c6)烷氧基（C6-Ci〇) 芳氧基（C6-C10)芳基、（c卜C6)烷氧基（0-C9)雜芳氧基（c6-C10)芳基或（C1-C6)坑氧基（C6-C1G)芳氧基（C2-C9)雜芳基， 其中各芳基係視情況經氟、氣、溴、（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷氧基或全氟（Ci-C3)烷基取代。 本文所用之“烷基，，一詞，除非另有説明，否則包含具有 直鍵、合枝或ί募狀邵份或其組合之飽和單價煙基。 本文所用之“坑氧基’，一詞包含〇 -纟充基，其中“垸基，，如 上述定義。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注*意事項界填寫本頁) 、1Τ S. 509668 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 -Λ 7 _____ Β7 五、發明説明（4 ) 本文所用“芳基’’，除非另有説明，否則包含衍生自芳族 烴藉移除一個氫所得之有機基，如苯基或莕基，其視情況 經1至3個選自氟、氯、三氟甲基、（c卜c6)烷氧基、
Cio)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及（Ci-C6)烷基之組 群之取代基所取代。 本文所用之‘‘雜芳基，，，除非另有説明，否則包含衍生自 芳族雜環化合物藉移除一個氫所得之有機基，如吡啶基、 吱喃基、峨哈基、魂吩基、異p塞哇基、咪峻基、苯幷咪唑 基、四唑基、吡嗜基、嘧啶基、喳諾基、異喹諾基、苯幷 唉喃基、異苯并吱喃基、苯并魂吩基、p比峻基、啕嗓基、 異㈣味基、嗓吟基、叶嗤基、異号嗤基、p塞嗤基、吟唾 基、苯并隹嗤基或苯幷呤唑基，其視情況經1或2個選自 氣、氯、三氟甲基、（c卜c6)烷氧基、（c6_Cl0)芳氧基、三 氣甲氧基、二氟甲氧基及（Ci-C6)烷基之取代基所取代。 本文所用之‘‘醯基，，一詞，除非另有説明，否則包含通式 RCO之基，其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷 氧基且“烷基，，或“芳基，，如前述定義。‘' 本文所用之“醯氧基，，包含Ο -醯基，其中“醯基，，如前述 定義。 式1化合物可具有對掌中心且因此呈現不同之對映異構 態°本發明係有關式1化合物之所有光學異構物及立體異 構物及其混合物。 幸父佳式1化合物包含其中R1及R2合而形成（C3-C6)環烷基 或苯并稠合之（C3-C〇環烷基環或下式之基者·· 本紙張尺度適财關家縣（CNS )續 ίϋχ 297公及〉 (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁) ^^1. 訂 509668 A7 B7 五、發明説明（ 其中η及m獨立爲1或2及X爲CF2，S，Ο或NR3，其中汉3爲 氣、（Cl-C6)fei 基、（C6-Cl〇)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-Ci〇) 芳基（¢:^6)烷基、（C2-C9)雜芳基（d-Ce)烷基、（C卜c6)境 %酿基、（C6-ClG)芳續酿基或醯基。 其他較佳式1化合物包含其中R1及R2合而形成（Cs C6)環 烷基或苯并稠合之（C3-C〇環熔基環者。 其他較佳式1化合物包含其中Q爲（C6-C1G)芳基、（C6-C1(^ 芳基（C6-C10)芳基、（C6-C10)芳氧基（C6-C10)芳基、（c6-cl0) 芳氧基（C2-C9)雜芳基、（c2-c9)雜芳基、（C2_c9)雜芳基 (c2-c9)雜芳基、（C6-Cn))芳基（c2-c9)雜芳基、（c2-c9)雜 芳基（C6-C10)芳基或（C2-C9)雜芳氧基（c6-c1())芳基者。 其他較佳式1化合物包含其中Q爲（c6-c1(>)芳氧基（C6-C1q) 芳基者。 其他較佳式1化合物包含其中R1及R2各獨立爲完 基者。 · t\ 更佳之式1化合物包含其中R1及R2合而形成（C3-C6)環境 基或苯幷稠合之（C3-C6)環烷基環下式之基者：
(請先閱讀背面之¾意事項填l>f本百C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <CHp)n <ch2), 其中η及m獨立爲1或2及X爲cf2，S，Ο或NR3，其中r3 λ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 现、（C1-C6)烷基、（C6-C1())芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-Ci〇) 1 基（CVC6)烷基、（C2-C9)雜芳基（d-C6)烷基、（C1-C6)烷 續驢基、（C6-C1G)芳磺醯基或醯基；及Q爲（C6-ClG)芳基、 (C6-C1())芳基（c6_Ci〇)芳基、（C6-Cl〇)芳氧基（C6-ClG)芳 基、（CVCho)芳氧基（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（C2-C9)雜芳基、（C6-C1(>)芳基（C2-C9)雜芳基、 (C2-C9)雜芳基（c6-ClQ)芳基或（C2_C9)雜芳氧基（C6_C⑹芳 0 % '一 * 更佳之式1化合物包含其中R1&R2合而形成（C3-C6)環烷 基或苯并稠合之（Cs-C：6)環烷基環；爲（C6_CiG)芳基、 (C6-C1())芳基（C6_Cl〇)芳基、（C6-Ci〇)芳氧基（C6_C⑷芳 基、（C6-C1())芳氧基（C2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基、（c2_ C9)雜芳基（C2_C9)雜芳基、（C6_CiQ)芳基（C2_c〇雜芳基、 (c2-c9)，雜芳基（C6_Cig)芳基或（C2_C9)雜芳氧基（c^c芳 基者。 更佳<式1化合物包含其中⑷及^各獨立爲（Ci_c〇烷 基；及 Q 爲（c6_Ci〇)芳基、（C6_ClG)芳'基（C6_CiG)芳基、 (c6-Cl。）芳氧基（C6_Ci。）芳基、（C6-Ci〇)芳氧基（C2_⑸雜芳 基、iC2-C9)雜芳基、（ChC9)雜芳基（c2-c9)雜芳基、（C6_
Cl〇)万基（C2_C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（C6-C1G)芳基或 (C2-C9)雜芳氧基（C6_Ci〇)芳基者。 更佳足式1化合物包含其中…及化2各獨立 基；及Q爲(cvCl0)芳氧基（C6.Cl0)芳基者。 社 特佳之式1化合物包含下列： 9- ----------磡 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 本紙張尺度適用中_家縣（CNS)⑽見格 (210X 297公t ) 509668 .A 7 B7 五、發明説明（7 ) 3 - [4-(4-氟苯氧基）苯橫醯基胺基]υ丫丁淀-3-複酸輕酉盛 胺； 4-[4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]六氫p比症-4-幾酸輕醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]環丙燒-1-複酸輕醯 胺； 1-[4-(4-氯苯氧基）苯續基胺基]環丙燒-1-獲酸幾醯 胺； > 一 1-[4-(4-氟苯氧基）苯續醢基胺基]環丁燒^-1-致酸經酉遙 胺； 1 -[4-(4-氣苯氧基）苯續龜基胺基]環丁燒-1-叛酸經醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯績醯基胺基]環戊燒^-1-複酸禮醯 胺； 1- [4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]環己貌-1-瘦酸經醯 胺； 2- [4-(4 -氟苯氧基）苯橫醯基胺基]-‘N1-護基-2-甲基丙醯 胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注货事項再填寫本頁) 2-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； N-經基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基違吩-2-確醯基胺基）丙醯 胺； 1-(5 -峨淀-2 -基p塞吩-2 -續酿基胺基）環戊燒-1-叛酸經酿 胺； 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 509668 A7 B7 五 、發明説明（8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丙烷-1 -羧酸羥醯胺； -氣聯苯基-4 -續酿基胺基）環丁:fe-Ι -幾酸幾醯胺； K(4k氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸幾gs胺； 2-(4-甲氧基苯橫醯基胺基）印滿-2-叛酸幾醯胺；及 2<4_(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]茚滿-2-羧酸幾醯胺。 本發明亦有關一種醫藥組合物，係用以（a)治療選自關節 炎、癌症（與胞毒性抗癌劑協同使用）、組織潰瘍、斑退 化、再狹窄、齒骨膜疾病、大泡隹奏皮鬆懈、鞏膜炎（與 標準NSAID，S之類似物組合）及其他以母質金屬蛋白酶活性 特徵化之疾病、AIDS、敗血病、敗血性休克及其他涉及腫 瘤壞死因子（TNF)產生之疾病之病況，或（b)抑制哺乳類包 含人類之母質金屬蛋白酶或產生腫瘤壞死因子（TNF)，該 組合物包括有效治療量之式i化合物或其醫藥可接受性鹽 •及醫藥可接受性載體。 1 本發明亦有關一種抑制哺乳類包含人類之（a)母質金屬蛋 白酶或（b)腫瘤壞死因子（TNF)產生之方法，包括對該哺乳 類投與有效量之式1化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦有關一種治療選自關節炎、癌症、組織潰瘍、 斑退化、再狹窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎 之病況芡方法，或1化合物可與標準1^8八11)，8及類似物組 合使用及與胞毒性抗癌劑組合使用，及用以治療哺乳類包 含人類之其他以母質金屬蛋白酶活性特徵化之疾病、 AIDS敗血病敗血性休克及其他涉及腫瘤壞死因子 (TNF)產生 < 疾病心方法，包括對該哺乳類投與治療此等 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ άφ. 509668 A7 B7 五、發明説明（9 病況有效量之式1化合物或其醫藥可接受性職。
下列反應圖説明本發明化合物之製備。瓜A 降非另有說明 否則反應圖及後述討論中之R1，R2及Q如前述定義。 <对先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 訂 參. 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 -12 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（10
製法A 0 H0
NH； R1 R ‘ 〇r
III
V (請先閲讀背面之注-意事項再填寫本頁) ^^1.
•Q cr
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HN
、1T
I I
VI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（11) 反應圖1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製法i之反應1中，以苄醇及式HX之酸（其中x較好爲仁 甲苯續酸根）；於情性溶劑如苯或甲苯（以甲苯較佳）中， 處理式III之胺基酸，得式v之對應苄酯酸鹽。此反應一般 在所用溶劑之 >弗點溫度進行約1小時至:約24小時。反應進 行期間形成之水一般收集於丁-斯達克阱中。 製法I之反應2之中，藉使V與磺酸（QS02〇H)之反應性 官能基衍生物，如磺醯氣（QS〇2C1)，在鹼如氫氧化鉀或三 乙胺存在下及於溶劑如二氣甲烷、四氫呋喃、二嘮烷、水 或乙腈（較好爲二嘮烷與水之混合物）中反應，而使式V化 合物轉化成對應之式VI化合物。此反應混合物係在約〇 t 至約50°C，較好在室溫攪拌約1〇分鐘至約2天，較好約6〇 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 '^ -----B7 五、發明説明（12 ) 分鐘。 製法i之反應3中，式ντ Φ p弓儿人w > I中間化合物經虱解而得式II中間 物0此反應係在溶劑如乙醢由 如卜产^ U G%中，在氫氣壓（較好3大氣壓） 下使用觸媒如1G%!E/活性碳進行。此反應混合物—般在室 溫攪動約30分鐘至約24小時，較好约15小時。 反應圖反應1中，藉使式m與式qs〇2〇h之磺酸反應性 耳能基衍生物（其中Q如前述定義）如確醯氯（qs〇2ci)，在 鹼如氫氧化鈉或三乙胺，夂極I溶劑如四氫呋喃、二呤 ^水或乙腈（較好爲了二嗲烷與水之混合物）存在下反 應，使式III之胺基酸化合物轉化成對應之式Π化合物。此 反應混合物在約(TC至約50X：之溫度，較好在室溫下，擺摔 10分鐘至約2天，較好約60分鐘。 反應圖L之反應2中，藉由在極性溶劑如N，N _二甲基甲 醯胺中以1-(3-二甲胺基丙基卜3_乙基碳二醯亞胺及^羥 基苯并三唑處理II，再於約15分鐘至約1小時，較好約3〇 分鐘後添加羥胺至反應混合物中而使式13[之羧酸轉化成式 1之異幾B酸化合物。羥胺較好於鹼如兰乙胺存在下自鹽 悲就地產生，如羥胺鹽酸鹽。或者，可使用其中羥基以第 二丁基、苄基、晞丙基或2 -三甲基矽燒基乙醚保護之邊胺 或其鹽態之經保護衍生物取代羥胺或羥胺鹽。羥基保護基 之移除對苄基保護基係以氫解反應（5 %鈀在硫酸鋇上爲較 佳觸媒）或對第三丁基保護基係以強.酸如三、氟乙酸處理而 進行。晞丙基保護基可在觸媒氣化雙（三苯膦）鈀（11)存在 下以氫化三丁基錫及乙酸處理而移除。2 -三甲基矽烷基乙 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^1.
、1T 509668 Α7 Β7 13 五、發明説明（ 醚可藉與強酸如三氟乙酸反應或與氟源如三氟化硼醚化物 反應而移除。II與羥胺、羥胺鹽、羥胺之經保護衍生物或 羥胺之經保護衍生物鹽間反應亦可在（苯幷三唑_ i _基氧基) 參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽及鹼如三乙胺，之存在下，在情 性洛劑如二氣甲烷中進行。此反應混合物在約〇 π至約 C之度，較好在室溫搅拌約1小時至約3天，較好約1 天。化合物II轉化成化合物〗之較佳程序係使π.〇_苄基羥 胺鹽酸鹽，在（苯并三唑-丨_基氧、、基參（二甲胺基）鳞二^ 磷酸鹽及三乙胺存在下，使甩二氯甲烷甲烷作爲溶劑而進 行。接著在室溫及3大氫氣壓下使用5%^/^鋇作爲觸媒 進行氳解而隨後移除〇-苄基保護基，得式j化合物。較 佳足落劑爲甲醇。反應時間可自約1小時至約5小時間變化 (以3 . 5小時較佳）。 於某些例中，較好藉由羥胺、羥胺鹽、羥胺之經保護衍 生物或每胺之經保護衍生物之鹽與式IV之活化酯反應，而 得式I化合物，如反應圖丨之反應3所示。此反應係於情性 落劑如N，N _二甲基甲醯胺，在約室溫皇約8〇。〇範圍内，較 好在約50 C進行約1小時至約2天。若使用羥胺之經保護衍 生物或羥胺之經保護衍生物之鹽，則如前所述進行保護基 移除。藉由以（苯并三唑基氧基）參（二甲胺基）鳞六氟 $ 鹽及驗如二乙胺，在情性溶劑如二氣甲燒中處理式Η 化合物，可得式IVi活化酯衍生物（反應圖Γ，反應4)。此 反應混合物在約〇。(：至約50Χ：，較好在室溫攪拌約1小時至 3天，較好約1天。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印黧 A7 五、發明説明（14 ) 本發明之酸性化合物之醫藥可接受性鹽係與鹼形成之 鹽’亦即陽離子性鹽如鹼及鹼土金屬鹽如鈉、鋰、卸、 鈣、鎂，及銨鹽，如銨、三甲銨、二乙銨及參（禮甲基）甲 按鹽。 類似之酸加成鹽，如無機酸、有機羧酸及有機磺酸如鹽 酸、甲磺酸、馬來酸，亦可提供鹼性基如吡啶基，而構成 結構之一部份。 式1化合物或其醫藥可接受尨鹽（後文簡稱爲本發明化合 物）抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（丁NF)產生之能力 且隨後證明其可有效治療由母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因 子產生所特徵化之疾病之試管内分析測試如下。 生物分折 人類膠原酶（MMP-1)之抑制 使用下列比例之胰蛋白酶活化人類重組膠原酶；每1 〇〇 械克膠原酶使用1 〇微克胰蛋白酶。胰蛋白酶與膠原酶在室 培養1〇分鐘再添5倍過量（5〇微克/1〇微克胰蛋白酶）之大 豆胰蛋白酶抑制劑。 於二曱基亞颯中構成抑制劑之丨〇 mM原液再使用下列程 序稀釋：
10mM…>120 “Μ…>12 …>1·2 …>0·12 //M 25微升备濃度重複3次添加至96洞微生物盤之適宜洞 中，添加酵素及基質後，抑制劑之終濃度爲1 : 4稀釋。於 D1 D6洞中叹足呩性對照組（酵素，無抑制劑）及在d7_d ! 2 洞中设定芝白組（無酵素亦無抑制劑）。 膠原酶稀釋至4〇〇毫微克/毫升並添加25 ^ 1於微生物盤 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注*意事項再填寫本頁} •^^1. 訂 A7 ~~____ B7 五、發明説明（15 ) 足適宜洞中。分析時膠原酶終濃度爲i⑽毫微克/微升。 基質（DNP-Pro-Cha-Gly_Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) 於二甲基亞礙中作成5 mM原液，接著於分析緩衝液中稀 釋成2〇 aM。藉於微生物盤各洞中添加5〇微升基質而起 始分析，得10 " μ終濃度。 在時間0及在20分窬間隔時讀取螢光値（36〇 ηΜ激發，46〇 nm放射）。在室溫以3小時之典型分析時間進行分析。 對S白組及含膠原酶之樣品之螢光値對時間作圖（以三 次測定數値之平均値）。提供良好訊號（空白組）及在曲線 直線邵份之時間點（一般在12〇分鐘左右）選用以決定IC5〇 値。對各化合物之各濃度之零時間作爲空白組且由12〇分 鐘之數値減去該等値。數據以抑制劑濃度對％對照組 (抑制螢光値除以膠原酶單獨之螢光値χ 1〇〇)作圖。由得 到對照組之50%訊號之抑制劑濃度決定爲IC5G值。 若IC5G値小於0.03 A Μ，則抑制劑在0.3 v M，0.03 # M， 〇·〇3 "Μ及0·003 之濃度分析。 明膠酶（MMP-2WP.制柞阐 使用 Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-LyS(NMA)-NH2 基 質（10 # M)在如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用之相同條件下 分析明膠酶活性之抑制作用。 以ΙηΜ ΑΡΜΑ(乙酸對-胺基苯基汞）在4°C活化72kD明膠 酶15小時，並稀釋以得分析中終濃度爲1〇〇亳微克/毫升。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般稀釋抑制劑得分析中終 濃度爲30 "Μ，3 "Μ，0·3 //M及0·03 "M。各濃度重複進 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 509668 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 行三次。 在0時間及在20分鐘間隔時讀取螢光値（360 nm激發，460 放射）4小時。 如人類膠原酶（MMP -1)每次抑制作用般決定ICsg。若IC50 爲小於 0.03 a Μ，則抑制劑在0·3 a Μ，0.03 // Μ，0.003 # Μ 及0.0003 αΜ之終濃度分析。 思托密利辛（Stromelysin)活性（ΜΜΡ-3)抑制作用 依據 Weingarten 及 Feder(We 丨 ngarJenL H·及 Feder，對脊椎 動物膠原酶之分光計分析，生化分析期刊（J.，Spectropho-tometric Assay for Vertebrate Collagenase，Anal. Biochem.) X42, 437-440(1985))所述之修正之分光訂分析進行思托密 利辛，活性抑制作用。硫胜肽類（thio peptolide)基度[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]水解產 生可在伊門氏（Ellman‘s)試劑存在下追踪之硫醇片斷。 以胰蛋白酶使用每26微克思托密利辛1微升1〇毫克/毫升 胰蛋白酶原液之比例活化人類重組思托密利辛原 (prostromelysin)。胰蛋白酶與思托密科辛在37°C培養1 5分 鐘，再於37°C添加10微升10毫克/毫升大豆胰蛋白酶抑制劑 10分鐘，以終止騰蛋白酶活性。 於9 6 -洞微滴定盤中以總體積爲2 5 0微升之分析緩衝液 (200 mM 氯化鈉、50 mM MES 及 1 OmM 氯化躬，pH 6.0)進 行分析。活化之思托密利辛於分析緩衝液中稀釋至2 5毫微 克/毫升。伊門氏試劑（3 -羧基-4 -硝基苯二硫化物）於二甲 基甲醯胺中作成1M原液並於分析緩衝液中稀釋成5 mM， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注·意事項再填寫本頁 •^1. 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 A7 _____ B7 五、發明説明（1?) 而在1 mM終濃度時每洞產生5〇微升。 於一甲基亞颯中作成1〇 mM之抑制劑原液並於分析缓衝 液中連續稀釋，因而於適宜洞中添加5 〇微升後產生3 # Μ，0·3 ，0.003 αΜ&0·〇〇〇3 之終濃度。所有條件重 複三次。 胜肽基負之300 mM二甲基亞颯原液於分析缓衝液中稀釋 至15 mM並於各洞中添加5〇微升使終濃度爲3 mM基質而開 始分析。空白組由胜肽基質及伊門民試劑組成但不含酵 素。以分子裝置UVmax板讀取計在405 nm追腙產物形成。 以如膠原酶之相同方法測定IC5〇値。 MMP-13之抑制作用
以2mM ΑΡΜΑ(乙酸對-胺基苯基汞）在3 7 活化人類重 組MMP-13共1·5小時，並於分析緩衝液（5〇mM Tris，pH 7·5，200 mM氣化鈉、5 mM氣化鈣、20 "Μ氯化鋅、0.02〇/〇 bnj)中稀釋至400毫克/毫升。96洞微生物盤各洞中添加25 微升之稀釋酵素。接著藉添加抑制劑及基質使酵素於分析 中以1 : 4比例稀釋而得100毫克/毫升之分析終濃度。 於二甲基亞砜中構成10 mM抑制劑原液且接著如抑制人 類膠原酶（MMP-1)之每抑制劑稀釋流程般於分析緩衝液中 稀釋：於微生物盤中添加25微升各濃度重複三次。分析中 之終濃度爲 30 "M，3 "M，0.3 及 0.03 "M。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般製備基質（Dnp_Pr〇-
Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)並於各洞中添加 50微升得1 〇 " Μ之分析終濃度。在〇時間及每5分鐘計1小 -20 _ 本紙張尺度中國國家標隼（ CNS ) A4規格（210 X 297公釐）~ ~ (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁 訂 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 時内讀取螢光値（36〇 nM激發；450發射）。 陽性對照組由酵素及基質所構成但不含抑制劑，及空白 組僅由基質構成。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般測定IC50，若IC5g小於 0·03 " Μ，則抑制劑在 〇·3 " μ，0.03 γ Μ，0.003 # Μ及 0·0003 #Μ之終濃度分析。 TNF產生之抑制作用 本化合物及其醫藥可接受惟鹽抑.(TNF產生之能力及隨 後證明其可有效治療涉及TNF產生之疾病之試管内分析方 法如下： 使用單步驟之Fieoll-hypaque分離技術自抗凝集之人類血 液中單離出人類單核細胞。（2)此單核細胞於漢克斯（fjanks) 之以二價陽離子平衡之鹽溶液(HBSS)洗滌3次，並再懸浮 於含1% BBA之HBBS中成密度2 X 106/亳升。使用Abbott Cell Dyn 3500分析儀測定之微分數顯示該等製劑中單細胞 量爲全部細胞之17至24%。 180微升細胞懸浮液取入平底96洞盤（Costar)中。添加化 合物及LPS(100毫微克/毫升終濃度）而得終體積爲200微升。 所有條件進行3次。在3 7 °C及濕化之C〇2培養器中培養4小 時後移開盤並離心（在約250 xg 10分鐘）並移開上溶液及使 用R&D ELISA套組分析TNF汉。 對包含人類之哺乳類投藥以抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤 壞死因子（TNF)產生而言，可使用多種習知途徑，包含口 服、非經腸道及局部投藥。通常’活性化合物口服或非經 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之¾意事項I填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 A7 _________B7 __ 五、發明説明（19 ) 腸道投藥劑量爲每天約〇·!至25毫克/公斤之欲治療目標物體 重’較好約0.3至5亳克/公斤。但視欲治療之目標物病沉必 要時可改變此劑量。結果，負責投藥者將可對個別目標物 決定適宜劑量。 本發明化合物可以廣泛種類之劑型投藥，通常，此種劑 型中存在治療有效之本發明化合物濃度爲自約5 0%至約7〇0/〇 重量。 就口服投藥而言，可使用食各零賦型劑如微晶纖維素、 檸檬酸納、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘油之錠劑並與各種崩解 劑如澱粉（且較好爲玉米、馬鈐薯或樹薯澱粉）、藻朊酸及 某種複合矽酸鹽及與造粒粘合劑如聚乙晞吡咯酮、蔗糖、 明膠及阿拉伯膠組合使用。此外，對製錠目的經常利用潤 滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石。類似種類之固體 組合物亦可於明膠膠囊中使用作爲填料；就此而言，較佳 之物質亦包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇類。當需 要水性懸浮液及/或酣酏劑口服投藥時，活性成分可與各 種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料及若需要之乳化劑及/ 或懸浮劑，乃與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各 種類似組合一起組合使用。在動物之例中，可有利地含於 動物飼料或飲水中，濃度爲5_5〇〇〇 ppm，較好25至 p p m 〇 對非經腸道投藥（肌肉内、腹膜内、皮下及靜脈内投藥） 而。，以活性成分之無菌注射溶液較佳。可使用本發明治 療性化合物於芝麻油或花生油或於水性丙二醇中之^液: -22- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J^668 A7 〜__ B7 "- — _~~— --- — T _….."~一 1 ' 五、發明説明（20 ) 水溶液須適用調整並緩衝，較好在pH大於8，若需要，此 液體稀釋劑可先作成等張。該等水溶液適於靜脈内注射。 油性溶液適用於關節内、肌肉内及皮下注射。所有該等溶 液藉本技藝悉知之標準醫藥技術於無菌條件下完成製備。 在動物之例中，化合物可以約0.1至50毫克/公斤/天劑量靜 脈内或皮下注射，較好0.2至10毫克/公斤/天，可以單一劑 量或分3次劑量投藥。 本發明以下列實例加以説明，但不〖艮於該細節。
製備例A K 4-氟苯氣基）苯磺醯氣 在機械攪拌下，將氣磺酸（26毫升，0.392莫耳）滴加至冰 冷卻之4_氟苯氧基苯（36.9克，0.196莫耳）中。滴加完後，混 合物在室溫擾摔4小時。混合物倒入冰水中，過據收集產 物4-(4-氟苯氧基）苯橫gf氯（18.6克，33%)並於空氣中乾燥。
製備例B 4-(3-甲基丁氧基）笨磺酸鈉 含4-堯基苯磺酸（10.0克，43」亳莫耳）及氳氧化鋼（3.3 克’ 83¾莫耳）之水（40毫升）溶液與食丨-碘^-甲基丁燒 (11.3氅升’ 86.4耄莫耳）之異丙醇（60毫升）溶液混合，且 所得混合物回流加熱2天。眞空下蒸除異丙醇。過滅收集 標題化合物1〇.〇克（87%)並以異丙醇洗滌。
製備例C 生-(3 -甲基丁氧基）笨墙醯氣 含4-(3-甲基丁氧基）苯磺酸鈉（2·5克，9·4毫莫耳）、亞罐 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ---~~~ - c請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁} 、\10 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 醯氯（10毫升）及5滴N，N-二甲基甲醯胺之混合物加熱回流5 小時。冷卻後，瘵除過量亞硫醯氣且殘留物置於乙酸乙酯 中、溶液於冰浴中冷卻並添加水。分離有機相並以水及食 鹽水洗。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑得油狀標題化合物 2.34克(95%)。
製備例D ϋ 2 —環戊基乙氣某、笑 含4·羥基苯磺酸（6·5克，？8·2.寒耳）及氫氧化鈉（2.2 克，55毫莫耳）之水（15毫升）落液與含2_(溴乙基）環戊烷 (15.0克，84.7毫莫耳）之異丙醇（40毫升）溶液混合，且所 得混合物回流加熱2天。眞空蒸除異丙醇，過濾收集標題 化合物4.7克（57%)並以異丙醇洗滌。 製備例Ε -甲基丁氧基）策錯醢1 含4-(2-%戊基乙氧基）冬>%故鈉（2.5克，86亳莫耳）、亞 續醯氯（15毫升）及數滴Ν，Ν·二甲基甲醯胺之混合物加熱回 流5小時。冷卻後，蒸除過量亞硫醯氯且殘留物置於Ζ酸 乙酯中、溶液於冰浴中冷卻並添加水。分離有機相並以水 及食鹽水洗。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑得油狀標題化合 物 2.24克（90%)。 α
製備例F 4 ’ -氟聯本基續酿氧 在攪拌及冰浴中，使氣磺酸（8.7毫升，〇 η贫瓦、、， • a 〇吴斗）滴加至 4-氟聯苯（10.2克，59毫莫耳）中。以冰冷卻繼續攪拌〇5小 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (諸先閱讀背面之注意事項奔填寫本頁) 訂 Φ. A7 ____B7 五、發明説明（22 ) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 t，接著反應混合物倒至冰上。過濾收集所得沈澱並溶於 氣仿中。氣仿溶液以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃 ’得白色固體。使所需產物4，_氟聯苯磺醯氯（43克， 27%)與4’-氟聯苯磺酸（不期望之副產物）分離，使後者自 乙酸乙酯中結晶並使剩餘物自己烷中結晶。
製備例G 生-(4-氟节氧基）苯績酸鋼 於含4-羥基苯磺酸（5.13克>，2^毫莫耳）之in氫氧化鈉 水落液（23毫升）中添加含4-氟苄基溴（3.3亳升，26.5亳莫 耳）之乙醇（2 0毫升）溶液。所得混合物加熱回流2天，冷卻 及靜置時，沈澱出白色固體。過濾收集沈澱之產物氟 τ氧基）苯磺酸鈉4 95克（74%)並以乙酸乙酯及乙醚洗滌。 訂 製備例Η 氟苄氧基）笨磺醯氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於含4-(4-氟苄氧基）苯磺酸鈉（〇·5克，164毫莫耳）之二 氣甲：fe (5毫升）漿液中添加五氣化磷（275亳克，ι·3毫莫 耳）。所得混合物加熱回流7小時。於泳浴中冷卻及以水 (15毫升）終止反應後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以 食鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥並濃縮得白色固體之4_(4_氟苄 氧基）苯磺醯氯（130毫克，26%)。
製備例I 生-(4-氟苯氧基）苯續醯氣、 在室溫攪拌下，氣磺酸（9·7毫升，〇147莫耳）滴加至仁氯 苯氧基苯（12.6毫升，73·4毫莫耳）中。添加完成時，混合 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 509668 Λ 7 _ Β7 五、發明説明（23 ) 物在室溫攪拌1小時接著倒入冰水中。過濾收集固體，於 空氣中乾燥並自石油醚及乙酸乙酯中再結晶’得4-(4-氯苯 氧基）苯磺醯氯（7.43克，33%)。 實例1 1-(4-甲氧苯磺醯基胺基）環戊烷毯,,,,,羥醯胺 ㈧於含1-胺基環戊烷羧酸（6·0克，46.5毫莫耳）及三乙 胺（14毫升，1〇〇毫莫耳）之二呤烷（90毫升）及水（90毫升）溶 液中添加4-甲氧基苯磺醯氯（10五克-，51.3毫莫耳）。所得 混合物在室溫攪拌4小時，以1Ν鹽酸水溶液酸化，並以乙 酸乙酯萃取兩次。合併之乙酸乙酯萃取液以食鹽水洗，以 硫酸鎂乾燥並濃縮得褐色固體，其以氯仿分散，得白色固 體之1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸，5·42克 (39%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Β)於含1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸（4.65克， 15·2毫莫耳）及三乙胺（2.5毫升，17·9毫莫耳）之二氯甲烷 (120毫升）溶液中添加（苯幷三唑-1-基氧基）參（二甲胺基） 鳞六氟磷酸鹽（7.4克，16.3毫莫耳）。所'得混合物在室溫攪 拌2.5天。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯中。溶液依序 以0.5Ν鹽酸水溶液、水及食鹽水洗滌。以硫酸鎂乾燥後， 瘵除溶劑’得黃色固體之1-(4-甲氧基苯續醯基胺基）環戊燒 羧酸苯幷三唑-1-基酯。此溶於N，N-二甲基甲醯胺（12〇毫升） 中並於所得溶液中添加二異丙基乙胺（5·3毫升，3〇毫莫耳） 及〇-苄基羥胺鹽酸鹽（3.2克，20亳莫耳）。混合物在5(TC油 浴中加熱20小時。蒸除溶劑並添加乙酸乙酯。過濾混合物 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） · ~~ 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 收集白色固體。濾液依序以〇·5Ν鹽酸水溶液、飽和碳酸氫 銅水落液及食鹽水洗滌。蒸除溶劑後，得固體，其與藉過 滤分離者合併並分散於乙酸乙酯中，得白色固體之^(‘甲 氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸苄氧基醯胺，2.92克 (47%) 〇 (C)含1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-:^羧酸苄氧基醯胺 (1.50克，3.71毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液以5%鈀/硫酸鋇 (〇.75克）處理並在帕爾（？&1：1：)搖晃器中在3大氣壓下氫化3.5小 時。通過0 · 4 5微米耐綸濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色固 體之1-(4-甲氧基苯續gf基胺基）環戊燒-1-痩酸經醯胺，1.13 克（97%)，MS ·· 313(M-1)。 依實例1之類似方法使用所示試劑，製備實例2-8之標題 化合物。 實例2 1-(4 -甲氧基苯橫醯基胺基）環己燒数酸巍醯胺 1-胺基環己烷-1-羧酸；4-甲氧基苯磺醯氯。MS : 327(M-1” … 實例3 144-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基1環戊烷_ 1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環戊烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氯。MS : 393(^-1)。對(：181119卩^〇58.0.25 112〇分析計算値：€54.19，11 4.93，N 7.02，實測値：C 54·20，Η 5.13，N 7.08。、 實例4 1-「4-(4 -氣冬氧基）苯績g產基胺基1環己fe-l -複酸龜酿胺 -27- 本紙張尺度適/f]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（25 ) 1-胺基環己烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氣。自氯 仿再結晶。MP : 174°C ; MS : 407(M_1)。 實例5 144-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基1環丙烷-1-羧酸羥醯胺 1-胺基環丙烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氯。MP ·· 184°C ·’ MS 365(M-1);對 C16H15FN2〇5S ·· C 52·45，Η 4·13，N 7·65，實測値：C 52·20，Η 4·34，Ν 7·44。 實例6 '. . · Μ4、氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環戊烷-1-羧酸；4、氟聯苯基磺醯氯。自氯仿再結 晶。MP 159°C ; MS : 377(Μ·1)。 實例7 1-『4-(4 -氟苯乳基）苯續酿基胺基1環丁燒-1-複酸與酿胺 1-胺基環丁：fe-Ι -瘦酸；4-(氟苯氧基）苯續醯氯。MS : 379(M-1) 〇 實例8 1 -『4-(4-氟辛氧基）苯續醯基胺基1環呙垸幾酸與醮脖 1-胺基彡哀丙燒-l-叛酸；4-(4-氟节氧基）苯續釀氣。]yjs ·· 379(M-1)。 實例9 HI基-2-(4-甲氧基苯磺贐基胺基）-2-甲i丙醯胺 ㈧含2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽（12.0克，52.2毫莫耳） 及4-甲氧基苯磺醯氣（11·9克，57.6毫莫耳）之二号燒（1〇〇 毫升）及水（1 〇 〇愛升）溶液於冰浴中冷卻。添加三乙胺（1 8 2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注，意事項再填寫本頁) ^^1. 、1Τ A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再、填寫本頁} $升’ 0.13毫莫耳）。移開冰浴並使反應混合物在室溫攪拌 2天。眞空移除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯及水中。分離 '^層並以乙故乙酯萃取2次。合併之有機層以飽和碳酸氫 鋼水溶液、1 N鹽酸水溶液及食鹽水洗滌。以硫酸鈉乾燥 後’蒸除溶劑得黃色油（丨9.3克）其一部份（10克）以矽膠上 層析以3 : 7乙酸乙g旨/己燒溶離，自乙酸乙酯/己燒中再結 晶後’得白色固體之2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙 酸苄酯，6.59克（67%)。
、1T (B)含2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）_2_甲基丙酸苄酯（15 克’ 4· 13亳莫耳）之乙醇（80毫升）溶液以1〇%鈀/碳（〇17克） 處理並於帕爾搖晃機中在3大氣壓下氫化1.5小時。經〇 45 微米耐倫濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色固體之2_(仁甲 氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙酸，1.09克（96%)。 (〇含2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-曱基丙酸（1·〇8克， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3.95耄莫耳）之二氯甲貌（12〇毫升）溶液於冰浴中冷卻。依 序添加三乙胺（2.2毫升，15.8毫莫耳）、（苯幷三唑-1-基氧 基）參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽（2·6克，5·88毫莫耳）及〇-节 基羥胺鹽酸鹽（〇·95克，5.59毫莫耳）：所得混合物在室溫 攪拌16小時。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯中。溶液依 序以1Ν鹽酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、水及食鹽水洗 滌。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，得油狀物，在矽膠上層 析以1 : 2乙酸乙酯/己烷溶離後，得白色固體之所需產物 Ν-Τ氧基-2-(4-甲氧基苯續酿基胺基）-2-甲基丙醯胺（1.41 克，95%) 〇 (D)含N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙醯胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) (1.40克，3.70毫莫耳）之甲醇（8〇毫升）溶液以5%!巴/硫酸 鋇（〇·75克）處理並在帕爾搖晃器中在3大氣壓下氫化丨· 5小 時。經由0 · 4 5微米耐倫濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色 固體之N -羥基- 2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）_2_甲基丙醯 胺，1.06 克（100%)。MP : 122-125°C。MS ·· 289(M+1):對 C11H16N2O5S分析計算値：C，45.82 ; Η，5·59 ; N，9·72 ;實剛 値：C，45·88 ; Η，5·60 ; Ν，9·69。 依實例9之類似方法使用所示試劑夢備實例1042之標題 化合物。 f例1 0 氟苯氧基）笨磺醯基胺基ι·Ν_羥基_2_甲基丙醯胺 2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯 氯。MP ·· 133-134°C，MS ·· 369(M+1)，對 CMHnFNsCbS分析計算 ‘値：C，52.17 ; Η，4·65 ; N，7.60 ;實測値：C，52.21 ; Η，4.83 ; Ν，7.80。 實例1 1 Μι輕基-2-甲基甲基丁氣基）苯磺醯基胺基1丙醯胺 ~^...................... ~~ 胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(3-甲基丁氧基）-苯磺醯 氯，自乙酸乙酯/己烷再結晶，MP 126.5-128X：。MS : 343(M-1);對 Ci5H24N2〇5S分析計算値：c，52·31 ; Η，7.02 ; N，8.31 ;實 測値：C，52.30 ; Η，7.07 ; Ν，8J6。 實例1 2 2-[4-(2-環戊基乙氧基）笨確醯基胺基甲基丙醯胺 2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(2-環戊基乙氧基）苯磺 醯氯，自乙酸乙酯/己烷中再結晶。MP 126-127°C。MS : ___ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公藶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線一 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 369(M-1)，對 C17H26N2O5S分析計算値：c，55.12 ; Η，7.07 ; N， 7.56 ;實測値：C，55.46 ; Η，7.09 ; Ν，7.38。 實例1 3 Μι·象.基_2-『5·吡淀_-2·基嘍兮^磺醯基胺基）丙醯胺 (A)於含2-胺基-2-甲基丙酸（2.0克，19·4毫莫耳）之1N氫氧 化鈉水溶液（45毫升）及二嘮烷（45毫升）溶液中添加5_吡啶_ 2-基違吩-2-磺醯氣（8.41克，32·4亳莫耳）。所得混合物在 室溫攪拌1 6小時。再於反應混合物中添加i Ν氫氧化鈉水 落液（45亳升），再以乙醚萃取。丟棄有機萃取物。水層以 1Ν鹽酸溶液酸化並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯部份以食鹽 水洗滌’以硫酸鎂乾燥並濃縮，得白色固體之甲基·2_ (5-吡咬>2-基嘍吩-2-磺醯基胺基）丙酸（2.18克，34%)。 ⑽於含2-甲基-2-( 5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）丙酸 (1·60克，4·91亳莫耳）之二氯甲烷（16〇毫升）溶液中，添加 三乙胺（2·3亳升，16.5毫莫耳）、（苯幷三唑基氧基）參 (二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽（2.4克，5.41毫莫耳）及〇-(2-三 甲基石夕燒基乙基）藉胺鹽酸鹽（〇·92克，5.41毫莫耳）。所得 混合物在室溫攪拌16小時。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙 酉旨中。溶液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌。以 硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑得白色泡沫，於矽膠上層析以 3 ·· 2乙酸乙酯/己烷溶離單離得所需產物2_甲基_2_(5_吡啶_ 2-基噻吩-2-磺醯基胺基(2-三甲基矽烷基乙氧基）丙 醯胺之白色固體（2 2 0毫克，1 〇 % )。 、 (0 2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）-N-(2-三甲 基石夕基乙氧基）丙醯胺（8〇亳克，〇18毫莫耳）溶於三氟乙 _____^ ·31- 本紙張尺度適财( CNS) A4^^( 21Qx 297公楚） (請先閱讀背面之注-ώ·思事唷I填寫本頁)
、1T 線麵 509668 A7 —- __ B7____ 五、發明説明（29 ) 酸中且所得溶液在室溫攪拌1 6小時。眞空下蒸除三氟乙 酸’以甲醇追洗，得黃色油之N-羥基-2 -甲基-2-(5-吡啶-2-基嘍吩-2-磺醯基胺基）丙酼胺（60毫克，97%)，其自乙 醇中結晶。MP 165-166〇C，MS : 342(M+1) 0 依實例13之類似方法使用所示試劑，製備實例14-15之標 題化合物。 實例1 4 -2-基嘧吩-2-磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸羥醯胺 1-胺基彡衣戊:t克-1-竣酸；5 -ρ比淀-2 -基0塞吩-2 -橫酿氯。 MS ： 368(M+1) 〇 實例1 5 氣苯氧基）苯磺醯基胺基1環丙烷-1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環丙烷-1-羧酸；4-(4-氯苯氧基）苯磺醯氯。MS : 381(M-1) 〇 (請先閱讀背面之注·意事項-¾填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 509668 第8710Π96號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本（9丄專2月)_思 .................. . D8X、申請專利範圍 公告本
    一種下式之化合物： 〇 R1 Η 0-Ν II I C-C- H R2
    或其醫藥上可接受鹽 其中 Rl&R2各獨立選自（Ci-CO烷基、或R1與R2可合而形 成（c^c：6)環烷基或苯并稠合之（C3-C6)環烷基環，其中 1個奴原子選擇性地被氧原子取代； Q為苯基、聯苯基、苯氧苯基、苯（c \ _ c 6)烷氧基 苯基、（C 3 - 6)環烷（c i - C 4 )烷氧基苯基、以及（5員或_ 6員）雜環（5員或-6員）雜環基，其中5員雜環係選自噻 吩、呋喃、與吡咯，而6員雜環則含有氮原子。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係選 自下列組群： 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環丙烷_丨_羧酸羥醯 胺； 1-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]環丙烷_ι_羧酸羥醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環丁烷羧酸羥醯 胺； 1 [4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]環丁烷“ί —複酸輕醯 胺； 本紙張尺巧财目S家標準(CNS)_ _:規格(2iG X 297公釐)-----
    裝
    50966^ 8 8 8 8 AB c D 六、申請專利範圍 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環戊烷-1-羧酸羥醯 胺； 1- [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環己烷-1-羧酸羥醯 胺； 2- [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； 2-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； N-羥基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基嘧吩-2-磺醯基胺基）丙 醯胺； 1 -(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸羥 醯胺； 1-(4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丙烷-1-羧酸羥醯 胺； 1 _(4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丁烷-1-羧酸羥醯 胺； 1- (4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸羥醯 胺； 2- [4-(2-環戊基乙氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙 醯胺。 3 · —種治療以母質金屬蛋白酶活性特徵化疾病之醫藥組合物，其 與標準NSAID'S及類似物，以及胞毒性抗癌劑組合，該組合 物包括有效治療量之根據申請專利範圍第1項之化合物作為活 性成份或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受載體。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    六、申請專利範圍 ~ 一 4. 一種治療涉及腫瘤壞死因子（Tnf)產生的疾病之醫藥醫組合 物，其與標準NSAID，S及類似物，以及胞毒性抗癌劑組合， 藏組合物包括有效治療量之根據申請專利範圍第1項之化合物 作為活性成份或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受載體。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該疾病係選自下 列所組成之群組：關節炎、癌症、組織潰瘍、斑退化、再狹 窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎。 | 6.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該疾病係選自下 列所組成之群組：AIDS、敗血病、休克。 7.—種用於抑制哺乳類（含人類）中母質金屬蛋白酶活性之醫藥組 合物，包括有效抑制量之根據申請專利範園第丨項之化合物作 為活性成份及其醫藥上可接受載體。 8·—種用於抑制哺乳類（含人類）中腫瘤壞死因子（TNF)產生之醫 藥醫組合物，包括有效抑制量之根據申請專利範圍第丨項之化 合物作為活性成份及其醫藥上可接受載體。 本紙银尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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