TW593256B - Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators - Google Patents

Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators Download PDF

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TW593256B
TW593256B TW089122073A TW89122073A TW593256B TW 593256 B TW593256 B TW 593256B TW 089122073 A TW089122073 A TW 089122073A TW 89122073 A TW89122073 A TW 89122073A TW 593256 B TW593256 B TW 593256B
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Marja-Liisa Sodervall
Arja Kalapudas
Lauri Kangas
Risto Lammintausta
Pirkko Harkonen
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Hormos Medical Oy Ltd
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593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7_ 五、發明説明（！） 發明範疇 本發明係關三苯烯衍生物及其用爲選擇性雌激素受器調 節子（SERMs )。 發明背景 此處引用之出版品與其他內容以說明本發明之背景，尤 其提供額外詳例，相關實際操作來自參考資料。 雌激素已被認知爲雌性賀爾蒙。然而近期許多雌激素在 器官上與組織專一性已被知曉，該器官並非古典的被認爲 對雌激素敏感或有反應。在停經期雌激素的分泌會明顯減 少。因此年紀較長婦女一般會產生更年期症狀包括熱潮紅 、盜汗、失眠、沮喪、頭疼、陰道乾燥、心血管症狀、泌 尿無法控制、乳房漲滿感、乳房鬆弛及疲勞感。長期雌激 素的缺乏導致心血管疾病與增加骨架與住院危機之骨質 疏鬆症，而增加社會成本。雌激素用於更年期的治療逐漸 增加，但另一方面雌激素的使用會增加患子宮癌與乳癌的 危機（Lobo, 1 995 )。雌激素在防制阿茲罕默症（HenderS〇n ’ 1 9 9 7 )與降低 L D L 膽固醇値（G r 〇 d s t e i η & S t e m p f e r， 1 998 )上亦有顯著效果，因此可防制心血管疾病。所需之 新治療方法爲具有雌激素的益處但無致癌之危險。選擇性 雌激素受器調節子（SERMs )已發展爲含有該項需求寄 (Macgregor & Jordan’ 1998)。然而目前使用之 SERMs 其 性質還遠於理想狀態。如雷羅克芬（Ra 1 ox i fen )的使用愛 限於其強力的抗雌激素性質，導致及惡化更年期症狀，但 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、11 泉 593256 A7 B7 五、發明説明（> ) 有益於骨質（Khovidhunkit & Shoback’ 1999)。於是發展 可用於婦女更年期、骨質疏鬆症、阿茲罕默症及心血管疾 病的治療上，但無致癌之慮之組織專·一性雌激素最受期望 。最佳的新SERMs無雌激素之相反症狀（男性乳房症、性 慾降低等）可使男性防止骨質疏鬆症、心血管疾病及阿兹 罕默症。 發明主體與總結 ^ 本發明之一目的爲提供新穎選擇性雌激素受器調節子。 本發明之另一 P的爲提供醫藥組合物，包含該新穎選擇 性雌激素受器調節子化合物或其無毒醫藥容許鹽及此醫 藥相容載體之有效於產生組織專一性雌激素及/或抗雌激 素效應之劑量。 本發明之再一目的爲提供產生組織專一性雌激素及/或 抗雌激素效應於所欲部位產生所欲效應，其包含在該部位 投與足以產生所欲效應之該新穎選擇性雌激素受器調節 子化合物或其無毒醫藥容許鹽之劑量。 因此，根據本發明之第一方面係關於新穎選擇性雌激素 受器調節子化合物，其一般式爲： (請先閱讀背面之注意事項再
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（斗） R4 b )當R2爲-O-CH^CH^N在苯基第4位置上時， R5 其中R4與R5爲相同或不同之甲基或氫；或 當R2爲-O-CH2CH2-O或- O- CH2COOH在苯基第、4位置上時 R1與R3不能在苯基第4位置上自發成Η或〇H;及若R1 在苯基第4位置上爲0Η時，R3不能爲Η。 根據本發明另一方面係關於一醫藥組成物，包含該新穎 選擇性雌激素受器調節子化合物或其無毒醫藥容許鹽及 此醫藥相容載體之有效產生組織專一性雌激素及/或抗雌 激素效應之劑量。 根據本發明再一方面係關於在所欲部位產生組織專一性 雌激素及/或抗雌激素效應的方法，包含投與產生所欲效 應之足夠量的該新穎選擇性雌激素受器調節子化合物或 其無毒醫藥容許鹽及此醫藥相容載體。 發明細述 本發明係關於新穎選擇性雌激素受器調節子（SERMs )及 其醫藥上製備，使用於男性與女性以治療因雌激素缺乏而 造成之退化疾病或症狀。典型SERMs在骨髂與心血管系統 作用爲雌激素，但在乳房系統爲抗雌激素。SERM s亦在其 他組織中具有拮抗效應。依據其化學結構及激素性質，有 些化合物特別適於年長婦女以避免骨質疏鬆症，而其他化 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 Β7 五、發明説明（$ ) 合物（非雌性化雌激素）可使用於男性以預防骨質疏鬆症 '心血管疾病及阿茲罕默症。某些化合物特別適於停經婦 女治療更年期。該新穎化合物一般性質爲其在乳腺爲抗雌 激素及抑制乳癌細胞增殖’在子宮中亦爲弱雌激素，不會 誘發子宮癌，然子宮癌爲習知SERM-它莫西芬（famoxifen) 之副作用。 本發明之新SERM s因此在生體內與生體外具有組織專一 性雌激素及/或抗雌激素效應，且有效於預防與治療男性 與女性之骨質疏鬆症、心血管疾病及阿茲罕默症，以及女 性之更年期症狀與乳癌之治療。 式（I )化合物可以由式（I I )化合物之反應製成 (請先閱讀背面之注意事項再m:本頁) _衣.
、-口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R7相同於前述定義之R1或R2或其保護基，R3’爲前 述定義之R3或0H保護基，R8爲苯基或四氫呋喃，與一有 機金屬化合物式（I I I ) cm) 其中R9爲Η，上述定義之R1或R2或其保護基，及Μ爲- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256
Α7 Β7 五、發明説明（“） 鎂-鹵素或鋰，形成式（I V )化合物 (IV) 其中R3’，R7，R8與R9如上定義，當R7或R9爲-X- (CH〇nCH2-OR6時，..R8爲四氫呋喃，其中X與n定義如式 (I )，化合物（I V )以適當酸催化劑脫水，較佳以乙酸 酐/乙醯氯而產生式（V )三苯基乙烯衍生物 ί------- (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R8’爲Η或τ基，R7’與R9’爲R1與R2或保護OH之苄 基或保護- XCH2CH2〇R6之T基。可能保護四氫吡喃之R3， R7 ’ R8與R9在此過程中被去除而產生R3，R7’，R8’與R9’ 基。 去除可能之T基R8,可在甲苯中之鋅與乙醯氯處理而發 生’產生式（VI)之三苯基丁烯醇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（7 )
R3 (VI)
該羥基化合物（VI )以有機溶液中亞硫醯氯或三苯基膦-四氯化碳處理而轉變爲相關氯化物，產生式（V I I )化合 物 R
R3 (VII) (請先閱讀背面之注意事項 I-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物（I )由式（VI I )化合物製備，其中R7’及/或R9’ 爲保護- XCH2CH2〇R6之苄基以有機溶劑中鋅與乙醯氯處理 或催化而氫化。 式（I V )化合物之其他製備過程爲式（V I I I )苯乙烯 (s t y r e n e )衍生物之氫錦化反應，
(VIII) R10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公釐） 593256 A7 B7五、發明説明（S ) 其中R10爲- CHO，-CH2〇H，-COOH或相關酯及R3爲前述定 義與式（I X )二苯甲酮衍生物
(IX) 然而本發明之化合物其他製備過程包含式（V )化合物之 氧-烷基化，其中R7’及/或R9’爲0H，與式（X )烷基鹵素 衍生物 . Rll-(CH2)m-鹵素 （X) 其中m爲1到5整數及R1 1爲鹵素 R4 N ^ 或-0R6, R5 其中R6’爲R6或R6之保護基，或- COOR，產生式（XI )化 合物 (請先閲讀背面之注意事項£-个頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-10- r3. (XI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（9 ) R4
其中式（X I )之R 1 1爲鹵素，與式——N 之胺作用 R5 產生式（X I I )化合物
(XII) (請先閱讀背面之注意事項
本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 然而式（V I I )化合物之製備包含二苯甲酮基衍生物式 X I I I )之麥克繆力反應（M c M u r r y R e a c t i ο η ) (XIII) 其中R7’與R9’如上定義，與式（XIV )之3-氯丙炔苯酚衍 生物
其中R 3如上定義。 -11- (XIV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 其R1或R2爲2 ,2-二乙基-2-羥乙氧基之式（丨）化合物 ’可以式（X I )化合物之反應製備’其中m爲1及R 1 1爲 -COOR，與乙基溴化鎂反應。 其R 1或R2爲1 -乙基-2 -羥乙氧基之式（I )化合物，可 以氧-烷基化式（V )化合物製備，其中R7,或、R9，爲〇H， 與乙基α -溴丁烷反應及以鋰鋁化氫還原形成酯製備。 實驗部分 方法 在生體外雌激素性與抗雌激素性之化合物於MCF - 7細胞生 長實驗之計量 對雌激素-敏感之人類乳癌細胞，MCF-7 ( McGrath株） ，維持在添加1 〇 %胎牛血淸、2mM之L -麩胺酸、1 0 // g / m 1 胰島素及 健大霉素（gentamycin)之 RPMI-1640 培養基中，該細胞在37t下25ml培養基，以95%空氣與 5 %二氧化碳之7 5 cm 2彈性組織培養燒瓶（N u n c，R 〇 s k i 1 d e , 丹麥）每星期兩次繼代培養爲單層細胞株。 因實驗關於賀爾蒙或抗賀爾蒙之治療，該實驗細胞生長 型態爲事先培養於無雌激素之狀況下一天，細胞以每孔 3 . 5 X 1 03細胞之密度被塗佈於96孔之微滴定板中（ microtiter plates) (Nunc, Roskilde，丹麥），在 37 °C下，培養於9 5 %空氣與5 %二氧化碳之含有5 %脫胎牛 血淸（以葡聚糖包裹碳去除固醇類兩次）之RPMI - 1 640培 養基中（其中L-麩胺酸及健大霉素如上定義）24小時及 -12- (請先閱讀背面之注意事項
π本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（η ) 不含酚紅。培養期過後移除培養基，該藥立即暴露於含有 5 %去血淸之新鮮培養基，-半的細胞生長於雌激素中’ 另一半生長於無雌激素中。加入該實驗之化合物（以〇 . 〇 1Μ 濃度溶於乙醇且以適當之生長培養基稀釋），該化合物最 後濃度爲1、1 0及1 ΟΟηΜ，及1和1 0 // m。該細胞培養四 天。 活細胞之數量在四天後以光度計測量，依據1 984年 Kangas等人述及之其ATP量與螢光素反應來測量，此方法 根據該化合物刺激依賴雌激素生長之細胞在無雌激素環 境下生長之能力測量其雌激素性。雌激素性由受雌激素之 生長刺激（爲1 00%刺激）比較該實驗化合物之最大生長 刺激（在任何濃度下）百分比。本實驗之拮抗作用在理論 上之全拮抗作用（100%，指完全抑制雌激素-刺激者）估 計爲1 // m〇 1 / 1濃度。分子在高濃度中顯出具有毒性，此 毒性以死細胞比率估計（如1 00 %指在暴露期間所有細胞 皆死亡），該結果於表2。 雌激素性與抗雌激素性生體內實驗之測量 典型評估雌激素與抗雌激素效應的方法爲未成熟之小老 鼠或大老鼠之子宮（Terenius, 1971)，該實驗動物在出 生1 8天後暴露於此硏究之化合物中3天，第4天時以二 氧化碳窒息，記錄其體重及子宮重量。雌激素會增加子宮 的體積及重量（效應），而抗雌激素抑制此活性。因此單 獨投與該化合物與雌激素以評估雌激素與抗雌激素效應 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（θ ) 。該結果於表3中，皆以雌激素刺激（1 00% )之百分比 及雌激素活性之抑制作用（完全抑制爲1 〇〇% )表示。該 値以兩種劑量獲得，低者如 3-5mg/kg及高者如10-50 m g / k g。雌激素活性亦可在切除卵巢之老鼠處理4星期後 測量其子宮體積而得。該分析在表4中以選擇之分子揭示 〇 測量對膽固醇與骨質之效應 每曰投與雌老鼠該化合物4或5星期，最後採集其血液 樣本，以離心與冷凍分離血淸直到可分析膽固醇總量。骨 質樣本採自脊椎與脛骨，生理上骨頭長度已由Peng等人 ，1 9 9 4揭示，此骨質分析包含： 脛骨骨后板的灰重 一脛骨之骨骨后板需仔細製備與焚燒，樣本爲去除水與有 機物質之骨質，骨灰重與骨質中所含之礦物質成分有關。 而且，骨質樣本由組織形態測量學硏究，某些情形由注射 四環素（5 0 m g / k g，於解剖前1 〇天）及生石灰（2 0 m g / k g ，於解剖前3天）硏究。此方法是基於四環素永久連結於 生長之骨質及可被螢光素偵測（Peng等人，1 994 )。 骨質之機械上測定 骨質之機械上測定是由〇u 1 u大學建構之室內以物質測 量機測定（Technical Services Department of the Medical Faculty)。該測量機以槓桿原理操作，槓桿的 -端固定，該壓力棒與引擎以12.5cm/50cm=l/4比例連接 -14- (請先閱讀背面之注意事項
•本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（υ ) 於槓桿臂。如同推動引擎，使用直鏈傳動裝置（SEY 1 〇 Magnetic Elektromotoren AG,瑞士）以獲得穩定垂直運 動（0 . 6 2 c m / s )。此可替換之壓縮頭包埋於壓力棒中以作 爲傳遞壓縮力於樣本上，並以穩定速度〇 · 1 55mm / s最大至 120ON負荷量移動之不同測量法。此壓力棒由支撐運動垂 直之縱軸球引導，壓縮力由溫度補償力感應器測量，該感 應器連接於壓縮步驟的固定部分，該測量之電子儀器包括 感應刻度與調整器。 股骨頸之長度 股骨頸的最大負荷量由刻度計彎曲測定來測量，該骨支 持物爲在不同處打洞之厚聚甲基異丁烯酸板，在股骨第3 轉結處每個洞的一方刻上凹溝，在中間與較低第3轉結中 確實切開股骨，在支持物上垂直緊密插入適當的洞。每--骨之較小轉結處接觸該板表面。此過程在沒有使用任何添 加包入之物質下允許骨頭快速、穩定固定。該凹陷壓縮頭 (半徑2 . 5mm )由鋁做成，測試股骨頭-頸複合物直到該頭 無法負荷平行力轉移時停止。 生體內抗腫瘤活性之測量 抗腫瘤活性以DMBA (二甲基苯[a ]蒽）模式測量，DMBA之 單劑量（1 2mg )可引發乳腺腫瘤產生，在可觸摸至腫瘤時投 與新化合物5星期，腫瘤大小及新腫瘤數目一星期一次仔 細測量直至終結。該模式已由K a n g a s等人，1 9 8 6詳細披 露。腫瘤的成長以一星期一次測量，所有腫瘤根據其生長 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 Α7 Β7 i、發明説明（K ) 丨主員爲正進丫了者、fe足者與哀退者來分類，消失的腫瘤分 別計算。如該腫瘤體積在5星期劑量內成長超過8倍則爲 正進行者’如腫瘤體積較開始時減少四分之一或更少，貝ij 稱爲衰退者，若腫瘤體積減少甚少或維持不變則認爲是穩 定者。 、 所有4 6種化合物以上述方法估測，包含於表1中實例之 化合物號碼。 1 參考序號（N c .)及實例化合物名稱__ Ν 〇 .化合物 (已）-(2-{4-[4-氯-1-(4-氟苯基）-2-苯基丁-1_；):希 基]苯氧基}乙基） 甲基胺 (Z) -(2-{4-[4 -氯-1-(4 -氟苯基）-2 -苯基丁 -1-烯 基]苯氧基丨乙基） 甲基胺 (E) -(2-{4-[4 -氯-1-(4-氯苯基） 苯基丁 - 1 -烯 (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 基]苯氧基丨乙基） 甲基胺 4 基 氧 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 7 基 氧 苯 -{基-{基 2 乙 2 乙 氯 雙 基 苯 氯 基 烯
基 氧 胺2胺氯 基-1基2- 甲氯甲C 雙 基 苯 氯 基 烯 基 苯 雙 氯 基 苯 烯 基 苯 \)/ 基 氧 乙 氯 雙 一一彔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（ 苯基）苯基]丁 - 1 -烯 8 ( E ) - ( 2 - M - [4-氯-2-苯基-1 - ( 4-氟苯基）丁 - 1 -儲 基]苯氧基}乙醇 9 ( E ) - 2 - { 4 - [ 4 -氯-1，2 -雙（4 -氯苯基）丁 - 1 -烯基]苯 氧基}-乙醇 10 ( E ) - 3 - { 4 - [ 4 -氯-1 - ( 4 -氯苯基）-2 -苯-丁 - 1 -烯基 ]苯氧基丨-丙院基-1,2 -一酉早 11 (Z) -4 -氯- l- [4-(2-甲基硫院基-乙氧基）本基]_ 1，2 -二苯基-丁 -1-嫌基 12 ( E) - {4-[4-氯-1 - ( 4-氯苯基）-2-苯基丁 - 1 ·烯基] 苯氧基}乙酸 13 ( Z )-丨4 - [ 4 -氯-1 - ( 4 -氯苯基）-2 -苯基丁 - 1 -烯基] 苯氧基}乙酸 14 (E) -1- (4-{2-[2 -氯乙氧基]乙氧基}苯基）-4 -氯 -1 - ( 4 -氯-苯基）-2 -苯基-丁 - 1 -烯基 15 ( E ) - 1 - ( 4-{ 2-[ 2-氯乙氧基]乙氧基丨苯基）-4-氯 -1 - ( 4 -氟-苯基）-2 -苯基-丁 - 1-烯基 16 2-(4-{4 -氯- l- [4-(2 -羥乙氧基）苯基]-2 -苯基-丁 -1 -烯基丨-苯氧基）-1 -乙醇 17 (E) -2-{4-[4 -氯-2-苯基-1- (4 -氯苯基）丁 -1-烯 基]苯氧基}乙醇 18 (Z) -2-[3- (4-氯-1,2-二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基 ]乙醇 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（K ) 19 ( Z ) - 2 -丨 2 - [ 4 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧 基]乙氧基}乙醇 20 (Z) -3-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基 ]丙烷基-1，2 -二醇 21 (Z) -l-{2-[4- (4-氯-1，2 -二苯基-丁 -1、-烯基）苯 氧基]乙基} - 1 Η -咪唑 22 (Ζ) -1-{2-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯 氧基]乙基}甲基胺）乙醇 23 ( Ζ) - ( 2-丨4-[4-氯-2- ( 4-氯苯基）-1-苯基丁 -1-儲基]-本氧基}乙基）—一甲基胺 2 4 ( Ε ) - ( 2 - { 4 - [ 4 -氯-2 - ( 4 -氯苯基）-1 -苯基了 - 1 - 烷基]-苯氧基丨乙基）二甲基胺 25 ( Ζ ) - ( 2-{ 4-[4-氯-2- ( 4-氟苯基）-1 -苯基丁 - 1-烯基]-苯氧基}乙基）二甲基胺 26 ( Ζ) -2-Μ-[4-氯-2- ( 4-氯苯基）-1- ( 4-甲氧基苯 基）丁 -1-烯基]苯氧基丨乙基）二甲基胺 27 ( Ε) -2-{4-[4-氯-2- ( 4-氯苯基）-1- ( 4-甲氧基苯 基）Γ-1-燒基]苯氧基丨乙基）一^甲基胺 28 ( Ζ) -1- ( 2-丨4-[4-氯-2- ( 3-甲氧基苯基）-1-苯基 丁 - 1 -儲基]苯氧基丨乙基）派口定 29 ( Ε) -1- ( 2-{4-[4-氯-2- ( 3-甲氧基苯基）-1-苯基 j -1-稀基]苯氧基}乙基）派D定 30 ( Z ) - 1 ( 2-{4-[4-氯-2- ( 2-甲氧基苯基）-1 -苯基 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
π本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（I了） 丁 - 1 -烯基]苯氧基丨乙基）哌啶 3 1 ( E ) - 1 - ( 2 - { 4 - [ 4 -氯-2 - ( 2 -甲氧基苯基）-1 -苯基 丁 - 1 - _基]苯氧基}乙基）哌1淀 32 ( Z ) - 1 - [ 4 - ( 2 -二甲基胺乙基硫烷基）苯基]-1，2 - 二苯基-4-氯-丁 -1-烯基 、 33 ( Z )-丨2 - [ 3 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧基 ]乙基丨二甲基胺’ 34 (E) -氯- l- [4- (2 -羥乙氧基）苯基]-2 -苯基- 丁 - 1 -烯基丨-苯酚 35 ( Z ) - 3 - [ 4 - ( 4 -氯-1 , 2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧基] 丙-1 -醇 3 6 ( Z ) - 2 - [ 4 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯基硫 烷基]乙醇 37 (Z) -2-M-[4-氯-2- (4-氯苯基）-1- (4-甲氧苯基 )丁 -1-烯基]苯氧基}乙醇 38 ( Z) -l-(2-{4-[4-氯-2- ( 2-氯苯基）-1-苯基丁 -1-烯基]苯氧基}-乙基）哌啶 39 (E) -3-{4 -氯- l- [4- (2 -咪唑-1-基-乙氧基）苯基 ]-2 -苯基-丁 - 1 -嫌基丨-苯酚 40 ( Z ) - 3 - { 4 -氯-1 - [ 4 - ( 2 -咪唑-1 -基-乙氧基）苯基 ]-2 -苯基-丁 - 1 -嫌基}-苯酉分 41 (Z) -2-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯基胺 ]乙醇 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
訂 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 593256 A7 B7五、發明説明（W ) 42 (Z) -4-{l-(2-氯乙基）-2-[4- (2-羥乙氧基）苯基 ]-2 -苯基乙烯基}苯酚 4 3 (£)-4-丨1-(2-氯乙基）-2-[4-(2-羥乙氧基）苯基 ]-2 -苯基乙烯基}苯酚 44 (Z) -{2-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基 ]乙基}甲基丙-2-烯胺 45 (Z) -3-[4- (4 -氯-1，2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基 甲基]戊-3 -醇 46 ( Z ) -2 - [4- ( 4-氯1 , 2-二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧基] 丁 - 1 -醇 4 7 N-[4-(4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯 3 二甲基乙烷基-1 , 2 -二胺 (請先閱讀背面之注意事項 衣-- 再本頁) -苯基]-Ν’，Ν' 訂 該實例化合物之結構總結如下 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 I Ν
R3 R1 R3 No. 4-F Η 1及2 4-C1 Η 3 4-C1 4-C1 4及5 Η 4-Cl 23 及 24 Η 4-F 25 4-OCH3 4-C1 26 及 27 該實例化合物之結構如下： 具有二甲基胺乙氧基尾之化合物 -20 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（Η
No. 32
No. 33
No. 47 (請先閱讀背面之注意事項
•IT 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
OR
R3 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256
A B
〇 0H
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ R1 R3 R No. Η Η CH2CH2咪唑 21 Η Η ch2ch2n(ch3)ch2ch2〇h 22 Η 3-OCH3 ch2ch2哌啶 28 及.29 Η 4-OCH3 CH2CH2哌啶 30 及 31 Η 2-C1 CH2CH2哌啶 38 3-OH Η CH2CH2咪唑 39 及 40 Η Η Cii2CH2N(CH3)CH2OCH 44 醇類
0H
No. 18 -22 - R3 R1 R3 No. 4-F H 8 4-C1 4-Cl 9 4-OCH2CH2OH H 16 4-C1 H 17 3-OH H 34 4-OCH3 4-C1 37 H 4-OH 42 及 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（^ )
OR
R1 R3 R No. 4-C1 4-C1 CH2CH2C1 6及.7 4-C1 Η ch2ch(〇h)ch2〇h 10 Η Η ch2ch2sch3 11 4-C1 Η CH2COOH 12 及.13 4-C1 Η CH2CH20CH2CH2C1 14 4-F Η CH2CH20CH2CH2C1 15 Η Η CH2CH2OCH2CH2〇H 19 Η Η ch2ch(oh)ch2〇h 20 Η Η CH2CH2CH20H 35 Η Η chc(〇h)(ch2ch3)2 45 Η Η ch(ch2ch3)ch2〇h 46 I---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
s^/〇H
- 23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x；297公釐） 593256 A7 __B7__ 五、發明説明（8 ) 素或具弱雌激素及降低膽固醇之化合物亦可用於男性預 防與治療心血管疾病。該類化合物爲No . 3、1 9，20 (男性 亦可使用）及3 3 (針對女性）（表4 )。該相同之化合物 亦被預期有效治療或預防阿茲罕默症，該化合物之細胞毒 性應較爲弱，如化合物No . 3 3 (表2 )。化合物No . 1 9亦 被注意到其在攝護腺重量上不具任何雌激素作用的劑量 但卻於誘導-DMBA老鼠乳腺腫瘤模型中具活性（表6及7 )。因此其可特殊嘉惠於男性亦可額外嘉惠在治療攝護腺 時出現上述之情況。 化合物之賀爾蒙性質在某些例子上生體外與生體內是不 相同的，如化合物No . 1在試管實驗中不具雌激素作用（ 表2)，但在生體實驗中具弱雌激素（表3)。因此上述 之實例應被認爲在不同條件下有效之實例，不應其可使用 於不同臨床指示中受限。 (請先閲讀背面之注意事項本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（Μ ) 化合物 無雌激素(E2) 有雌激素(E2) No. 最大刺激 (E2 之％) 細胞死亡最大値 (死細胞之％) 在l//m下之拮抗 作用 (全拮抗作用之％) 細胞死亡最大値 (死細胞之％) 1 1 100 8 100 2 100 32 29 100 3 1 100 1 94 4 10 90 10 100 5 11 100 31 100 6 0 47 16 40 8 31 2 92 52 9 14 45 9 62 10 34 7 0 35 11 14 26 0 55 14 12 10 27 57 15 74 82 5 9 16 22 90 23 96 17 0 44 17 38 18 30 10 1 40 19 14 14 21 50 20 8 5 25 60 21 5 80 0 91 22 1 15 12 41 23 14 89 5 93 24 46 89 4 98 -26 - (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（A ) 在M C F - 7細胞上硏究之化合物的雌激素、抗雌激素與細 胞毒素效應。本文中提供詳細之統計，在無雌激素二醇下 之最大雌激素刺激以雌激素二醇-刺激（丨〇 〇 % )百分比計 算，抗雌激素性質以理論上全抗雌激素爲1 〇〇 %之1 “ mo 1 / 1濃度計算’在1 0 // mo 1 / 1濃度之毒性以相較於控制 組的數目（即1 0 0指細胞全部死亡）的死細胞之殘屑計算 。以已知之抗雌激素做爲參考。 表3 硏究的化合物之親子宮性（如雌激素）及雌激素拮抗效 應在3天未成熟母鼠的子宮硏究。雌激素效應以最大雌激 素-誘導作用之百分比計算，抗雌激素效應以理論上完全 抑制雌激素作用（1 00% )之百分比表示。 (請先閱讀背面之注意事項本頁) ,裝·
、1T 泉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） 593256
7 B 五、發明説明（3>。） 表6 化合物No . 19在誘導-DMBA老鼠乳腺癌症之抗腫瘤效應。 化合物No . 1 9以指定劑量每日投與五星期。腫瘤以本文中 定義分爲成長、穩定、衰退及消失，每一組腫瘤數以全部 腫瘤數之百分比計算，每組動物爲7隻，化合物N〇 . 1 9在 控制組中並不影響動物之體重。 群類 成長 穩定 衰退 消失 控制組 82% 18% 0% 0% No. 19 3 mg/kg 20% 20 % 40% 20% No. 19 15 mg/kg 14% 14% 57% 14% Tamoxifene 3 mg/kg 36% 56% 8% 0% Toremifene 3 mg/kg 31 % 51 % 11 % 10% (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 化合物No · 1 9以兩種不同劑量每日投與四星期後對完整與 閹割之老鼠的攝護腺重量之效應。閹割老鼠之攝護腺重量 明顯減少，且已知雌激素亦會造成此現象。化合物No . 1 9 在0 . 5 m g / k g劑量下無雌激素效應，在5 . 0 m g / k g下爲弱 雌激素◦注意該化合物在0 . 5 mg/kg下對誘導- DMBA老鼠 乳腺癌症模型有顯著抗腫瘤效應（表6)。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（Μ 群類 控制組 閹割老鼠 No. 19 0.5 mg/kg No. 19 5.0mg/kg No. 19 0.5 mg/kg 閹割老鼠 Να 5.0mg/kg 閹割老鼠； 攝護腺重量(mg)之平均値和標準差 2·60 ± 0,77 0·59 土 0,072.66土0,21 1.58±0,50 0.59 ± 0,07 0.62 ± 0,07 請 閱 讀 背 意 項 爲達成本發明之目的，新穎SERMs或其醫藥容許鹽可以 不同方式投與。適合的投與形式包含，例如口服、非腸胃 之注射包括靜脈、肌肉、皮內及皮下注射，經皮膚及直腸 劑。適合之口服劑包含如一般或緩慢釋放之藥錠及膠囊。 新穎SERM s之劑量以治療、情況嚴重程度、治療時間、 投與方式及專一化合物的不同之情況有所不同。典型成人 每日劑量爲5 - 200mg，較佳爲20 - 1 00mg。SERMs可以藥錠 或其他形式投與，如單獨膠囊或混合以任何用於醫藥工業 之臨床上接受的非活性內容物。 實施例 實施例1 二苯甲酮衍牛物之氧—烷基化 在相轉移催化（PTC)條件下 LA- (2 -二甲基氨乙氬基）苯1-(4 -氟苯基）甲1 4-羥二苯甲酮（28.1克，0.13mol)溶於甲苯（140ml) ’ 加入溴化四丁基銨（TBABr) ( 2.1克），於5 0 - 5 5 °C加入 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（>) 4 8 %氫氧化鈉水溶液（1 4 0 m 1 )，加熱該混合物至8 0 C及 加入少量氯化氫2 -氯乙基二甲基胺（總數爲20.0克，0.14 mol)，在97 - 1 00 °C下攪拌該混合物3小時’分離有機層再 以水淸洗，硫酸鈉乾燥，蒸發到乾燥’產率爲3 3 . 0克’ 8 8%。本產物不需純化即可被使用於下步驟中。 4 NMR (CDC13): 2.36 (s，6H)，2.77 (t，2H)，4.15 (t，2H)，6.99 (d，2H)，7.15 (t5 2H), 7.27-7.83 (m5 4H) 以上述相同之方法製備下述化合物：
(4 -氯苯基）-「4- (2 -二甲基胺乙氧基）苯基1甲jL 】H NMR (CDCI3): 2.36 (s，6H)，2.77 (t，2H )，4.15 (t，2H)，6.98 (d，2H)，7.45 (2H)，7·71 (d，2H)，7.79(d，2H) f4- (2 -苄氧基乙氧基）苯基卜（4 -氟苯基）甲酮- W NMR (CDC13): 3.87 (dist.t，2H)，4.24 (dist.t，2H)，4.65 (s，2H)，6.99 (d， 2H)，7.15 (t，2H)，7.32-7.39 (m，5H)，7.76-7.83 (m，4H) 「4- (2 -苄氧乙氧基）苯基1- (4 -氯苯基）甲酮 NMR (CDCI3)： 3.86 (t, 2H)? 4.24 (t? 2H)? 4.65 (s5 2H)? 6.99 (d3 2H)? 7.3-7.4 (m，5H)，7.45 (d，2H)，7.70 (d，2H)，7.78 (d，2H ) 經酸催化 (4 -氯苯基）-f 4 -(四氣吡喃氧基）苯基1甲酮 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注事項馬本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7__ 五、發明説明（W ) 4 -氯—4，-羥二苯甲酮（5 0克，0 · 2 1 5 m ο 1 )溶於二氯甲烷（ 400ml )中，加入3,4-二羥基-2氫-吡喃（21 .7克，0.257 m〇 1 )及催化劑量之對-甲苯磺酸，在室溫下攪拌該溶液6 小時，放置過夜。加入1 N氫氧化鈉水溶液（1 00m 1 )攪 拌1 5分鐘，分離有機層，並以1 N氫氧化鈉氷溶液淸洗 兩次，水淸洗一次。乾燥二氯甲院並蒸發至乾，產量爲6 8 . 6 克。 !H NMR (CDC13): 1·52-2·20 (m，6H)，3.60-3.67 (m，1H)，3.8-3.94 (m，1H)， 5·5—5.6 (m，1H)，7·10 (d，2H)，7·45 (d，2H)，7.72 (d，2H )，7.78 (d，2H) 以上述相同之方法製備下述化合物： 雙[4 -(四氫吡喃氧基）苯基1甲酮 ]H NMR (CDCI3)： 1.55-2.20 (m, 12H)? 3.6-3.7 (m? 2H)? 3.8-4.0 (m? 2H)? 5.5-5.6 (ηι，2H)，7.11 (d，4H)，7.78 (d，4H) 以氫化鈉爲鹼基 (4 -氯苯基）-「4- (2,2 -二甲基-「1,31二氧戊環-4-基甲 氧基）-苯基1 -甲酮 置於油中之氫化鈉（3 . 4克，0 . 07 2mo 1 )以己烷淸洗，並 與二甲基甲醯氨（DMF ) ( 120ml )。滴入溶於DMF之4_ 氯4’ -四氫吡喃氧基（12克，0 . 052mo 1 )，於室溫下攪拌 該混合物1小時，然後在1小時內滴入溶於DMF之苯甲基 -4-磺酸2，2二甲基-[1，3]二氧戊環-4-甲基酯（17.7克 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- 马本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（Μ ) ，〇.06 1 8mo 1，由S - 1 , 2 - 0 -異丙基甘油與對-甲苯磺醯氯製 備），加熱該混合物至6(TC，在此溫度下攪拌2小時。加 入1 N氫氧化鈉水溶液（200ml )，再以甲苯（6〇ml )萃 取該混合物三次，結合甲苯層及以水淸洗兩次（60m 1 ) ’ 乾燥、蒸發至乾，殘餘物由甲醇中結晶，產量爲1 3 . 7克 ，76.7% ° 4 NMR (CDC13): 1.42 (s，3H)，1.48 (s，3H)，3.90-4.24 (m，4H)，4.52 (quintet，1H)，6.99 (d，2H)，7.46 (d，2H )，7.71 (d，2H)，7.79 (d，2H) b )二苯甲酮衍生物以肉桂醛或甲基肉桂酸氫鋁化反應 1 -「4 - ( 2 - N，N -二甲基胺乙氧某)苯基]-1 - ( 4-氟苯基） -2 -苯基丁 - 1，4 -二醇 鋰鋁化氫（2.6克，0.068mol )在氮壓下加入無水四氫呋 喃（120ml )中，在24 - 28°C下加入溶於無水四氫呋喃（30ml )之肉桂醛（1 3 · 8克，0 · 1 mo 1 )，在室溫下攪拌該混合物 1小時，在50 - 5 5 °C下加入溶於無水四氫呋喃（60ml )之 [4 - ( 2 -二甲基胺乙氧基）苯基]-(4 -氟苯基）-甲酮（29 . 6 克，0.013mol)。在60°C下攪拌該混合物3小時。蒸發大 多數之四氫呋喃，加入甲苯（3 0 0 m 1 )、4 8 %氫氧化鈉水 溶液（118ml )及水（30ml )，回流該混合物1〇分鐘，在 尙有溫度時分離水層，重複氫氧化鈉之處理，以熱水、凊洗 甲苯層兩次，產物在甲苯中結晶爲一立體異構物（26 . 4克 ，62% ) 〇 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：297公釐） 衣-- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 Μ ____Β7__ 五、發明説明（％ ) hNMRCCDCb + MeOH-cLO: 1.95-2.12 (m，2H)，2.30 及 2.37 (2s， 及 6H)，2.68 及 2.77 (2t，及 2H)，3.31-3.48 (m，2H) 在其他對映立體異構物之CHCHjil號下，3.80(dd，；QHCH2其他 對映立體異構物），3.95及4.08 (2t，及 2H)，6.62及6.91 (2d， τ 及 2Η)，7.03 及 6.72 (2t，及 2H)，7.05-7.20 (m，7H)，7.51 (m， Γ2Η) 以上述相同之方法製備下述化合物： 1 ~ ( 4-氛本基)-1-「4-( 2-Ν,Ν - —甲基胺乙氧基）苯基1-2_ 苤基-丁 1，4 -二醇，立體異構物之混合物 4 NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 1·85—2·10 (m，2Η)，2.27 及 2.33 (2s， 及 6H)，2.66 及 2.75 (2t，及 2H)，3.25-3.50 (m，2H)，3.62 及 3.84(t 及 dd，及 1Η)，3·93 及 4.04(2t，及 2H)，6.6—7.6 (13H) 1 - f 4 - ( 2 -苄氧某乙氧基）苯基1- 1 - ( 4 -氟苯基）-2 -苯基 工-1，4 -二醇，立體異構物之混合物 】HNMR(CDCl3): 1.92-2.15 (m，2H)，3.30-3.48 及.3.48-3.66 (2m， 及 2H)，3.74 ,及 3.83 (2 dist.t，及 2H)，4.02 及 4.15 (2 dist.t， 及 2H)，在二最終訊號群 mCH2, 4·58及屯63 (2s， 及 2H)，6.6-7.6 (18H) 1 -「4 - ( 2 -苄氧基乙氧基）苯基卜1 · 2 -警（4 -氯苯基）丁 -1 , 4 -二醇，立體里構物之混合物 4 -氯肉桂酸甲基酯用於替代肉桂醛。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 kl B7 五、發明説明（4 ) 4 NMR (CDCI3): 1.80-2.15 (m，2H)，3.2-3.4 及 3.4-3.6 (2m，及 2H)，3.75 及 3.82 (2 t，及 2H)，3.95 (dist.t，1H)，4.00 及1 4.14 (2 t， 及 2H)，4·59 及 4.63 (2s，及 · 2H)，6.80-7.55 (17 Η) 1,2-雙（4_氯苯某）-1-「4- (2 -二甲基胺乙氧'某）苯基1 丁 - 1，4 -二醇 4 -氯肉桂酸甲基酯用於替代肉桂醛。 4 NMR (CDCI3 + Me〇H-d4): 1.85-2.20 (m，2Η)，2.35 及 1 2.37 (2s， 及 6H)，2.77 及 2·82 (2t，及 2H)，3, 20-3.45 (m，及 2H)， 3.81 及 3.85 (2 dist· t，及 1H)，4.10 及 4.21 (2 t，及 2H)，6.9-7.8(m，12 H) 1，1-雙「4 -(四氤吡喃氧基）苯基1 - 2 -苯基丁 - 1 , 4 -二醇 ^NMRCCDCls)： 1.5-2.1 (m5 14 H), 3.3-4.1 (m? 7H)? 5.25-5.28 (m? 1H)? 6.77 (d，2H)，7.00 (d，2H)，7· 1—7.2 (m，9H)，7.47 (d，2H) L- ( 4 -氯苯基）-2 -苯基-1 -「4 _ (四氣吡喃氧基）苯某卜 (請先閱讀背面之注意事項 •裝-- 馬本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁 - 1、4 — 4 二醇 ]H NMR (CDCI3 )： 1.5-2.1 (m5 8H)? 3.2-4.0 (m, 5H)? 5.27 (m3 1H)? 6.79 (d? 2 H)，6.9-7.32 (m，9H)，7·5 (d，2H) _L· (4-氯苯基）-「4 - (2, 2 -二甲基-「1.31二氧戊環-4甲氧 基）-苯基1-2-苯某丁 -1,4 -二醇 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（VI ) hNMRCCDCb): 1.37 及 1.40 及 1·42 及 1.46(4s，及 6H)，1.9— 2.1 (m，2H)，3.2-4.5 (m，8H)，6.6-7.55 (m，13H) 2-二苯基-1 - f 3 -(四氤吡喃氧基）苯某卜丁-丨，4 —二界i 由苯基-[3 -(四氫吡喃氧基）苯基]甲酮及肉桂醛開始製 備。 本產物不需純化即可被使用於下步驟中。 c ) 1 , 1 , 2 -三芳基丁 - 1 , 4 -二醇衍生物 4 -「4- (2 -二甲基胺乙氧基）苯基1-4- (4 -氟苯基）-3 -苯 基丁 - 3 -烯-1 -醇 (請先閱讀背面之注意事項本頁 丨·裝· 舄本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 _[ 4 - ( 2 - N , N -二甲基胺乙氧基）苯基]-1 - ( 4 -氟苯基） -2-苯基丁 -1,4-二醇（8.46 克，0.02m〇l )在 80ml 醋酸酐 中回流3小時，該混合物冷卻至6(TC，再加入乙醯氯（7 . 85 克，0 . 1 m ο 1 )，該混合物在8 0 - 9 0 °C下攪拌4小時，蒸發 該溶液，加入溶於80%甲醇之5%之氫氧化鈉在定溫下攬 拌2小時，蒸發甲醇，加入水及萃取產物加入乙酸乙酯。 該有機層以水淸洗，乾燥及蒸發，殘餘物（9 . 5克）爲該 產物之E及Z異構物混合物。該異構物由急驟色層分析法 分離（以苯甲酸：三乙基胺二9 : 1洗提）。 E異構物 4 NMR (CDCI3): 2.27 (s，6H)，2·64 (t，2H)，2·74 (t，2H)，3·57 (t， 2H)，3.92 (t，2H)，6·57 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7·03 (t，2H)，7.10—7.18 (m，5H)， 7.27 (dd，2H) 39 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 Μι 593256 A7 ______ B7 五、發明説明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) NMR (CDCI3): 2.34 (s，6H)，2·74 (t，2H)，2,79 (t5 2H)，3.60 (t， 2H)，4.05 (t，2H)，6.69 (t，2H)，6.84 (dd，2H)，6.91 (d5 2H)，7.09-7.17 (m，5H)， 7.20 (d，2H) 以上述相同之方法製備下述化合物： 、 氯苯某）-4 -「4- (2 -二甲基胺乙氧基）苯基]-3 -苯基 IL- 3 -烯-1 -醇 , E -異構物 ]H NMR (CDCI3)： 2.27 (s? 6H)? 2.64 (t? 2H)? 2.73 (t? 2H)? 3.56 (t? 2H)，3.91 (t，2H)，6.56 (d，2H)，6.74 (d，2H)，7.10-7.34 (m，9H) 4-「4- (2 -苄氧基乙氧基）苯基]-4- (4-氟苯基）-3-苯基 丁 - 3 -烯小醇 E-異構物 】H NMR (CDC13): 2.74 (t，2H)，3.57 (m，2H)，3.74 (dist.t，2H)， 4.01 (dist.t，2H)，4·58 (s，2H)，6.57 (d，2H )，6·75 (d，2H)，7.00-7.40 (m，14H) 可定爲來自7·〇3 (t，2H) Ζ -異構物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]Η NMR (CDCI3)： 2.79 (t, 2H)? 3.60 (m? 2H), 3.84 (dist.t, 2H), 4· 17 (dist.t，2H)，4.65 (s，2H)，6.69 (t，2H)，6.83 (dd，2H)，6.91 (d，2H )，7.00— 7.45 (m，14H)可定爲來自 7·20 (d，2H) 4 _「4 - ( 2 -苄氧基乙氧基）苯基1 - 3 . 4 -雙（4 -氯苯基）-丁 -3 -烯-1 -醇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（β ) Ε-異構物 (請先閱讀背面之注意事項 — 0^丨 ^本頁
、1T NMR (CDCI3): 2·70 (t，2Η)，3·50-3·65 (m，2Η)，3.75 (dist.t， 2Η)，4.03 (dist.t，2Η)，4.59 (s，2Η)，6.59 (d，2Η)，6.73 (d，2Η)，7.00—7·40 (m， 13H) 3, 4 -雙（4 -氯苯某）-4 -「4- (2 -羥乙氧基）苯基1 丁 - 3-烯 小醇 爲1 - [ 4 - ( 2 - τ氧基_乙氧基）苯基]-1，2 -雙（4 -氯苯基） 丁 - 1 , 4 -二醇的脫水反應中一副產物。 E異構物 ]H NMR (CDCI3)： 2.72 (t? 2H), 3.50-3.65 (m5 2H)5 3.80-3.96 (m? 4H)5 6.59 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7.00—7.40 (m, 8H) Z異構物 】H NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 2.75 (t，2H)，3.56 (t，2H)，3·95 (t， 2H)，4.09 (t，2H)，6.79 (d，2H)，6.91 (d，2H)，7.01 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7.16 (d，2H)，7.19(d，2H)， 雙（4-氯苯基）-4-「4 - ( 2 -二甲基胺乙氧基）苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁 - 3 -烯-1 -醇 E異構物 ]H NMR (CDCI3)： 2.29 (s? 6H)? 2.66 (t5 2H), 2.72 (t5 2H)? 3.57 (t? 2H)，3.94 (t，2H)，6.60 (d，2H)，6.73 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.15 (d5 2H)，7.23 (d，2H)，7.32 (d，2H) -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（4·。） Z異構物，氯化氫-鹽 HC1-鹽，1H NMR (MeOH-d4)··)，2.77 (t，2H)，3.03 (s，6H )，3.53 (t， 2H)，3.65 (t，2H)，4.42 (t，2H)，6.89 (d，2H)，7.08 (d5 2H)，7·10 (d5 2H)， 7.16 (d，2H)，7.23 (d，2H)，7.31 (d，2H) 4，4 -雙（4 -羥苯基）-3 -苯基丁 - 3 -烯-1 -醇 、 保護四羥吡喃基（THP )在脫水反應中去除。 NMR (CDC13): 2.76 (t，2H)，3.54 (m，2H)，6.46 (d，2H)，6.70 (d，2H)，6.80 (d，2H)，7.0-7.2 (m，7H) 4 - ( 4 -氯苯基）-4 - ( 4 -羥苯基）-3 -苯基丁 - 3 -烯-1 -醇 保護THP-基在脫水反應中去除。 E異構物 4 NMR (CDC13): 2.65 (t，2H)，3.45 (t，2H)，6.29 (d，2H)，6.49 (d， 2H)，7·00—7· 15 (m，5H)，7.24 (d，2H)，7.33 (d，2H) Z異構物 NMR (CDC13): 2.79 (t，2H)，3.58 (t，2H)，6·80 (d，2H)，6.81 (d， 2H)，6.97 (d，2H)，7.1-7.2 (m，7H) 4- (4_氯苯基）-4 -「4- (2, 3 -二羥基丙氧基)苯基卜3-苯 (請先閱讀背面之注意事項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 2 2 醇 I I 烯 泰 V_I I 基 除 切 被 m 應 反 在 環 戊 氧 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 B7__ 五、發明説明（) LMl冓物 ]H NMR (CDCI3)： 2.73 (t? 2H)5 3.55 (t? 2H)? 3.60-3.77 (m? 2H)5 3.874.05 (m5 3H)，6.56 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.1 — 7.35 (m，9H) 3 -（ 4 -羥某-1 2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯酚 保護基THP-基在脫水反應中去除。 L異構物 , ]H NMR (CDCI3)： 2.73 (t? 2H)? 3.55 (t? 2H)? 6.4-7.4 (m? 12H) d )轉變3 . 3 , 4 -三芳基丁 - 3 -基-1 -醇的羥基爲氯 藉由氯化亞醯磺酸 (E ) -(2“4-「4-氯-1-(4-氟苯基）-2 -苯基丁 -1-烯基 1 苯氧某）乙基-二甲基胺(No . 1 ) (E) -4-[4- (2 -二甲基胺乙氧基）苯基]-4- (4 -氟苯基 )-3-苯基丁 -3-烯-1-醇，（0.8克，2mmol )溶於甲苯（ 3 0ml )，加入亞硫醯氯（0 · 7克，6mmol )，迴流該混合物 1小時，蒸發部分甲苯，過濾該產物之結晶氯化氫鹽，再 以甲苯淸洗沈澱物。產率爲〇 . 79克，86%。 W NMR (HC1 鹽，MeOH-d4): 2.90 (t，2H)，2.92 (s，6H)，3.40 (t，2H)，3·49 (dist.t，2H)，4.21(dist.t，2H)，6.70(d，2H)，6.85(d，2H)，7.11(t，2H)，7.12-7.22 (m，5Η)，7·32 (dd，2Η) 以上述相同之方法製備下述化合物： (2)-(2-丨4-「4-氱-1-(4-氟苯基）-2-苯基丁-1-烯基1 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項V <裝-- r本頁) 泉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（) 苯氧基丨乙基-二甲基胺（No . 2 ) 4 NMR (HC1 鹽，MeOH-d4): 2.93 (t，2H)，2.99 (s，6H)，3.42 (t，2H)，3.61 (dist.t，2H)，4.39(dist.t，2H)，6.73(t，2H)，6.88(dd，2H)，7.07(d，2H)，7.12— 7.22 (m，5H)，7.29 (d，2H) (E) -(2 -丨4-f4 -氯-1-(4 -氯苯基）-2 -苯基丁 -1-烯基1 苯氧基丨乙基）二甲基胺（No · 3 ) ]H NMR (CDC13)： 2.30 (s5 6H), 2.66 (t5 2H)? 2.91 (t? 2H)? 3.40 (t, 2H)5 3.94 (t，2H)，6.57 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7.1-7.4 (m，9H) (2-(4-「4-氯-1,2-雙（4-氯苯基）丁 -1-烯基1苯氧基1乙 基）二甲基胺（No · 4和5 ) E-異構物（No.4)，氯化氣-鹽， ]H NMR (CDCI3)： 2.90 (s5 6H)3 2.94 (t? 2H)? 3.40 (t，4H)，4.38 (t，2H)，6.59 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.19 (d，2H)， 7·23 (d，2H)，7.35 (d，2H) Z -異構物（N 0 . 5 )，氯化氫-鹽， NMR (MeOH-d4)：)5 2.95 (t5 2H)3 3.41 (s? 6H )，3.41 (t，2H)，3.48-3.58 (m，2H) 4.56-4.65 (m，2H)，6.79 (d，2H)，6.92 (d， 2H)，7·02 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.22 (d5 2H) (E) _l_f4-(2 -下氧乙氧基）本基1-4-氣-1-(4-氣本基 )-2 -苯基-丁 - 1 -烯 -44- (請先閱讀背面之注意事 項ΙΜ 裝-- ，寫本頁)
、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（β ) NMR (CDC13)： 2.92 (t, 2H)? 3.41 (t5 2H), 3.74 (dist.t5 2H)? 4.01 (dist.t, 2H)，4.59 (s，2H)，6.58 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.06 (t，2H)，7.10-7.40 (m，12H) (E) (2-苄氧乙氧基）苯基1-4-氯-1,2-雙（4-氯 苯基）-丁 - 1 -烯 ]H NMR (CDCI3)： 2.90 (t? 2H)? 3.39 (t5 2H)? 3.76 (dist.t5 2H)5 4.04 (dist.t? 2H)，4.60 (s，2H)，6.60 (d，2H)，6.74 (d5 2H)，7.06 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7.23 (d，2H) 7.25—7.4 (m，7H) 4 -氯- l-「4- (2 -氯乙氧基）苯基1-1,2 -雙（4 -氯苯基）丁 -1 -燃 由3,4-雙（4-氯苯基）-4-[4-(2-羥乙氧基）苯基]丁-3-烯-1-醇製備。 E -異構物（N 〇 . 6 )，氯化氫-鹽， lK NMR (CDCI3)： 2.90 (t5 2H)? 3.39 (m? 2H)? 3.73 (t? 2H)? 4.10 (t，2H)，6.59 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.10 (d，2H)，7.17 (d，2H)，7.23 (d， 2H)，7.33 (d，2H) Z -異構物（N 0 . 7 )，氯化氫-鹽， !H NMR (CDCI3)： 2.94 (t? 2H)? 3.40 (t3 2H)? 3.83 (t5 2H)? 4.25 (t，2H)，6.79 (d，2H)，6.92 (d，2H)，7.02 (d5 2H)，7.05 (d5 2H)，7.18 (d， 2H)，7.20 (d，2H) 藉由三苯基膦-四氯化碳 1-(2,2 -二甲基- Π ,31二氧戊環-4-甲氧基）苯基-4-氯-1-(4 -氯苯基）-2 -苯基-丁 -1-烯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公羡） (請先閲讀背面之注意事項 1議裝-- 寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 _B7__ 五、發明説明（# ) 三苯基膦（0 . 1 9克，0 . 73mmo 1 )溶於乙腈（4m 1 )中，加 入四氯化碳（〇 . 2 3 7克，1 . 3mmol )及三乙基胺（〇 · 〇43克 ，〇.43mmo 1 )，在周圍溫度下攬拌該混合物一個半小時。 將4 - ( 2 , 2 -二甲基-[1，3 ]二氧戊環-4 -甲氧基）苯基· 4 -(4-氯苯基）-3-苯基-丁 -3-烯-1-醇（0.2 克 '，〇.43mniol ，由4-(4 -氯苯基）-4-[4-(2,3 -二羥基丙氧基）苯基]-3-苯基丁 - 3 -烯-1 -醇以保護基如乙腈之二醇基製得）溶於乙 腈，加入至該混合物中持續攪拌2小時，然後蒸發該溶液 ，殘餘物溶於20m 1甲醇-水溶液中（8 : 2 )中，以石油醚 (2 0m 1 )在沸點時萃取兩次，結合石油醚狀態’再以熱甲 醇-水溶液淸洗一次，產量爲0 . 0 7克。 E-異構物 4 NMR (CDC13): 1.37 及 1.41 (2s，及 6H)，2.91 (t，2H)， 3·40 (t，2H)，3.70-4.14 (m，4H)，4.39 (quintet，1H)，6.56 (d，2H)，6.76 (d，2H)， 7.05-7.4 (m? 9H) e )移除保護基 (E) -2-i4-f4 -氯-2-苯基-1- ( 4 -氟苯基）]-1 -烯基]..茶 氧基丨乙p ( No . 8 ) (E) -l-[4- (2-苯氧乙氧基）苯基]-4-氯-1- (4-氟苯基 )-2-苯基丁 -1-烯基（ 400mg，0.8mmol)溶於甲苯，氮壓 下加入鋅（106mg，1 . 6mmol )及醋酸氯（126mg ’ 1 .，6mmol )，在室溫下攪拌該混合物6小時，過濾、蒸發該混合物 ，殘餘物溶於含5%氫氧化鈉之80%甲醇水溶液中’在室 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) mi" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 溫下攬拌2小時再蒸發甲醇，加入少許水與以乙酸乙酯萃 取產物。乾燥該混合物，蒸發該溶液，以急驟色層分析法 (甲苯：甲醇=9 : 1 )純化該產物。 NMR (CDC13): 2.92 (t5 2H，），3.41 (t，2H)，3.87-3.95 (m，4H)，6.57 (d， 2H)，6.78 (d，2H)，7.06 (t，2H)，7.10-7.31 (m，7H) 以上述方法製備本發明中之下列化合物： (E ) - 2 -丨 4 -「（ Z ) - 4 -氯-1 , 2 -雙（4 -氯苯基）丁 - 1 -烯基 ]苯氧基卜乙醇（No.9) ]H NMR (CDCI3)： 2.90 (t? 2H)? 3.39 (t? 2H), 3.85^.05 (m? 4H)5 6.61 (d? 2H)? 6.77 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7.1-7.26 (m，4H)，7.35 (d，2H) (E) -3-(4- f (Z) -4 -氯-1- (4 -氯苯基）-2 -苯基-丁 - 1 -儲基1苯氧基丙-1,2-二醇（No. 10) 1- (2, 2-二甲基- [1，3]二氧戊環-4-甲氧基）苯基-4-氯-1- ( 4-氯苯基）-2-苯基-丁 -1-烯（0.5 克，1 .Ommol )溶 於乙醇中，加入2N氯化氫水溶液（5m 1 )，加熱該混合物 至40°C及持續攪拌1小時，然後蒸發乙醇及以甲苯萃取該 產物，再以水淸洗，乾燥、蒸發至乾，產量爲0 . 45克。 Ή NMR (CDCI3)： 2.91 (t? 2H)3 3.41 (t5 2H)5 3.60-4.15 (m5 5H)? 6.56 (d5 2H)? 6.77 (d，2H)，7.1-7.4 (m，9H) -47 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注^拳項馬本頁)
Ml 593256 A7 __ B7 五、發明説明（44 ) 實施例2 a ) 4 -(丨.2 -二芳基-4 -羥基丁 - 1 -烯某）苯酚衍生物之氣_ 烷基化 4, 4 -雙「4- (2 -苯氧乙氧基）苯基卜3 -苯基丁 - 3-烯-1-醇 由4，4 -雙（4 -羥苯基）-3 -苯基丁 - 3 -烯-1 -醇（實施例1 c )及以實施例1 a方法之PTC反應製得之苯基2 -溴乙基酯 製備。 4 NMR (CDC13): 2.78 (t，2H)，3.59 (q，2H)，3.74, 3.84, 4.02 及 4.17 (4 dist.t，及 8H)，4.59 (s，2H)，4.65 (s，2H)，6·56 (d，2H)，6.76 (d，2H)，6.91 (d，2H)，7.09-7.40 (ηι，17H) 以上述方法製備下列化合物： (E) -4 -「4- (2 -苯氧基乙氧基）苯基1-4- (4 -氯苯基） -3 -苯某丁 - 3 -烯-1 -醇 NMR (CDCI3)： 2.74 (t, 2H)? 3.56 (t? 2H)? 3.71-3.76 (m, 2H)? 3.98-4.03 (m，2H)，4.60 (s，2H)，6.57 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7·10-7·40 (m，14H) (Z ) - 4 - Π - ( 2 -苯氣某乙氧基）苯基1- 3 , 4 -二苯基-丁-3 -烯-1 -醇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ]H NMR (CDCI3)： 2.75 (t5 2H), 3.58 (t? 2H), 3.63-3.66 (m? 2H)? 3.81-3.85 (m，2H)，4.55 (s，2H)，6.47-7.40 (m，19H) r 7 ) - 4 -「4 - ( 2 -甲基硫烷基乙氧基）_苯基卜3 , 4 -二苯碁二 丁 - 3 -烯-1 -醇 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（]ι〇χ297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（斗7 ) 由實施例1 a方法以4 - ( 4 -經苯基）-3，4 - 一苯基-丁 - 3 -烯-1-醇（以USP 4,996,2255描述之方法製備）與2 -氯 乙基甲基硫製得。 】H NMR (CDC13): 2·16 (s，3H)，2·75 (t，2H)，2.79 (t，2H)，3.59 (q，2H)，4.02 (t，2H)，6.55 (d，2H)，6.79 (d，2H)，7.05-7.40 (m，1 OH) (Z) -4 -「4- (3 -苯氧基丙氧某）苯基Ί-3,4 -二苯基-丁-3 -燃-1 -醇 以苯3 -溴丙基醚爲反應物，相同之方法製得。 ]H NMR (CDC13)： 2.00 (quint, 2H)5 2.75 (t5 2H)? 3.59 (2x t5 4H)3 3.95 (t? 2H)，4.48 (s，2H)，6.54 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.11-7.40 (m, 15H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (E ) - 4 - ( 4 -氯苯基）-3 -苯基-4 - ( 4 - ( 2 - f 2 -(四氫吡喃 氧基）-乙氧基]••乙氧基丨-苯基）丁 - 3-烯-1-醇 氫化鈉（ϋ . 09克，2 · 69mmol )與二甲基乙醯氨（DMF )( 3〇ml )混合，（E) -4- ( 4-氯苯基）-4- ( 4-羥苯基）-3-苯基丁 - 3 -烯-1醇溶於該溶液中並加熱該混合物至60°C及 攪拌1個半小時，加入溶於DMF ( 5m 1 )之2 - [ 2 -(四氫吡 喃氧基）乙氧基]乙基氯（0 . 83克，4 · 03mmol )並持續加 熱3小時，待該混合物冷卻後，加入飽和氯化銨溶液（3 0m 1 )及甲苯（3〇ml)，繼續攪拌10分鐘，以甲苯（30ml) 萃取水層。結合甲苯狀態及以2N氫氧化鈉水溶液淸洗在 以水淸洗三次。乾燥有機態並蒸發至乾，產量爲1 . 4克， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（今8 ) 99% ◦]H NMR (CDCI3): 1.40-1.90 (m? 6H)? 2.70 (t? 2H)? 3.4-3.94 (m? 10H)? 3.95-4.05 (m，2H)，4.55 (m，1H)，6.56 (d，2H)，6.74 (d，2H)，7.05-7.35 (m, 9H) 以上述方法製備下列化合物： —(Z )_ - 3 j二二—苯基-4 - ( 4 - ί 2 - [ ( 2 -(四氤吡喃氧基）乙 氧基1-乙氧基丨-苯基）丁 - 3-烯-1-醇 以相同前述之方法，由4 - ( 4 -羥苯基）-3 , 4 -二苯基-丁- 3- 烯-1-醇（以USP 4, 996, 225描述之方法製備）與2-[ 2-(四氫吡喃氧基）乙氧基]乙基氯製得。NMR (CDCI3): 1.40-1.91 (m，6H)，2.74 (t，2H)，3.4-4.0 (m，12H)，4.61 (m，1Η)，6.55 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.05-7.35 (m，10H) 4- (4 -氟苯基）-3 -苯基-4- (4-(2 -「（2-(四氫吡喃氧基 )乙氧基1乙氧基丨苯基）丁 - 3 -烯-1 -醇 E-異構物 NMR (CDCI3)： 1.38-1.90 (m, 6H)? 2.75 (t, 2H)? 3.32-^.03 (m5 10H)，4.00 (m，2H)，4.62 (m，1H)，6.56 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7.04 (t，2H)， 7.00-7.20 (m，5H)，7.27 (dd，2H) Z-異構物 lR NMR (CDCI3): 1.40-1.90 (m5 6H), 2.79 (t5 2H), 3.43-4.03 (m? 10H)，4.15 (m，2H)，4.65 (m，1H)，6.69 (t，2H)，6.83 (dd，2H)，6.90 (d，2H)， .7.05—7.20(m，5H)，7.19(d，2H) -50- (請先閱讀背面之注意事項
π本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） 593256 A7 ____B7 五、發明説明（的） 丄Z ) - 4 - [ 4 - ( 2，2 -二甲某-「1，3卜二氧戊環-4 -甲氧基） 苯基1- 3 . 4 -二苯基丁 - 3 -烯-1 -醇 4 NMR (CDC13): 1.37 及 1.41 (2s，及 6H)，2.75 (t，2H)，3.58 (t，2H)， 3.70-4.10 (m，4H)，4.39 (quintet，1H)，6.56 (d，2H)，6.78 (d5 2H)，7.10-7.40 (m, l〇H) 、 (4-Π-(4 -氯苯基）-仁羥某-2-苯基丁 -1-烯基1苯氧基1 乙酸乙酯 ’ 根據實施例1 a之過程以氫化鈉爲鹼基，由4 - ( 4 -氯苯基 )-4 - ( 4 -羥苯基）-3 -苯基丁 - 3 -烯-1 -醇（實施例1 c )及 溴化乙酸乙基製得。 E -異構物 ]H NMR (CDCI3)： 1.25 (t3 3H)5 2.74 (t3 2H)? 3.57 (t, 2H)? 4.22 (q? 2H)，4.48 (s，2H)，6.56 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.0-7.4 (m，9H) Z -異構物 NMR (CDC13): 1.31 (t，3H)，2.78 (t，2H)，3.58 (t，2H)，4.29 (q， 2H)，4.63 (s，2H)，6.79 (d，2H)，6.89 (d，2H)，6.98 (d，2H)，7.15—7·30 (m，7H) b )經基聿專變爲氯 1,1-雙「4- (2-苯氧基乙氧基）苯基1-4-氯-2-苯基-丁 -1- 嫌 羥基轉變爲氯發生於實施例1 d之過程，亞硫醯氯爲反應 物時。 -5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項^本頁) 1»裝. 、v" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 Μ Β7__ 五、發明説明（5。） NMR (CDC13): 2·94 (t，2H)，3.42 (t，2H)，3.73 及 3·83 (2 disLt·，及 4H)，4.00 及 4.16 (2 dist.t·，及 4H)，4.58 (s，2H)，4.65 (s，2H)，6·56 (d5 2Η)，6.76 (d，2Η)，6.92 (d，2Η)，7.10-7.40 (m，17Η) 以上述方法製備下列化合物： (E) -l-「4- (2 -苯氧基乙氣基）苯基卜4 -氯-1-(4 -氯苯 基）-2-苯基-丁 -1-烯基 】H NMR (CDC13): 2.91 (t，2H)，3.40 (t，2H)，3.71-3.76 (m，2H)，3.98-4.03 (m，2H)，4.60 (s，2H)，6.57 (d，2H)，6.75 (d，2H)，7.10—7.40 (m，14H) (Z ) - 4 -氯-l· - [ 4 - ( 2 -甲基硫烷基乙氧基）苯基1 - 1 , 2 -二 苯基-丁 -1-烯基（No. Π ) ]H NMR (CDCI3)： 2.16 (s, 3H)? 2.79 (t? 2H)? 2.92 (t? 2H)5 3.42 (t? 2H)? 4.01 (t，2H)，6.55 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.05-7.45 (m，1 OH) (Z) -l-「3- (2-苯氧基乙氧基）苯基1-4 -氯-1,2-二苯基 -丁 - 1 -嫌基 ]H NMR (CDCI3)： 2.92 (t? 2H)5 3.41 (t? 2H)? 3.63-3.67 (m3 2H)? 3.81-3.85 (m，2H)，4.55 (s，2H)，6.47-7.40 (m，19H) (Z) -l-f 4- (3 -苯氧某丙氧基）苯基1-4 -氯-1,2 -二苯基 -丁 - 1 -烯基 -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 ο X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) ··裝· 寫太 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（A ) JH NMR (CDCI3)： 2.0 (quintet, 2H), 2.92 (t? 2H)? 3.42 (t5 2H)? 3.59 (t, 2H)? 3.94 (t，2H)，4.48 (s，2H)，6.54 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.11—7.40 (m，15H) (4_「4_氯-1—(4-氯苯基）-2-苯基丁-1-烯基1苯氧基1乙 酸乙酯及相關酸（No . 12 fD 1 3 ) E-異構物，乙基酯 ]H NMR (CDCI3)： 1.25 (t5 3H)5 2.91 (t, 2H)? 3.41 (t? 2H)，4.21 (q，2H)，4.49 (s，2H)，6.57 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.0-7.4 (m，9H) 該酯於含有5%氫氧化鈉之80%甲醇水溶液中水解爲相關 酸。 E -異構物，酸（No . 1 2 ) lU NMR (CDCI3)： 2.91 (t? 2Η)3 3.41 (t? 2Η)? 4.47 (s? 2Η)，6.58 (d，2Η)，6.78 (d，2Η)，7.0-7.4 (m，9Η) Z -異構物，乙基酯 NMR (CDC13): 1.31 (t，3H)，2.95 (t，2H)，3.42 (t， 2H)，4.30 (q，2H)，4.65 (s，2H)，6.79 (d，2H)，6.91 (d，2H)，6.98 (d，2H)，7.15-7.30 (m? 7H) Z-異構物，酸（N〇 . 1 3 ) 4 NMR (CDCI3): 2.95 (t，2H)，3.41 (t，2H)，4.65 (s， 2H)，6.79 (d，2H)，6.94 (d，2H)，6.98 (d，2H)，7.10-7.30 (m，7H) -53 - (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 ____ B7 五、發明説明（P ) (z ) - 1 · 2 -二苯基-4-氯-4- ( 4-i2-f2-(四氣吡喃氧基） 乙氧基卜乙氧基苯基）丁 - 1 -烯 羥基轉變爲氯發生在實施例1 d之過程中以三苯基膦與四 氯化碳爲反應物時。 ]H NMR (CDCI3)： 1.30-1.90 (m? 6H)3 2.92 (t5 2H)? 3.42 (t? 2H)5 3.4-4.0 (m? 10H)，4.62-4.65 (m，1H)，6.55 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.05-7.35 (m，10H) 以上述方法製備下列化合物： (Z) -4 -「4-(4 -氯-1，2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基甲基 ]-2,2-二甲基-「1,3卜二氧戊環 】HNMR(CDCl3): 1.37 及 1.41 (2s，及 6H)，2.91 (t，2H)，3.41 (t，2H)， 3.74.1 (m，4H)，4.39 (quintet，1H)，6.55 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.10—7.41 (m， 10H) (E) -1- ( 4-i2-f2·氯乙氧基1乙氧基丨苯基）-4-氯-1-( 4-氯苯基）-2-苯-丁 -1-烯（No. 14) 此反應中四氫吡喃氧基亦可轉變爲氯。 ]H NMR (CDCI3)： 2.94 (t5 2H), 3.43 (t? 2H)5 3.65 (dist. t3 2H)? 3.8-3.85 (m3 4H)，4.0-4.06 (m，2H)，6.60 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.10—7.40 (m，9H) (E) - 1 - ( 4-丨2-「2-氱乙氣基1乙氣某丨苯某）-4-氯-1-( 4-氟苯基）-2-苯基-丁 -1-烯（No. 15) 此反應中四氫吡喃氧基亦可轉變爲氯。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 ____ B7 五、發明説明（Q ) lU NMR (CDC13)： 2.91 (t5 2H)? 3.41 (t? 2H), 3.62 (dist. t, 2H)? 3.74-3.85 (m? 4H)，4.01 (disU，2H )，6.57 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.06 (t，2H)，7.09—7.22 (m， 5H)，7.27 (dd，2H) c )移除保護基 2- (4-(4 -氯- (2 -羥乙氧基）苯基卜2 -苯基-丁 -1- 嫌基}苯氧基）-1-乙醇（Νο·16)苯基的移除根據實施例 1 e之方法以鋅與氯化锕爲反應物形成。 】H NMR (CDC13): 2.95 (t，2H)，3.42 (t，2H)，3.80-4.20 (m，8H)，6.56 (d，2H)， 6.78 (d，2H)，6.92 (d，2H)，7.10-7.26 (m，7I3〇 以上述方法製備下列本發明之化合物： (E ) - 2 - Μ - f 4 -氯-2 -苯基-1 - ( 4 -氯苯基）丁 - 1 -烯基1苯 氧基丨乙醇（No. 17) ]H NMR (CDCI3): 2.92 (t? 2H)? 3.41 (t? 2H)? 3.80-4.00 (m5 4H)? 6.57 (d3 2H)? 6.77 (d，2H)，7.10-7.40 (m，9H) (Z ) - 2 - [ 3 - ( 4 -氯-1 . 2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）苯氧基1乙 醇（No·18) ]H NMR (CDCI3)： 2.93 (t5 2H)? 3.41 (t, 2H)5 3.70-3.80 (m5 4H)? 6.40-7.40 (m，14H) (Z)-2 -丨2-f4-(4 -氯-1·2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基1乙 氧基丨乙醇（No. 19) -55 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 1·裝. 寫太
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（外） 該四氫吡喃氧基醚可以H+ / E t 0H於實施例1 e之方法切除。 4 NMR (CDC13): 2·92 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3.61，3.68, 3.77 (3 dist.t，6H)， 4.00 (dist.t，2H)，6.56 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.1—7.4 (m，1 OH) 以上述方法製備下列本發明之化合物： ' (Z) -3 -「4- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 - N烯基）苯氧基1丙 -1，2-二醇（No · 20 ) 、 4 NMR (CDC13): 2.92 (t，2H)，3·41 (t，2H)，3.58-4.10 (m，5H)，6.53 (d，2H)， 6.78 (d，2H)，7.10-7.41 (m，10H) 實施例3 a) (2)-4-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基）苯基1-3,4-二苯 基-丁 - 3 -烯-1 -醇 (Z ) - 4 - [ 4 - ( 2 -溴乙氧基）苯基]-3，4 -二苯基-丁 - 3 -烯 -1-醇（以 US4,996,225 之方法製備）（4.97 克，0.0117mol )溶於甲基乙酮（50ml )與碳酸鉀（4.8克，0.03 5ml )中 ，加入咪唑鈉鹽（2 . 1 1克，0 . 0234mo 1 )，攪拌該混合物 並回流5小時，然後過濾該混合物與蒸發至乾，殘餘物溶 於乙酸乙酯並以2N氫氧化鈉水溶液與水淸洗，乾燥、蒸 發至乾，殘餘物從甲苯與乙基氰之混合中再結晶。 JH NMR (CDCI3)： 2.75 (t, 2H)? 3.59 (dist. t, 2H)? 4.07 (dist. t? 2H)? 4.23 (dist. t, 2H), 6.51 (d, 2H)? 6.79 (d5 2H), 6.97 (s? 1H)5 7.03 (s? 1H)? 7.05-7.40 (m，10H)，7.51(s，lH) -56- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 -- 本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 ____Β7 五、發明説明（％ ) (Z ) - 4 - [ 4 2二甲基肢—乙―氧基）苯基1-3.4-二苯某丁 - 3- 烯-1 - 醇 (Z ) - 4 - [ 4 - ( 2 -氯乙氧基）苯基]_ 3，4 -二苯基丁 - 3 -烯-1-醇（由US4,996,225之方法以（z) -4-[4- (2-溴乙氧 基）苯基]-3，4 -二苯基丁 - 3 -烯-1 -製備）（2 · 0克， 0.00 52m〇 1 )與 40% 甲基胺水溶液（5ml，〇.〇6 5mo 1 )和 二甲基乙醯胺（8 m 1 )混合，混合物在一密封管中加熱至 60°C 8小時，加入60m 1水再以乙酸乙酯萃取，以2N氯化 氫水溶液淸洗乙酸乙酯狀態，以，2N氫氧化鈉水溶液金屬 化水態及以乙酸乙酯萃取’以水淸洗乙酸乙酯態，再以硫 化鎂乾燥及蒸發至乾。產量1 . 5克。 4 NMR (CDC13): 2·39 (s5 3H)，2.70 (t，2H)，2.84 (t，2H)，3.48 (t，2H)，3.93 (t，2H)，6.59 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.10-7.40 (m，10H) b) (Z) -4-(4-(2 -「（2 -苯氧基乙氣某）甲基胺1乙氧基 }苯基）-3，4 -二苯基-丁 - 3 -烯-1 -醇 以實施例1 a相同之PTC方法，以苯2 -溴乙基醚爲反應物 製得。 !H NMR (CDC13): 2.35 (s，3H)，2.70, 2.75, 2,79 (3 t，6H)，3.56 (t，2H)， 3.60 (t，2H)，3.94 (t，2H)，4.50 (s，2H)，6.54 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.10-7.20 (m，5H)，7.25-7.35 (m，10H) c) (Z) -1-丨 2 -「4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基_ 1乙基丨-1H-咪哗（No . 21 ) -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項 丨|^衣-- 本頁)
、1T 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 593256 A7 ______B7 五、發明説明（4 ) 以實施例1 d之方法以三苯基膦及四氯化鈣爲反應物，以 乙腈蒸汽純化該產物，殘餘物溶於酸性甲醇-水（8: 2) 中，再以溶於甲苯之三苯磷萃取（三次，於室溫下），該 甲醇-水溶液被金屬化，該產物再以甲苯萃取。以水淸洗 甲苯態兩次再蒸發至乾。該產物由乙酸乙酯中結晶爲氯化 氫-鹽。產率46%。 4 NMR (HC1-鹽，MeOH-d4): 2.89 (t，2H)，3.39 (t5 2H)，4.23 (t，2H)，4.60 (t，2H)，6.60 (d，2H)，6.80 (d，2H)，7.10-7.40 (m，10H )，7.54 (s，1H)，7.67 (s， 1H)，8.98 (s，1H) Z ) - (2 -苯氧基乙基）-丨2-f4-( 4 -氯-1,2 -二苯某_ -N烯某）苯氧基1-乙基）-甲某胺 以實施例1 d方法製備，使用亞硫醯氯爲反應物。 lK NMR (CDC13)： 2.35 (s? 3H), 2.70, 2.79 (2 t? 4H), 2.92 (t5 2H)? 3.42 (t5 2H)，3·56 (t，2H)，3·93 (t，2H)，4.51 (s，2H)，6.54 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.10-7.40 (m，15H) d ) (Z) -2-(丨 2 -「4- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）苯 氧基1乙基）甲基胺）乙醇（No. 22 ) 以實施例1之方法使用鋅及醋酸氯爲反應物。 NMR (CDC13): 2.32 (s，3H)，2.60 (t，2H)，2.78 (t，2H)，2.92 (t，2H)，3.42 (t，2H)，3·57 (t，2H)，3.91 (t，2H)，6.54 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.05—7.40 (m， 10H) 實施例4 a)2- (4 -氯苯某）-1- ( 4 -甲氧某苯基）乙酮 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） »批衣-- (請先閲讀背面之注意事項vmf寫本貢) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（3) 茴香醚（1 3 . 9克，0 . 1 3mo丨）加入於溶在三氟乙酸酐（1 6 . 5ml ，〇.1 2mo 1 )中攪拌之4 -氯苯基乙酸乙酯（20 . 0克，〇 . 1 2 mo 1 )。該混合物在室溫下攪拌24小時，加入冰水及在多 孔狀澱土上收集結晶產物並以水淸洗。該產物於乙醇中在 結晶。產量2 0 . 4克，6 7 %。 、 iH NMR (CDC13): 3.86 (s，3H)，4·20 (s，2H)，6.93 (d，2H)，7.20 (d，2H)， 7.28 (d，2H)，7.98 (d，2H) 以上述方法製備下列本發明之化.合物： 2- (4 -氟苯基）-1- ( 4 -甲氧基苯基）乙酮 NMR (CDC13): 3.87 (s，3H)，4.21 (s，2H)，6.94 (d，2H)，7.01 (t，2H)，7·22 (dd，2Η)，7·99 (d，2Η) 1- ( 4-甲氧基苯基）-2-苯基-乙酮 W NMR (CDC13): 3.84 (s，3H)，4.23 (s，2H)，6.92 (d，2H)，7.20-7.40 (m， 5H)，7.99 (d，2H) b ) 2 - ( 4 -氯苯基）-1 - ( 4 -羥氧基苯基）乙酮 氯化鋁（29 . 8克，0 . 22 3mol )少量加入攪拌於甲苯（300ml )中之2- (4-氯苯基）-1-(4-甲氧基苯基）乙酮（19.4 克，0.074mQl )，該混合物加熱至60°C並攪拌2小時。冷 卻之混合物中加入稀釋之鹽酸，再加入乙酸乙酯以溶解該 產物，分離上下層，以乙酸乙酯萃取水層，乾燥其結合之 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^11|^本頁)
"口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明) 有機層並蒸發該溶液。產物於甲苯中在結晶。產量爲17 克，93%。 (請先閱讀背面之注意事項 衣-- 再本頁) 、\一'口 b NMR (CDCI3 + MeOH-d4): 4.19 (s，2H)，6.85 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.28 (d，2H)，7·90 (d，2H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 2 - ( 4 -氟苯某）-1 - ( 4 -羥苯基）乙酮 ]H NMR (CDCI3 + MeOH-d4)： 4.20 (s? 2H)? 6.86 (d? 2H)? 7.00 (t? 2H)? 7.22 (dd，2H)，7.91 (d，2H) 1 - ( 4 -羥苯某）-2 -苯基乙酮 ]H NMR (CDCI3 + MeOH-d4)： 4.20 (s? 2H)? 6.84 (d? 2H)5 7.2-7.4 (m5 5H ) 7.90 (d，2H) c ) 4 -羥脫氣苯某衍生物之氧-烷基化 在PTC-條件下 2- (4 -氯苯某）(2 -二甲基胺乙氧基）苯某卜乙酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在含有2- (4 -氯苯基）-1- (4 -羥苯基）乙酮（6.0克， 0.02 4mol )及 TBABr ( 0.9 克）之甲苯（60 ml )中於 60 °C下加入1 0 %氫氧化鈉水溶液，該混合物攪拌3 0分鐘。 加I入N，N-二甲基胺乙基氯氫氧化氯（3 · 6克，0 · 〇25mo 1 ) 持續在7 0 - 7 5 °C攪拌3小時◦分離上下層，水層以甲苯萃 取，蒸發該結合之甲苯態而得產物（1 · 85克，24% ) -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（) 4 NMR (CDCI3): 2.34 (s，6H)，2.75 (t，2H)，4.12 (t，2H)，4.20 (s，2H)，6.95 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7·29 (d，2H)，7.97 (d，2H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 1-[4- (2 -二甲某胺乙氧基）苯基卜2- (4-氟苯基）乙酮 4 NMR (CDC13): 2.34 (s，6H)，2.75 (t，2H)，4.12 (t，2H)，4.21 (s，2H)，6.96 (d，2H)，7.01 (t，2H)，7.22 (dd，2H)，7.98 (d，2H) 用溶於2 - 丁酮之碳酸隹丐 1 - f 4 - ( 2 -苯氣某乙氧基）苯基1- 2 -苯基乙酮 1- (4-羥苯基）-2-苯基乙酮（17克，0. 0 8mo 1 )溶於2-Τ 酮 （ 200ml ) 與 碳酸鉀 （ 33 . 1 克， 0 . 24mol ) 中 ，加入 2-苯氧基乙基溴（2 5 . 8克，0 . 1 2 m ο 1 )，攪拌該混合物及回 流3小時。然後過濾該溶液並蒸發至乾。殘餘物溶於甲苯 中，再以2N氫氧化鈉水溶液及水淸洗，乾燥、蒸發至乾 ，由乙醇中結晶該產物，產量爲23 . 2克，84%。 ]H NMR (CDCI3)： 3.80-3.86 (m? 2H)? 4.20-4.22 (m3 2H)? 4.23 (s? 2H)3 4.63 (s，2H)，6.90 (d，2H)，7.20-7.40 (m，1 OH )，7.90 (d，2H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
Γ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 _B7___ 五、發明説明（tc)) 1- f4- (2-苯氧基乙氧基）苯基卜2- (4-氯苯基）乙酮 NMR (CDC13): 3.84 (dist.t·，2H)，4.20 (dist.t·，2H)，4.20 (s，2H)，4.63 (s， 2H)，6.95 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.29 (d，2H)，7.30-7.45 (m，5H )，7·96 (d，2H) 2- (3 -甲氧苯基）-l-「4- (2 -哌啶-1-基乙氧基）苯基1乙
1L 使用1- (4 -羥苯基）-2'- (3 -甲氧基苯基）乙酮及1- (2-氯乙基）哌啶基氯化氫爲啓始物。 hNMRCCDCb): 1.37-1.52 (m，2H)，1.52-1.68 (m，4H)，2.50 (br.t，4H)， 2.78 (t? 2H)? 3.77 (s3 3H)? 4.14 (t? 2H)5 4.19 (s? 2H), 6.73-6.90 (m3 3H), 6.90 (d，2H)，7.22 (t，1H)，7.96 (d，2H) 2 - ( 2 -甲氧苯基）-1 -「4 - ( 2 -哌啶-N基乙氧基）苯基1乙
IL 使用1-(4 -羥苯基）-2- (2 -甲氧基苯基）乙酮及1-(2- 氯乙基）哌啶基氯化氫爲啓始物。 ]H NMR (CDCI3)： 1.40-1.53 (m5 2H)? 1.53-1.70 (m, 4H)3 2.51 (br.t, 4H)? 2.79 (t，2H)，3.79 (s，3H)，4.16 (t，2H)，4.22 (s，2H)，6.84-7.00 (m，及 4H)在 6·92 (d，2H)，7.14-7.30 (m，2H)，8.00 (d，2H)下 d )脫氧苄基衍生物之碳-烷基化_ 4 -苄氧基-2 - ( 4 -氡苯某）-1 - [ 4 - ( 2 -二甲某胺乙氧基） 本基卜丁-卜醒 含有2- (4 -氯苯基）-l-[4- (2 -二甲基胺乙氧基）苯基] 乙酮（6.3 克，0.020mol)與 TBABr(0.5 克）之甲苯（70ml -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本頁) 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ B7_五、發明説明（U ) )混合物加熱至70°C，加入48%氫氧化鈉水溶液（70ml )，攪拌3 0分鐘。在8 5 - 9 0 °C中滴入（2 -溴乙氧基甲基） 苯（5 . 5克，0 . 02 5mo 1 )，在95 - 1 00°C下攬拌3小時，分 離上下層並以甲苯萃取水層，以淸水淸洗有機層，蒸發該 溶液，殘餘物（9 . 0克）不需純化可使用於下一步驟。 iHNMRfDCU): 1.93-2.15 及 2.38—2.58 (2m，及 2H)，2.32 (s，6H)， 2.72 (t，2H)，3.25—3.55 (m，2H)，4.08 (t，2H)，4·42 (s，2H)，4.82 (t5 1H)， 6·88 (d，2H)，7.15-7.40 (m，9H)，7.92 (d，2H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 4- T氧基- (2 -二甲某胺乙氧基）苯基卜2- (4 -氟苯 基）丁 - 1 -酮 4 NMR (CDC13): 1.95-2.15 及 2.40-2.60 (2m，及 2H)，2.31 (s，6H)， 2·71 (t，2H)，3.25-3.55 (m，2H)，4.07 (t，2H)，4.42 (s，2H)，4·83 (t5 1H)， 6.88 (d，2Η)，6·94 (t，2Η )，7.10—7·40 (m，7Η)，7.93 (d，2Η) 4 -苄氧基-2- (4-氯苯基）-1- (4-甲氧基苯基）丁 -1-酮 4 NMR(CDCl3): 1.95-2.15 及 2.35-2.55 (2m，及 2H)，3.30-3.55 (m， 2H)，3.82 (s，3H)，4.42 (s，2H)，4.82 (t，1H)，6·85 (d，2H)，7.10—7.40 (m，9H)， 7.93 (d，2H) 1-[4-( 2-卞氧基乙氧基）苯基1-2 -苯基- 4_(四氫壯喃氧 基）丁 - 1 -酮 NMR (CDCI3 )： 1.4-1.9 (m5 6H)? 2.0-2.2 (m, 1H)? 2.4-2.65 (m? 1H), 3.2-4.05 (m，6H)，4.14.2 (m，2H)，4.45-4.5 (m，1H)，4.60 (s，2H)，4.80 (t，1H)， 6.88 (d，2H)，7.1—7.4 (m，10H)，7.96 (d，2H) -63- (請先閱讀背面之注意事項
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、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 A7 ___B7_ 五、發明説明（) 1- 「4- (2-苄氣基乙氧基）苯基1-2-苯基-(4-氯苯基）-4 -(四氫吡喃氧基）丁 - 1 -酮 hNMRCCDCb ): 1.30—1.90 (m，6H)，1.95-2.15 及 2.38-2.58 (2m， 及 2H)，3.204.05 (m，6H)，4.16 (dist.t·，2H)，4.754.85 (m，1H)，4.61 (s，2H)，4.80 (t，1H)，6.88 (d，2H)，7.13-7.40 (m，9H )，7.94 (d，2H) 1 , 2雙苯基-4 -(四氣吡喃氧基）丁 - 1 -酮 lU NMR (CDCI3 )： 1.4-1.9 (m? 6H)? 2.0-2.2 (m? 1H)? 2.4-2.65 (m5 1H)? 3.2-3·9 (m，4H)，4.45-4.5 (m，1H)，4.85 (t，1H)，7.1-7.5 (m，8H)，8.00 (d，2H) 2- (3 -甲氧基苯基）-l-「4- (2 -哌啶-1-基乙氧基）苯基 N 4 -(四氫吡喃氧基）丁 - 1 -酮 ]H NMR (CDCI3 )： 1.40-1.90 (m? 13H), 1.95-2.2 (m, 1H)? 2.48 (br.t? 4H)? 2.75 (t，2H)，3.20-3.90 (m，4H)在 3.76 (s，3H)，4.11 (t，2H)， 4.49 (m，1H)，4.77 (m，1H)，6.73 (dd，2H)，6.80-6.95 (m，4H)，7.21 (t，1H)， 7.96 (d，2H)下 2- (2 -甲氧基苯基）(2 -哌啶-1-基乙氧基）苯基 卜4-(四氫吡喃氧基）丁 -1-酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 WNMRfDCb): 1.30—1.90 (m，13H)，1.95-2.15 (m，1H)，2.48 (m，4H)， 2·74 (t，2H)，3.20-4.00 (m，4H)在 3.88(s，3H)，4.09(t，2H)，4.45— 4.55 (m，1H)，5.22 (m，1H)，6.73-6.90 (m，4H) 7.14-7.30 (m，2H)，7.97 (d， 2H)下 e )脫氣苯環衍生物之格雷尼亞反應（Gr i gnard reac t i on ) 4 -苄氧基-2- (4 -氯苯基）-W 4- (2 -二甲基胺乙氣基）- -6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2H)X297公釐） 593256 A7 _____B7_ 五、發明説明（u ) 莖-1 -苯某丁 -1 -醇 加入4 - τ氧基-2 - ( 4 -氯苯基）-1 - [ 4 - ( 2 -二甲基胺乙氧 基）-苯基]丁 - 1 -酮（9 . 4克，0 · 02 1 mo 1 )於格雷尼亞劑 (G r 1 g n a r d r e a g e n t )中，該劑由溶於無水四氫呋喃之溴苯 環（13.1 克，〇.〇83mol)及彎曲 Mg(2.0 克、，0.083mol )製得，該混合物回流3小時，在冷卻之混合物中加入飽 和氯化鋁，分離THF層k以甲苯分離水層，以水淸洗結合 有機態及蒸發該溶液。殘餘物（1 0 . 7克）不需純化可使用 於下一步驟。 ， 以上述方法製備下列本發明之化合物： 4 -苄氧基-1 —「4 - ( 2 -二甲基胺乙氣某）苯基]-2 - ( 4 -氟苯 基）-1 -苯基丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 4 -苄氣基-2 - ( 4 -氯苯基）-1 - f 4 - ( 2 -二甲基胺乙氧基） 苯基1 - 1 - ( 4 -甲氣某苯基）丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 1- (3 -苄氧基苯基）-l-「4- (2 -苯氬某乙氧基）苯基卜2-苯基-4 -(四氣吡喃氧基）」‘ -1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 1- 「4-(苄氧基乙氧基）苯基卜2- (4-氯苯基）-1- (4 -甲 氧基苯基）-4 -(四氣吡喃氧基）丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 2- (3 -甲氧基苯基）-1-苯基- l- f 4-(2 -哌啶-1-基乙氣某 -65 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（(Λ ) 1苯基卜4 -(四氫吡喃氧基）丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 2- (2 -甲氣基苯基）-1-苯基- l-「4- (2 -哌啶-1-基乙氧基 )苯某1 - 4 -(四氫吡喃氧基）丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 、 1 -「4 - ( 2 -苄氧基乙基硫烷基）苯基1- 1 , 2 -二苯基-4 -(四 氫吡喃氩某）丁 - 1 -醇’ 不需純化可使用於下一步驟。 1-「4- (2 -二甲基胺乙基硫烷基）苯某二苯基-4-( 四氣吡喃氣某）丁 - 1 -醇 不需純化可使用於下一步驟。 f )三芳基丁二醇衍生物之脫水反應 (2- f 4 - Li -苄氧基-2-(4-氯苯基）-1 -苯基丁 _ 1 -烯基1苯 氧基）乙基）二甲基胺 4 -苯氧基-2- (4 -氯苯基）-l-[4- (2 -二甲基胺乙氧基） 苯基]-1 -苯基丁 - 1 -醇（1 0 . 7克）溶於甲醇（7 0 m 1 )，加 入濃縮氯化氫使溶液酸化，在室溫下攪拌該溶液4 . 5小時 ，然後在50°C下攪拌1小時，蒸發該溶液，產物以急驟色 層分析法純化（洗提以甲苯：三乙基胺24 : 1，產量爲5 . 6 克爲E及Z異構物之混合物（1 : 2 )。 -66 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再ipt本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 ______ B7_ 五、發明説明（tS ) NMR ( z 及 E 異構物混合物，CDCI3): 2.28 及.2.34 (2s，6H)，2.64 及 2.73 (2t，2H)5 2.78 及 2·83 (2t，2H)，3.40 及.3.42 (2t，2H)，3.93 及. 4.07 (2t，2H)，4·36 及 4.38 (2s，2H)，6.55-7.40 (m，18H)可定爲來自 6.58 及 6.75 (2d，4H). 以上述方法製備下列本發明之化合物： -Ll^4 4..- τ氧基-2 - ( 4 -氟苯基）-1 -苯基丁 - 1 -烯基卜 苯氧基丨乙基）二甲某蔣 4 NMR ( Z 及 E 異構物混合物，CDC13): 2.28 及 2.34 (2s，6H)，2.65 及 2.74(2t，2H)，2.78 及 2.83(2t，2H)，3.41 及 3.43(2t，2H)，3.93 及 4.07 (2t，2H)，4.37 及 4.39,（2s，2H)，6·50-7,40 (m，18 H)可定爲來自 6.58 及 6.75 (2d，4H). 丄2-(4-「4-苄氧基-2- (4-氢苯基）-1- (4-甲氧苯基）丁 二L-烯基]-苯氧基丨乙基）二甲某胺 NMR ( Z 及 E 異構物混合物，CDCI3): 2.30 及 2·35 (2s，6H)，2.67 及 2.76 (2t，2H)，2·81 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3·69 及 3.81 (2s，3H)，4.38 (s， 2H)，6.56 及 6.86 (2d，2H)，6.58 及 6.85 (2d，2H)，6.75 (d5 2H)，6.76 (d， 2Η)，7·0-7.4(m，11H) 4-[4- (2_下氧基乙氧基）苯基]_3_ (4_氣苯基）-4 - (4_ 甲氧基苯基）丁 - 3 -烯-1 -醇 以實施例1 c過程製得，其E及Z異構物以急驟色層分析 法，甲苯：甲醇99 : 1洗提分離。 Z異構物 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 裝-- 本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（U ) (請先閱讀背面之注意事項
巧本頁 ]H NMR (CDCI3)： 2.76 (t? 2H)3 3.57 (br.t, 2H)5 3.75 (dist.t, 2H)? 3.81 (s，3H)，4.03 (dist.t，2H)，4.59 (s，2H)，6.59 (d，2H)，6·76 (d，2H)，6.87 (d，2H)，7.05 (d5 2H)，7.13 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.27—7.40 (m5 5H) E異構物 ]H NMR (CDCI3)： 2.76 (t? 2H)? 3.58 (br.t, 2H)? 3.70 (s? 3H)? 3.84 (disU，2H)，4.17 (dist.t，2H)，4.65 (s，2H)，6.57 (d，2H )，6.77 (d，2H)，6.90 (d， 2H)，7.06 (d，2H)，7.15 (d，2H)，'7.18 (d，2H)，7.27-7.40 (m，5H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 3-(3-甲氧基苯基）-4-苯基-4-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基 )苯基1 丁 - 3 -烯-1 -醇 | Z異構物 | ]H NMR (CDC13)： 1.33-1.50 (m5 2H), 1.50-1.65 (m5 4H)5 2.45 (br.t·，4H)，2.67 (t，2H)，2.73 (t，2H，），3.58 (t，2H)，3.65 (s，3H )，3.96 (t，2H)， ^ 6.55 (d，2H)，6.63-6.77 (m，3H)，6·79 (d，2H)，7.10 (t，1H)，7.20-7.40 (m，5H) |
E異構物 I bNMRCCDCb): 1.40-1.55 (m，2H)，1.55-1.70 (m，4H)，2.51 (br.t·，4H)，2.77 (t，2H)，2.80 (t，2H)，3.61 (s，3H)，3.62 (t，2H)，3.94 (t，2H)， 6.6-7.25 (xn? 13H) j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(2-甲氧基苯基）-4-苯基-4-「4-(2-哌啶-1-基乙氧基 j )苯基1 丁 - 3 -烯-1 -醇 j Z異構物 f -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7__ 五、發明説明（) !H NMR (CDCl3)：1.33-L48 (m, 2H)? 1.48-1.65 (m? 4H), 2.43 (br.t.，4H)，2.20-2.50 (t5 2H)，2.65 (t，2H)，3.43-3.60 (t，2H)，3.62 (s，3H )， 3.93 (t，2H)，6.52 (d，2H)，6.70-6.90 (m，2H)在 6.82 (d，2H)，7.05— 7.43 (m，7H)下 E異構物 、 hNMRCCDCb): 1.38-1.52 (m，2H)，1.52-1.70 (m，4H)，2.51 (br.t·，4H)，2.38-2.58 (t，2H)，2.77 (t，2H)，3.59 (s，3H )，3.45-3.65 (m，2H)， 4.10 (t，2H)，6.6-7.35 (m，13H) (£)-4-(3-苄氧基苯基）-4-[4-(2-苯氧基乙氧基） 苯基卜3 -苯基-丁 - 3 -烯-1 -醇 ]H NMR (CDC13 )： 2.73 (t5 2H)? 3.5-3.6 (m, 2H)5 3.7-3.76 (m? 2H)5 4.0^.03 (m，2H)，4.60 (s，2H)，5.05 (s，2H)，6.56 (d，2H)，6.78 (d，2H)，6.8-6.95 (m， 2H)，7·05-7·35 (m，17H) (Z) - 4 -「4- (2 -苄氧基乙基硫烷基）苯基卜3,4 -二苯基 -丁 - 3 -烯-1 -醇 ]H NMR (CDCI3)： 2.75 (t, 2H), 3.02 (t3 2H)? 3.56 (t5 4H)? 4.47 (s5 2H), 6.78 (d3 2H), 6.96 (d? 2H)? 7.1-7.4 (m5 15H) (Z ) - 4 - [ 4 - ( 2 -二甲基胺乙基硫烷基）苯基卜3 , 4 -二苯 基-丁 - 3 -烯-1 -醇 MS: EI5 m/e 403 (M\ 1 %)? 332 (1 %)? 72 (12 %)5 58 (100 %) -69- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
本百〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（β ) g )保護基苯基/<£移除 4 -氯苯基J -4-f4- (2 -二甲氧基胺乙氧基）苯基 苯基-丁 - 3 -烯-1 -醇 (2 - { 4 -[芣氧基-2 - ( 4 -氯苯基）-1 -苯基丁 - 1 —烯基]苯氧 基}乙基）二甲基胺（1 · 1克，2 . 1 mmo丨）溶於甲苯與鋅粉 末（0.4克’ 6.1_〇1)中’加入醋酸氯（0.6克，7.6mmol )’在40°C下攪拌該混'合物3小時，加入額外之鋅（〇 . 5 克）與醋酸氯（0 . 6克）再攪拌5小時，加入乙基乙酸及 過濾沈澱物。蒸發該溶液及溶解殘餘物於甲醇中。以4 8 %氫氧化鈉水溶液金屬化該混合物使產物之乙酸乙酯水 解，在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發甲醇，殘餘物溶於 甲苯中，以水淸洗。蒸發甲苯即以急驟色層分析法分離異 構物。Z異構物產量爲0 . 2 5克，E異構物爲0 . 1 5克。 Z異構物 ]H NMR (CDC13): 2.28 (s，6H)，2.65 (t，2H)，2.72 (t，2H)，3.57 (t， 2H)，3·94 (t，2H)，6·58 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7·15 (d，2H)，7·20-7.40 (m, 5H) E異構物 ]H NMR (CDC13): 2.34 (s，6H)，2.74 (t，2H)，2.78 (t，2H)，3.59 (t5 2H)，4.07 (t，2H)，6.80—7.30 (m，13H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 4 -『4- (2 -二甲基胺7」氣基）苯基1-3- (4 -氟苯基）-4 -苯_ -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X N7公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（㈧） 基丁 - 3 -烷基-1 -醇 Z異構物 JH NMR (CDCI3)： 2.27 (s? 6H)? 2.64 (t5 2H)? 2.72 (t, 2H)? 3.56 (t5 2H)，3.93 (t，2H)，6.56 (d，2H)，6.76 (d，2H)，6.86 (t，2H)，7.00-7.40 (m，7H) E異構物 !H NMR ( E 異構物，CDC13): 2.35 (s，6H)，2.75 (t，2H)，2.78 (t， 2H)，3.60 (t，2H)，4.08 (t5 2H)，6.75-7.40 (m，13H) 3- (4 -氯苯基）-4 -「4- (2-二甲基胺乙氧基）苯基卜4-( 4 -甲氧基苯基）丁 - 3 -儲 -1 -醇 Z異構物 ]H NMR (CDCI3)： 2.28 (s? 6H)5 2.65 (t3 2H)? 2.75 (t? 2H)? 3.57 (t? 2H)，3·81 (s，3H)，3.94 (t，2H)，6.58 (d，2H)，6.75 (d，2H)，6.87 (d，2H)，7.05 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.19 (d，2H) E異構物 !Η NMR (CDCI3): 2·33 (s，6H)，2.74 (t，2H)，2.75 (t，2H)，3.56 (t， 2H)，3.69 (s，3H)，4.07 (t，2H)，6.56 (d，2H)，6.76 (d，2H)，6.88 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.13 (d，2H)，7.17 (d5 2H) h )經基車專變爲氣 (Z) - ( 2-(4-[4-氯-2- ( 4-氯苯基）-1-苯基丁 -1-烯基 1-苯氧基丨乙基）二甲某胺（No.23) (Z) -3- (4 -氯苯基）-4-[4- (2 - 一甲基胺乙氧基）苯基 -7 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 卜4-苯基丁 - 3-烯-1 -醇（0. 22克，0. 5mmol )溶於甲苯中 ’加入亞硫醯氯（0.2克，1 .7mmol )及回流該混合物45 分鐘。部分蒸發甲苯及過濾產物之沈澱氯化氫鹽。產量爲 〇 . 2 克。 NMR (HC1 鹽，CDC13): 2.88 及 2.90 (s， 及 6H)，2.91 (t，2H)，3.40 (m，4H)，4.40 (m，2H)，6.58 (d，2H)，6.81 (d，2H)，7.07 (d，2H)，7.19 (d，2H)， 7.20-7.50 (m，5H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： _LE) - (2-{4-[4-氯-2-(4-氯苯基）-1-苯基丁-1-烯基1 莖氧基）乙基）二甲基胺（No · 24 ) 巾 NMR (HC1 鹽，CDCI3): 2.35-3.02 (m，2H)，2·95 (s，6H)，3.35-3.55 (m， 4H)，4.464.60 (m，2H)，6.75—7.30 (m，13H) 1.Z) - ( 2-(4-r4-m - 2-(4-氟苯基）-1-苯基丁-1-烯基1 本氣基}乙基）—>甲基月安 （No.25) 4 NMR (HC1 鹽:，CDCI3): 2.88 (s，6H)，2.94 (t，2H，），3.41 (m，4H)，4.39 (m，2H)，6.56 (d5 2H)，6.80 (d，2H)，6.91 (t，2H)，7· 10 (dd，2H)，7.20—7.40 (m， 5H) (請先閲讀背面之注意事項再本頁： 衣· ^ 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 - ( 4 -「4 -氯-2 - ( 4 -氯苯 燃基1苯氧基} Z異構物（No · 26 ) 甲氧基苯基 丁 - 1 甲基胺（No. 26及27) 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 _____B7五、發明説明（H ) 】H NMR (HC1 鹽，CDCI3 + MeOH-d4): 2.89 (s，6H)， 2.94 (t，2H)，3.41 (m，4H)，3.84 (s，3H)，4.34 (m，2H)，6.59 (d5 2H)，6.81 (d， 2H)，6·90 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.18 (d，2H)，7·19 (d，2H) E異構物（No . 27 ) 4 NMR (HC1 鹽，CDCI3 + Me〇H-d4): 2.91 (t，2H)， 2·98 (s，6H)，3.41 (t，H)，3.54 (m，2H)，3.71 (s，3H)，4.45 (m，2H)，6.59 (d， 2H)，6.77 (d，2H)，6.94 (d，2H)，7.06 (d，2H)，7.17-7.18 (d，2H)，7.23 (d，2H) 1-(2-丨4-「4-氯-2-(3-甲氧基苯基）-1-苯基丁-1-烯基1 苯氧基丨乙某）哌啶（No. 28及29) Z異構物（No · 28 ) NMR (HC1 鹽，MeOH-d4): 1.45-2.10 (m，6H)，2.92 (t，2H)，3.06 (dt, 2H)，3.44 (t，2H)，3.47-3.66 (m，4H)，3.68 (s，3H)，4.27 (dist.t·，2H)，6.70-6.85 (m，5H)，6.92 (d，2H)，7.15 (dt，1H)，7.30-7.50 (m， 5H) E異構物(No . 29 ) 4 NMR (HC1 鹽，MeOH-d4): 1.45-2.15 (m，6H)，2.96 (t，2H)，3.12 (dt，2H)，3.47 (t，2H)，3.58-3.75 (m，4H)，3.62 (s，3H)，4.44 (dist.t·，2H，6.65-6.83 (m，3H)，6.90-6.97 (m，2H)，7.01-7.18 (m，6H)3 7.31 (d，2H) 1-(2-丨4-「4-氯-2-(2-甲氧基苯某）-1-苯基丁-1-烯基1 苯氧基丨乙基）哌啶（No.30及31) Z異構物（No. 30) -73 - (請先閱讀背面之注意事項
π本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明) NMR (HC1:鹽，MeOH-d4): 1.50-2.05 (m，6Η)，2.88 (t，2H)，3.05 (dt，2H)，3·41 (t，2H)，3.45-3.65 (m，4H)，3.86 (s，3H)，4.25 (dist.t·，2H)，6.65—6.79 (m，3H)，6.88—7.00 (m，4H )，7·20 (dt，1H)，7.30—7.50 (m，5H) E異構物（N〇.31 ) 4 NMR (HC1 鹽，MeOH-d4): 1.55-2.20 (m，6H)，2.92 (t，2H)，3.13 (dt，2H)，3.43 (t，2h)，3.58-3.75 (m，4H)，3·84 (s，3H)，4.45 (dist.t·，2H)，6.73 (dt，1H)，6.89-7.30 (m，7H)，7.08 (d，2H)，7.18 (dt，1H)， 7.32 (d，2H) (Z) -l-「4- (2 -苄氧基乙基硫烷基）苯基卜1,2 -二苯基 -氯-'Γ - 1 -烯 NMR (CDC13): 2.92 (t，2H)，3.02 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3.56 (t，2H)，4.47 (s，2H)，6.78 (d，2H)，6.96 (d，2H)，7.10—7.40 (m，15H) 1Z) - 1 - [4- ( 2-二1基胺乙基硫烷基）苯基]-1，2 -二苯 (請先閱讀背面之注意事項
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-4-氯-丁 -1-烯（No.32) 4 NMR (CDCI3): 2.28 (s，6H)，2.46 (dist. t，2H)，2.85-2.95 (m，4H)，3.41 (dist· t，2H)，6·79 (d，2H)，6.96 (d，2H)，7.00-7.40 (m，1 OH) l-f 4- (2-苄氧某乙氧基）苯基卜4-氯-2- (4-氯苯某）） -1 - ( 4 -甲氧基苯某）丁 - 1 -烯 Z異構物 -74-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（73 ) !H NMR (CDC13): 2.93 (t，2H), 3.41 (t，2H)，3.83 (s，2H)，3.76 (disU，2H)，4·04 (dist.t，2H)，4·59 (s，2H)，6.59 (d，2H)，6.77 (d，2H)，6.87 (d， 2H)，7.05 (d，2H)，7.15 (d，2H)，7.19 (d，2H)，7.27—7.40 (m，5H) R異構物 4 NMR (CDC13): 2.93 (t，2H)，3.41 (t，2H)，3.70 (s，3H)，3.85 (dist.t，2H)，4.18 (dist.t，2H)，4.65 (s，2H)，6.57 (d，2H )，6.79 (d，2H)，6.92 (2H)，7.06 (d5 2H)，7.16 (d，2H)5 7.18 (d，2H)，7.27-7.40 (m，5H) (E) _1_(3 -下氧基苯基）_l_[4-(2-卞氧基乙氧基）苯 基1-4 -氛-3-本基-丁 -1-燒 以實施例1 d之方法，使用三苯基膦及四氯化碳爲反應物 製得。 ]H NMR (CDC13)： 2.93 (t? 2H)? 3.40 (t? 2H), 3.71-3.76 (m? 2H), 3.98-4.05 (m，2H)，4.58 (s，2H)，5.06 (s，2H)，6.60 (d，2H)，6.78 (d，2H)，6.85-7.50 (m， 19H) (Z )-丨2 -「3 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基丁某小烯基 乙基丨二甲基胺（No · 33 ) 1 - [ 3 - ( 2 -二甲基胺乙氧基）苯基]-1，2 -二苯基-4 -(四氫 口比喃氧基）丁 - 1 -醇（0 · 93克，1 . 9mmol )溶於甲苯（i〇ml )中，加入三乙基胺（1 . 9mmo 1 )，冷卻該混合物至_ 1 〇。〇 ，在-1 0 - 0 °C下加入亞硫醯氯（5 . 8 m m ο 1 )，該混合物在〇 - 5 C中擅泮1小時’加熱至8 0 C再擾样3小時◦蒸發該溶液 ，以甲苯溶解剩餘物，以2NnaOH及水淸洗。產物之z異 構物以乙酸乙酯爲氯化氫鹽結晶而出。產量〇 . 1 5克。 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^本頁) 丨0裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（M ) b > 氯苯基）-l-f4-(2-哌啶乙氧基）苯基1乙酮 混合丨-[4-(2 -氯乙氧基）苯基]-2-(2 -氯苯基）乙酮（4 克’ 13mm〇 1 )與派啶（5 . 8克，68mmo 1 )於80%丙酮水溶 '液（5 0m 1 )回流1 2小時，每4小時額外加入0 . 3克之派 η定Η次’蒸發該溶液，加入二乙基醚及過濾沈澱之派啶氯 化氫。蒸發二乙基醚，剩餘物以急驟色層分析法純化（甲 苯：三乙基胺9:1洗提）。產量4.1克，89%。 4 NMR (CDC13): 1.38-1.56 (m，2Η)，1.56-1.68 (m，4Η)，2.45-2.62 (m，4Η)， 2·79 (t，2H)，4.17 (t，2H)，4.38 (s，2H)，6.96 (d，2H)，7·19-7·25 及 3.37-7.44 (2m，及 4H)，8.01 (d，2H) 1_二I 4 - ( 2 -咪唑-丨-某-乙氧基）苯基卜2 -苯基-乙酮 以實施例la之過程由溶於DMF之1-[4-(2 -氯乙氧基）苯基 ]-2 -苯基乙酮及咪唑，以氫化鈉爲鹼基製成。 lU NMR (CDCI3)： 4.22 (s, 2H), 4.20-4.37 (m5 4H), 6.88 (d, 2H), 7.03 (s5 1H)，7.07 (s，1H)，7.20-7.37 (m，5H)，7.60 (s，1H)，7.97 (d，2H) c)2-(2 -氯苯基- l- [4-(2 -哌啶乙氧基）苯基]-4-(四氫吡 喃氧基）丁 - 1 -酮 以實施例4d屮方法之PTC反應，使用2-( 2-氯苯基-1-[4-( 2-哌啶乙氧基）苯基]-乙酮（1 . 5克，4 . 2mmol )及2-四 氫吡喃氧基-1 -碘乙烷（1 . 3克，5 . lmmol )爲起始物質製成 。產物（1 . 6克）不需純化即可用於下列反應。 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公羡） ·裝-- (請先閱讀背面之注意事項装頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
593256 A7 B7 五、發明説明（％"[) ^NMR (CDCI3)： 來自複合光譜可定爲2.40-2.60 (m, 4H), 2.75 (t, 2H)? 4.12 (t? 2H), 4.50-4.62 (m, 1H), 5.24-5.36 (m, 1H), 6.87 (d，2H)，7.10-7.25 及 3.37-7.44 (2m， 及 4H)，7.98 (d，2H) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 1-「仁（2 -咪唑-1-基-乙氧基）苯基1-2 -苯基- 4- (四氫吡喃 氧基）丁 - 1 -酮 *H NMR (CDCI3)： 1.4-1.9 (m5 6H), 1.95-2.2 (m? 1H)5 2.4-2.60 (m, 1H)5 3.2-3.9 (m，4H)，4.2-4.37 (m，4H)，4.454.55 (m，1H)，4.79 (dt，1H)，6.80 (dd， 2H)，6.99 (s，1H)，7.05 (s，1H)，7.15—7.3 ( m，5H)，7.55 (s，1H)，7.95 (d，2H) d)2-(2 -氯本基-1-本基- l- [4-(2 -派口定基乙氧某）苯某1 _ 4 -(四氯吡喃氣基）丁 - 1 -醇 以實施例4 e之過程製備，該產物不需純化即可用於下列 反應。 以上述方法製備下列本發明之化合物： 1-[4-(2·味口坐-1-基-乙氣基）苯基1-2 -苯基-4 - f P口卿D卜卜喃 m 氣某卜1 -「3 -(四羥吡喃氧基）苯基卜Τ - U醇 該產物不需純化即可用於下列反應。 e)3-(2-氯苯基）-4 -本基- 4- [4-(2 -派 Π疋-1 -塵 )苯基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丁 -3-烯-1-醇 ~ 2-(2 -氯苯基-1-本基- l- [4-(2 -脈卩定基乙氧基）苯基]_4_( 四氫吡喃氧基）丁 - 1 -醇以實施例1 c之過程水解。產物之 Z-異構物以急驟色層分析法純化（以甲苯-三乙基胺13: i 洗提）。 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593256 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) Z-異構物 ^NMRCCDCb)： 1.35-1.48 (m, 2H), L48-1.68 (m5 4H)? 2.38-2.48 (m，4H)，2.66 (t，2H)，2.58-2.87 (m，2H)，3·47-3.67 (m，2H)，3·94 (t， 2H)，6.54 (d，2H)，6.84 (d，2H)，7.07-7.41 (m，9H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 3-{4 -經基_1_「4-(2_咪口坐_1_基-乙氧基）苯基~[_2_苯基-丁 - 1 -烯基丨-苯酚 ’ E -異構物 lU NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2.83 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.11 (dist. t，2H)，4.20 (t，2H)，6.48 (d，2H)，6.76 (d，2H)，6·66-6·9 (m，4H)，6·92 (s，1H)， 6.98 (s，1H)，7.08-7.32 ( m，5H)，7.36 (s，1H) Z-異構物 lH NMR (CDCl3+MeOH-d4): 2.73 (t, 2H)5 3.54 (t, 2H), 4.23-4.4 (m，4H)，6.35—7.23 (m，15H)，7.55 (s，1H) f ) ( Z ) - 1 - ( 2 - i 4 -「4 -氯-2 - ( 2 -氯苯基）-1 -苯基丁 - 1 -烯 基1苯氧基卜乙基）派η定（No.38) 以實施例1 d之過程製備 iHNMRCCDCb): 1.33-1.49 (m，2H)，1.49-1.68 (m，4H)，2.40-2.50 (m，4H)， 2·67 (t，2H)，2.80—3.50 (m，2H)，3.25—3.56 (m，2H)，3.95 (t，2H)，6.54 (d，2H)， 6.85 (d，2H)，7.06-7.43 (m，9H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： 3 -丨4 -氯-1-「4- (2 -咪唑-1-基-乙氣基）苯基卜2 -苯基-丁 -80- (請先閱讀背面之注意事項
r本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 593256 A7 B7___ 五、發明説明（別） 二烯基丨苯酚（No. 39及40) I-異構物（N〇 · 39 ) lU NMR (CDCI3)： 2.94 (t5 2H), 3.41 (t, 2H), 4.07 (dist. t, 2H)，4.25 (t，2H)，6.50 (d，2H)，6.79 (d，2H)，6.70—6.81 (m，2H )，6.98 (s，2H)， 7.10-7.24 (m，7H)，7.51 (s，1H) Z-異構物（No · 40) 4 NMR (CDCl3+MeOH-d4, HC1-鹽:)·· 2.90 (dist.t，2H)， 3.40 (dist.t，2H)，4.33 (dist· t，2H)，4·65 (dist.t，2H)，6.35—7.25 (m，13H)，7·38 (s，1H)，7.48 (s，1H)，9.20 (s，1H) 實施例6 a)(4 -胺-苯基）苯基-甲酮 4-硝基二苯甲酮（5 . 0克，0 . 022mol )溶於乙醇-二氯甲院 (40ml : 30ml)，在室溫下以10%鈀/碳爲催化劑氫化，過濾 該催化劑及蒸發該濾液至乾。產物不需純化即可用於下列 步驟中。產量爲5 . 2克。 !H NMR (CDCI3)： 6.67 (d, 2H)? 7.4-7.6 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 4H) b )McMURRY 反應 4-(4-氯-1，2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯胺 加入鋅（10.0克，〇.154mol)及四氧呋喃（THF)(120ml)於反 應燒瓶中冷卻至-1 。在約-1 (TC滴入四氯化鈦（1 4 . 4克 ，0 . 07 6mol )，再回流2小時，冷卻至- 40t。力[]入溶於 THF(50ml)之（4-胺苯基）苯基-甲酮（5.1 克，0.0258mol) -8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 •裝-- 寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（S〇 ) 及3 -氯丙炔苯酚（4 . 36克，〇 · 〇25 8mo 1 )，回流3 . 5小時， 將該冷卻混合物倒入碳酸鉀水溶液（1 4克K 2 C 0 + 1 4 0 m 1水） 並靜置過夜。過濾該混合物及以THF淸洗三次沉澱物，蒸 發該濾液至乾。將殘餘物溶於乙酸乙酯並以水淸洗。產量 爲9 . 6克，僅有Z -異構物。 異構物 lU NMR (CDCI3)： 2.90 (t5 2H), 3.41 (t3 2H), 6.32 (d5 2H)? 6.64 (d5 2H)，7.0-7.4 (m，10H) 以上述方法製備下列本發明之化合物： N- [ 4- ( 4 -氯-1 , 2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）-苯基 1 - N ’，N、二甲 基乙垸某-1，2 -二胺（No . 47 ) 以[4-(2-二甲基胺乙胺基）苯基]苯基甲酮（以 USP 5, 6 9 3, 67 4之方法製備）及3-氯丙炔苯酚爲啓始物質。 Z -異構物 ]HNMR( HC1-,鹽，MeOH-d4): 2.95 (s，6H)，2.99 (t，2H)，3.44 (t，2H)，3.47 (t，2H)，3.68 (t，2H)，6.90-7.10 (m, 4H)，7.15-7.40 (m，10H) c)(Z)-[4-(4 -氯-1.2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）苯胺某1乙酸7,
IL (Z ) - 4 - ( 4 -氯-1 , 2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）苯胺（2 . 0 克， 5.99mol)、乙醇（30ml)、乙基溴乙酸（2.5克，15mol)及醋 酸鈉（2 . 4克，1 7 · 9mo丨）加入反應燒瓶中，回流3小時。蒸 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（8丨） 發該溶液，溶解殘餘物於水及乙酸乙酯中，乾燥乙酸乙酯 態並蒸發至乾。產量爲2 . 9克。 lH NMR (CDCI3)： 1.26 (t, 3H), 2.90 (t, 2H), 3.41 (t, 2H)? 4.20 (q? 2H), 6.25 (d，2H)，6.68 (d，2H)，7.10—7.40 (m，1 OH) d ) ( Z ) - 2 - [ 4 - ( 4 -氯-1 , 2 -二苯基-丁 - 1 -烯基）苯胺基]乙醇 (No · 41 ) > 在1 5分鐘內加入少量之溶於四氫呋喃及鋰鋁化氫（0 . 34克 ，8.97mol)中（Z)-[4-(4-氯-1,2-二苯基-丁 -1-烯基）苯 胺基]乙酸乙酯（2 . 9克，6 · 9mo 1 )，在室溫下攪拌2小時， 蒸發該溶液至乾，殘餘物溶於乙酸乙酯並以水淸洗。蒸發 乙酸乙酯態至乾，該產物以甲苯：甲醇：三乙基胺溶液爲 1 0 : 0 . 3 : 0 . 3洗提之急驟色層分析法純化。產量爲〇 . 4 7 克。 lH NMR (CDCI3)： 2.89 (t5 2H)? 3.17 (t? 2H), 3.41 (t, 2H)? 3.73 (t, 2H), 6.29 (d，2H)，6.67 (d，2H)，7.10-7.40 (m，1 OH) 實施例7 a ) 4 - f 2 - [ 4 - (2 -卞氧基乙氣基）苯基]-Ί - (2 -氯乙基）- 2 _苯乙嫌基1苯酚 以實施例6 b方法製備，使用[(4 -苄氧基乙氧基）苯基] 苯甲酮及3 -氯-1-(4 -羥苯基）丙-1-酮爲啓始物質，產物 爲E與Z異構物之混合物。 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 __ _B7_ 五、發明説明（S^ ) iHNMRCCDC^J.SS 及 2.93(2t，2H)，3.42 及 3.43(2t，2H)，3.74 及 3.84(2dist.t，2H)，4.01 及 4.16(2dist.t，2H)，4.58 &4.65(2s，2H)，6.55-7.40 (m，18H) b) 4-(1- (2 -氯乙基）-2_「4_ (2-,至乙氧基）苯基卜苯 乙烯基丨苯酚（No . 42及43 ) 以實施例1 e之過程製備。異構物以急驟色層分析法純化 (以二氯甲烷-甲醇-三艺基胺 98 : 2 : 1洗提）。 Z-異構物 (N〇 . 42 ) lU NMR (CDCI3)： 2.87 (t5 2H)3 3.43 (t, 2H), 3.83-3.90 (m，2H)，3.90-3.97 (m，2H)，6.56 (d，2H)，6.66 (d，2H)，6.80 (d，2H)，6.96 (d， 2H)，7.20-7.40 (m，5H) E -異構物（No.43) NMR (CDCI3)： 2.92 (t, 2H), 3.38 (t? 2H)? 3.90^.02 (m，2H)，4.03-U4 (m，2H)，6.63 (d，2H)，6.89 (d，2H)，6.95 (d，2H)，7.20 (d， 2H)，6.85-7.17 (m，5H) 賨施例8 (2-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氬某1乙某）甲基 丙-2-少希月安 （No.44) 以實施例la製備，由Z-4 -氯-1,2 -二苯基- l- [4-[2- (N-甲基胺）乙氧基]苯基卜1 - 丁烯（以US專利第5，491 173 號中方法製備）及溴丙炔爲啓始物質製成。 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 B7 五、發明説明（B ) 4 NMR (檸檬酸鹽，Me〇H-d4): 2.74 (s，3H), 2.82 及 2.86 (2s，4H)，2.93 (t，2H)，3·06 (t，1Η)，3·29 (dist. t，2H )，3.44 (t，2H)，3·85 (d，2H)，4.16 (dist. t， 2H)，6.68 (d，2H)，6.86 (d，2H)，7.15—7.47 (m，10H) 實施例9 i)(Z) -「4- (4 -羥基-1,2 -二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧基1乙 酸乙酷 由（Z) - ( 4-羥基-1，2'-二苯基丁 - 1 -烯基）苯酚（由美國 第4，9 9 6，2 2 5號專利案中之方法製備）及溴乙基乙酸製 備，以實施例1 a之過程，氫化鈉爲鹼基製成。 !H NMR (CDCI3)： 1.25 (t, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.57 (t5 2H), 4.23 (q5 2H), 4.47 (s，2H)，6.56 (d，2H)，6.79 (d，2H)，7.10-7.45 (m，10H) —(—Z ) - 2 - [ 4 - ( 4 •羥基-1 ^ 2-二苯基丁 - 1 -烯基）苯氧基1丁 (請先閲讀背面之注意事項 丨»批衣-- 本頁}
'II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 酸乙酯 根據相同之過程，以乙基2 -溴丁酸爲金屬化反應物製成。 !H NMR (MeOH-d4)： 0.98 (t3 3H), 1.17 (t, 3H), 1.86 (m, 2H), 2.70 (t, 2H)? 3·47 (t，2H)，4.12 (m，2H)，4.50 (dd，1H)，6.50 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7·0—7.4 (m, 10H) ^) ( Z ) -「4 - ( 4 -氯-1 , 2 -二苯基丁 - 1-烯基）苯氧基1乙 乙酯 以實施例1 d之過程，三苯基膦及四氯化碳爲反應物製成 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- 593256 Μ ___ _Β7____ 五、發明説明（批） !H NMR (CDCI3): 1.25 (t，3H)，2·92 (t，2H)，3·41 (t, 2H)，4.23 (q，2H)，4·50 (s，2H)，6.55 (d，2H)，6.80 (d，2H)，7.10-7.45 (m，1 OH) 以上述方法製備下列本發明之化合物： AJZ ) - 2 - [ 4 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基丁 -1 -烯基）苯氧基1 丁酸 乙酯 ， 巾 NMR (MeOH_d4): 1.01 (t，3H)，1.16 (t，3H)，1·89 (m，2H)，2.91 (t，2H)， 3.40 (t，2H)，4·15 (m，2H)，4.40 (dd，1H)，6·52 (d，2H)，6.76 (d，2H)，7.0—7.4 (m，10H) c) (Z) -3 -「4- (4 -氯-1，2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基甲 基 1戊-3-醇（No. 45) 由溶於四氫呋喃（4m 1 )之鎂轉變物（0 . 29克，1 2mmo 1 ) 與溴乙烷（1 · 25克，12mmol )製成格雷尼試劑（Gr inard reagent )，在室溫下加入溶於四氫呋喃（1 lml )之（Z ) -[4 - ( 4 -氯-1，2 -二苯基T - 1 -烯基）苯氧基]乙酸乙酯（ 1 . 0克，23mmol，由實施例9b而來），回流2小時。加入 飽和氯化鋁及蒸發四氫呋喃。萃取該產物於乙酸乙酯中， 乾燥有機層並蒸發至乾。產量爲1 . 〇克。 lR NMR (CDCI3)： 0.87 (t, 6H), 1.58 (q, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.68 (s，2H)，6.56 (d，2H)，6.78 (d，2H)，7.10-7.45 (m，10H) 實施例1 〇 (Z) -2-[4-(4 -氯-1，2-二苯基丁 -1-烯基）苯氢某 1丁- -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 ·裝-- 本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 Α? Β7 五、發明説明（％ ) 1 -醇（No . 46 ) 在四氫呋喃中以鋰鋁化氫（〇 · 041克，1 . lmmo 1 )還原Z-2-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1_烯基）苯氧基]丁酸乙酯（ 〇.98克’ 2 · 2mmo 1 )，加入冰水並蒸發四氫呋喃。萃取該 產物於乙酸乙酯中，乾燥並蒸發該溶液。產量爲〇 . 5 5克 〇 4 NMR (CDC13): 0.89 (t，3H)，1.54-1.70 (m，2H)，2.91 (t，2H)，3.58-3.76 (m，2H)，4.10-4.20 (m，1H)，6.57 (d，2H)，6.77 (d，2H)，7.10-7.40 (m，10H) 實施例1 1 L二3 - ( 4 -氯-1 - f 4 -「2 - ( 2 -羥乙氧基）乙氧某]苯某丨Ι基丁 -1 -烯基）苯酚 .1 -丨4 - [ 2 - ( 2 -苄氧基乙氣某）乙氧基1苯基卜2 -苯乙酮 由1 - ( 4 -羥苯基）-2 -苯乙酮（由實施例4a - b製備）（1 0 . 0 克’ 47 . lmmol )及2- ( 2-苄氧基乙氧基）乙基氯（1 1 . 〇 克’ 51 · 8mmol )啓始，以實施例4c方式製備。該產物以 溫己院滴定3次移除副產物。產量爲9 . 6克，5 2 %。 1H NMR (CDCI3): 3.60-3.79 (m，4H)，3.85 (dist· t，2H)，4.16 (dist. t，2H)， 4.20 (s，2H)，4.56 (s，2H)，6.92 (d，2H)，7.20-7.41 (m，10H)，7.96 (d，2H) b ) 1 - { 4 - [ 2 - ( 2 -苄氧某乙氣基）乙氧基1苯基2 -苯基-4 -(四羥吡喃-2 -氧某）丁 - 1 -酮 由苄氧基乙氧基）乙氧基]苯基）-2-苯乙酮 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 1·--·-----衣-- (請先閲讀背面之注意事項HI寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 ____B7 _____ 五、發明説明（K ) (8 . 4克，2 1 · 5mmo 1 )及2 -(四羥吡喃-2 -氧基）乙基碘 (6 . 6克’ 25 · 8mmo 1 )啓始，以實施例4d之方法製備。產 物（丨1 . 7克）不需純化可用於下一步驟中。 1H NMR (CDCI3 ): 1 ·40-1.95 (m，6H)，2.00-2.20 及 2.40—2.60 (2m， 及 2H)，3.60—3.80 (m，8H)，3.83 (dist.t，2H)，4.13 (dist.t，2H)，4.454.55 (m，1H)，4.55 (s，2H)，4.80 (t，1H)，6.86 (d，2H)，7.14—7.39 (m，10H)，7.96 (d， 2H) m4-f2- (2 -苄氧乙氣基）乙氧基1苯基卜2 -苯基-4-( EL羥吡喃-2 -氧基）-1 - f 3 -(四羥吡喃-2 -氧基）苯基1 丁 - 1 -醇 由1-丨4-[2-(2 - ^氧基乙氧基）乙氧基]苯基卜2 -苯基- 4-(四羥吡喃-2-氧基）丁 - 1 -醇（1〇克，19 · 2mm〇 1 )及3-(四羥吡喃-2 -氧基）苯基溴（9 . 8克，3 8mmo 1 )啓始，以 實施例4e之方法製備。產物以甲苯-甲醇（50 : 1 )爲洗 提液之急驟色層分析法純化。產量爲5 . 7克4 3 %。 lH NMR (CDCI3 ): 1.40-2.20 (m, 10H), 3.5-4.1 (m, 14H), 4.30-4.50 (2m, 1H)，4.52 (s，1H)，4.53 (s，1H)，6.60 (d，2H)，6.90-7.40 (m，16H). (1)2,£-3-(1-丨4-「2-(2-苄氧基乙氧基）乙氧基1苯^^_ 4 -羥基-2 -苯丁某-1 -烯基）苯酚 由1-丨4-[2-(2-苄氧基乙氧基）乙氧基]苯基卜2 -苯基 (四羥吡喃-2 -氧基）-1 - [ 3 -(四羥吡喃-2 -氧基）苯基彳 丁基-1 -醇（5 · 7克，8 · 2mm〇 1 )啓始，以實施例1 c方法製 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項本頁) 丨•裝 木 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593256 A7 _B7___ 五、發明説明（Π ) 備，其中以甲苯取代醋酸酐（3 Om丨）及加入三乙基胺（〇 · 9 1 克，0 . 9mmo 1 )。產物（3 . 8克）不需純化可用於下一步驟 〇 h NMR (CDC13 ): 2.78 (t，2H)，3.55-4.20 (m，10H)，4.55 及 4.58 (2s，2H)， 6.56 (d，2H)，6.73-6.93 (m，3H)，7· 1—7.4 (m，13H). e)Z，E-3- ( l-(4-「2- ('2-苄氧基乙氧基）乙氧基]苯基1-4 -氯-2-苯某丁 -1-烯基）苯酚 由Z,E-3- ( 1-{4-[2- (2-苄氧基乙氧基）乙氧基]苯基}-4 -經基-2-本基丁 -1-儲基）苯酸（3.8克，7.4mm〇l)以貫 施例4h方法製備，除了加入三乙基胺（1 . 64克，16 . 2mmol )於反應混合物中。產物以急驟色層分析法純化。產量爲 2 . 5 克。 h NMR (CDC13 ): 2.92 (t，2H)，3.40 (t，2H)，3.58-4.17 (m，8H) 4.53 及 4.57 (2s，2H)，6.53 (d，2H)，6.71-6.9 (m，6H)，7·1-7.4 (m，10H). ...L)..E :.3 -(仁氯-1 -丨4 - [ 2 - ( 2 -羥乙氣某）乙氧基r苯基丨-2 -苯基丁 - 1 -烯某）苯酚 Z，E-3- ( 1-{4-[2- (2-卞氣基乙氧基）乙氧基]苯基}_4_ 氯-2 -苯基丁 - 1 -烯基）苯酚（2 · 0克，3 . 78mmo 1 )溶於乙 酸乙酯（30ml )中，在氮壓下加入鋅（〇 . 062克，〇 . 95mmol )及醋酸氯（0 . 7 4克’ 9 · 5 mm ο 1 )，在5 0 °C下攪拌3小時 。過濾該混合物及蒸發該溶液，殘餘物溶於含有3 %氫氧 -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再in?本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
593256 A7 B7 五、發明説明（88 ) 化鈉之80%甲醇水溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時 及蒸發甲醇。加人水（5ml)並於乙酸乙酯（10ml)中萃 取產物。乾燥產物及蒸發溶液◦產物先以急驟色層分析法 (以甲苯：甲醇9 ·· 1洗提）純化，再由甲苯中結晶出來 ，及由甲苯-丙酮中再結晶◦產量〇 . 1 5克。 !H NMR (CDCI3 )： 2.94 (t, 2H), 3.41 (t5 2H), 3.59-3.63 (m5 2H)? 3.67-3.72 (m, 2H)5 3.78 (dist.t, 2H)? 4.01 (dist.t, 2H), 6.56 (d5 2H), 6.78 (d? 2H), 6.70-6.90(m，3H)，7.1-7.3 (m，6H). (請先閱讀背面之注意事項本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 593256 A7 B7 五、發明説明（旳） 參考文獻
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Claims (1)

  1. 593256 六、申請專利範圍 ----J 第8 9 1 2 2 0 7 3號「三苯烯衍生物及其用爲選擇性雌激素受 器調節子」專利案 (93年2月修正） A申請專利範圍 1. 一種如下式之化合物， 其中R,爲
    氫，鹵素，OCH3，0H ;且R2爲
    其中X爲0，ΝΗ或S;n爲1 ;1?4與1?5爲相同或 相異（：卜4烷基，氫，-CH2C^CH或-CH2CH2OH ;或R4與 R5形成咪唑基或哌啶基；或 -Y-(CH2)nCH2-0-R6 其中 Y爲〇，NH或S，且η爲1 ;R6爲Η，- CH2CH2〇H 或-CH2CH2C1 ;或 2,3- _*經基丙氧基^ 2 -甲基硫院基乙氧基’ 2 -氛 乙氧基，1-乙基-2-羥乙氧基，2，2 -二乙基-2-羥乙氧 基或羧甲氧基；及 593256 六、申請專利範圍 R3 爲 Η，鹵素，0H 或-OCH3 ; 及其無毒性之醫藥容許鹽， 且其條件爲： R4 a)當R2爲-0-CH2-CH2-N<^ 在苯基第4位置上時， r5 其中r4與r5 1)爲相同，甲基或乙基之一；或 1 1 )形成咪唑基： h與r3不能自發成Η ;及
    其中1?4與R5爲相同或不同之甲基或氫；或 當 1?2爲-0-(：112(^2-〇[1 或-0-CH2C00H 在苯基第 4 位 置上時， 心與R3不能在苯基第4位置上自發成Η或0H;及 若L在苯基第4位置上爲0Η時，R3不能爲Η。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R i爲 氫，鹵素，OCH3，0H ;且R2爲
    593256 六、申請專利範圍 其中X爲0，NH或S ; η爲1 ; R4與R5爲相同 或相異CV4烷基，氫，-CH2C^CH或-CH2CH2〇H ;或R4 與R5形成咪唑或哌啶環。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲0。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中η爲1及R4 與R5爲甲基或形成哌啶或咪唑環。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲S。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲NH。 7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其選自 (2-{4-[4-氯-1-(4-氟苯基）-2-苯基丁-1-烯基]苯 氧基）乙基）-二甲基胺， (2-{4-[4-氯-1-(4-氯苯基）-2-苯基丁-1-烯基]苯 氧基}乙基）-二甲基胺， (2-{4-[4-氯-1 ，2-雙（4-氯苯基）丁 -1-烯基]苯氧 基}乙基）-二甲基胺， (2-{4-[4-氯-2-(4-氟苯基）-1-苯基丁-卜烯基]苯 氧基}乙基）-二甲基胺， (2-{4-[4-氯-2-(4-氯苯基）-1-苯基丁-1-烯基]苯 氧基丨乙基）-二甲基胺， (2-{4-[4-氯·2-(4-氯苯基）-1-(4-甲氧基苯基） 丁-1-M基]苯氧基}乙基）-一甲基胺^ {2-[3-(4·氯-1，2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]乙 基} ·—甲基胺5 593256 六、申請專利範圍 1_{2-[4- (4 -氯-1，2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基] 乙基）-1 Η -咪唑， {2-[4-(4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]乙 基）甲基丙-2 -烯胺， 2- ( {2-[4- (4-氯-1,2-二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基] 乙基}甲基胺）乙醇， 3- {4 -氯-1-[4- (2-咪唑-卜基-乙氧基）苯基]-2 -苯 基-丁 -1-烯基}苯酚， 1- (2-{4-[4-氯-2- (2-氯苯基）-1-苯基丁 -1-烯基 )苯氧基}乙基）-峨卩定’ 1-(2-{4-[4-氯-2-(3-甲氧基苯基）-1-苯基丁-1-條基）苯氧基}乙基）哌啶，及 1-(2-丨4-[4-氯-2-(2-甲氧基苯基）-1-苯基丁-卜 烯基]苯氧基]乙基]哌啶。 8. 如申請專利範圍第5項之化合物，其爲1 - [ 4 - ( 2 ·二 甲基胺乙基硫烷基）苯基]-1，2 -二苯基-4-氯-丁 -1-稀。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其爲Ν - [ 4 - ( 4 -氯 -1，2 -二苯基丁 -1-烯基）苯基]-Ν’，Ν’ -二甲基乙烷-1，2 -二胺。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 L爲Η，鹵素，〇CH3，ΟΗ ; R2 爲-Y-(CH2)nCH2-〇-R6， 593256 六、申請專利範圍 其中 Y 爲 0，ΝΗ 或 S，n 爲 1 ，1^6爲}]，-CH2CH2〇H 或-CH2CH2C1。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中γ爲〇。 12. 如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中Y爲S。 η如申請專利範圍第1 〇項之化合物，其中γ爲NH。 14.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其選自 2-{4-[4-氯-2-苯基-1- (4-氟苯基）丁 -1-烯基]苯 氧基丨乙醇， 2- {4-[4 -氯-2-苯基-1- (4-氯苯基）丁 -1-烯基]苯 氧基}乙醇， 3- {4 -氯·1-[4- (2 -羥乙氧基）苯基]-2 -苯基-丁 -1-烯基}-苯酚， 4- (1-(2 -氯乙基）-2-[4- (2 -羥乙氧基）苯基]-2-苯乙烯基）苯酚， 2-{4-[4 -氯-1，2-雙（4-氯苯基）丁 -1-烯基]苯氧基） 乙醇， 2-{4-[4 -氯-2- (4 -氯苯基）-1- (4 -甲氧基苯基） 丁 -1-烯基]苯氧基）乙醇， 2-(4-{4-氯-1-[4-(2-羥乙氧基）-苯基]-2-苯基-丁 -1-燒基}苯氧基）-1-乙醇， 2-[3- (4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯氧基]乙醇 3-[4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]丙-1- 593256 六、申請專利範圍 醇， 2- { 2-[4-(4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基] 乙氧基}乙醇， 3·[4- (4 -氯-1，2-二苯基丁 -1-烯基）苯氧基甲基] 戊-3 -醇， 1-(4-{2-[ (2-氯乙氧基]乙氧基）苯基）-4-氯-1·( 4 -氯本基）-2 -苯基-丁 -1-燒基’及 1- (4-{2-[ (2 -氯乙氧基）乙氧基）苯基）-4 -氯- 1- (4 -氟苯基）-2 -苯基-丁 -1-烯。 15. 如申請專利範圍第1 2項之化合物，其爲2 - [ 4 - ( 4 -氣-1，2 - 一本基-丁 -1-燃基）本基硫院基]乙醇。 16. 如申請專利範圍第1 3項之化合物，其爲2 - [ 4 - ( 4 -氯-1,2 -二苯基-丁 -1-烯基）苯胺基]乙醇。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，係選自 3- [4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基甲基]戊 -3-醇’ 2- [4- (4 -氯-1，2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]丁 -1-醇， 3- [4- (4 -氯-1,2 -二苯基丁 -1-烯基）苯氧基]丙烷-1，2 -二醇， 3-{ 4-[4-氯-1-(4 -氯苯基）-2-苯基-丁-卜烯基]苯 氧基）丙烷-1 , 2 -二醇， 4 -氯-1 - [ 4 - ( 2 -甲基硫烷基-乙氧基）苯基]-1 , 2 -二 593256 六、申請專利範圍 、 本基-丁-1-燦， 4-氯- (2-氯乙氧基）苯基]-1,2-雙 )-丁 - 1 -烯，及 { 4·[4-氯-1-(4-氯苯基）-2-苯基丁 -1. 醋酸。 18. —種產生組織專一性雌激素及/或抗雌激 藥組成物，內含有效量以產生組織專— 或抗雌激素效應之如申請專利範圍第i項 性雌激素受器調節子化合物或無毒醫_可 其醫藥可相容之容許載體。 (4-氯苯基 細]本氧基} 素效應之醫 匕雌激素及/ 之新穎選擇 容許鹽，及
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