TW524689B - Infusion liquid agent for eyes surgery - Google Patents

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524689 A7 B7 五、發明說明（f 技術領域 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 型手及組燥 眼令之手流其及施乾 意綑水保 合 液障術內乾 光於劑於房，碎實面 留皮房期 配 一內手眼模 青。肋，前間弄利表 其内之長 有 之白體護結 及步輔時由空於順膜 ，膜等下 在 良令璃保和 術進用術水房 ，可角 中角源溫 存 優了 玻於皮 手的術手房前且則止 化及來室 ， 性為、適上 植人手障，持更，防 劑織量於 中 定於術而膜 移驚為內時維。下了 製組能可 劑 安關手，角 體成作白部且質流為 之內，劑 液 劑為眼施止 狀完用於邊並物灌中 的眼鹽製 流 製 ，光實防 晶已使如周胞性在術 目於機為 灌 及之青地及。 內，，例膜綑彈存手 用對無作 用 性言、效物劑 眼上上。角及粘内於 使相加4)術 定詳術有留液 、式施務開織和眼， 之PH添， 手 安更手且殘流 障樣實職切·組液在又。液及2)全 眼 體。植全術灌 內之效的刀内流 ，。液流壓 ，安 之 生劑移安手用 白術有要術眼灌時去流灌透和上 市 於液體等之術 發手且重手護入體除灌類滲調學 上 關流狀術內手 開科全任用保注晶引用此令上物 已 為灌晶手眼眼 於眼安擔使 了為水吸使成1)學生 於 明用內膜除型術 ，之術乃時為缺濁的可達出理3), 發術眼角吸液技年等手液始故或混物亦 了擧生，。在 本手、層、 一景近術述流開 ，可出碎 ，為可為分等琨 眼術全織之背 手上灌術出不摘破燥 點胞成存 ---1--->-----裝 *-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 524689 A7 _ B7 五、發明說明（>) 羥基縠胱甘肽作為有效成分之商品、及具有重碳酸離子 作為基本緩衝系之商品。但是，其必須於使用時方可混 合之二液性製劑，且因為不含有保護角膜內皮之有效成 分，故由製劑之安定性、使用時之簡便性及有效性方面 而言，亦包含不少需解決之問題點。 又，含有以能量來源3 -羥基丁酸作為主成分之眼手術 用灌流液製_己於美國專利第5 , 1 1 6 , 8 6 8號及美國專利5 , 2 9 8 , 4 8 7號說明書中揭示。但是，於該專利說明書中，並 未配合維持角膜內皮機能所必要之重碳酸離子。於同說 明書中，擧出其理為：3 -羥基丁酸經由代謝而產生C〇2 ，此co2為令重碳酸雛子變化，故重碳酸離子為自動地 被供給，而製劑中若存在重碳酸離子，則經由C02分壓 令製劑之pH變動且變成不安定。即，記載重碳酸離子並 不需要預先配合至製劑中。 於本發明中使用作為有效成分的D-3 -羥基丁酸或其鹽 ，已知作人類及其他幾乎全部哺乳動物類之生體成分， 於肝臟之氧化脂肪酸之過程中被生物合成，且經由血液 被運送至角膜為首的肝外末梢組織，並且被有效利用作 為能量來源（參照Leninger新生化學、第2版、625頁、 1993年及參照 NATURE,No4841,597 頁，1962年）。又，已 知本物質對於角膜組織，比葡萄糖更極為有效作為產生 能量之受質（參照TRANSPLANTATION,57,1778頁〜1785頁 ,1994年）cD-3-羥基丁酸及其鹽於醫藥品之應用上，已 報導對於生體蛋白異化作用亢進狀態和身體被加Μ侵襲 _ 4， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-Ί— Ί-----裝--------訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 A7 B7 五、發明說明（ 特 照 參 /IV 分 成 合 配 液 送 輸 之 用. 養。 營卜 給報 補公 為號 _ 2 作 1 J 2 可 1 9 > 11 患 2 病平 之開 7少 11至 平有 開含 特為 於徵 特 劑 流 灌 用 術 手 眼 示 揭 中 報 公 號 自 選 種 基 羥 其物 _合 化 之 鹽 其 及 酸 狀 晶 內 艮 目 r 術 手 障 內 白 於 對 供 提 於 在 為 的 ο 目 鹽示之 酸揭明 碳之發 重明本 及發 術護 手保 膜之 角胞 曆细 全皮 及内 術膜 手角 體及 璃織 玻組 、 眼 術之 手後 眼術 光手 青、 、 中 術術 手手 植眼 移之 體等 加手 。 且眼 劑性型 液特液 流之一 灌良之 用優定 術述安 手上為 眼如亦 型供 ， 液提下 一 於件 之在條 良為刻 優的苛 性目性 全他度 安其溫 體之於 生明再 且發使 良本即 優 上 明自 闡選 而種 明一 說少 列至 下有 由含 為由 點可 優點 及優 的及 目的 他目 。 其述 劑再上 液之之 流明明 灌發發 用本本 術 其 為 鈣 酸 磷 油 甘 0 及成 鹽達 酸所 碳劑 重液 、 流 物灌 合 用 化術 之手 鹽眼 其型 及液 酸一 丁之 基徵 羥特 --------·裝--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 驗 實 外 體 下生 /ίν Μ ( 男 酸效 丁之 基用 羥作 3-護 明出保 說示膜 單為角 簡圖於 之 1 對 面第物 圖 構 為 稱 異 學 光 為果 圖效 2 之 第用 作 護 保 膜 角 於 對 子 0 酸 磷 和 子 離 酸 隣 油 甘 出 驗 實 外 體 生 果 效 之 用 作 護 保 膜 角 於 對 鈣 酸 磷 油甘 出 示)-為驗 1!實 3 外 第體 生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（> ) 第4圖為示出重碳酸離子對於角膜保護作用之效果（ 生體外實驗）。 第5圖為示出D-3-HBA.Na和葡萄糖對於角膜保護作用 之效果（生體外實驗）。 第6圖為示出本發明溶液和比較液對於角膜厚度之經 時性變化量。 第7圖為示出本發明溶液和比較液之網膜電圖（Μ下簡 稱E R G ) a波之經時的潛伏時間。 第8圖為示出本發明溶液和比較液之E R G b波之經時的 潛伏時間。 發明之詳细說明 Μ下，詳述本發明之製劑。 .關於3 -羥基丁酸之化學構造式C3位之絕對立體配置有 D體、DL體、及L體一群。其中，本發明為使用令眼手術 用灌流液劑之有效性發揮最大的D體。其係因為Μ該製 劑之有效性評價方法之一，調査光學異構物對於角膜內 皮綑胞賦活作用之活性差時，於D體中取得活性，而L體 幾乎無活性，又，於利用D L體時，比L體未察見活性故 使用D體時之活性更低。 D - 3 -羥基丁酸及其鹽可由乙醯醋酸酯類之酮基為釕-光學活性膦複合物作為觸媒予Κ不對稱氫化，其後將酯 水解則可輕易地Μ高不對稱產率合成，故可較廉價地取 得該化合物（參照特公平6 - 9 9 3 6 7號）。 本發明中D - 3 -經基丁酸之鹽Μ水溶性鹽為佳，且可列 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/I---τ;------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（< ) 舉例如鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鎂鹽、鋰鹽、L -離胺酸鹽、 L -組胺酸鹽及L -精胺酸鹽。 D - 3 -羥基丁酸及其水溶性鹽可單獨或組合二種以上共 同使用。 本發明中D - 3 -羥基丁酸和/或其鹽之水溶液製劑濃度 較佳為Ο,ΟΙπιΜΜ上、未滿200roM。更佳為ΙπιΜΜ上、未滿 lOOmM,再佳為上、未滿40mM。 於本發明中，藉由重碳酸鹽之配合，令維持角膜機能 重要指標之一的角膜泡脹抑制效果受到顯著影響。實際 上，將家兔所摘出之強角膜片，使用添加或未添加重碳 酸鹽之製劑進行培養，並且測定角膜厚度之變化時，添 加重碳酸鹽之製劑為令角膜狀態大約回復至一般狀態， 相對地，未添加重碳酸鹽之製劑則加速角膜之泡脹，可 判定其缺乏保護角膜。又，於使用家兔眼睛之生體内實 驗中，亦同樣為添加重碳酸鹽之製劑令角膜回復至一般 狀態，相對地，未添加重碳酸鹽之製劑則令角膜泡脹加 速0 基於Μ上之事實，於配合D - 3 -羥基丁酸之本發明製劑 中，必須配合重碳酸鹽（重碳酸離子）。 重碳酸鹽較佳為重碳酸納或重碳酸鉀。重碳酸鹽之濃 度Μ重碳酸雛子（H C 0 3 - ) 0 . 1 m Μ以上、未滿1 Q 0 m Μ為佳。 更佳為1«11<以上、未滿6〇^,更佳為1〇11^以上、未滿6〇111拊。 於本發明，使用令溫度性苛刻條件下之製劑安定性提 高甘油磷酸鈣，代替房水之必要成分磷酸離子及鈣離子 -Ί - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------^-----裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明U ) 作為灌流液成分◦甘油磷酸離子於通常之環境下，於水 溶液中幾乎不會解離至磷酸離子為i ,但確認其可充分 發揮與磷酸離子同等之作用。又，於水溶液中之溫度性 苛刻條件下，於磷酸離子之情況則有磷酸離子與鈣離于 與鈣雛子反應生成沈澱之情況，但於甘油磷酸雛子之情 況中，則不會產生此類沈澱。更且，亦得知令D - 3 -羥基 丁酸離子與甘油磷酸離子共存，則可更加提升維持角膜 之機能。甘油磷酸鈣之濃度較佳為O.lmMM上、未滿50mM 。更佳為ImM以上、未滿lOmM。於本發明中，必然性地， 鈣雛子亦被含有與甘油磷酸離相同之濃度。 本發明之製劑較佳為含有葡萄糖作為其他之能量來源 。本發明為利用D - 3 -羥基可酸和/或其鹽作為能量來源 .，但確認單獨使用D - 3 -羥基可酸和/或其鹽乃不如與葡 萄糖共存下利用，令角膜之賦活效果上升。葡萄糖之濃 度較佳為O.OlmM以上、未滿50mM。更佳為O.lmMM上、 未滿2 0 m Μ。 本發明再佳為含有檸檬酸及其鹽（檸檬酸離子）。配合 擰檬酸離子之目的為作為Ρ Η調整劑及安定化劑。檸檬酸 離子較佳Μ檸檬酸型式提供，但亦可以其他檸檬酸納、 檸檬酸鉀般之型式提供。本發明亦Κ重碳酸鹽-檸檬酸 雛子之組合，擔任作為緩衝劑之職務。於本發明中，於 使用檸檬酸之情形中，亦具有不需於製劑調製時進行pH 之最終微調整之優點，但Μ檸檬酸鹽型式使用，並且進 行最終pH之微調整上並無任何問題。檸檬酸離子之濃度 -8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---r---^-----裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 524689 A7 B7 五、發明說明（7) 為O.OlmMM上、未滿50mM,且更佳為O.lmMM上、未滿 10 πιΜ。若將檸檬酸雛子設定於此範圍，則於40 °C、相對 濕度7 5 %之條件下經過6個月，即使察見p Η之變動亦幾 乎未見到檸檬酸離子之變化。 本發明中，灌流液劑中所用之化合物期望為適當使用 人類房水中存在的無機鹽類、令滲透壓及Ρ Η與眼内組織 及角_內皮綑胞調和之等張劑及緩衝劑、及安定化劑等。 本發明中所使用之無機鹽類及等張劑除了上述之鈣鹽 Μ外，較佳使用例如氯化納、氯化鉀等之鹼金屬鹽般之 無機鹽類，及甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇及葡聚糖般 之糖質等張劑。鎂鹽可為如上述之D-3 -羥基丁酸離子、 重碳酸離子與鎂所構成之鹽，或者Μ氯化鎂、硫酸鎂般 .之其他水溶性鹽之型式添加。鎂鹽之濃度較佳為0 . 0 1 in Μ Μ上、未滿5 0 m Μ ,更佳為0 . 1 m Μ Μ上、未滿2 0 m Μ ,再佳 為、未滿lOmM。其他之上述無機鹽類及等張 劑之濃度較佳為O.OlmMW上、未滿Ι,ΟΟΟιηΜ之範圍。又， 期望令製劑之滲透壓保持於270m〇Sin.〜350m0sm.之範圍 。其可單獨或併用二種以上。 本發明水溶液製劑之P Η範圍為Μ對於眼内組纖及角膜 內皮綑胞不會造成障礙，並且維持其機能所必須之Ρ Η 6 . 8 〜ρΗ8.. 2為佳。更且ΜρΗ7.2〜ρΗ8.0之範圍為更佳，由使 用家兔眼睛之有效性試驗及安全性試驗之結果，可知此 ρ Η範圍為可容許作為眼手術用灌流液之範圍。為了作成 此Ρ Η，雖較佳使用上述之重碳酸鹽檸樣酸離子之緩衝劑 一9 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----.---/I----裝--------訂----1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 Α7 Β7 五、發明說明（，） ,但亦可使用其他之醋酸系媛衝劑、硼酸糸緩衝劑、三 (羥基）胺基甲烷-鹽酸等之緩衝系。Μ下，根據實施例 詳述本發明。 實施例 實施例1 溶液Ν 〇 . 1〜Η 〇 7為將表1所示成分之指定量溶於蒸餾 水中，且最後溶解D - 3 -羥基丁酸納（Μ下，簡稱為D - 3 -HBA-Na)並將全量作為1公升水溶液，且於必要之情形 中，以稀鹽酸將P Η調整後，予以無菌過濾作成受驗灌流 液。又，比較液2〜5亦同上述處理調製，並再將使用作 為比較例之市售商品Β (比較例1)之成分及其濃度併示於 表1 。 裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 524689 A7 B7 五、發明說明（？） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羥基榖胱甘肽 L-3-HBA-Na D-3-HBA*Na 葡萄糖 NaHC03 甘油磷酸鈣 CaCl2· 2Η20 MgCl2· 6Η2〇 檸檬酸 檸檬酸鈉· 2Η20 2： 卬 ts5 X -d Ο KC 1 丨 _1 NaC 1 成分名/溶液編號 1 1 CO ο ο Cn Ο to αι ο Η Ο 1 Η Ο ο 1 1 cn h-4 100. 3 ο I—1 1 1 to ο ο cn Ο to αι ο cn ο 1 Μ Ο ο 1 1 H-1 100. 3 之 Ο to 1 1 1 20. 0 U1 ο 2 5. 0 I h-1 Η ο 1 ο C0 仁 CO 〇 CJ1 H-1 10 0. 3 2： ο CO 1 1 to ο ο αι ο CO CJ1 ο 1 Η Η-1 Η ο I Η-1 CO o CJ1 I—1 100. 3 No. 4 1 1 to ο ο cn ο， 25 0」 1 Η Η Η ο 1 00 私 CO o 〇l l·-1 100. 3 2： Ο cn 1 1 cn ο cn ο to CJ1 ο ΟΊ ο 1 Η-* ο Ο 1 1 ϋΐ I—1 〇) CO O ov 1 1 ο ο αι ο ND CJ1 Ο ϋΐ Ο 1 μ-1 Ο I—1 Ο 1 1 cn h 82. 3 No. 7 〇 00 〇 1 1 cn f—^ »—4 25. 0 I Η-1 Ο cn Ο C£> 00 1 1 CO o cn o 00 122. 2 i：麵1 1 ϋΐ 〇 1 CJ1 Ο to cn ο σ\ ο 1 Ο Ο 1 1 ΟΊ H-1 I—1 H-1 CO 1 CO ο ο 1 αι ο to U1 ο αι ο 1 Η Ο — ο 1 1 U1 h-1 100. 3 1 仁 ο ο 1 αι ο to ΟΊ Ο αι ο 1 Η ο I—1 Ο 1 1 ui h-1 82. 3 1 1 1 μ-* Ο Ο DO Ο cn ο 1 Η ο Ο 1 1 cn κ-* H-1 I—4 00 CJ1 —.—；--------------訂---------(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（α) 實細例2 使用實施例1之溶液Ν 〇 . 1〜Ν 〇 5 .實施製劑安定性試驗 。將該製劑5 00毫升充填至容積600毫升之透明玻璃製容 器後密栓，調製受驗液5克。將其於調整至40 °C± 0.5 °C ，相對濕度7 5 % 土 5 %之恆溫恆濕器內保存6個月，並且依 據第1 3版日本藥典，評價溶液之外觀，不溶性異物試驗 ,滲透壓及p Η。其结果，溶液之外觀、不溶性異物試驗 及滲透壓並無變化。溶液之ρ Η ,於保存開始時ρ Η 7 · 43 土 0 , 0 2 ,而保存6個月後為ρ Η 7 . 5 2 ± 0 ♦ 0 2 ,變動幅度少， 可知該製劑於室溫下可長期安定保存。 實施例3 為了評價溫度性苛刻條件下之製劑安定性，使用同實 施例2處理調製之受驗液，並且Μ溶液之外觀進行評價 ◦將其於6 0它之恆溫器內保存1個月，並且進行1週後 及1個月後之兩點評價。其结果，溶液Ν ο 1及Ν 〇 2即使於 保存後第1個月亦未察見沈澱，而溶液Ν 〇 * 3〜Ν 〇 . 5則於 保存1週後即察見沈澱，且於保存1個月後之沈澱羞更為 增加。因此，可判定本發明溶液Ν 〇 . 1及H 〇 . 2於苛刻條件 下之安定性優。 實施例4 使用實施例1記載之液溶Ν 〇 . 2、Ν 〇 · 6、Ν 〇 . 7、及比較 液2〜4之受驗灌流液，對於角膜之保護效果為使用對於 角膜內皮细胞之角膜厚度調節機能之效果（生體外實驗） 進行比較。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210>< 297公釐） /'—/I------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 Α7 Β7 五、發明說明（d ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由成熟家兔，將角膜周圍之強膜Μ附著約5 m m之狀態 下摘出強角膜片，並於受驗灌流液中3 6 °C條件下、培養 6小時後之角膜厚度，Μ超音波角膜厚度計（DG Η-500 PACHETTE，DGH TECHN0LDGY)進行計测。 於各受驗液中培養6小時終了後之角膜厚度變化量之 結果示於第1圖。角膜厚度變化量於培養後之角膜厚度 為比培養前之角膜厚度減少時為負值，更泡脹時Κ正值 表示。 闢於含有D體及L體之各受驗液之角膜厚度變化量，於 全部之濃度中，添加D - 3 - Η B A - N a培養下之細胞可維持角 膜厚度更為減少之狀態。尚，受驗液中，以配合20mM之 0-3-〇八-1^之溶液《〇.2最可表規其效果。 .實施例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準備實施例1記載之溶液No.2、No.3及No.2組成中除 去磷酸離子及甘油磷酸離子，且將滲透壓與N 〇 . 2、N 〇 . 3 之溶液同程度調整之比較灌流液共計三種之受驗灌流液 ，且Μ實施例4同樣之方法（僅變更培養時間），將對於 角膜之保護作用效果，Κ對於角膜內皮綑胞之角膜厚度 調節機能之效果（生體外實驗）進行比較。結果示於第2 圖。 结果，判定甘油磷酸雛子為與房水之必須成分磷酸雛 子進行同樣之作用。 實_例6 使用實施例1記載之溶液Ν 〇 . 1、Ν 〇 . 2之組成中除去甘 - 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（a ) 油磷酸離子，且將瘳透壓與Νο·1及No.2之溶液同程度調 整之比較灌流液共計三種之受驗灌流液，且K實施例5 同樣之方法，將對於角膜之保護作用效果，Μ對於角膜 內皮綑胞之角膜厚度調節機能之效果（生體外實驗）進行 比較。結果示於第3圖。 結果，若不配合甘油磷酸鈣，則不作用角膜厚度調節 機能，更且可知甘油磷酸鈣之配合量愈增加，即Ν 〇 . 2比 Ν 〇 . 1更可有效作用角膜厚度調節機能。 實施例Υ 使用實施例1記載之溶液Ν 〇 . 2及Ν 〇 . 2之組成中除去重 碳酸離子，且將滲透壓與No.2之溶液同程度調整之比較 灌流液共計二種之受驗灌流液，且以實施例5同樣之方 法，將對於角膜之保護作用，Μ對於角膜內皮细胞之角 膜厚度調節機能之效果（生體外實驗）進行比較。結果示 於第4圖。 結果，若不配合重碳酸離子，則角膜厚度調節機能無 法正常蓮作，可判定必須配合重碳酸離-子。 實施例8 使用實施例1記載之溶液Ν 〇 . 2及比較液5之共計二種 之受驗灌流液，且Κ實施例5同樣之方法，將對於角膜 之保護作用效果，Κ對於角膜內皮细胞之角膜厚度調節 機能之效果（生體外實驗）進行比較。结果示於第5圖。 結果，可判知配合D - 3 - Η B A - N a及葡萄糖之組合作為能 量來源者（Ν 〇 . 2 ),比單獨使用葡萄糖作為能量來源者（比 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/!--/I------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（G) 較液5 )更為有效。 實施例9 使用實施例1記載之受驗灌流液N 〇 . 2及比較液1之二 種受驗灌流液，並K D u t c h r a b b i t (雌雄、體重：1 . 9〜 2 . 9公斤）之前房內灌流之生體內實驗，調査對於角膜厚 度所造成之效果。 將家兔各個體，以鹽酸甲苯嚷啡（X y 1 a z i n e H C1 )及鹽 酸氯胺酮（Κ a t a m i η e Η Ci )肌肉注射將全身麻醉後1將各 個體之左右眼的角膜輪部，使用眼科用手術刀進行切開 3.寬，並將針尖切圓之18G注射針由此切開口，插入 前房內，並將二種受灌流液分別以流速1 0 m 1 / m i η灌流1 2 0 分鐘。各受驗液之角膜厚度變化量，為在灌流前及灌流 開始後每30分鐘至120分鐘為止，於0.4¾鹽酸羥基普卡因 之點眼麻醉下，使用前述之超音波角膜厚度計進行測定 。各角膜厚度之經時變化量示於第6圖。 其結果，本發明之溶液No.2與市售灌流液劑之比較液 1進行比較時，特別令灌流中之角膜厚度變化有意義地 變小，可判定其為角膜保護效果優良之灌流液劑。 實施例1 0 使用實施例1記載之溶液N 〇 . 2及比較液1之共計二種 .受驗灌流液，為了調查對於家兔之被摘出網膜之影響， 依據以下之實驗法，Μ E R G進行電生理學上之檢查。將 家兔眼球後方部所摘出之網膜，安裝至與受驗液反應之 腔室內，並Μ 9 5 % 0 2 : 5 % C 02比例氣體通氣之3 5 1C標準灌 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂·丨 524689 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α) 流液中置換培養6 0分鐘後，其次將再度Μ標準灌流液置 換堵養60分鐘之ERG之a波及b波之潛伏時間（反應出琨為 止之時間），K 1 0分鐘之間隔進行觀察（基準時：〇分鐘）。 E R G各潛伏時間之變動率為Μ受驗液置換前之立即之各潛 伏時間作為基準，且將各測定時間之振幅變動分別換算 成百分率，並將a波之經時變化示於第7圖，b波之經時 變化示於第8圖。 其結果，將本發明溶液之溶液N 〇 . 2與市售灌流液劑之 比較液1進行比較，則可知本發明溶液對於網膜之影響 更少。 尚，所謂E R G為指網膜機能之變化，即網膜細胞數之 減少程度，換g之，其症狀之範圍，視物質及神經傳遞 物質之質和量上異常之程度、網膜细胞和细胞膜電位之 異常、细胞膜之變化程度等之關於網膜的綜合性情報之 獲得上之有效的測定法之一（眼科學大系、第1卷、6 9〜 70頁、中山書店發行、1 993年）。 由上述，本發明為經由組合至少一種選自D-3 -羥基丁 酸及其鹽之化合物作為能量來源、重碳酸鹽及甘油磷酸 鈣，而可提供生體安全性高且即使於溫度性苛刻條件下 亦為製劑上安定之一液型眼手術用灌流液。更且其為對 於角膜內皮細胞為首之眼組織之保護效果及物理性侵襲 之回復效果優良之眼手術用灌流液劑。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---/I------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第89100674號「眼手術用灌流製」專利案 (90年10月5日修正） 六申請專利範圍： 1 . 一種一液型眼手術用灌流液製劑，其含有以下U )、 (B)及（C)各成分及濃度， (A)至少一種選自D-3 -羥基丁酸及其鹽之化合物 0.01 - 200mM ； (B) 重碳酸鹽 0.1-100mM ; (C) 甘油磷酸鈣 0.1-50mM。 2·如申請專利範圍第1項之製劑，其再含有葡萄糖，且 濃度爲O.OlmM以上、未滿50mM者。 3·如申請專利範圍第1項之製劑，其再含有至少一種選 自檸檬酸及其鹽之化合物，且濃度爲O.OlmM以上、 未滿5 0 m Μ者。 4. 如申請專利範圍第1項之製劑，其中D-3 -羥基丁酸及 其鹽爲選自鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽、鎂鹽、鋰鹽、L -離胺 酸鹽、L -組胺酸鹽及L -精胺酸鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之製劑，其中重碳酸鹽爲鈉鹽 或鉀鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之製劑，其再含有至少一種選 自生體成分之無機鹽及等張劑之化合物。