TW546285B - Process for the preparation of ortho-alkylated brnzoic acid derivatives - Google Patents

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Ekkehard Bartmann
Ingeborg Stein
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546285 五、發明說明（1 ) 本發明係關於一種製備如下通式I之鄰-烷基化笨甲酸衍 生物的方法
9〇〇H
其中 A是具有由1至4個碳原子的烷基基團， 其特性是將式11的芳基溴化物 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁)
訂· 其中A如式I所定義，
與第二或第三有機鋰化合物及C〇2反應。 中 的 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由 式I之鄰-烷基化苯甲酸衍生物是工輩有機合成的重要 間產物，例如，於製備精密化學物，染料及保護農作物〜 組合物。同時也是製備醫藥品的重要中間產物，特別是在 製備由EP 〇 699 666 A1及Ep 〇 w州中提出的細胞出 f向共同運輸抑制劑。尤其是由Ep〇 699 666幻中提出 氯2曱基笨曱酸是合成N_二胺基亞甲基曱基1 各基）5 -甲基磺醯基苯甲醯胺的中間產物，或是 -4 - 546285 Λ： B7 五、發明說明（2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EP 0 758 644中提出是合成N-二胺基亞甲基甲基_4,5_二 (甲基磺醯基）-苯甲醯胺的中間產物。 已知由古典的有機合成法（參見有機合成中本主題的標 準做法，如 H〇UbenWeyl’ Methoden der 〇rganischen C^mie[有機化學方法]，Ge〇rg_Thieme Veriag，s誠邮， 或疋Beyer，Walter，Lehrbuch der organischen Synthese[有機 口成手册]’ S. Hirzel Verlag，Stuttgart) ’已知由苯胺製備 鄰-烷基化苯甲酸衍生物係以重氮化作用，—声反應 及隨後的腈水解來進行，或是以鄰金屬化反應及隨後將 苯甲酸進行烷基化來進行。不論是經濟上或是生態上的原 因，上述多階段的合成序列對於工業上的應用都是無法預涓的。 H. Gilman et al·，j· Am Chem s〇c 194〇，62，中提 及利用將相應的芳基溴化物進㈣化反應，及隨後的幾基化反應來合成苯甲酸衍生物。將鄰-溴甲苯盥正丁其鋰 應，再隨後與固体Cl進行羧基化反應以製備2_甲基^_苯 酸之產=是83篇。[氯溪苯與正_丁基鍾及％反應所得 的4·氣苯甲酸的產率是9 〇 %。 幻之鄰-烷基化化合物的製備，特別是4_氯_2_甲基苯 曱’是無法利用上述的合成法來進行的。利用丨 et al.，J· Am. Chem· s〇c 194〇，62，2327f中提及的反應 件，同時採用慣用的鋰化試劑正_ 丁基鋰，正_己某鋰， 基經或是甲基11，則所需的反應根本無法 ς; 得極低的產率。 反 甲 條 苯 獲 (請先閱讀背面之注意事項今填寫本頁) 訂·
546285 Λ： B7 五、發明說明（3 ) 上述的結果更獲得US 3,910,947中提出合成4-氯-2 -甲基 苯甲酸的支持。首先，先使2 ·甲基-4 -氯苯胺經重氮化， 以KI清除重氮鹽，再合成反應性極高的2 -碘-4 -氯甲苯， 其ji即與正，丁基鐘及C〇2反應後，轉爲4 -氣-2-甲基苯甲 酸。選擇反應性择高的芳基碘化物，而不選擇較便宜又易 於取得的溴衍生物證實了無法將芳.基溴化物以令人滿意的 產率轉爲所需的式I的苯甲酸衍生物。 本發明目的是發展利用芳基溴化物製、式I之鄰-烷基化 苯甲酸衍生物的方法。 令人驚对的是’相較於前述的方法，式丨丨芳基溴化物與 做爲金屬試劑的第二或是第三有機鋰化合物反應後的產率 極佳。 因此，我們提供一種製備式烷基化苯甲酸衍生物的 方法P使在工業用的規模也相當容易進行，其於溫和的 條件下進行原處合成，並使用式11的溴衍生物，其較芳基 $典化物便宜。 本發明因此提供製備式烷基化苯甲酸衍生物的方法 T * I i_i ϋ «1 ·ϋ ϋ 1^1 n-· n ϋ ϋ m ·ϋ n m I 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中
COOH
Α疋具有由1至4個碳原子的烷基基團，其特性是將式
II
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546285 Λ； β： 五、發明說明（4 的芳基溴化物
其中A如式I所定義， 與第二或第三有機鋰化合物及c〇2反應。 本發明更提供製備式I鄰-烷基化苯甲酸衍生物的方法， 其中使用的第一有機麵化合物係選自包括第二丁基叙，異 丙基鋰，第二戊基鋰，4_庚基鋰，環丙基鋰或是環己基 鋰，或是選自第三丁基鋰，第三戊基鋰，三乙基甲基鋰， 1 _甲基環戊基或是金剛烷基鋰之第三有機鋰化合物。 本發明更k供製備式I鄰·烷基化苯甲酸衍生物的方法， 其中該反應是在溫度由.。(：至+贼中進行，且該反應的 蓋物以加酸使沉澱。 本發明更提供製備式;[鄰_烷基化苯甲酸衍生物的方法， 其中該反應是在選自二乙醚，mu四Μ 哺，環氧己燒，甲苯，己燒，石油酸或其混合 劑中進行。 / 奋 本發明更提供製備式工鄰_燒基化苯甲酸衍生物的方法， 其中先將式II的芳基溴化物加人惰性溶劑中，再加二 或是=三有融化合物，將該反應混合物m經^ 和的，谷劑中，並且再以C〇2使該混合物飽和。 2匕
546285
五、發明說明（5 ) 本發明較佳地提供一種製備4·氣-2-甲基苯甲酸之方法， 其特點在於2 _溴-5-氯甲苯係與第二或第三有基鋰化合物 及二氧化碳反應。 較佳的，本發明提供製備4 -氯_ 2 -甲基苯甲酸的方法， 其中 壮）將2 -溴-5 -氯甲苯與第二-丁基鋰及c〇2反應， b) 使該反應於-100 °C及+ 50 °C的溫度中進行，並加酸使4-氣-2 -甲基苯甲酸沉澱， c) 使該反應於選自二乙醚，甲基第三丁基醚，四氫呔 喃，環氡己烷，甲苯，己烷，石油醚或是其混合物的 惰性溶劑中進行，且 d )先將2 -溴-5 -氯甲苯加入惰性溶劑中，再加入第二-丁 基鐘’將該反應混合物滴加至經C〇2飽和的的溶劑中 後，再使該混合物以C02飽和。 本發明更提供使用根據前述的方法所製備的4 _氯_ 2 -甲 基苯甲酸，做爲合成N-二胺基亞甲基-2 -甲基-4_(卜毗咯 基）-5 -甲基續醯基苯甲醯胺之中間產物。 本發明k供一種製備N -二胺基亞甲基_2 -甲基_斗_(卜p比咯 基）-5-甲基磺醯基苯曱醯胺的方法，其中於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 階段a)將2 -溴-5 -氯甲苯與第二或是第三有機鋰化合物 反應’較佳的是與第二-丁基鋰反應，以及與c〇2反應，以 生成4-氯-2-甲基苯曱酸， 階段b)將4-氣-2-甲基苯甲酸與氯磺酸，亞硫酸·納及甲 基碘化物反應’以生成2_甲基_4_氯-5-甲基磺醯基笨甲 546285 Λ: _ Β7 五、發明說明（6 ) 酸， 於階段c) 將2 -甲基-4-氯-5-甲基續醯基苯甲酸與苯甲 基胺反應’以生成4 -苯曱基胺基-5 -甲基續酸基-2-甲基苯 甲酸， 階段d)將4 -苯甲基胺基_5_甲基續醯基-2-曱基苯甲酸 與醇生成酯化反應，以獲得相應的4 -苯曱基胺基-5 -甲基 續醯基-2 -甲基苯甲酸酯， 於階段e)將得自階段d)的酯使還原生成相應的4-胺基 - 5 -曱基橫醯基-2-甲基苯甲酸酯， 於階段f) 將4 -胺基-5-甲基續醯基-2-甲基苯甲酸酯與 二甲氧基四氫咬喃反應以生成2 -甲基-4 - ( 1 -吡咯基）-5 -甲 基磺Si基苯甲酸酯， 且 於階段g)將2 -甲基-4-(1-吡咯基）-5 -甲基磺醯基苯甲 酸酯與胍反應，以生成^^二胺基亞甲基甲基彳卜吡洛 基）-5 ·甲基績醯基苯甲酿胺。 較佳的，於階段d)中使用具有u個碳原子的脂族醇， 3口甲醇’乙醇’丙醇，丁醇，戊醇或是己醇。較佳是使 用甲醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明更提供使用根據前述的方法所製備的4 -氯-2 -甲 基苯甲酸，做爲合成Ν -二胺基亞甲基-2 -甲基-4,5 -二（甲 基續醮基）笨甲醯胺之中間產物。 本發明提供一種製備Ν -二胺基亞甲基-2 -甲基_4,5-二（甲 基磺醯基）苯甲醯胺的方法，其中於 -9- 546285 Α； Β7 五、發明說明（ 階段a)將2 -溴-5 -氯甲苯與第二或是第三有機經化合物 反應，較佳的是與第二-丁基鋰反應，以及與c〇2反應，以 生成4 -氣-2-甲基苯甲酸， 於階段b )將4 —氯-2 -甲基苯甲酸與氯磺酸，亞硫酸鈉 及甲基碘化物反應，以生成2_甲基_仁氣甲基磺醯基苯 曱酸， 於階段〇將2_甲基-4-氯甲基磺醯基苯甲酸與甲硫 基化鈉反應，再以氧化劑使氧化，以生成2_甲基 (甲基續醯基）苯甲酸， 階段d)將2 -甲基-4,5-二（甲其媒#並、廿 (甲基％ g监基）奉甲酸與亞硫醯 氯反應，以生成2 -甲基甘# 、廿 土 一（甲基磺酸基）苯甲醯氯，且 於階段〇 將2 -甲基-4,5-二Γ|甘、# (甲基㈣―基）冬甲酸氯與氯 化胍反應以生成N-二胺基亞甲其〇田並 土兄甲基-2_甲基-4,5-二（甲基旙 醯基）-苯甲醯胺。 〃 於階段c )中，較佳的氧化南丨θ ^ σ ^ ^Η2〇2 ’〇2或是過硼酸鈉。 取佳的是使用過硼酸鈉。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本處所使用的縮寫的意義如下. n-Bu 正-丁基 Et 乙基 Me 曱基 MTB 曱基第三 THF 四氫呋喃 h 小時 基 10- 546285 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ A； B7 發明說明（8 於上式中’ A代表纟充基，同時具有1-4個碳原子，較佳爲 1，2或3個碳原子。較佳的，烷基是甲基，或是乙基，丙 基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，或是第三丁基。 最佳是使用曱基。 於上式中，較佳的，C1取代基是位於3-，4-，5_或是6-位置上，最佳是，相對於式I之羧基之4 _位置上。 式II的芳基溴化物可購得，或是可用如上述之已知方法 來製備，例如，於 Houben_Weyl，Meth〇den der 〇rgan Chemie[有機化學方法]。 C〇2是以固態或氣態的方式使用。 本發明也提供一種如前述的方法，其中使用的第二有機 鋰化合物係選自包括第二丁基鋰，異丙基鋰，第二戊基 叙4 -庚基麵，環丙基鋰或是環己基鋰，或是選自第三丁 基鋰’第三戊基鋰，三乙基甲基鋰，N甲基環戊基或是金 剛fe基叙之第三有機鋰化合物。 較佳的’所使用的第二有機鐘化合物係選自包括第二丁 基麵，異丙基鋰，第-成美钿 戍基鋰4 -屄基鋰，環丙基鋰或是 秣己基鋰，較佳的是使用第二丁基鋰。 、二！罘一或第三有機鋰化合物可購得，或是可用如上 Γ〇已知万法來製備，例如，於Η一 der Organ· Chemie[有機化學方法]。 本發明也提供-種如前述的方法， X至+ 5(TC的溫度中進行 -。中减應疋於]⑼ 特佳是於·赃至中.進行， 的/皿度教圍中進行，最佳是於-15r至 11 -
546285 A： ---___ B7 五、發明說明（9 ) +〇°c的溫度範圍中進行。 本發明也提供一種如前述的方法，其中該反應產物，於 逐漸形成反應混合物後，加酸使沉澱。逐漸形成代表：加 入Na〇H(l〇%)至反應混合物中，使相分離，以Na〇H(10%) 洗有機相，再以惰性溶劑萃取水相後使分離。該酸係選自 有機’較佳是甲酸，乙酸或是丙酸，或是無機酸，較佳 是硫酸’硝酸，氫鹵酸，如，氫氯酸或是氫溴酸，或是磷 酸’如，正磷酸。較佳的是使用氫氯酸。 本發明也提供一種如前述的方法，其中該反應係於惰性 溶劑中進行，其選自二乙醚，MTB醚，四氫呋喃，環氧己 、坑’甲苯，己烷，石油醚或其混合物。較佳的是使用甲基 第三丁基酸。 本發明也提供一種如前述的方法，其中將式π的芳基溴 4匕物加入惰性溶劑中，其選自二乙醚，ΜΤΒ醚，四氫吱 南環氧己火元’甲冬’己’石油酸或其混合物。較佳的 是使用MTB醚，於加入第二或第三有機鋰化合物後，將該 反應混合物滴加至經C〇2飽和的較佳体積溶劑中，並使該 混合物再一次以c〇2飽和。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明方法，若使用第二或第三有機鋰化合物，則 式I之鄰-烷基化苯甲酸衍生物的產率通常是3〇%至9〇%， 务'使用第二有機鐘化合物，則產率是5 〇 %至9 〇 %，若使用 第二丁基化合物，則產率是70%至9〇%。耗費勞力的純 化步驟，如，重覆進行再結晶，可省略。上述的溫度均以 C表7F。產物内容的訂定是，如，將結晶於55。〇中乾燥後 -12-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印S 546285 Λ7 Β7 五、發明說明（10) 進行。 本發明也提供使用如EP 0 699 666 A1中所述，以如上述 所製備的4 -氯-2-甲基苯甲酸做爲合成N -二胺基亞甲基_ 2 -甲基_4-( 1 -吡咯基）-5 -甲基磺醯基苯甲醯胺的中間產 物。在合成N·二胺基亞甲基-2 -甲基-4-(卜毗咯基）-5 -甲基 確醯基苯甲醯胺的序列中的其他中間產物，由中間產物4 -氯-2 -曱基苯甲酸起，分別是2 -甲基-4 -氯-5 -甲基磺醯基 苯甲酸，2 -甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸曱酯，及2-甲基-4-(1-p比哈基）-5 -甲基績g盛基苯甲酸甲酯。 因此，本發明也提供製備N -二胺基亞甲基-2 -甲基-4-(1-峨咯基）-5 -甲基磺醯基苯甲醯胺的方法，其中於階段a )根 據本發明，將2 -溴-5 -氯甲苯與第二或是第三有機鋰化合 物反應，較佳的是與第二-丁基鋰反應，以及與c〇2反應， 以生成第一個中間產物4 -氯-2 -甲基苯甲酸， 階段b )使4 -氣-2 -甲基苯曱酸與氯磺酸，亞硫酸鈉及甲 基碘化物反應以加入甲基磺醯基團，而生成相應的2_甲基 - 4 -氯-5-甲基磺醯基苯甲酸中間產物， 於階段c)使氯取代基轉爲苯甲基胺基團，將甲基_ 4-氣-5-甲基磺醯基苯曱酸與苯曱基胺反應，以生成相應 的4-笨曱基胺基甲基磺醯基-2_甲基苯甲酸中間產物， 階段d)將得自階段〇的自由酸與醇生成酯化反應，特 別是甲醇，以獲得相應的仁苯甲基胺基i甲基橫酿基小 甲基本甲故§旨中間產物， 於階段e)以還原反應將苯曱基保護基切除，以生成相 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-13- 546285 A； B7 五、發明說明（11) 應的4 -胺基-5-甲基續醯基-2-甲基苯甲酸酷， 於階段f) 將4 -胺基-5-甲基磺醯基-2-甲基苯甲酸酯與 二曱氧基四氫嗅喃反應以加入吡洛各基而生成相應的中間 產物2_甲基-4-(1-吡咯基）-5-甲基磺醯基苯甲酸酯，同時最 後如EP 0 699 666(第8頁，第1 9行至第1 〇頁，第1行）所 述，且 於階段g)將2 -甲基-4-(1-吡咯基）-5-甲基磺醯基苯甲酸 酉旨與脈反應，以生成最終產物，加入胍基的N -二胺基亞 甲基-2 -甲基-4-(1_吡咯基）_5_甲基磺醯基苯曱醯胺。 本發明也提供如，EP 〇 758 644 A1中所述，使用如上述 所製備的4 -氯-2-曱基苯甲酸做爲合成N -二胺基亞甲基_ 2 -曱基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲醯胺的中間產物。合成 N-一胺基亞甲基_2_甲基_4,5_二（甲基磺醯基）苯甲醯胺的 序列的其他中間產物，由仁氯_ 2 _甲基苯甲酸起，尚包括 2 -甲基-4-氣-5-甲基磺醯基苯甲酸，2 -甲基'5_二（甲基 磺醯基）苯甲酸，及2_甲基_4,5_二（甲基磺醯基）苯甲醯 氯。 因此，本發明提供一種製備N_二胺基亞甲基_2_甲基_ 4,5 一（甲基㉖醯基）苯甲醯胺的方法，其中於階段& )根 據本發明’將2 -溴-5-氯甲苯與第二或是第三有機鋰化合 物反應，較佳的是與第二-丁基鋰反應，以及與〇〇2反應， 以生成第一個中間產物4 _氯_ 2 _甲基苯甲酸，於階段b ) 寸氣2甲基豕甲紅與氯續酸，亞硫酸鈉及曱基·石典化物 反應，以加入甲基磺醯基，使生成相應的2 -甲基_ 4 _氯-5 _ 請 閱 讀 背 © 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546285 A7 --- B7 五、發明說明（12) 甲基磺醯基苯甲酸， 於階段c )將氯取代基轉為第二甲基磺醯基係將2 -甲基 -4 -氯-5 -甲基續醯基苯甲酸與甲硫基化鈉反應，再以氧化 劑使硫酸氧化，其以過硼酸鈉進行為佳，以生成相應的八 甲基_4,5_二（甲基續醯基）苯甲酸中間產物， 階段d )以氯化硫醯將得自階段c )的自由酸轉為氯化醯 之2-T基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲醯氯中間產物，且 於階段e ) 最後，如EP 〇 758 644(第9頁，第10-20行）中 所述’將2 -甲基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲醯氯與氯化胍反 應’加入胍基以生成最終產物N -二胺基亞甲基_ 2 ·甲基-4,5-二（甲基續醯基）·苯甲酿胺。 在下述範例及上述中的溫度係以。c表示。其p Η值係相 應於Η+離子濃度的1 〇進對數。 範例1 : 在-18的溫度下，將728 ml的第二-丁基鋰於3 0分鐘内 加入溶於500 ml的MTB醚之104.8克的2 -溴-5-氯甲苯中。 將該懸浮液於2 0分鐘中滴加至75〇 mi經c〇2飽和的MTB醚 中，再於1 5分鐘内以氣態(：〇2使再飽和。使於」5°至-5。 的溫度中反應1小時，加入5〇〇 ml的Na〇H(10%)，使相分 離。將有機相以250 ml的NaOH(10%)洗。將水相混合後， 以25〇1111的1^[丁8醚萃取，以25〇.4克的11(：1(37%)整？1~1值至1-2，並於5。冰/水浴中冷卻1小時。將結晶以2 X 5 0 ml的冷 水洗，並於5 5 °中使減壓乾燥。4 _氯—2 —甲基苯甲酸的產 率是90%。 -15- 本纸張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X ?97公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546285 A/ B7 玉、發明說明（13) 與例2 » 為比較用，於表I所列的溶劑中，以表丨所列的鋰化試劑 如範例1與2-溴-5-氯甲苯反應。仁氯甲基苯甲酸的產
率是介於0至30%。 表I 4里化試劑 溶劑 ___產率『％1 MeLi MTB醚 0 n-BuLi MTB醚 0 n-BuLi 四氫吱喃 30 範例3 : 為比較用’將2 -溪-5 -鼠甲麥如H. Gilman et al.，J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 23 27f與正丁基鋰與煮沛的二乙醚中反 應。4 -氯-2 -甲基苯甲酸的產率是20%。 範例4 ： 將20.5克的2 -溴-5-氯甲苯溶於甲基第三丁基醚中，並如 範例1所述與143 ml的第三-丁基鋰及C〇2反應。4 -氯-2-甲 基苯甲酸的產率是32%。 範例5 : 合成N -二胺基亞甲基-2-甲基-4-(1-吡咯基）-5-甲基磺醯 基苯甲醯胺： a) 於-18。的溫度下，3 0分鐘内，將72 8 ml的第二-丁 基鋰加入溶於500 ml MTB·之104.8克的2 -溴_5 -氯甲苯 中。將該懸浮液於2 0分鐘内加入滴加至經C〇2,飽和的 750 ml的MTB醚中，再以氣體〇〇2使再飽和15分鐘。使於 -16- 本紙5ft尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
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546285五、 第088112363號專利申請案 中文說明書替換頁(91年12月） A7 B7 / -¾ 1 - •發明説明（15 ) 補无 去除，並使乾燥過夜。所得的4 -苯甲基胺基_ 5 -甲基磺醯 基-2-甲基苯甲酸的產率是87%。 d)將767克溶於12 1甲醇中的4 -苯甲基胺基-甲基績 驗基-2 -甲基苯甲酸懸浮液加熱迴流。同時，加入氯化氫 氣體。當反應完成後，將澄清溶液倒入冰中，並將生成的 沈澱去除後使乾燥。所得的4 -苯甲基胺基-5 -甲基磺醯基· 2 -甲基苯甲酸甲酯的產率是96%。 e )將6 8克的Pd-C (5%)加入溶於6.8 1甲醇中的683克之 4 -苯甲基胺基-5-甲基橫醯基-2-甲基苯甲酸甲酯中，並加 入48·4 1的氫氣。4小時後，以5 1的二氯甲烷稀釋混合物， 將催化劑過滤去除，並使部份溶劑經蒸餾去除。將所生成 的沈澱由濃縮的母液中過濾去除，並乾燥。所得的4 _胺 基-5-甲基績S盈基-2-甲基苯甲酸甲酉旨的產率是98 %。 f) 將260 ml的二甲氧基四氫呋喃及23.8克的氯化4 -氯 吡啶加入溶於6 1的1，4-環氧己烷之385.9克之4-胺基-5 -甲 基磺醯基-2 -甲基苯甲酸甲酯中。將該溶液迴流至反應完 成，並將溶劑經蒸餾去除。將殘餘溶於乙酸乙酯，以水洗 後，於Na2S04上乾燥。再以1 5克的活性碳於迴流下使混 合物脫巴’將活性碳過滤去除，並將乙酸乙g旨以蒸|留去 除。所生成的殘餘由甲醇中使再結晶。所得的2 -甲基-4-(1 -吡咯基）-5 -甲基-磺醯基苯甲酸甲酯的產率為89%。 g) 將694克的胍及溶於3 1的甲醇中的310克的2 -甲基-4-(1 -吡咯基）-5 -甲基-磺醯基苯甲酸甲酯於5〇。中攪拌3小 時。加水至反應混合物中，將所生成的粗產物過濾，並由 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 546285 A； B7 五、發明說明（16 ) 甲醇中使再結晶。所得的N_二胺基亞甲基-2_甲基-4-(1-吡 咯基）-5-甲基磺醯基苯甲醯胺的產率是66〇/〇。 範例ό ·· 合成Ν 胺基亞甲基甲基-4,5-二（甲基績醯基）苯甲 醯胺： a) 在-18的溫度下，將728ml的第二-丁基鐘於3〇分 姜里内，加入1 04.8克之落於5〇〇 ml MTBSI的2 -溴-5-氯曱苯 中。將該懸浮液於2 0分鐘内加入滴加至經c〇2飽和的 7 5〇1111的以丁6醚中，再以氣體(：:〇2使再飽和15分鐘。使於 -15。至-5。的溫度中反應1小時，加入5〇〇 -的 NaOH(10%)，使相分離。將有機相以25〇 mi的他〇11(1〇0/〇) 洗。將水相混合後，以250 ml的MTB醚萃取，以25〇·4克的 HC1(37%)調整pH値至丨-2,並於5。冰/水浴中冷卻 時。將結晶以2 X 50 ml的冷水洗，並於55。中使減壓乾 燥。 4 -氣-2-甲基苯甲酸的產率是9〇 〇/〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 以冰浴的方式，於15。下，將722克的仁氣_2_甲基 苯甲酸溶於2·4 1的氯磺酸中。待溶液加熱至ll〇_i a。，再 使滴加至冰水中（20丨），並攪拌。使沈澱與母液分離，乾燥 後加入溶於3 1水中的1333克亞硫酸鈉。同時，藉著添 加氫氧化鈉溶液，將pH維持在阳9。待懸浮液於室溫下 攪拌4小時，以鹽酸將pH調整至i。將沈澱與母液分離， f㈣於3 i的甲醇及21的水中。加入131的甲基碘牝物至 懸洋液中，並以氫氧化鈉溶液調整pH値到9，並將混合物 -19- 546285 第088112363號專利申請案 中文說明書替換頁⑼年丨2月） A; 説明（17 ^ 『衫上-【旧 ! M a 丨：：！ | :fh] _________________一--------- 加熱至40° 。待甲醇及多餘的甲基碘化物經蒸餾去除後， 以水稀釋混合物，並以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯蒸餾去 除後’將殘餘的溶液的P Η值調整至1，並將生成的固體由 母分離後乾燥。所得的2 -甲基-4-氣-5-甲基磺醯基苯甲酸 的產率是67%。 c) 將360克的甲基硫羥酸鈉加入溶於41 DMF中之600克 的2 -甲基-4 -氯-5 -曱基磺醯基苯甲酸中，將該混合物於 1 〇 0中揽摔至反應完全。將該混合物倒入冰水中，並以 鹽酸將pH值調整至1。將生成的沈澱過濾並乾燥。所得的 5 -甲基磺醯基-2 -甲基· 4 -甲基硫基苯甲酸的產率是 8 6%。 將7 3克的5 -甲基磺醯基_ 2 -甲基-4 -甲基硫基苯甲酸溶 於1 1的冰醋酸中，再加入丨8〇克的過硼酸鈉。再内部溫度 為6 5下’將反應混合物加熱1小時。將大部份的冰醋酸 蒸餾去除，所剩餘的殘餘以乙酸乙酯溶解。將生成的沈澱 過濾，並以1 : 1的乙酸乙酯及二乙醚混合物洗數次。將沈 澱於1N的鹽酸中攪掉，過濾並乾燥以除去硼酸。所得的八 甲基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲酸的產率是5〇0/〇。 d )將400 ml的氯化硫醯加入4 1克的2 -甲基-4,5-二（甲 基確酸基）苯甲酸中，使混合物迴流至反應完成。將多餘 的氯化硫醯經蒸餾去除，並與甲苯共餾多次。 所得的2 -甲基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲醯氯的產率是 9 8%。 e )將12 8.4克的氯化胍加入溶於1.3 1甲醇中的3 8 · 5克之 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
線 546285 Λ7 B7 五、發明說明（18) 鋼溶液中，將該混合物於室溫下攪;掉3 0分鐘後過濾。當溶 劑被去除後，以甲苯洗該混合物，將該殘餘溶於丨·3 1的乙 二醇單乙醚中，且將其加入溶於丨.7 1的乙二醇單乙醚中的 2.8克之2 -甲基-4,5-一（甲基續gg基）苯曱醯氯中。將混合 $於室溫中攪拌2小時，並以冰水稀釋，再加入in的鹽 $再以乙酸乙酯洗混合物，調整p H値至9。依照慣例操 2甲^除溶劑後，由二乙醚中再結晶可得N-二胺基亞甲基-甲基_4,5-二（甲基磺醯基）苯甲醯胺的產率是44%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π裝--------訂---------, 繞濟部智慧財產局員X消費合作社印製
丨規格⑺(丨x )

Claims (1)

  1. 546285 第088112363號專利申声案
    中文申請專利範圍替挺本(91年12月) --------、 ’ ’ 六、申請專利範圍 1. 一種製備如下通式I之鄰-烷基化苯甲酸衍生物的方法 OOH
    其中 A是具有1至4個碳原子的烷基， 其特徵在於由式11的芳基溴化物 Br
    Cl 其中A如式I定義， 與第二或第三有機鋰化合物及c〇2反應，其中該第二有 機鐘化合物係選自由第二丁基鋰、異丙基鋰、第二戊基 链、4 -庚基鐘、環丙基鋰及環己基鋰所構成群組，及該 第三有機鐘化合物係第三丁基鐘。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其係用於製備仁氯-2 _ 甲基苯甲酸，其特徵在於使用2 _溴乃-氯甲苯。 3 ·根據申請專利範圍第}項之方法，其特徵在於該反應是 在-100C至+ 50C之溫度中進行，且該反應產物經由加酸 297公釐） 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 46 5
    4·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該反應是 在選自乙醚，甲基第三丁基醚，四氫呋喃，二氧陸圜， 甲苯’己：fe ’石油醚或其混合物之惰性溶劑中進行。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於添加式II 芳基澳化物至惰性溶劑中，再添加第二或第三有機鋰化 合物’滴加該反應混合物至經C〇2飽和的溶劑中’該混 合物再經co2飽和。 6 ·根據申請專利範圍第2項之方法，其中4 ·氯_ 2 -甲基苯甲 酸係用於做為合成N-二胺基亞甲基_2-甲基_4-(卜吡咯 基）-5-甲基磺醯基苯甲醯胺之中間物。 人一種製備N-二胺基亞甲基甲基·4_〇•吡咯基）〇'甲基 石買醒基苯甲酿胺的方法，其特徵在於 階段a)由2 -溴-5-氯甲苯與第二或第三有機鋰化合 物，其中該第二有機鋰化合物係選自由第二丁基鋰、異 丙基鋰、第二戊基鋰、4-庚基鋰、環丙基鋰及環己基鋰 所構成群組，及該第三有機鋰化合物係第三丁基鋰（特 別佳的是與第二-丁基鋰）及C〇2反應，生成仁氯-2-甲基 笨甲酸， 階段b )由4 -氯-2 -甲基苯甲酸與氯磺酸，亞硫酸鈉及 甲基破反應’生成2 -甲基-4-氯-5 -甲基橫醯基苯甲酸， 階段c)由2 -甲基-4-氯-5-甲基磺醯基苯甲酸與苯甲 基胺反應，生成4 -苯甲基胺基-5-甲基磺醯基-2 -甲基苯 甲酸， 階段d )由4 -苯甲基胺基-5 -甲基磺醯基-2 -甲基苯甲 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546285 A8 B8 C8 r—^^ _—_—D8 _ 六、申請專利範圍 酸與醇酯化，獲得4 -苯甲基胺基-5-甲基磺醯基-2-甲基 苯甲酸之相應酯， 階段e )還原階段d)所得的酯，生成相應的4 -胺基-5 -甲基磺醯基-2-甲基苯甲酸酯， 階段f) 將4 -胺基-5 -甲基磺醯基-2 -甲基苯甲酸酯與 二甲氧基四氫呋喃反應，生成2-甲基-4-(1-吡咯基）-5·甲 基磺醯基苯甲酸酯， 且 階段g)由2 -甲基-4-(1-吡咯基）-5-甲基磺醯基苯甲酸 酯與胍反應，生成N -二胺基亞甲基-2 -甲基-4-( 1 -吡咯 基）-5-甲基磺醯基苯甲醯胺。 8.根據申請專利範圍第7項之方法，其中4 -氯-2 -甲基苯甲 酸中間物係做為合成N -二胺基亞甲基-2 -甲基-4,5-二（甲 基磺醯基）苯甲醯胺之中間產物。 9· 一種製備N-二胺基亞甲基-2 -甲基-4,5-二（甲基磺醯基） 苯甲醯胺的方法，其特徵在於 階段a)由2 -溴-5-氯甲苯與第二或第三有機鋰化合 物，其中該第二有機鋰化合物係選自由第二丁基鋰、異 丙基鋰、第二戊基鋰、4 -庚基鋰、環丙基鋰及環己基鋰 所構成群組，及該第三有機鋰化合物係第三丁基錢（特 別佳的是與第二-丁基鋰）及C02反應，生成4-氯-2 -甲基 苯甲酸， 於階段b ) 由4 -氯-2 -甲基苯甲酸與氯磺酸，亞硫酸 鈉及甲基碘反應，生成2 -甲基-4-氯-5-甲基磺醯基笨甲 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546285 AS B8 C8
    __ D8 申請專利範圍 酸， 於階段c ) 由2 -甲基-4 -氯-5 -甲基磺醯基苯甲酸與甲 基硫羥酸鈉反應，再以氧化劑氧化，生成2 -甲基-4,5-二 (甲基磺醯基）苯甲酸’ 階段d)由2 -甲基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲酸與亞硫 酉备氯反應，生成2-甲基-4,5-二（甲基讀醯基）苯甲睡氯’ 且 階段e)由2 -甲基-4,5-二（甲基磺醯基）苯甲縫氯與氯 化胍反應，生成N-二胺基亞甲基-2-甲基二（甲基續 醯基）-苯甲醯胺。 -4- 各紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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