TW577887B

TW577887B - Polymorphic form I of a tachykinin receptor antagonist

Info

Publication number: TW577887B
Application number: TW087110655A
Authority: TW
Inventors: Louis Crocker; James Mccauley
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1997-07-02
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2004-03-01
Also published as: SK285644B6; TR199903299T2; NO996549L; EE9900603A; CA2293836A1; SK187299A3; NO316893B1; WO1999001444A1; KR20010020593A; HUP0004008A3; AU735230B2; CA2293836C; EE04152B1; IS5293A; IS2617B; EP0994867A1; IL133357A; HRP980370A2; ATE372991T1; PE86499A1

Description

^7887 A7 B7 五、發明説明（經滴部中央標準局員工消費合作社印繁發明總結此發明與化合物2_(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基p苯基卜乙氧基）-3_(S)_(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代_^4^1- 1，2，4 -三峻并）曱基嗎淋的多晶新型式有關。本發明也與包含此化合物的多晶新型式作爲活性成份的醫藥調配物以及在治療某些疾病時該化合物及其調配物的使用有關。此發明的多晶新型式爲速激肽受體拮抗劑，對治療或預防中樞神經系統疾病、炎症性疾病、疼痛或周期性偏頭痛、哮喘和p區吐有用。此多晶型式在熱力學穩定性和適合包含於醫藥調配物方面優於其他已知型式的2-(R)-(1_(R)_(3,5_雙（三氟甲基）_苯基）-乙氧基）-3-(S)-(4_氟）苯基-4-(3-(5 -氧代· 1 Η，4 Η - 1,2,4 -三唑幷）甲基嗎啉。發明背景 Ρ物質的神經肽受體（神經激肽_丨；ΝΚ-1)廣泛分佈於整個哺乳動物神經系統（尤其是腦和脊神經節）、循缳系統和周邊組織（尤其是十二指腸和空腸），並涉及於調節很多不同的生物學過程。此包括嗅覺、視覺、聽覺和痛覺之感官的感覺、運動控制、胃運動、血管擴張、唾液分泌和排尿。Ρ物質（於此也稱爲”SP”）爲天然存在的十一肽，屬於肽類中的速激肽族，後者如此命名是由於其對血管外平滑肌組織的迅速收縮作用。速激肽以保守的羧基末端序列苯丙-X-甘白-甲硫·νη2爲特徵。除SP外，已知的哺乳動物

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、1T ir. 577887 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印架 i、發明説明（速激肽包括神經激肽A和神經激肽B。通用的系統命名法分別稱S P、神經激肽A和神經激肽B的受體爲N K - 1、N K - 2 和 N K - 3。 P物質具有藥理學活性的神經肽，在哺乳動物中生成，並起血管擴張劑、鎮靜劑、刺激唾液分泌和增加毛細血管滲透性的作用。s P也能在動物中導致止痛和痛覺過敏，取決於劑量和動物的疼痛反應性。已對速激肽受體拮抗劑在以下情況中的用處之證據進行了評議：疼痛、頭痛（尤其是周期性偏頭痛）、阿茲海默氏症、多發性硬化、嗎啡撤退症狀的減弱、心血管變化、水腫（諸如由熱損傷導致的水腫）、慢性炎症性疾病（諸如類風濕性關節炎）、哮喘/支氣管反應過敏性、其他呼吸系統疾病（包括過敏性鼻炎）、腸道炎症性疾病（包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病）、眼損傷、眼炎症性疾病、増殖性玻璃體視網膜病變、過敏性大腸症候群以及膀胱功能失調括炎和膀胱逼尿反射亢進）。已進一步提出速激肽受體拮抗劑在以下疾病中有效：抑费症、情緒惡劣性障礙、氣道慢性阻塞性疾病、超敏感反應疾病（諸如毒葉藤）、血管瘦攣'性疾病（諸如絞痛和^氏病、纖維變性和膠原疾病（諸如硬皮病和嗜曙1片田吸蟲 (病者)如、=!性營養不良(諸如肩手症候群)、成瘾疾病 (違如酒精中母）、感激相關性軀體障礙、痛:與免疫促進作用或抑制作用有關的疾病（諸斑狠療）、眼疾病（諸如結膜炎和春季結膜炎等）以及皮膚病 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f

377887 五、發明説明（3 (諸如接觸性皮炎、遺傳性過^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 樣皮炎）。、則生皮龙、尋麻殄和其他濕珍已嘗試爲P物質和其他速激肽受體提供拮抗劑，以效地治療上述各種障礙和疾病。特定言之，專利合作

I 世界專利94_44()、歐洲專利局公告動，577，州和作條约公告號世界專利95/16679公佈某些嗎淋和疏代嗎啉化合物作爲Ρ物質拮抗劑。特定言之，公佈化合物 ^)-(1训.（3,5_雙（三氟甲基）_苯基）_乙氧基）_3_ (SH4-氟）苯基_4_(3.(5_氧代·…，你^^三峻们甲基嗎琳作爲專利合作條約公告號世界專利95/㈣9的實例 75之標題化合物。隨後確認此化合物是在此稱爲” η"型的多晶型式。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁、涉及開發合適劑型的人可能會對醫藥化合物形態上的形式感興趣，因爲在臨床和穩定性研究中形態上的型式如不能維持穩定’那麼一批與下一批所用或所測定的確切劑量就不可能進行比較。一旦製造醫藥化合物以供使用，重要的是，要認清在每一種劑型中所提供的形態上的型式，以保證製造過程使用同一型式以及在每劑中包含等量的藥物。因此，絕對必要的是，要保證存在單一形態上的蜇式或形態上的型式之一些已知組合。此外，某些形態上的裂式可顯示熱力學穩定性增加，並在包含於醫藥調配物方面可較其他开;？悲上的型式更爲合適。如於此所用，化合物的 ’晶型式爲化學本質相同而晶體排列則不同。附圖描述 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（4) 圖1爲2-(11)-(1-(11)_(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）-乙氧基）-3-(S)_(4 -氟）苯基- 4_(3·(5 -氧代- -三 ’"坐幷）甲基嗎啉I型的X·線粉末衍射圖案。圖2爲2-(汉卜（1-(11)_(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）_乙氧基）y(S)，（4e 氟）苯基- 4- (3_(5_ 氧代 _ih,4H_1,2,4 -三也幷）甲基嗎啉丨〖型的X線粉末衍射圖案。詳細内容本發明針對化合物2-(^_(1-(以）-(3,5_雙（三氟甲基）_ 苯基）-乙氧基）-3-(SM4_氟）苯基_4_(3 _(5_氧代_ih,4H_ 1，2，4 -二唑幷）甲基嗎啉的多晶新型式以及多晶型式的製備法。化合物2-(R)_( 雙（三氟甲基）_苯基）_乙氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經滴部中央標準局負工消費合作社印繁基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代 _1h，4H_124_ 三吐开）甲基嗎淋具有以下結構：

ΗΝ ΝΗ 〇 ^ 並舄速激肤受體拮抗劑’在治療炎症性症益 ., 4畏媽、疼蹋或周期本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經滴部中央標準局員工消費合作社印家 577887 五、發明説明（5 性偏頭痛、哮喘和呕吐中有效。 ,^於此特U晶型式（在此稱爲” 1型，，）在熱力學上較其他形悲上的型式更爲穩定並適於包含在醫藥調配物中，故具有超過化合物其他結晶型式的優越性質。 /、本發明也與製❾-⑻仆⑽㈤七三氟甲基卜苯基）-乙氧基),-3-(8)-(44)苯基 _4_(3_(5_ 氧代-a，. 1，2，4 -二唑幷）曱基嗎啉！型的方式有關，其包括：在乙醇、2-丙醇、乙腈和乙酸異丙酯中選出的溶劑中平衡2-(11)-(1_(11)-(3,5_雙（三氟甲基）_苯基卜乙氧基）_3_ (S)-(4 -氟）苯基 _4-(3-(5 -氧代- ih，4H-1，2,4 -三唑幷）甲基嗎淋11型。本發明另外與製備2_(R)-(1_(R卜（3,5_雙（三氟甲基）_ 苯基）_乙氧基）-3·(S)-(4-氟）苯基·4·(3_(5-氧代·1H,4H-l，2,4-二咬幷）甲基嗎4I型的方法有關，其包括：將視需要具有形態上的組成之2 _ ( R) _ (丨气r ) _ ( 3，$ •雙 (三氟甲基）-苯基）-乙氧基）_3-(8)_(4_氟）苯基_4_(3_(5· 氧代- 1 ,2,4_三唑幷）甲基嗎啉樣品加熱至215 -230 C溫度範圍，然後並將樣品恢復至室溫。特定言之，二气尺卜㈠气尺卜㈠^-雙丨三氟甲基卜苯基卜乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3·(5_ 氧代·1Η,4Η_1,2,4_ 三唑幷）甲基嗎啉的加熱可在氮氣下在敞口盤内的差示掃描量熱計池中進行，2_(R)-(1_(R)_(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）-乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基_4-(3_(5_ 氧代 1,2,4 -三也幷）甲基嗎啉可加熱至約215 _ 23(rc溫度，然 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 577887 A7 B7 五、發明説明（6 ) '~~- 後冷卻至室溫。啓動的2-(R)-(i_(r)_(3,5_雙（三氟甲基）-苯基）-乙氧基）-3-(S)-(4·氟）苯基_4_(3_(5_氧代_ 1 Η，4 Η - 1，2，4 -二峻幷）甲基嗎琳之較佳形態上的組成爲11 型。此外，本發明與大規模製備2-(尺）_(1_(11)“3,5_雙（三氟甲基）-苯基）_乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基_4-(3-(5·氧代 -1 Η，4 Η - 1，2，4 -三峻幷）甲基嗎啉特別有效的另一方法有關，其包括：將視需要具有形態上的組成之2 - ( r ) _ ( 1 _ ( R卜（3 5 •雙 (二氟甲基）-苯基）·乙氧基）_3-(S)_(4 -氟）苯基- 4·(3·(5_ 氧代-1 Η，4 Η - 1，2，4 -三唑幷）曱基嗎啉懸浮於甲醇/水溶液中，該溶液以2 /1 (體積/體積）比値較佳；添加2_(R)-( 1 - (R)-(3,5_雙（三氟甲基卜苯基卜乙氧基卜 j-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5 -氧代-ih,4H-1,2,4-三峻幷）甲基嗎琳I型晶種結晶：在約0-50X：攪拌所得混合物一段時間，足以導致2_(r)_ U-U)-(3,5_雙（三氟甲基）-苯基）·乙氧基）_3_(s)-(4_氟）苯基-4-(3-(5-氧代-11411-1，2,4_三唑幷）甲基嗎啉1型的形式：以及收集所得2-(R)-(l-(R)-(3,5_雙（三氟甲基卜苯基）乙氧基）-3-(S)-(4·氟）苯基 _4_(3·(5_ 氧代唑幷）甲基嗎啉。同樣，本發明也針對製備形態上均勻的2_(R)_(b(R)_ (3,5_雙（三氟甲基）-苯基）-乙氧基）_3_(s)_(4_氟）苯基_4_ __ -9- 本紙張尺度適用^"511家標準（〇泌）八4規格（210\297公釐) 一 --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 577887 五、發明说明（ (3-(5-氧代-1匕4!^1，2,4_二唑#、甲| 括上述方法中的-些。幵)甲基嗎淋的方法，包此發明的化合物、2_(r) 芙其、乙氣其、，1 ) (3,5_雙（三氟甲基）- 冬基）基）…（〜（4_氟）苯基_Μ3·(5_氧代_1H 4H_ i，2,4 -二唑并）甲基嗎淋的多 ’ 卞丨此右弋、Λ成，夕日口新土式馬速激肽受體拮抗剎，犯有政治療炎症性疾病、疼、pn t U ,, 用乂褐頭蹋、哮喘和嘔吐。因此，本發明另與含有此多晶藥調配物以及此多晶型式乍馬幻生成刀的请使用有關。，式及其㈣物在治療某些疾病中的 2_(R):(1_(R)_(3’5·雙(三氟甲基)-笨基)乙氧基)-3-(外（4_|^苯基_4-(3-(5-氧代-11叩-1，2,4-三峻幷）甲基嗎型^無水的和不吸濕的，並與水醇溶液中作爲純淨固體顯示南度熱穩定性。 11型爲無水結晶物質，在254Ό熔融，從2_(r)_(1_(r)_ (3,5_雙/二氟甲基卜苯基）_乙氧基）_3_(S)-(4-氟）苯基_4_ (3-(5-氧代-1^1，411_1，2,4_三唑幷）甲基嗎啉化學合成時直接再結晶得到。 X -線粉末衍射（XRPD ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印衆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 已廣之使用X -線粉末衍射研究以闡明分子結構、結晶性和多晶現象。使用配備3仟瓦Χ _線發生器（CuK ^丨輻射）和破化鈉（鈥）閃爍檢測器的Philips模式APD 3720粉末衍射儀’ 4己錄X -線粉末衍射（XRPD )圖案。從3。至45。（2Θ) 進行測定，樣品維持於室溫，展示於圖1和圖2中。 2-(R)-(l-(R)_(3,5_雙（三氟甲基）·苯基）-乙氧基）-3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經滴部中央標準局員工消費合作社印¾ 577887 A7 ----—__B7 五、發明説明（9 ) (S)-(4 -氟）苯基 _4-(3·(5 -氧代-1H,4H_1，2,4_ 三唑幷）甲基馬琳Π型的〇 s C曲線也顯示單一溶融吸熱，峰値溫度 255.6°C，外推的起始溫度254.4°C，焓10,焦耳/克。核磁共振 I型和II型的原子和碳核磁共振譜表明在從π型轉變成】型時化合物中無化學變化。溶解度 /'J出0 C時I型在2 /1 (體積/體積）甲醇/水中的溶解度爲 ().9±〇.1毫克/毫升。測出0。〇時11型在2/1(體積/體積）甲醇/水中的溶解度爲^±0.2毫克/毫升。溶解度的比値爲1.4，表明ϊ型爲更穩定的多晶。！型較π型穩定〇2仟卡/莫耳。蒸汽壓當以諾森隙透技術檢驗時，Ϊ型和；[丨型在高溫下的蒸汽壓相似。速激肽拮抗劑分析本發明的化合物、2-(R)-(l_(R)-(3,5_雙（三氟甲基）

本基）-乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4·(3_(5_氧代-1H 4H 1，2，4 -二峻幷）甲基嗎ρ林的多晶I型，在需要以下治療的哺礼動物中，治療胃腸道疾病、中樞神經系統疾病、炎症性疾病、疼痛或周期性偏頭痛、哮喘和嘔吐時，能有效拉^ 速激肽，特定言之Ρ物質和神經激肽Α。此活性可由以下二析闡明。 β A · C Ο S細胞中的受體表達 ---------0^------II------Φ— Μ * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12-

"887 "887 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ----------^B7_ 五、發明説明（10 ) 爲在C 0 S細胞内暫時性地表達克隆的人類神經激肽_丨受體（NKIR)，人類NKIR的互補性脱氧核糖核酸（cDNA)克隆入表達載體pCDM9，通過將耐α -胺基苄青黴素基因（來自 BLUESCRIPT SK 的核：¾:酸 1973 至 2964)插入 SacII 部位， pCDM9 從 pCDM8(INVITR〇GEN)獲得。通過使用 IBI GENEZAPPER(IBI，紐黑文，康涅狄格州，美國），在260 伏和950微法拉，在800微升轉染緩衝液（135 mM氯化鈉， 1.2 mM氯化鈣，1.2 mM氣化鎂，2.4 mM辨酸氫二钾、0.6 mM磷酸二氫鉀、i〇mM葡萄糖、1〇 mM乙基六氫吡啶乙烷磺酸，pH 7.4)中進行電穿孔法，達到使20微克質粒DNA 轉染入1千萬個C 0 S細胞中。在結合力分析前，於3 7 °C在 5 %二氧化碳中在1 0 %胎牛血清、2 mM穀胺醯胺、1〇〇單位/毫升青黴素-鏈黴素9 0 %和極限必須培養基（GIBCO，格蘭德島’紐約州，美國）中培育細胞三天。 B .在中國金黃田鼠卵巢細胞中的穩定表達

爲了建立表達克隆的人類NKIR的穩定細胞株，cDNA亞克隆進入載體pRcCMV(INVITROGEN)。通過使用IBI GENEZAPPER(IBI)，在 300 伏和 950 微法拉，在補充 0.625 毫克/毫升鯡魚精子DN A的800微升轉染緩衝液中進行電穿孔法，達到使2 0微克質粒DN A轉染入中國金黃田鼠卵巢細胞中。轉染細胞於3 7 °C在5 %二氧化碳中在中國金黃田鼠卵巢細胞培養基[1 0 %胎牛血清，100單位/毫升青黴素 -鏈黴素，2 mM穀胺醯胺，1 /500次黃嘌呤-胸腺嘧啶脱氧核嘗（ATCC)，90% Iscove 改進的 Dulbecco 培養基（JRH _ -13-____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 577887 A7 B7 五、發明説明（11 ) BIOSCIENCES，萊内克斯，堪薩斯州，美國），ο.?毫克/ 毛升0418 (GIBCO)]中培育，直至可見到|落。分開每一术各並使其增殖。選出具有最大數目人類nkir的細胞克隆供隨後的應用（諸如藥物篩選）。 C ·使用C Ο S或中國金黃田藏即巢細胞的分析方案在c 〇 s或中國金黃w鼠卵巢細胞中表達的人類nkir之結合力分析根據使用⑴ρ物質（125l_sp，來自^ρ〇ηί，波士頓，馬薩諸塞州，美國）作爲放射性標記配體，與未標記 p物貝或其他任何配體兢爭與人類NKIR結合。c 〇 s或中國至頁田乳卵巢細胞的單層細胞培養以非酶性溶液 (SPECIALTY MEDIA，拉瓦菜特，新澤西州，美國）分離，在合適體積的結合緩衝液（5() mM三羥甲基胺基甲烷 pH 7.5，5 mM氣化錳，150 mM氯化鈉，〇〇4毫克/毫升杯菌肽，0.004毫克/毫升白抑蛋白酶肽，〇 2毫克/毫升牛血清白蛋白，0.01 醯二肽）中再懸浮，以致2〇〇微經满部中央標準局員工消費合作社印繁升細胞懸浮液能得出每分鐘i萬計數的特異性_ s p結合力（約5萬至2 0萬細胞）。在結合力分析中，添加2〇〇微升細胞至含有20微升I·5至2.5 mM 125I-SP和2 0微升未標記p物貝或其他任何受試化合物的管内。在輕微搖動下，這些管在4 C或室溫培百1小時。以用〇 1 〇/〇聚伸乙基亞胺預濕的 GF/C濾器（BRANDEL，蓋瑟斯堡，馬里蘭州，美國）分開結合的與未結合的放射性。以3毫升洗滌緩衝液（5 〇三經甲基胺基甲烷pH 7.5，5 mM二氣化錳，15〇 mM氣化鈉）洗滌濾器三次，以r計數器測定其放射性。 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577887 經满部中央標率局員工消費合作社印繁 A7 __ _ ___B7 五、發明説明（12 ) NKIR對磷脂酶C的活化作用也可在表達人類NKIR的中國金黃田鼠卵巢細胞内測量，通過測定肌醇三嶙酸降解產物肌醇-磷酸的積聚。中國金黃田鼠卵巢細胞在丨2孔平板中以每孔2 5 0,0 0 0細胞接種。在培育於中國金黃田鼠印巢細胞培養基中4天後，通過過夜培育，細胞以0.025微居里/毫升3H -肌醇負荷。以磷酸鹽緩衝的鹽水洗滌，去除細胞外放射性。在孔内，添加氣化鋰，使最後濃度爲〇. i mM，同時添加或不添加受試化合物，培育在3 7 °C繼續1 5分鐘。添加 P物質至孔内’使最後濃度爲0.3 mM，以活化人類NKIR。在3 7 °C培育3 0分鐘後，去除培養基，並添加〇 ·丨n鹽酸。母孔在4 C以聲波處理，並以三氣甲燒/曱醇（1 : 1)萃取。水相加至1毫升Dowex AG 1x8離子交換柱。柱以〇. 1N 曱酸洗滌’隨後以0.025M甲酸銨-〇·ιν甲酸洗滌。肌醇-嶙酸以0.2Μ甲酸銨-0.1Ν甲酸洗脱，並以々計數器定量。本化合物的活性也可由Lei等，<<英國藥理學雜誌>>， 1M, 261 - 262 (1992)公佈的分析來展示。本發明的化合物在治療以存在過量活性速激肽（特定言之 P物質）爲特徵的大量臨床情況中具有價値。因此，例如，過量活性速激肽（特定言之p物質）涉及於中樞神經系統的多種疾病中。這類疾病包括心境障礙，諸如抑鬱症或更特定言之抑鬱障礙，例如，單獨偶發的或復發性主要抑鬱障礙和心緒不良，或雙相性精神障礙，例如，I 相雙相性精神障礙，；[丨相雙相性精神障礙和循環性精神障礙，焦慮症，諸如有或沒有廣場恐怖的恐慌病，無恐慌病 ____-15-_ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐) -*~~ -- * ， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

577887 A7 B7 五、發明説明（13 ) 場恐怖，特定的恐懼症，例如，特定動物恐懼症，社會恐懼症，強迫_人 &、0广％激陸史“ Β 應激障礙包括外傷後應請閲讀背 i，事項再丨填寫本頁障礙和爾激障礙和普遍焦慮症：精神分裂症和其他 2神病，例如，精神分裂症樣疾病，情感性分裂疾病，妄二：，性精神病，共同性精神病和具有妄想或幻覺的精神病^妄，癡呆和遺忘和其他認知或神 =如阿兹海默氏症、老年性療呆，阿兹海默氏症類： ::::血管性f呆和其他瘦呆，例如，由於人類免疫缺母疾病頭„[5外傷、帕金森氏病、杭廷镇氏舞蹈病、氏病、傳染性海綿樣腦病或多種病因所引起的；帕金 ’氏病和其他錐體外運動疾病，諸如藥物誘發的運動疾訂 1惡抗精神病藥誘發的帕金森氏症候群、抗精神病、“ /正|群、抗精神病藥誘發的急性肌張力異常、尸於 :病樂料的急性靜坐不能、抗精神病藥誘發性^ 藥㈣發的體位性震顫，·與物質有關的疾病由使 0 "本井丙胺（或苯異丙胺樣物質）、咖啡因、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑和氣溶膠推進劑、尼古丁、類鸦片、非那格里西亭（phenylglycidine)衍生物、鎮靜劑慮劑而引起’與物質有關的疾病包括藥痕和溢 : 母、撤退症狀、中毒性譫妄、撤退性譫妄、持續性礙呆1神病、心境障礙、焦慮症、性機能障礙和睡眠障礙、’钃濁··伸舌樣癡呆症候群：脱髓鞲疾病諸如多發性硬 = (MS)和肌萎縮性側索硬化（ALS)和其他神經病理性病周邊神經病變，例％糖尿病和化療誘發的神經病變 -16- 本紙張尺度剌中國兩蘇(CNS ) A4規格(2j^~~ "887 "887 經濟、那中央標準局員工消費合作社印f A7 _____ 五、發明説明（14 ) 和疱療後神經痛、三叉神經痛、節段性或肋間神經痛和其他神經痛：以及由於急性或慢性大腦血管損傷諸如腦梗篆、蛛網膜下出血或腦水腫等所致的大腦血管病變。速激肽，特定言之P物質，活性也涉及於傷害感受和疼痛。、本發明的化合物故可用於預防或治療疼痛居主要地位的疾病和情況，其中包括軟組織和周邊損傷，諸如急性外傷、骨關節炎、類風濕性關節炎、肌肉骨骼疼痛，特定言之在外傷後，脊痛、肌筋膜痛症候群、頭痛、外陰切開^ 和燒傷；深邵和内臟疼痛，諸如心痛、肌肉痛、眼痛、口面痛，例如，牙痛，腹痛，婦科疼痛，例如，痛經和分挽 2 :與神經和神經根損傷有關的疼痛，諸如與周邊神經病變有關的疼痛，例如，神經抽出術和臂叢抽出術，截肢術、周邊神經病變、三叉神經痛、不典型面痛、神經根損傷和蛛網膜炎：與癌有關的疼痛，常稱作癌痛：中樞神經系統疼痛，諸如由於脊髓或腦幹損傷引起的：下背部痛、坐骨神經痛：關節強硬性脊椎炎，痛風：及及瘢痕痛。速激肽，特定言之p物質，拮抗劑也可用於治療呼吸系統疾病，特定言之與過量黏液分泌有關的疾病，諸如氣道慢性阻塞性疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊腫性纖維化和哮喘、成人呼吸窘迫症候群和支氣管痙攣：炎症性疾病諸如炎症性腸病、牛皮癬、纖維織炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、搔癢和日灼：過敏反應諸如濕療和鼻炎：超敏感反應疾病諸如毒葉藤：眼病諸如結膜炎和春季結膜炎等；與細胞增殖有關的眼部情況諸如增殖性玻璃體視網膜 _ -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) " ------- ， * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、發明説明（15) 病受’皮膚疾病諸如接觸性皮炎、遺傳性過敏性皮炎、蓴麻疹和其他濕疹樣皮炎。速激肽，特定言之P物質，拮抗劑也可用於治療贅生物，其中包括乳腺腫瘤、神經節胚細胞瘤和小細胞癌諸如小細胞肺癌。速激肽，特定言之P物質，拮抗劑也可用於治療胃腸道 (GI)疾病’其中包括GI道炎症性病變和疾病諸如胃炎、胃十一札腸潰瘍、胃癌、胃淋巴組織瘤、與内臟神經調控有關的疾病，潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、過敏性大腸症候群和嘔吐，其中包括急性、延遲的或提前出現的嘔吐諸如由化療、輻射、毒素、病毒或細菌感染、妊娠、前庭疾病 ^例如，暈動病、眩暈、頭昏眼花和耳性眩暈病）、手術、周期性偏頭痛、顧内壓變化、胃食道反射病、胃酸過多性消=不良、過度沉溺於食物和酗酒、胃酸過多、胃灼熱或食道内燒灼感（例如，偶發的、夜間發作的或膳食誘又、艮迢内燒灼感）以及消化不良所誘發的嘔吐。 :激定言之?物質，拮抗劑也可用於治療多種其他 ^良^、·與應激有關的驅體疾病：交感反射性營養和心候群：有害免疫反應諸如移植組織的排斥良瘡=抑制作用有關的疾病諸如系統性紅斑 :::活素化療導致的血裝外渗，膀耽功能失調諸膠原疾二::：ΓΚ肌反射尤進和小便失禁：纖維變性和管声攣性"V揭和嗜曙紅片吸蟲病：由血管擴張和血丰^病導致的血流障礙諸如絞痛、血管性頭痛、: 577887 A7 B7 五、發明説明（16 :性偏頭痛和雷諾氏病：以及歸因於或與以上情況(尤在周期性偏頭痛中疼痛的傳播）有關聯的疼痛或傷害感受。本發明的化合物在合併治療以上情況（特定言之在合併,、A 療手術後疼痛和手術後惡心㈣吐）時也具有價値。本發明的化合物在治療„區吐時特別有用，丨中包括拿性、延遲的：提前出現的嘔吐，諸如由化療、輻射、：素:妊娠、、前庭疾病、運動、手術、周期性偏頭痛和顧内壓變化所謗發的嘔吐。最特別的是，本發明的化合物在治療由抗腫瘤（細胞毒性）劑（包括在癌症化療中常規使用的= 些）所謗發的嘔吐時是有用的。這類化療劑的實例包括烷化劑，例如，氮芥、伸乙基亞胺化合物、磺酸烷基酯和具有烷基化作用的其他化合物諸如亞硝基脲、順鉑和氮烯咪唑胺；抗代謝物，例如，葉酸、嘴呤或嘧碇拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如，長春花屬生物驗和鬼臼毒衍生物；以及細胞毒性抗生素。經濟部中央標準局員工消費合作社印製化療劑的特例如由D. J · Stewart在 << 惡心和唱吐：最近研死和臨床進展〉〉，編輯j Ku chare zyk等人，CRC Press Inc ·，博卡拉頓，佛羅里達州，美國（199ι)，i77_2〇3頁，尤其是188頁敘述。常用化療劑包括順鉑、氮晞咪唑胺 (DTIC)、放線菌素、氮齐、鏈脲黴素、環磷醯胺、亞硝基脲氮芥（BCNU)、環己亞硝脲（CCNU)、阿黴素（亞德里亞黴素）、道諾紅黴素、丙卡巴肼、絲裂黴素、阿糖胞甞、依托泊荅、胺甲蝶呤、5 -氟尿嘧啶、長春花鹼、長春新鹼、博萊黴素和苯丁酸氮芥[R· J. Gralia等，<< 癌症治療報告 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（17) >>，68(1)，163-1 72 (1984)] 0 本發明的化合物也可用於治療由輻射（其中包括輕射治療 ;者如在m療癌症時，或無射病）誘發的呕吐；以及可用於治療手術後惡心和呕吐。對於治療某些情況，本發明的化合物要與另一藥理活性劑合用。要懂得本發明的化合物可與另一治療劑同用，作爲複合藥劑，同時，分別或連續使用，以緩解嘔吐。這類複合製劑可，例如，取雙層包裝型式。本發明的另一方面包括本發明的化合物與5-羥色胺3拮抗训口用，诸如奥丹亞龍、格蘭西龍、由匹亞龍或紮替西龍 (zatisteron)或其他抗嘔吐藥物，例如，地塞米松或多巴胺拮抗劑諸如甲氧氣普胺。此外，本發明的化合物可與抗炎症性皮質類固醇（諸如地塞米松）合併投藥。此外，本發明的化合物可與化療劑（諸如烷化劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑或細胞毒性抗生素，如上所述)合併投藥。總之，用於每類複万的已知治療劑之目前使用的劑量是合適的。怒满部中央標準局t貝工消費合作社印f 當以F· D· TattersaU等在 << 歐洲藥理學雜誌〉〉，（1993) 2M，R5-R6中所述順鉑誘發的嘔吐雪貂模型測試時，發現本發月的化合物能減弱由順鉑誘發的惡心和嘔吐。本發明的化合物在治療疼痛或傷害感受和/或炎症和與此有關的病變（諸如，例如，神經病變，諸如糖尿病性和化療身&的神經病變，疱療後和其他神經痛，哮喘，骨關節火’類風濕性關節炎以及頭痛，其中包括周期性偏頭痛、心ϋ和'(¾性緊張性頭痛、偏頭神經痛、顧下頜痛和上領竇

/δδ/ 、發明説明（18) 痛）中特別有用。本發明另按昭另—方…發，供本發明的化合物用於治療。物以二是供本發明的化合物用於製造藥機能失:過里速激肽(尤其是。物質)相關聯的生理口本1明也&供方法，用於治療或預防與過量是p物質）相關聯的生理機能失調，該法包^ 。者 :::::減少速激肚的本發明化合物或包含本發二經濟部中央標準局員Μ消費合作社印繁本：：=t些情況，要與另一藥理活性劑合併使用按照 ’，"物。例如，爲了治療呼吸系統疾病（諸如哮 %)，本發明的化合物可與支氣管擴張劑(諸如心腎上腺素能党體拮抗劑或作用於NK_2受體的速激月太枯抗劑）合用本發明的化合物與支氣管擴張劑可向患者同時、連續或口併技C爲了冶療對神經激肽]和神經激肽_ 2兩者都而進行^抗的f-月π ’其中包括與支氣管收縮和/或氣道中血漿滲出相關聯的病變，諸如哮喘、慢性支氣管炎、氣道叛病或囊腫性纖維素，本發明的化合物可與作用於神經激肽-2觉體的速激肽拮抗劑或與作用於神經激肽“和神經激肽-2受體兩者的速激肽受體拮抗劑合用。同樣，本發明的化合物可與白三烯拮抗劑一起使用，後者濞如白二烯ρ4拮抗劑諸如選自在歐洲專利説明書號〇,480,717和0,604，m以及在4目專利號4,859,692和 5,270,324中公佈的那些中的化合物。此合併用藥在治療諸如哮喘、慢性支氣管炎和咳嗷的呼吸系統中特別有用。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577887 A7

577887 A7 B7 五、發明説明（2〇或其酱藥上可接受的鹽。這些類嗎啡鎮痛劑較佳的鹽包括嗎啡碳酸鹽、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡酒石酸鹽、可待因嶙酸鹽、可待因硫酸鹽、二氫可待因二酒石酸鹽、二乙醯嗎啡鹽I鹽、二氫可待因酮二酒石酸鹽、氫嗎啡酮鹽酸鹽、利 §吩酒石酸鹽、羥基二氫嗎啡酮鹽酸鹽、⑽⑴鹽酸鹽、丁丙諾非鹽酸鹽、布托啡諾酒石酸鹽、芬太尼檸檬酸 ^、味替呢鹽酸鹽、美沙_鹽酸鹽、環丁甲錢嗎啤鹽酸鹽、晋洛帕吩鹽酸鹽、普洛帕吩莕磺酸鹽[2_莕磺酸（1 : 1) 一水合物）和鎮痛新鹽酸鹽。八故在本發明的另_方面，提供藥物組合物，包含本發明合物、鎮痛劑以及至少-種醫藥上可接受的載劑或賦 :本發明的另一方面，提供產物，包含本發明的化合物 =痛劑:作爲㈣、分開或連續使用以治療或預防疼痛或倫¥感受的複方製劑。經滴部中央標準局員工消費合作社印製 ::-步懂得，爲了治療或預防抑#症和/或焦慮症， =月的化合物可與抗抑#劑或抗焦慮劑合用。在本發明 :二用：：適抗物類別包括：去甲腎上腺 :劑、選擇性5-邊色胺重攝取抑制劑、單胺氧化酶抑可迚性早胺虱化酶抑制劑、5_羥色胺和去甲腎上 =攝取抑制劑、促腎上較f激素釋放因子（c素二π·腎上腺《體拮抗劑和不典型抗抑t劑。在本。中使用的I類抗抑t劑爲去甲腎上腺^ = 色胺能抗抑鬱劑，諸如米爾塔扎 ^ 卞去甲腎上腺素重攝取本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) a4規 •23- 577887 五、發明説明（21 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁抑制劑的合適例子包括阿米替林、氣丙咪嗪、多夷平、味嗔、三甲丙味嗔、阿莫沙平、地昔帕明、馬二‘林:= 曱阿米替林、瑞波西汀和丙胺環庚烯以及其醫二二可接為的鹽。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑的合適例子包二氧丙胺、三氟戊肟胺、帕羅西汀和舍曲林及其醫藥上可2 f的鹽。單胺氧化酶抑制劑的合適例子包括異嗔吐驢骄、苯乙肼、反苯環丙胺和司立吉林及其醫藥上可接受的鹽。可逆性單胺氧化酶抑制劑的合適例子包括嗎氣貝胺及$醫藥上可接受的鹽。5-羥色胺和去曱腎上腺素重攝取抑制劑的合適例子包括文拉法星及其醫藥上可接受的鹽。促腎上腺皮質激素釋放因子（C R F )拮抗劑的合適例子包括國際專利説明書號世界專利94/13643、世界專利94/13644、世界專利94/13661、世界專利94/13671和世界專利94/136?7中所述的化合物。不典型抗抑鬱劑的合適例子包括丁胺苯丙酮、鍾、奈法唑酮、西布曲明、氯旅三唑酮和氯芊吡醇，及其醫藥上可接受的鹽。在本發明中使用的其他抗抑鏺劑包括阿地唑侖、阿拉丙酯、阿米庚酸、阿米替林/甲胺二鼠合併用藥、阿替派米左爾（atipamez〇ie)、氮雜米安色林、巴嗪晋林、番福拉林（fefuraline)、二苯美命、雙胺笨啕哚、比培那醇、溴法羅明、丁胺苯丙酮、卡羅沙酮、西利克拉明（cericl amine )、氰帕明、西莫沙酮、西酉大普蘭、氯美醇、氣伏胺、達斯皮尼爾（dasepinil)、二甲基乙醇胺、地美替林、二苯氮箪、二苯嘧庚因、屈昔多巴、乙非辛、西泰左拉姆（setazolam)、苯喊三峻酮非莫西汀、紛加請先閱讀背 Λ 之注寫本頁訂 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（22) 賓、非唑拉明、氟恩丙胺、咪唑克生、茚達品、茚氯秦、胺丙4丨嗓、左丙替林、利托克賽丁（ litoxetine)、氯苯咪嗪、美地沙明、甲胺甲咪嗪、美曲吲哚、米安色林、米爾那西潑蘭（milnacipran)、苯噠嗎啉、米爾塔紮平、蒙替菜林（montirelin)、内勃拉西泰姆（mebracetam)、甲苯口惡口坐辛、丙醯芊胺異煙胼、胺苯甲異喹、瑙弗羅奥克塞丁 (norfluoxefine)、奥羅替萊林（orotirelin)、奥沙氟生、匹那西泮、匹林都爾（pirindole)、苯嘧啶、利坦色林、洛利普蘭、色克羅萊明（sercloremine)、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、硫苯醯胺、替尼沙秦、胺苯噁唑酮、沙莫利勃林（thymoliberin)、嘧莕普汀、替氟卡賓、二苯曱氧胺、甲氧乙氮萆、甲苯噁酮、托莫西汀、吡藜醯胺、維喹啉、齊美利定和氯苯说蘋及其醫藥上可接受的鹽，以及黑點葉金絲桃（Hypericum periforatum)，或其萃物。較佳的抗抑醫劑包括選擇性5 -羥色胺抑制劑，特定言之，氟苯氧丙胺、二氟戊肟胺、帕羅西汀和舍曲林及其醫藥上可接受的鹽。經滴部中央標準局K工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 在本發明中使用的合適抗焦慮劑類別包括苯幷二氮革類和5 -羥色胺〗A激動劑或拮抗劑，尤其是5 _羥色胺i a部份激動劑’以及促腎上腺皮質激素釋放因子（c r F )拮抗劑。除苯幷二氮萆類外，抗焦慮劑的其他合適類別爲非苯幷二氮萆類鎮靜-安眠藥物諸如唑吡咀：心境穩定藥物諸如氣巴占、加巴噴丁、拉莫三嗪、洛菜克菜左爾（1〇reclez〇le)、氧醯胺咪嗪、苯幷二噁唑基二甲基戊烯醇和胺己烯酸：以及巴比妥類藥物。本發明中使用的合適苯幷二氮萆類包括 ___ -25- 本紙張尺度適用中5¾標準（CNS ) M規格（2lGx2·酱s -- 577887 A7

阿普峻命、氯氮箪、氯碗西泮、克洛拉塞味特 ⑽⑽剩、苯甲二氮箪、三氣甲地西泮、氯邊二氮卓、隸乳—亂卓和環丙二氮箪，及其醫藥上可接受的鹽。在本發明中使用的5_羥色胺以激動劑或拮抗劑的合適例子G括特疋5《’ 5 _ !色胺i a部份激動劑丁螺環酉同、氟噁克生、吉吡隆、伊沙匹降和啕哚洛爾，及其醫藥接受的鹽。促腎上腺皮質激素釋放因子（crf)枯抗劑的合通例子包括在國際專利説明書號世界專利94/u643、專利94/13644、世界專利94/13661、世界專利94/㈤咏世界專利94/13677中所述的那些化合物。在本發明中所用的另一類抗焦慮劑爲具有蕈毒驗能的膽驗能活性的化人物。這類中的合適化合物包括⑴蕈毒驗能的膽驗能受體种抗劑諸如在歐洲專利説明書號0709093、 0709094和 0773021以及國際專利説明書號世界專利96/12711中所述的那些化合物。本發明中使用的另一類抗焦慮劑爲作用於離子通道的化合物。這類中的合適化合物包括I!胺咪嗔、扭莫三嗉和丙戊酸酯，及其醫藥上可接受的鹽。 Μ.Μ部中央標準局t貝工消費合作社印繁故在本發明的另—方面，提供醫藥組合物，包含本發明的化合物和抗抑#劑或抗焦慮劑，以及至少—種醫藥上可接受的載體或賦形劑。 ”本發明的化合物合用的合適抗精神病藥物包括吩噹嗪、嘍噸、雜環二苯氮革類、丙基苯基酮、二苯基丁基六氫疋和啕％酮類的抗精神病藥物。吩嘧嗪的合適例子包括氣丙秦、美索健嗪、甲硫p達嗪、乙醯吩嗪、氟奮乃靜、本紙張尺度適用中國國 577887 A7 B7 五經滴部中央標準局員工消費合作社印繁、發明説明（24 佩吩嗪和三氟甲哌丙嗪。嘍噸的合適例子包括、乳 '曰> 喧4員和甲哌硫丙硫蒽。二苯氮箪類的合適例子包括氣起 , 、4十和奥蘭沙平（olanzapine)。丙基苯基酮的一個例子爲氟喉咬醇、苯基二丁基六氫吡啶的一個例子爲哌咪清。吲一取_的一個例子爲嗎啉吲酮。其他抗精神病藥物包括洛沙平 n、、板笨酸胺和利螺環酮。要懂得，當與本發明的化合物合用時、精神病藥物可取醫藥上可接受的鹽的型式，例如，& 氣兩嗔鹽酸鹽、美索噠嗪苯磺酸鹽、甲硫噠嗪鹽酸鹽、乙酿吩嗔馬來酸鹽、氟奮乃靜鹽酸鹽、氟奮乃靜庚酸鹽、氟奮乃靜癸酸鹽、三氟甲哌丙嗪鹽酸鹽、甲哌硫丙硫蒽鹽酸鹽、#

弗L 哌啶醇癸酸鹽、洛沙平琥珀酸鹽和嗎啉吲酮鹽酸鹽。佩^ 嗔、氟普4噸、氣氮平、olanzapine、氟喊啶醇、嗓味清和利螺環酮通常以非鹽型式使用。與本發明的化合物合用的其他抗精神病藥物類別包括多巴胺受體拮抗劑，尤其是D2、D3和D4多巴胺受體拮抗劑，以及蕈毒鹼能mi受體激動劑。D2多巴胺受體拮抗劑的一個例子爲化合物PNU-99194A。D4多巴胺受體拮抗劑的一個例子爲PNU-101387。蕈毒鹼能mi受體激動劑的一個例子爲沙諾美林（xanomeline )。與本發明的化合物合用的另一類抗精神病藥物爲5 -羥色胺2A受體拮抗劑，其例子包括MDL 100907和法南西林 (fananserin )。也與本發明的化合物合用的是5 -輕色胺多巴胺拮抗劑（SDAs)，認爲其合併了 5-羥色胺2A和多巴胺受體拮抗劑活性，其例子包括olanzapine和西帕扭西通 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J//887 五 A7 B7 '發明説明（ 25 經濟部中央標準局消費合作社印 dperasidon)。故在本發明的另—方面，提供醫藥組合物=和抗精神病藥物，以及至少一種醫藥上二载體或賦形劑。 J ^發明的化合物和其他藥理上的活性劑可向患者同時、連績或合併投藥。要懂得，當使用本發明的合併投藥時， ^:的化合物與其他藥理活性劑可在同—醫藥上可接受φ，中’ &彳同時投藥。兩者也可在不同的醫藥載體 ,者如同時攝取的通常的口服劑型。專門術語"合併投藥 ’’另外指^匕合物以不同劑型提供，並連續投藥的情況。本發明的化合物之藥理學概況提供機會使其能以低劑量用於治療，從而使不願意要的副反應之危險性降至最小。泰此發明的化合物可以能提供最理想醫藥功效的劑量投予而要以-治療的患病動物和病人。要懂得，在任何特定應用中所需劑量將隨患者而異，不僅與所選的特定化合㈣組合物有關，並且也與投藥途徑、待處理情況的性質“t的年齡和情況'同時投予的藥物、患者特定膳食以及技 =練者公認的其他因素有關，合適的劑量最後在於値班醫師的判斷。 ^治療與過量速激肽有關的情況時，合適的劑量水平通天每仟克患者體重約0·001至50毫克，可單劑或多劑，藥：較佳的是’每天每仟克約〇〇ι至約”毫克；更佳的是，每天每仟克約0.05至約10毫克。例如，在治療涉及痛見、申、工傳導的h況中，合適的劑量水平爲每天每什克約 Z\ 訂 -28- 本紙張尺度適财目國( CNS ) A4規格（21〇^297公着） 577887 A7 •一_______B7_ 五、發明説明（26 ) 一" 0.001至25毫克，較佳的是每天每仟克約〇〇〇5至1〇亳克，尤其是每天每仟克约0.0 1至5毫克。化合物可以每天}至4 次的方案投藥，以每天一或兩次較佳。在治療嘔吐時，合適的劑量水平爲每天每仟克約0·001至1 〇毫克，較佳的是每天每仟克約0.005至5毫克，尤其是每天每仟克約〇〇1至1 耄克。化合物可以每天丨至4次的方案投藥，較佳的是每天一或兩次。在治療或預防中樞神經系統疾病時，合適的劑量水平爲每天每仟克約0.001至10毫克，較佳的是每天每仟克、々0.005至5耄克，尤其是每天每仟克約〇〇1至^亳克。化合物可以每天丨至4次的方案投藥，較佳的是每天_或兩次。 / 要懂得，本發明的化合物在用於任何治療時的需要量不僅隨所選擇的特定化合物或組合物而異，並且也隨投藥途 I待'口療^况的性質以及患者的年齡和情況而異，並且將最後取決於値班醫師之判斷。此發明的醫藥組合物可以醫藥製劑的型式使用，例如，經滴部中央標準局負工消費合作社印¾ =固體、半固體或液體型式，該製劑含有本發明的一個或多個化合物，作爲活性成份，與有機或無機載劑或賦形劑混合，通於外部、胃腸内或胃腸道外應用。活性成份可，例如，與通常的無毒的醫藥上可接受的载體混合，用作片劑、丸劑、膠囊、栓劑、藥液、乳化液、懸浮液和其他適於使用的任何型式。可用的載體爲水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露糖醇、澱粉糊、聚三硅酸鎂… 石、玉米殿粉、角蛋白、膠態二氧化娃、馬終著殿粉、: ---—-— --—._____ 29 - 本紙張尺度 21〇χ297^ 577887 A7 B7 五、發明説明（27 和通用於製造固體、半固體或液體型式製劑的其他载體，此外也可使用輔劑、穩定劑、增稠劑、著色劑和香料。活性對象化合物包含於醫藥組合物中，其量足以對病程和病況產生所需的作用。爲了製備固體組合物諸如片劑，主要活性成份盥醫藥載體（如通常的壓片成份諸如玉米澱粉、乳糖、蔑糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂 '嶙酸二轉或樹膠）和其他醫藥稀釋液（如水）混合，以形成固體調配前組合物，含有本發明的化合物或其無毒的醫藥上可接受的鹽之均^混合物。當將這些調配前組合物稱爲均勻的時，這意味著活2 成份在整個組合物内均勻分佈，以致組合物易被再分爲同樣有㈣單位劑型，諸如片劑、丸劑和膠囊。然後此固體調配前組合物再分爲上述類型的單位劑型，含有從〇1至約 500毫克本發明的活性成份。新組合物的片劑或丸劑可塗層或按另外方式组合’以提供能得到長效優點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含内部劑量部份和外部劑量部份後者爲前者的封皮型式。兩部份可由腸溶衣層分開，後者足以在胃中耐得住分解，使内部能完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用作這類腸溶衣層或覆蓋層，這類材料包括很多聚合酸以及聚合酸與紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素等這類材料的混合物。液體型式（本發明的新組合物可在其中摻合，用於口服或注射投藥）包括水溶液、適當加味的糖漿、水性或油性懸浮液、具有可接受的油（諸如棉籽油、麻油、椰子油或花生油） ____-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f請先閱讀背面之注**事項再填寫本I) _裝· 訂經满部中央標準局負Η消費合作社印掣 0/7887 Α7 Β7 五 M满部中央標準局t貝-X消費合作社印繁

實例、發明説明（28) 或具有適於靜脈内使用的加溶劑或乳化劑之乳化液，以及甘香油劑和類似的醫藥媒介物。用於水性懸浮液的人適分散劑或懸浮劑包括合成樹膠和天然樹膠，諸如μ膠、阿拉伯樹膠、蕩酸鹽、右旋糖肝、羧甲基纖維素納、甲基纖維素、聚乙晞说洛燒離]或明膠。用於吸入法或吹入法的组合物包括在醫藥上可接受的水或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有上述醫藥上可接受的合適賦形劑。較佳的是，組合物經口服或鼻呼吸道途徑投藥，以起局部或全身作用。在醫藥上可接受的較佳無菌溶劑中的組合物可用惰性氣體霧化。霧化的溶液可從霧化器直接吸入，或務化器可連接至面罩、氣帳或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組合物可從以合適方式釋放調配物的裝置投藥，以口服或鼻腔投藥較佳。爲了治療以上提到的臨床情況和疾病，此發明的化合物可在含有通常在醫藥上可接受的無毒載體、佐劑和媒介物的劑量單位調配物中口服、局部、胃腸道外、吸入喷霧或直腸投藥。於此使用的專門術語冒腸遒外包括皮下注射、靜脈内、肌肉内和胸骨内注射或輸注技術。此發明多晶型式之製備法在以下實例中説明。給出以下實例旨在説明本發明，不應認爲是對本發明的範圍或精神實質的限制。 (S ) - (4 ·氟苯基）甘胺酸 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------IT------ (請先閱讀背面之注t事項再填寫本頁) 577887 經满部中央標準局貝工消費合作社印t A7 ________ B7 五、發明説明（29 ) —- 經手性合成：步驟a : 3-(4-氟苯基）乙醯基_4_(8)_苄基_2_噁唑烷酮配備隔片、進氮管、溫度計和磁性攪摔棒的烘乾的丨升三頸燒瓶以氮氣吹洗，並加進在1〇〇毫升無水乙醚中的5〇9克 (33.0毫莫耳）4-氟苯基乙酸溶液。溶液冷卻至·1〇^，以 5.60毫升（40.0毫莫耳）三乙胺處理，隨後以4 3〇毫升（35 〇毫莫耳）三甲基乙醯氣處理。立即形成白色沉澱。所得混合物在1 0 C攪;摔4 0分鐘。然後冷卻至_ 7 $ 。配備隔片和磁性攪拌棒的烘乾的25〇毫升圓底燒瓶以氮氣吹洗，並加進在40毫升乾燥四氫呋喃中的5 31克（3〇.〇毫莫耳）4-(S)_苄基-2-噁唑烷酮溶液。溶液在乾燥冰/丙酮浴内揽拌1 0分鐘’然後緩慢添加在己燒中的丨8 8毫升1 6M η - 丁基鋰落液。1 〇分鐘後，經套管添加鋰化的噁唑烷酮溶液至二頸燒瓶中的混合物内。從所得混合物取去冷卻浴，使溫度升至〇 C。以1 〇〇毫升飽和氣化銨水溶液中止反應，轉和至1升燒瓶，乙酸和四鼠咬喃在眞空中去除。濃縮的混合物分佈於300毫升二氣甲烷和5 〇毫升水之間，分開液層。以200耄升2 Ν鹽酸水溶液和3〇〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，以硫酸鎂乾燥，並在眞空中濃縮。在 400克娃膠上進行閃爍色譜術，用3 : 2 (體積/體積）己燒 /乙醚作洗脱液，得到8.95克油，放置時緩慢固化。從 1 〇 : 1己fe /乙醚再結晶，得到7·89克（8 3 %)白色固體標題化合物，mp 64_66°C。質譜（快速原子轟擊離子源）：m/z

314 (M + H, 100%), 177 (M-ArCH2CO + H, 85%)。h-NMR ____-32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 577887 A7 B7 五、發明説明（30

(400 MHz，CDC13) : β 2.76 (dd，1H，J=13.2, 9.2), 3.26 (dd， J=13.2, 3.2), 4.16-4.34 (m, 4H), 4.65-4.70 (m, 1H), 7.02-7.3 3 (m, 9H)。分析：由 Cl8Hi6FN〇3計算：c 69 〇〇; H 5.15; N，4.47; F，6.06 :實測値：c，68.86; H, 5.14; N, 4.48; F，6.08 〇步驟B : 3_((S)-疊氮基-(4_氟苯基）乙醯基_4_(s)-芊基- 2 -嗔唾燒酮配備隔片、進氮管、溫度計和磁性攪拌棒的烘乾的1升三頸燒瓶以氮氣吹洗，並加進在甲苯中的5 8 · 〇毫升1 Μ雙（三甲基甲娃、力元基）8S胺抑落液和8 5毫升四氯咬喃，冷卻至-7 8 C °配備隔片和磁性攪拌棒的烘乾的25〇毫升圓底燒瓶以氮氣吹洗’並加進在40毫升四氫吱喃中的7.20克（23.0毫莫耳）3 - ( 4 -氟苯基）乙睡基· 4 · ( s )-苄基-2 -嗔峻燒_溶液。酸基ρ惡峻fe酮溶液在乾燥冰/丙酮浴中攪拌丨〇分鐘，然後經套管轉移至雙（二甲基甲娃燒基）酿胺钾溶液内，其速度使混合物的内部溫度維持於_7〇。(：以下。醯基噁唑烷酮燒瓶以1 5毫升四氫呋喃沖洗，沖洗液經套管添加至反應混合物内’所得混合物在-7 8 °C攪拌3 0分鐘。配備隔片和磁性搅掉棒的烘乾的250毫升圓底燒瓶以氮氣吹洗，並加進在4〇毫升四氫呋喃中的1〇·89克（35.0毫莫耳）2,4,6·三異丙基苯基績Si疊氮化物溶液。疊氮化物溶液在乾燥冰/丙酮浴中攪拌1 0分鐘，然後經套管轉移至反應混合物内，其速度使混合物的内部溫度能維持於-70。(：以下。2分鐘後，以6.〇耄升冰乙酸中止反應，取去冷卻浴，混合物在室溫攪拌i 8 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先閱讀背 ιδ 項再) 填寫本頁經滴部中央標率局員工消費合作社印繁 577887 經滴部中央標準局t貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 小時。中止的反應混合物分配於300毫升乙酸乙酯與300毫升50%飽和碳酸氫鈉水溶液間。分離有機層，以硫酸錢乾燥’並在眞空中濃縮。在500克硅膠上進行閃燦色譜術，使用2 : 1(體積/體積），然後i :丨（體積/體積）己二氯甲烷作洗脱液，得到5.45克（6 7%)油狀標題化合物。紅外譜（neat，cm1) : 2104, 1781，1702。i-NMR (400 MHz, CDC13) : ^ 2.86 (dd, 1H，>13.2, 9.6)，3.40 (dd，1=13.2，’ 3.2)，4.09-4.19 (m，2H), 4.62.4.68 (m, 1H)，6.14 (s, ih), 7.07-7.47 (m，9H)。分析：從 C18H15FN403 計算値：C, 61.01; H，4.27; N，15.81; F，5·36 ;實測値：c, 60.99; H， 4.19; N，15.80; F，5.34 〇步驟C : (S)_®氮基-(4 -氣苯基）乙酸在200毫升3 : 1(體積/體積）四氫呋喃/水中的5 4〇克 (15.2毫莫耳）3-((S)-疊氮基-(4-氟苯基）乙醯基_4_(s)-苄基-2 -嗔吐燒酮溶液在冰浴内攪拌1 〇分鐘。添加一份丨2 8 克（3 0 · 4毫莫耳）氫氧化鋰一水合物，所得混合物冷揽拌3 〇分鐘。反應混合物分配於100毫升二氣甲燒與1 〇〇毫升2 5 % 飽和碳酸氫鈉水溶液間，分離液層，以2 X 100毫升二氣曱烷洗滌水層，並以2 N鹽酸水溶液酸化至pH 2。所得混合物以2 X 100毫升乙酸乙酯萃取；合併萃取液，以5 〇毫升飽和氣化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥，並在眞空中濃縮，得到2 · 3 0克（7 7 %)油狀標題化合物，在以下步驟中使用，毋需另行純化。紅外譜（neat，cm-1) : 21 11，1724。iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : ^ 5.06 (s, 1H)，7·08_7·45 (m，4H)， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX297公釐) -- (請先閱讀背面之注·意事項再填寫本頁)

、1T 87 8 77 A7 _______ 發明説明（32) 8·75 (br s，1H)。步驟D : (S)-(4-氟苯基）甘胺酸 2.30克（11·8毫莫耳）（S)-疊氮基-(4-氟苯基）乙酸、250 亳克10%鈀/碳催化劑和160毫升3 : 1(體積/體積）水/ 乙酸的混合物在氫氣下攪拌1 8小時。反應混合物經硅藻土過濾，燒瓶和濾餅以約1升3 : 1 (體積/體積）水/乙酸充分沖洗。濾液在眞空中濃縮至約5 〇毫升體積。添加3 00毫升甲苯，混合物濃縮，得到固體。固體懸浮於1 : 1 (體積 /體積）甲醇/乙醚中，過濾，乾燥，得到L99克（100%) 標題化合物。h-NMR (400 MHz, D20+Na0D) : Θ 3.97 (s, 1H), 6.77 (app t，2H，J = 88)，7·01 (app t，2H，J = 5.6)。經拆開步驟A’ ： 4 -氟苯基乙醯氣 150克（0.974莫耳）4 -氟苯基乙酸和在500毫升甲苯中的1 笔升N，N -二甲基甲醯胺溶液在4 〇以2 0毫升亞硫醯二氯處理，並加熱至40°C。在1.5小時期間逐滴添加另外61 2毫升亞硫Si 一氣。添加後，溶液在5 〇加熱1小時，在眞空中去除溶劑，減壓（1.5毫米汞柱）蒸餾殘餘的油，得到經满部中央標準局員工消費合作社印繁 150.4克（89.5%)標化合物，1313 = 68-70。(：。步驟B’ ：曱基2-溴_2-(4-氟）苯基乙酸鹽 150.4克（〇.872莫耳）4 -氟苯基乙醯氯和174·5克（1〇9莫耳) 溴的混合物在40-50Χ：以石英燈照射5小時。逐滴添加反應混合物至400毫升甲醇内，攪拌溶液16小時。在眞空中^ 除落劑，減壓（1.5毫米汞柱）蒸餾殘餘的油，得到5克 -35- ^7887

、發明説明（33) 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 (92°/。）標題化合物，bp = = ι〇6 -11 〇°C。步驟C ’ ··甲苯（± ) _ ( 4 _氟苯基）甘胺酸在25毫升甲醇中的24.7克（0.1莫耳）甲基2-溴-2-(4-氟）笨基乙酸鹽和2·28克（0.01莫耳）苄基三乙基氯化銨溶液以 6.8克（〇· 1 〇5莫耳）疊氮化鈉處理，所得混合物在室溫攪拌 2 0小時。過濾反應混合物；濾液以5 0毫升甲醇稀釋，在〇·5克10%鈀/碳存在下在5〇磅/平方英寸氫化1小時。過遽溶液，在眞空中去除溶劑。殘餘物分配於i 〇 %碳酸鈉水溶液與乙酸乙酯間。以水、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機相’以硫酸鎂乾燥，並在眞空中濃縮，得到9.8克油狀標題化合物。步·骤D’ ：甲基（s)_(4·氟苯基）甘胺酸酯在110毫升7 : 1(體積/體積）乙醇/水中的58 4克甲基 (± ) - 4 -氟苯基甘胺酸酯溶液與在丨丨〇毫升7 :丨（體積/體積）乙醇/水中的28.6克（0.0799莫耳）〇,〇，_( + )_二苯甲醯基酒石酸（（ + )_DBT)(28.6克，0.0799莫耳）溶液混合，使所得’容液在室溫熟化。在結晶完成後，添加乙酸乙酯（220 笔升所得混合物冷卻至-2 0 X：，過濾，得到32.4克甲基 (s)_(4 -氟苯基）甘胺酸酯，（ + )_dbT鹽（對映體過量 -9 a · 2 %)。在眞空中濃縮母液，通過分配於乙酸乙酯與破 §艾鈉水落液之間，釋出游離鹼。在丨丨〇毫升7 :丨（體積/體積）乙醇/水中的如此獲得的游離鹼溶液，與在11 〇毫升 7 : 1(體積/體積）乙醇/水中的28.6克（0.0799莫耳）〇,〇，_(-)二苯甲醯基酒石酸（（-)-DBT)(28.6克， ___ -36- 本紙張尺度適财⑽）》4麟（2似297公董） ~—' ' (請先閱讀背面之注1意事項再填寫本頁) ί裝· 、1Τ -J— I —J.. 577887 五、發明説明（34 經满部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 0·0799莫耳）落液混合，使所得溶液在室溫熟化。在結晶完成後，添加乙酸乙醋（22〇毫升），所得混合物冷卻至_2〇 C，過濾，得到47 0克甲基（R)_(4_氟苯基）甘胺酸酯，（_ )-DBT鹽（對映體過量=75·8%)。再循環母液並添加（ + )_ DBT，得到第二批7 4克（8)_(4_氟苯基）甘胺酸酯，（ + )_ DBT鹽（對映體過量=96·4%)。在2〇〇毫升7 :丨（體積乂體積）乙鮮/水中合併兩批（s)胺基酯（39 8克），加熱3〇分 ίέ θ卻土皇溫。添加乙酸乙酉旨，冷卻，過滤，得到3 1.7 克（s)(4 -氟苯基）甘胺酸酯，（ + )_〇Βτ鹽（對映體過量 >98%)。對映體過量以手性高效液相色譜法（Cwwnpah CR( + ) 5 %甲醇在高氯酸水溶液内，2，15毫升/分， 4〇 C，200毫微米）測定。17 5克（8卜（4-氟苯基）甘胺酸酤、（ + )_DBT鹽和3 2毫升5·5Ν鹽酸（32毫升）的混合物在迴流裝置内加熱15小時。反應混合物在眞空中濃縮，殘餘物溶於40毫升水中。水溶液以3χ3〇毫升乙酸乙酯洗滌，刀離液層。水層ρ Η用氫氧化銨調節至7，過濾沉澱的固月迁’得到7·4克標題化合物（對映體過量二Μ』％) 〇實例2 S ) · ( 4 -氟苯基）· 4 -芊基_ 2 -嗎。林酮步驟A : N -苄基（s)-(4 -氟苯基）甘胺酸在1 1 · 1亳升]N氫氧化鈉水溶液和1 1毫升甲醇中的丨.8 7克 (11.05^莫耳）（SM4 -氟苯基）-甘胺酸和1.12毫升（ιι·ΐ毫旲耳）笨甲醛溶液在0 r以165毫克（4 4毫莫耳）氫化硼鈉處理。取去冷卻浴，所得混合物在室溫攪拌3 〇分鐘。添加第 -37- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS ) M規格（2似297公菱） (請先閱讀背面之注，意事項再填寫本頁)

577887 A7 ________^_ B7___ 五、發明説明（35 ) 二份苯甲酸（1. 1 2毫升，1 1 · 1毫莫耳）和氫化硼鈉（丨65毫克，4.4毫莫耳）至反應混合物内，並繼續攪拌15小時。反應混合物分配於1 00毫升乙醚與5 〇毫升水間，分離液層。分離水層，過濾以去除小量不溶物。濾液以2 N鹽酸水溶液酸化至pH 5，過濾已沉澱的固體，以水然後以乙醚充分沖洗’乾燥’得到1·95克標題化合物。iH-NmR (400 MHz, D2〇+NaOD):J3.33(Abq，2H,J = 8.4)，3.85(s，lH)，6.79- 7·16 (m，AH)。步驟B : 3 _ ( S ) · ( 4 _氟苯基）_ 4 -苄基-2 嗎琳酉同 1.95克（7.5愛莫耳）N ·苄基（S ) _ 4 ·氟苯基）甘胺酸、3.90 毫升（22.5毫莫耳）>4，]\1-二異丙基乙胺、65〇毫升（75〇毫莫耳）1，2 -二溴乙烷和4 0毫升N , N -二甲基甲醯胺的混合物在100 °C攪拌2 0小時（出現的所有固體都在加溫時溶解）。冷卻反應混合物’並在眞空中濃縮。殘餘物分配於250毫升乙醚與100毫升0.5N硫酸氫鉀溶液間，分離液層。以10〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、3 X 150毫升水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並在眞空中濃縮。在125克硅膠上行閃爍色譜法，用3 : 1 (體積/體積）己燒/乙醚爲洗脱液，得到丨5 8克經濟部中央標準局負Μ消費合作社印繁 (74%)油狀標題化合物。1H-NMR (400 MHz CDCI3) : $ 2.65 (dt，1H，J = 3.2，12.8)，3.00 (dt，1H, J=12.8, 2.8)，3.16 (d，1H，J二 13.6)，’.76 (d，1H，J=13 6)，4.24 (s，ih)，4.37 (dt， 1H, J=13.2, 3.2), 4.54 (dt, 1H, J = 2.8, 13.2), 7.07-7.56 (m, ____________~ 38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） /δδ/ 五、發明説明（36 A7 B7 經满部中央標準局員工消費合作社印f (R) 雙（二氟甲基）苯甲酿氧基基-4 _芊基嗎啉（氟）卒在^0二升乾燦四氫呋喃中的2·67克（10.0毫莫耳）3-(R)· (二、氟卜苯基J4·+基·2·嗎4酮溶液冷卻至-78X：。冷卻的 ::以12.5笔升i ·〇Μ 在四氫呋喃中的溶液) 處理，内邵反應溫度維持於-7〇χ：以下。所得溶液冷檀掉 45分鐘，加進3.6〇毫升（2〇〇毫莫耳）3,5-雙（三氟甲旬苯 Y醯虱。所得黃色混合物冷攪拌30分鐘，並以50毫升飽和妷酸氫鈉水落從中止反應。中止反應的混合物分配於毫升乙醚與50毫升水間，分離液層。有機層以硫酸鎂乾 ‘。水層以300耄升乙醚萃取；乾燥萃取液，並與原來的有機層合併。合併的有機物在眞空中濃縮。在15〇克硅膠上行閃爍色譜法，用37 : 3(體積/體積）己烷/乙醚作洗脱液，得到固體標題化合物（得率8 3 %)。質譜（快速原子轟

擊離子源）：m/z 528 (M + H, 25%), 270 (100%)。h-NMR (CDC13, 400 MHz, ppm) ： ci 2.50 (dt, J = 3.2, 12.0, 1H), 2.96 (app d, J=12.0, 1H)，2.98 (d, J二 13.6, 1H)，3.74-3.78 (m，1H)，3·81 (d，J二2.8, 1H)，3.94 (d, J:13.6，1H)，4.19 (dt, J-2.0，12.0)，6.20 (d, J = 2.8，lH)，6.99(t，J = 8.4,2H)，7.27_ 7.38 (m，5H), 7.52-7.56 (m，2H), 8.09 (s，1H), 8.46 (s, 2H)。實例4 二甲基環戊二烯鈦在50毫升乙醚中2.49克（1〇·〇毫莫耳）環戊二烯鈦二氯化 -39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注·意事項再填寫本頁)

)77887 A7 B7 五、發明説明（37 物溶液在黑暗中在0°C以在乙醚中的Π.5毫升曱基鋰溶液處理，維持内部溫度在5。。以下。所得黃/橙混合物在室溫攪拌30分鐘，緩慢添加25克冰以中止反應。中止反應的混合物以50毫升乙醚和25毫升水稀釋，分離液層。有機層以硫酸鎂乾燥，在眞空中濃縮，得到2.03克（98%)光敏性固體標題化合物。二甲基環戊二晞鈦可在甲苯中作爲 Ί液至少儲存兩星期而無明顯化學降解。！η_νμκ_ (cdci3 200 MHz，ppm) : d 0·15 (s，6H)，6.06 (s, 10H)。實例5 2_(R)_(1_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基卜3_(s)_(4_ 氟）-苯基-4-字基嗎淋在35毫升1 : ：!(體積/體積）四氫呋喃/甲苯中的4.9毫莫耳2-(R)-(3,5·雙（三氟甲基）_苯甲醯氧基）_3-(s)_(4-氟）苯基_4_芊基嗎啉和2.50克（12.0毫莫耳）二甲基環戊二烯鈦溶液在油浴中於8 (TC攪拌16小時。冷卻反應混合物，並在眞空中濃縮。在150克硅膠上行閃爍色譜法，用3 : 1 (體積/體積）己烷/二氣甲烷爲洗脱液，得到固體標題化合物（得率6 0 %)。質譜（快速原子轟擊離子源）：m/z 526 (M + H，75%)，270 (100%)。i-NMR (CDC13，400 MHz， ppm) : d 2·42 (dt，J = 3.6，12.0), 2.90 (app d，J=12.0，1H)， 2.91 (d, J=13.6, 1H), 3.62-3.66 (m，1H), 3.72 (d，J二2·6), 3.94 (d, J二 13·6, 1H), 4·09 (dt, J = 2.4，12.0，1H), 4.75 (d, J = 3.2, 1H), 4.82 (d，J二3.2, 1H), 5.32 (d, J:2.6，1H)，7.09 (t， J = 8.8, 2H)，7.24-7.33 (m，5H)，7·58_7·62 (m，2H)，7.80 (s， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背 ft Ϊ 事項再- 填 I裝頁

I 訂經滴部中央標率局員工消費合作社印繁 ^//887 A7 '^—— ----B7 五、發明説明（38 ) 1H), 7.90 (s, 2H) 〇實例6 2_(&)-(1-(8)-3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(§)_ (4:氟）冬基嗎4和2-(r)_( 三氣甲基）苯基) 乙氧基）-3 - ( S ) - ( 4 -氟）笨基嗎啉在40毫升無水酒精中的183克（35毫莫耳） (3，^雙（三氟甲基）苯基）乙烯氧基）_3_(§)_(4_氟）_苯基_ 4/苄基嗎啉和800亳克5%鍺/氧化鋁催化劑的混合物在氫氣下揽掉24小時。催化劑濾入硅藻土填料；反應燒瓶和濾餅=200毫升乙酸乙酯沖洗。濾液在眞空中濃縮，殘餘物在南度眞2 ( 1耄米汞柱，室溫）下抽乾。經滴部中央標準局員工消費合作社印製殘餘物在4 0笔升異丙醇中再溶解，添加8〇〇毫克丨〇 %鈀 /碳催化劑，所得混合物在氫氣下攪拌24小時。催化劑濾入硅藻土％料：反應燒瓶和濾餅以2〇〇毫升乙酸乙酯沖洗。濾、液在眞空中濃縮。在5 〇克娃膠上行閃爍色譜法，用 2 : 1 (體積/體積）己烷/乙醚作爲洗脱液，得到283毫克 2-(11)_(1-(8)-3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(8)_ (4_氟）苯基嗎啉和763毫克2-(R)-( 1-(11)-(3,5_雙（三氣甲基）苯基）乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基嗎啉，兩者都爲油（總得率68%)。對於2-(R)_(1_(S)_3,5·雙（三氟甲基）苯基乙氧基）-3-( S)-(4-氟）苯基嗎啉：質譜（快速原子鼻擊離子源）：m/z 438 (M + H，65%), 180 (100%)。tNMR (CDC13 400 MHz, ppm) : θ 1·47 (d，J = 6.8，3H)，1 87 (br s, m) 3.03 (dd, J = 2.8, 12.8)，3.17 (dt, J = 4.0, 12.4, ih) 3 43-3 47 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐) ^77887 A7 B7 五、發明説明（39 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 (πι, 1Η), 3.80 (dt, J = 3.2, 11.6), 4.10 (d, J = 2.2, 1H), 4.70 (q, : = 6.8,111),4.8 7((1,) = 2.2,11^),6.99-7.03 (111,2^1),7.23-7.27 (m, 2H)，7.63 (s，2H)，7.66 (s，1H)。對於 2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3-(S)-(4 -氟）苯基嗎琳：質譜（快速原子轟擊離子源）：m/z 438 (M + H，75%)， 180 (100%) 〇 W NMR (CDC13, 400 MHz，ppm) : β 1.16 (d， ^6.8), 1.80 (br s, 1H), 3.13 (dd, J = 3.2, 12.4), 3.23 (dt, J = 3.6, 12.4), 3.63 (dd，J = 2.4，11.2)，4.01 (d，J = 2.4，1H)， 4.13 (dt，J = 3.2，12.0)，4.42 (d，J = 2.4，1H)，4.19 (q，J = 6.8, 1H)，7.04-7.09 (m，2H)，7.27-7.40 (m，4H), 7.73 (s，1H)。 .實例7 2-(11)-(1-(11)-(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3_(8)_ (4 -氟）苯基-4 - ( 3 _ ( 5 ·氧-l，2，4 -三唑幷）甲基嗎啉 A步：N -甲基羧基-2-氣乙醯胺基腙在3 5毫升乾燥甲醇中的5.0克（66.2毫莫耳）氣乙腈溶液冷卻至0°C，並以0.105克（1.9毫莫耳）甲醇鈉處理。取去冰浴’在室溫攪拌混合物3 0分鐘。然後添加〇 · 1 1 〇毫升（1 9毫莫耳）乙酸和5·8克（64.9毫莫耳）羧酸甲肼至反應物内。在罜溫攪拌3 0分鐘後，懸浮液在眞空中濃縮，置於高度眞空管線上過夜，得到10.5克（98%)黃色粉末，其中一部份在以下C步中使用。步驟Β : 2_(11)-(1-(]1)_(3,5_雙（三氟曱基）苯基）乙氧基 3-(S)-(4•氟）苯基_4_(2_(Ν -甲基羧基-乙醯胺基膝幷）嗎琳

(請先閱讀背面之注•意事項再填寫本頁)

、1T -J1 n —4f · A7 B7 五、發明説明（40 在1 7毫升乙腈中的945亳存a甘、見（2」駕：吴耳）2-(r)_(i_(r)_ μ-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3_(s)-(4_氣）苯基嗎請閱讀背 ft 意事項」再‘ ▲ 填零舄 ήέ 本衣頁淋、447毫克（2·7毫莫耳）N-曱基幾基.2-氣乙酸胺基腙和 0.78毫升(4.5毫莫耳)Ν，Ν·二異丙基乙胺溶液在室溫攪拌 20小時。^應物在眞空中濃縮，殘餘物分配於冗毫升二氣甲烷與2 5笔升水間。分離有機相，以硫酸鎂乾燥，並在眞艾中濃縮。在5 0克硅膠上行閃爍色譜法，用5 〇 : ι : 1二乳曱燒/甲醇/氫氧錢作爲洗脱液，得到112克（9〇%) 泡沫體標題化合物。步驟C : 2-(11)-(1-(11)_(3,5-雙（三氟甲基）苯基）乙氧基卜 3-(S)-(4-氟）苯基_4_(3_(5_氧代三唑幷）甲基嗎嘛訂經浠部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ 在15毫升二甲苯中的丨·…克（1 8毫莫耳）2-(r)_(1_(r)_ (3,5-雙（二氟曱基）苯基）乙氧基）_3_(8卜（4_氟）苯基_4-(2 - (N -甲基羧基-乙醯胺基腙幷）嗎啉溶液在迴流裝置内加熱2小時。冷卻反應物，並在眞空中濃縮。在5 〇克硅膠上行閃爍色譜法，使用5 0 : 1 ··〇· 1二氯甲烷/甲醇/氫氧化按作爲洗脱液，得到固體標題化合物（得率7 9 %)。質譜（快速原子轟擊離子源）：m/z 535 (M + H, 100%), 277 (60%), 4 NMR (CDCI3 + CD3OD, 400 MHz, ppm) ： δ 1,48 (d, J = 6.8, 3H)，2.52 (app t, J二 10.4, 1H)，2.85-2.88(m，2H)，3.47 (d, J二2.8，1H)，3.63 (d, J=14.4，1H), 3.70 (dd，J = 2.0, 11·6, 1H), 4.24 (app t, J-10.8, 1H), 4.35 (d, J-2.8, 1H), 4.91 (q, J = 6.8, 1H), 7.07 (app t, J二8·4, 2H), 7.15 (s, 2H)，7.37-7.40 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（ (m, 2H)，7.65 (s，1H)。分析：按C23h2iF7N4〇3計算：c, 51.69; Η, 3.96; N，10.48; F，24.88。實測値：C，51.74; H， 4·〇4; Ν，10.50; F，2冬59。由弗法製備的一個樣品隨後證實爲夕晶11型。其特欲爲X _線粉末衍射圖案的主要反射约在：12.6，16.7，17.1，17.2，18.0 , 20.1，20.6， 21.1，22.8，23.9 和 24·8〇 (2 Θ )。實例8 二甲基環戊二烯鈦經濟部中央標準局員工消費合作社印乘在1小時期間，添加甲基氯化鎂（CH3MgC1)(75〇毫升， 3.0M，在四氫呋喃中，2·25莫耳）至冷卻至_5。〇(内部溫度）在曱苯（2.75升）中的充分攪拌的漿料環戊二烯鈦二氣化物 (Cp2TiCl2)(249克，ΐ·〇〇莫耳）内，溫度維持於以下。所得橙色漿料在0-5 X：熟化i小時，或直至不溶性紫色 CpJiCb已經溶解。進行核磁共振法，以證實反應已告完成（見下），然後入維持於0_51的6%氯化銨水溶液（7〇〇毫汁）中中止反應。分離液層，有機相以冷水（3 X 5 75毫升）和鹽水（575 ¾升）洗滌，然後以硫酸鈉（22〇克）乾燥。過濾的有機層揮發至1 · 5什克（内部溫度維持於2 5。或更低）。 4核磁共振重量％分析顯示溶液含有187克產物，在甲笨/四氫呋喃中的12.5重量％溶液）。在典型情況下，物枓純度大於95%，僅含痕量啓動物料和_甲基中間物。六液可進-步濃縮至K0仟克，得到在甲笨中的18重量液，使其更易於分析。然而，小量四氫呋喃的存在增二化合物的穩定，法。將物料在氮氣下於代储存於密曰封俨 -44 - ^/7887 A7 B7 五、經濟部中央標準局負工消費合作社印繁發明説明（42 請先閱讀背事項再‘ 填寫本頁中。1H NMR Cp2T!(CH3)2 : d 6.05 (s, ι〇η),·〇·〇5 (s, 6H)。 Cp2TiCl(CHm 6·22 (S，10H)，0·80 (s，3H)。Cp2TiCl2 · “·56 (s，10H)。％ NMR Cp2Ti(CH3)2 · d il3 2〇 (μ) 45.77 ((CH3)2)。Cp2TiClCH3 ·· j n5 86 (Cp2)，5〇叨 (CH3) o Cp2TiCl2 : 120.18。實例9 4·氟·α·[(苯基甲基）胺基]苯乙酸 4-氟苯曱醛（7.0什克，56.4莫耳）添加至在水（5〇升）中的焦亞硫酸鈉（5.76仟克，30.3莫耳）溶液内，並以曱醇（5升）沖洗。添加氰化鈉（2.83仟克，57.7莫耳），並以水（3升）沖洗。在冷卻至8°C之前，每批在2 5 °C攪拌15分鐘。添加在甲醇（11升）中的苄胺（6.04仟克，56·4莫耳）溶液。每批加溫至34°C，並攪拌2小時。添加水（23升），每批以乙酸異丙酯（30升）萃取。有機層以水（2 x 1〇升）洗滌，隨後以飽和氯化鈉水溶液（1 〇升）洗條，然後減壓揮發，得到腈化合物。每批溶於二甲基亞颯（50升）。添加碳酸鉀（3·27仟克， 23.7莫耳），以二甲基亞颯（6升）沖洗。添加在水中的過氧化氫溶液（30%，9.43升，83.2莫耳），每批在室溫攪拌過夜。每批以水（12〇升）稀釋，並冷卻至13乇。過濾每批，濾' 餅以水（5 0升）洗滌，所得醯胺化合物在濾器上乾燥，然後在工業用甲醇變性酒精（3 8升）中調成漿。添加在水（1升）中的氫氧化鈉顆粒（3.27仟克，81.75毫莫耳）溶液至每批内’並以工業用甲醇變性酒精（6升）沖洗。在迴流裝置（8 0°C )内加熱3.5小時後，每批蒸餾至較小體 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（43 請先閲讀背之注意· 事項再、積，去除工業用甲醇變性酒精。每批以水（1 00升）稀釋，並以乙酸異丙酯（3 0升）萃取。分離液層，以濃鹽酸酸化水層至pH 5 - 6。過濾沉澱的固體，以水（2 X 1 〇升）洗滌，然後收集並在眞空下乾燥，得到丨2.3仟克（從4 ·氟苯甲醛的得率爲8 4 %) 4 -氟-“-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸。實例1 0 4 -氟[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯鹽酸鹽 4_氟-α-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸（122仟克，471莫耳）在甲醇（3 7升）内調成漿，然後在混合物内通氣化氫氣體。所得漿料在3 5 - 4 5 °C攪拌3小時，然後經蒸餾濃縮至3 〇 - 3 5 升。添加甲基-t - 丁基醚（2〇升），每批以4 -氟-以-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯鹽酸鹽引晶。在晶種床形成後，添加甲基-t_ 丁基醚（20升）。漿料熟化1小時，然後過濾。濾餅以甲基-t-丁基醚：甲醇（95 : 5，8.0升）洗滌，然後於3〇 °C在眞空下乾燥，得到〗2·2仟克（得率84%)4 -氟-以_[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯鹽酸鹽。實例1 1 α ·胺基-4 _氟苯乙酸甲酯經滴部中央標準局貝工消費合作社印繁添加4 -氟_泛-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯鹽酸鹽（122 什克’ J 9 ·4莫耳）至在異丙醇（5 0升）中的1 〇 %鈀/碳漿料内。添加曱酸銨（5.0仟克，79.4莫耳），每批加熱至5〇。(：。反底〔程由南政液相色譜法監測。每批經Hyflo Sup ere el過濾、慮餅以異丙醇（2 5升）洗滌。濾液揮發至較小體積，並以乙酸異丙酯（5 〇升）沖洗。殘餘物溶於乙酸異丙酯（3 〇 -46- 本紙張尺度適财家榡準（CNS )八4雜 Gx 297公襲 577887 A7 B7 五、發明説明（44) 升），並以5。/。磷酸鉀水溶液（40升）洗滌，隨後以飽和氯化鈉水溶液（1 0升）洗條。在眞空下揮發溶液，得到5 /7 9什克 (得率8 7 % )外消旋“-胺基_ 4 -氟苯乙酸甲酯。高效液相色譜法條件：柱：2〇1^\1^-(：8,2 5厘米><4.6毫米；柱溫： 40°C :流動相：乙腈：〇.1%磷酸水溶液（7〇 : 3〇體積/體積）：流速：1毫升/分：檢測：紫外線，220毫微米；大致的保留時間：α -胺基_ 4 -氟苯乙酸甲醋：2.2分鐘；4 -氟 -α -[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯：2 6分鐘。在1小時後如仍有未反應的4 -氟-α -[(苯基甲基）胺基]苯乙酸甲酯 (>2%)，第二次加進在異丙醇（2.〇升）中調成漿狀的1〇%|巴 /碳（300克），隨後加進甲酸銨（丨·〇仟克）。然後持續加熱直至反應冗成。實例1 2 (S) - α -胺基-4·氣苯乙酸經滴部中央標準局t貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 過濾在9 6 %乙醇（5升）中的外消旋以-胺基· 4 -氟苯乙酸甲酉曰（3 · 3 2什克’ 1 8 · 2旲耳）落液，然後添加水（5 〇〇毫升）至其中。然後添加在水··乙醇（1 : 7，2· 86升）中的二· 〇 _苯曱醯基-D·酒石酸（DBT，1.32什克，3.7莫耳）溶液。結晶混合物冷卻至5 °C，並熟化ι·5小時。過濾以收集產物，以水：乙醇（1 : 7，1.1升）洗滌，風乾，然後在5 〇 °C在眞空下乾燥，得到1.9 1什克“-胺基_ 4 -氟苯乙酸曱酯，d B T鹽 (對映體過量95.8%)。經減壓揮發從溶液去除溶劑（6.6升）。添加苯甲酸（120毫升），攪拌溶液，並在5 0 °C加熱4小時。過濾溶液，以水： -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577887 五、發明説明（45 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ 口乙醇（1 : 7，2X 15〇毫升）洗務固體（手性高效液相色譜法顯示濾液含有外消旋胺基_4_氟笨乙酸甲酯）。添加在水：乙醇（1 : 7，960毫升）中的-七貧田緣甘 ;7 一 ◦ _奉甲醯基_ D _酒石酸 (439克，1.23莫耳）溶液至濾液内，後者然後冷卻至5Ό，並熟化i.5小時。過濾以收集產物，以水：乙醇（ι : 7，2 X ι·ι升）洗滌，風乾，然後在5(rc在眞空下乾燥，得到 1·〇5仟克胺基-4-氟苯乙酸甲酯，DBT鹽（對映體過量 95.4%)。α _胺基_4_氟苯乙酸曱酯，DBT鹽的合併得率爲 2.96仟克（對映體過量95%)。解析的胺基_4_氟苯乙酸甲酯，DBT鹽分配於甲基-t-丁基醚（5升）與5·5Μ鹽酸（6.2 升）間。水相以甲基-t-丁基醚（5升）洗滌，然後過遽。胺基_4 -氟乙酸曱酯，DBT鹽（28"克，對映體過量，95%)分配於5.5 Μ鹽酸（6.2升）與從以上第二次甲基_卜丁醚萃取液間。水相以甲基_ t - 丁基醚（5升）再萃取，並過濾。合併水性濾液，經緩慢蒸餾溶劑而濃縮。冷卻每批，在5 °C熟化2小時。經過濾收集產物，風乾3 〇分鐘，得到 4.055克（S)-a -胺基-4-氟苯乙酸，鹽酸鹽（對映體過量 98.7%)。從5.5M鹽酸（5升）再結晶，得到（S) - α _胺基-4_ 氟乙酸，鹽酸鹽（3.28仟克，對映體過量99·8%)濕餅。此濕餅在水（1 2升）和濃鹽酸（375毫升）的混合液中加熱。添加濃氨水溶液（1.2升）和水（4升），每批然後冷卻至2 〇，並熟化過夜。經過濾、收集產物，以水（6 X 4升）洗條，風乾，然後在5 0 °C在眞空下乾燥2 4小時，得到1 · 905仟克 (S) - α -胺基-4 -氟苯乙酸游離鹼（對映體過量>99.7%，從 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} / 、11 五發明説明（46 ) A7 B7 外消旋α -胺基-4 _氟笨乙酸甲酯的得率爲4 8 〇/〇)。手性高效液相色1晋法條件：柱：Cr〇wnpak CR(+)，丨5厘米χ 4 5毫米；枉溫：4 0 C :流動相：ρΗ 2 〇高氯酸：甲醇（9 5 : 5，體積/體積）：流速··】亳升/分；檢測：紫外線，220毫微米；大致的保留時間：（R)_胺基—4_氟乙酸：2.9分鐘；（S)- α -胺基-4-氟-苯乙酸：5.6分鐘；（R)_泛_胺基_ 4-氟苯乙酸甲酯：7·7分鐘；（S)_ “ -胺基-4-氟-苯乙酸甲酉旨：14.0分鐘。實例1 3 (S)-4 -氟“-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸鈉鹽過濾在氫氧化鈉水溶液（1 Μ，5.9 1升）中的（S ) · α -胺基- 4 -氟苯乙酸（1.00仟克，5 91莫耳）溶液，並添加至丨〇%鈀 /碳（25克）内。添加笨甲醛（941克，8.87莫耳）溶液，每批在氫氣（5 0磅/平方英寸）下攪拌4小時。過濾每批，濾液在眞空下揮發至僅存殘餘物，然後以乙醇（2 X 3升）沖洗。殘餘物在沸乙醇（1 · 5升）中調成漿料，然後冷卻至1 5 °C。過濾漿料，濾餅以冷乙醇（2 X 500毫升）洗滌，然後在 5 5 °C在眞空下乾燥，得到1.83仟克（得率92%)(S)-4 -氟-以-[(苯基甲基）胺基]苯乙酸鈉鹽。實例1 4 (S)-3-(4 -氟苯基）-4-(苯基甲基）-2 -嗎啉鹽酸鹽添加（S)-4 -氣-α ·[(苯基甲基）胺基]苯乙酸納鹽（850 克，3.02莫耳）至在二曱基曱醯胺（14.7升）中的1,2-二溴乙烷（4.85仟克，25.8莫耳）和二異丙基乙胺（419克，3.25莫 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐）請先閱讀背面之注，意事項再_ 填襄裝頁 I ▲ 訂經濟部中央標準局員Μ消費合作社印繁化87 A7 B7 五、發明説明（47 耳）内。每批在9 0 °C加熱5小時，然後在眞空下蒸餾濃縮，以除去二曱基曱醯胺。殘餘物分配於乙醯乙酸（3.2L)與水 (3.2升）間。水層以第二份乙醯乙酸（2〇升）萃取。溶液以規酸鈉乾燥，然後經二氧化硅（丨6仟克）填料過濾。二氧化桂％料以乙醯乙酸（8.0升）沖洗，濾液在眞空下揮發。所得殘餘物落於異丙醇（1.35升）和乙醯乙酸（4〇〇毫升）的混合液中’然後過濾。添加在乙醯乙酸（2 44 μ，1.34升）中的氯化氫氣體落液’漿液在冰浴中熟化1小時。過濾漿料，濾餅以1 : 1異丙醇：乙酸乙酯（6〇〇毫升）洗滌，隨後以曱基_ t_ 丁基醚（600毫升）洗滌。在眞空下乾燥固體，得到749克 (得率77%，對映體過量98%)(s)-3-(4_氟苯基）_4_(苯基甲基）-2-嗎啉鹽酸鹽。手性高效液相色譜法條件：柱：手性（D)-二硝基—苯甲醯基苯基甘胺酸（共價）正常相，25厘米X 4.6耄米：柱溫：3 5 X：:流動相：己烷：乙醇（9 9 : ι 體積/體積）：流速：]毫升/分：檢測：紫外線，22〇毫微米：大致的保留時間：（R)_3_(4_氟苯基）_4_(笨基= (S)-3-(4 -氟苯基）_4气笨基甲 (S)-3-(4-氟苯基）_4_(笨基甲請先閱讀背面之注· 意事項再填寫本頁 I裝 1 丁經滴部中央標準局員工消費合作社印繁基）-2 -嗎琳酮：1 6分鐘基）-2 -嗎4 S同：1 6分鐘基）-2 -嗎4酮：1 7分鐘。實例1 5 3-(4_氟苯基）_仁苯基甲基_2_嗎啉酮的外消旋作用/ 外消旋混合物 ^ ^ 在室溫添加在乙腈（24毫升）中的（_卜3_溴樟腦_8_碏二 ((-3-3BCS)(12克）至在乙酸異丙酯（11〇毫升）中的^嶮酸

577887 A7 B7 1 —— —— - 五、發明説明（48 ) 氟苯基）_4_苯基甲基-2-嗎啉酮（即N-芊基_4_氟苯基q 4 噁嗪· 2 -酮（1 0克）内。2 - 3分鐘後開始結晶。漿料在室溫檀掉1小時。添加三乙氟乙酸（7毫升），混合物在6 $。〇攪掉3 天。混合物冷卻至〇 - 5 °C，熟化1小時，收集固體，以乙酸異丙醋洗蘇，在4 0 °C在眞空中乾燥，得到n _爷基_ 3 _ ( s ) _ (4 -氟苯基）-l，4-p惡嗪-2-酮（-)-3BCS鹽：得率17.24克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製對映體過量98.6 %(S)異構體。測得剩餘溶液的手性組成爲 7 9 % ( R)，2 1 % ( S )。溶液在6 5 °C攪拌3小時，然後冷卻至〇 - 5 C。收集固體’以乙酸異丙酉旨洗條，在眞空中乾燥，得到另一批N -苄基-3 - ( S ) _ ( 4 ·氟苯基）_ 1,4 _噁嗪-2 -酮（-)-3BCS鹽總重量：20.28克得率97%。保留一份（〇·5克） (-)-3BCS鹽：得到0.84克，對映體過量98 6%(s)異構體。測得剩餘液體的手性組成爲6 4 % ( R)，3 6 % ( S )。在眞 2中完全去除液體，殘餘物溶於含有三氟乙酸（丨毫升）的乙酉父異丙酯（2 0耄升）中’並在6 5 °C攪拌2 0小時。混合物冷卻至0 - 5，°C 1小時’收集固體，以乙酸異丙酯洗滌，並在眞空中乾燥，得到另一批N _苄基· 3 - ( s ) _ ( 4 ·氟苯基）-1,4 ·噁嗪 -2·酮（-)-3BCS鹽：2.2克，對映體過量99.2%(S)異構體。（-)-3 BCS鹽總重量：20.28克，得率97%保留一份 (0.5克）-(-)-3BCS鹽樣品’餘下者轉變回游離驗。鹽分配於乙酸異丙酯（50毫升）與含有〇·88氨溶液（3毫升）的水（100 毫升）間。分離液層，以乙酸異丙酯（2 5毫升）萃取水相。合併的有機相以水（25毫升）洗滌。濃縮有機相至僅剩殘餘物，並以乙S父異丙S旨沖洗，得到游離驗3 _ ( s ) - ( 4 -氟苯基）_ 4·苯基甲基-2-嗎啉酮（即Ν-苄基_3-(s)-(4 -氟苯基）-1,4- _____- 51 - 本紙張尺度適用巾麵家料（CNS ) Λ4規格⑺---------- 577887 A7 _____ϋ____ 五、發明説明（49 ) °惡嗪-2 -酮）8.7克，回收率9 3 %，對映體過量9 8.4 % ( s )異構體。製備另一批N _芊基-3 - ( S ) · ( 4 ·氟苯基）-1，4 -噁嗪-2 _酮 (0-3BCS鹽，主要按照前法，除開使用以下的數量和反應條件：N -苄基-3 - ( 4 -氟苯基）_丨，4 -噁嗪_ 2 -酮（外消旋物）（4.96 克）：在乙腈（1.85M，9.4 毫升）中的（-)_3BCS ; 三氟乙酸（2· 1毫升）：和乙酸異丙酯（5 5毫升）。混和物在 9 0°C攪拌6天，然後冷卻至〇-5χ：，並熟化i小時。收集固

體 N -芊基-3 - ( S ) - ( 4 _ 氟苯基）-1，4 _ 噁嗪· 2 -酮（_) _ 3 B C S 鹽，並以乙版異丙g旨（2 0耄升）洗條。得到9· 4〇克（9 〇〇/〇 ); 對映體過量99.6%(S)異構體。測得剩餘液體的手性組成爲 8 8 % ( R )，1 2 % ( S ” 實例1 6 (2R -順式）-(3,5 -雙（三氟曱基）苯乙酸3_(4_氟苯基）_4· (幕基甲基）-2 -嗎啦基酉旨經滴部中央標準局員工消費合作社印繁在乙酸乙酯（22升）中的揽拌中的（s)-3-(4_氟苯基）_4 (苯基甲基）-2-嗎啉酮鹽酸鹽（2.30仟克，7.15莫耳）懸浮、夜以10%碳酸氫鈉水溶液（22升）處理。所得有機溶液以1〇% 碳酸氫鈉水溶液（1 1升）和水（2 X 1 1升）連續洗滌，然後以 4 A分子篩（1升）乾燥過夜。揮發溶液，然後以四氫吱喃^ X 3升）沖洗，以便去除痕量乙酸乙酯。所得（s )_ 3 _( 4氣苯基）-4 •(苯基甲基）_ 2 ·嗎淋酮的游離驗溶於四氫咬喃（1 9 升）’並冷卻至-75°C。添加L-Selectride(三第二氫化爛丁基鋰，6·74升，1.06 Μ，7· 15莫耳）至每批中，同時維待❿ —_________ -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210、犬297公釐） '~·--- 577887 A7 ----—-----_— B7 五、發明説明（50 ) 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ 度於-7(TC以下。每批熟化15分鐘，然後添加3,5_雙（三氟甲基）苯甲醯氯（2.57仟克，9.29莫耳），維持溫度於_7〇°C 以下。反應物以高效液相色譜法檢驗。以在四氫呋喃（8〇〇耄升）中的乙酸（205毫升）中止反應，使每批加溫至室溫過仗。眞里濃縮溶液，所得油以己烷（3 6升）稀釋。每批以水 (1 7升）、1 0%碳酸氫鈉水溶液（3 χ 8·5升）和水（2 X 8 $升）連績洗滌，然後用4 Λ分子篩（丨升）乾燥過夜。每批由高效液相色譜法分析，含有2·44仟克（得率65%)(2R_順式）_ 3,5-雙（二氟曱基）苯乙酸3_(4-氟苯基）_4_(苯基甲基）_2_ 嗎啉基酯。此批與剛好在目前這批前製備的另一批（2R_順式）-3,5 -雙（三氟甲基）苯乙酸3-(心氟苯基）-4_(苯基甲基）-2-嗎啉基酯（在7升己烷中的〇59仟克）合併。合併的溶液經2 0 Μ米管線濾器過濾，然後以己烷（9升）稀釋。粗製 (2R·順式）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙酸3_(4_氟苯基）_4 •(苯基甲基）-2-嗎啉基酯溶液（3 〇3仟克分析，5 74毫莫耳）以在乙醚（9.6升，1·〇Μ)中的鹽酸處理，得到白色沉澱（2R_ 順式）-3,5-雙（三氟甲基）苯乙酸3_(4_氟苯基）-4_(苯基曱基）-2-嗎啉基酯鹽酸鹽（形成鹽酸鹽以便從L_Selectride去除三-第二·丁基甲硼烷殘餘物）。過濾收集固體，以己烷㈠ X 8升）洗/條，然後在氮氣下乾燥。產物的鹽酸鹽經過甲苯 (3 6升）和10%碳酸氫鈉水溶液（1 3升）中調成漿而斷裂。所得有機落液以1 〇 %碳酸氫鈉水溶液（丨3升）和水（2 χ i 8升）洗滌。丨則得甲苯溶液含有3.00仟克（2R-順式）-3,5_雙（三氟甲基）苯乙酸3-(4 -氟苯基）_4_(苯基甲基）_2_嗎啉基酯 _____ ~ 53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（----------- 577887 I 五 __I__I__ 經滴部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（51 (按面積計80%，已對曱苯進行校正）。每批以4A分子篩（ι 升）儲存。高效液相色譜法條件：z〇rbax Rx_C8，2 5厘米 X 4.6¾米：流動相：乙腈：〇1%磷酸水溶液（75 : 25體積 /體積）：流速：1 ·5毫升/分；檢測：紫外線，22〇毫微米，大致的保留時間：還原的（s ) _ 3 _ ( 4 _氟苯基）_ 4 _ (苯基甲基）-2-嗎啉酮：1·6分鐘；（s)-3_(4_氟苯基）_4•(苯基甲基）_2_嗎啉酮：3.3分鐘：（2R_順式）·3,5_雙（三氟甲基）苯乙酸3-(4-氟苯基卜4-(苯基曱基）嗎啉基酯：9.2分鐘。實例1 7 (2R-順式）-2-[[ 1 - [3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烯基]氧代卜 3-(4 -氟苯基）-4-(笨基甲基）嗎琳揮發（2R-順式）-3,5•雙（三氟甲基）苯乙酸3_(4_氟苯基卜 4 -(苯基甲基）-2 -嗎啉基酯（1 · 60什克，3 〇2莫耳）的甲苯溶液，然後以氮氣吹掃。添加四氫呋喃（丨6升），隨後添加在甲秦中的一甲基環戊二晞肽溶液（8 · 3 5重量％，1.7 3仟克試劑，8.3 1莫耳）（製備如下）。每批以氮氣攪動2 5分鐘，然後加熱至8 0 °C。每批在黑暗中於8 〇 °C熟化5小時，然後冷卻至室溫並熟化過夜。每批經眞空蒸餾將溶劑轉換成己烷（維持溫度於2 0 C以下（添加12 6升己燒，同時蒸鶴出12 0 升）（反應混合物的溶劑轉換成己烷，並以碳酸氫鹽緩衝的氫氧化物處理，以便沉澱鈦殘餘物）。添加水（22升）、碳酸氫鈉（2.0仟克）然後3 0 %過氧化氫（3 ·5升）至冷卻的（7) 混合物内。每批在室溫攪拌過夜。分開各相，大部份鈥殘餘物保留於水相内。水相以己烷（1 0升）反萃取，然後過濾、 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）請先閱讀背之 %- % 再參填寫本頁 ^7887 A7 ----____B7 五、發明説明（521 ~~ ~ 合併的有機相，以水（2 X 4升）洗滌，然後濃縮。通過溶解於熱甲醇（17升）、冷卻至室溫然後添加水（18升），再結晶知製產物。在0 C過濾，分離物料。以丨〇 %甲醇溶液（2 升，0 C )洗滌濾餅，然後在氮氣下在室溫乾燥固體（丨·45仟克）94重量％純（211-順式）_2_[[ 1-[3,5_雙（三氟甲基）苯基] 乙烯基]氧代]_ 3 - ( 4 -氟苯基）-4 -(苯基甲基）嗎淋）。經滴部中央標率局員工消費合作社印製二甲基環戊二埽鈦試劑可製備如下。添加在乙醚溶液 (4.38%重量/重量，I3·5仟克）中的甲基鋰（59〇克，269 莫耳）至冷卻的（· 8 °C )在甲基_ t _ 丁基醚（丨3 4升）中的充分攪拌的環戊二晞鈥二氯化物（3 · 3 5仟克，13 · 5莫耳）漿料内，同時維持溫度於5 C以下。所得漿料在〇 _ 5 熟化J小時。添加水（8升）以中止反應，同時維持溫度於〇與8乇之間。以冷水（4X3升）洗滌有機相。通過在蒸餾時添加曱苯 (24升），將有機相的溶劑轉換成甲苯，同時維持溫度於25 °C或以下。由1Η核磁共振所作重量百分比分析顯示，溶液 έ有1.75仟克一甲基環戊二歸鈥（得率63%，在甲苯中的 8.35重量％)。物料於〇°C在氮氣下儲存。反應進程由士核磁共振（2 5 Ο Μ H z，C D C13 ’在脈衝間延遲1 〇秒鐘）追踪。 Cp2TiMe2 : β (ppm) 6.05 (s，10H)，-0.05 (s，6H); Cp2TiClMe · δ 6.22 (s, 10H), 0.80 (s, 3H) ; Cp2TiCl2 : δ 6.56 (s，10H)。一甲基j衣戊一缔欽反應物可另行製備如下。在1 〇分鐘期間逐滴添加甲基氯化鎂（CH3MgCl)(19.8克，19·2毫升，在四氫呋喃中3.0Μ ’ 57.6毫莫耳，2.4當量）至在甲苯（72毫 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） '~" " -- 577887

五、發明説明（53) 升）中冷卻至-5 °C的充分攪拌的環戊二烯鈦二氯化物 (CpdiChHS.O克，24丨毫莫耳）漿料内，維持溫度於5。〇以下。當氯化鎂沉澱時，形成黏稠漿料。所得漿料在〇 _ 5 C熟化5 0分鐘，在此期間不溶性紅色Cp2TiCh已溶解。在中止反應的樣品上進行核磁共振分析以證實反應完成。〇.2 笔升樣品進入1耄升水和1毫升CDC13中止反應。直接使用氣仿層供核磁共振分析。二甲基環戊二烯鈦的共振在6〇 ppm(Cp基團）和-〇·2 ppm(CH3基團）。一甲基化合物具有共振0.2 _ 0.3 ppm低磁場，環戊二料二氯化物的共振在 6.5PPm。然後在10分鐘期間添加1〇%氯化銨水溶液（2q毫升）以中止反應，維持溫度於丨〇 t以下。分離液層，有機相以冷水（3X20毫升）和鹽水（2〇毫升）洗滌，然後以硫酸鈉（20克）乾燥。過濾的有機層在眞空下濃縮至約一半體積。溶液總重量爲43克，核磁共振分析顯示二甲基環戊二烯鈥11.2重量％(4.8克，得率96%)。四氫呋喃水平爲 2〇/〇，然而存在小量四氫吱喃可增加反應物的穩定性。物料於0 °c在氮氣下儲存。經滴部中央標率局員工消費合作社印繁二甲基環戊二烯肽反應物可另行製備如下。在】小時期間添加MeMgCl( 750毫升，在四氫呋喃中3 〇M，2 25莫耳）至在甲苯（2.75升）中冷卻至5。〇(内部溫度）的充分檀掉的環戊二烯鈦二氯化物（249克，1.00莫耳）漿料内，維持溫度於8 〇C以下。所得燈色衆料在0·5τ熟化！小時，或直至不溶性紫色CP2TiCl2已溶解。進行核磁共振法以證實反應完成（見下），然後進入6%氯化铵水溶液（700毫升）中止反應，維持 _-56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X公釐） ^7887 五經滴'邓中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 發明説明（54 溫度於0-5 X：。以冷水（ 3 X 575毫升）和鹽水（ 575毫升）洗滌有機相，然後以硫酸鈉（220克）乾燥。過濾的有機層揮發至 1 ·5仟克（維持内部溫度於2 5。或以下）。由ιΗ核磁共振法所作重量％分析顯示溶液含有1 8 7克產物（9 0 %，在甲苯/ 四氫呋喃中的12.5重量％溶液）。在典型情況下，物料純度大於9 5 %，僅含痕量啓動物料和一甲基中間物。溶液可進一步濃縮至1 .〇仟克，得到在甲苯中的丨8重量〇/0溶液，使其更易於分析。然而，存在小量四氫吱喃可增加反應物的穩定性。物料於。c在氮氣下儲存於密封罈中。核磁共振

Cp2TiMe2 : (ί 6.05 (s, 10H)，-0.05 (s，6H)。Cp2TiClMe : d 6.22 (s，10H)，0.80 (s, 3H) 〇 Cp2TiCl2 ·· Θ 6.56 (s，10H)。 13C 核磁共振 Cp2TiMe2 : d 113.20 (Cp2)，45.77 (Me2)。 Cp2TiClMe : 115.86 (Cp2)，50.37 (Me)。Cp2TiCl2 : d 120.18 〇高效液色譜條件：2〇1士&\尺\-€8，25厘米/4.6毫米：流動相：乙腈：0.1 %磷酸水溶液（65 : 3 5體積/體積）：流速：1.5毫升/分：檢測：紫外線，220毫微米；大致的保留時間：（2R_順式）_2·[[ 1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烯基]氧代卜3-(4·氟苯基）-4-(苯基曱基）嗎啉：17.2分鐘； (2 R -順式）-3,5 -雙（三氟甲基）-苯乙酸3-(4 -氟苯基）-4-(苯基甲基）嗎啉基酯：18.9分鐘。實例1 8 (2R -順式）_2-[[1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烯基]氧代]-3-(4·氟苯基）-4-(苯基曱基）嗎啉 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背 © 之項再, 填寫本頁 A7 五經滴部中央標率局員工消費合作社印繁 _____ _B7 發明説明（55T~~~ ~ ^— (2R-順式卜3,5_雙（三氟甲基）_苯乙酸3_(4_氟苯基卜心 (苯基甲基）-2 -嗎琳基酯的甲苯溶液[即含有2·99仟克$ 67 莫耳的（4_苄基-2-(RM3,5·雙（三氟甲基）苯甲醯氧基）_ 〇 - ( 4 _氟苯基）_ 1，4 -噁嗪溶液]揮發入丨〇〇升燒瓶中。燒瓶以氮氣吹掃，然後添加四氫呋喃（2 5升），然後添加在甲苯 /四氫呋喃中的二甲基環戊二晞鈦溶液（12 5重量％，含有 4.2仟克反應物，20·2莫耳）。橙色溶液以氮氣攪動25分鐘，然後加熱至8 0 °C。反應物於8 0 °C在黑暗中熟化4小時，然後冷卻至室溫。添加甲醇（11 6升）和水（1 9升），混合物加熱至4 0 °C過夜，沉澱綠色固體鈦殘餘物。在冷卻至室溫後，過濾去除固體，濾餅以甲苯洗滌，揮發所得母液。通過在熱乙醇（3 〇升）中溶解、冷卻至室溫然後在3小時期間添加水（3.4升），再結晶粗製產物。物料在〇經過濾' 分離’濾餅以0 °C 1 0 %甲醇水溶液（2升）洗務，固體在氮氣下於室溫下乾燥，分離到2.55仟克（2R-順式i _ [3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙晞基]氧代]-3-(4-氟苯基）_4_ (苯基甲基）嗎啉（85%)。實例1 9 [2R-[2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5 -雙（三氟甲基）笨基]乙氧基]-3 _(4_氟苯基）嗎啉4 -甲基苯磺酸鹽在1 : 1乙酸乙酯：乙醇（13升）中的（2R-順式） [3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙烯基]氧代]-3-(4-氟苯基）_4_ (苯基甲基）嗎啉（1082克，純度94% ’ 1.94莫耳）與丨0。/〇鈀 /碳（165克）混合。所得漿料以氫氣（4 0磅/平方英寸， -58-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) 577887 Μ Β7 五、經满部中央標率局貝工消費合作社印製發明説明（56 請閱讀背 δ 之注意·' 事項再- 填寫本頁 2 0 - 2 5 C )處理1 2小時。反應由氫攝取和高效液相色譜監測。排出容器内的氣體，過滤去除催化劑。在以1 : 1乙酸乙醋：乙醇（6升）隨後以乙酸乙酯（2升）洗滌催化劑後，含有粗製[2R_[2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5_雙（三氟甲基）苯基] 乙氧基]-(4 -氟苯基）嗎淋的合併有機相眞空濃縮。以 1078克（2R_順式雙（三氟甲基）苯基]乙烯基] 氧代]-3-(4-氟苯基）_4-(苯基曱基）嗎啉啓動，製備第二批。眞空濃縮所得粗製[2^[2&(11*)，33]]_2-[1-[3,5-雙 (二氟曱基）苯基]乙氧基]-3-(4 -氟苯基）嗎琳，並與第一批合併。合併的兩批粗製[2R-[2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4_氟苯基）嗎啉以甲基-t_ 丁基SI (2 X 3升）沖洗，以便去除殘餘的乙酸乙酯和乙醇，然後溶於甲基-t-丁基醚（3升）内。測得溶液含有1348克（3.09 莫耳，得率 80%)游離鹼[2R-[2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5_ 雙（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）嗎琳。6〇克乙缔醚、650毫升甲基丁基醚（MTBE)和18克5%鈀/氧化銘在4 0磅/平方英寸氮氣壓力下於4 0 °C攪拌1 2小時。分析得率爲8 7%，非對映體比値9 1 : 9。反應期之末，經solka Floe過濾去除催化劑，遽液然後濃縮至14〇毫升。第一批以甲基-t_ 丁基醚（3.2升）中的p -甲苯績酸一水合物（ 575克，3.03莫耳）的溫熱（4 0°C)溶液處理。在添加過程中[2R-[2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3 - ( 4 -氟苯基）嗎啉的p ·甲苯磺酸鹽開始結晶。每批冷卻至室溫，並添加己烷（2 4升）。每批熟化2小時，然後 -59 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 577887 A7 ~______ B7 五、發明説明（57 ) ~ '一^ --- 經满部中央標準局t貝Η消費合作社印繁經過濾收集產物。以4 : i己烷：甲基_t_ 丁基醚（2><2.5升）洗滌固體，然後在氮氣下乾燥（1761克（經校正純度後^” 克）[211-[2汪（11*)，3叫]-2_[1_[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙氧基卜3-(4-氟苯基）嗎啉4_曱基苯磺酸鹽，純度94重量 °/〇，得率70%]。在20分鐘期間，在64毫升MTBT中的16 〇克P - T s Ο Η —水合物溶液於3 5 °C添加至第二溶液内。甲苯 %阪鹽作爲黏稠漿料結晶。然後在1小時期間添加5 2 〇毫升己烷，漿料在室溫攪拌2小時。過濾漿料，以2 X 6 0毫升 1 : 4 MTBE :己烷洗務，並經抽氣乾燥，得到含有〇 9 %不需要的非對映體的5 1.9克甲苯磺酸鹽（得率7 5 %)。高效液相色譜條件：柱：Zorbax Rx-C8，25厘米X 4.6毫米：流動相：乙腈：0.005M己燒績酸鈉水溶液，〇〇〇2]V[嶙酸二氫鉀，0.0005M磷酸氫二鈉（75 : 25體積/體積）；流速：1.5 毫升/分：檢測：紫外線，220毫微米：大致的保留時間·· [2R-[2a(R*),3a]]-2-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）嗎啉：4.5分鐘；^苄基[211-[2a(R*),3a]]-2-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）嗎啉：25.0分鐘；（2R-順式）-2-[[1-[3,5-雙 (三氟甲基）苯基]乙晞基]氧代]-3-(4 -氟苯基）-4-(苯基甲基）嗎4 : 30.0分鐘。高效液相色譜條件：Zorbax Rx-C8 ’ 25厘米x 4.6毫米：流動相：乙腈：0.005M己烷磺酸鈉， 0.002M磷酸二氫鉀，0.0005M磷酸氫二鈉（60 : 40體積/ 體積）：流速：1.5毫升/分：檢測：紫外線，220毫微米；大致的保留時間：[2R_[2a(R*),3a]]-2-[卜[3,5-雙（三 -60- ___ 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 577887 A7 B7 五、發明説明（58) 氟曱基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）嗎啉：9.0分鐘，· [2R- [2a(R*)，3a]]-2-[l-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]_3_ (4 -氟苯基）嗎4的非對映體：11 · 0分鐘（在曱基差向立體異構的）。實例2 0 [2R-[2a(R*)，3a]]-5-[[2-[l-[3,5 -雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3·(4·氟苯基）-4 -嗎琳基]曱基]d，]·二氫_3^1- 1，2,4 -三唑_ 3 -酮經滴部中央標準局員工消費合作社印繁添加粉末碳酸鉀（682克，4.93莫耳）至[2R-[2a(R*),3a]] -2-[l_[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]·3_(4_氟苯基）嗎琳4·甲基苯績酸鹽（1254克，2· 06莫耳）、Ν -甲基竣基- 2-氣乙醯胺基腙（375克，2.26莫耳）和二甲基甲醯胺（1 〇升）的溶液内。反應維持於1 5與2 5 °C之間，並熟化2.5小時。每批以1 : 1己烷：甲基-t - 丁基醚（1〇升）和10.9%氯化銨水溶液（1 1升）稀釋。分開各相，水相以1 : 1己烷：甲基-1 -丁基醚（2X8升）隨後以1 : 2己烷：甲基-t-丁基醚（8升）反萃取。合併的有機相以水（2 X 1 5升）洗滌，然後眞空濃縮。所得物料溶於二甲苯（2 0升），並加熱至迴流（13 7 °C )。溶液維持迴流3小時，然後冷卻至室溫，於是[2 R-[2a(R*),3a]]-5-[[2-[l-[3,5_雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]曱基]_1,2_二氫-3H-1，2,4-三唑· 3 -酮結晶出來。每批熟化過夜，然後過濾。濾餅以二甲苯（2升）然後以己烷（2 X 2升）洗滌，然後於3 0 °C在眞空下乾燥 3 天（696 克，[2R-[2a(R*)，3a]]-5-[[2-[l-[3,5- _ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 8 五經滴部中央標率局員工消費合作社印掣 A7 ^^'—-----___ 發明説明（59 ) --- 雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]_3_(4_氟苯基）_4•嗎啉基]甲基]-1,2 -二氫- 3H-1，2,4-三唑_3_酮即[(尺卜㈠气尺）- (3,5·雙（三氟甲基）-苯基）-乙氧基）_3_(s)_(4_氟）苯基_4_ (3-(5-氧代-1H,4H_丨，2,4_三唑幷）甲基嗎啉的得率 6。％)。標題產物也可從胺TsOH鹽（1.90仟克，312莫耳）、n-甲基羧基-2-氯乙醯胺基腙（516·3克，312莫耳）、碳酸鉀 U.08什克，2.5當量）和二甲基亞颯（15.6升）製備如下。在 2 〇 C時添加在二甲基亞颯（7· 8升）中的Ν _甲基羧基_ 2 _氯乙醯胺基腙溶液至在二亞甲亞砜（7 8升）中的胺鹽和粉末碳酸鉀的懸浮液内。溶液的前一半迅速添加（以冰水浴稍加冷部），然後剩下一半在〗小時期間添加。添加後，反應以液相色譜法校核，以冷水（15升）和曱基_t•丁基醚（1^丁6£) 〇 0升）落液中止反應。分離有機相，並分別以水、飽和碳酸氫鈉、鹽水和水（20升/每種）洗滌。水層以額外的 MTBE(15升）反萃取。合併的MTBE溶液濃縮至成油狀。所得粗製產物溶於二甲苯（25升）和二異丙基乙胺（6.25 升）’並加熱至迴流（約135 °C )，反應並以液相色譜法監測。反應芜成要化4 - 6小時，反應溶液冷卻至室溫過夜，過濾、以得到標題產物（預期1 · 3 3仟克，約8 〇 %，典型純度 9 8.5 A %)。所得粗製產物溶於熱曱醇（1 $ . 3升）。添加活性碳1 3 3克。然後過濾，活性碳以熱甲醇（3.3升）洗滌。曱醇溶液冷卻至室溫，然後逐滴添加水（7升）。在室溫攪拌2小時後，過濾懸浮液，以分離到純化產物（即2-(R)-(l-(R)- -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）訂

I 577887 A7 —______B7___ 五、發明説明（601 (。，5·雙（二氟曱基）_苯基）_乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 (3-(5-氧代-1^1,411_1，2,4-三唑幷）甲基嗎啉）作爲白色結晶化合物（預期1.20什克，回收90%，典型純度99.5 A%)。高效液相色譜條件：Zorbax Rx-C8，25厘米X 4·6亳米· 流動相：（A )乙腈，（B ) 0· 1 %磷酸水溶液；線性梯度： 40 : 60 A : B在10分鐘内至70 : 3 0 A : B :流速：L5毫升/分；檢測：紫外線，220毫微米；大致的保留時間：烷基化中間物：5.7 分鐘：[2 R - [ 2 a ( R * )，3 a ] ] - 5 - [ [ 2 _ [ 1 _ [3,5-雙（二氟甲基）苯基]乙氧基卜3-(4-氟苯基）_4_嗎啦基] 甲基]-1，2 - 一 il-3H-l,2,4 -三吐_3 -酬：8.2分鐘。由此法製備的一個樣品隨後確認爲多晶丨〗型。X -線粉末衍射圖案之特徵爲主要反射約在126、167、17.1、17.2、18.0、 20.1、20.6、21.1、22.8、23.9 和 24.8。（2 Θ )。實例2 1 2_(1^)-(1_(11)-(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）_3_(8)-(4 -氟）苯基-4- (3-(5-氧代-1^1，411-1,2,4-三唑幷）甲基嗎啉I型之製備經满部中央標率局員工消費合作社印繁 2_(尺卜（1-(11)-(3,5-雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基 _4-(3-(5_ 氧代-1Η,4Η-1,2,4·三唑幷）曱基嗎琳I型之製備通過於25。〇使在乙酸異丙酯中的2_(11)-(1-(以）-(3,5-雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(3)_(4_氟）苯基-4-(3-(5 -氧代_ιη，4Η· 1,2,4-三唑幷）甲基嗎啉Η型打旋：隨後過濾分離到所得固體。同樣’ 2_(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）-3-(S)- ______ ·63_ 本紙張尺舰财( cns --- 577887 A7 B7 61 1'發明説明（ (4 -氟）苯基_4-(3·(5_氧代_111，411-1,2,4-三唑幷）甲基嗎琳I型之製備通過於2 5。(：使在乙醇、2 -丙醇、水、甲醇/ 水混合物或乙腈中的2 - ( R ) _ (丨_ ( r ) _ ( 3，5 -雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4·氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代-1^1，411-1，2，4 -三峻幷）甲基嗎啉11型打旋，通過過濾分離到所得固體。實例2 2 2-(R)-(l-(R)-(3,5·雙（三氟甲基）苯基）乙氧基 (4 _氟）苯基_ 4 - ( 3 - ( 5 氧代_ i η，4 η - 1，2，4 -三唑幷）甲基嗎啉I型晶種之製備 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基苯基）乙氧基）·3· (S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5·氧代-11^，411-1,2,4-三唑幷）甲基嗎4 11型的樣品置入小鋁盤中，未密封的盤置入差示掃 4田量熱計池（D S C )儀器中。樣品從室溫加熱至2 3 〇 °C，然後冷卻恢復至室溫。所得固體適於用作晶種，以大規模製備：-^卜㈠“以-㈠乃-雙丨三氟甲基卜苯基彡乙氧基）」· (S)_(4 -氟）苯基 _4·(3_(5 -氧代-1H,4H-1,2,4_三唑幷）甲基嗎4 I型。經滴部中央標準局員工消費合作社印製實例2 3 2_(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）苯基）乙氧基）_3-(s)、 (4 -氟）苯基·4-(3·(5 -氧代- ih，4H-1,2,4-三唑幷）甲基嗎 4 I型之製備 22升燒瓶以2-(R)-(l-(R)_(3,5 -雙（三氟曱基卜苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4_(3-(5_ 氧代-1H，4H-1,2,4、 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）二唑幵）甲基嗎啉(566克)和5,7升甲醇加料。混合物加孰至迴流(65。〇,其時所有固體都在溶液中。使溶液冷卻至5( C，並以約200毫克2_(r)_(1_(r)_(3,5i(三氣甲基卜孝基）乙氧基）冬（S)-(4-氟）苯基_4_(3_(5_氧代_ih,4h_ 1，2，4 -二唑幷）甲基嗎啉I型引種，使其冷卻至4 5乇，其時晶種床已形成。混合物冷卻至26»c，其時在i小時期間矛加2.8升水。混合物在室溫熟化2小時，然後加熱至at] 小時，以保證所有Π型物料完全轉變爲工型。使混合物冷卻過夜，然後冷卻至(TC，在0Χ；熟化7〇分鐘，然後在_代過滤。收集的物料在具有氮氣帷罩的濾、罐上乾燥過夜，並乾包裝以得到549克（97%)。實例2 4 2-(R)-(l-(R)-(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基卜3_(s)_ (4-氟）苯基-4-(3_(5-氧代丨^^拉三唑幷彡甲基嗎啉I型之製備經滴部中央標準局員工消費合作社印製中間工廠規模反應器以2-(RMl_(R)_(3,5•雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)_(4-氟）苯基-4_(3-(5_氧代_ Η ’ 4 Η 1，2，4 · 一峻幷）曱基嗎4 (j j型）（j 4 · 5仟克）和^ 8升 :醇進料。混合物加熱至5(rc，其時所有化合物都已溶解。經孔蓋添加在6仟克甲醇中的漿料活性碳（Darc〇 G-6〇) (1 ·5仟克），並以額外的2升甲醇沖入。每批加熱至迴流 (6 2 C ) ’並熟化卜〗、時。每批然後冷卻至6 〇。。，並經^ 4，，標準規格sparkler濾器過濾。在再循環1〇分鐘後，視窗内未見哭破，故將再循環管道内容物泵回反應器。每批 _____ _65_ 本紙張尺度適财目( c叫域格公 0/7887

五、發明説明（63 ) 經滴部中央標準局負工消費合作社印繁菜經sparkler，再經10微米和〇6微米管道内濾器組，最後 I入接受器。管遒内容物向前泵送，然後添加作爲沖洗液的50升甲醇至起始反應器内。反覆沖洗1〇分鐘，以淨化再循環管道:並加熱至室溫以上。沖洗液然後經濾器向前轉移至接受器内。每批然後經常壓蒸餾從約21〇升濃縮至17〇 ^。樣品顯示所需濃度，88克/升（149仟克，無損耗）。每批冷卻至5〇°C，並以300克純2-(R)-(l_(R)-(3,5-雙 (二氟甲基）-苯基）乙氧基）_3_(s)_(4•氟）苯基_4_(3_(5_氧代·1Η，4Η-1，2,4-三唑幷）曱基嗎啉！型引晶。形成極少晶種床，即使在4 5 C結晶也僅僅能被檢測出。稀漿在4 5 t熟化1小時，但外觀幾無變化。使稀漿冷卻至。^過夜，形成具有60.5克/升不溶性化合物的漿料。濕餅樣品表明僅爲I型結晶。然後在3小時期間經表面下進料管遒添加836 仟克水（體積爲甲醇的33%)。樣品表明在上清液中爲〇1重量％ 030，所有結晶再次爲I型。每批冷卻至兩小時。每批然後以單滴滴至大規模濾器。用大致15仟克2 : i甲醇/ 水濾餅洗滌液洗滌容器，但仍有產品滯留（可能5〇〇至丨〇〇〇克）。剩餘的1 5仟克濾餅經噴嘴加料至濾器。收集2丨78什克母液和洗滌液（0· 1重量％ 03 0 )。濕餅（14.8什克）然後於 50°C在27.5”眞空以0.2標準立方英尺/分掃描乾燥過夜。 1 2小時後，熱重量分析顯示重量損耗〇·〇%。每批的整批重量爲18.82什克標題化合物。實例2 5 含有本發明的化合物典型醫藥組合物 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 577887 Μ Β7 五、發明説明（64 A ·每膠囊含有5毫克活性成分的乾裝膠囊成份每膠囊量（毫克）活性成份 5 乳糖硬脂酸鎂膠囊（大小1號） 194 1 200 經濟部中央標準局負Vi消費合作社印顰活性成份可碾碎成6 〇號粉劑，乳…·入 6 0號吸水布進入粉劑。合併的成份然後可混合約丨〇分鐘裝入1號乾燥明膠膠囊。 B :片劑典型的片劑可含有活性成份（5毫克）、美國藥典預糊化緞叔（8 2耄克）、微晶纖維素（8 2毫克）和硬脂酸鎂（丨毫克）。儘管已敘述和説明了關於本發明的某些特定具體内容，但技藝熟練者會懂得，方便和方案可作各種修正、改變、改進、替代、刪除或增添，而不致達反本發明的精神實質 ί範圍。例如，於上提出的特定劑量以外的有效劑量可作爲正在以上述本發明的化合物治療任何症候的哺乳動物之反n ’支動的結果而應用。同樣，觀察到的特定藥理學反應可有變異，按照和取決於所選特定活性化合物、是否存在醫藥载體以及調配物的類型和所用投藥方式，並且按照 =發明的目的和實踐，考慮結果中的這類變異和差別。故 w圖疋，本發明的範圍由隨後的申請專利範圍所確定，並且這頌申请專利範圍被解釋爲儘量合情合理地廣大。酸和硬脂酸鎂然後可緩

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Claims

人第0翁U0655號專利申請案益說丨2. 2 S …中文卓請專利範圍替換本(92年12月）喆六、申請專利範圍 1· 一種稱為I型的化合物2-(尺）-(1-(尺）-(3，.5-雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3气-氟）苯基- 4-(3-(5 -氧代_ 1 Η，4 Η - 1，2，4 -三唑并）甲基嗎啉的多晶型式；其中該多晶形式係主要特徵為χ-線粉末衍射圖案的主要反射約在：12.0、 15.3、 16·6、 17.0、 17.6、 19.4、20.0、 21.9、23.6、23·8 和 24.8。（2Θ)。 2· —種在Ρ物質受體部位用於拮抗其作用或在哺乳動物中用於阻斷神經激肽-1受體之醫藥組合物，其包括對哺乳動物投予根據申請專利範圍第1項之多晶型式I (其特徵在於高度熱穩定性），其量為在哺乳動物中有效拮抗ρ物質在其受體部位之作用。 3·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或預防選自下列的情況之方法：糖尿病性神經病變、周邊神經病變、愛滋病相關性神經病變、化療誘發的神經病變和神經痛。 4·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或預防ρ區吐。 5·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或預防中樞神經系統疾病。 6·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或預防抑鬱症。 7·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或預防焦慮症。 8·根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，係用於治療或 O:\53\53955-921226.DOC 5 _ 1 · 本紙張尺度通用中®國家料(CNS) Α4規格(210X297公爱)~' " ------- 577887 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍預防精神分裂症。 9.一種製備2-(!1)-(1-^)气3,5-雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代-1H，4H-1，2,4-S 峻并）甲基嗎p林I型之方法，其包括：將視需要具有形態上的組成之2 - (R) · (1 _ ( r ) - (3，5 -雙 (三氟甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基_4-(3-(5_ 氧代-1H，4H-1，2,4-三唑并）甲基嗎啉Π型之樣品加熱至 215 - 230 °C溫度範圍，然後將樣品恢復至室溫。 1〇· —種製備2-(R)-(l-(R)-(3,5_雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2,4-: 唑并）甲基嗎啉I型之方法，其包括：丁將視需要具有形態上的組成之2-(尺）_(1_(1^)-(3,5_雙 (二氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)_(4 -氟）苯基-4_(3-(5-氧代-1Η，4Η-1，2,4·三唑并）甲基嗎淋丨〗型懸浮於甲醇/ 水溶液中；添加2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代-1H，4H-1，2,4 -三唑并）甲基嗎啉I型晶種；在約0 - 5 0 °C攪拌所得混合物一段時間使足以導致形成 2-(1〇-(1-(11)-(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）_3_ (S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代-1H，4H-1，2，4 -三也并）甲基嗎啉；以及收集所得2-(R)-(1-(r)-(3,5-雙（三氟甲基）_苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基- 4- (3-(5 -氧代-1H，4H-1，2,4- O:\53\53955-921226.DOC 5 · 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 577887 A B c D 申請專利範園三唑并）甲基嗎啦I型。 η·根據申請專利範圍第1項之多晶型式I ,其實質上不含特徵為X -線粉末衍射圖案的主要反射約在i 2.6、1 6.7、 17.1、 17.2、18.〇、20.1、20.6、21.1、22.8、23 9 及24.8° (2 Θ )之化合物2-(尺）-(1-(&)-(3,5-雙（三氟甲基）-苯基）乙氧基-氟）苯基-4-(3-(5 -氧代_ 1 Η，4 Η - 1，2，4 -三唑并）甲基嗎啉的多晶型式11。 12.根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其實質上不本 * 〇特徵為X-線粉末衍射圖案的主要反射約在1 2.6、1 6.7、 17.1、 17.2、18.0、20.1、20.6、21.1、22.8、23.9 及24.8 (2 0 )之化合物2-(R)-(l-(R)-(3,5 -雙（三氣甲基）-苯基）乙氧基）-3-(S)-(4 -氟）苯基-4_(3-(5 -氧代一 1H，4H-1，2,4-三唑并）甲基嗎淋的多晶型式II。 -3 - O:\53\53955-921226.DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)