TWI242559B - Chemical compounds - Google Patents

Chemical compounds

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TWI242559B
TWI242559B TW090122494A TW90122494A TWI242559B TW I242559 B TWI242559 B TW I242559B TW 090122494 A TW090122494 A TW 090122494A TW 90122494 A TW90122494 A TW 90122494A TW I242559 B TWI242559 B TW I242559B
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alkyl
compound
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TW090122494A
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Golria Anne Breault
Nicholas John Newcombe
Andrew Peter Thomas
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Astrazeneca Ab
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Description

1242559 A7 B7
五、發明説明 本發明是_·有關嘧啶衍生物，或其藥學上可接受的鹽類或 活體内可水解之酯，其具有細胞周期抑制活性，且因此可 用於其抗-細胞-增殖（如抗癌）活性，且因此可用於人類或 動物之治療方法上。本發明也是有關製造該嘧啶衍生物之 方法，含彼之藥學組合物，及於製成藥物之用法，以可於 溫血動物如人中產生出抗-細胞-增殖作用。 稱爲環素（cyclins)的細胞内蛋白質一族在細胞周期中扮 廣中框角色。環素之合成及降解被嚴格地控制，如此其表 現水平在細胞周期中波動。環素可結合與環素有關之絲胺 酸/蘇胺酸激酶（CDKs)，且其連結是細胞内CDK(如 CDK1，CDK2，CDK4及/或CDK6)活性所必要的。然而這 些因子各自如何組合以調控CDK活性之詳情仍不太了解， 一者間之平衡指令細胞是否可經由細胞周期而演變。 近來對於致癌基因及腫瘤遏止子基因研究之注目已鑑知 進入細胞周期之調控是腫瘤中有絲分裂發生之關鑑控制 點。再者，CDKs似乎是許多致癌基因傳訊路徑之下游。 由於環素之向上調控及/或内源抑制劑之刪去所致CDK活 性之失去调板’似乎疋有絲分裂傳訊路控及腫瘤細胞增殖 作用間重要的軸線。 因此已確認細胞周期激酶之抑制劑，特別是CDK2， CDK4及/或CDK6抑制劑（其分別在S-期，G1-S及G1-S期操 作）在充作細胞增殖選擇性抑制劑上極具價値，如哺乳動 物癌細胞之r生長。 本發明以以下發現爲基礎，即某些嘧啶化合物可驚訝地 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 五、發明説明（ 抑制對CDK2，咖4及咖6具選擇性之細胞周期激酶之 作用，，JL因此具有抗-細胞_增殖特性。此特性預期在治療 與異常細胞周期及細胞增殖有關之疾病狀態上具有價値， 如癌症（固體腫瘤及白血病），纖維增殖性及分化失調症， 牛皮癖，類風濕性關節炎，卡波西氏肉瘤，血管瘤，及急 性及慢性腎病變，粉瘤，動脈粥樣硬化，動脈再狹窄，：、 體免疫疾病，急性及慢性發炎，骨料病及眼部 視網膜血管增殖。 因此，本發明提出式⑴化合物： •(R〇d
(R3V CR2)a (i) 其中 R1是鹵，硝基，氰基，羥基，胺基，羧基，胺甲醯基， 巯基，c〗_6烷基，cN6烷氧基，C2-6烯基或c26炔基； P是0-4 ;其R1之値可相同或不同； R2是硫甲醯基或Ra-Rb-基； q是0-2 中R2値可相同或不同；且其中p + q=〇-5 ; R3是鹵，硝基，氰基，羥基，三氟曱基，三氟甲氧美， -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 _- __B7 _ ____- 五、發明説明（3 ) 胺基，务1基，胺甲醯基，錄基，胺罐醯基，Cl.3燒基，C2·3 晞基’ C2-3炔:基，Cu烷氧基，Cw烷醯基，N_(Ci-3烷基） 胺基’ N，N-(CU3烷基）2胺基，Cl_3烷醯基胺基，抗 基）胺甲酿基，N，N-(Ci3烷基）2胺甲醯基，Cl.3烷基S(0)a， 其中a是〇至2，烷基）胺磺醯基或Ν,Ν-βυ烷基）2胺 續酿基；其中R3可視所需在碳上爲一個以上的Rc所取代； η是0至2，其中R3値可相同或不同； R疋氣’ C1-6燒基’ C2-6晞基，C2-6块基，C3-8環燒基’本 基或與碳連結之雜環基；其中R4可視所需在碳上爲一個以 上的Rd所取代；且其中若雜環基含有-NH-部份，氮可視所 需爲選自Rn之基團所取代； R。及R6獨立選自氫，鹵，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧 基’胺基’羧基，胺甲醯基，巯基，磺胺醯基，c16烷 基’ c2_6烯基，C2-6炔基，〇1·6烷氧基，Cu烷醯基，Cl.6烷 酿氧基’ N-(c1-6烷基）胺基，n，n-(cv6烷基）2胺基，Cl_6烷 醯基胺基，燒基）胺甲醯基，Ν,Ν-βυ燒基）2胺甲醯 基’ C1-6燒基S(〇)a，其中a是0-2，C1-6烷氧羰基，NJCu 燒基）續胺酿基，N’NJCw烷基h磺胺醯基，Cl-6烷基續醯 基胺基’ C3·8環燒基或4-7員飽和雜環基；其中r5及r6互相 獨立可視所需在碳上爲一個以上的Re所取代；且其中若 7員飽和雜環基含有-NH-部份，其中氮可視所需爲選自Rf 之基團所取代；
Ra是選自基’ C2-6晞基，C2.6块基，（^8環燒基，~ Cm環燒基垸基，苯基，雜環基，苯基Cl.6烷基或（雜 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) -----—-- 1242559 A7 B7 五、發明説明（4 ) 環基）CN6烷基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以上的Rg所 取代；且其中若該雜環基含有-NH-部份，則氮可視所需爲 選自Rh之基團所取代；
Rb 是-C(0)-，-N(Rm)C(0)-，-C(〇）N(Rm)-，-S(0)r-， -0C(0)N(Rm)S02-，-S02N(Rm)-或-N(Rm)S02-;其中 Rm 是 氫，或C丨_6烷基視所需爲一個以上的Ri所取代，且r是1 -2 ;
Rd，…及!^獨立地選自鹵，硝基，氰基，羥基，胺基， 羧基，胺甲醯基，巯基，磺胺醯基，Cw烷基，C2-6烯基， C2_6炔基，Cw烷氧基，Cw烷氧Ci_6烷氧基，C!_6烷氧基 Ci_6烷氧基CN6烷氧基，（：1-6烷醯基，Cu烷醯氧基，NJCw 燒基）胺基，Ν,Ν-βυ烷基）2胺基，Cl_6烷醯基胺基，N-(Cw燒基）胺甲醯基，n，n-(c1-6烷基）2胺甲醯基，Cl-6烷基 S(0)a，其中a是0-2，C1-6烷氧羰基，N_(Cl 6烷基）磺胺醯 基’ NXC!·6貌基h磺胺醯基，c1-6烷基磺醯基胺基，c3-8 環烷基，苯基，雜環基，苯基C1-6烷基，（雜環基）Ci 6 坑基-R。- ’苯基-R。-或（雜環基）;其中Rd，Rg及Ri互相 獨立可視所需在碳上爲一個以上的“所取代；且其中若該 雜環含有-NH-部份，氮可視所需爲選自Rk之基團所取代； R。是-0-，-N(RP)-，-c(0)-，-N(Rp)C(0)-，-C(0)N(Rp)-， -s(o)s·，-so2n(rp)-或-n(rp)so2-;其中 rp 是氫或 Ci 6 烷 基，且S是0-2 ; R，R，R及Rn獨立選自Cl 4烷基，Cw烷醯基，Cm烷基 磺醯基，Cm烷氧羰基，胺甲醯基，N_(Cw烷基）胺甲醯
1242559 A7 ___B7 _ 五、發明説明（5 ) 基，烷基）胺甲醯基，芊基，苄氧羰基，芊醯基 及苯基磺醯基；其中Rf，Rh，Rk及Rn各自獨立可視所需在 碳上爲一個以上的R1所取代；且
Rc，Re，R1及Rj獨立選自鹵，硝基，氰基，#基，三氟甲 氧基，三氟甲基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，磺胺醯 基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙醯基，乙醯氧基， 甲胺基，乙胺基，二甲胺基，二乙胺基，N -甲基乙胺 基，乙醯胺基，N -甲基胺甲醯基，N -乙基胺甲醯基， N，N-二甲基胺甲醯基，n，N-二乙基胺甲醯基，N -甲基-N-乙基胺甲酿基’甲硫基’乙硫基’甲基亞確g盛基，乙基亞 磺醯基，甲磺醯基，乙基磺醯基，甲氧羰基，乙氧羰基， N -甲基磺胺醯基，N -乙基磺胺醯基，n，N-二甲基磺胺醯 基’ N，N-二乙基續胺醯基或N -甲基乙基橫胺驗基； 或其藥學上可接受的鹽或活體内可水解之酯。 在另一方面，本發明提出式（I)化合物：
一 ⑴ 其中： ____-8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 ____B7_ 五、發明説明（6 ) R1是鹵，硝基，氰基，羥基，胺基，羧基，胺甲醯基， 巯基，CN6烷基，Cw烷氧基，c2_6烯基或C2_6块基； p是0-4 ;其中R1之値可相同或不同； R2是胺磺醯基或Ra-Rb_基； q是0-2 ;其中R2之値可相同或不同；且其中p + q = 〇-5 ; R3是鹵，硝基，氰基，經基，三氟甲基，三氟甲氧基’ 胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯基，Cw烷基，C2-3 晞基，C2-3炔基，Cy烷氧基，Cw烷醯基，NJCu烷基） 胺基，Ν,Ν-βυ烷基）2胺基，cN3烷醯基胺基，N-(Ci.3烷 基）胺甲醯基，N，N-(Cle3貌基）2胺甲醯基，Cw燒基S(〇)a， 其中a是0至2，烷基）胺磺醯基或烷基）2胺 磺醯基；其中R3可視所需在碳上爲一個以上的rc所取代； η是0至2，其中R3之値可相同或不同； R4是氫，基，C2.6晞基，（：2_6決基，C3.8環燒基，苯 基或與碳-連結的雜環基；其中R4可視所需在碳上爲一個 以上的RdK取代；且其中若雜環基含有-NH-部份，則氮可 視所需爲選自Rn之基團所取代； R5及R6獨立選自氫，鹵，硝基，氰基，羥基，三氟甲氧 基，胺基，瘦基，胺甲醯基，巯基，磺胺醯基，（：1-6烷 基，C2_6烯基，C2_6炔基，CN6烷氧基，Cu烷醯基，CN6烷 醯氧基，N-(Cn6烷基）胺基，N，N-(CN6烷基）2胺基，CN6烷 醯基胺基，烷基）胺甲醯基，烷基）2胺曱醯 基，Cu烷基S(0)a，其中a是0-2，Ci.6烷氧羰基，N-(Cb6 坑基）胺磺醯基，垸基）2胺確醯基，Ci-6淀基續酿 __ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 _____ B7_ 五、發明説明（7 ) 胺基，C3_8環烷基或4-7員飽和的雜環基；其中R5及R6各自 獨立可視所需在碳上爲一個以上的Re所取代；且其中若4-7員飽和雜環基含有-NH-部份，該氮可視所需爲選自“之 基團所取代；
Ra選自Cu烷基，c2_6烯基，c2.6炔基，c3-8環烷基，C3_8 環烷基（^_6烷基，苯基，雜環基，苯基Cw烷基或（雜環 基）CN6垸基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以上wRg所取 代；且其中若該雜環基含有-NH-部份，則該氮可視所需爲 選自Rht基團所取代；
RbS-C(〇）-，-N(Rm)C(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S(〇）r-， -S02N(Rm)-或-N(Rm)S〇2-;其中Rm是氫或Cu烷基，視所需 爲一個以上的Ri所取代，且Γ是1-2 ;
Rd，RgKRi獨立地選自鹵，硝基，氰基，羥基，胺基， 羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯基，Cw烷基，C2.6晞基， C2-6炔基，CN6烷氧基，Cw烷醯基，Cw烷醯氧基，NJCw 烷基）胺基，N，N-(CN6烷基）2胺基，Cu烷醯胺基，N-(Cn6 燒基）胺甲醯基，Ν，Ν-((ν6烷基）2胺甲醯基，cle6烷基 S(〇)a ’其中a是0 - 2 ’ Cu燒氧羧基，N-(C1-6燒基）胺續醯 基’ Ν,Ν-((ν6烷基）2胺磺醯基，（^_6烷基磺醯基胺基，C3-8 環烷基，苯基，雜環基，苯基-R。-或（雜環基）_R。—；其中 Rd ’ 11§及1^互相獨立可視所需在碳上爲一個以上的Rj所取 代；且其中若該雜環含有-NH-部份，該氮可視所需爲選自 基團所取代； R0是0-，-N(RP)-，-C(0)-，-N(Rp)C(0)-，-C(0)N(Rp)-， _ -1 Ο - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇x297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（8 ) -S(〇)s-，-S〇2N(RP)-或-N(Rp)S02-;其中 RP是氫或（^_6烷基 且S是0 - 2 ;
Rf，Rh，Rk&Rn獨立選自C"烷基，C"烷醯基，Ci_4烷基 磺醯基，Cw烷氧羰基，胺甲醯基，烷基）胺甲醯 基，N，N-(CN4烷基）胺甲醯基，芊基，芊氧羰基，苄醯基 及苯基磺醯基；其中Rf，Rh，及Rk互相獨立可視所需在碳 上爲一個以上的R1所取代；且
Rc，Re，R1及Rj獨立選自鹵，硝基，氰基，經基，三氣甲 氧基，三氟甲基，胺基，羧基，胺甲醯基，巯基，胺磺醯 基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙醯基，乙醯氧基， 甲胺基’乙胺基，二甲胺基’二乙胺基，N -甲基-N-乙胺 基，乙醯胺基，N -甲基胺甲醯基，N -乙基胺甲醯基， N，N-二甲基胺甲醯基，N，N-二乙基胺甲醯基，N -甲基-N-乙基胺甲醯基，甲硫基，乙硫基，甲基亞橫醯基，乙基亞 磺醯基，甲磺醯基，乙基磺醯基，甲氧羰基，乙氧羰基， N -甲基胺續醯基，N -乙基胺績S盛基，N，N-二甲基胺續醯 基，N，N-二乙基胺續醯基或N -曱基乙基胺績醯基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酷。 在本説明書中，”烷基”包括直及分支烷基，但參考個別 的故基，如’’丙基"僅特指直鏈版本。如，” c i 6燒基，，包括 CMfe基，cN3燒基，丙基，異丙基，及第三-丁基。然 而，參考個別的烷基如，，丙基”將指直鏈版本，且參考個別 的分支鏈烷i，如”異丙基，，特指分支鏈版本。類似的慣例 應用至其他基團，如”苯基cN6烷基，，包括苯基c1-4烷基， ____ 1 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242559 A7
爷基 及破 1-尽基乙基及2 -苯基乙基 所謂"自，，指氟，氯，溴 解此定義包括由所 出的所有取代基。 其：由”-個以上，，基圏中所選用之視所需取代基，應 "itH. jlP 莫* L-^· I 、 不基團足一或由二種以上所示基團所] ’’雜環基·，是含有4]2個料之飽和，部份飽和的或不 飽和的單或二環，其中至少_個原子選自t，硫或氧，其 除非另有所7F可爲碳或氮連結的，其中韻2·基可視所需 爲-C(0)-所取代，環氮原子可視所需攜有烷基，並形 ^四級化合物或環氮及/或硫原子可視所需氧化，形成 氧化物及/或S-氧化物。於，，雜環基” 一詞中之實例及適合 値有：嗎福啉，哌啶基，吡啶基，吡喃基，吡咯基，異噻 唑基，吲哚基，喹淋基，噻吩基，i，3_苯並二呤基，噻二 唑基，哌唑基，噻唑啶基，吡咯啶基，硫嗎福啉基，吡咯 啉基，高哌畊基，3,5_二嘮哌啶基，四氫吡喃基，咪^ 基，嘧啶基，吡畊基，嗒啩基，異嘮唑基，甲基吡咯 基，4 - p比淀酮，1 ·異峻諾酮，2 - p比洛淀酮，4 _ g塞嗤咬 酮’ p比淀·Ν-氧化物及4琳氧化物。較好，”雜環基，，是 飽和的，邵份飽和的或不飽和的，單或二環，含有5或6個 原子，其中至少一個原子選自氮，硫或氧，其除非另有所 示，爲碳或氮連結的，-CHr基可視所需爲-C(0)-所取代， 且環硫原子_可視所需氧化形成S -氧化物。再者，較好,,雜 環基”是四氣吱喃，吡啶基，吡咯啶烷醯基，嗎福琳基， 咪唑基，六氫吡啶基或吡咯啶基。特佳的”雜環基”是四氣 -1 2 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 11 五、發明説明（ 裝 包括二-N-甲胺基，二- (N -乙基）胺基及N-乙基-N-甲胺 基。” C2_6烯基”之實例是乙烯基，烯丙基及1 -丙烯基。 ，’€2.6炔基”之實例是乙炔基，1-丙块基及2-丙炔基。”>^ (Cw烷基）磺胺醯基”是^^-(甲基）磺胺醯基及N-(乙基）磺 胺醯基。’'N^Cw烷基）2磺胺醯基”是1^，1^(二甲基）磺胺醯 基及N-(甲基）-N-(乙基）磺胺醯基。"N-CCu烷基）胺甲醯 基”之實例是N-CCw烷基）胺甲醯基，甲基胺基羰基及乙 基胺基羰基。"T^N-CC!·6烷基h胺甲醯基”是^N-CCw烷 基）2胺甲醯基，二甲胺羰基及甲基乙胺基羰基。” c3_8環淀 基”之實例是環丙基，環丁基，環丙基及環己基。，，（雜環 基）Cw烷基”之實例包括吡啶基甲基，3 _嗎福啉基丙基及 2-嘧哫-2-基乙基”。MC3_8環烷基Cu烷基”之實例是環丙基 乙基’環丁基甲基，2 -環丙基丙基及環己基乙基。 訂 本發明化合物之適合的藥學上可接受的鹽是如本發明化 合物<酸加成鹽，其有足夠的鹼性，可與無機或有機酸形 成酸加成鹽，如：氫氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氟醋 酸’擰檬酸或馬來酸。此外本發明化合物之適合的藥學上 可接受鹽，具足夠酸性的是鹼金屬鹽，如鈉或_鹽，驗土 金屬鹽，如鈣或鎂鹽，銨鹽或與有機鹼形成之鹽，其可生 成生理上可接受之陽離子，如與甲胺，二甲胺，三甲胺， 旅淀’嗎福淋或畚_( 2 _經乙基）胺。 化合’活體内可水解之§旨，含有縣或幾基者是如 樂予上可接受之酯，其可在人類或動物體内水解，產 源的酸或醇。於減之適合的藥學上可接受之§旨包括/ 1242559 五、發明説明（12 ) 烷氧基甲基酯，如甲氧甲基，Cw烷醯氧基甲基酯如三甲 基乙醯基氧基甲基，酞基酯，eg 8環烷氧羰基氧基CM烷基 酉曰如1 - %己基羰氧基乙基；丨，夂二嘮茂晞醯基甲基酯如 5-甲基-1，3-二嘮茂烯醯基甲基；及ci6烷氧羰基氧基乙 基酯如1-甲氧羰基氧基乙基，且可在本發明化合物之任何 羧基處形成。 式⑴化合物活體内可水解的酯，含有羥基者包括無機 酯，如磷酸酯及醯氧烷基醚及相關化合物，其因酯瓦 解之活體内水解作用結果，可生成來源的羥基。π _醯氧 基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2_二甲基丙醯氧 基-甲氧基。於羥基之活體内可水解之酯形成基團，包括 烷醯基，芊醯基，苯基乙醯基及經取代的芊醯基及苯基乙 醞基，烷氧羰基（可生成烷基碳酸酯），二烷基胺甲醯基及 Ν-(二烷胺乙基）-Ν-烷基胺甲醯基（可生成胺基甲酸酯），二 烷胺乙醞基及羧基乙醯基。在芊醯上之取代基實例包括嗎 福啉基及哌畊基連結的，由環氮原子經由亞甲基至芊醯基 環之3 -或4 -位置。 式⑴某些化合物可有對掌中心及/或幾何異構中心（Ε_及 Ζ _異構物），且應了解本發明包括所有此種光學，非對映 立體異構物及幾何異構物，其具有CDK抑制活性。 本發明是有關具有CDK抑制活性之任何的及所有的式（1) 化合物互變一異構型式。特別地精藝者應了解，當R4是氯， 如式（I)所劃之咪唑環可互變異構之。 也應了解某些式（I)化合物，可呈溶劑化物以及非溶劑化 A7 B7
發明包括所有此種具有 1242559 五、發明説明（13 物型式，如水合型式。應了解 CDK抑制活彳生之溶劑化型式。
Rh r2, R3’ R4’ R5, R6’ n ’ 較佳値如下。 數値可使用，且適於上文或下文所定義之任何定義， 專利範圍或其體實例。 較好R1是函，胺基，Cw烷基或Cl_6烷氧基。 較好R1是鹵，ci-4燒基或CN4境氧基。 特別的R1 <選自氣’ C1 _3基或c!·3燒氧基。 更好R1是氯。 在本發明另一方面，較好Rl是ή，胺基，烷基或C fe氧基。 在本發明另一方面’較好R1是氯，胺基，甲基或甲氧 基0 較好P是0-2 ;其中R1之値可相同或不同。 較好p是〇或1。 在本發明一方面’較好p是0。 在本發明另一方面’較好p是1。 較好當p是1，R1相對於式⑴苯胺上之-NH-可呈間位戈對 位。 、 較好，當p是1，R1位式（I)苯胺-NH-之間位。 較好，R2是磺胺醯基或Ra-Rb基；其中 R選自Ci_6坑基’ c3.8環燒基，c3_8環燒基cN6境基，苯 基’雜環基—苯基Cw烷基或（雜環基）烷基·，其中^可 視所需在碳上爲一個以上Rg所取代；
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裝 訂
-16-
!242559 A7 B7 五、發明説明（14 )
Rb 是-N(Rm)C(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S〇2N(Rm)-或-N(Rm)S02-: 其中Rm是氫； 選自鹵，羥基，胺基，胺甲醯基，cN6烷基或cN6烷氧 基；且 選自自或藉基， 較好R2是磺胺醯基或Ra-Rb-基；其中
Ra選自CN6烷基，C3-8環烷基CV6烷基，苯基Cw烷基或 (雜環基）Ci_6烷基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以上的 Rg~取代；
RbS-N-(Rm)S02-;其中Rm是氫； 選自鹵，羥基，胺甲醯基或Cw烷氧基；且 Rj選自羥基。 特別R2是磺胺醯基，N -(四氫呋喃-2-基甲基）磺胺醯基， n_[3-(2-酮吡咯啶-1-基）丙基]磺胺醯基，n-(3-甲氧丙基） 續胺醯基，N-(4-氟芊基）磺胺醯基，N-(環丙基甲基）磺胺 酿基，N-丙基磺胺醯基，N-(2,3-二羥丙基）磺胺醯基，N-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]磺胺醯基，N-(呋喃-2-基甲基）磺 胺醯基，N-(2-羥乙基）磺胺醯基或N-(胺甲醯基）磺胺醯 基。 在本發明另一方面，較好R2是磺胺醯基或Ra-Rb-基； 其中
Ra選自CK6烷基，C2.6烯基，C2_6炔基，C3_8環烷基、苯基 或雜環基；^中Ra可視所需在碳上爲一個以上…所取代； Ι^^-Ν(ΙΤ)(：(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S(0)r-，-0C(0)N(Rm)S〇2-， L__ _-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 -S02N(Rm)-或-N(Rm)S〇2-;其中是氫或Cl_6烷基，真^*是 2 ；
Rg選自鹵，羥基，胺基，氰基，胺甲醯基，Cw烷基’ 烷氧基，cN6烷氧基CN6烷氧基，CN6烷氧基Cm烷氧基 Ck6烷氧基，烷基）2胺基，CK6烷基S(0)a，其中a 是2 ’ C3-8環烷基，苯基，雜環基，苯基Cl6烷基-R。-或（雜 環基）-R。·；其中Rg可視所需在竣上爲一個以上Rj·所取代’ RQ是;且
Rj選自_，羥基，甲基或甲氧基。 在本發明另一方面，較好R2是磺胺醯基或Ra-Rb-基；其中 …選自甲基，乙基，丙基，第三-丁基，苯基，1，卜二f 基丙基，2,2-二甲基丙基，烯丙基，2 -丙炔基，環丙基， 環丁基，苯基或呤唑基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以 上…所取代；
Rb*-N(Rm)C(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S(0)r-，-OC(0)N(Rm)S〇2-， -S02N(Rm)-或-N(Rm)S02-;其中Rm是氫或甲基； 選自氟，羥基，胺基，氰基，胺甲醯基，甲基，甲氧 基，乙氧基，異丙氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基乙氧基乙 氧基，N，N-二甲胺基，甲磺醯基，環丙基，苯基，四氫呋 喃基，2 -酮基吡咯啶基，l，3-二呤茂烷基，嗎福啉基，哌 淀基’吱喃，p塞嗤基，？比_基，異崎峻基，四氫p比喃’外匕 淀基’爷氧基，異今嗅氧基，異π塞峻基氧基，1,2,5-17塞二 唑基氧基；其中Rg可視所需在碳上爲一個以上Rj所取代；且
Rj選自氟，羥基，甲基或甲氧基。 L_ -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（16 ) 在本發明另一方面，R2特別是磺胺醯基，N-(第三-丁氧 羰基）磺胺醯基，N-(四氫呋喃-2-基甲基）磺胺醯基，N_ (環丙基甲基）磺胺醯基，N-(呋喃-2-基甲基）磺胺醯基， N-(氰甲基）磺胺醯基，N-(2,2-二甲基-1，3-二哼茂烷-4-基 甲基）磺胺醯基，N-(胺甲醯基甲基）磺胺醯基，N -甲基磺 胺醯基，N-(4-氟苄基）磺胺醯基，N-(毗啶-2-基甲基）磺胺 醯基，N-(吡啶-3-基甲基）磺胺醯基，N-(4-甲基噻唑-2-基） 磺胺醯基，N-(3-甲基異嘮唑-5-基甲基）磺胺醯基，N-(四 氫吡喃-2-基甲基）磺胺醯基，N-(2-甲基吡畊-5-基）磺胺醯 基，N-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]磺胺醯基，N-(2-羥乙基）磺 胺醯基，N-(2,2,2-三氟乙基）磺胺醯基，N-(2-甲氧基乙基） 磺胺醯基，N-(2-甲磺醯乙基）磺胺醯基，N-(2-芊氧乙基） 磺胺醯基，N-(2,2-二甲氧乙基）磺胺醯基，N-[2-(N，N-二甲 胺基）乙基]續胺醯基，N-(2-喊淀-1-基乙基）續胺醯基’ N-[2-(甲氧基甲氧基）乙基]磺胺醯基，N -乙基磺胺醯基，N-[2-(2 -甲氧基乙氧基）乙基]續胺醯基，N-{2-[2-(2 -甲氧基乙 氧基）乙氧基]乙基}磺胺醯基，N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧 基）乙氧基]乙氧基}乙基）磺胺醯基，N-(2-吡啶-2-基乙基） 磺胺醯基，N-(2-吡啶-4-基乙基）磺胺醯基，N-(2-異哼唑-3-基氧乙基）磺胺醯基，N-(2-異嘍唑-3-基氧乙基）磺胺醯 基，N-(2-l，2-5-噻二唑-3-基氧基乙基）磺胺醯基，N-甲基-N-(2-甲氧乙基）磺胺醯基，N-[3-(2-酮吡咯啶-1-基）丙基] 磺胺醯基，N-(3-甲氧基丙基）磺胺醯基，N -丙基磺胺醯 基，N-(2,3-二羥丙基）磺胺醯基，N-(3-嗎福啉丙基）磺胺醯 ____-19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（17 ) 基，N-[3-(N，N-二甲胺基）丙基]橫胺醯基’ N-(3,3,3 -三氟 丙基）磺胺醯基，N-(2,2-二甲基-3-羥丙基）磺胺酿基’ N-(3-#至丙基）績胺酿基，N-(3-乙氧丙基）續胺醯基’ 丙基）績胺醯基，N-(3-異丙氧基丙基）橫胺醯基’ N-(3-異 丙氧基-2-#至基丙基）績胺醯基’ N-(3-異π号嗤-3-基氧丙基） 橫胺醯基，N-(3-異0塞峻-3-基氧丙基）橫胺酿基’ Ν-(3-1，2,5-噻二唑-3-基氧丙基）磺胺醯基，N-(l，l-二甲基丙基） 磺胺醯基，Ν -甲基-Ν-(3-嗎福啉基丙基）磺胺醯基，Ν-丁 基績胺酿基，Ν -第三-丁基.績胺酿基’ 丁基）續胺 醯基，N -甲基-N-第三-丁基磺胺醯基，N -戊基磺胺醯 基，N-(5-羥基戊基）磺胺醯基，N-(4,5-二甲基呤唑-2·基） 磺胺醯基，N-(環丙基）磺胺醯基，N-(環丁基）磺胺醯基， N-(3-三氟甲基苯基）磺胺醯基，N-烯丙基磺胺醯基，N-(2-丙炔基）磺胺醯基，N -甲基胺甲醯基，乙醯胺基，甲磺醯 基胺基或甲磺醯基。 在本發明另一方面，較好R2是N-(環丙基甲基）磺胺醯 基’ N-(2,2,2-三氟乙基）磺胺醯基，N-(2-甲氧基乙基）磺胺 酿基，N-(3-甲氧基丙基）磺胺醯基，N-(環丙基）磺胺醯基 或N-(環丁基）磺胺醯基。 較好q是0或1。 在本發明一方面，較好q是〇。 在本發明另一方面，較好q是1。 較好當q是1，R2在式⑴苯胺·NH-之間或對位。 較好當q是1，R2位式⑴苯胺之對位。 ---- —_ 本紙張尺度家標準(CNS)⑽見购⑽撕公董) 1242559 A7 B7 五、發明說明（18 ) 較好 P + q = 〇-3。 又較好Ρ + q是0-2。 特佳地，P + q是0或1。 在本發明一方面，較好p + q是〇。 在本發明另一方面，較好p + q是1。 較好R3是齒。 較好R3是溴。 在本發明另一方面，R3較好是溴或氣。 較好η是〇或1。 在本發明一方面，較好η是〇。 在本發明另一方面，較好η是1。 較好當η是1，R3在嘧啶環之5-位置。 較好R4是氫，CN6烷基，C2.6晞基，C2_6炔基；其中R4可 視所需在碳上爲一個以上的Rd所取代；其中Rd如之前所定 義。 較好R4是氫或CN6烷基；其中R4可視所需在碳上爲一個 以上的“所取代；
Rd選自胺基，CN6烷氧基，C"烷醯胺基，CN6烷基磺醯 基胺基，苯基，雜環基，或（雜環基）-RQ-;其中Rd可視所 需爲一個以上Rj在碳上取代； R°是-C(0)N(Rp)-;其中Rp是氫；且 Rj是鹵。 特別地R4是氫或CN6烷基；其中R4可視所需在碳上爲一 個以上Rd所取代； ____ 本紙張尺度適用中國€%準(0>13) A4規格(21〇 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（19 R4選自胺基，CN6烷氧基，苯基或雜環基。 較特別地R4是氯，甲基，乙基，爷基，2 -S太酿亞胺基乙 基，2 -胺乙基或2 -甲氧基乙基。 特佳地R4是甲基或乙基。 在本發明另一方面，較好R4是氫，CN6烷基或C2_6烯基； 其中R4可視所需在碳上爲一個以上的Rd所取代；其中
Rd選自鹵，胺基，（：1-6垸氧基，c^6烷醯胺基，Cw燒基 磺醯基胺基，苯基或雜環基。 在本發明另一方面，較好R4是氫，甲基，乙基，異丙基 或3 - 丁烯基；其中R4可視所需在碳上爲一個以上Rd所取 代；其中
Rd選自氟，胺基，甲氧基，乙醯胺基，甲磺醯胺基，苯 基或酞醯亞胺基。 在本發明另一方面，特別地R4是氫，甲基，乙基，異丙 基’丁烯基，苄基，2 -酞醯亞胺乙基，2-胺基乙基， 2_甲氧基乙基，2 -乙醯胺基乙基，2 -甲磺醯基胺基乙基或 二氟乙基。 在本發明另一方面，較好R4是甲基，乙基或異丙基。 較好，R5及R6獨立選自氫或Cl_6烷基。 較好，R5及R6獨立選自氫或甲基。 特別地R5選自氫或甲基，且R6是氫。 在本發明另一方面，較好以及R6獨立選自氫或6烷 基，其中及R6互相獨立，且可視所需在碳上爲一個以上 的Re所取代；其中
X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（2〇 )
Re選自鹵或甲氧基。 在本發明另一方面，較好R5及R6獨立選自氫，甲基，乙 基或異丙基；其中R5及R6互相獨立，可在碳上視所需爲一 個以上的1^所取代；其中 Re選自氟或甲氧基。 在本發明另一方面，較好R5及R6獨立選自氫，甲基，乙 基，異丙基，三氟曱基或甲氧甲基。 在本發明另一方面，較好R3是甲基或異丙基，且&6是 氫。 因此在本發明另一方面，在此提出式⑴化合物（如上示） 其中： R1是氣； p是0或1 ; R2是磺胺醯基或Ra-Rb-基；
Ra選自Cw烷基，CM環烷基Cw烷基，苯基Cl 6燒基或 (雜環基）烷基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以上的 …所取代；
Rb是-N(Rm)S02-;其中 Rm是氫；
Rg選自鹵，羥基，胺甲醯基或Cw烷氧基；
Rj選自羥基； q是0或1 ; p+q是0或1 ; η是0 ; R4是氫或Cw烷基；其中R4可視所需在碳上爲_個以上 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐) 1242559 A7 _ ____ B7 五、發明説明（21 ) 的RdK取代；
Rd是選自胺基，Cm烷氧基，苯基或雜環基；且 R5及R6獨立選自氫或Cl 6烷基； 或其藥學上可接受的鹽或其活體中可水解之酯。 因此本發明進一步方面，提出式（1)(如上所示）化合物， 其中： R1是氣； P是〇或1 ;且當p是1，Ri在式⑴苯胺-ΝΗ-之間位； R2是橫胺si基，Ν-(四氫呋喃-2-基甲基）磺胺醯基，Ν- [3-(2-酮基咕咯啶-；μ基）丙基]磺胺醯基，n-(3-甲氧丙基） 續胺醯基’ N-(4-氟芊基）磺胺醯基，N-(環丙基甲基）磺胺 醒基’N-丙基磺胺醯基，n-(2,3-二羥丙基）磺胺醯基，N- [2-(2-¾基乙氧基）乙基]磺胺醯基，(呋喃_2-基甲基）磺 胺酿基’ N-(2-羥乙基）磺胺醯基或N-(胺甲醯基甲基）磺胺 醯基； q是〇或1 ;或當q是1，R2是在式⑴苯胺-NH•之對位； P + q是 1 ; η是〇 ; R疋甲基或乙基·，且 V選自氫或甲基，且R6是氫； 或其藥學上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 因此’在本發明進一步額外方面，提出式⑴化合物（如 上示）其中： R1是鹵’胺基，Cl_6烷基或cN6烷氧基； -24- 1242559 A7 B7 五、發明説明（ p是0-2 ;其中R1値可相同或不同； R2是橫胺醯基或Ra-Rb_基；其中
Ra選自Cm燒基，c2_6缔基，C2_6炔基，C3.8環烷基，苯基 或雜環基；其中Ra可視所需在碳上爲一個以上Rg所取代； R4-N(Rm)C(0：l·，-C(0)N(Rm)-，-S(0)r-，-0C(0)N(Rm)SCV， •S02N(Rm)-或-N(Rm)S02-;其中Rm是氫或Cl_6烷基，且r是 2 ；
Rg選自鹵，羥基，胺基，氰基，胺甲醯基，Cl_6烷基， Cuki氧基’ Cw燒氧基CN6燒氧基，垸氧基Cw燒氧基 C1-6fe氧基’ N，N-(C1-6垸基）2胺基，cN6坑基S(0)a，其中a 是2，Cm環烷基，苯基，雜環基，苯基c1-6烷基_R。—或（雜 環基）-R°-;其中Rg可視所需在碳上爲一個以上的Rj所取 代； R0是-0-;
Rj選自卣，羥基，曱基或甲氧基； q是0或1 ; R3是自； η是0或1 ; R4是氫，Cw烷基或C：2·6烯基；其中r4可視所需在碳上爲 一個以上的RdA取代；其中
Rd選自鹵，胺基，Cm烷氧基，Cw烷醯基胺基，c"院 基磺醯基胺基，苯基或雜環基；且 R5及R6獨立選自氫或Cw烷基；其中R5&R6互相獨立可 視所需在碳上爲一個以上取代；其中 -25-
!242559 A7 ______ _ B7__ 五、發明説明（23 )
Re選自鹵或甲氧基。 或其藥學上可接受的鹽或其活體内可水解之酯。 因此’在本發明另一進一步額外方面，在此提出式⑴化 合物（如上示）其中： R1是氯，胺基，甲基或甲氧基； P是0-2 ;其中R1之値可相同或不同； R2是續胺醯基，N-(四氫咬喃-2-基甲基）續胺醯基，N-(環丙基甲基）磺胺醯基，N-(呋喃-2-基甲基）磺胺醯基， N-(2,2-二甲基-1，3-二呤茂烷-4-基甲基）磺胺醯基，N-(氰 甲基）磺胺醯基，N-(胺甲醯基甲基）磺胺醯基，N -甲基磺 胺醯基，Ν-(4·氟芊基）磺胺醯基，N-(吡啶-2-基甲基）磺胺 醯基，Ν-(吡啶-3-基甲基）磺胺醯基，Ν-(4-甲基嘧唑-2-基） 磺胺醯基，Ν-(3-甲基異噚唑-5-基甲基）磺胺醯基，Ν-(四 氫吡喃-2-基甲基）磺胺醯基，Ν-(2-甲基吡畊-5-基）磺胺醯 基，Ν-[2-(2-羥乙氧基）乙基]磺胺醯基，Ν-(2-羥乙基）磺胺 醯基，Ν-(2,2,2-三氟乙基）磺胺醯基，Ν-(2-甲氧乙基）磺胺 醯基，Ν-(2-甲磺醯基乙基）磺胺醯基，Ν-(2-芊氧乙基）磺 胺醯基，Ν-(2,2-二甲氧乙基）磺胺醯基，Ν-[2-(Ν，Ν-二甲胺 基）乙基]磺胺醯基，Ν-(2-哌啶-1-基乙基）磺胺醯基，Ν-[2· (甲氧基甲氧基）乙基]磺胺醯基，Ν -乙基磺胺醯基，Ν-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]磺胺醯基，Ν-{2-[2-(2-甲氧基乙氧 基）乙氧基]乙基}磺胺醯基，Ν-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基） 乙氧]乙氧基}乙基）磺胺醯基，Ν-(2-吡啶-2-基乙基）磺胺 醯基，Ν-(2-吡啶-4-基乙基）磺胺醯基，Ν-(2-異嘮唑-3-基 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（24 ) 乳基乙基）橫胺醯基’ N-(2-l，2-5-0塞二11 坐-3-基氧乙基）績胺 醯基，N-甲基-N-(2-甲氧基乙基）磺胺醯基，N-[3-(2-酮吡 咯啶-1-基）丙基]磺胺醯基，N-(3-甲氧丙基）磺胺醯基，N-丙基磺胺醯基，N-(2,3-二羥基丙基）磺胺醯基，N-(3-嗎福 淋基丙基）績胺酿基’ N-[3-(N，N-二甲胺基）丙基]績胺酿 基，N-(3,3,3-三氟丙基）磺胺醯基，N-(2,2-二甲基-3-羥丙 基）續胺醯基，N-(3-#k丙基）續胺醯基，N-(3-乙氧丙基）績 胺醯基，N-(2-羥丙基）磺胺醯基，N_(3-異丙氧丙基）磺胺 醯基，N-(3-異丙氧基-2-羥丙基）磺胺醯基，N-(3-異哼唑-3-基氧丙基）磺胺醯基，N-(3-異嘍唑-3-基氧基丙基）磺胺醯 基，N-(3-l，2,5-嘧二唑-3-基氧丙基）磺胺醯基，N-(l，l-二 甲基丙基）磺胺醯基，N -甲基-N-(3-嗎福啉基丙基）磺胺醯 基，N-丁基磺胺醯基，N-第三-丁基磺胺醯基，N-(2-羥丁 基）磺胺醯基，N -甲基-N-第三-丁基磺胺醯基，N -戊基磺 胺醯基，N-(5-羥戊基）磺胺醯基，N-(4,5-二甲基呤唑-2-基） 磺胺醯基，N-(環丙基）磺胺醯基，N-(環丁基）磺胺醯基， N-(3-三氟甲基苯基）磺胺醯基，N-晞丙基磺胺醯基，N-(2-丙炔基）磺胺醯基，N -甲基胺甲醯基，乙醯胺基·，甲磺酿 胺基或甲續酿基。 q是0或1 ; R3是溴或氯； η是0或1 ; R4是氫，甲基，乙基，異丙基，3 -丁烯基，芊基，2 -酞 醯亞胺基乙基，2 -胺乙基，2 -甲氧乙基，2 -乙醯胺基乙 _-27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（27 其中X是可置換基；與式（VII)之胺：
Ra-NH2 (VII) 方法d)於式（I)化合物；反應式（VIII)嘧啶
R6 NH2 與式（IX)化合物：
其中Y是可置換基； 及之後若必要時： i) 轉化式（I)化合物至另式（I)化合物； ii) 移去任何的保護基； 如氣， iii) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 L是可置換基團，L之適合値如：画或磺醯氧基 溴，甲烷磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（) X是可置換基團，X之適合値爲如：氟或氣。較好X是 氟。 Y是可置換基，Y之適合値如：#或磺醯氧基，如溴， 破或三氟甲烷磺醯氧基。較好γ是碘。 用於上述反應之特殊反應條件如下： 方法a)式（Π)之嘧啶及式（ΙΠ)之苯胺反應在一起： 1 )於適合的溶劑存在下，如酮，如丙酮或醇，如乙醇或丁 醇或芳族烴，如甲苯或Ν -甲基吡咯啶，視所需在適合的酸 存在下，如有機酸如鹽酸或硫酸，或有機酸如醋酸或甲酸 (或適合的路易氏酸），及溫度在0 °C至迴流間，較好是迴 流溫度；或 ii)在標準的 Buchwald條件下（如見 J. Am· Chem. Soc·，118, 7215; J· Am· Chem· Soc.，1 19, 845 1; J. 〇rg· Chem·，62，1568 及6066)如在醋酸鈀存在下，於適合的溶劑中如芳族溶劑， 如甲苯，苯或二甲苯，加有適合的驗，如無機驗如碳酸铯 或有機驗，如第三-丁氧化許，於適合的配體存在下，如 雙（二苯膦基）1，1’_雙莕基，溫度在25-80°C下。 式（II)之喊淀，其中L是氣，可依流程I製備： -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（29 )
R X
R6 (V) h2n
NH Λ νη2
NaOMe, n-BuOH 100°C
(Π) S〇C12 Δ
裝 流程1 式（III)之苯胺爲商品化化合物，或爲文獻中已知的，或 可以技藝中已知之標準方法製備。 方法b) 式（IV)化合物及式（V)化合物一起反應，在適合 的溶劑中，如N -甲基吨咯啶酮或丁醇，溫度在100-200 °C，較好在150-170°C。反應較好在適合的驗存在下，如氫 化鈉，甲氧化鈉，或碳酸鉀。 式（V)化合4可依流程2製備： -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（30 )
(Vb) (Vc)
MeMgBr, THF -20°C DMFDMA, Δ (V) -- 流程2 式（IV)及（Va)化合物爲商品化化合物，或爲文獻中已知 的，或可以技藝中已知之標準方法製備。 方法c) 式（VI)化合物及式（VII)之胺，可反應一起，在惰 性溶劑存在下，如N -曱基p比洛淀酮或p比淀，在驗存在下， 如無機驗，如碳酸铯，或在有機驗存在下，如過量的 (VII)，溫度在25-80°C之間。 式（VI)化合物（其中X是氣）可依流程3製備：
S0C12, CISO3H o°c (VI) -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
1242559 五、發明説明（31 ) 式（VIa)化合物可依方法a，方法b或方法d製備，其 是〇。 q 方法d) 式（VIII)化合物及式（IX)之胺，可在伊準
Buchwald條件下反應在一起，如方法a所述。 式（νπι)化合物之合成述於流程I。 式（IX)化合物爲商品化化合物，或爲文獻中已知的，或 可依技藝中已知之標準方法製備。 式（VI)之胺爲商品化化合物，或爲文獻中已知的，咬可 依技藝中已知之標準方法製備。 應了解’在本發明化合物各種環取代基之中，某些可以 標準的芳族取代反應引入，或以傳統的官能基修飾作用產 生，在上述方法之前或緊接之後，且如此均包括在本發明 方法方面。此反應及修飾如，利用芳族取代反應，取代基 之還原作用，取代基之烷化作用及取代基之氧化作用引入 取代基。用於此步驟之試劑及反應條件爲化學技藝中已知 的。芳族取代作用反應之特殊實例包括，利用濃硝酸引人 硝基，利用如醯基鹵及路易氏酸（如三氣化鋁）在Friedel Crafts條件下引入醯基；利用燒基鹵及路易氏酸（如三氣化 ί呂）在Friedel Crafts條件下引入燒基；及鹵基之引入。修飾 之特殊實例包括硝基還原或胺基，如利用鎳催化劑行催化 氫化作用，或以鐵處理，於氫氯酸加上加熱之存在下；烷 硫基或烷基亞磺醯基或烷基磺醯基之氧化作用。 也應了解，在此中所述的某些反應中，保護化合物中任 何的敏感基團是必要/欲求的。當保護是必要或欲求的 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 訂
1242559 A7 -----—----_ B7_ 五、發明説明（32 ) — -- 時，保護之適合方法爲精藝者熟知的。傳統的保護基可依 ‘準貫務使用（如見丁.W. Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，若 反應物包括有如胺基，叛基或藉基之基團時，其可用來保 護此中所述某些反應中之基團。 於胺基或燒胺基時之適合的保護基是如，醯基，如烷醯 基，如乙醯基，烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基或第三_ 丁氧羰基，芳基甲氧羰基，如苄氧羰基，或芳醯基，如芊 醯基。於上述保護基之去保護作用，必定隨保護基之選用 而變化。因此，如醯基，如烷醯基或烷氧羰基，或芳醯基 可利用如適合鹼之水解作用而移去，如鹼金屬氫氧化物， 如氫氧化鋰或鈉。另外，醯基如第三-丁氧羰基可利用如 適合的酸處理而移去，如氫氯酸，硫酸或磷酸或三·氟醋 酸，及芳基甲氧羰基，如芊氧羰基可利用在催化劑上氫化 作用而移去，如Pd/C，或以路易氏酸處理，如叁（三氟醋 硼。用於一級胺基之另外適合的保護，如g太醯基，其 可以烷胺處理而移去，如二甲胺基丙胺，或利用肼。 用於羥基之適合的保護基，如醯基，如烷醯基如乙醯 基，芳醯基如苄醯基，或芳基甲基如苄基。用於b保護基 之去保護作用條件，依所選用之保護基而必要的變化之。 因此，如醯基如貌醯基或芳醯基，可以適合的驗水解而移 去，如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或鈉。另外，芳基甲 基如芊基，可以如催化劑上氫化作用而移去，如Pd/C。 用於複基之適合的保護基如g旨化基，如甲基或乙基，其 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（33 ) 可以如驗水解而移去，如氫氧化納’或如第三-丁基’其 可以酸處理而移去，如有機酸如三氟醋酸，如芊基，其可 以在催化劑上行氫化作用而移去，如Pd/C。 保護基可在合成中任何合宜階段處移去，利用化學技藝 中熟知之傳統技術合成。 如上文所述，本發明所定義之化合物具有抗-細胞-增殖 活性，如抗癌活性，其咸信始自化合物之CDK抑制活性。 這些特性可利用如下之步驟評估。 分析 以下縮寫被使用：- HEPES是乙基]喊哜-N，-[2-乙燒績酸] DTT是二硫異赤絲藻醇 PMSF是氟化苯甲磺醯 化合物在試管内激酶分析中測試，於9 6孔洞型式下，利 用 Scintillation Proximity Assay (SPA-得自 Amersham)以偵 測[r -33-P]-腺甞三磷酸納入受試受質（GST-視網膜胚細胞 瘤蛋白質；GST-Rb)。在各孔洞中，置入欲測試化合物（稀 釋於DMSO中及水中，以校正濃度），及在對照孔洞中，或 以roscovitine爲抑制劑對照組，或以DMSO爲陽性對照組。 約0.2微升之CDK2 /環素E部份純化酵素（量依酵素活性 而定）稀釋於2 5微升培育緩衝溶液，再加至各孔洞，之後 加20微升GST-Rb/ATP/ATP33混合物（含有0·5微克GST-Rb 及0.2 v Μ ATP及0·14 " Ci [ r -3 3-P]-腺甞三磷酸於培育緩衝 溶液中），且生成之混合物緩和震盪，再於室溫下培育6 0 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 __ B7 五、發明説明（34 ) 分鐘。 在各孔洞中再加入150微升停止溶液，其中含有（〇.8毫克 / 孔洞 Protein A-PVT Sf A珠粒（Amersham)) 20pM/孔洞的抗-縠胱甘肤轉移酶’兔子IgG(得自Molecular Probes)，61 mM EDTA及50mM HEPES pH 7.5，含有 0.05%疊氮化鈉。 盤再以Topseal-S盤封閉器封口 ，置2小時，再以 2500rpm，1124xg ’離心5分鐘。盤在Topcount上計讀3 0秒 /孔洞。 用來稀釋酵素及受質混合物之培育緩衝溶液含有50mM HEPES pH 7.5，10mM MnCl2，ImM DTT，100 // Μ釩酸鈉， 100 A M NaF，lOmM甘油磷酸鈉，BSA (1毫克/毫升最 終）。 測試受質 在此分析中，僅使用部份視網膜胚細胞瘤蛋白質 (Science 1987 Mar 13; 235(4794): 1394-1399; Lee W.H.? Bookstein R·，Hong F·，Young L.J·，Shew J.Y·，Lee Ε·Υ.)稠 合至GST標幟。進行編碼胺基酸379-928視網膜胚細胞瘤基 因之PCR(得自視網膜胚細胞瘤質體ATCC pLRbRNL)，且 序列選殖至 PGEx 2T融合載體（Smith D.B. and Johnson，K.S. Gene 67, 3 1 (198 8);其含有tac啓動子以行謗導表現，内部 lac Iq基因用於任何E. Coli宿主，及一段編碼區於凝血酶解 離-得自Pharmacia Biotech)，其可用來擴大胺基酸792-928。此序列再以選殖至pGEx2T中。 如此獲得之視網膜胚細胞瘤792-928序列，再利用標準可 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明说明（35 ) 誘導之表現技術在E.C0U上表現（BL21 (DE3) pLysS細胞）並 如下純化之。
E.coli糊再懸浮在1 〇毫升/克NETN緩衝溶液（50mM Tris pH 7·5，120mM NaCl，ImM EDTA，0_5%v/v NP_40，ImM PMSF，1微克/毫升亮肽素，1微克/毫升抑肽酶及1微克/ 毫升抑肽素）並每1 〇 〇毫升勻漿物音波震盪2 X 4 5秒。離心 後，上清液塊加至1 0毫升穀胱甘肽Sepharose管柱上 (Pharmacia Biotech，Herts，UK)並以 NETN緩衝溶液洗條。 以激酶缓衝溶液，（50mM HEPES pH 7.5，lOmM MgC12， ImM DTT，ImM PMSF，1微克/毫升亮肽素，1微克/毫升 抑肽酶及1微克/毫升抑肽素）洗滌後，蛋白質以50mM還原 的穀胱甘肽於激酶緩衝溶液還原。匯集含有GST-Rb (792-927)之流份，並以激酶緩衝溶液透析一夜。終產物以硫酸 十二酯鈉（SDS)，PAGE(聚丙烯醯胺凝膠）利用8-16% Tris-甘胺酸凝膠（Novex, San Diego, USA)分析0 CDK2及環素E 以反轉綠酶-PCR利用HeLa細胞及活化的T細胞mRNA爲 模板可分離出CDK2及環素E之開放讀譯架構，並再選殖至 昆蟲表現載體 PVL1393(得自 Invitrogen 1995 cat No·· VUgS-ZO) 。 CDK2 及環素 E 再利 用標準 的病毒 Baculogold共 感染技 術，雙重表現在昆蟲SF2 1細胞系統（草地黏蟲細胞衍生自 卵巢組織-商品可得）。 琿素Ε / ςρι^2之產製實例 以下實例詳述環素E/CDK2在SF21細胞中之產製（於 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（36 ) TC100+10% FBS (TCS) + 0.2% pluronic)對環素 E&CDK2 各 病毒具有雙重感染MOI 3。 SF21細胞培養在滾動瓶式培養中，2.33X106細胞/毫升 用來接種至10 X 500毫升滾動瓶，在0.2 X 10E6細胞/毫升 下。滚動瓶在滾動裝置中以2 8 °C培育。 3天後（72小時）計數細胞，得自2瓶之平均爲1·86 X 10E6 細胞/毫升（99%存活力）。培養物再以各病毒MOI 3之雙重 病毒感染。 病毒混合在一起，再加至培養中，且培養物回到2 8 °C之 滾動式裝置中。 2天後（4 8小時）感染後回收5升培養物。回收時之總細胞 數爲1·58 X 10E6細胞/毫升（99%存活）。細胞以2500rpm，3 分鐘，4 °C 在 Heracus Omnifuge 2.0 RS於 250 毫升下離心0 丟棄上清液。
Cdk2及環素E之部份共同純系
Sf21細胞再懸浮於溶解緩衝溶液（50mM Tds pH 8.2， 10mM MgCl2，ΙπιΜ DTT，10mM甘油嶙酸酉旨，O.lmM原訊 酸鈉，O.lmM NaF，ImM PMSF，1微克/毫升亮肽素及1微 克/毫升抑肽酶），並在1 0毫升Dounce勻漿機中勻漿化2分 鐘。離心後，上清液填加至？〇1*〇311(5/1^1.4/100陰離子交 換管柱上（PE Biosystems，Hertford，UK)。Cdk2及環素 E 在 0-1M NaCl梯度開始之際共溶離（在溶解緩衝溶液減去蛋白 酶抑制劑下進行）歷2 0倍管柱體積。以西方吸潰法，在抗-Cdk2及抗-環素E抗體上檢查共溶解結果（Santa Cruz -39- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（37 )
Biotechnology, California，US) 〇 可構築評估CDK4及CDK6抑制作用之類似分析法。 CDK2 (EMBL編號No. X62071)可配合環素A及環素E使用 (見EMBL編號M73812)，此分析之進一步詳情得自PCT國 際案No. W099/2 1845，其相關之生化&生物評估段落列爲 此中之參考文獻。 雖然式（I)化合物之藥理特性因結構變化而異，而式（I)化 合物具有之一般活性可以在IC5{)濃度，或在250 #MSlnM 範圍之劑量予以證明。 當在上述之試管内分析中測試，實例1 4 CDK2抑制活性 經測得 IC5〇=〇. 146 a Μ。 本發明化合物之活體内活性可以標準技術評估，如偵測 細胞生長之抑制及評估胞毒素。 細胞生長之抑制可由硫若丹明B (SRB)染色細胞而測知， 此爲一種螢光染料可染蛋白質，因此在孔洞中可估計出蛋 白質（即細胞）之量（見 Boyh，M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12)。因此，以下詳述提供對細胞生長抑制之測 度··- 細胞以100微升塗佈在適合培養基，於9 6孔洞盤中；培 養基爲Dulbeccc/s終修飾之伊耳格瓦培養基，可用於“0?-7，SK-UT-1B及SK-UT-1。令細胞黏附一夜，再加入各濃度 之抑制劑化合物，最大濃度爲1% DMSO (v/v)。對照盤經 分析可對投藥前之細胞得一數値。細胞在3 7 °C (5% C02) -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 ___ _ B7 五、發明説明（38 ) 下培育3天。 3天末了，TCA加至盤中使終濃度爲16% (v/v)。盤再置4 °C下1小時，上清液移出，盤再以自來水洗滌。乾燥後， 加入100微升SRB染料（0.4% SRB於1%醋酸）在3 7°C下30分 鐘。移出過量的SRB，盤再以1 %醋酸洗滌。結合至蛋白質 之SRB在lOmM Tris pH 7.5中助溶溶解，再於室溫下震盪 3 0分鐘。在540毫微米下續取〇Ds，且自抑制劑濃度對吸 光度之半對數作圓中決定可造成生成5 〇 %抑制之抑制劑濃 度。可減低光學密度至細胞在實驗之初所得之値以下之化 學濃度，可生成毒性値。 對本發明化合物而ΊΓ ’在S RB分析中所得之典型I c 5 〇値 在ImM至InM範圍中。 依據本發明進一步方面，在此提出藥學組合物，其含有 式（I)之嘧啶衍生物，或其藥學上可接受之鹽或其活體内可 水解之酯，如此中所定義，加上藥學上可接受之稀釋劑或 載劑。 組合物可呈可口服型式，如錠劑或膠囊劑，供腸外注射 (包括靜脈内，皮下，肌内，血管内或輸注）可呈無菌之溶 液，懸液或乳液，供局部投予可呈油膏或乳劑，或供經肛 門投藥如栓劑。 一般而言，上述組合物可以傳統方式利用傳統賦形劑製 備。 式（I)化合物通常投予至溫血動物，劑量爲每平方米體面 積在5-5000毫克範圍内，即約0.1-100毫克/公斤，且此雨 -41-
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五、發明説明（39 ) $可生成治療-有效劑量。單位劑量型式，如錠劑或膠囊 劑’通常含有U50毫克活性組份。較好應用1-50毫克/公 斤之每天劑量。然而，每天劑量可依所治療之宿主，特殊 投藥路徑，及治療疾病之嚴重度而變化。因此，最佳劑量 依其主治醫師而決定。 依據本發明進一步方面，在此提出式⑴化合物，其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解之酯，如上文所定義的，可 用於治療人類及動物身體之方法。 吾等發現，本發明所定義之化合物，或其藥學上可接受 之鹽或活體内可水解之酯，爲有效的細胞周期抑制劑（抗· 細胞增殖作用物），咸信此特性係始自其Cdk抑制特性。 因此本發明化合物預期可用於治療由CDK酵素單獨或部份 调介之疾病或醫學狀況之治療，即化合物可在需此治療之 溫血動物中產生CDK抑制作用。因此本發明化合物可提供 治療惡性細胞增殖之方法，其特徵是Cdk酵素之抑制作 用，即化合物可用來產生抗-增殖作用，其係*CDKs單獨 或部份抑制作用所調介。本發明此化合物預期的抗癌特 性，用CDKs涉及於許多常見的人類癌症中，如白血病及 乳房，肺，結腸，肛門，胃，前列腺，膀胱，胰臟及卵巢 癌。因此預期本發明化合物在拮抗這些癌症上具有浐痔 活性。此外預期，本發明化合物具有拮抗大範圍白血&病: 淋巴惡疾及固體腫瘤之活性，如組織中之癌症及肉瘤，如 肝，腎，前列腺及胰臟。此外本發明化合物特別可有益地 減緩下列初級及再復發之固體腫瘤之生成，如：、妹腸，乳 -42-
1242559 五 發明説明（40 房，前列腺，肺及皮膚。較特別地，本發明此化合物，或 其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯，預期可抑制與 CDKs有關之一級及再復發固體腫瘤之生長，尤其是顯著 依賴CDKs之生長及散布之腫瘤，如結腸，乳房，前列 腺’肺，陰户及皮之某些腫瘤。 進一步預期，本發明化合物具有在各種其他疾病狀態中 拮抗其他細胞-增殖疾病之活性，包括白血病，纖維增殖 及分化失調症，牛皮癖，類風濕性關節炎，卡波西氏肉 瘤，血管瘤，急性及慢性腎病變，粉瘤，動脈粥樣硬化， 動脈再狹窄，自體免疫疾病，急性及慢性發炎，骨骼疾病 及與腎血管增殖有關之眼科疾病。 因此依據本發明此方面，在此提出式⑴化合物，或其藥 學上可接受的鹽或活體内可水解的酯，如上文所定義可充 作藥物使用；以及式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽或活 體内可水解的酯之用法，可製成藥物以在溫血動物，如人 類中產生細胞周期抑制（抗-細胞_增殖作用）。特別地，抑 制作用之產生係避免進入周期，或經由S期進行，尤其是 對CDK2，CDK4及/或CDK6，尤其是CDK2之抑制作用。 依據本發明進一步方面，在此提出式⑴化合物或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解之g旨，如此中所定義，可製 成藥物以治療癌症（固體腫瘤及白血病），纖維增殖性及分 化失調症，牛皮癖，類風濕性關節炎，卡波西氏肉瘤，血 管瘤’急性及慢性腎病變，動脈瘤，動脈粥樣硬化，動脈 狹有’自體免疫疾病，急性及慢性發炎，骨悠疾病及有視 1242559 A7
網膜血管增殖之眼科疾病，特別是可治療癌症。 :據本發明此方面的進_步特色，是在於需要治療的溫 ^物中，如人類，產生細胞周期抑制（抗-細胞-增殖作 、!^^用（万法，此方法包括對動物投予有效劑量之如上 :我（化合物。特別地，抑制作用之產生是避免進入周 :或經由s期進行，即抑制CDK2，cdk4w或cdk6，尤 其是CDK2。 依據本發明進—步特色，在此提出於需此治療之溫血動 中、’如人類’產生細胞周期抑制，（抗-細胞增殖作用） 用之方法，此方法包括對該動物投予有效劑量之式⑴化 合7或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之醋，如上文 所疋義：特別i也，抑制作用之產生是避免進一步周期或經 由S』’貝進，即抑制CDK2，CDK4及/或CDK6，尤其是 CDK2 〇 依據本發明另外的特色，在此提出治療癌症（固體腫瘤 及:血病），、纖維增殖及分化失調症，牛皮癖，類風濕性 關節人，卡波西氏肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎病變，粉 瘤V動脈粥樣硬化，動脈狹窄，自免疫疾病，急性及慢性 發炎’骨絡疾病及有視網膜血管增殖之眼科疾病，於需此 療法之/皿血動物中’如人類，此方法包括對該動物投予有 效劑量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水 解之酯，如此中所定義。 特別地在此&出於需此治療之溫血動物中，如人類，治 療癌症之方法，此方法包括對動物投予有效量之式⑴化合
1242559 五、發明説明（42 2或其藥學上可接受之鹽，或其活體内可水解之自旨，如此 中所定義的。 在本發明進-步方面，提出含有式⑴化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解之酯，如上文所定義，之藥 ，組合物，並加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以用於 t溫血動物中（如人類）產生細胞周期抑制作用（抗' 殖作用）。 本發明進-步方面是提出含有式⑴化合物，或並藥學上 可接受之鹽，或活體内可水解之酉旨，（如此中所定義）之藥 學組合物，並加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以用於 治療癌症（固體腫瘤及白血病），纖維增殖及分化失調症， 牛皮癣，類風濕性關節炎，卡波西氏肉瘤，血管瘤，急性 及慢性腎病變’粉瘤’動脈粥樣硬化，動脤狹有，自；免 疫疾病，急性及慢性發炎，骨路疾病，及有視網膜血^增 殖（眼科疾病，於溫血動物中如人類。 在本發明進一步方面，提出藥學組合物，其中本有 化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解：醋：如 此中所定義，並加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑，以用 於在溫血動物中，如人類，治療癌症。 經由基本s_期啓始活性之抑制，如cdk2抑制作用，避 免細胞進入DNA合成，也可用來保護身體之正常細胞免於 周期·特異性藥物之毒性。咖2或4之抑制作用可避免在 正常細胞巾進行至細胞周#，其可限制作用在s_相，μ 或有絲分裂之周期-特異的藥劑之毒性。此保護作用可造 -45·
本紙張尺度適用巾S®家料(CNS) A4規格(210X297公W 1242559 A7 B7 五、發明説明（43 ) 成與這些作用物通常有關之掉髮之阻止作用。 因此在本發明進一步方面，提出如上定義之式（I)化合 物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯，以充作 細胞保護劑。 因此在本發明進一步方面，提出如上定義之式（I)化合物 或其藥學上可接受的鹽，或活體内水解之酯，以用於預防 治療惡性狀況下所致之掉髮。 在治療惡性狀況之藥學作用物中，已知可造成掉髮之實 例包括烷化劑，如ifosfamide及環磷醯胺；抗代謝劑如胺 甲碟呤，5-氟脉p密淀，aencitabine及阿糖胞芬；長春花生 物驗及類似物，如長春新驗，長春驗，indesine， vinvrelbine ; taxanes：S口paclitaxel及docetaxel ;異構酉每 I 抑制 劑，如 irintotecen及topotecan ; 胞毒性抗生素如 doxorubicin，紅比霉素，mitoxantrone，放線菌素-D及絲 裂黴素；及其他如etolposide及tretinon。 在本發明另一方面，式（I)化合物，或其藥學上可接受之 鹽或活體内可水解之酯，可配合一種以上的藥劑共同投 予。在此例子中，式（I)化合物可採全身或非全身方式投 藥。特別地，式（I)化合物可由非系統方法投予，如經由局 部方式投藥。 因此，在本發明另外的特色上，即是提出在溫血動物 (如人類中）以藥物治療一種以上狀況時，可預防掉髮之方 法，此方法包括對該動物投予有效劑量之式（I)化合物，或 其藥學上可接受之鹽或其活體内可水解之酯。 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 五 、發明説明（ 44 ▲成^另外特色上，在此提出於溫血動物（如人類）以藥物 二二種以上狀況時，可預防掉髮之方法，此方法包括對 睡式=又予有效劑量之式（1)化合物，或其藥學上可接受之 二/、活體内可水解之酯，與此藥物有效劑量同時， 或分別投予。 依據進-步特色，在此提出藥學組合物，可用於預防在 以樂物治療惡性狀況下所致之掉髮，其中包括式⑴化合 物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯’且該藥 物並結合有藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 依據進一步方面，在此提出含有式(I)化合物，或其藥學 上可接受之鹽或活體内可水解之§旨，之套組，纟中加有藥 物可治療惡性狀況，且其已知是可引起掉髮的。 依據本發明進一步方面，在此提出含有下列之套組： a) 式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之 酯，於第一單位劑型中； 第 b) 藥學作用物，可治療惡性狀況且已知可引起掉髮，在 二單位劑型中；及 c) 含有該第一及第二劑型之容器方法。 依據本發明另一特色，提出式⑴化合物，或其藥學上可 接受之鹽或活體内可水解酯之用法，可製成藥物，^防在 以藥物治療惡性狀況中之掉髮。 ' 治 可 接 依據本發明進一步特色，在此提出預防掉髮之組人 療’其中包括投予有效劑量之式（I)化合物，或其藥學上 接受之鹽，或活體内可水解之酯，視所需加上藥學上可 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（45 ) 受之稀釋劑或載劑，並同時，依序或分別投予有效劑量之 藥物，以治療溫血動物（如人類）之惡性狀況。 如上文所述，對特定細胞-增殖性疾病之治療或預防所 需之劑量大小，必定依據接受治療之宿主，投藥路徑，及 接受治療之疾病嚴重度而變化。單位劑量在如b 1 00毫克/ 公斤，較好1-50毫克/公斤。 上文所定義之CDK抑制活性，可應用爲單獨治療，或除 了本發明化合物外，可涉及有一種以上其他的物質及/或 治療。此共同治療可由治療之個別組份同時，依序或分別 投予而達成。在醫學腫瘤學領域，使用不同治療型式之組 合來治療各癌症病人通常是可行的。在醫學腫瘤學中，此 種共同治療之其他組份，除了上文定義之細胞周期抑制治 療外，可有：手術，放射治療或化學治療。此化學治療可 涵蓋三個主要治療劑項目： (i) 其他細胞周期抑制劑，與上文定義者以相同或不同抑 制作用； (ii) 胞生長抑制劑，如抗雌激素，如tamoxifen， toremifene，raloxifene，droloxifene，iodoxyfene，黃體酮 (如 megestrol acetate)，芳族酉每抑制劑（如 anastrozole ’ letrazole，vorazole，exemestane)，抗黃體酮，抗雄激素 (如 flutamide ， nilutamide ， bicalutamide ， cyproterone acetate)，LHRH 激動劑及拮抗劑（如 goserelin acetate， 1 u p r ο 1 i d e)，睪嗣5 α -二氫還原酶之抑制劑（如 finasteride)，抗-侵入劑（如金屬蛋白酶抑制劑，如 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1242559 A7
1242559 47 五、發明説明（ 造特色，本發明此中所述化合物之另休 口柳又另外及較佳實例也可應 用。 實例 本發明以下列非限制實例加以說明，其中除非另有所 示： ⑴溫度以攝氏（°c )計；操作是在舍、、w ， v 7 I休V疋在至/皿或環境溫度，即在 18-25°C範圍下； (η)有機溶液.在無水硫酸鎂上乾燥；溶劑利用減壓下旋轉 蒸發器（600-4000帕；4.5_30毫米乘柱），、浴溫高達抓進行 蒸發。 (iii)層析意味在碎膠上快速層析；薄層層析（丁1〇係在碎膠 板上進行； ㈣-般而言，反應過程以TLC追腙，且示出之反應時間 僅供説明； 00終產物有令人滿意的質子核磁共振（NMR)光譜及/或質 量光譜數據； (W)示出之產率僅供説明，且未必是以用心的方法發展所 得者；若需更多物質時製備可重複； (vii)當示出時，NMR數據呈針對主要診斷質子之J値型 式，以和内部標準品四甲基矽烷（TMS)相較下之每百萬= 之部份（PPm)示出，在300 MHz下決定，利用全氘二甲亞砜 (DMSO-d0)爲溶劑，除非另有所示； (vm)化學符號有其一般定義；使用s〗單位及符號·， (ix)示出之溶劑比例按體積：體積（v/v)計；且 -50- 本纸張尺度適财S國冢標準(CNS) A4祕T^297公釐 1242559 A7 B7 五、發明説明（48 ) (X)質量光譜在7 0電子伏特之電子能量下進行，於化學離 子化模式（CI)下利用直接曝出之探針；其中所示之離子化 以電子衝擊（EI)，快原子撞擊（FAB)或電子喷霧（ESP)達 成，示出m/z之値；一般而言僅報告表示母質量之離子； 且除非另有所示，所舉例之質量離子是（MH)+ ; (xi) 除非另有所示，並未解析含有不對稱取代之碳及/或硫 原子之化合物； (xii) 當所述之合物類似先前實例所述，則所使用之量爲相 當於先前實例所用之毫莫耳濃度比例； (xvi)使用以下縮寫·· THF 四氫咬喃； DMF N，N-二甲替甲醯胺； DMFDMA 二甲替甲醯胺二甲醇縮乙醛；
EtOAc 乙酸乙酯；
MeOH 曱醇；
EtOH 乙醇； DCM 二氯甲烷；及 DMSO 二甲亞颯。 xvii) Isolute SCX-2管柱，指的是”離子交換，’萃取匣以吸附 鹼性化合物，即含有以苯磺酸爲基礎之強陽離子交換吸收 劑之聚丙晞管，依 International Sorbent Technologies Limited，Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan， UK，CF82 7RJ之操作指示使用； xviii) Isolute胺管柱指"離子交換n萃取匣以吸附酸性化合 •51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 1242559 A7 __ B7 五、發明説明（49 ) 物，即含有胺基矽烷，共價鍵結至矽石粒子之聚丙烯管， 依 International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park，Hengeod，Mid Glamorgan，UK，CF82 7RJ之操 作指示使用； xix) Chemelut管柱指的是移去水份之萃取匣，即含有矽藻 土之聚丙晞管’依 Varian，Harbor City，California，USA之 操作指示使用。 實例1 K3 -氣苯胺基）-4-(2 -甲基味嗤-5-基）p密淀 氫化鈉（45毫克的60%於磺油中之懸液，1.12毫莫耳）加至 5-(3 - —甲胺基丙-2 -綿'-I -酿基）_2*·甲基味。坐（100¾克，0.56 愛莫耳）及3 -氣苯基脈（95毫克，0·56毫莫耳）於無水1· 丁 醇（4.0毫升）之攪拌懸液，在氮下混合物在環境溫度下攪拌 1 5分鐘，再於126°C下加熱2 6小時。反應混合物令其冷 卻，揮發物質以蒸發移去。殘留物再懸浮於水（2 0毫升） 中，加入醋酸（6 7微升），且溶液以DCM (3 X 20毫升）萃 取。混合萃取物，乾燥（NaS04)，溶劑以蒸發移去。殘留 物以管柱層析純化，以DCM/MeOH溶離（1〇〇:〇增加極性至 92:8)可生成標題化合物33毫克，（21%)，呈固體。NMR: 2.35 (s，3H)，6.95 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.30 (t，1H)，7.67 (s， 1H)，7.72 (s，1H)，8.05 (s，1H)，8.43 (d，1H)，9.62 (s，1H)， 12· 15 (s，1H); m/z: 286 o 實例2 h(3-氣苯胺基）-4-( 1,2-二甲基咪唑-5-基）嘧啶 _____-52- I紙張尺度適财國S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公着)" -- 1242559 A7 B7 五、發明説明（50 ) 5-(3-二甲胺基丙-2-晞_1-醯基）-1，2-二甲基咪嗤（方法1; 111¾:克，0.58毫莫耳）及3-氯苯基胍（97毫克，0.58毫莫耳） 如實例1般處理可生成化合物5 1毫克，（29%)呈固體。 NMR: 2.40 (s，3H)，3.97 (s，3H)，6·98 (d，1H)，7.15 (d，1H)， 7.30 (t，1H)，7.58 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7·97 (s，1H)，8.40 (d5 1H)5 9.68 (s? 1H); m/z: 300 〇 實例3 2 -苯胺基-4-(2-甲基咪峻-5-基）p密咬 * 裝 氫化鋼（16 7毫克的6 0 %懸液，於礦油中，4 · 18毫莫耳）加 至5-(3 -二甲胺基丙-2 -烯-1-醯基）-2-甲基咪唑（250毫克， 1.39毫莫耳）之攪拌懸液中，碳酸氫苯基胍（275毫克，139 毫莫耳）在氮下懸浮在無水1 - 丁醇（1 〇毫升）。混合物再攙 拌，並在氮及126°C下加熱1 8小時。反應混合物令其冷 卻，再加入進一步的碳酸氫苯基胍（275毫克，1.39毫莫 耳）’及氫化鈉（111毫克的60%懸液於礦油中，2.78亳莫 耳），混合物攪拌再於126°C下再加熱2 0小時。反應混合物 如實例1所述般操作，可生成標題化合物1 59毫克，（46%) 呈固體。NMR: 2.33 (s，3H)，6.92 (t，1H)，7.18 (d，1H)，7.27 (t，2H)，7.67 (s，1H)，7.80 (d，2H)，8·36 (d，1H)，9.37 (s，1H)， 12.12 (s，1H); m/z: 252 o 實例4 4-(2-甲_基咪唑-5-基）-2-(4-磺胺醯基苯胺某）嘧啶 亞硫醯二氣（2·〇毫升）加至2-苯胺基-4-(2-甲基咪唑-5-基） 嘧啶（實例3 ; 9 8毫克，0.39毫莫耳）在〇°C及氮下冷卻。加 _______-53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 — · . —__B7 五、發明説明（51 ) ' -~-- 入氣確酸（1〇4微升’ ；!.56毫莫耳），且混合物在代下揽掉 30分鐘。以蒸發移去多餘的亞硫酿二氣，且殘留物以丁财 (4.0毫升）及濃氨水溶液（1·〇毫升）之混合物處理。混合物攪 拌15分鐘，揮發物再蒸發移去。殘留物以水研磨，沉澱= 固體以過濾收集，以蒸餾水洗滌，在空下乾燥可生成標題 化合物 62 毫克，（48%)。NMR: 2.33 (s，3Η)，7.10 (s，2Η) 7.24 (d，1Η)，7.72 (m，3Η)，7.95 (d，2Η)，8.43 (d，1Η)，9.83 (s，1H); m/z: 331。 ’ 實例5 2-苯胺基-4-(l，2-二甲基味<_5_基）。密咬 5-(3-二甲胺基丙-2-烯醯基二甲基咪唑（方法丨；314 毫克，1.62毫莫耳）及碳酸氫苯基胍（321毫克，162毫莫耳） 如實例1所述般處理，可生成標題化合物！ 13毫克，（26〇/〇) 呈固體。NMR: 2·37 (s，3H)，3.93 (s，3H)，6.95 (t，1H)，7.08 (d，1H)，7.28 (t，2H)，7.59 (s5 1H)，7.69 (d，2H)，8.35 (d，1H)， 9.43 (s，1H); m/z: 266。 實例6 i：m-二甲基咪鱼二磺胺醯基苯胺基）嘧啶 亞硫醯二氯（2 ·0毫升）加至2 -苯胺基-4-( 1，2-二甲基咪唑-5-基）嘧啶（實例5 ; 94毫克，〇·36毫莫耳）冷卻至(TC，氮 下。加入氯績酸（9 4微升，1 · 5 6毫莫耳），且混合物在〇 °C 下攪拌3 0分鐘，再令其加溫並在環境溫度下攪拌2小時， 再於9 0 °C下加熱1小時。以蒸發移去過量的亞硫醯二氯， 且殘留物與甲苯共沸。生成之粗製磺醯氯以THF (4.0毫 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公釐） 1242559
升），水（2.0毫升）及濃氨水溶液（1〇毫升）之混合物處理。 混合物攪拌1 5分鐘，且揮發物質以蒸發移去。殘留物以水 (5 t升）研磨，且沉澱之固體以過濾收集，以蒸餾水洗 滌，再於眞空下乾燥。粗製產物再懸浮，並在含有數滴 MeOH之DCM (10毫升）中攪拌。固體產物以過濾收集，以 DMC洗滌再於眞空下乾燥，可生成標題化合物67毫克， (54%)。NMR: 2.38 (S，3H)，3.96 (s，3H)，7.13 (s，2H)，7·2〇 (d，1Η)，7.63 (s，1Η)，7.73 (d，2Η)，7.88 (d，2Η)，8·43 (d，1Η), 9·88 (s，1H); m/z: 345 ο 實例7 爷基-2-甲基咪唾-5-基）-2-(3-氣芙脖其、-咗 甲氧化鈉（36·8毫克，0.68毫莫耳）加至丨_芊基巧_(3-二甲 胺基丙_2_締-1-醯基）-2-甲基咪峻（方法5，153毫克，0.57 Φ莫耳）及3-氣苯基胍（106毫克，0.62毫莫耳）於無水卜丁 醇（1 · 0愛升）在氮下之擾拌懸液中。反應混合物在迴流下加 熱4小時，再令其冷卻。揮發物以蒸發移去，且殘留物在 EtOAc及飽和的碳酸氫鈉水溶液間分配。分離有機相，乾 燥且溶劑以蒸發移去。殘留物以管柱層析純化，以Dcm及 7M甲醇性氨水（97:3)溶離，可生成標題化合物73毫克， (34〇/〇)。NMR: 2.35 (s，3H)，5.78 (S，2H)，6.84-7.00 (m，5H)， 7.07 (t，1H)，7.15-7.30 (m，4H)，7.56-7.65 (m，2H)，8·29 (d， 1H); m/z 374。 實例8 1-(3 -氣苯胺基）-4-甲氧基乙基）咪峻-5-基1嘧畦藜酸鹽 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐） 1242559
二氟甲基磺酐（Ο ·16毫升，〇· 93毫莫耳）加至2 -甲氧基乙 醇（73.7毫升，〇.88毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇2〇毫升，117 *莫耳）於DCM (1毫升）在-20。(：下，且溶液攪拌3〇分鐘。 此混合物加至2-(3-氯苯胺基）-4_(1_三苯基甲基咪唑_‘基） 嘧啶（方法2 ; 300毫克，〇·58毫莫耳）於〇(]^(5毫升）在_2〇 c下，且反應混合物加溫再於環境溫度下攪拌2小時。混 合物以EtOAc及飽和的碳酸氫鈉水溶液間萃取。分出有機 相，乾燥，且揮發物質以蒸發移去。殘留物以管柱層析純 化，以DCM及7M甲醇氨水溶液（99·5:〇·5增加至極性96:4) 落離。經純化的產物溶於乙醚，再以乙醚性氣化氫處理。 沉澱物以過濾收集，再以乙醚洗滌，並乾燥生成標題化合 物 132毫克，（69%)。NMR: 317 (s，3Η)，3 63 (t，2Η)，4 % ⑴ 2H)，5.86 (br s，1H)，7.04 (d，1Η)5 7·28-7.44 (m，2H)，7.60 (d, 1H)，7·88 (s，1H)，8·56 (s，1H)，8.64 (d，1H)，9.28 (s，1H)， 10.0 (s，1H); m/z: 330。 ’ 實例9 K3-氯笨胺基）-4-(咪唑基）嘧啶 2-(3-氣苯胺基）-4-(1-三苯基甲基咪唑基）嘧啶（方法 2 ; 256毫克，0.5毫莫耳）於MeOH (3毫升）&2M鹽酸（1毫 升）之混合物攪掉1 5分鐘。揮發物以蒸發移去，且殘留物 分配在EtOAc及飽和的碳酸氫鈉水溶液間。有機層分出， 乾燥，且溶劑以蒸發移去。殘留物以管柱層析純化，利用 DCM及7M甲醇氨水溶液溶離（99·5:〇·5增加極性至93:7)可 生成標題化合物102毫克，（75%)呈固體，NMR: 6 95 (dd， -56- 1242559
1H), 7.25-7.33 (m, 2H)? 7.73 (dd? 1H), 7.81 (d, 2H)? 8.06 (s, 1H)，8.46 (d，1H)，9.68 (s，1H)，12.48 (br s，1H); m/z: 270。 l o 亞胺基乙基、咪唑-5-基1嘧啶 2-酞醯亞胺乙基三氟磺酸鹽（66〇毫克，2〇4毫莫耳）加至 2-(3-氣苯胺基）_4_(1-三苯甲基咪唑基）嘧啶（方法2 ; 1.00克，1.95耄莫耳）於DCM (5毫升）之溶液中，且反應混 ^物攪捽4小時。溶劑以蒸發移去，再加Me〇H (6毫升）及 2 Μ鹽酸（1.5毫升）至殘留物中。混合物攪拌5分鐘，揮發物 貝以蒸發和去，殘留物再分配於Et〇Ac及飽和的碳酸氫鋼 水/合液中。生成的沉澱物以過濾收集，以水及Et〇Ac洗 務’再乾燥可生成標題化合物，350毫克，（4〇%)呈固體。 NMR: 3.81-3.96 (m，2H)，4.77-4.92 (m，2H)，6.98 (d，1H)， 7·〇6 (d，1H)，7·31 (t，1H)，7·37 (d，1H)，7.63-7.80 (m，6H)， 7.92 (s，1H)，8.27 (d，1H)，9.50 (s，1H); m/z: 443。 列 1 1 -12 以類似貫例1 〇所述方法製備下列化合物，利用適合的物 貝’但在操作中分出有機層，乾燥，溶劑以蒸發移去， 且殘留物以管柱層析純化，利用DCM及7 Μ甲醇性水溶液 (99.5:0.5增加極性至93:7)溶離。 L_____-5Ί- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格( X 297公复) 1242559 A7 B7 五、發明説明（55
Ex 化合物 NMR m/z 11 2-(3-氣苯胺基）-4-(1-乙 基咪唑-5-基）嘧症 1.26 (t，3H)，4.56 (q，2H)，7.00 (d， 1H), 7·21 (d，1H)，7.30 (t，1H)，7.57 (d，1H)，7.87-7.91 (m，1H)，8.44 (d， 1H)，9.62 (s，1H) 300 12 2-(3-氣苯胺基）-4-(1-甲 基味嗤-5 基）。密途 4.03 (s，3H)，6.95-7.10 (m，2H)， 7.15-7.38 (m, 3H)? 7.45-7.60 (m, 2H)，7.65 (s，1H)，7.87 (s，1H)，8·38 (4 1H) 286 1在實例1 2例子中，所使用的三氟磺酸鹽起始物是三甲基 矽燒基甲基三氟磺酸鹽 實例1 3 胺乙基）呋唑-5-基1-2-(3-氣苯胺基）嘧啶 水合胼（54毫升，1.73毫莫耳）加至2-(3-氯苯胺基）-4-[1-(2-目大醯亞胺基乙基）咪唑_5-基]嘧啶（實例1〇 ; 163毫克， 0.37毫莫耳）於Et0H (5毫升）之懸液中，且混合物迴流加 熱2小時。混合物令其冷卻；揮發物以蒸發移去，殘留物 管柱層析純化，以DCM及7M甲醇性氨水溶液溶離（90:10) 可生成標題化合物，6 9毫克，（59%)呈固狀產物。NMR: 1.41 (brs，2H)，2.99 (t，2H)，4.55 (t，2H)，7.00-7.09 (m，2H)， 7.22-7.35 (m，3H)，7.65-7.70 (m，2H)，7.73·7·78 (m，1H)， 8.39 (d，1H); m/z: 3 1 5 0 實例1 4 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 _ B7 五、發明説明（56 ) 2-苯胺基甲基咪唑-5-基）嘧啶 甲氧化鈉（2.63克，48.7毫莫耳）加至5-(3-二甲胺基丙-2-晞-1-醯基）-1-甲基咪唑（方法4 ; 2.91克，16.2毫莫耳）及碳 酸氫苯基版（3.52克，17.9毫莫耳）於2·丙醇（14毫升）之溶 液中，且反應混合物迴流加熱3小時。反應混合物令其冷 卻並分配在EtOAc及飽和的碳酸氯納水溶液中。有機相分 出，乾燥且溶劑以蒸發移去。殘留物以管柱層析純化，以 DCM及7 Μ甲醇性氣水溶液（97:3)溶離，可生成標題化合物 2.57克（64%)呈固體。m/z: 252。 實例1 5 4-Π-甲基咪唑-5-基）-2-(4-磺胺醯基苽胺基）嘧啶 氯讀酸（0.48毫升，7·16毫莫耳）加至2-苯胺基-4-(1-甲基 咪唑-5-基）嘧啶（實例14 ; 449毫克，1.79毫莫耳）於亞硫酿 一氣（9毫升）之綠液’在0 C下冷卻。令混合物加溫至環境 溫度，再於迴流下加熱3 0分鐘。揮發物質以蒸發作用移 去，殘留物在高眞空下乾燥。7M甲醇氨水（30毫升）加至 殘留物中’且混合物攪:拌1 0分鐘。揮發物以蒸發移去可生 成標題化合物360毫克，（61%)呈固體產物。NMR: 4.04 (s 3H)，7·15 (s，2H)，7·27 (d，1H)，7·73 (d，2H)，7.84-7.91 (m， 3H)，8.06 (s，1H)，8.50 (d5 1H)，9·92 (s，ih); m/z: 331。 ’ 實例1 6 2-{44比(—3二甲氧基丙基）磺胺醯基1芝見基}-4_(1_甲某?色^ 5 -基）p密淀 氯磺酸（0·22毫升，3.18毫莫耳）加至2_苯胺基甲基 -59-
1242559 A7 B7 五、發明説明（57 ) ' "" "一 咪唑-5-基）嘧啶（實例14 ; 20〇毫克，〇8〇毫莫耳）於亞硫驢 二氣（4毫升）之懸浮，冷卻至〇。〇。令混合物加溫至環境溫 度，攪拌15分鐘再迴流加熱2〇分鐘。揮發物以蒸發$ 去，固體殘留物在高眞空下乾燥。殘留物懸浮在吡啶㈠毫 升），冷卻至-20T： ’再先後加入二異丙基乙胺（〇 56毫升， 3_98毫莫耳）及3-甲氧丙基胺（〇·16毫升，丨6〇毫莫耳）。反 應混合物加溫至環境溫度，並攪拌3 〇分鐘。加入 (1 5毫升）且混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液（丨5毫升）再 以鹽水（15毫升）洗滌。溶劑以蒸發移去，殘留物以管柱層 析純化，以DCM及2M甲醇氨水溶液（1〇〇:〇增加極性二 85:15)溶離，可生成標題化合物89毫克，（28%)，呈固體 產物 ’ NMR: 1.75 (m，2H)，2.76 (q，2H)，3.14 (s，3H)，3 = 3.30 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7 7〇 (d 2H)，7.77 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.91 (d，2H)，8 47’(d’ 9.92 (s，1H); m/z: 403。 ’ ’ 實例17-25 以下化合物以類似實例15之方法製備，利用適合的中間 物。 -60- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)〜 --— -—- 1242559 A7 B7 五、發明説明（58 )
Ex 化合物 NMR m/z 17 4-( 1 -甲基咪唆-5-基)-2-[4-(N-丙基磺胺醯基)苯 胺基]π密咬 0.77 (t，3Η)，1.35 (m，2Η)，2.67 (q，2Η)， 4·01 (s，3H)，7.25 (d，1H)，7.34 (t，1H)， 7.69 (d，2H)，7.77 (s，1H)，7.83 (s，1H)， 7.90 (d，2H)，8.47 (d，1H)，9.92 (s，1H) 373 18 2-{4-[Ν-(2,3-二羥丙基)磺 胺醯基]苯胺基卜4-(1-甲 基咪吐-5-基)密淀 2.53-2.64 (m，1H)，2.79-2.90 (m，1H)，3.25 (t，2H)，3.39-3.50 (m，1H)，4.02 (s，3H)， 4.49 (t，1H)，4.71 (d，1H)，7.22-7.29 (m， 2H)，7·70 (d，2H)，7·77 (s, 1H)，7.83 (s， 1H)，7.91 (d，2H)，8.47 (d，1H)，9.93 (s， 1H) 405 19 2-(4-{N-〇(2-羥基乙氧 基)乙基]磺胺醯基}苯胺 基)-4-(1-甲基咪唑-5-基） σ密淀 2.88 (q，2H)，3.24-3.48 (m，6H)，4.02 (s， 3H)，4.51 (t，1H)，7.25 (d，1H)，7.42 (t， 1H)，7.70 (d，2H)，7·77 (s，1H)，7.83 (s， 1H)，7.90 (d，2H)，8.47 (d，1H)，9.92 (s， 1H) 419 20 2-{4-[Ν-(2-呋喃甲基)磺 胺醯基]苯胺基}-4-(1-甲 基咪唑-5-基)嘧啶 3.97 (d，2H), 4.02 (s，3H)，6.16 (dd，1H), 6.30 (dd，1H)，7.25 (d，1H)，7.47-7.50 (m， 1H)，7.68 (d，2H)，7.77 (s，1H)，7.83 (s， 1H)，7.85-7.94 (m，3H)，8.48 (d，1H)，9.91 (s，1H) 411 21 2-{4-[Ν-(2-羥基乙基)磺 胺醯基]苯胺基}-4-(1-甲 基咪峻-5-基)ρ密淀 2.77 (q，2H)，3.55 (q，2H)，4.02 (s，3H)， 4·61 (t，1H)，7.25 (d，1H)，7.33 (t，1H)， 7.70 (d，2H)，7.77 (s，1H)，7.83 (s，1H)， 7.90 (d，2H)，8.47 (d，1H)，9.91 (s，1H) 375 22 2-{4-[Ν-(2-胺甲醯基甲 基)磺胺醯基]苯胺基}-4-(1-甲基咪唑-5-基)嘧啶 3.29-3.37 (m, 2H)? 4.02 (s, 3H)? 7.06 (br s, 1H)，7.20 (br s，1H)，7·25 (d，1H)，7.58 (t， 1H), 7.71 (d, 2H)? 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)，7.90 (d，2H)，8.47 (d，1H)，9.93 (s， 1H) 388 裝
-61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（59 ) 23 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基） 磺胺醯基]苯胺基}嘧啶 1.75 (m，2Η)，2.37 (s，3Η)，2.76 (t，2Η)， 3·14 (s，3H)，3.26 (t，2H)，3.96 (s，3H)， 7.19 (d，1H)，7.33 (br s，1H)，7.63 (s，1H)， 7.68 (d，2H)，7.92 (d，2H)，8.43 (d，1H), 9.91 (s, 1H) 417 24 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(4-氟芊基)磺胺 醯基]苯胺基}嘧啶 2.37 (s，3H)，3.94 (s，2H)，3.95 (s，3H)， 7.04-7.12 (m, 2H), 7.20 (d, 1H)? 7.24-7.29 (m，2H)，7.63(s，lH)，7.70(d，2H)，7.88-7.95 (m，3H)，8.43 (d，1H)，9.91 (s，1H) 453 25 2-{4-[N-(環丙基甲基)磺 胺醯基ί苯胺基}-4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)嘧啶 0.00-0.05 (m, 2H), 0.27-0.33 (m, 2H), 0.7-0.8 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.59 (t，2H)， 3.91 (s，3H)，7.15 (d, 1H)，7.44 (t，1H)， 7.60 (s，1H), 7.66 (d，2H)，7.87 (d，2H)， 8.39 (d，1H)，9.86 (s，1H) 399 實例2 6 4-(1，2-«—甲基味嗤-5-基比洛咬-2-酿-1-基）丙 基1磺胺醯基丨苯胺基）嘧啶 醚性氯化氫（1毫升的1M溶液，1.0毫莫耳）加至4-{N-[3-(p比洛淀-2 -酿-1-基）丙基]續胺驢基]苯胺（方法13，300毫 克，1.0毫莫耳）於MeOH(少量）之溶液中。揮發物以蒸發移 去，且繼以氰胺（50毫克，1.2毫莫耳）以及是二甲替乙醯 胺（0_5毫升）加至殘留物中。混合物加熱至1 〇〇°C歷3 〇分 鐘。加入5_(3_二甲基胺基丙-2-烯醯基）-1，2-二甲基咪唑（方 法；180毫克，0.93毫莫耳）及甲氧化鈉（110毫克，2.0毫莫 耳）’且混合物迴流加熱1小時。混合物冷卻，再分配至 EtOAc及碳酸氫鈉水溶液中。有機層分出，以鹽水洗，乾 燥（Na2S〇4)且揮發以蒸發移去。殘留物以管柱層析純化， -62- 1242559 A7 B7 五、發明説明（60 ) 以0€“及7“甲醇性氨水溶液（96:4)溶離，可生成標題化合 物 220 毫克（50%)。NMR: 1.48-1.58 (m，2H)，1.79-1.89 (m， 2H)，2.14 (t，2H)，2.37 (s，3H)，2·68 (q，2H)，3.10 (t，2H)， 3.21 (t，2H)，3·95 (s，3H)，7.19 (d，1H)，7.34 (t，1H)，7·63 (s， 1H)，7.69 (d，2H)，7·92 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9.92 (s，1H); m/z: 470 ° 實例2 7 以下化舍物以類似實例2 6所述的方法製備，利用適合的 起始物。
Ex 化合物 NMR, DMS0-d6, 300Mhz@ 303.1k m/z 27 4- (1，2-二甲基咪唑_ 5- 基)-2-{4-[]^-(2-四 氫咬喃基甲基)磺胺 酿基]苯胺基} p密淀 1.45-1.56 (m，1H)，1.68-1.88 (m，3H)， 2.37 (s，3H)，2.75 (t，2H)，3.51-3.58 (m，1H)，3.63-3.70 (m，1H)，3.73-3.82 (m，lH)，3.95(s，3H)，7.19(d，lH)， 7.46 (t，1H)，7.63 (s，1H)，7.70 (d， 2H)，7.91 (d，2H)，8.43 (d，1H)，9.90 (s，1H) 429 實例2 8 2 -苯胺基- 4-(1-乙基-2 -甲基咪咬-5-基）喃咬 5-(3 - 一甲胺基丙-2 -缔- 基）-1-乙基-2 -甲基味峻（方法 16 ; 2.10克，1〇·1毫莫耳），碳酸氫苯基胍（2.2克，丨丨」毫 莫耳）及甲氧化鈉（1.2克，22.2毫莫耳）懸浮在無水DMA中 (1 5毫升），且混合物在1 i〇°C下加熱1 8小時。反應混合物 冷卻至環境溫度，再倒入水中（5 0毫升）。溶液以EtOAc萃 取（2 X 5 0毫升）。混合的萃取物以水（2 X 5 0毫升）再以鹽 水（2 X 5 0毫升）洗滌，乾燥，且揮發物以蒸發移去。殘留 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（61 ) 物以乙醚研磨，以過濾收集，風乾可生成標題化合物（1.48 克，53%)王微紅棕色固體。NMR i 17 (t，3Η)，2·38 (s，3H)， 4·52 (q，2Η)，6.93 (t，1Η)，7.08 (d，1Η)，7·27 (t，2Η)，7.60 (s， 1H)，7.62 (d，2H)，8.35 (d，1H)，9.35 (s，1H); m/z 280。 實例29-33 上乂下化合物以g似實例2 8之方法合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 29 2-苯胺基-4-(1-甲基-2-乙 基咪唑-5-基)嘧啶 1.23(t，3H)，2.90(q，2H)，3.92(s， 3H)，6.92 (t，1H)，7.08 (d，1H)，7.25 (t，2H)，7.59 (s，1H)，7.70 (d，1H)， 8,38 (d，1H)，9.42 (s，1H) 280 Meth 20 30 2-苯胺基-4-〇(2,2,2-三 氟乙基)-2-甲基咪嗤-5-基]嘧啶 2.41 (s, 3H), 5.76 (q, 2H), 6.98 (t, 1H)，7·13 (d，1H)，7.29 (t，3H)，7.60 (d，2H)，7.71 (s，1H)，8.38 (d，1H)， 8.56 (s，1H) 334 Meth 21 31 1 2-苯胺基-4-(1，2,4-三甲基 咪唑-5-基)嘧啶 2.26 (s，3H)，2.32 (s，3H)，3.72 (s， 3H)，6·85 (d，1H)，6.94 (dd，1H)， 7.24 (dd，1H)，7.73 (d，2H)，8·42 (d， 1H)，9.45 (s，1H) 279 Meth 24 32 2 2-苯胺基-4-(1-異丙基-2-甲基咪唑-5-基)嘧啶 1.44 (d，6H)，2.51 (s，3H)，5.72 (septuplet，1H)，6.99 (t，1H)，7.04 (d， 1H)，7.30 (t, 2H)，7.42 (s，1H)，7.67 (d，2H)，8.39 (d，1H)，9.42 (s，1H) 294 Meth 19 JJ 2-苯胺基-4-(1-甲基-2-曱 氧基甲基咪唑-5-基)嘧啶 3.30 (s，3H)，3.99 (s，3H)，4.50 (s, 2H)，6.94 (t，1H)，7.13 (d，1H)，7.28 (t，2H)，7.65 (s，1H)，7.69 (d，2H)， 8.41 (d，1H)，9·48 (s，1H) 296 Meth 25 1反應在1 50°C下加熱1 8小時，加水，沉澱的固體以過濾收 集再於矽膠上快速層析純化，可以DCM/MeOH (100:0增加 極性至95:5)溶離。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7
五、發明説明（62 ) 2固體自EtOAc中結晶。 3以快速層析在矽膠上純化，利用DCM/MeOH溶離（100:0增 加極性至97:3)。 實例3 4 4-(1，2-二甲基_味唑-5-基）-2-(4-甲磺醯基胺基芨胺基）嘧啶 甲烷磺醯氣（0.055毫升，0.71毫莫耳）加至4-(1,2-二甲基 咪吐-5-基）-2-(4-胺基苯胺基）p密淀（實例165 ; 0.18克，0.64 毫莫耳）及吡啶（0.052毫升，0.64毫莫耳）於DCM (2.0毫升） 冷卻至4 °C下之溶液中。令混合物加溫至環境溫度。混合 物分配在碳酸氫鈉水溶液及EtOAc中。有機相分離，揮發 物蒸發且殘留物以快速層析在碎膠上純化，以DCM/ 7 Μ甲 醇氨水溶離（96:4)可生成標題化合物（0.15克，65%)呈固 體。NMR: 2.36 (s，3Η)，2.90 (s，3Η)，3·91 (s，3Η)，7·06 (d， 1H)，7.14 (d，2H)，7.57 (s，1H)，7.64 (d，2H)，8·33 (d，1H)， 9.37 (br s，1H)，9.42 (s，1H); m/z 359。 實例3 5 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基）-2-『{4-[义（2-甲氣乙某）磺胺醯某1 苯胺基} 口密淀 第三-丁氧化鈉（1·04克，10.8毫莫耳）加至2-胺基-4·(l，2-二甲基咪峻-5-基）σ密淀（方法26;567毫克，3毫莫耳），N-(2-甲氧基,乙基）-4-碘苯磺醯胺（方法40;1.54克，4·5毫莫 耳），叁（二伸苯丙酮）二鈀（0)(72毫克，0.15毫莫耳）及2,2，-雙（二苯膦基）1，1’-聯苯基（102毫克，0.15毫莫耳）於二嘮烷 (3 6毫升）之脱氣溶液中，且混合物在8 0 °C下加熱一夜。 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 _____B7 _ _ 五、發明説明（63 ) jam 反應冷卻至室溫，再加MeOH ( 5毫升），混合物倒入 Isolute SCX-2管柱内，先以MeOH (1〇χ30毫升）溶液，且 產物再以2%甲醇性氨水（10X30毫升）溶離。溶劑以蒸發移 去，且殘留物溶於EtOAc (100毫升）’以水（3 X 100毫升）再 以鹽水（1 〇 〇毫升）洗 >條，乾燥，且洛劑以蒸發移去，可生 成標題化合物（1.01克，84%)呈泡沫狀。NMR 2.40 (s，3H)， 3.07 (q，2H)，3.20 (s，3H)，3.38 (t，2H)，3.86 (s，3H)，5.00 (t， 一 1H)，6.95 (d，1H)，7.47 (s，2H)，7.71 (m，4H)，8.36 (d，1H); 歹 m/z 403 0 實例36-72 以下化合物依實例3 5類似方法合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 36 4-(1，2-二甲基咪唑-5-: 基)-2-[4-(N-第三-丁 氧羰基磺胺醯基)苯胺 胺]。密淀 ί 1.40 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 843 (d, 1H) 445 Meth 54, Meth 26 37 4-(1-乙基-2-甲基-咪 唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)磺胺醯 基]苯胺基 1.25 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.43 (q, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 732 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.35 (d, 1H) 417 Meth 40,： Meth 27 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（64 ) 38 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2,2-二 甲基-1，3·二崎烷醯-4-基甲基)磺胺醯基]苯 胺基丨嘧啶 1.20 (s, 3H)，1.25 (s，3H)，2.40 (s，3H)， 2.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.83 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 8.35 (d, 1H) 459 MetfT 42, Meth 26 39 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[Ν-(2-芊氧 乙基)續胺醯基]苯胺 基}ρ密淀 2.40 (s, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.95 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.73 (m, 4H), 8.33 (d, 1H) 479 Meth 43, Meth _ 26 — 40 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[Ν-(2,2-二 甲氧基乙基)磺胺醯 基]苯胺基]^密淀 2.40 (s, 3H), 3.00 (t, 2H)? 3.28 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 4.28 (t, 1H), 4.75 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),7.76 (m, 4H), 8.32 (d, 1H) 433 Meth 44, Meth 26 41 4-(1-乙基-2-甲基咪唑 -5-基)-2-(4-{Ν·[2-(2-四氫呋喃-2-基）甲基] 續胺酸基}苯胺基)。密 啶 1.24 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 1H), 3.62 (q, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.84, (m? 1H), 4.73 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.50 (d, 1H),9.90 (s, 1H) 441 Meth 45, Meth 27 42 1 4-(1-乙基-2-甲基-咪 唑-5-基)-2-{4-{N-(3-甲氧基丙基)磺胺醯 基]苯胺基}17密淀 1.18 (t, 3H), 1.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 4.58 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 431 Meth 46, Meth 27 43 1 4-(1-乙基-2-甲基·咪 唑-5-基)-2-{4-{N-(環 丙基甲基)磺胺醯基] 苯胺基}喊淀 0.01 (q, 2H), 0.40 (q, 2H), 0.81 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 4.42 (q, 2H), 4.56 (t, 1H), 6.96 (d，1H), 7.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H)， 7.68 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.36 (d, 1H) 413 Meth 41’ Meth 27 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 五、發明説明（65 ) A7 B7 44 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧 基乙基)-N-甲基磺胺 酼基]苯胺基}p密症 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.45 (t, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.95 (d, 1H),7.37 (s, 1H),7.46 (s, 1H),7.70 (m, 4H), 8.38 (d, 1H) 417 Mettk 62, Meth 26 45 1 4-(1-乙基-2-甲基咪唑 -5-基)-2-{4-[N-(2-甲 氧基乙基)-N-甲基磺 胺酿基]苯胺基} α密淀 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.45 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 8.38 (d, 1H) 431 Meth 62， Meth 27 46 1 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-甲磺醯基苯 胺基)喊淀 2.40 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96 (d, 1H),7.40 (s, 1H),7.51 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 8.38 (d, 1H) 344 Meth 65, ' Meth 26 47 4-(1，2-二甲基咪唑-5二 基)-2-{4-[N-(3-嗎福 啉丙基)-N-甲基磺胺 醯基]苯胺基丨嘧啶 L76 (m, 2H), 2.40, (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.10 (t, 3H), 7.71 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 8.40 (d, 1H) 486 Meth 63 48 1 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[3-(N，N-二 甲基胺基）丙基磺醯 基]苯胺基丨嘧啶 1.87 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),7.02 (d, 1H),7.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.83 (m, 4H), 8.41 (d, 1H) 415 Meth 70, Meth 26 49 4-(1,2-二甲基咪唑〇-基)-2-[4-(3,3,3-三氟 丙基磺醯基)苯胺基] σ密咬 2.48 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.84 (m, 4H), 8.40 (d, 1H) 426 Meth 71, Meth 26 50 1 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-丁基績胺酿 基-苯胺基)嘧啶 0.80 (t, 3H), 1.31 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.96 (s，3H)，7.20 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 10.05 (s, 1H) 386 Meth 72， Meth 26 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、 發明説明（66 ) 51 4-(1，2-二甲基味嗤-5- 2.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.20 (m, 402 Meth*· 1 基)-2·[4_(3·甲氧丙基 2H), 3.27 (s, 3H), 3.45 (t, 2H)? 3.95 (s, 74, 磺醯基)苯胺基]嘧啶 3H), 7.03 (d, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.83 Meth | (s，4H)，8.40(d，1H) 26 52 4-(1-乙基-2-甲基-咪 1.34 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 447 Meth 1 唑-5-基)-2-(4-{N-[2- 3.31 (s, 3H), 3.59 (t, 2H),4.53 (m, 39, 丨（甲氧基-甲氧基）乙基] 4H), 5.09 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.39 (s, Meth 磺胺醯基}苯胺基)嘧 1H), 7.56 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 8.39 27 啶 (d, 1H) 53 4-(1-乙基-2-甲基-咪 0.33 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 1.12 (t, 399 Meth 一 1 唑-5-基)-2-[4-(N-環 3H), 2.08 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 4.59 47,- 丙基磺胺醯基)苯胺 (q, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), Meth 基]p密淀 7.86 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 27 54 4-(1-乙基-2-甲基-咪 1.24 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 470 Meth 2 唑-5-基)-2-{4-[N-(4- 4.10 (d, 2H), 4.70 (q, 2H), 7.12 (s, 48， 甲基噻唑-2-基甲基)磺 1H), 7.38 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.86 Meth 胺醯基]苯胺基}嘧啶 (d, 2H), 8.40 (m, 2H), 8.65 (d, 1H), 27 ' 10.11 (s, 1H) 55 4-(1-乙基-2-曱基-咪丨 1.24 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 454 Meth 2 唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 4.10 (d, 2H), 4.70 (q, 2H), 6.03 (s, 49， 1甲基異哼唑-5-基甲基）丨 1H), 7.37 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.84 Meth 磺胺醯基]苯胺基}嘧」 (d, 2H), 8.20 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 27 淀 (d, 1H), 10.09 (s, 1H) 56 4-(1-乙基-2-甲基 1.23 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 459 Meth 2 嗤-5 -基)-2- 3.10 (m, 1H), 3.70 (m, 6H), 4.70 (q, 50, (1，4-二噚烷-2-基甲； 2H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.72 Meth 基)磺胺醯基]苯胺基} (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 27 口密淀 8.63 (d, 1H), 10.09 (brs, 1H) 57 5-氯-4-(l，2-二甲基咪 0.78 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 419 Meth 唑-5-基)-2-[4-(N-丙 2.67 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 7.33 (t, 1H), M-H- 111, 基磺胺醯基）苯胺基] 7.65 (s, 1H),7.72 (d, 2H), 7.87 (d, Meth 17密淀 2H), 8.63 (s, 1H), 10.14 (s, 1H) 51 -6 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、 發明説明（67 ) 58 5 -氣- 4- (1，2 -一甲基味 0.0 (m, 2H), 0.27 (m, 2H), 0.72 (m, 431 Meth 唑-5-基)-2-{4-[N-(環 1H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.73 (s, M-H- 111, 丙基甲基)磺胺醯基] 3H), 7.43 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.66 (d, Meth 苯胺基}p密淀 2H), 7.8 (d, 2H), 8.55 (s, 1H), 10.08 41 (s, 1H). 59 5-氣-4-(1,2-二甲基咪 L57 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.75 (m, 449 Meth 唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 2H), 3.13 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.78 M-H- 111, 甲氧基丙基)磺胺醯 (s, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 Meth 基]苯胺基}嘧啶 (d, 2H),7.87 (d, 2H), 8.6 (s, 1H), 46 - 10.15 (s, 1H). 60 5-氣-4-(l，2-二甲基咪 1.07 (s, 9H), 2.4 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 433 Meth 唑-5-基)-2-{4-[N-(第 7.27 (s, 1H),7.65 (s, 1H),7.73 (d, M-H- 111, 三-丁基)磺胺醯基]苯 2H), 7.83 (d? 2H), 8.6 (s, 1H), 10.12 Meth 胺基}喃淀 (s, 1H). 52 61 4-[1-(2-甲氧基乙基)- 2.40 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.12 (s, 3h), 447 Meth 3 2-甲基咪唑-5-基]-2- 3.18 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 28… {4-[N-(2-甲氧基乙基） 4.77 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.50 (brs, Meth 磺胺醯基]苯胺基}嘧 1H), 7.71 (d, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.42 40 淀 (d, 1H),9.81 (s, 1H) 62 4-[ 1 ·( 1 - 丁缔-4-基)-2 _ 2.29 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.88 (brq, 443 Meth 4 甲基咪唑-5-基]-2-{4- 2H), 3.18 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 4.63 (t, 29, [N-(2-甲氧基乙基)磺 2H), 4.84 (d, 1H), 4.88 (s, 1H), 5.62 Meth 胺醯基]苯胺基} p密淀 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.48 (brt, 1H), 40 7.67 (s, 1H),7.71 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.44(d, 1H), 9.82 (s, 1H) 63 2-冬胺基-5 - >臭-4-( 1，2_ 2.39 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.99 (dd, 343 Meth 5 二甲基咪唑-5-基)嘧啶 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.70 (s, 1H) 61 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（68 ) 64 6 4-(1-甲基-2-乙基咪唑 -5-基)-2-{4-[N-(四氫 吱喃-2-基甲基)續胺醯 基]苯胺基}p密淀 1.41 (t, 3H), 1.96 (m, 4H), 2.77 (q, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.80 (m, 4H),8.39 (d, 1H) 443 Meth 30, Meth 45 65 6 4-(1-甲基-2-乙基-咪 唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)磺胺醯 基]苯胺基}嘧啶 1.39 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 3.13(q, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.92 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 8.39 (d, 1H) 417 Meth 30， Meth 40 一 66 7 4-(1-甲基-2^·異丙 咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)磺胺醯 基]苯胺基}嘧啶 1.40 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 3.30 (s, 3H), ' 3.42 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.98 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (m, 4H), 8.40 (d, 1H) 431 Meth 31， Meth 40 67 7 4-(1-甲基-2-異丙墓-丨 咪唑-5-基)-2-{4-[N-(環丙基甲基)磺胺醯 基]苯胺基ρ密淀 0.08 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.84 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 2.67 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 427 Meth 31, Meth 41 68 7 4-(1-曱基-2-異丙基-咪唑-5-基)-2-{4-[N-(四氫咬喃-2-基甲基） 磺胺醯基]苯胺基}嘧 啶 1.41 (d, 6H), 1.90 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.72 (q, 1H), 3.80 (q, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.82 (t, 1H), 7Ό8 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 8.41 (d, 2H) 457 Meth 31， Meth 45 69 6 4-(1-甲基-2-乙基咪唑 -5-基)-2-{4-[N-(環丙 基甲基)磺胺醯基]苯 胺基丨嘧啶 0.10 (m, 2H), 0.45 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 2.82 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 4.76 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.46 (s, lH),7.58(s, 1H),7.82 (m, 4H), 8.40 (d, 1H) 413 Meth 30， Meth 41 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（69 ) 70 4-(1-甲基-2-三氟甲基 1.51 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.74 (t, 483 Meth 7 咪唑-5-基)-2-{4-[N- 2H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (q, 1H), 3.76 32, (四氫呋喃-2-基甲基） (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 7.36 (d, 1H), Meth i 磺胺醯基]苯胺基}嘧 7.49 (t, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.90 (m, 45 | 啶 3H), 8.60 (d, 1H), 10.10 (s, 1H) ! 1 71 5 -氣-4-(1，2-二甲基味 1.23 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 447 Meth I 峻-5-基)-2-[4-(N-第 3.77 (s, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), M-H' 111, 三-丁基-N-甲基磺胺 7.87 (d, 2H), 8.62 (s, 1H), 10.17 (s, Meth · 醯基)苯胺基]嘧啶 1H) 64 - i 72 4-(1-乙基-2-甲基咪唑 1.20 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.40 (m, 399 Meth -5-基)-2-[4-(N-烯丙 2H), 4.57 (q, 2H), 5.00 (d, 1H), 5·14 27, 基磺胺醯基)苯胺基] (d, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), Meth p密淀 7.59 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 53 7.89 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.82 (s, 1H) 1以快速層析在矽膠上純化，以DCM/ 2 %甲醇性氨水溶離 (100:0增加極性至95:5)。 2以製備式HPLC純化（H2〇:CH3CN梯度（5:95增加極性至95:5) 含有0.2% TFA歷8分鐘，在21X1 00毫米RPB鹼去活化之 C 1 8管柱中）。 3反應混合物是在以EtO Ac萃取之水性操作前蒸發。粗製產 物在矽膠.上快速層析純化，以DCM/2%甲醇性氨水溶離 (100:0增加極性至92:8)。 4反應混合物在以EtOAc萃取水性操作前蒸發。粗製產物以 快速層析在矽膠上純化，以DCM/MeOH(98:2增加極性至 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1242559 A7 ___ B7 五、發明説明（70 ) 92:8)溶離。 5以快速層析純化，利用DCM/MeOH溶離（100:0增加極性至 95:5)。 6快速層析純化，以EtOAc/MeOH溶離（100:0增加極性至 80:20) 〇 7以快速層析純化，利用EtOAc/MeOH溶離（100:0增加極性 至 90:10) 〇 實例7 3 iiLLl-二甲基咪唑-5-基>2-(4-{N-2-(2-甲氣基乙氫某、Λ S 1 碑_胺si基丨笨胺基）g密淀鹽酸鹽 1M乙醚性氯化氫（4毫升）加至4-(1，2-二甲基咪吐-5-基）-2-(4-(N-第三-丁氧羰基）[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]績胺 醯基）苯胺基）嘧啶（方法5 5 ; 77毫克，0_14毫莫耳）於無水 二4烷（2毫升）之溶液中，且混合物在環境溫度下攪掉$ 天。揮發物質以蒸發移去，且殘留物以乙醚研磨，以過減 收集，以乙醚洗滌（2 X i 〇毫升）再乾燥生成標題化合物 (65 毫克，96%)，呈黃色固體。NMR 2.70 (s，3H)，2.86 (m 2H)，3.18 (s，3H)，3.36 (m，4H)，3.42 (m，2H)，4.08 (s，3H) 7.38 (d，1H)，7·58 (s，1H)，7.74 (d，2H)，7.93 (d，2H)，8.40 & 1H)，8.69 (d，1H)，10.25 (s，1H); m/z 447。 ’ 實例 74-75、. 以下化合物以類似實例7 3之方法合成。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（71
Ex 化合物 NMR m/z SM 74 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(Ν-{2-[2-(2· 甲氧基乙氧基）乙氧 基]乙基}磺胺醯基)苯 胺基]嘧啶鹽酸鹽 2.63 (s, 3Η), 2.84 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m，10H), 4.08 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.73 (d, 2H)，7.90 (d,2H), 8.38 (s，1H)， 8.66 (d, 1H), 10.22 (s, 1H) 491 Meth 56 75 4-(1,2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[Ν-(2·{2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧 基]乙氧基}乙基)磺胺… 醯基]苯胺基}嘧啶鹽酸鹽 2.68 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (m, 14H), 4.08 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.89 (d, 2H)，8.40 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.22 (s, 1H) 535 Meth 57 實例7 6 甲基咪峻基1-2-Μ-「Ν-(2-續胺醯基乙基）績胺醯 基1苯胺某）嘧咗 仁二甲胺基吡啶（3毫克，〇·〇25毫莫耳）及3-甲氧丙基胺 (200微升，2毫莫耳）加至4-(1，2_二甲基咪唑-5-基）_2_(4气氟 續醯基）苯胺基）嘧啶（方法59 ; 87毫克，0.25毫莫耳）於 ΝΜΡ (1毫升）之溶液中，且混合物在i〇(rc下加熱1 Μ、 時。令混合物冷卻至環境溫度，溶劑以蒸發移去。殘留物 以製備式LCMS純化（5 % v/v (3 5% ΝΗ3於MeOH)之固定 流，H20:CH3CN梯度（5:95增加極性至95:5)歷7.5分鐘）可生 成標題化合物（91毫克，8 1%)呈固體。NMR 2.38 (s，3H), 2.97 (s，3H)，3.11 (m，2H)，3.21 (m，2H)，3.95 (s，3H)，7.20 (d，1H)，7.61 (s，1H)，7.75 (m，3H)，7.95 (d，2H)，8·43 (d， 1H)，9.95 (s，1H); m/z 451。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（72 ) 實例77-79 以下化合物可類似實例7 6之方法製備
Ex 化合物 NMR m/z 77 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-— 2-{4-[N-(3-嗎福啉丙基)磺 | 胺醯基]苯胺基}嘧啶 1.58 (m, 2H), 2.33 (m, 9H), 3.02 (t, 2H), 3.64 (m, 5H), 3.90 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 8.35 (d, 1H) 472 78 4-(1，2-二甲基咪唑〇-基)-2-(4-{N-[2-(N，N-二甲胺基） 乙基]橫胺δ蠢基}苯胺基）盘哮 2.01 (s, 6H), 2.24 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 8.34 (d, 1H) 416 . 79 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[1^-(2-喊咬-1-基乙基） 磺胺醯基]苯胺基}嘧啶 1.40 (m, 6H), 2.13 (m, 3H), 2.30 (m, 6H), 2.89 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.72 (m, 4H), 835 (d, 1H) 456 實例8 0 4-「1-(2-甲氧基乙基）_2-甲基味吐-5-基1-2-{4-『1^-(四氮咬喃-2-基甲基）磺胺醯基1苯胺基丨嘧啶 4-[1-(2-甲氧基乙基）-2-甲基咪唑-5-基]-2-N-(4-氟磺醯基 苯胺基）嘧啶（方法6 0 ; 200毫克；0·5 1毫莫耳）及聚苯乙晞 支持之二甲胺基咕啶（800毫克；1.6毫莫耳/克樹脂）於曱 基-2- p比洛淀酮（4毫升）之混合物在環境溫度下擾摔1 〇分 鐘。加入四氫咬喃胺（2 5 8毫克，2.5 5毫莫耳）且反應混合物 在9 0 °C下加熱4 0小時，再於10 0 °C下4 8小時。揮發物以蒸 發移去，且殘留物以管柱層析純化，利用DCM/MeOH溶離 (99:1增加極性至96:4)可生成純的產物（12〇毫克），以乙醚 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（73 ) 研磨，以過濾收集再於8 〇。(：眞空下乾燥生成標題化合物 (55毫克，23%)。NMR 1.52 (m，1H)，1.70-1.88 (m，3H)，2.39 (s，3H)，2.75 (m，2H)，3·10 (s，3H)，3·49 (t，2H)，3.55 (m， 1H)，3.67 (m，1H)，3·78 (m，1H)，4.74 (t，2H)，7.23 (d, 1H)， 7.49 (t，1H)，7.70 (d，3H)，7.85 (d, 2H)，8.42 (d，1H)，9.79 (s， 1H); m/z 473 o 實例81-82 以下化合物以類似實例8 0般合成。
Ex 化合物 NMR m/z 81 1 4-[1-(2-甲氧基乙基)-2-甲 基咪唑-5-基]-2-{4-[N-(環 丙基甲基)續胺酿基]苯胺 基}嘧淀 0.06 (m, 2H), 0.34 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.79 (s, 1H) 443 82 2 4-[1-(2_甲氧基乙基)-2-甲 基咪唑-5-基]-2-{4-[N-(3-甲氧基丙基)磺胺醯基]苯胺 基}喊淀 1.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.77 (brt, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.74 (t, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.70 (d, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 461 1以管柱層析純化，利用DCM/MeOH (98:2增加極性至90:10) 溶離。 ， 2以管柱層析純化，利用DCM/MeOH (98:2增加極性至95:5) 溶離。 實例8 3 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 74 五、發明説明（ 1:..(1-乙基.:j- f·基咪咬-5-基）乙基）確胺醯基）菜 胺基）口密淀 氣磺酸（150微升，2.16毫莫耳）逐滴加至2_苯胺基-4-(1-乙基-2-甲基味唆-5-基）p密症（貫例28 ; 150毫克，〇·54毫莫 耳）於亞硫醯二氣（3毫升）冷卻至0 °C之溶液中，且混合物 在〇 °C下攪拌1 0分鐘，再於9 0 °C下加熱9 0分鐘。揮發物以 蒸發移去，且殘留物在高眞空下（<2毫米汞柱）乾燥1小 時。生成之固體置氮下，再加乙醇胺（494毫克，8.1毫莫耳） 於MeOH (3毫升）之溶液。混合物攪摔3 0分鐘，揮發物於 眞空下蒸發。加水（2 0毫升）且沉殿的固體以過;慮收集，以 水（2X10毫升）及乙醚（2X10毫升）洗滌，並於眞空60 °C 下乾燥，可生成標題化合物（177毫克，81%)呈褐色固體。 NMR 1.22 (t，3H)，2.41 (s，3H)，2.80 (s，2H)，3.38 (q，2H)， 4.63 (m，3H)，7·20 (d，1H)，7.36 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.82 (d， 2H), 7.91 (d，2H)，8.34 (d，1H)，9.85,（s，1H); m/z 403 〇 實例84-125 以下化合物以類似實例8 3之方法合成。 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（75 )
Ex 化合物 NMR m/z SM 84 4 - (1 -乙基-2 -甲基-味 0.76 (s, 6H), 1.20 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 445 Ex 唑-5-基-2-{4-[N-(3- 2.57 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 4.40 (t, 1H)? 28 羥基-2,2-二甲基-丙 4.55 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.68 (m, 基)磺胺醯基]苯胺基} 3H), 7.84 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.80 (s, p密淀 1H) 85 4-(1-乙基-2-甲基味 1.18 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 417 Ex 唑-5-基-2-{4-[N-(3- 2.78 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 4.38 (t, 1H), 28 羥丙基)磺胺醯基]苯 4.58 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 胺基丨嘧啶 7.68 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 86 4-(1,2-二甲基咪唑-5- 2.38 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 383 Ex 5 基)-2-[4-(N-晞丙基 5.0 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), (M-H)· 磺胺醯基)苯胺基]嘧 7.2 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 淀 7.68 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 87 4-(1，2-二甲基咪唑o- 2.50 (s, 3H -t-DMSO peak), 3.02 (s? 1H), 381 Ex 5 基)_2-{4-[N-(l-丙炔- 3.63 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), (M-H). 3-基)續胺酿基]苯胺 7.72 (d, 2H), 7.93 (m, 3H), 8.0 (d, 2H), 基}17密咬 8.55 (d, 1H), 10.07 (s, 1H) 88 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 0.73 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (d, 2H), 429 Ex 5 基)-2-{4-[N-(2,2-二 3.07 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.4 (t, 1H), (M-H)' 甲基-3-羥基-丙基)磺 7.15 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 胺醯基]苯胺基}嘧啶 7.68 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.97 (s, 1H) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 , A7 B7 五、發明説明（76 ) 89 4-(l，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3-羥丙 基)磺胺醯基]苯胺基} p密淀 1.5 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.36 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 401 (M-H)· Ex 5 90 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-乙基磺 胺醯基)苯胺基]嘧啶 0.97 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H),9.93 (s, 1H) 371 (M-H)- Ex 5 Tl 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-(2-羥乙 基)磺胺醯基]苯胺基} P密淀 2.37 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (d, 2H),8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 387 (M-H)- Ex 5 92 4-(1，2·二甲基咪唑-5-基)-2-(4-{N-[2-(2-羥 基乙氧基）乙基]磺胺 醢基}苯胺基)p密淀 2.37 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.5 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 431 (M-H)· Ex 5 93 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(吡啶-2- 基甲基)磺胺醯基]苯 胺基丨p密症 2.4 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (s 1H), 7.7 (m, 3H), 7.88 (d, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 9.93 (s, 1H) 434 (M-H)' Ex 5 "94 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[Ν·(吡啶-3-基甲基)磺胺醯基]苯 胺基}嘧啶 2.4 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.03 (t, 1H), 8.4 (m, 3H),9.93 (s, 1H) 434 (M-H)' Ex 5 95 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(Ν-戊基-磺 胺醯基)苯胺基]嘧啶 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H),7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 413 (M-H)· Ex 5 -79- t ® ® ^mnCNS)~A4ilM21〇X29T^) 1242559 A7 B7 五、發明説明（77 ) 96 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(5-羥基-戊基)磺胺醯基]苯胺 丨基}嘧啶 1.27 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.27 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 429 (M-H)' Ex 5 ; 97 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[Ν-(3-乙氧 基丙基)續胺酿基]苯 胺基}嘧啶 1.03 (t, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.2 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (d, 1H),9.93 (s, 1H) 429 (M-H)' Ex 5 98 4-(1,2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-羥基-丙基)磺胺醯基]苯胺 基}嘧啶 .…:―—— [ 1.02 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.63 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 401 (M-H)* Ex 5 99 4-(1，2-二甲基咪唑-5^ 基)-2-{4-[N-(3-異丙 j 氧基丙基)續胺酿基]: 苯胺基丨嘧啶 1.0 (d, 6H), 1.55 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 443 (M-H)" Ex 5 100 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-羥丁 1 基)磺胺瘙基]苯胺基} p密淀 0.8 (t, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.92 (s, 1H) 415 (M-H)· Ex 5 101 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2-吡啶- h奉乙，基)磺胺醯基] 苯胺基}σ密淀 2.38 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.18 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.63 (s 1H), 7.67 (m, 3H), 7.9 (d, 2H), 8.42 (d, 2H),9.93 (s, 1H) 448 (M-H)* Ex 5 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（78 ) 102 4-(1,2-二甲基咪唑-5- 2.37 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 448 Ex 5 基)-2-{4-[N-(2-吡啶- 3.95 (s, 3H), 7.17 (m, 3H), 7.5 (t, 1H), (M-Η)' 4-基乙基)橫胺醯基] 7.63 (s 1H), 7.67 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 苯胺基}嘧啶 8.42 (m, 3H), 9.93 (s, 1H) 103 4-(1-甲基-2-乙基-咪 0.30 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.23 (t, 399 Ex 唑-5-基)-2-[4-(N-環； 3H), 2.06 (m, 1H), 2.73 (q, 2H), 3.95 (s, 29 丙基磺胺醯基)苯胺 3H), 7.20 (d, 1H), 7.69 (m, 4H), 7.90 (d, 基p密淀 2H), 8.43 (d, 1H),9.80 (s, 1H) 104 4-[1-(2,2,2:三氟乙 0.02 (m, 2H), 0.30 (m, 2H), 0.78 (m, 467 Ex 1 基)-2-甲基咪唑-5- 1H), 2.40 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 5.76 (q, 30 基]-2-{4-[N-(環丙基 2H), 7·21 (d, 1H), 7.46 (t，1H)，7.65 (d, 甲基)磺胺醯基}嘧啶 2H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.42 (d, 1H),9.93 (s, 1H) 105 4-[1-(2,2,2-,三氟乙 2.50 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 471 Ex 1 基)-2-甲基咪唑-5- 3.41 (T, 2H), 5.05 (brs, 1H), 5.38 (q, 30 基]-2-{4-[N-(2-甲氧 2H), 7.03 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (s, 基乙基)續胺酿基]苯 1H), 7.70 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.41 (d, 胺基丨嘧啶 1H) ........i 106 4-[1-(2,2,2:三氟乙 0.30 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 2.03 (m, 453 Ex 1 基)-2-甲基咪嗤-5- 1H), 2.40 (s, 3H), 5.77 (q, 2H), 7.20 (d, 30 基]-2-(4-(N-環丙基 1H), 7.73 (m, 4H), 7.81 (d, 2H), 8.42 (d, 磺胺醯基)苯胺基)嘧 啶 1H), 9.96 (s, 1H) 107 4-(1-異丙基-2-甲基 1.48 (d, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 431 Ex . 5 咪唑-5-基)-2-{4-[N- 3.16 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 5.66 (sept, 32 (2-甲氧乙基)磺胺醯 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (t, 基]苯胺基丨嘧啶 1H), 7.69 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 9.88 (s, 1H) -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、 發明説明（79 ) 108 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 2.28 (s, 3H)，2.35 (s，3H)，2.90 (q，2H)， 416 Ex 3 5-基)-2-{4-[N-(2-甲 3.18 (s，3H)，3.75 (s，3H)，6.98 (d，1H)， 31 氧基乙基)磺胺醯基] 7.44 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), I 苯胺基丨17密淀 8,52 (d, 1H), 9.95 (s, 1H) 109 5-溴-4-(l，2-二甲基咪 2.44 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.15 (s, 2H), 424 Ex 唑-5-基)-2-(4-確胺醯 7.65 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 63 基苯胺基)嘧啶 8.70 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) 110 5-溴-4-(l，2-二甲基咪 0.78 (t, 3H), 1.39 (q, 2H), 2.41 (s, 3H), 466 Ex 唑-5-基)-2-[4-(N-丙 2.68 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.35 (t, 1H), 63 基續胺酿基)苯胺基] 7.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.70 (s, 1H) 111 5-溴-4-(l，2-二甲基咪 L58 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (q, 2H), 498 Ex 1 4 唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 3.14 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 63 甲氧基丙基)磺胺醯 7.36 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 基]苯胺基}嘧啶 7.87 (d, 2H),8.70 (s, 1H) 112 5-溴-4-(l，2-二甲基咪 2.38 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 7.10 (m, 1H), 438 Ex 4 唑-5-基)-2-[4-(N-甲 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 63 基磺胺醯基)苯胺基] U密淀 8.70 (s, 1H) 113 5-溴-4-(1,2-二甲基咪 0.05 (q, 2H), 0.31 (q, 2H), 0.78 (m, 1H), 476 Ex 4 唑-5-基)-2-{4-[N-(環 2.39 (s，3H)，2.60 (t，2H)，3.72 (s, 3H), 63 丙基甲基)磺胺醯基] 7.45 (t, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 苯胺基}ρ密咬 7.82 (d，2H)，8.70 (s, 1H) 114 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 2.26 (s，3H), 2.34 (s，3H)，3.76 (s，3H)， 358 Ex 3 5-基)-2-(4-磺胺醯基 6.95 (s，1H)，7·14 (s，2H)，7.72 (d，2H)， 31 苯胺基)p密淀 7.90 (s，2H), 8·50 (s，1H)，9.90 (s, 1H) -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、 發明説明（80 ) 115 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 2.23 (s, 3Η), 2.32 (s, 3H), 2.38 (d, 3H), 372 Ex 3 5-基)-2-[4-(N-甲基 3.75 (s, 3H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 31 磺胺醯基)苯胺基]嘧 7.67 (d, 2H) 7.95 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 啶 9.98 (s, 1H) 116 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 1.45 (q, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.12 (t, 2H), 444 Ex 5 5-基)-2-{4-[N-(3- 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.75 (q, 2H), 31 N，N，N-二甲基胺基丙 3.72 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), ! 基)磺胺醯基]苯胺基} 7.68 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 。密淀 9.95 (s, 1H) 117 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 1.08 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 414 Ex 3 5-基)-2-[4-(N-第三- 3.72 (s, 3H)? 6.95 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 31 ' 丁基續胺酿基)苯胺 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 基]喊淀 1 9.90 (s, 1H) 118 4-(1，2,4-三甲基咪唑-丨 0.71 (t, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.21 (q, 2H), 428 Ex 3 5-基)-2-{4-[Ν-(1，1- 2.30 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 31 二甲基丙基)磺胺醯 7.0 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 基]苯胺基 7.89 (d, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.98 (s, 1H) 119 4-(1，2,4-三甲基咪唑- 0.04 (m, 2H), 0.15 (m, 2H), 1.78 (m, 398 Ex 1 3 5-基)-2-[4-(N-環丙 1H), 3.40 (s, 3H), 6.64 (d, 2H), 7.32 (s, 31 基磺胺醯基)苯胺基] 1H), 7.38 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 1H),9.63 (s, 1H) 120 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 0.75-0.80 (t, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 387 Ex 5 ! 基)-2-[4-(N-丙基磺 237 (s, 3H), 2.64-2.70 (q, 2H), 3.95 (s, 胺酿基)苯胺基]σ密淀 3H), 7.18 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.42 (d, 1H),9.89 (s, 1H) -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（81 ) 121 4-(1,2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-環丙基 磺胺醯基）苯胺基]嘧 啶 0.00-0Ό6 (m, 2H), 0.08-0.17 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.11 (d，1H), 9.60 (s, 1H) 385 Ex 5 122 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-環丁基 磺胺醯基)苯胺基]嘧 啶 1.4-1.50 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.52-3.66 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.63-7.71 (m, 4H), 7.89 (d, 2H), 8.43 (d, 1H), 9.89 (s, 1H) 399 Ex 5 123 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(2,2,2-三氟乙基)磺胺醯基] 苯胺基}喃淀 2.38 (s, 3H), 3.63 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.35 (brs, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.94 (s, 1H) 427 Ex 5 124 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(3-三氟 甲基苯基)續胺酿基] 苯胺基}嘧啶 j 2.36 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.50 (brs, 1H) 489 Ex 5 125 4-(1-乙基-2-甲基咪 唑-5-基)-2-[4-(N-甲 基磺胺醯基)苯胺基] 嘧啶 9.81 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.60 (q, 2H), 2.42-2.37 (m, 6H), 1.19 (t, 3H) 373 Ex 28 1 1以快速層析純化，利用DCM/2%甲醇性氨水溶離（100:0增 加極性至95:5)。 2以通過Isolute胺管柱而純化。 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 _____ B7 五、發明説明（82 ) 3以快速層析純化，利用DCM/MeOH (100:0增加極性至95:5) 而溶離。 4以快速層析純化，利用DCM/MeOH (100:0增加極性至98:2) 而溶離。 3由水性操作分離產物，並以Et〇Ac萃取。以1 m醋酸水溶 液及碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物。 實例126 4-(1-乙棊二！：甲基咪唑基）-2-(4-(Ν-Γ2-(2-羥基乙氧基）乙 基1續胺酿基ΐ笨胺基密症 氯磺酸（150微升，2.16毫莫耳）逐滴加至2-苯胺基-4-(1-乙基甲基咪唑-5-基）嘧咬（實例28 ; 150毫克，0·54毫莫 耳）於亞硫醯二氣（3毫升）之溶液，冷卻至〇 °C，且混合物 在0°C下攪拌10分鐘，再於9〇°C下加熱90分鐘。揮發物以 蒸發移去，且生成之固體置高度眞空下（<2毫米汞柱）丨小 時。生成之固體置氮下，且小心地加入2-(2-胺乙基）乙醇 (114毫克，1·08毫莫耳）及二乙基甲基胺於MeOH(3毫升）之 溶液。溶液攪拌3 0分鐘，揮發物再蒸發。加水（2 0毫升） 且沉澱的固體以過濾收集，再水洗（2 X 1 〇毫升）。殘留物 溶於MeOH (5毫升）再填加至is〇iute胺管柱中，以MeOH (30 毫升）溶離，且含產物之流份蒸發生成標題化合物（19〇亳 克，79%)呈褐色固體。NMR 1.18 (t，3H)，2.39 (s，3H)，2.89 (t，2H)，3.15 (m，7H)，4.38 (q，2H)，7.21 (d，1H)，7.71 (m， 3H)，7.89 (d，2H)，8.41 (d，1H)，9.82 (s，1H); m/z 447 〇 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（83 ) 實例 127-144 以下化合物以類似實例12 6之方法合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 127 4-(1-乙基-2-甲基咪 — 1.01 (d，6H)，1.20 (t，3H)，2.40 (S， 475 Ex 28 唑-5-基)-2-{4-[N-(3- 3H), 2.62 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 異丙氧基-2-¾基丙 3.23 (d, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.48 (q, 基)磺胺醯基]苯胺基} 2H), 4.76 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 嘧啶 7.70 (m, 3H), 7.84 (d, 2H), 8.40 (d, 1H),9.81 (s, 1H) 128 4-(1-乙基-2-甲基咪 1.19 (t, 3H), 2.40 (s, 3H),3.13(t, 470 Meth 唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 2H), 4.17 (t, 2H), 4.54 (q, 2H), 6.12 85, 異噁唑-3-基氧乙基） (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), Ex 28 磺胺醯基]苯胺基}嘧 7.86 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H),9.80 (s, 1H) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（84 ) 129 1 4-(1-乙基-2-甲基咪 唑-5-基)-2-{4-[N-(2-異嘧唑-3-基氧乙基） 磺胺醯基]苯胺基}嘧 啶 1.19 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.13(q, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.55 (q, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.84 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 486 Meth 86， Ex 28 130 4-(1-乙基-2-甲基咪 唑-5-基)-2-(4-{N-[2-(1，2,5-噻二唑-3-基氧 基）乙基]磺胺醯基}苯 胺基)p密淀 1.19 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.18(q, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.56 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 487 Meth 87， Ex 28 131 1 4-(1-乙基-2:甲基咪 唑-5-基)-2-{4-[N-(3-異嘮唑-3-基氧基丙 基)磺胺醯基]苯胺基} p密咬 1.18 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.16 (t, 2H), 4.56 (q, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.80 (s, 1H) 484 Meth 88， Ex 28 132 1 4-(1-乙基-2-甲基咪 唑-5-基)-2-{4-[N-(3-異嘍唑-3-基氧丙基） 續胺醯基]苯胺基 淀 1.18 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.84 (q, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.56 (q, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.87 (d, 2H),8.40 (d, 1H),8.80 (d, 1H), 9.80 (s，1H) 500 Meth 89， Ex 28 133 1 4-(1-乙基-2-甲基咪 唑-5-基)-2-(4-{N-[3-(1，2,5-噻二唑-3-基氧 基）丙基]磺胺醯基}苯 胺基)p密淀 1.18 (t, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.91 (q, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.56 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.87 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.80 (s, 1H) 501 Meth 90， Ex 28 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（85 ) 134 4-(1-甲基-2-乙基咪 唑-5-基)-2-[4-(N-環 丁基績胺酿基）苯胺 基]σ密咬 1.23 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 7.20 (d, 1H),7.69 (m, 4H), 7.90 (d, 2H), 8.43 (d, 1H),9.86 (s, 1H) 413 Ex 29 135 1 4-[1-(2,2,2-三氟乙 基)-2-甲基咪唑-5-基]-2-[4-(N-環丁基 磺胺醯基)苯胺基]嘧 啶 1.45 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 5.80 (q, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.69 (m, 4H)，7.90 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.96 (s, 1H) 467 Ex 30 136 2 4-(1-異丙基-2-甲基 咪唑-5-基)-2-[4·(Ν-環丁基磺胺醯基)苯胺 基]喃咬 1.45 (m, 8H), 1.72 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 5.60 (sept, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.90 (s, 1H) 427 Ex 32 137 3 4-(1-異丙基-2-甲基 咪唑-5-基)-2-[4-(N- 環丙基磺胺醯基）苯胺 基]p密淀 0.40 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), 1.50 (d, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 5.70 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (s, 1H),7.71 (s, 1H),7.75 (d, 2H), 7.93 (d? 2H), 8.49 (d, 1H), 9.93 (s, 1H) 413 Ex 32 138 4 4-(1-異丙基-2-甲基 咪唑-5-基)-2-{4-[N-(環丙基甲基)磺胺醯 基]苯胺基丨嘧啶 0.09 (m, 2H), 0.36 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 1.49 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 5.70 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.48 (s，1H)，7.53 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.48 (d, 1H), 9.90 (s, 1H) 427 Ex 32 ! -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、 發明説明（86 ) 139 4-(1-異丙基-2-甲基 1.46 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 4.04 (d, 412 Ex 32 5 咪唑-5-基)-2-{4-[Ν- 2H), 5.66 (sept, 1H), 7.15 (d, 1H), (氰甲基)磺胺醯基]苯 7.46 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.92 (d, 胺基密淀 2H), 8.32 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.95 (s, 1H) I 140 4-(1-異丙基-2-甲基 1.46 (d, 6H),3.29 (s, 3H), 4.05 (b 464 Ex 32 6 咪唑-5-基)-2-{4-[N- d, 2H), 5.67 (sept, 1H), 7.13(d, (吡啶-2-基甲基)磺胺 1H)，7.21 (m，lH)，7.36(d, 1H), 醯基)苯胺基]嘧啶 7.43 (s, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.86 (d, 2H),8.02 (b t, 1H),8.42 (d, 1H), • 8.46 (d, 1H),9.88 (s, 1H) 141 4 - (1 -乙基-2 -甲基味 1.20 (t, 3H),2.40 (s, 6H),4.11 (s, 465 Ex 28 唑-5-基)-2-{4-[N-(5- 2H), 4.60 (q，2H), 7.24 (d, 1H)， 甲基吡畊-2-基甲基） 7.68 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (s, 磺胺醯基]苯胺基}嘧 1H) 8.36 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.45 啶 (d, 1H), 9.82 (s, 1H) 142 4-(1-甲基-2-甲氧基 2.88 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.30 (m, 433 Ex 33 甲基咪唑-5-基)-2- 5H), 4.05 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.28 n {4-[N-(2-甲氧基乙 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.74 (d, 3H), 基)磺胺醯基]苯胺基} 7.92 (d, 2H),8.50 (d, 1H), 9.98 (s, g密淀 1H) 143 4-(1，2-二甲基咪唑-5- 1.81 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.87 (q, 486 Ex 5, 基)-2-{4-[Ν-(3-異噻 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.68 Meth 吐-3-基氧丙基)績胺 (d, 1H),7.20 (d, 1H),7.43 (t, 1H), 89 .I 酿基]苯胺基}喃淀 7.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.89 (d, 2H),8.42 (d, 1H),8.80 (d, 1H), ^ ： 9.89 (s, 1H) -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（87 ) 144 4-(1-乙基-2-甲基咪 1.20 (t, 3H),2.40 (s, 3H), 3.05 (s, 399 Ex 28 唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 1H),3.65 (s, 2H),4.60 (q, 2H), 丙炔基)磺胺醯基]苯 7.21 (d, 1H),7.68 (s, 1H),7.71 (d, 胺基丨嘧啶 2H), 7.90 (d，3H)，8.45 (d, 1H), 9.85 (s, 1H); m/z 397 以快速層析純化，利用DCM/2%甲醇氨（100:0增加極性至 95:5)溶離。 2與4當量環丁胺/12當量二甲基乙胺反應。以快速層析純 化’利用DCM/Me〇H (98:2增加極性至95:5)溶離。 3與4當量環丙胺/ 1 2當量二甲基乙胺反應。以快速層析純 化，以DCM/MeOH(98:2增加極性至94:6)。 4與4當量環丙基甲胺/12當量的二甲基乙胺反應。以快速 層析純化’利用DCM/MeOH (98:2增加極性至94:6)。 >與5.75當量胺基乙腈/ 9當量二曱基乙胺反應。產物自碳酸 氫鈉水溶液中以DCM萃取。 6與4當量2 -胺基甲基吡啶/ 9當量二甲基乙胺反應。以快速 層析純化，利用0〇^/^^011溶離（98:2增加極性至90:10)。 實例145 U臭二甲基咪唑-5-基氫篡Λ基）磺 胺醯基1茉胺基丨嘧啶 溴（8微升，0.14毫莫耳）加至4-(1,2-二甲基咪唑-5-基）-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基）磺胺醯基]苯胺基丨嘧啶（實例; 52毫克，0.13毫莫耳）於冰醋酸（2毫升）之溶液中，並在6〇 °C下加熱。混合物在6 0 °C下加熱4小時，再以蒸發移去溶 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1242559 A7 B7 五、發明説明（88 ) 劑。殘留物溶於DCM ( 2 0毫升），以飽和的碳酸氫鈉水溶 液（20毫升）洗〉條，乾燥（(：1^11^11^管柱1005)再以快速層析 純化，以DCM/2%甲醇氨（100:0增加極性至97:3)溶離，可 生成標題化合物（3 7毫克，60%)呈白色泡沫NMR 2.40 (s， 3H)，3.06 (q，2H), 3.20 (s，3H)，3.36 (t，2H)，3·68 (s，3H)， 5.00 (t，1Η)，7.56 (s，1Η)，7.67 (d，2Η)，7.73 (d，2Η)，7·80 (s， 1H)，8.53 (s，1H); m/z 483 〇 實例 146-148 以下化合物以類似實例145之方法合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 146 5-溴-4-(1-乙基-2-甲 1.25 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.15 (q, 497 Ex 基咪唑-5-基)-2-{4- 2H), 3.26 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 4.33 37 [N-(2-甲氧基乙基)磺 (q, 2H),4.92 (t, 1H),7.40 (s, 1H), 胺醯基]苯胺基}嘧啶 1 ] 7.71 (d, 2H), 7.82 (m, 3H), 8.61 (s, 1H) 147 5-溴-4-[l-(2-甲氧基 2.42 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.02 (s, 525 Ex X 乙基)-2-甲基咪唑-5- 3H), 3.16 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.36 61 基)-2-{4-[N-(2-甲氧 (t, 2H), 4.51 (t, 2H),7.49 (t, 1H), 乙基)磺胺醯基]苯胺 7.58 (s, 1H),7.72 (d? 2H), 7.85 (d, 基}"7密違 2H),8.74 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) 148 5-溴-4-[l-(2-甲氧基 L59 (quin, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.78 (q, 539 Ex 2 乙基)-2-甲基咪唑-5- 2H), 3.05 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.28 82 基]-2-{4-[N-(3-甲氧 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 基丙基)磺胺醯基]苯 7.39 (t，lH),7.61(s，lH)，7.73 (d, 胺基}σ密淀 2H), 7.88 (d, 2H), 8.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H) -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7
五、發明説明（89 萃取至EtOAc。以快速層析純化，利用DCM/Me〇H溶離 (96:4增加極性至90:10)。 萃取至EtOAc。以管柱層析純化，利用DCM/2%甲醇氨純 化（98:2增加至94:6)。 實例149 1=^-4-(1-4基-2-甲基咪唤二5-基甲氧基乙某、 磺胺醯基1苯胺基丨嘧啶 N -氣琥珀醯亞胺（80¾克，〇·6毫莫耳）加至4_(卜乙基_2· 甲基咪唑-5-基）-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基）磺胺醯基]苯胺基} ’咬（實例3 7 ; 208毫克，〇·5毫莫耳）於冰醋酸（5亳升）之 溶液中，且混合物在6 0 °C下加熱3小時。溶劑蒸發且殘留 物溶於DCM (30毫升），以飽和的碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升） 洗滌，且水層以DCM (20毫升）萃取。DCM萃取物混合，乾 燥（Chemelut管柱1005)，再蒸發溶劑。殘留物以矽膠快速 層析純化，以DCM/2%甲醇氨（1〇〇:〇增加極性至97:3)溶離 可生成標題化合物（110毫克，44%)呈白色泡沫。NMR 1.24 (t，3H)，2.45 (s5 3H)，3.09 (q，2H)，3.28 (s，3H)，3.40 (t，2H)， 4.32 (t，2H)，4.92 (t，1H)，7.40 (s，1H)，7·72 (d，2H)，7.83 (d， 2H)，7.88 (s，1H)，8.49 (s，1H); m/z 451。 實例 150-153 以下化合物以類似實例149之方法合成。 -92- ---， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（90 )
Ex 化合物 NMR m/z SM 150 5-氣-4-(1,2-二甲基咪 2.50 (s，3H)，3.15 (q，2H), 3.26 (s， 437 Ex 唑-5-基)-2-{4-[N-(2- 3H), 3.42 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4.92 35 甲氧基乙基)磺胺醯 (t, 1H),7.43 (s, 1H),7.71 (d, 2H), 基]苯胺基丨嘧啶 8.01 (d, 3H),8.07 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) 151 5-氯-4-(1-乙基-2-甲 1.24 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.84 (m, 477 Ex 1 基咪唑-5-基)-2-{4- 3H), 2.48 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.12 41 [N-(四氫咬喃-2-基甲 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 基)磺胺醯基]苯胺基} 4.37, (q, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.36 (s, 1H)，7.70 (d，2H), 7.81 (d, 2H)，7.89 (s, 1H), 8.44(s, 1H) 152 5-氯-4-(1-乙基-2-甲 0.60 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 2.31 (m, 433 Ex 1 基咪唑-5-基)-2i[4- 1H), 2.53 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.96 53 (N-環丙基磺胺醯基） (brs, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), i： 苯胺基]σ密淀 7.85 (m, 3H), 8.45 (s, 1H) : 153 5-氯-4-[1-(2-甲氧基 2.44 (s, 3H), 2.87 (q, 2H), 3.03 (s, 481 Ex 1 乙基)-2-甲基咪唑-5- 1 3H), 3.15 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.38 61 基)-2-{4-[N-(2-甲氧 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 7.50 (br t? 基乙基)磺胺醯基]苯 1H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.83 胺基}嘧啶 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 10.10 (s, 1H) 1以管柱層析純化，以DCM/MeOH (98:2增加極性至96:4)溶 離。 實例154 4-(1,2-二甲基咪唑-5-基）-2-H-fN-(2,3-二羥基丙基）磺胺醯 基1苯月安酸} 口密淀 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 __ B7 五、發明説明（91 ) 水（0.5毫升）繼以TFA(2.5毫升）加至4-(1，2-二甲基咪唑-基）-2-{4-[N-(2,2-二甲基-l，3-m酿基甲基）磺胺醯基] 苯胺基}嘧啶（實例38，119毫克，〇.26亳莫耳）於dcm (2毫 升）之溶液，且混合物在環境溫度下攪拌1小時。溶劑蒸 發，且加1 Μ酸性氣化氫（5毫升）及乙醚（2〇毫升）至殘留物 中。生成之沉澱物以過濾收集，再於眞空下乾燥。固體懸 浮在MeOH (2毫升）中，再加1Μ氫氧化鋰水溶液（2毫 升）’混合物在環境溫度下攪拌丨小時。反應混合物倒入
Isolute SCX-2管柱，以MeOH (10X15毫升）洗滌，產物以 2 %甲醇性氨（5 X 1 5毫升）溶離。溶劑以蒸發移去，可生成 標題化合物（6 6毫克，61%)呈白色固體。NMR 2.38 (s，3H)， 2.60 (m，1H)，2.83 (m，1H)，3.25 (m，2H)，3.43 (m，1H)，3.95 (s，3H)，4.48 (t，1H)，4.70 (d，1H)，7.20 (m，2H)，7.62 (s，1H)， 7.69 (d，2H)，7.90 (d5 2H)，8.41 (d，1H)，9.90 (s，1H); m/z 419 〇 實例1 5 5 5 -氣- 4- (1，2 - —甲基味峻-5-基）-2-(4 -續胺酿基苯胺基）p密咬 5-氣-4-( 1,2-二甲基咪唑-5-基）-2-{4-[N-(第三-丁基）磺胺 醯基]苯胺基}嘧啶（實例60 ; 116毫克，0.267毫莫耳），三 氟醋酸（2.7毫升），水（0.3毫升）及茴香醚（145微升，1.34毫 莫耳）之混合物在環境溫度下攪拌7 2小時。混合物再蒸發 濃縮，且殘留物以水及乙醚處理。沉澱之固體以過濾收 集，以水及乙醚洗滌，再乾燥後可生成標題化合物（8 7毫 克，86%)。呈白色固體。NMR: 2.4 (s, 3H)，3.78 (s，3H)， -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（92 ) 7.15 (s，2H)，7.65 (s，1H)，7.73 (d，2H)，7.83 (d，2H)，8.6 (s， 1H)，10.11 (s，1H); m/z 378 。 實例156
Ex 化合物 NMR m/z SM 156 5-氣-4-(l，2-二甲基咪唑 2.38(d，3H)，2.43 (s，3H)，3.78(s， 391 Ex -5-基)-2-[4-(N-甲基磺 胺醯基)苯胺基]嘧啶 3H)，7.2(lH，q)，7.67(m，3H)， 7.87(d，2H)，8.63(s，1H)，10.17 (s，1H) (M-H)' 71 實例157 溴-4-(1-甲基咪唑-5-基）-2-(4-磺胺醯基苯胺基）嘧啶 _以下化合物以類似實例155之方法合成。 溴（75.5毫克，0.47毫莫耳）加至4-(1-甲基咪峻-5-基）-2-(4- 磺胺醯基苯胺基）嘧啶（實例15 ; 0·14克，0.42毫莫耳）及醋 酸鈉（41.7毫克，0.51毫莫耳）於醋酸（4毫升）之溶液中，混 合物攪拌1小時。揮發物蒸發且殘留物分配在EtOAc及飽 和的碳酸氫鉀水溶液間。有機相分離及乾燥。殘留物預先 吸附在矽膠上，並在矽膠上以管柱層析純化，以DCM/2 % 甲醇氨（9:1)溶離，可生成標題化合物（9 1毫克，52%)。 NMR 10.14 (s，1H)，8.75 (s, 1H)，7.90-7.69 (m，4H)，7.17 (s 2H)，3.84 (s，3H); m/z 409。 實例1 5 8 2-(3 -氯苯胺基）-4 -〖1-(2 -乙醯胺基乙基）咪峻基密咬 醋酐（0.58微升，1.0毫莫耳）加至2-(3-氣苯胺基 胺乙基）咪唑-5-基]嘧啶（實例13 ; 〇·30克，0.63毫莫耳）於 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（93 ) 吡啶（2毫升）在〇 c之溶液中。混合物加溫至環境溫度，並 授掉2小時。加入7M甲醇氨（〇5毫升），且混合物以Et〇Ac (10毫升）稀釋。沉澱物以過濾移去，且濾液再吸附至矽膠 上，並在石夕膠上管柱層析純化，以Dcm/ 2 %甲醇氣（11:1) /谷離，可生成標題化合物（8 8毫克，39%)呈白色固體。 NMR 9.68 (s，1H)，8.43 (d，1H)，8.03-7.96 (m，2H)，7.81 (s5 1H)，7.79 (s，1H)，7.60 (dd，1H)，7.33 (t，1H)，7.12 (d，1H)， 6.98 (dd，1H)，4.56-4.46 (m，2H)，3.44-3.37 (m，2H)，1.80 (s， 3H); m/z 357 〇 實例159 以下化合物以類似實例158之方法合成，利用適合的磺 醯氯替代醋酐。
Ex 化合物 NMR m/z SM~ 159 2_(3_ 氣苯胺基)-4-[1-(2-甲續基胺基乙基)味嗤_ 5-基]嘧啶 9·41 (s，1H)，8.43 (d，1H)，7.93 (m， 1H)，7.83 (s，2H)，7.57 (dd，1H)， 7.33 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.17 (m，1H)，7.00 (dd，1H)，4.64-4.57 (m，2H)，3.29-3.22 (m，2H)，2.78 (s， 3H) 393， 395 Ex— 13 實例16 0 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基甲基磺胺醯基）苯胺基1嘧啶 N -甲基-4-胺基苯磺醯胺（方法no ; 250毫克，1.3毫莫耳） 溶於MeOH (3毫升），再加入1MHC1/乙醚（1.3毫升，1.3毫 莫耳）。加入氰胺（68毫克，1.6毫莫耳）及DMA (0.5毫升）。 混合物加熱至100C30分鐘。在此加入5-(3 -二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）-1，2-二甲基咪唑（方法15 ; 230毫克，1·2毫莫耳） -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 _Β7 五、發明説明（94~" 及甲氧化鈉（150毫克，2.6毫莫耳）至180°C下1小時。反應 混合物倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，再收集所生成之固 體。固體以熱的DMF研磨及過濾。濾液於眞空下蒸發，並 在矽膠上快速層析純化，以DCM/2%甲醇氨（1〇〇:〇增加極 性至85 :1 5)溶離，可生成白色固體，以乙腈水解可生成標 題化合物，呈固體（84毫克，20%)。NMR·· 2.38 (d，6H), 3·95 (s，3H)，7.19 (d，2H)，7·63 (s，1H)，7.68 (d，2H)，7·93 (d， 2Η)，8·43 (d，1Η)，9.91 (s，1H); m/z 359 ο 實例 161-164 > 以下化合物可以類似實例160之方法合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 161 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-丨 2-[2-甲氧基·4-(Ν-甲基磺I 胺醯基)-5-甲基苯胺基]嘧丨 啶 2.36 (s, 3H), 2.41 (d, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (br q, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.64 (s, lH),8.16(s, 1H),8.27 (s, 1H), 8.40 (d, 1H) 403 Meth 15 162 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-{4-[N-(4,5-二甲基哼唑 -2-基)磺胺醯基]苯胺基} 1.91 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)，3.94(s，3H)，7.16(d，1H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 9.82 (s, 1H) 440 Meth 15 163 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-[4-(N-甲基胺甲醯基)苯 胺基]嘧啶 2.36 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 3.95 (s, 3H),7.14(d, 1H),7.61 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 8.20 (brq, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.71 (s, 1H) 323 Meth 15 164 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)-2-(4-乙醯胺基苯胺基)嘧 啶 2.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.57 (m, 3H), 8.31 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.77 (s, 1H) 323 Meth 15 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（95 ) 實例16 5 唑基）-2-(4-胺基苯胺基）嘧啶 氯氧化納（12克，3.0毫莫耳）加至4-(1，2-二甲基-咪唑_5_ 基）Ί(4-乙醯胺基苯胺基）嘧啶（實例164 ; 1.25克，3.88亳 莫耳）於異丙醇（12毫升）及水（0.5毫升）之溶液中，且混合 物迴泥下加熱9 〇分鐘。令混合物冷卻，再分配於飽和的碳 酸氫鋼水溶液及EtO Ac中。有機層分出，且揮發物蒸發。 殘留物以矽膠管柱層析純化，以DCM/7M曱醇氨（96:4)溶 離’可生成標題化合物（〇75克，69%)呈棕色固體。NMr: 2.33 (s，3H)，3.85 (s，3H)，4.75 (brs，2H)，6.51 (d，2H)，6.92 (d，1H)，7.22 (d，2H)，7·51 (s，1H)，8.22 (d，1H)，8.90 (s，1H); m/z 281。 起始物之擎 用於上實例中之起始物或可買得到，或易以標準方法製 備自已知物質。如，以下反應爲用於上反應中某些起始物 之説明，但非限制。 方法1 二甲基胺基丙-2-烯醯基）-1,2-二甲基咪唑 5-(3-二甲基胺基丙-2-烯醯基）-2-二甲基咪cr坐（350毫克， 1.95毫莫耳）懸浮在DMFDMA (14毫升）中，且混合物攪 拌’再於100°C下加熱5 6小時。過量之DMFDMA以蒸發移 去，且殘留物以層析純化，以〇0^1/1^(^(94:6)溶離可生 成標題化合物11 1毫克，（29%)，呈固體。NMR (CDC13): 2.40 (s，3H)，3.00 (s，6H)，3.88 (s，3H)，5.50 (d，1H)，7.47 (s， -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（96 ) 1H), 7.65 (d, 1H); m/z: 194 〇 方法2 2-Π-氣苯胺基）-4-Π-三苯基甲基咪唑-4-基）嘧啶 4-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）-1-三苯基甲基咪唑（方法3 ) 以3 -氯苯基胍處理，在類似實例7之條件下，可生成標題 化合物；m/z: 5 14。 方法3 4-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基V卜三苯基甲基咪唑 4-乙醯基-ί-三苯基甲基咪唑（方法6 ; 11.9克，33.9毫莫 耳）於DMFDMA (30毫升）之懸液，迴流下加熱2 4小時。溶 液冷卻，且沉澱物以過濾收集可生成標題化合物，丨〇7 克，（78%)，M/z: 408 〇 方法4 - 5 以一 F化合物以方法3之步驟製備。 方法 化合物 M/z 4 5-(3 -一甲胺基丙-2-缔基）-1-甲基味σ坐 180 5 +基-5-(3-二甲胺基丙-2-晞-1-醯基）-2 -甲甚咪。去 270 方法6 生-乙酿基-1-三苯基甲基味P坐 4-(1-羥乙基）-卜三苯基甲基咪唑（方法1〇 ; 3〇5克，86毫 莫耳）於二哼烷（500毫升）之溶液加熱至1〇〇。〇。分批加入二 氧化錳（63.6克，0.73莫耳）如此維持緩和迴流。令混合物 • '爰、’爰冷卻’典機的固體粒子以過漉移去。揮發物質以蒸發 自遽液中移去可生成標題化合物30.3克，（99%)呈固體產 ____ -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 1242559 A7 ______B7 五、發明説明（97 ) 物。NMR: 2.55 (s，3H)，7.04-7.40 (m，15H), 7.43 (s，1H)， 7.57 (s，1H)。 方法7-8 以下化合物以方法6之步驟·製備。 方法 化合物 數據 7 5-乙醯基-1-甲基咪唑 m/z: 125 8 5-乙酿基-1-+基_2_ 甲基咪唑 NMR: 2.38 (s, 3H)，2·44 (s，3H)，5.60 (s，2H)， 6.99 (d, 2H), 7.22-7.31 (m? 3H), 7.77 (s, 1H) 方法9 i二Π-羥乙基）-1-甲某呋峽 甲基鎂化溴（100毫升的3M於二乙醚之溶液，0.30莫耳） 逐滴加至5 -甲醯基甲基咪唑（14·5克，0.13莫耳）於THF (750毫升）之溶液中，冷卻至_2〇〇c，如此反應溫度保持在3 。(：以下。混合物加溫至環境溫度，再小心加入水（1 5〇毫 升）。水性混合物以EtO Ac小心地萃取。EtO Ac萃取物乾 燥，揮發物以蒸發移去可生成標題化合物，14·4克（88%)呈 固體產物。NMR: 1.41 (d，3Η)，4.65-4.77 (m，1Η), 4·96_5.11 (m，1Η)，6·72 (s，1Η)，7.47 (s，1Η)。 方法10-11 _以下化合物以方法9之步驟製傭〇 方法 化合物 數據 10 4-(1-¾乙基)-1-三苯基 甲基咪唑 NMR: 1.28 (d, 3HX 4.58 (m, 1H)? 4.83 (d, 1H)，6.65 (s，1H)，7.03-7.10 (m，6H)，7.23 (d， 1H)，7.33-7.43 (m，9H) 11 1- 苄基-5-(1-#呈乙基)- 2- 甲基咪唑 M/z:217 ___ -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 1242559
方法1 2 h芊基-5-甲醯基-2-甲基咪唑 爷基溴（21.4毫升，〇.1 8莫耳）小心地加至4-甲醯基_2-甲 基米吐（18.1克，0.16旲耳）及碳酸钟（45.0克，〇·33莫耳）於 DMF (100毫升）之混合物中，在〇χ下，且令反應混合物加 溫至環境溫度。混合物分配於Et0Ac及飽和的碳酸氫鋼水 溶液中，有機相分離及乾燥。揮發物以蒸發移去可生成標 題化合物’呈區域異構物之粗製混合物，32 〇克， (9 9 % ) ’ m/z: 20 1。 方法1 3 吡咯啶-2-酮-1-基）丙基1磺胺醯基}茇胺 ♦ 元醯基氟（6.5克，37.1¾莫耳），3-(?比洛咬-2-g同-1-基） 丙胺（5.79克’ 40.8¾莫耳）及二乙胺（5.69毫升，40.8毫莫耳） 於正-丁醇（1 5毫升），迴流加熱1 〇小時。令混合物冷卻， 加入矽石且揮發物蒸發。殘留物以層析純化，利用 DCM/MeOH (100:0)增加極性至90:10，溶離可生成標題化 合物 m/z: 297。 方法1 4 以下化合物利用方法1 3之步驟製備 方法 化合物 m/z 14 4-[N-(2-四氫呋喃基甲基)磺胺醯基1苯胺 257 方法1 5 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）-1,2-二曱某呋 2 -甲基-4-乙醯基咪唑（129克，1.04莫耳）溶於DMF (900 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（99 ) 毫升）及DMF.DMA (1.5升）之混合物中，且混合物迴流加 熱，在氮大氣下歷1 8小時。反應混合物冷卻至環境溫度， 且產物結晶。固體產物以過濾收集，以DMF.DMA洗滌， 再以乙醚洗滌，並在40 °C眞空下乾燥可生成標題化合物 (115克，57%)，呈淺棕色晶狀固體。NMR 2.13 (s，3H)， 2.95 (s，6H)，3.78 (s，3H)，5·56 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.53 (s， 1H); m/z 194。 方法16-25 以下化合物以類似方法1 5之製備法合成。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、 發明説明（100 ) Ex 化合物 NMR m/z SM 16 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1- 1.17 (t, 3H), 2.16 (s,3H), 2.95 (s, 208 Meth 1 醯基)-1-乙基-2-甲基 6H), 4.27 (q, 2H), 5.57 (d, 1H), 35 7.50(d, lH)，7.53(s, 1H) 17 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1- 2.29 (s, 3H), 2.95 (brs, 6H), 3.15 (s, 238 Meth 2 醯基)-1-(2-甲氧基乙基 3H), 3.52 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 5.58 36 2-甲基咪唑 (d，1H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (s, 1H) 18 1-(1-丁烯-4·基)-5-(3-二 (CDC13) 2.41 (s, 3H), 2,49 (q, 2H)，； 234 ： Meth 3 甲胺基丙-2-烯-1-醯基)- 2.99 (brs, 6H), 4·39 (t，2H)，5.02 (s， 37 2-甲基咪唑 1H),5.07 (d, 1H),5.52 (d, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (d, 1H) 197 5-(3-二甲胺基丙-2-婦-1- 1.43 (d, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.95 222 Meth 醯基)-1-(1-異丙基)-2-甲 (brs, 6H), 3.31 (s, 3H), 5.22 (sept, 101 基咪唑 1H),5.54 (d, 1H),7.48 (s, 1H), 7.52 (d, 1H) 20 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-丨 1.20 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 2.95 (s, 208 Meth 1 酿基)-1-甲基-2-乙基味σ坐| 6H), 3.78 (s, 3H),5.56 (d, 1H), 96 1 7.51 (m，2H) j 21 5-(3 -二甲胺基丙-2-稀 2.34(s，3H)，2.85(s，3H)，3.10(s， 262 Meth 1 醯基)-1-(2,2,2-三氟乙 3H),5.46 (q, 2H), 5.57 (d, 1H), 109 基)-2-甲基咪唑 7.56 (d, 1H), 7.62 (s, 1H) 22 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1- 1.20 (d, 6H), 3.05 (m, 1H), 3.80 (s, 222 Meth 5 醯基)-1-甲基-2-異丙基咪 3H)’5.53(d, lH)，7.50(m,2H) 98 口全 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（101 ) 23 6 5-(3-二甲胺基丙-2-烯'-1-醯基)-1·甲基-2-三氟甲基 咪峻 2.95 (s, 3H),3.15(s, 3H), 4.11 (s, 3H),5.49 (d, 1H),7.53 (s, 1H), 7.73 (d, 1H) 248 Meth 92 24 4 5-(3-二甲胺基丙-2-#-1-醯基)-1，2,4-三甲基咪唑 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.28 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) 207 Meth 107 25 5 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基)-1-甲基-2-甲氧甲基 咪峻 2.87 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.58 (d, 1H), 7.55 (d, 1H),7.59 (s, 1H) 224 Meth 93 1僅以DMF.DMA爲溶劑。 2反應以蒸發處理。生成之膠懸浮在乙醚中（60毫升），不 溶物以過濾移去，且濾液蒸發可生成產物，呈固體。 3反應加熱9 6小時。反應蒸發，且殘留物以快速層析在矽 膠上純化，以001^/^^011(100:0增加極性至95:5)溶離。 4反應在淨DMF.DMA中迴流加熱7 2小時。反應混合物蒸發 且殘留物以乙醚研磨，固體產物以過濾收集。 。在矽膠上快速層析純化，及DCM/2%甲醇氨溶離（1〇〇:〇增 加極性至95:5)。 6以快速層析在矽膠上純化，以EtOAc/MeOH溶離（100:0增 加極性至70:30)。 以快速層析在石夕膠上純化，以DCM/MeOH溶離（98:2增加 極性至 92.5:7.5)。 方法2 6 2-胺基-4-(1,2-二甲基咪唑-5-基）嘧啶 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（102 5-(3-二甲胺基丙-2-烯-1-醯基）-1，2-二甲基咪峻（方法 15 ; 2.8克，14.5毫莫耳）及胍鹽酸（3.5克，36.3毫莫耳）懸 浮於卜丁醇中（30毫升）。以一份加入甲氧化鈉（3.1克，μ 毫莫耳）’且混合物迴流加熱’在氮大氣下1 8小時 混合物冷卻至環境溫度，並預吸附至矽膠，再以功μ ^ y膠營i、 層析純化，利用DCM/2 %甲醇氨溶離（1〇〇:0增^ 狂 (3, 3 3.93 (s，3H)，6.52 (s，2H)，6·80 (d，1H)，7.47 (s5 如 λ 8· 1H); m/z 190 〇 7 95:5)可生成標題化合物（2.3克，84%)。NMR 2 lfi 芝 .(S 3H)， (d， 方法27-32 以下化合物以類似方法2 6合成。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（103 )
Ex 化合物 NMR m/z SM 27 2-胺基-4·(1-乙基-2-甲基 咪唑-5-基)嘧啶 1.24 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.40 (q, 2H),4.88 (s, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.14(d, 1H) 204 Meth 16 28 1 2-胺基-4-[1-(2-甲氧基乙 基)-2-甲基咪嗤-5-基]喃 啶 2.35 (s, 3H),3.14(s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.64 (t, 2H), 6.49 (brs, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.11 (d, 1H) 234 Meth 17 29 2 2-胺基-4-[l-(l-丁婦-4-基)-2-甲基咪咬-5-基]p密 淀 2.50 (s, 5H), 4.54 (t, 2H), 4.94 (d, 1H),4.99 (d, 1H),5.80 (m, 1H), 6.49 (brs, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.13(d, 1H) 230 Meth 18 30 3 2-胺基-4-(1-甲基-2-乙基 咪咬-5-基)喃淀 1.38 (t, 3H), 2.76 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.51 (s, lH),8.12(d, 1H) 204 Meth 20 31 3 2-胺基-4-(1-甲基-2-異丙基咪唑-5-基)嘧 啶 1.40 (d, 6H), 3.13 (m, 1H), 3.98 (s? 3H),5.00 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.50 (s, 1H),8.22 (d, 1H) 218 Meth 22 32 4 2-胺基-4-(1-甲基-2-三氟甲基咪峻-5-基） σ密咬 4.16 (s, 3H),5.13(s, 2H), 6.87 (d, 1H),7.53 (s, 1H), 8.35 (d, 1H) 244 Meth 23 1迴流反應2小時4 0分鐘。反應混合物蒸發，加水，且混合 物以Et〇Ac萃取。萃取物以鹽水洗滌，乾燥並蒸發。 2反應在眞空下蒸發。加水，再以EtOAc萃取。萃取物以鹽 水洗滌，乾燥並蒸發。 3以矽膠管柱層析純化，以EtOAc/MeOH (100:0增加極性至 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（104 ) 50:50)溶離。 4在矽膠上行管柱層析純化，以Et〇Ac/Me〇H (1〇〇:〇增加極 性至70:30)溶離。 方法3 3 1 -(二各―基甲基）-2 -甲基- 4- (2-經乙基）味冰 三苯基甲基氯（24.5克，88毫莫耳）於DMF (100毫升）以i 小時逐滴加至2 -甲基-4-(2-羥乙基）咪唑（10克，8〇毫莫耳） 及三乙胺於DMF (1 〇〇毫升）之溶液。反應混合物在環境溫 度下攪掉1 8小時，揮發物以蒸發移去。生成之固體以水（3 X 500毫升）及乙醚（200毫升）研磨，以過濾收集，再於6 〇 C眞S下乾燥可生成標題化合物（2 3.7克，80%)呈淺黃色固 體。NMR 1.43 (d，3H)，1.62 (s，3H)，2,53 (s，1H)，4.80 (q， 1H)，6·59 (s，1H)，7.13 (m，6H)，7.37 (m，9H); m/z 369。 方法3 4 1 -(二务基甲基）-2-甲基-4-乙酿基味嗤 1-(三苯基甲基）-2-甲基-4-(2-¾乙基）咪唑（方法3 3 ; 23.7克，64毫莫耳）懸浮在氮下之氣仿中（18〇毫升）。以一 次份加入溶化的氧化錳（IV) (27.8克，320莫耳），混合物在 迴流> 下加熱。反應混合物冷卻，再經由硬藻上盤過滤，盤 則以氯仿充份洗務。濾液蒸發可生成標題化合物（23.4克， 100%)呈淺黃色粉末。NMR 1.71 (s，3H)，2.53 (s，3H)，7.13 (m，6H)，7.37 (m，9H)，7.52 (s，1H); m/z 367。 方法3 5 1-乙基-2-甲基-5-乙酿基味吨 .107· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（105 ) 三氟績酸乙g旨（11毫升，83.2毫莫耳）以15分鐘逐滴加至 1-(三苯基甲基）-2-甲基-4-乙醯基咪唑（方法34 ; 23.4克， 64毫莫耳）於DCM (300毫升）之溶液中，且混合物在環境 溫度下攪拌5小時。溶液以DCM (100毫升）稀釋，再以ιΜ 檸檬酸水溶液（5 X 7 5毫升）萃取。混合水性萃取物，以破 酸氫鈉固體鹼化，再以DCM萃取（5 X 7 5亳升）。混合有機 萃取物，乾燥及蒸發可生成標題化合物（8.59克，88%)呈淺 黃色油。NMR 1.32 (t，3H)，2·41 (s5 6H)，4·29 (q，2H)，7.68 (s, 1H); m/z 153。 方法3 6 W2-甲氧基乙基V2-甲基-5-乙醯基咪唑 2 -甲氧基乙基三氟磺酸鹽（在6毫莫耳規模下製備自2 -甲 氧基乙醇及三氟甲燒績酐，以所發表於Synthesis 1982 85 之方法製備）於DCM (20愛升）之溶液，逐滴加至ι·(三苯基 甲基）-2-甲基-4-乙醯基咪唑（方法34 ; 1.5克，4毫莫耳）於 DCM (5毫升）之溶液中，且混合物在環境溫度下攪拌4 〇小 時。揮發物以蒸發移去，可生成固體（2.4克），其可在矽膠 上快速層析純化，以DCM/MeOH溶離（100:0增加極性至 95:5)可生成標題化合物（660毫克，88%)。呈固體。NMR (CDC13) 1.31 (s，3H)，1.49 (s，3H)，2.02 (s，3H)，2.43 (m，2H)， 3.31 (m，2H)，6.87 (s，1H); m/z 183 〇 方法3 7 1-(1-丁晞-4 -基）-2-甲基-5-乙醯基味p坐 標題化合物以方法3 6之類似方法合成，利用衍生自環丙 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1242559 A7 B7 五、發明説明（106 ) 坑甲醇之二氟磺酸鹽。標題化合物在矽膠上快速層析後呈 油狀獲得，以DCM/MeOH (100:0增加極性至96··4)溶離。 NMR (CDC13) 2.43 (m，8Η)，4.32 (t，2Η)，5.02 (m，1Η)，5.08 (s; 1H)，5.74 (m，1H)，7.69 (s，1H); m/z 179。 方法3 8 {N-[.g二Lf.氧羞^氧基)_乙基）1胺甲醯基氧曱基丨茉某 氣甲基甲基醚（5毫升，6 5毫莫耳）小心地加至[N-(2-^乙 基）胺甲醒基氧甲基]苯基（6 45克，33毫莫耳）及二異丙基 乙胺（12毫升，70毫莫耳）於DCM (50毫升）之溶液中，且 反應在環境溫度下攪;拌4小時。揮發物以蒸發移去，且殘 留物溶於EtOAc (100毫升），洗過的1M檸檬酸水溶液（2 X 50毫升），飽和的碳酸氫鈉水溶液（50毫升）再來是鹽水 (50毫升），乾燥並蒸發以生成標題化合物（7.64克，97%) 呈無色油。NMR 3·34 (s，3H)，3.42 (q，2H)，3.61 (t，2H)， 4.60 (s，3H)，5.14 (m5 3H)，7.34 (m，5H); m/z 262 (M+Na)+ 〇 方法3 9 N-「2-(甲氧基甲氧基）乙基1-4-碘苯磺醯胺 {N-[2-(甲氧基甲氧基）乙基）]胺甲醯基氧甲基}苯基（方 法3 8，2.4克，10毫莫耳）及 1〇% Pd/C (3 00毫克）於THF (20 毫升）的懸液，在氫大氣下及環境溫度下攪拌1 8小時。催 化劑過濾移去，且濾液置氮下。加入三乙胺（1毫升，7.5 毫莫耳）及4-碘苯基磺醯氯（1.82克，6毫莫耳），且混合物 在環境溫度下擾掉2小時。反應混合物倒入EtOAc (3 0愛升） 及1 Μ檸檬酸水溶液（3 0毫升）之混合物中。分相，且水相 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（1〇7 ) 以EtOAc (30毫升）萃取。有機萃取物混合，洗過的，i μ 檸檬酸水溶液（2 x 3 0毫升），鹽水（3 0毫升），乾燥，揮發 物以蒸發移去可生成標題化合物（2.18克，98%)呈蠟狀固 體。NMR 3.15 (q，2H)，3.31 (s, 3H)，3.59 (t，2H)，4.53 (s，2H)， 4.96 (t，1H)，7.58 (d，2H)，7.90 (d，2H); m/z 370 (M-Η)-。 方法4 0 甲氧乙基）-4-碘苯磺醯胺 4-碘苯基磺醯氯（3.64克，12毫莫耳）於DCM (30毫升）之 溶液，逐滴加至2 -甲氧基乙胺（1.3毫升，15毫莫耳）及三乙 胺（2毫升，1 5毫莫耳）於DCM (60毫升）已在冰浴中冷卻至 0 °C之溶液中。混合物再加溫至環境溫度，並攪拌1小時。 溶劑以蒸發移去，且生成之油浴於EtOAc (100毫升），再以 1N檸檬酸水溶液（2 X 1〇〇毫升），鹽水（1〇〇毫升）洗滌並乾 燥。揮發物以蒸發移去，可生成標題化合物（4.1克，1〇〇%) 呈澄清油狀。NMR 3·12 (2H，q)，3·28 (3H，s)，3.44 (2H，t)， 4.90 (1H，t)，7·57 (2H，d)，7.81 (2H，d); m/z: 342。 方法41-53 以下化合物以類似方法4 0之方法合成
Ex 化合物 NMR mJz 41 N-(環丙基甲基碘 苯磺醯胺 0.01 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.76 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.72 (t, 3H), 7.91 (d, 2H) 336 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
1242559 A7 B7 五、發明説明（108 ) 42 N-(2,2-二甲基-1，3-二 噚烷-4-基甲基)-4-碘 苯續醯胺 1.20 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.71 (t, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.80 (d, 2H) 396 43 1 N-(2-芊氧乙基)-4-碘 苯磺醯胺 3.12 (q, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 7.25 (m, 5H), 7.48 (d, 2H), 7.79 (d, 2H) 418 44 N-(2,2-二甲氧乙基)-4-破苯磺醯胺 3.00 (t, 2H), 3.28 (s, 6H), 4.24 (t, 1H), 4.64 (t, 1H),7.51 (d,2H),7.80(d，2H) 370 45 N-(四氫呋喃-2-基甲 基)-4-碘苯磺醯胺 1.50 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 4.89 (t，1H), 7.49 (d，2H), 7·80 (d, 2H) 368 46 Ν-(3·甲氧丙基)-4-碘 苯續醯胺 1.68 (m, 2H), 3.02 (q, 2H), 3.21 (s? 3H), 3.38 (t, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.80 (d, 2H) 356 47 環丙基)-4-碘苯磺 醯胺 0.60 (4H, d), 2.27 (1H, m), 4.85 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.90 (2H, d) 322 (M-H)· 48 及-(4-甲基噻唑-2-基 甲基)-4-碘苯磺醯胺 2.22 (s, 3H), 4.26 (d, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.53 (d, 2H)，7.94 (d，2H), 8.60 (t，1H) 395 49 N-(3-甲基異嘮唑〇-基甲基)-4-琪苯續醯 胺 2.11 (s，3H), 4.16 (d，2H)，6.02 (s，1H), 7.48 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.43 (t, 1H) 377 (M-H)* 50 N^(l，4-二哼烷-2-基 甲基)-4-碘苯磺醯胺 2.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.60 (m, 7H), 4.83 (t, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) 382 (M-H)' 51 2 N-丙基-4-埃苯續醯 胺 0.9 (t, 3H), 1.5 (q, 2H), 2.93 (q, 2H), 4.45 (t, 1H)，7.57 (d，2H)，7.87 (d，2H) 324 (M-H)· 52 2 N-(第三-丁基)-4-碘 苯磺醯胺 1.07 (s，9H)，7.55 (m，3H)，7.93 (d. 2H) 338 (M-H)* 53 N-烯丙基-4-碘苯磺 醯胺 3.20 (t，2H)，5.00 (d，1H)，5.10 (d. 1H), 5.66 (m，1H)，7.52 (d，2H)，7.85 (t，1H) 7.96 (d， 2H) 322
裝 訂
-111-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（109 ) 1起始物之製備依JACS 1966; vol 88, 2302。 2三乙胺以過量的反應性胺取代。 方法5 4 N-第三-丁氧羰基-4-碘苯碘醯胺 二碳酸二第三-丁酯（10克，46毫莫耳）於DCM (8〇毫升） 之溶液’以15分鐘加至4-破苯橫S蠢胺（η 3克，40毫莫 耳），4-二甲胺基吡啶（488毫克，4毫莫耳）及三乙胺（62毫 升’ 44¾莫耳）於DCM (50毫升）之攪拌溶液中。反應在環 境溫度下攪摔2小時，溶劑再蒸發移去。殘留物溶於
Et〇Ac (240 φ升）’洗過的1 Μ檸檬酸水溶液（2 X 1 6 0毫 升），鹽水（160毫升），乾燥，再蒸發移去溶劑以生成橘色 固體。粗製產物自EtOAc/異己烷中再結晶，以過滤收集， 以異己烷洗二次，乾燥後可生成標題化合物（1〇.25克， 67%)呈滲白色晶體。NMR 1.40 (s，9H)，7.71 (d，2H)，7.9〇 (d，2H); m/z 382 (M-H)-。 方法5 5 二甲基咪吐-5-基）-2丄4-{N-(第三-丁氣諾 (j二甲氧基乙氧基）乙基1磺胺醯基}笨胺基）嘧啶 2-(2 -甲氧基乙氧基）乙醇（5〇微升，〇·4毫莫耳）繼以偶氮 一瘦版二異丙基醋（0.1¾升，〇4毫莫耳）加至4-(1，2-二甲基 咪唑-5-基）-2-{4-[N-(第三-丁氧羰基）磺胺醯基]苯胺基}嘧 啶（實例3 6 ; 90毫克，0.2毫莫耳）及三苯膦（1〇5毫克，〇 4 毫莫耳）於無水THF (4毫升）在〇。(：及氮下之攪拌溶液中。 令反應加溫至環境溫度，再攪拌1小時。混合物直接倒入 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公 1242559 A7 ___B7___ 五、發明説明（110 )
Isolute SCX-2管柱，先以MeOH (8 X 15毫升）溶離，再以 2 %甲醇氨（6 X 1 5毫升）溶離。溶劑蒸發，殘留物溶於 EtOAc (25毫升），再以飽和的碳酸氫鈉水溶液（2 X 2 5毫升） 洗滌，乾燥，且溶劑蒸發生成標題化合物（7 7毫克，71 %) 呈黃色油。NMR 1.38 (s，9H)，2.49 (s，3H)，3·38 (s，3H)， 3.56 (m，2Η)，3·68 (m，2Η)，3.76 (t，2Η)，3·96 (s，3Η)，4.06 (t， 2H)，7·03 (d，1H)，7.49 (s，1H)，7·58 (s，1H)，7·78 (d，2H)， 7.93 (d，2H)，8.40 (d，1H); m/z 547。
方法56-57 以下化合物以類似方法5 5方式合成。
Ex 化合物 NMR m/z SM 56 4-(l，2-二甲基咪唑-5-基)- 1.38 (s, 9H)，2·48 (s，3H), 3,37 (s, 3H), 591 Ex 2-[4-(N-(第三-丁氧羰基)- 3.56 (m, 2H), 3.65 (m, 8H), 3.79 (t,( 36 N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基) 2H), 3.96 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 7.01 (d, 乙氧基]乙基}磺胺醯基)苯 1H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.79 胺基h密淀 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.40 (d, 1H) 57 4-(1，2-二甲基咪唑-5-基)- 1.38 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 635 Ex 2-{4-[N-(第三-丁氧羰基)- 3.56 (m, 2H), 3.65 (m, 12H), 3.79 (t, 36 N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧 2H), 3·96 (s, 3H)，4.04 (t，2H)，7.01 (d， 基）乙氧基]乙氧基}乙基） 1H), 7.41 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.79 磺胺醯基]苯胺基}嘧啶 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.40 (d, 1H) 裝 訂 方法5 8 4 -碘苯磺醯基氟 18-冠醚-6 (0.5克）及氟化鉀（11.6克，200毫莫耳）加至碘 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（川 苯績醯氣（30·3克，1〇〇毫莫耳）於乙腈（1〇〇毫升）之溶液 中’且懸液在環境溫度下攪拌1 8小時。不溶物以過濾移 去’且溶劑以蒸發自濾液中移去。殘留物溶於Et〇Ac (300 毫升）以水（2 x 150毫升），鹽水（loo毫升）洗滌，乾燥，且 溶劑蒸發以生成標題化合物（27.54克，96%)呈白色固體。 NMR 7.70 (d，2H)，8.01 (d，2H); m/z 286。 方法5 9 jbm-二甲基咪唆-5-基氟磺醯基）苯胺基1嘧< 碳酸铯（2.3克，7.2毫莫耳）加至2-胺基-4_(1，2-二甲基咪 嗤-5-基）嘧啶（方法26 ; 756毫克，4毫莫耳）、4-碘磺酿基 氟（方法5 8 ; 1.50克，5.2毫莫耳），叁（二亞芊基丙酮）二飽 (0)(92毫克，〇·18毫莫耳）及2,2’-雙（二苯膦基）_u，·聯審基 (124笔克，〇·18毫莫耳）於二呤烷（36毫升）在氮下脱氣溶液 中。混合物在80 °C下加熱1 8小，再令其冷卻至環境溫 度。混合物倒入水中（5 0毫升）並以Dcm (2 X 50毫升）萃 取。有機萃取物混合，以鹽水洗（5 〇毫升），乾燥，再蒸發 溶劑。殘留物預吸附在矽膠上，並以管柱層析在碎膠上^ 化，以DCM/2%甲醇氨（1〇〇:〇增加極性至97:3)溶離，可生 成標題化合物（984毫克，71%)呈淺黃色固體。NMR 2 38 (s 3H)，3.96 (s，3H)，7.28 (d，1H)，7.65 (s，1H)，8 〇〇 (d，2h)S，’ 8.13 (s，2H)，8.47 (d，1H)，10.32 (s, 1H); m/z 348。 方法6 0 4-LU2-甲氧基乙基）-2-甲基味咬 胺基）嘧啶 •114- 1242559 A7 B7 五、發明説明（112 ) 標題化合物以類似方法5 9合成自方法2 8，除了反應在 水性處理前蒸發，並以EtOAc萃取。粗製產物以矽膠管柱 層析純化，以DCM/MeOH溶離（98:2增加極性至96:4)， NMR: (CDC13) 2.52 (s，3H)，3.27 (s，3H)，3.61 (t，2H)，4.68 (t，2H)，7·11 (d，1H)，7.52 (s，1H)，7.61 (s，1H)，7.89 (d，2H)， 7·96 (d，2H)，8.41 (d，1H); m/z 392 〇 方法6 1 2 -胺基-5-漠- 4-(1,2-二甲基咪峻-5-基）p密淀 標題化合物以類似實例145之方法合成自方法2 6，除了 反應在6 0 C下加熱1.5小時，以水稀釋再以2 Μ氫氧化納水 溶液鹼化。生成之固體以過濾收集，再於60 °C之眞空下乾 燥。NMR: 2.38 (s，3H)，3.72 (s，3H)，6·84 (s，2H)，7.55 (s， 1Η), 8.38 (s, 1H); m/z 269 〇 方法6 2 N-(2-甲氧基乙基甲基-4-碘苯磺醯胺 氫化鈉（144毫克，3.6毫莫耳）分批加至N-(2-曱氧基乙 基）-4-琪苯續醯胺（方法40，1克，3毫莫耳）於thf (10毫 升）之溶液中，且混合物在環境溫度下攪掉1 5分鐘。加入 碘甲烷（230微升，3.6毫莫耳）且反應攪拌18小時。小心地 加水（3 0毫升），且混合物以乙醚萃取（4 0毫升）。混合的 有機物以鹽水洗（5 0毫升），乾燥，並蒸發揮發物。殘留物 以矽膠快速層析純化，以異己烷/EtOAc (1〇〇:〇增加極性至 10:1)溶離，可生成標題化合物（730毫克，69%)，呈澄清油 狀。NMR 2.78 (s，3H)，3.16 (t，2H), 3.22 (s，3H)，3.45 (t， -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7
五、發明説明（113 ) 3H)，7.42 (d，2H)，7.80 (d，2H); m/z 356。 方法63-64 以下化合物以類似方法6 2合成。 Ex 化合物 NMR m/z 63 N-(3-嗎福p林基丙基)-N-甲基-4-碘苯磺醯胺 1.77 (m, 2H)，2.41 (m，6H)，2.75 (S， 3H)，3.11 (t，2H)，3.69 (m，4H)，7·48 (d，2H)，7.87 (d，2H) 425 Meth 66 64 N-(第三-丁基)-N-甲基-4-碘苯磺醯胺 (CDC13): 1.35 (s? 9H), 2.96 (s, 3H)5 7.53 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) n/a Meth 52 方法6 5 4 -甲績酿基笨 #； 装 對4-溴硫茴香醚（22.3克，11毫莫耳）於DCM (250毫开） 之溶液，以1 0克一份加入間位·氣過氧基苯甲酸（4 0克， 2 3毫莫耳）。沉澱物以過濾移去，以DCM洗滌。濾液在眞 空下蒸發，且生成的固體自EtOH(約180毫升）中再結晶， 可生成標題化合物，呈無色晶體，11·7克（45%)，Mp 103-106〇C 〇 方法6 6 N - (3 -嗎福g林丙基）-4 -破苯續S產胺 4-碘苯基磺醯氣（3.03克，10毫莫耳）於DCM (30毫升）遂 滴加至4-(3-胺丙基）嗎福啉（1.75毫升，12毫莫耳）及三乙胺 (1.7毫升，1 2毫莫耳）於DCM (50毫升）之溶液中，在冷浴 冷卻下歷1 5分鐘。混合物加溫至環境溫度並攪摔1 5分 鐘。加水（50毫升）再分相。有機層以水（50毫升）及鹽水 (50毫升）洗滌，乾燥（Chemelut管柱1〇1〇)並蒸發可生成標 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（114 ) 題化合物（4.10克，100%)呈褐色固體。NMR 1.70 (m，2H)， 2.43 (m，6H)，3.14 (t，2H)，3.71 (m，4H)，7·〇8 (s，1H)，7.58 (d，2H)，7.85 (d，2H); m/z 41 卜 方法67 M3-(N.N-二甲胺基）丙基硫基1-4-溴苯 3-(二甲胺基）丙基氯鹽酸鹽（3.48克，22毫莫耳）分次加至 4-溴硫酚（3.78克，20毫莫耳）及碳酸鉀（5.52克，40毫莫耳）〜 於DMF (40毫升）之懸液中，且反應混合物在60 °C下加熱：令 1 5分鐘。混合物冷卻至環境溫度，並倒入水（100毫升）， 再以EtOAc (2 X 100毫升）萃取。萃取物混合，以鹽水洗（3 X 100毫升），乾燥（Chemelut管柱1010)，並蒸發生成標題 化合物（5.25克，96%)呈淺黃色油狀。NMR 1.76 (m，2H) 2.20 (s，6H)，2·35 (t，2H)，2·93 (t，2H)，7·18 (d，2H)，7.38 (d, 2H); m/z 276 ° 「 方法6 8 1-(3,3,3-三氣丙基硫基）-4_溴茉 3-溴-1，1，1·三氟丙烷（640微升，6毫莫耳）加至4-溴硫紛 (945毫克，5毫莫耳）及碳酸鉀（760毫克，5·5毫莫耳）於 DMF (5毫升）之混合物中，且反應混合物在4 0 °C下加熱i 小時。混合物冷卻至環境溫度，再倒入水中（5 0毫升），並 以EtOAc (2 X 30毫升）萃取。萃取物混合，以鹽水洗（3 χ 30毫升），乾燥（Chemelut管柱1010)再蒸發生成標題化合物 (1.36克，95%)呈淺黃色油狀。NMR 2.56 (m，2H)，3.13 (t 2H)，7.31 (d，2H)，7.51 (d，2H); m/z 285 (M+) 〇 -117-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（115 方法6 9 W1-丁硫基V4-溴笨 標題化合物以類似方法6 8合成。NMR 0.85 (t，3H)，1.38 (m，2H)，1.51 (m，2H)，2.96 (t，2H)，7.23 (d，2H)，7.46 (d， 2H); m/z 244 (M+) 〇 方法70 卜「3-(N,N-二甲胺基）丙基磺醯基1-4-溴苯 臭氧（14克’ 23毫莫耳）加至卜[3-(N5N-二甲胺基）丙基 硫]-4-溴苯（方法67 ; 5·24克，19.1毫莫耳）於MeOH(150毫 升）及水（3 0耄升）之溶液中，且混合物在環境溫度下擾掉 9 0分鐘。反應混合物倒入Isolute SCX-2管柱上，以Me0H 洗（6X40毫升），產物以2%甲醇氨溶離（1〇χ4〇毫升）。 溶劑蒸發，且殘留物以碎膠快速層析純化，以DCM/ 2 %甲 醇氨溶離（1〇〇:〇增加極性至94:6)可生成標題化合物（4.68 克，80%)呈淺黃色油。NMR 1.62 (m，2H)，2.03 (s，6H)， 2.19 (t，2H)，3·32 (m，2H)，7.81 (m，4H); m/z 306。 方法7 1 1-(3,3,3-三氟丙基績醯基）-4 -溴苯 臭氧（3.7克，6毫莫耳）加至1-(3,3,3-三氟丙基硫）-4-溴苯 (方法68，1.36克，4.75毫莫耳）於Me〇H (25毫升）及水（5 毫升）之溶液中，且混合物在環境溫度下攪拌1 8小時。 MeOH蒸發，加水（20毫升），混合物以DCM萃取。萃取物 乾躁（Chemelut管柱CE1005)且溶劑以蒸發移去，可生成標 題化合物（1.43克，95%)呈白色固體。NMR 2.62 (m，2H)， 118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（116 ) 3.67 (m，2H)，7.86 (s，4H); m/z 316 (M+)。 方法7 2 W1-丁基磺醯基）-4-溴苯 標題化合物以類似方法7 1之方法合成自方法6 9。NMR: 0.80 (t，3H)，1.31 (m，2H)，1.47 (m，2H)，3.29 (t，2H)，7.78 (d，2H)，7.86 (d. 2H); m/z 276 (M+)。 方法7 3 3 -甲氧基-1-丙醇曱烷磺酸鹽 甲虎續醯基氣（1.75毫升，22毫莫耳）加至3 -甲氧基-1-丙 醇（1.81克，20毫莫耳）及三乙胺（3.35毫升，24毫莫耳）於 DCM (4 0毫升）之溶液中，冷卻至冰浴，且混合物在環境 溫度下擾掉18小時。加入DCM (25毫升）及水（50毫升）， 且分相，水相以DCM (25毫升）萃取。萃取物混合，以水 (50¾:升）及鹽水（50毫升）洗滌·，乾燥（Chemelut管柱 CE1010)並蒸發以生成標題化合物3.25克（97%)呈淺黃色 油。NMR 2.00 (m，2H)，3.01 (s，3H)，3.35 (s，3H)，3.49 (t， 2H)，4.38 (t，2H)。 方法7 4 1-(3-甲氧丙某碏醯基）-4-溴苯 碳酸鉀（2·8克，20毫莫耳）加至3-甲氧基丙烷-1-基甲烷 磺酸鹽（方法73 ; 3.25克，19.3毫莫耳）及4-溴硫酚（3.48 克，18.4毫莫耳）於DCM (30毫升）之溶液，且混合物在40 °C下加熱4小時。令混合物冷卻至環境溫度，倒入水（1 〇〇 毫升）中再以EtOAc萃取（2 X 5 0毫升）。萃取物混合，以飽 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（117 ) 和的碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）及鹽水（2 X 5 〇毫升）洗條， 乾燥（Chemelut管柱CE1010)，並以蒸發移去揮發物質。殘 留物溶於MeOH( 150毫升）及水（30毫升）中，再分次加入 臭氧（13.4克，21.6毫莫耳）。混合物在環境溫度下擾摔i 8 小時。MeOH蒸發，加水（5 0毫升），且溶液以DCM (3 χ 5〇 毫升）萃取。萃取物混合，以鹽水（5 0亳升）洗?條，乾燥 (Chemelut管柱CE10 10)，並蒸發。殘留物以矽膠快速層析 純化，利用異己烷：EtOAc (100:0增加極性至90:1〇)溶離， 可生成標題化合物（3.32克，62%)呈無色油。NMR 1.95 (m， 2H)，3.19 (m，2H)，3.26 (s，3H)，3·41 (t，2H)，7.70 (d，2H)， 7.78 (d，2H) 〇 方法7 5 3 -羥基異碍唑 羥胺鹽酸（35克，0.5莫耳）加至氫氧化鈉（58克，丨.45莫 耳）於水（580毫升）之溶液中。MeOH (600毫升）後分批加丙 決酸乙酯（3 8毫升，0.37莫耳），且生成的溶液在環境溫度 下攪拌6天。混合物以濃鹽酸酸化至pH 2，再以氣化鈉飽 和。溶液以DCM萃取（8 X 500毫升），混合萃取物，乾燥， 再蒸發溶劑。固體殘留物以熱的異己烷χ 300毫升）洗 滌，終懸液冷卻，生成之固體以過濾收集，在眞空下乾燥 可生成標題化合物（11 · 16克，3 5%)呈白色固體，可結晶。 NMR 6.04 (s, 1H), 8.43 (s，1H)，11.16 (s，1H)。m/z 85 (M+)。 方法7 6
-12CU 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公I) 1242559 A7 ____ B7 五、發明説明（118 ) 3 -嗣基-2，3 -二氣異ρ塞岭 甘胺醯胺HC1(1莫耳）懸浮於DCm(500毫升）中，再以 小時逐滴加入SOAl2 (300毫升），並在冷卻下使反應溫度 保持在5-10°C之間。反應在10-15°C下攪拌6小時，此時並 小心地加入水（5〇〇毫升）。固體以過濾移去，濾液再以乙 酸萃取（2升）。醚溶液以鹽水（2〇〇毫升）洗滌，於眞空下蒸 發可生成淺黃色固體（132克）_A。水層以DCM (2 X 600毫升）^ 萃取。DCM邵份混合，再以乙醚及水洗滌。有機層以鹽水 洗’於眞空下蒸發可生成乳狀固體（丨8克）_ b。A & B混 合’；容於乙醚’乾燥，再加入炭。溶液過濾，且濾液於眞 空下蒸發，可生成淺黃色固體（1〇4 3克）。此固體以異己烷 研磨可生成標題化合物（91 3克，9〇%)，Mpt: 102-5°C。 方法77 乙決基胺甲醯某 在液態氨（300毫升）中以2小時加入丙块酸甲酯（52.4克， 0·62毫莫耳），溫度保持在。令氨蒸發，且反應混 合物於眞空下蒸發可生成標題化合物（43克），可使用勿需 再純化。Mpt: 54-55°C。 方法7 8 j -酉同基-2,3 -二氫-1.2,5 -魂二口坐 對乙炔基胺甲醯基（方法7 7 ; 4 3克，62莫耳）於水（3 10 毫升）冷卻於冰浴之攪拌溶液，一次地加入硫代硫酸銨 _ 一 (92.35克，0.62莫耳）。反應加溫至室溫歷5小時。在反應 混合物中以1 0分鐘快速地加入碘（79.2克，0.31莫耳）於 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 ____ B7 五、發明説明（119 )
MeOH ( 1升）之溶液，可生成暗色溶液。加入硫代硫酸 铵’直到獲得黃色溶液爲止。溶劑蒸發至約4 〇 〇毫升，並 以乙鍵萃取（3父300毫升）。乙醚溶液以鹽水洗（1〇〇毫升）， 通過相分離紙並於眞空下蒸發，可生成標題化合物呈淺橘 色固體（32.8克，52%)，Mpt: 70-71。(：。 方法7 9 M_2-(第三-丁氧羰基胺基）基1異，号峻 偶氮二羧酸二異丙酯（1·1毫升，5·5毫莫耳）逐滴加至2-:: (第二-丁氧羧基胺基）乙醇（850微升，5.5毫莫耳），3 -經基 異4峻（方法75 ; 425毫克，5毫莫耳）及三苯膦（1.44克， 5.5愛莫耳）於THF (20毫升）之溶液，且混合物在環境溫度 下攪拌1 8小時。溶劑蒸發殘留物以矽膠快速層析純化，以 異己烷：EtOAc溶離（100:0增加極性至4:1)可生成標題化合 物（506毫克，44%)呈白色固體。NMR ! 43 (s，9H)，3 % (m 2H)，4.32 (m，2H)，490 (s，1H)，5.98 (s，1H)，8·16 (s，1H). m/z 229 〇 方法80-84 以下化合物以類似方法7 9合成，利用適合的胺及雜環爲 起始物質。 … -122-
1242559 A7 B7 五、發明説明（120 )
Ex 化合物 NMR m/z SM 80 3-[2-(第三-丁氧羰基）乙氧 基]異嘍唑 1.38 (s, 9H), 3.30 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.93 (m, 1H), 8.81 (d, 1H) 245 Meth 76 81 3-[2-(第三-丁氧羰基胺基） 乙氧基]1，2,5^塞二唑 1.38 (s, 9H), 3.31 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.35 (s, 1H) 246 Meth 78 82 3-[3-(弟二-丁氣談基胺基） 丙氧基]異嘮唑 1.36 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 3.04 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 8.61 (s, 1H) 243 Meth 75 83 3-[3-(第三-丁氧羰基胺基） 丙氧基]異噻唑 1.36 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 3.04 (q, 2H), 4.17 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.80 (m, 1Ή), 8.82 (d, 1H) 259 Meth 76 84 3-[3-(第三-丁氧羰基胺基） 丙氧基]-1，2,5-嘍二唑 1.36 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 3.04 (q, 2H),4.17(t, 2H), 6.80 (m, 1H), 8.36 (s, 1H) 260 Meth 78 方法8 5 3-(2-胺基乙氧基）異呤唑鹽酸鹽 4M氯化氫於二噚烷（1 0毫升）加至3-[2-(第三-丁氧羰基 胺基）乙氧基]異哼唑（方法79 ; 500毫克，2.2毫莫耳）於二 呤烷（1 0毫升）之溶液，且混合物在環境溫度下攪掉3天。 生成之固體以過濾收集，以乙醚洗滌及乾燥，可生成標題 化合物（298毫克，83%)呈白色固體。NMR 3_20 (m，2H)， 4.39 (t, 2H)，6.13 (s，1H)，8.30 (s，3H)，8·69 (s, 1H); m/z 129。 方法86-90 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（121 ) 以下化合物以類方法8 5合成
Ex 化合物 NMR m/z SM 86 3-(2-胺基乙氧基)異噻 3.19 (m, 2H), 4.46 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 145 Meth 唑鹽酸鹽 7.28 (s, 1H), 8.40 (s, 3H), 8.87 (d, 1H) 80 87 3-(2-胺基乙氧基)- 3.20 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 8.36 (m, 4H) 146 Meth 1，2,5-噻二唑鹽酸鹽 81 88 3-(3-胺基丙氧基)異嘮 2.02 (τη, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.24 (t, 2H), 143 Meth , 唆鹽酸鹽. 6.29 (s, 1H), 8.20 (s, 3H), 8.61 (s, 1H) 82 89 3-(3-胺基丙氧基)異嘍 2Ό2 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.36 (t, 2H), 159 Meth 唑鹽酸鹽 6.78 (d, 1H), 8.10 (s, 3H), 8.81 (d, 1H) 83 90 3-(3-胺基丙氧基)-1，2,5_ 2.02 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 160 Meth 魂二唆鹽酸鹽 8.10 (s, 3H), 8.39 (s, 1H) 84 方法91-94 以下化合物以JOC 1987, 27 14-2716所述步驟合成。 方法 化合物 91 5-甲基-4-(甲胺基）異嘮唑鹽酸鹽 92 5-乙醯基-2-(三氟甲基）咪唑 93 5-乙醯基-2-(甲氧基甲基）咪唑 94 1^-(5-甲基-4-異4。坐基）-2,2,2-三氟乙酿胺 方法95-109 以下化合物以類似JOC 1987, 27 14-2726所述製備。
Ex 化合物 NMR m/z SM 95 5-甲基-4-(N-f基-N-丙 醯基胺基)異噚唑 1.09 (t，3H), 2.08 (q， 2H), 2.38 (s, 3H),3.16 (s, 3H), 8.16 (s, 1H) 169 Meth 91 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（122 ) 96 1-甲基-2-乙基-5-乙醯 基咪峻 1.36 (t，3H)，2.41 (s， 3H), 2.72 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.72 (s, 1H) 153 Meth 95 97 5-甲基-4-(NHN-異 | 丁醯基胺基）異嘮唑 丨 1.03 (d, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.48 (m, 1H),3.16 (s, 3H), 8.20 (s, 1H) 183 Meth 91 98 1-甲基-2-異丙基-5-乙 S盛基味峻 1.36 (d, 6H), 2.42 (s, 3H),3.10(m, 1H),3.84 (s,3H),7.75(s, 1H) 167 Meth 97 99 4-(異丙胺基)-5-甲基異 口号吐 CDC13 1.12(d, 6H), 2.30 (s, 3H),3.21 (1H, septuplet), 8.01 (s, 1H) 141 4-胺基-5· 甲基異嘮唑 100 5-甲基-4-(N-異丙基乙 醯胺基)異嘮唑 CDCI3 1.02 (brs, 6H), 1.80 (s，3H)，2.38 (s, 3H),4.99(1H, septuplet), 8.09 (s, 1H) 183 Meth 99 101 5 -乙酿基-1-異丙基-2-甲基咪唑 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.08 (brm, 1H), 7.81 (s, 1H) 167 Meth 100 102 3,5-二甲基-4-胺基-異 口号峻 2.04 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.78 (s, 2H) 112 103 N-(2,2,2-三氟乙基)-5-甲基-4-胺基異嘮唑 (CDC13) 2.32 (s, 3H), 2.80 (s, 1H), 3.52 (q, 2H), 8.06 (s, 1H) 181 Meth 94 104 3,5-二甲基-4-甲醯胺基 異。号峻 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),8.10(s, 1H), 9.50 (s, 1H) 140 Meth 102 105 3,5-—甲基-4-甲基胺基 異呤唑 2.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.60 (d, 3H), 3.84 (s, 1H) n/a Meth 104 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1242559 A7 B7 五、發明説明（123 106 3,5-二甲基-4-(Ν-甲基 乙醯胺基）異呤唑 1.75 (s,3H)，2.16 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H) 168 Meth 105 107 i，2,4_三甲基-5-乙醯基 -咪吐 2.26 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 3.65 (s, 3H) 152 Meth 106 108 1^-(2,2,2-三氟乙基)·;^-(5-甲基-4-異巧峻基）乙 醯胺 1.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.36 (q, 2H), 8.62 (s, 1H) 223 Meth 103 109 1-(2,2,2-三氟乙基)-2· 甲基-5-乙酿基味唾 2.38 (s, 6H),5.31 (q, 2H)，7.96(s，1H) 207 Meth 108 方法11 0 N -甲基-4-胺基苯確自產脸 4-胺基苯磺醯基氟(2〇〇毫克，114毫莫耳）溶於甲胺於 EtOH(3：c升，過量）之溶液中，並加熱至8〇1歷45分鐘， 再冷卻至▲ /m，並令其攪拌一夜。溶劑於眞空下蒸發，並 與乙醚共沸可生成標題化合物，呈固體（16〇毫克，75%)。 NMR: 2.12 (s，3H)，5.85 (s，2H)，6·59 (d，2H)，7.37 (d，2H); m/z 1 87 〇 方法111 @基二甲基咪唑_5·基）_5_氪嘧啶 2-胺基-4-(l，2-三甲基咪唑基）嘧啶（方法26 ; 378毫 克，2耄莫耳）&Ν_氣琥珀醯亞胺（267毫克，2毫莫耳）溶於 冰醋酸（7毫升），在氮大氣下。反應混合物在6 5乇下加熱 1 8小時，此時加入更多的Ν _氣琥珀醯亞胺（8 9毫克，〇 -126. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1242559 A7 ____ B7 五、發明説明（124 ) 耄莫耳），且反應在6 5。(：下加熱再2小時。揮發物以蒸發 移去，且殘留物溶於水中（10毫升）。溶液加4〇%氫氧化鈉 水溶液以調至pH 11-12。沉澱的固體以過濾收集，再略以 水洗’在60 °C之眞空下乾燥，可生成標題化合物（344亳 克，77〇/〇)呈黃色固體。NMR 2.35 (s，3Η)，3.75 (s，3Η)，4.83 (s，2Η)，7.53 (s，1Η)，8.27 (s，1H); m/z 224。 一實例166 以下説明含有式（I)化合物，或其藥學上可接受的鹽或其 活體内可水解之酯（下文化合物X)之代表性藥物劑型，以 爲人類之治療或預防用途：- (a):錠劑I 毫克/錠 化合物X 100 乳糖Ph.Eur 182.75 羧甲基纖維素鈉 12.0 玉米殿粉糊（5% w/v糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b):錠劑II 毫克/錠 化合物X 50 乳糖Ph.Eur 223.75 羧甲基纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙晞p比洛淀酮（5% w/v糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 -127- 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1242559 A7 B7 五 、發明説明（125 ) (c):錠劑 III 毫克/鉸 化合物X 1.0 乳糖Ph.Eur 93.25 羧甲基纖維素鈉 4.0 玉米澱粉糊（5% w/v糊） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 (d):膠囊劑III 毫克/膠囊劑 化合物X 10 乳糖Ph.Eur 488.5 硬脂酸鎂 1.5 (e):注射劑I (5 0毫克/毫升） 化合物X 5.0% w/v 1 Μ氫氧化鋼溶液 15.0% v/v 0.1Μ氫氣酸 (以調至pH 7.6) 聚乙二醇400 4.5% w/v 注射用水 加至100% -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1242559 A7 B7 五、發明説明（126 ) (f):注射劑II 10毫克/毫升 化合物X 1 ·0% w/v 磷酸鈉B P 3.6% w/v 0.1Μ氫氯化鋼溶液 15.0% v/v 注射用水 加至100% (g):注射劑III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X 0.1% w/v 磷酸鈉B P 2.26% w/v 檸檬酸 0.38% w/v 聚乙二醇400 3.5% w/v 注射用水 加至100% 以上調和物可以藥學技藝中熟知之傳統步驟獲得。錠劑 (a)-(c)可以傳統方法腸衣之，如提供醋酞纖維素之腸衣。 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

  1. -Ί24255Ψ f 第〇9〇122494號專利申請案 益 中文申凊專利範圍替換本(94年4月）益 六、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物：
    (I) 其中： R疋鹵’胺基，Ci_6烧基或Ci-6烧氧基； p是0-2;其中R1值可相同或不同； R2是磺胺醯基或Ra-Rb-基； q是0或1 ; R3是鹵或氰基； η是0或1 ; R4是氫，CN6烷基，c2_6烯基，C3_8環烷基或與碳-連結 之雜環基，其中R4可視所需在碳上為一或多個的Rd所取 代； R5及R6獨立選自氫，鹵，Cu烷基，C2_6烯基或C3-8環 烷基；其中R5及R6互相獨立可視所需在碳上為一或多個 Re所取代； Ra是選自Cw烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，（：3_8環烷基， C3_8環烷基Cw烷基，苯基，雜環基，苯基c16烷基或（雜 環基）Cw烷基；其中Ra可視所需在碳上為一或多個的… 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ABCD 1242559 六、申請專利範圍 所取代；且其中若該雜環基含有·ΝΗ•部份，則該氮可視 所需為選自Rh之基團所取代； Rb 是-N(Rm)C(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S(〇)r_， -0C(0)N(Rm)S02-，-S02N(Rm)-或-N(Rm)S02-;其中 是 氫或CN6烷基，且r是2 ; R/及Rg獨立選自鹵，氰基，羥基，胺基，羧基，胺甲 醯基’ Cw烷基，Cw烷氧基，CN6烷氧基CN6烷氧基， Cu烷氧基Cu烷氧基C"烷氧基，Ν,Ν-γυ烷基）2胺 基，Cw烷醯基胺基，Cl_6烷基S(0)a，其中a是〇-2，Cu 烷氧羰基，Cu烷基續醯胺基，c3_8m烷基，苯基，雜環 基，苯基Cw烷基-R。-，苯基-R。》或（雜環基卜R。，；其中Rd 及Rg互相獨立，可視所需在碳上為一或多個Rj所取代； R0是-0-; Rh係選自Cw烷棊或苄基；且 Re及Rj獨立選自鹵，羥基，甲基，乙基，甲氧基，乙 氧基，乙胺基，二曱胺基，曱硫基，乙硫基，乙基亞磺 酸基或乙基石黃酿基； 其中雜壞基’f是含有4 -12個原子之飽和的，部份飽和 的或不飽和的單或二環，其中至少一個原子選自氮，硫 或氧’其除非另有所示可為碳或氮連結的，其中_CH2-基 可視所需為-C(O)-所取代，環氮原子可視所需攜有Cl_6烷 基，並形成四級化合物或環氮及/或硫原子可視所需氧 化，形成N -氧化物及/或S -氧化物； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 as B8 C8 _____D8 六、申請專利範圍 " ^ 2.根據申清專利範圍弟i項之式（i)化合物，其中R2是石黃胺 醯基或R、Rb-基；其中 R選自CU6烧基’ C2_6烯基，C2_6炔基，c3_8環烧基，苯 基或雜環基；其中Ra可視所需在碳上為一個以上的Rg所 取代； RbtN(Rm)C(0)-，-C(0)N(Rm)-，-S(0)r-，-〇C(0)N(Rm)s〇2-， -S〇2N(Rm)-或-N(Rm)S〇2-;其中Rm是氫或Cl_6烷基且r是2 ; …是選自鹵，羥基，胺基，氰基，胺曱醯基，6烷 基’ cv6燒氧基，Cl_6烷氧基Ci6烷氧基，Cl6烷氧基Cl_6 烧氧基Cu烷氧基.，Ν,Ν-βυ烷基）2胺基，Cl_6烷基 S(〇)a’其中a是2，CVS環烷基，苯基，雜環基，苯基Ci 6 烧基-R°-或（雜環基）_ ；其中Rg可視所需在碳上為一 個以上的Rj所取代； 化°是-0-;且 RJ選自_，羥基，曱基或甲氧基； 其中雜環基”是含有4-12個原子之飽和的，部份飽和 的或不飽和的單或二環，其中至少一個原子選自氮，硫 或氧’其除非另有所示可為碳或氮連結的，其中_ch2_基 可視所需為-C(0)-所取代，環氮原子可視所需攜有c16烷 基’並形成四級化合物或環氮及/或硫原子可視所需氧 化’形成N -氧化物及/或S -氧化物； 或其藥學上可接受之鹽或活體上可水解之酯。 3·根2據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其中q是1，且 R是位於式⑴苯胺-NH-之對位，或其藥學上可接受之鹽 -3 - 本紙張尺度相巾a國家檩準(cns) μ規格(⑽X撕公爱) A8 B8 C8 1242559 申請專利範圍 或活體内可水解之醋。 4. 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R3是鹵或 其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 5. 根據申凊專利範圍第1項之式⑴化合物，其中R4是氫， Cl_6院基或C2·6烯基；其中R4可視所需在碳上為一個以上 的Rd所取代；其中 R遥自鹵’胺基、C"烧氧基，C.u院醯基胺基，c1-6 烧基磺醯基胺基，苯基或雜環基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之醋。 6. 根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中r5&r0獨 立選自氫或Cu烷基；其中R5及R6互相獨立可視所需在 碳上為一個以上的Re所取代；其中 Re選自鹵或曱氧基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之§旨。 7·根據申請專利範圍第i項之式（I)化合物，其中·· R1是氯，胺基，曱基或曱氧基； p是0-2 ;其中R1之值可相同或不同； R2是磺胺醯基，N-(四氫呋喃-2-基甲基）續胺醯基，n_ (環丙基甲基）石黃胺醯基’ N-(吱喃-2-基甲基）磺胺醯基， N-(2,2-二曱基-1，3-二崎茂烧-4-基曱基）磺胺醯基，. (氰甲基）續胺醯基’ N-(胺甲醯基曱基）磺胺醯基，N_ 甲基磺胺醯基，N-(4-氟芊基）磺胺醯基，比 曱基）磺胺醯基，N-(吡啶-3-基甲基）磺胺醯基，n_(4_$ 基ϊτ塞吐_2_基）石黃胺醯基’ N-(3 -曱基異基甲美）石= -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1242559 as B8 C8 D8 六、申請專利範圍 胺醯基，N-(四氫吡喃-2-基曱基）磺胺醯基，N-(2-曱基 吡畊-5-基）磺胺醯基，N-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]磺胺醯 基，N-(2-羥基乙基）磺胺醯基，N-(2,2,2-三氟乙基）磺胺 醯基，N-(2-甲氧基乙基）磺胺醯基，N-(2-甲磺醯基乙基） 磺胺醯基，N-(2-芊氧乙基）磺胺醯基，N-(2,2-二甲氧乙 基）磺胺醯基，N-[2-(N，N-二甲胺基）乙基]磺胺醯基，N-(2-哌啶-1-基乙基）磺胺醯基，N-[2-(曱氧基甲氧基）乙基] 磺胺醯基，N -乙基磺胺醯基，N-[2-(2-曱氧基乙氧基）乙 基]磺胺醯基，N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙基} 磺胺醯基，N-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基]乙氧基} 乙基）磺胺醯基，N-(2_吡啶-2-基乙基）磺胺醯基，N-(2-吡啶-4-基乙基）磺胺醯基，N-(2-異噚唑-3-基氧基乙基） 磺胺醯基，N-(2-異噻唑-3-基氧乙基）磺胺醯基，N-(2-1，2,5-噻二唑-3-基氧基乙基）磺胺醯基，N -甲基-N-(2-曱 氧乙基）磺胺醯基，N-[3-(2-酮吡咯啶-1-基）丙基]磺胺醯 基，N-(3-甲氧丙基）磺胺醯基，N -丙基磺胺醯基，N-(2,3-二羥基丙基）磺胺醯基，N-(3-嗎福啉丙基）磺胺醯 基，N-[3-(N，N-二曱胺基）丙基]磺胺醯基，N-(3,3,3-三氟 丙基）磺胺醯基，N-(2,2-二曱基-3-羥丙基）磺胺醯基，N-(3-羥丙基）磺胺醯基，N-(3-乙氧基丙基）磺胺醯基，N-(2-羥丙基）磺胺醯基，N-(3-異丙氧基丙基）磺胺醯基， N-(3-異丙氧基-2-羥丙基）磺胺醯基，N-(3-異嘮唑-3-基氧 丙基）續胺酿基，N-(3 -異坐-3-基氧基丙基）石黃胺酿基， N-(3-l，2,5-嘧二唑-3-基氧基丙基）磺胺醯基，Ν-(1，1-二曱 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1242559 六、申請專利範圍 基丙基）磺胺醯基，N -甲基-N-(3-嗎福啉基丙基）磺胺醯 基，N-丁基磺胺醯基，N-第三-丁基磺胺醯基，N-(2-羥 丁基）磺胺醯基，N -甲基第三-丁基磺胺醯基，N -戊 基磺胺醯基，N-(5-羥基戊基）磺胺醯基，N-(4,5-二甲基 哼唑-2-基）磺胺醯基，N-(環丙基）磺胺醯基，N-(環丁基） 磺胺醯基，N-(3-三氟甲基苯基）磺胺醯基，N-烯丙基磺 胺醯基，N-(2-丙炔基）磺胺醯基，N -甲基胺甲醯基，乙 醯胺基，甲磺醯基胺基或曱磺醯基； q是0或1 ; R3是漠或氯； η是0或1 ; R4是氫，甲基，乙基，異丙基，3-丁烯基，苄基，2-酞醯亞胺基乙基，2 -胺乙基，2 -甲氧基乙基，2 -乙醯胺 基乙基，2 -甲磺醯基胺乙基或2,2,2-三氟乙基； R5及R6獨立選自氫，甲基，乙基，異丙基，三氟甲基 或甲氧基甲基； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 8. —種式⑴化合物，其係選自： 2-{4-[Ν-(環丙基曱基）磺胺醯基]苯胺基}-4-(1，2-二甲 基咪唾-5 -基）痛σ定； 4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基）-2-{4-[Ν-(2-曱氧基乙基）磺 胺醯基]苯胺基}嘧啶； 4-(1-乙基-2-甲基咪唑-5-基）-2-{4-[Ν-(3-甲氧基丙基）磺 胺醯基]苯胺基}嘧啶； -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1242559 A8 B8 C8 D8 申請專利範園 4-(1-乙基-2-曱基ϋ米σ坐-5_基）_2_{ 一 ;《4、[Ν-(環丙基甲基）碏 胺醯基]苯胺基}嘧啶； 〃 4-(1-乙基_2_甲基咪唑_5-基）-2-U at _ '(N-環丙基續胺醯基） 苯胺基]嘧啶； ； 4-(1-甲基-2-異丙基咪α坐-5-基r , 吋n_(環丙基甲基） 石頁胺醯基]苯胺基}嘧啶； 胺基]d密咬； （n-(%丙基績胺醯基）笨 4-(1，2-二甲基咪唾-5·基/ 四 胺基]嘴咬； （N-(% 丁基續胺醯基）苯 4-(1，2-二甲基咪嗤_5_基三i乙基）續 月女醯基]苯胺基}嘧啶；及 4-(1-異丙基-2-曱基咪唑其、，「 f主5-基>2-[4-(N-(環丁基磺胺醯 基）苯胺基]嘧啶； 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 9· 一種=溫血動物中產生細胞周期抑制（抗-細胞-增殖）作 用之藥子組合物，其包含根據申請專利範圍第卜8項中任 項之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽或活體内可 水解之S旨，並加上藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 10· —種根據申請專利範圍第1-8項中任一項之式⑴化合物 或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用途，其 係用於製備在溫血動物中產生細胞周期抑制（抗-細胞-增殖）作用之藥物。 11. 一種製備根據申請專利範圍第} _ 8項中任一項之式（I) 本紙張尺歧财目8家鮮 A8 B8 C8
    1242559 -- ^ - — Γ4Λ^ < ^ J 方法（其中 R1、R2、R3、R4、R5 ig "a 法’此 一 一八—d、JU、n、 及q除非另有定義，則如申請專利範圍第丨 包含： 、所疋義者 方法a ) ’將式（I I )之σ密σ定
    其中L為可置換基；與式（111)之笨胺反應；
    或 方法b)，將式（IV)化合物 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐） 8 8 8 8 A B c D 1242559 六、申請專利範圍
    與式（V )化合物反應
    其中T為0或S ; Rx可相同或不同，且係選自Cl -6烷 基；或 方法c )，用於式（I)化合物其中R 2為磺胺醯基或R a -Rb-基，且Rb是-NHS0 2-;將式（VI)之嘧啶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1242559 B8 C8 D8
    1242559 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中Y是可置換基； 及之後若必要時： i)轉化式（I)化合物至另式（ί)化合物； i i )移去任何的保護基； m)形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯。 12· 一種根據申請專利範圍第項中任一項之式（I)/ft 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之醋之用 迷’其係用於製備治療癌症之藥物。 13· 一種根據申請專利範圍第1-8項中任_項之式（ΙΗ【 合物或HI |上可接《之鹽或活冑内可水解之醋之用 途’其係^於製備治療白Α病及乳房、肺、結腸、和 門、胃、前列腺、膀胱、胰臟及卵巢癌之藥物。 14. 一種根據申請專利範圍第1-8項中任一項之式（iHt 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用 途，其係用於製備治療白血病、淋巴惡疾及固 藥物。 ^之 15·根據申請專利範圍第1 4項之用途，其中該固體腫疒 係為肝、f、前列腺及胰臟中之癌症及肉瘤。 溜 1 6 _ 一種根據申請專利範圍第1 - 8項中任一項之式 合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解 τ〜％之用 途’其係用於製備用於減緩如結腸、乳房、前列腺、用 及皮膚之初級及再復發之固體腫瘤之生成之藥物 17· 根據申請專利範圍第1 6項之用途，其中該图 係為、、、σ %、乳房、前列腺、肺及皮膚之腫瘤。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4规格(210X297公赘) 1242559 A8 . B8 I-—Ss 六、申請專 18 人~種根據申請專利範圍第1 - 8項中任一項之式（I)化 s物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用 途，甘/ '、’，、係用於製備用於抑制如結腸、乳房、前列腺、 肺陰戶及皮膚之初級及再復發之固體腫瘤之生成之藥 物。 19\根據申請專利範圍第1 8項之用途，其中該固體腫瘤 係為結腸、乳房、前列腺、肺、陰戶及皮膚之腫瘤。 2 〇人一種根據申請專利範圍第1 - 8項中任一項之式（1)化 σ物或其藥學上可接受之鹽或活體内可水解之酯之用 途’其係用於製備用於治療癌症、固體腫瘤及白血病、 纖維增殖及分化失調症、牛皮癬、類風濕性關節炎、卡 波西氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病變、粉瘤、動脈 粥樣硬化、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性及慢性發 炎、骨絡疾病及與腎血管增殖有關之眼科疾病之生成之 藥物。 -12- 紙張·尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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