NO324059B1 - Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon - Google Patents

Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon Download PDF

Info

Publication number
NO324059B1
NO324059B1 NO20031006A NO20031006A NO324059B1 NO 324059 B1 NO324059 B1 NO 324059B1 NO 20031006 A NO20031006 A NO 20031006A NO 20031006 A NO20031006 A NO 20031006A NO 324059 B1 NO324059 B1 NO 324059B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sulfamoyl
formula
compound
alkyl
group
Prior art date
Application number
NO20031006A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031006D0 (no
NO20031006L (no
Inventor
Andrew Peter Thomas
Nicholas John Newcombe
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9898838&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO324059(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20031006D0 publication Critical patent/NO20031006D0/no
Publication of NO20031006L publication Critical patent/NO20031006L/no
Publication of NO324059B1 publication Critical patent/NO324059B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Description

KJEMISKE FORBINDELSER
Oppfinnelsen angår pyrimidinderivater eller farmasøytisk akseptable salter eller in vivo-hydrolyserbare estere derav, som inhiberer cellecyklus og følgelig har antiproliferativ virkning (for eksempel mot kreft), og de er derfor anvendelige i medikamneter og ved fremstilling av medikamanter for behandling av menneske- eller dyrekroppen. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av nevnte pyrimidinderivater, farmasøytiske preparater derav og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter som har antiproliferativ virkning i varmblodige dyr, for eksempel mennesker.
En gruppe intracellulære proteiner som kalles cykliner, spiller en sentral rolle i cellecyklusen. Syntesen og nedbrytningen av cykliner styres detaljert, slik at effekten av hvert enkelt cyklin varierer under cellecyklus. Cykliner bindes til cyklinavhengige serin/treoninkinaser (CDK), og denne bindingen er avgjørende for CDK-aktiviteten i cellen (for eksempel for CDK1, CDK2, CDK4 og/eller CDK6.) Nøyaktig hvordan disse faktorene kombineres under reguleringen av CDK-aktiviteten vites ikke, men forholdet mellom dem avgjør om progresjon av cellecyklus vil skje.
Den seneste forskningen på onkogene og kreftbeskyttende gener har vist at reguleringen av cellecyklusens start er avgjørende for mitogenesen i tumorer. Videre synes CDK å være nedstrøms for flere onkogene signalbaner. Nedregulering av CDK-aktiviteten som er forårsaket av oppregulering av cykliner og/eller delesjon av endogene inhibitorer, ser ut til å være et viktig bindeledd mellom mitogene signalbaner og proliferasjonen av tumorceller.
Det er altså oppdaget at inhibitorer for cellecyklus-kinaser, spesielt inhibitorer av CDK2, CDK4 og/eller CDK6 (som virker henholdsvis i S-fasen, Gl-S- og Gl-S- fasen ),
er egnet som selektive inhibitorer av celleproliferasjon (for eksempel vekst av kreftceller i pattedyr).
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av at visse pyrimidin-forbindelser som er selektive overfor CDK2, CDK4 og CDK6, har en overraskende inhiberende virkning på cellecyklus-kinaser og følgelig har antiproliferative egenskaper. Det antas at slike egenskaper vil være verdifulle i behandlingen av sykdommer som er relatert til avvikende cellecyklus og celleproliferasjon, for eksempel kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differensierende lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropati, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer som forårsaker retinal karproliferasjon.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1> er halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, C].6alkyl, Ci-6alkoksy, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl;
p er 0-4; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige;
R2 er sulfamoyl eller en gruppe Ra-Rb-;
q er 0-2; hvor definisjonene av R<2> er like eller forskjellige; og hvor p + q 0-5;
R3 er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-3alkyl, C2-3alkenyl, C2-3alkynyl, Ci.3alkoksy, Ci^alkanoyl, iV-(C|.3alkyl)amino, A/,A^-(Ci.3alkyl)2amino, Ci^alkanoyl amino, AHCi.3alkyl)karbambyl, N.AMQ.salkylkkarbamoyl, Ci.3alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, iV-(Ci.3alkyl)sulfamoyl eller Af,Af-(Ci-3alkyl)2Sulfamoyl; hvor R<3> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<c>;
n er 0 til 2, hvor definisjonene av R3 er like eller forskjellige;
R<4> er hydrogen, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.gcykloalkyl, fenyl eller en karbonbundet heterocyklisk gruppe; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra R";
R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, C|.6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoyl, C].6alkanoyloksy, A^-(Ci-6alkyl)amino, A^,A^-(Ci-6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, iV-(Ci_6alkyl)karbamoyl, MA^-(Ci.6alkyl)2karbamoyl, C]_6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, C].6alkoksykarbonyl, A^-(Ci.6alkyl)sulfamoyl, MA^-(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl, Ci.6alkylsulfonylamino, C3-8cykloalkyl eller en 4-7-leddet, mettet heterocyklisk gruppe; hvor R<5> og R<6> , uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; og dersom nevnte 4-7- leddete, mettede heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra Rf;
Ra er valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Cs-gcykloalkyl, Cs-gcykloalkyl-Ci^alkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)-Ci.6alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra Rh;
R<b> er -C(O)-, -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)-eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller Ci^alkyl eventuelt substituert med én eller flereR<!> og rer 1-2;
Rd, R<8> og R', uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Q^alkoksy, Ci-6alkoksyCi.6alkoksy, Ci.6alkoksyCi-6alkoksyC).6alkoksy, Ci-6alkanoyl, C].6alkanoyloksy, N-(Ci.6alkyl)amino, Af,N-(Ci.6alky])2amino, Ci-6alkanoylamino, A^-(Ci.6alkyl)karbamoyl, MA^-(Ci.6alkyl)2karbamoyl, Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, C].6alkoksykarbonyl, JV-(Ci-6alkyl)sulfamoyl, N,N-(Ci-6alkyl)2Sulfamoyl, Ci-6alkylsulfonyl-amino, C3-8cykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylC].6alkyl-R°-, (heterocyklisk gruppe)Ci.6alkyl-R°-, fenyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R°-; hvor Rd, R<8> og R<1>, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere RJ; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra R<k>;
R° er -O-, -N(R<P>)-, -C(O)-, -N(R<p>)C(0)-, -C(0)N(R<p>)-, -S(0)s-, -S02N(R<p>)- eller -N(R<p>)S02-; hvor R<p> er hydrogen eller d.6alkyl og s er 0-2;
Rf, Rh, Rk og R" , uavhengig av hverandre, er valgt fra C|.4alkyl, Ci^alkanoyl, Ci^alkylsulfonyl, Ci.4alkoksykarbonyl, karbamoyl, A^-(Ci-4alkyl)karbamoyl, MA^-(Ci.4alkyl)karbamoyl, benzyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl og fenylsulfonyl; hvor Rf, Rh, R<k> og R", uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R1; og
R<c>, Re, R<1> og Rj, uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy, acetyl, acetoksy, metylamirio, etylamino, dimetylamino, dietylamino, iV-metyl-iV-etylamino, acetylamino, N-metylkarbamoyl, Af-etylkarbamoyl, N.Af-dimetylkarbamoyl, Af.Af-dietylkarbamoyl, iV-metyl-iV-etylkarbamoyl, metyltio, etyltio, metyl sulfinyl, etylsulfinyl, mesyl, etylsulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, iV-metylsulfamoyl, Af-etylsulfamoyl, Af.Af-dimetylsulfamoyl, A/,Af-dietylsulfamoyl eller Af-metyl-iV-etylsulfamoyl;
hvor "en heterocyklisk gruppe" betyr en mettet, delvis mettet eller umettet mono-eller bicyklisk ring som inneholder 4-12 atomer, hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er angitt, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan erstattes av en -C(O)-, et ring-nitrogenatom kan eventuelt være bundet til en Ci^alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ring-nitrogenatom og/eller svovelatom kan eventuelt være oksydert til N-oksyd og/eller S-oksyd, med mindre denne gruppe er annerledes definert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in v/vø-hydrolyserbar ester derav.
I et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I):
hvor:
R<1> er halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, Ci-6alkyl, Ci_6alkoksy, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl;
p er 0-4; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige;
R<2> er sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->;
q er 0-2; hvor definisjonene av R<2> er like eller forskjellige; og hvor p + q = 0-5;
R<3> er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-3alkenyi, C2-3alkynyl,
Ci-3alkoksy, Ci^alkanoyl, iV-(Ci.3alkyl)amino, MAKCi.3alkyl)2amino, Ci-3alkanoylamino, A^-(Ci.3alkyl)karbamoyl, MA^-(Ci.3alkyl)2karbamoyl, Ci.3alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, AHCi-3alkyl)sulfamoyl eller N,N-(Ci-3alkyl)2sulfamoyl; hvor R<3> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<c>;
n er 0 til 2, hvor definisjonene av R<3> er like eller forskjellige;
R<4> er hydrogen, Ci-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.8cykloalkyl, fenyl eller en karbonbundet heterocyklisk gruppe; hvor R4 eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra R";
R<5> og R<6> , uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C|.6alkoksy, Ci-6alkanoyl, Ci.6alkanoyloksy, N-(Ci.6alkyl)amino, N,N-(Ci_6alky])2amino, Ci.6alkanoylamino, A^-(Ci-6alkyl)karbamoyl, N,7V-(C].6alky])2karbamoy], C|.6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, Ci.6alkoksykarbonyl, N-(Ci.6alkyl)sulfamoyl, Af,7V-(C].6alkyl)2sulfamoyl, Ci_6alkylsulfonylamino, C3.8cykloalkyl eller en 4-7- leddet, mettet heterocyklisk gruppe; hvor R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; og dersom nevnte 4-7- leddete, mettede heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra Rf;
R<*> er valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3.8cykloalkyl, C3.8cykloalkyl-Ci-6alkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi-6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)-Ci-6alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R8; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra Rh;
R<b> er -C(O)-, -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere R<1> og r er 1-2;
Rd, R<8> og R<1>, uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci_6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Ci-6alkoksy, C|.6alkanoyl, Ci.6alkanoyloksy, A^-(Ci.6alkyl)amino, N,A^-(Ci.6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, N-(Ci-6alkyl)karbamoyl, A^,N-(Ci.6alkyl)2karbamoyl, Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, C].6alkoksykarbonyl, N-(Ci.6alkyl)sulfamoyl, MAKCi-6alkyl)2sulfamoyl, Ci.6alkylsulfonylamino, C3.gcykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R<0->; hvor Rd, R<8> og R<1>, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R"; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra R<k>; R° er -O-, -N(R<P>)-, -C(O)-, -N(R<p>)C(0)-, -C(0)N(R<p>)-, -S(0)s-, -S02N(R<p>)- eller -N(R<p>)S02-; hvor R<p> er hydrogen eller d.6alkyl og s er 0-2;
Rf, Rh, R<k> og R" , uavhengig av hverandre, er valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkanoyl, Ci^alkylsulfonyl, Ci-4alkoksykarbonyl, karbamoyl, Af-(Ci.4alkyl)karbamoyl, A^A^-(Ci.4alkyl)karbamoyl, benzyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl og fenylsulfonyl; hvor Rf, Rh og Rk, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<1>; og
Rc, Re, R<1> og R", uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy, acetyl, acetoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, TV-metyl-iV-etylamino, acetylamino, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N.iV-dimetylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-metyl-N-etylkarbamoyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl, etylsulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, N-metylsulfamoyl, N-etylsulfamoyl, Af.Af-dimetylsulfamoyl, N, iV-dietylsulfamoyl eller N-metyl-N-etylsulfamoyl;
hvor "en heterocyklisk gruppe" betyr en mettet, delvis mettet eller umettet mono-eller bicyklisk ring som inneholder 4-12 atomer, hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er angitt, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan erstattes av en -C(O)-, et ring-nitrogenatom kan eventuelt være bundet til en Ci-6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ring-nitrogenatom og/eller svovelatom kan eventuelt være oksydert til N-oksyd og/eller S-oksyd, med mindre denne gruppe er annerledes definert;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in v/vo-hydrolyserbar ester derav.
I denne beskrivelsen omfatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, mens henvisninger til spesifikke alkyl grupper, som f.eks "propyl", gjelder bare lineære alkylgrupper. "Ci-6alkyl" omfatter for eksempel Ci.4alkyl, Ci^alkyl, propyl, isopropyl og r-butyl. Henvisninger til spesifikke alkylgrupper, som for eksempel "propyl", gjelder bare lineære alkylgrupper, mens henvisninger til spesifikke forgrenede alkylgrupper, som for eksempel "isopropyl", gjelder bare forgrenete alkylgrupper. En lignende praksis brukes ellers også, for eksempel omfatter "fenyl-Ci-6alkyl" følgende grupper; fenyl-Ci.4alkyl, benzyl, 1-fenyletyl og 2-fenyletyl. Betegnelsen "halogen" viser til fluor, klor, brom og jod.
Når eventuelle substituenter er valgt fra "én eller flere" grupper, omfatter denne definisjonen alle mulige kombinasjoner av substituenter valgt fra én, to eller flere av de spesifiserte grupper.
"En heterocyklisk gruppe" er en mettet, delvis mettet eller umettet mono- eller bicyklisk ring som inneholder 4-12 atomer, hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er angitt, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan erstattes av en -C(O)-, et ring-nitrogenatom kan eventuelt være bundet til en d.6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ring-nitrogenatom og/eller svovelatom kan eventuelt være oksydert til N-oksyd og/eller S-oksyd. Eksempler på relevante spesifiseringer av betegnelsen "en heterocyklisk gruppe" er; morfolino, piperidyl, pyridyl, pyranyl, pyrrolyl, isotiazolyl, indolyl, kinolyl, tienyl, 1,3-benzodioksolyl, tiadiazolyl, piperazinyl, tiazolidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolino, pyrrolinyl, homopiperazinyl, 3,5-dioksapiperidinyl, tetrahydropyranyl, imidazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, isoksazolyl, Af-metylpyrrolyl, 4-pyridon, 1-isokinolon, 2-pyrrolidon, 4-tiazolidon, pyridin-N-oksyd og kinolin-N-oksyd. En "heterocyklisk
gruppe" er fortrinnsvis en mettet, delvis mettet eller umettet mono- eller bicykliskring som inneholdeer 5 eller 6 atomer hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er spesifisert, en -CH2- gruppe kan eventuelt erstattes av -C(O)-, og et ring-svovelatom er eventuelt oksydert til S-oksyd. Mer foretrukket er "en heterocyklisk gruppe" valgt fra tetrahydrofuryl, pyridyl, pyrrolidinonyl, morfolino, imidazolyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl. "En heterocyklisk gruppe" er spesielt tetrahydrofuryl eller morfolino. I et annet aspekt ved oppfinnelsen er "en heterocyklisk gruppe" spesielt tetrahydrofuran-2-yl, 2-oksopyrrolidin-l-yl, furan-2-yl, oksazolyl, morfolino, piperidinyl, tiazolyl, pyrazinyl, isoksazolyl, tetrahydropyran, pyridyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller ftalimido.
En "4-7- leddet, mettet heterocyklisk gruppe" er en mettet monocyklisk ring som inneholder 4-7 atomer, hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er spesifisert, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan erstattes av en -C(O)-, og et svovelatom eventuelt er oksydert til S-oksyd. Eksempler på relevante spesifiseringer av betegnelsen "en heterocyklisk gruppe" er morfolino, piperidyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, 1,2-oksatiolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl, pyrrolidinyl, tiomorfolino, homopiperazinyl og tetrahydropyranyl.
Et eksempel på "Ci-6alkanoyloksy" er acetoksy. Eksempler på "Ci^alkoksykarbonyl" er Ci^alkoksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og /-butoksykarbonyl. Eksempler på "Ci.6alkoksy" er CMalkoksy, Ci.3alkoksy, metoksy, etoksy og propoksy. Eksempler på "Ci^alkano<y>l amino" er formamido, acetamido og propionylamino. Eksempler på "C].6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2", er Ci.4alkylsulfonyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "Ci-6alkylS(0)r hvor r er 1 til 2", er metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl og etylsulfonyl. Eksempler på "C].6alkanoyl" er Ci^alkanoyl, propionyl og acetyl. Eksempler på 'W-C].6alkylamino" er metylamino og etylamino. Eksempler på 'W,N-(Ci.6alkyl)2amino" er di-N-metylamino, di-(N-etyl)amino og Af-etyl-TV-metylamino. Eksempler på "C2-6alkenyl" er vinyl, allyl og 1-propenyl. Eksempler på "C2-6alkynyl" er etynyl, 1-propynyl og 2-propynyl. Eksempler på 'W-(C].6alkyl)sulfamoyl" er A^-(metyl)sulfamoyl og Af-(etyl)-sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl" er ivyV-(dimetyl)sulfamoyl og 7V-(metyl)-A^-(etyl)sulfamoyl. Eksempler på 'W-(Ci.6alkyl)karbamoyl" er AKC^alkyl)-karbamoyl, metylaminokarbonyl og etylaminokarbonyl. Eksempler på 'W,A^-(Ci-6alkyl)2karbamoyl" er 7V,iV-(Ci.4a]kyl)2karbamoyl, dimetylaminokarbonyl og metyletylaminokarbonyl. Eksempler på "C3.gcykloalkyl" er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopropyl og cykloheksyl. Eksempler på "(heterocyklisk gruppe)C].6alkyl" er pyridylmetyl, 3-morfolinopropyl og 2-pyrimid-2-yletyl. Eksempler på "C3.8cykloalkylC].6alkyl" er cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, 2-cyklopropylpropyl og cykloheksyletyl.
Et egnet farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er for eksempel et syreaddisjonssalt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som er tilstrekkelig basisk, for eksempel et syreaddisjonssalt av for eksempel en uorganisk eller organisk syre, for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre. Et alkalimetallsalt er også et egnet farmasøytisk akseptabelt sajt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som er tilstrekkelig surt, for eksempel et natrium- eller kaliumsalt, et jordalkalimetallsalt, for eksempel et kalsium- eller magnesiumsalt, et ammoniumsalt eller et salt av en organisk base som danner et fysiologisk akseptabelt kation, for eksempel et salt av metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin.
En in vivø-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) som inneholder en karboksy eller hydroksygruppe, er for eksempel en farmasøytisk aksepabel ester som
hydrolyseres i menneske- eller dyrekroppen og danner den opprinnelige syre eller alkohol. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci_6alkoksymetylestere som for eksempel metoksymetyl, C].6alkanoyloksymetylestere som for eksempel pivaloyloksy-metyl, ftalidylestere, C3.gcykloalkoksykarbonyloksyCi.6alkylestere som for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolen-2-onylmetylestere som foreksempel 5-metyl-1,3-dioksolen-2-onylmetyl; og Ci.6alkoksykarbonyloksyetylestere som for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl, og kan dannes på hvilken som helst av karboksy-gruppene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
En in vivø-hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) som inneholder en hydroksygruppe, omfatter uorganiske estere som for eksempel fosfatestere og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som danner den opprinnelige hydroksygruppe ved in vivø-hydrolyse av esteren. Eksempler på oc-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksy-metoksy. Grupper som danner in vivø-hydrolyserbare estere med hydroksy, omfatter alkanoyl, benzoyl, fenylacetyl og substituert benzoyl og fenylacetyl, alkoksykarbonyl (som danner alkylkarbonat-estere), dialkylkarbamoyl og A^-(dialkylaminoetyl)-A^-alkylkarbamoyl (som danner karbamater), dialkylaminoacetyl og karboksy acetyl. Eksempler på substituenter på benzoyl omfatter morfolino og piperazino som er bundet fra et ring-nitrogenatom via en metylengruppe til 3- eller 4- stilling i benzoylringen.
Noen forbindelser med formel (I) kan ha kirale sentre og/eller geometriske isomere sentre (E- og Z-isomerer), og det påpekes at oppfinnelsen omfatter alle slik optisk aktive diastereoisomere og geometriske isomere som virker CDK-inhiberende.
Oppfinnelsen angår alle former (også tautomere), av forbindelsene med formel (I) som virker CDK-inhiberende. Den fagkyndige leser vil forstå at i de tilfeller R<4> er hydrogen, kan imidazolringen i formel (I) tautomeriseres.
Det påpekes også at visse forbindelser med formel (I) kan foreligge i både solvaterte og usolvaterte former, som for eksempel hydratiserte former, og at oppfinnelsen omfatter alle solvaterte former som virker CDK-inhiberende.
Foretrukne definisjoner av R<1>, R2, R3, R4, R5, R<6>, n, p og q oppgis nedenfor. Definisjonene kan anvendes sammen med hvilke som helst av betegnelsene, kravene eller utførelsesformene som er definert ovenfor eller nedenfor.
R<1> er fortrinnsvis halogen, amino, Ci_6alkyl eller Cj^alkoksy.
Mer foretrukket er R<1> halogen, Cj^alkyl eller Ci.4alkoksy.
Spesielt er R<1> klor, Ci^alkyl eller Ci.3alkoksy.
Mer spesielt er R<1> klor.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<1> fortrinnsvis halogen, amino, C].6alkyl eller C]-6alkoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<1> mer foretrukket klor, amino, metyl eller metoksy.
p er fortinnsvis 0-2; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige.
Mer foretrukket er p 0 eller 1.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er p fortrinnsvis 0.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er p fortrinnsvis 1.
Når p er 1, er R<1> fortrinnsvis meta eller para til NH- i anilinet med formel (I). Når p er 1 er R<1> mer foretrukket meta til NH- i anilinet med formel (I).
R<2> er fortrinnsvis sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->; hvor
Ra er valgt fra Ci-6alkyl, Cs-gcykloalkyl, C3_8cykloalkylC].6alkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci.«alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re;
R<b> er -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen;
R<g> er valgt fra halogen, hydroksy, amino, karbamoyl, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy; og RJ er valgt fra halogen eller hydroksy.
Mer foretrukket er R2 sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->; hvor
Ra er valgt fra Ci^alkyl, C3.8cykloalkylCi.6alkyl, fenylCi.6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)Ci_6alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R8;
R<b> er -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen;
R<6> er valgt fra halogen, hydroksy, karbamoyl eller Ci.6alkoksy; og
RJ er valgt fra hydroksy.
Spesielt er R<2> sulfamoyl, A^-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)sulfamoyl, N-[ 3-( 2-oksopyrrolidin- l-yl)propyl]sulfamoyl, N-(3-metoksypropyl)sulfamoyl, N-( 4-fluorbenzyl)sulfamoyl, AKcyklopropylmetyl)sulfamoyl, iV-propylsulfamoyl, N-( 2, 3-dihydroksypropyl)sulfamoyl, A^[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, JV-(furan-2-ylmetyl)sulfamoyl, Af-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl eller Af-(karbamoylmetyl)sulfamoyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R2 fortrinnsvis sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->; hvor
Ra er valgt fra Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-8cykloalkyl, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<8>;
Rb er -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller C,.6alkyl og r er 2;
RE er valgt fra halogen, hydroksy, amino, cyano, karbamoyl, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci ^alkoksyCi.6alkoksy, Ci-6alkoksyCi .^alkoksyCi.galkoksy, N, N-( C\.6alkyl)2amino, Ci.6alkylS(0)a hvor a er 2, C3.gcykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi.6alkyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R<0->; hvor R<8> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rj;
R° er -0-; og
Rj er valgt fra halogen, hydroksy, metyl eller metoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R2 mer foretrukket sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->;hvor
Ra er valgt fra metyl, etyl, propyl, r-butyl, pentyl, 1,1-dimétylpropyl, 2,2-dimetyl-propyl, allyl, 2-propynyl, cyklopropyl, cyklobutyl, fenyl eller oksazolyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<8>;
Rb er -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)2-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller metyl;
R<8> er valgt fra fluor, hydroksy, amino, cyano, karbamoyl, metyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, etoksyetoksy, etoksyetoksyetoksy, iV.iV-dimetylamino, mesyl, cyklopropyl, fenyl, tetrahydrofuranyl, 2-oksopyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, morfolino, piperidinyl, furan, tiazolyl, pyrazinyl, isoksazolyl, tetrahydropyran, pyridyl, benzyloksy, isoksazolyloksy, isotiazolyloksy, 1,2,5-tiadiazolyloksy; hvor R<g> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere RJ; og
RJ er valgt fra fluor, hydroksy, metyl eller metoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<2> spesielt sulfamoyl, iV-(f-butoksykarbonyl)-sulfamoyl, A^-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl, Af-(cyklopropylmetyl)sulfamoyl, Af-(fur-2-ylmetyl)sulfamoyl, N-(cyanometyl)sulfamoyl, N-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-ylmetyl)-sulfamoyl, N-(karbamoylmetyl)sulfamoyl, Af-metylsulfamoyl, jV-(4-fluorbenzyl)sulfamoyl, A^-(pyridin-2-ylmetyl)sulfamoyl, A^-(pyridin-3-ylmetyl)sulfamoyl, N-(4-metyltiazol-2-yl)sulfamoyl, A^-(3-metylisoksazol-5-ylmetyl)sulfamoyl, N-(tetrahydropyran-2-ylmetyl)-sulfamoyl, N-(2-metylpyrazin-5-yl)sulfamoyl, A^-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, N-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, A^-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl, N-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, A^-(2-mesyletyl)sulfamoyl, A^-(2-benzyloksyetyl)sulfamoyl, A^-(2,2-dimetoksyetyl)-sulfamoyl, AH2-(N,Af-dimetylamino)etyl]sulfamoyl, A^-(2-piperidin-l-yletyl)sulfamoyl, N-[2-(metoksymetoksy)etyl]sulfamoyl, N-etylsulfamoyl, N-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]-sulfamoyl, N- {2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etyl} sulfamoyl, N-( 2-{ 2-[2-(2-metoksy-etoksy)etoksy]etoksy}etyl)sulfamoyl, N-(2-pyridin-2-yletyl)sulfamoy], A^-(2-pyridin-4-yletyl)sulfamoyl, A^-(2-isoksazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, A^-(2-isotiazol-3-yloksyetyl)-sulfamoyl, A^-(2-l ,2-5-tiadiazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, A^-metyl-A^-(2-metoksyetyl)-sulfamoyl, N-[3-(2-oksopyrrolidin-lyl)propyl]sulfamoyl, N-(3-metoksypropyl)sulfamoyl, Af-propylsulfamoyl, 7V-(2,3-dihydroksypropyl)sulfamoyl, N-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl, A^3-(N,N-dimetylamino)propyl]sulfamoyl, A^-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfamoyl, N-( 2, 2-dimetyl-3-hydroksypropyl)sulfamoyl, Af-P-hydroksypropy^sulfamoyl, iV-(3-etoksy-propyl)sulfamoyl, Af-(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, iV-(3-isopropoksypropyl)sulfamoyl, ^V-(3-isopropoksy-2-hydroksypropyl)sulfamoyl, A^-(3-isoksazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, N-(3-isotiazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, N-(3-l,2-5-tiadiazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, N-(1,1 -dimetylpropyl)sulfamoyl, Ar-metyl-Ar-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl, Af-butylsulfamoyl, N-f-butylsulfamoyl, Af-(2-hydroksybutyl)sulfamoyl, Af-metyl-N-f-butylsulfamoyl, N-pentylsulfamoyl, ^-(S-hydroksypenty^sulfamoyl, A<7->(4,5-dimetyloksazol-2-yl)sulfamoyl, ^-(cyklopropy^sulfamoyl, ^-(cyklobutyljsulfamoyl, N-P-trifluormetyl-fenyl)sulfamoyl, iV-allylsulfamoyl, A7-(2-propynyl)sulfamoyl, N-metylkarbamoyl, acetamido, mesylamino eller mesyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R2 mer spesielt AKcyklopropylmetyl)-sulfamoyl, A^2,2,2-trifluoretyl)sulfamoyl, A7-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, iV-(3-metoksy-propyl)sulfamoyl, AKcyklopropyl)sulfamoyl eller ^-(cyklobuty^sulfamoyl.
q er fortrinnsvis 0 eller 1.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er q fortrinnsvis 0.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er q fortrinnsvis 1.
Når q er 1, er R2 fortrinnsvis meta eller para til -NH- i anilinet med formel (I). Når q er 1, er R2 mer foretrukket para til -NH- i anilinet med formel (I),
p + q er fortrinnsvis lik 0-3.
Mer foretrukket er p + q = 0-2.
Spesielt er p + q= 0 eller 1.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er p + q fortrinnsvis lik 0.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er p + q fortrinnsvis lik 1.
R3 er fortrinnsvis halogen.
Mer foretrukket er R3 brom.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R3 fortrinnsvis brom eller klor.
n er fortrinnsvis lik 0 eller 1.
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse er n mer foretrukket lik 0.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er n mer foretrukket lik 1.
Når n er 1, er R3 fortrinnsvis i 5-stilling i pyrimidinringen.
R<4> er fortrinnsvis hydrogen, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; hvor Rd er som definert tidligere.
Mer foretrukket er R<4> hydrogen eller Ci^alkyl; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd;
Rd er valgt fra amino, Cj.6alkoksy, Ci^alkanoylamino, Ci-6alkylsulfonylamino, fenyl, en heterocyklisk gruppe eller (heterocyklisk gruppe)-R<0->; hvor Rd eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<3>;
R° er -C(0)N(R<p>)-; hvor R<p> er hydrogen; og
R<3> er halogen.
Spesielt er R<4> hydrogen eller Ci-6alkyl; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd;
Rd er valgt fra amino, Ci_6alkoksy, fenyl eller en heterocyklisk gruppe.
Mer spesielt er R4 hydrogen, metyl, etyl, benzyl, 2-ftalimidoetyl, 2-aminoetyl eller
2-metoksyetyl.
Spesielt foretrukket er R4 metyl eller etyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R4 fortrinnsvis hydrogen, Ci^alkyl eller
C^alkenyl; hvor R4 eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; hvor
Rd er valgt fra halogen, amino, Ci-6alkoksy, Ci-6alkanoylamino,
Ci-6alkylsulfonylamino, fenyl eller en heterocyklisk gruppe.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<4> mer foretrukket hydrogen, metyl, etyl, isopropyl eller 3-butenyl; hvor R4 eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd;
hvor
Rd er valgt fra fluor, amino, metoksy, acetamido, mesylamino, fenyl eller ftalimido. I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R4 spesielt hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, 3-butenyl, benzyl, 2-ftalimidoetyl, 2-aminoetyl, 2-metoksyetyl, 2-acetamidoetyl, 2-mesylaminoetyl eller 2,2,2-trifluoretyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R4 mer spesielt metyl, etyl eller isopropyl.
Fortrinnsvis er R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen eller C,.6alkyl.
Mer foretrukket er R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen eller
metyl.
Spesielt er R<5> valgt fra hydrogen eller metyl og R<6> er hydrogen.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er fortrinnsvis R5 og R6 , uavhengig av hverandre, valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; hvor R5 og R<6>, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; hvor
Re er valgt fra halogen eller metoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<5> og R6 , uavhengig av hverandre, mer foretrukket valgt fra hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl; hvor R5 og R6, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; hvor
Re er valgt fra fluor eller metoksy.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, mer
foretrukket valgt fra hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, trifluormetyl eller metoksymetyl.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er R<5> mer foretrukket metyl eller isopropyl og R<6 >er hydrogen.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> er klor;
p er 0 eller 1;
R2 er sulfamoyl eller en gruppe Ra-Rb-;
Ra er valgt fra Ci^alkyl, C3-8cykloalkylCi.6alkyl, fenylCi.6alkyl eller (heterocyklisk gruppe)C].6alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<g>;
Rb er -N(Rm)S02-; hvor R<m> er hydrogen;
R<g> er valgt fra halogen, hydroksy, karbamoyl eller Ci^alkoksy;
Rj er valgt fra hydroksy;
q er 0 eller 1;
p + q er 0 eller 1;
n er 0;
R4 er hydrogen eller C].6alkyl; hvor R4 eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd;
Rd er valgt fra amino, C|.6alkoksy, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; og
R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in v/vø-hydrolyserbar ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> er klor;
p er 0 eller 1; og når p er 1, er R<1> meta til -NH- i anilinet med formel (I);
R2 er sulfamoyl, A'-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)sulfamoyl, iV-[3-(2-oksopyrrolidin-1-yl )propyl] sulfamoyl, ^-(S-metoksypropy^sulfamoyl, A<7->(4-fluorbenzyl)sulfamoyl, N-(cyklopropylmetyl)sulfamoyl, JV-propylsulfamoyl, N-(2,3-dihydroksypropyl)sulfamoyl, N-[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, Ar-(furan-2-ylmetyl)sulfamoyl, N-( 2-hydroksyetyl)sulfamoyl eller ^-(karbamoylmety^sulfamoyl;
q er 0 eller 1; og når q er 1, er R2 para til -NH- i anilinet med formel (I);
p + q er 1;
n er 0;
R4 er metyl eller etyl; og
R<5> er valgt fra hydrogen eller metyl og R<6> er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> er halogen, amino, Ci^alkyl eller Ci^alkoksy;
p er 0-2; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige;
R<2> er sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->; hvor
Ra er valgt fra Cj^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Cs.gcykloalkyl, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<8>;
Rb er -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller C|.6alkyl og r er 2;
R<8> er valgt fra halogen, hydroksy, amino, cyano, karbamoyl, C]_6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci.6alkoksyCi^alkoksy, Ci-6alkoksyCi.6alkoksyCi^alkoksy, N, N-( Ci.6alkyl)2amino, Ci-6alkylS(0)a hvor a er 2, Ca.gcykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylC].6alkyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R<0->; hvor R<8> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rj;
R° er -0-;
RJ er valgt fra halogen, hydroksy, metyl eller metoksy;
q er 0 eller 1;
R3 er halogen;
n er 0 eller 1;
R4 er hydrogen, Ci-6alkyl eller C2-6alkenyl; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; hvor
Rd er valgt fra halogen, amino, Ci^alkoksy, Ci^alkanoylamino, C|.6alkylsulfonylamino, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; og
R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; hvor R<5> og R<6> , uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; hvor
Re er valgt fra halogen eller metoksy,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in v/vø-hydrolyserbar ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes følgelig en forbindelse med formel (I) (som vist ovenfor) hvor: R<1> er klor, amino, metyl eller metoksy;
p er 0-2; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige;
R<2> er sulfamoyl, N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfamoyl, AKcyklopropylmetyl)-sulfamoyl, Af-(fur-2-ylmetyl)sulfamoyl, Af-(2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-ylmetyl)-sulfamoyl, ^-(cyanomety^sulfamoyl, ^-(karbamoylmetyOsulfamoyl, N-metylsulfamoyl, Ar-(4-fluorbenzyl)sulfamoyl, Ar-(pyridin-2-ylmetyl)sulfamoyl, iV-(pyridin-3-ylmetyl)-sulfamoyl, A7-(4-metyltiazol-2-yl)sulfamoyl, A^3-metylisoksazol-5-ylmetyl)sulfamoyl, N-(tetrahydropyran-2-ylmetyl)sulfamoyl, A?<->(2-metylpyrazin-5-yl)sulfamoyl, N-[ 2-( 2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, Ar-(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, N-(2,2,2-trifluoretyl)-sulfamoyl, A^-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, A<7->(2-mesyletyl)sulfamoyl, A7-(2-benzyloksyetyl)-sulfamoyl, A<7->(2,2-dimetoksyetyl)sulfamoyl, A?-[2-(A',A'-dimetylamino)etyl]sulfamoyl, N-(2-piperidin-l -yletyl)sulfamoyl, N-[2-(metoksymetoksy)etyl]sulfamoyl, Af-etylsulfamoyl, A7-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]sulfamoyl, A7-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etyl}sulfamoyl, A7-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy}etyl)sulfamoyl, A7-(2-pyridin-2-yletyl)-sulfamoyl, A</->(2-pyridin-4-yletyl)sulfamoyl, A<7->(2-isoksazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, N-( 2-isotiazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, A7-(2-l,2-5-tiadiazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, Af-metyl-A<7->
(2-metoksyetyl)sulfamoyl, A7-[3-(2-oksopyrrolidin-1 yl )prop yl] sulfamoyl, ^-(S-metoksy-propyl)sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, A7-(2,3-dih<y>droksy<p>rop<y>l)sulfamoyl, iV-(3-morfolinopropyl)sulfamoyl, A7-[3-(A7,A7-dimetylamino)propyl]sulfamoyl, ^-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfamoyl, A'-(2,2-dimetyl-3-hydroksypropyl)sulfamoyl, ^-(S-hydroksy-propyl)sulfamoyl, iV-(3-etoksypropyl)sulfamoyl, A</->(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, N-( 3-isopropoksypropyl)sulfamoyl, Af-(3-isopropoksy-2-hydroksypropyl)sulfamoyl, ^-(3-isoksazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, N-^-isotiazol-S-yloksypropy^sulfamoyl, iV-(3-l,2-5-tiadiazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, A^-ClJ-dimet<y>l<p>rop<y>^sulfamoyl.N-metyl-A^-CS-morfolinopropyl)sulfamoyl, Af-butylsulfamoyl, N-f-butylsulfamoyl, Af-(2-hydroksybutyl)-sulfamoyl, Af-metyl-iV-f-butylsulfamoyl, Af-pentylsulfamoyl, Af-(5-hydroksypentyl)-sulfamoyl, A/-(4,5-dimetyloksazol-2-yl)sulfamoyl, AKcyklopropyytsulfamoyl, N-(cyklobutyl)sulfamoyl, ^-(S-trifluormetylfeny^sulfamoyl, Af-allylsulfamoyl, N-( 2-propynyl)sulfamoyl, TV-metylkarbamoyl, acetamido, mesylamino eller mesyl;
q er 0 eller 1;
R<3> er brom eller klor;
n er 0 eller 1;
R<4> er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, 3-butenyl, benzyl, 2-ftalimidoetyl, 2-aminoetyl, 2-metoksyetyl, 2-acetamidoetyl, 2-mesylaminoetyl eller 2,2,2-trifluoretyl;
R<5> og R<6> .uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, trifluormetyl eller metoksymetyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
I et annet aspekt ved oppfinnelsen er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, forbindelsene i hvilke som helst av eksemplene eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivø-hydrolyserbar ester derav.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet i eksemplene 25, 37,42,43, 53, 67, 121,122,123 og 136.
Foretrukne aspekt ved foreliggende oppfinnelse er de som vedrører forbindelser med formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav. 1 et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav (hvor R<1>, R2, R3, R4, R5, R<6>, n, p og q er definert som i formel (I) hvis ikke annet er angitt), hvor fremgangsmåten omfatter:
Prosess a) omsetning av et pyrimidin med formel (II):
hvor L er en utgående gruppe; med et anilin med formel (III):
ener
Prosess b) omsetning av en forbindelse med formel (IV): med en forbindelse med formel (V):
hvor T er O eller S; Rx kan være like eller forskjellige og er valgt fra Ci^alkyl;
eller
Prosess c) for forbindelser med formel (I) hvor R2 er sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b-> og Rb er -NHSO2-; omsetning av et pyrimidin med formel (VI): hvor X er en utgående gruppe, med et amin med formel (VII):
eller
Prosess d) for forbindelser med formel (I); omsetning av et pyrimidin med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX):
hvor Y er en utgående gruppe;
og deretter, om nødvendig:
i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper;
iii) fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester.
L er en utgående gruppe, og relevante definisjoner av L er for eksempel en halogen eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel klor, brom, metansulfonyloksy eller en toluen-4-sulfonyloksygruppe.
X er en utgående gruppe, og relevante definisjoner av X er for eksempel en fluor-eller klorgruppe. X er fortrinnsvis fluor.
Y er en utgående gruppe, og relevante definisjoner av Y er for eksempel en halogen- eller en sulfonyloksygruppe som for eksempel en brom-, jod- eller trifluormetan-sulfonyloksy-gruppe.Y er fortrinnsvis jod.
Spesifikke reaksjonsbetingelser for reaksjonen ovenfor er som følger:
Prosess a) Pyrimidiner med formel (II) og aniliner med formel (III) kan reagere:
i) i nærvær av et egnet løsningsmiddel, for eksempel et keton som aceton, eller en alkohol som etanol eller butanol, eller et aromatisk hydrokarbon som toluen eller Af-metyl pyrrolidin, eventuelt i nærvær av en egnet syre, for eksempel en uorganisk syre som saltsyre eller svovelsyre, eller en organisk syre som eddiksyre eller maursyre (eller en egnet Lewis-syre) og ved en temperatur i området 0°C til tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis tilbakeløpstemperatur; eller
ii) under standard Buchwald-betingelser (se for eksempel J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am. Chem. Soc, 119, 8451; J. Org. Chem., 62,1568 og 6066), for eksempel i nærvær av palladiumacetat, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel et aromatisk løsningsmiddel som toluen, benzen eller xylen, med en egnet base, for eksempel en uorganisk base som cesiumkarbonat eller en organisk base som kaliunw-butoksyd, i nærvær av en egnet ligand som for eksempel 2,2'-bis(difenylfosfino)-l ,1 '-binaftyl og ved en temperatur i området 25 til80°C
Pyrimidiner med formel (II) hvor L er klor, kan fremstilles i henhold til Skjema 1:
Skjema 1
Aniliner med formel (III) er kommersielt tilgjengelige forbindelser, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjent teknikk innen fagområdet.
Prosess b) Forbindelser med formel (IV) og forbindelser med formel (V) reagerer i et egnet løsningsmiddel som for eksempel N-metylpyrrolidinon eller butanol, ved en temperatur i området 100-200°C, fortrinnsvis i området 150-170°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base som for eksempel natriumhydrid, natriummetoksyd eller kaliumkarbonat.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles i henhold til Skjema 2:
Forbindelser med formel (IV) og (Va) er kommersielt tilgjengelige, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjent teknikk innen fagområdet.
Prosess c) Forbindelser med formel (VI) og aminer med formel (VII) kan reagere i nærvær av et inert løsningsmiddel som for eksempel N-metylpyrrolidinon eller pyridin, i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base som cesiumkarbonat, eller i nærvær av en organisk base som for eksempel overskudd av (VII) og ved en temperatur i området 25 til80°C.
Forbindelser med formel (VI) (hvor X er klor) kan fremstilles i henhold til Skjema 3:
Forbindelser med formel (Via) kan fremstilles i henhold til Prosess a, Prosess b eller Prosess d, hvor q er 0.
Prosess d) Forbindelser med formel (VIII) og aminer med formel (IX) kan fremstilles under standard Buchwald-betingelser som beskrevet i Prosess a.
Syntesen av forbindelser med formel (VIII) er beskrevet i Skjema 1.
Forbindelser med formel (IX) er kommersielt tilgjengelige, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjent teknikk innen fagområdet.
Aminer med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige, er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved kjent teknikk innen fagområdet.
Noen av ringsubstituentene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan innføres ved vanlig aromatisk substitusjon eller ved modifisering av vanlige funksjonelle grupper, enten før eller umiddelbart etter prosessene nevnt ovenfor, og det påpekes at dette omfattes av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av aromatisk substitusjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike metoder er velkjente innen kjemien. Spesielle eksempler på aromatisk substitusjon er innføring av en nitrogruppe ved bruk av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved bruk av for eksempel et acylhalogenid og en Lewis-syre (som for eksempel aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts- betingelser; innføring av en alkylgruppe ved bruk av et alkylhalogenid og en Lewis-syre (som for eksempel aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts betingelser; og innføring av en halogengruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre under oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.
I noen av de nevnte reaksjoner er det åpenbart nødvendig/ønskelig å beskytte eventuelle reaktive grupper i forbindelsene. Egnede metoder for beskyttelse er kjent for den fagkyndige. Vanlige beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til kjent teknikk (se for eksempel T. W. Green, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Dersom reaktanter i noen av de nevnte reaksjoner omfatter grupper som for eksempel amino, karboksy eller hydroksy, kan det være ønskelig å beskytte gruppen.
En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe som for eksempel en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl- eller f-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe som for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe som for eksempel benzoyl. Måten beskyttelsegruppen fjernes på avhenger nødvendigvis av hvilken type beskyttelsesgruppe som er brukt. En acylgruppe som en alkanoyl- eller alkoksykarbonyl-gruppe eller en aroylgruppe, kan for eksempel fjernes ved hydrolyse med en egnet base som for eksempel et alkalimetallhydroksyd som litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe som en f-butoksykarbon yl gruppe, fjernes for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre, og en arylmetoksykarbonylgruppe som for eksempel en benzyloksy-karbonylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrogenering med en katalysator som for eksempel palladium på karbon, eller ved behandling med en Lewis-syre som for eksempel bortris(trifluoracetat). En alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med et alkylamin, for eksempél dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.
En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe som acetyl, en aroylgruppe som for eksempel benzoyl eller en aryl metyl gruppe som for eksempel benzyl. Måten beskyttelsegruppen fjernes på avhenger nødvendigvis av hvilken type beskyttelsesgruppe som er brukt. En acylgruppe som for eksempel en alkanoyl eller en aroylgruppe, kan fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base som for eksempel et alkalimetallhydroksyd som litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en aryl metyl gruppe som for eksempel en benzylgruppe, fjernes for eksempel ved hydrogenering med en katalysator som for eksempel palladium på karbon.
En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en esterdannende gruppe, for eksempel en metyl eller en etylgruppe som kan fjernes for eksempel ved hydrolyse med en base som natriumhydroksyd, eller for eksempel en /-butylgruppe som kan fjernes for eksempel ved behandling med en syre som for eksempel en organisk syre som trifluoreddiksyre, eller for eksempel en benzylgruppe som kan
fjernes for eksempel ved hydrogenering med en katalysator som for eksempel palladium på karbon.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved ethvert hensiktsmessig trinn med vanlige metoder innen kjemien.
Som angitt ovenfor har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse antiproliferativ virkning (for eksempel mot kreft) som antakelig skyldes at de inhiberer CDK. Disse egenskapene kan for eksempel påvises ved hjelp av følgende metode:
Forsøk
Følgende forkortelser brukes:
HEPES er A<7->[2-hydroksyetyl]piperazin-A''-[2-etansulfonsyre]
DTT er Ditiothreitol
PMSF er Fenylmetylsulfonylfluorid
Forbindelsene ble testet i et in vitro- forsøk med kinase i 96-brønnsplater ved bruk av Scintillation Proximity Assay (SPA - innkjøpt fra Amersham) for å måle inkorporering av [y-33-P]-adenosintrifosfat i et testsubstrat (GST-Retinoblastomaprotein; GST-Rb). Hver testforbindelse (fortynnet med DMSO og vann til riktige konsentrasjoner) ble plassert i en brønn, og i tillegg ble roscovitin og DMSO (som henholdsvis inhibitorkontroll og positiv kontroll) plassert i kontrollbrønner.
Omtrent 0,2|il CDK2/Cyclin E (delvis renset enzym, mengde avhengig av enzym-aktivitet) som var fortynnet i 25|il inkuberingsbuffer, ble plassert i hver brønn, deretter ble det tilsatt 20uJ av en GST-Rb/ATP/ATP33-blanding som inneholdt 0,5|ig GST-Rb og 0,2uM ATP og 0,14[iCi [7-33-P]-adenosintrifosfat i inkuberingsbuffer, og den resulterende blanding ble ristet forsiktig og deretter inkubert ved romtemperatur i 60 minutter.
Til hver brønn ble det deretter tilsatt 150nL stoppløsning som inneholdt (0,8 mg/brønn av protein A-PVT SPA- kuler (Amersham)), 20 pM/brønn av anti-glutation-transferase, kanin IgG (innkjøpt fra Molekylær Prober), 61mM EDTA og 50mM HEPES pH 7,5 som inneholdt 0,05% natriumazid.
Platene ble forseglet med Topseal-S plateforseglere, ble hensatt i to timer og deretter sentrifugert ved 2500rpm, 1124xg., i 5 minutter. Platene ble avlest på Topcount i 30 sekunder pr. brønn.
Inkuberingsbufferen som ble brukt til fortynning av enzym- og substrat-blandingene, inneholdt 50mM HEPES pH7,5, lOmM MnCl2, ImM DTT, lOOu^M natriumvanadat, 100|iM NaF, lOmM natriumglycerofosfat, BSA (1 mg/ml totalt).
Testsubstrat
I dette forsøket ble bare en del av retinoblastomaproteinet brukt ( Science 1987 Mari3;235( 4794) :1394- 1399; Lee W. H., Bookstein R., Hong F., Young L. J., Shew J. Y., Lee E. Y.), fusert til en GST-markør. PCR av retinoblastomagenet som koder for aminosyrene 379-928 (oppnådd fra retinoblastoma-plasmid ATCC pLRbRNL) ble utført, og sekvensen ble klonet inn i en pGEx 2T fusjonsvektor ( Smith D. B. og Johnson, K. S. Gen 67, 31 ( 1988)) som inneholdt en tac-promoter for induserbar ekspresjon, internt lac F"gen som er egnet for alle E.Coli-verter og en region som koder for trombinspaltning - innkjøpt fra Pharmacia Biotech) som ble brukt for å amplifisere aminosyrene 792-928. Denne sekvensen ble igjen klonet inn i pGEx 2T.
Retinoblastomasekvensen 792-928 som ble oppnådd på denne måten, ble uttrykt i E.Coli (BL21 (DE3) pLysS-celler) ved bruk av vanlig induserbar ekspresjonsteknikk og ble renset som følger;
E.coli- "paste" ble redispergert i 10 ml/g NETN buffer (50mM Tris pH 7,5, 120mM NaCl, I mM EDTA, 0,5%volum/volum NP-40, ImM PMSF, 1 ug/ml leupeptin, 1 ug/ml aprotinin og lug/ml pepstatin) og ble ultralydbehandlet i 2 x 45 sekunder pr. 100 ml homogenat. Etter sentrifugering ble supernatanten overført til en 10 ml glutation-sepharose- kolonne (Pharmacia Biotech, Heits, UK) og vasket med NETN-buffer. Etter vasking med kinasebuffer (50mM HEPES pH 7,5, lOmM MgC12, ImM DTT, ImM PMSF, lug/ml leupeptin, lug/ml aprotinin og lug/ml pepstatin) ble proteinet eluert med 50mM redusert glutation i kinasebuffer. Fraksjoner som inneholdt GST-Rb(792-927) ble samlet og dialysen natten over i kinasebuffer. Sluttproduktet ble analysert med natriumdodecasulfat(SDS)- PAGE(Polyakrylamid-gel) med bruk av 8-16% trisglycin-geler (Novex, San Diego, USA).
CDK2 og Cvclin E
De åpne leserammene i CDK2 og Cyclin E ble isolert med revers transkriptase-PCR ved anvendelse av HeLa-celle og med aktivert T-celle-mRNA som templat, og ble klonet inn i insektsekspresjonsvektoren pVL1393 (innkjøpt fra Invitrogen 1995, katalog-nummer VI392-20). CDK2 og cyclin E ble deretter uttrykt dobbelt [ved anvendelse av standard virus Baculogold ko-infeksjonsteknikk] i insektets SF21-cellesystem (celler fra Spodoptera Frugiperda avledet fra eggstokkvev hos Fall Army Worm - kommersielt tilgjengelig).
Eksempel på fremstilling av Cyclin E/ CDK2
De følgende eksempler viser den detaljerte fremstilling av Cyclin E/CDK2 i SF21-celler (i TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% Pluronic) som har dobbel infeksjon MOI 3 for hvert virus av Cyclin E & CDK2.
SF21-celler som var dyrket i en rystekolbe-kultur inntil det var 2,33 x 10<6> celler/ml, ble brukt for å inokulere 10 x 500 ml rystekolber ved 0,2 x 10E6 celler/ml. Rystekolbene ble inkubert på en rystemaskin ved 28°C.
Etter 3 dager (72 timer) ble cellene tellet og gjennomsnittet for 2 kolber viste seg å være 1,86 x 10E6 celler/ml (99% levedyktig). Kulturene ble deretter infisert med det doble virus MOI 3 for hvert virus.
Virusene ble blandet før tilsetning til kulturene, og kulturene ble igjen plassert på rystemaskinen ved 28°C. 2 dager (48 timer) etter infiseringen ble 5 liter kultur høstet. Celletellingen ved høsting viste 1,58 x 10E6 celler/ml (99% levedyktig). Cellene ble sentrifugert i 250ml-porsjoner ved 2500rpm i 30 minutter ved 4°C i en Heraeus Omnifuge 2,0 RS. Supernatanten ble kastet.
Delvis ko-rensning av Cdk2 og Cyclin E
Sf21-celler ble redispergert i lyseringsbuffer (50mM tris pH 8,2, lOmM MgCl2, ImM DTT, lOmM glycerofosfat, O.lmM natriumortovanadat, 0,lmM NaF, ImM PMSF, lug/ml leupeptin og lug/ml aprotinin) og homogenisert i 2 minutter i en 10 ml Dounce-homogenisator. Etter sentrifugering ble supernatanten overført til en Poros HQ/M 1,4/100 anionebytter-kolonne (PE Biosystems, Hertford, UK). Cdk2 og Cyclin E ble koeluert ved starten av en 0-1M NaCl gradient (kjørt i lyseringsbuffer minus proteaseinhibitorer) over 20 kolonne-volumer. Koelueringen ble kontrollert med "western blot" ved hjelp av antistoffer mot både anti-Cdk2 og anti-Cyclin E (Santa Cruz Bioteknologi, California, US).
Analogt med dette kan det utføres forsøk for å bestemme inhiberingen av CDK4 og CDK6. CDK2 (EMBL Accession No. X62071) kan anvendes sammen med Cyclin A eller Cyclin E (se EMBL Accession No. M73812), og ytterligere detaljer angående et slikt
forsøk er beskrevet i den internasjonale PCT-publikasjon No. W099/21845.
Selv om de farmakologiske egenskaper til forbindelsene med formel (I) avhenger av forbindelsenes struktur, kan effekten til forbindelser med formel (I) vanligvis påvises ved IC50 -konsentrasjoner eller doser i området 250nM til 1 nM.
Da forbindelsen i eksempel 14 ble testet i henhold til ovennevnte m-vifrø-forsøk, ble den CDK2-inhiberende konsentrasjon målt som IC50 = 0,]46^M.
In vivø-effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan undersøkes ved standard teknikk, for eksempel ved å bestemme cytotoksisitet og inhibering av cellevekst.
Inhibering av cellevekst kan måles ved å merke celler med Sulforhodamin B (SRB), et fluorescerende fargestoff som farger proteiner og derfor gir et anslag over proteinmengden (dvs. antall celler) i en brønn (se Boyd, M. R.( 1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prae Oncol J0:1- 12). Måling av cellevekst ble utført på følgende måte;
Celler ble platet i passende medium i et volum på lOOuJ i 96-brønnsplater; media var Dulbecco's Modified Eagle-media for MCF-7, SK-UT-1B og SK-UT-1. Cellene fikk feste seg natten over, deretter ble inhibitorer tilsatt i forskjellige konsentrasjoner i DMSO (maksimalt 1 % DMSO (volum/volum)). For å finne antall celler før dosering ble en kontrollplate behandlet på samme måte, Cellene ble inkubert ved 37°C (5% CO2) i tre dager.
Etter tre dager ble TCA satt til platene til en endelig konsentrasjon på 16%
(volum/volum). Platene ble deretter inkubert i 1 time ved 4°C, supernatanten ble fjernet og platene vasket i springvann. Etter tørking ble 100|il SRB-farge (0,4% SRB i 1% eddiksyre) tilsatt i løpet av 30 minutter ved 37°C. Overskudd SRB ble fjernet, og platene ble vasket i 1 % eddiksyre. SRB som var bundet til protein, ble solubilisert i lOmM tris pH7,5 og ristet i 30 minutter ved romtemperatur. OD ble avlest ved 540nm, og den inhibitorkonsentrasjon som er nødvendig for inhibere veksten med 50%, ble bestemt fra et semilog-plot av inhibitor konsentrasjon mot absorbans. Den toksiske konsentrasjon ble fastsatt som den konsentrasjonen av forbindelse som ga en lavere optisk densitet enn den densitet som ble oppnådd når cellene ble platet ved forsøksstart.
Typiske IC50-verdier for forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som ble testet i SRB-forsøket, ligger i området ImM til lnM.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter et pyrimidinderivat med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in v/vø-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Preparatet kan være egnet for oral administrering, for eksempel en tablett eller en kapsel, for parenteral injeksjon (omfattende intravenøs, subkutan, intramuskulær, eller intravaskulær administrering eller infusjon) i form av en steril løsning, suspensjon eller emulsjon, for topisk administrering i form av en salve eller krem eller for rektal administrering i form av et suppositorium.
Preparatene ovenfor kan vanligvis fremstilles på konvensjonell måte ved bruk av konvensjonelle tilsetningsmidler.
Forbindelsen med formel (I) vil som regel administreres til et varmblodig dyr i en enhetsdose på 5-5000 mg pr. kvadratmeter kroppsareal, dvs. omtrent 0,1-100 mg/kg, og dette er vanligvis en effektiv terapeutisk dose. En doseringsform som en tablett eller en kapsel vil vanligvis inneholde for eksempel 1-250 mg aktiv bestanddel. Det gis fortrinnsvis en daglig dose på 1-50 mg/kg. Den daglige dosen vil imidlertid avhenge av hvem som behandles, administreringsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. Dette betyr at den behandlende lege kan avgjøre hva som er den optimale dose for den enkelte pasient.
I henhold til et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in v/vø-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, for anvendelse som et medikamant i terapeutisk behandling av menneske- eller dyrekroppen.
Vi har funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, er effektive inhibitorer av cellecyklus (antiproliferative midler), noe som antakelig skyldes deres CDK-inhiberende egenskaper. Det forventes derfor at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelige for fremstilling av medikamenter ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander som helt eller delvis er mediert av CDK-enzymer, dvs. forbindelsene kan benyttes for å inhibere CDK i et varmblodig dyr som har behov for slik behandling. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse muliggjør følgelig fremstilling av medikmenter anvendelige for å stoppe spredningen av ondartete celler, karakterisert ved inhibering av CDK-enzymer, dvs. forbindelsene kan benyttes for fremstilling av medikamneter for å frembringe en antiproliferativ virkning, som er helt eller delvis forårsaket av CDK-inhibering. Siden CDK er relatert til mange vanlige humane krefttyper, for eksempel leukemi og bryst-, lunge-, kolon-, rektal-, mage-, prostata-, blære-, bukspyttkjertel- og eggstokkkreft, forventes det at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, som medikament, har et stort bruksområde innen krefterapi. Det er forventet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme mot disse krefttypene. Det er dessuten forventet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme, som medikament, mot flere typer leukemi, maligne lymfomer og faste tumorer som karsinomer og sarkomer i vev som lever, nyre, prostata og bukspyttkjertel. Spesielt er det forventet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som medikament, vil hemme veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud. Mer spesielt er det forventet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, som medikament, vil hemme veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer som er relatert til CDK, spesielt tumorer hvor vekst og spredning i stor grad er betinget av CDK, noe som gjelder for eksempel visse tumorer i kolon, bryst, prostata, lunger, vulva og hud.
Det er ytterligere forventet at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er virksomme, som medikament, mot flere andre sykdommer som er forbundet med unormal celleproliferasjon, for eksempel gjelder leukemi, fibroproliferative og differensierende lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropati, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer som forårsaker retinal karproliferasjon.
I henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, for anvendelse som et medikament; og anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, ved fremstilling av et medikament som fremkaller en cellecyklus-inhiberende (antiproliferativ) virkning i et varmblodig dyr, for eksempel et menneske. Den inhiberende virkning består nærmere bestemt i at S-fasens start eller progresjon hindres ved gjennom inhibering av CDK2, CDK4 og/eller CDK6, spesielt CDK2.
I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av kreft (faste tumorer og leukemi), fibroproliferative og differensierende lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutt og kronisk nefropati, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt og kronisk inflammasjon, bensykdommer og okulære sykdommer som forårsaker retinal karproliferasjon, spesielt for behandling av kreft.
I et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, som definert ovenfor, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Forhindring av cellers DNA-syntese gjennom inhibering av prosesser som er viktige for initiering av S-fasen, som for eksempel CDK2-initiering, kan også utnyttes som beskyttelse av kroppens normale celler mot toksiske farmasøytiske midler som virker på cellecyklus. Inhibering av CDK2 eller CDK4 forhindrer progresjonen av cellecyklus i normale celler, og dette reduserer toksisiteten til farmasøytiske midler som påvirker S-fasen, G2 eller mitosen. Slik beskyttelse kan forhindre hårtap som er vanlig ved behandling med slike midler.
Eksempler på farmasøytiske midler som forårsaker hårtap og som brukes ved behandling av ondartete lidelser, omfatter alkyleringsmidler som ifosfamid og cyklofosfamid; antimetabolitter som methotrexat, 5-fluoruracil, gemcitabin og cytarabin; vincaalkaloider og analoger som vincristin, vinbalstin, vindesin, vinorelbin; taxaner som paclitaxel og docetaxel; topoisomerase I- inhibitorer som irintotecan og topotecan; cytotoksiske antibiotika som doxorubicin, daunorubicin, mitoksantron, actinomycin-D og mitomycin; og andre som f.eks. etoposid og tretinoin.
Forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, administreres sammen med én eller flere av de ovenfor nevnte farmasøytiske midler. I slike tilfeller kan forbindelsen med formel (I) administreres systemisk eller ikke-systemisk. Spesielt kan forbindelser med formel (I) administreres ikke-systemisk, for eksempel topisk.
Som nevnt ovenfor vil den dosen som er nødvendig for terapeutisk eller profylaktisk behandling av en celle-proliferativ sykdom, nødvendigvis være avhengig av hvem som behandles, administreringsmåten og alvorlighetsgraden av sykdommen som behandles. En enhetsdose i området for eksempel 1-100 mg/kg, fortrinnsvis 1-50 mg/kg antas å være passende.
Den CDK-inhiberende virkning som er definert ovenfor, kan oppnås ved behandling med en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, men det kan også benyttes én eller flere andre substanser og/eller behandlingsmetoder. Slik kombinasjonsbehandling kan utføres med samtidig, fortløpende eller separat administrering av de enkelte terapeutiske komponenter. Innen medisinsk onkologi benyttes vanligvis en kombinasjon av forskjellige behandlingsmetoder ved individuell kreftbehandling. Det kan i tillegg til den cellecyklus-inhiberende behandling som definert ovenfor, anvendes kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi som kombinasjonbehandling. Kjemoterapi omfatter tre hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) andre cellecyklus-inhiberende midler enn de som er definert ovenfor, som har lik eller forkjellig virkningsmekanisme; (ii) cytostatiske midler som antioøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxyfen), progestogener (for eksempel megestrolacetat), aromataseinhibitorer (for eksempel anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetat), LHRH-agonister og -antagonister (for eksempel goserelinacetat, luprolid), inhibitorer av testosteron-5a-dihydroreduktase (for eksempel finasterid), anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer som marimastat og inhibitorer av reseptorer for urokinase- plasminogenaktivator) og inhibitorer av vekstfaktor (vekstfaktorer omfatter for eksempel vekstfaktor utvunnet fra blodplater og hepatocellulær vekstfaktor, og inhibitorer av disse omfatter antistoffer mot vekstfaktor, antistoffer mot vekstfaktor-reseptorer, tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendes innen medisinsk onkologi, for eksempel antimetabolitter (for eksempel antifolater som methotrexat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, purin og adenosinanaloger, cytosin- arabinosid); antibiotika mot tumorer (for eksempel antracykliner som doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platinaderivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel "nitrogensennep" (nitrogen mustard), melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrosourea, tiotepa); antimitotiske midler (for eksempel vincaalkaloider som vincristin og taxoider som taxol, taxotere); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoxiner som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan). I henhold til dette aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk produkt som omfatter en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor, samt en av de ovennevnte forbindelser som virker mot tumorer, for kombinasjonsbehandling av kreft.
I tillegg til at forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter er anvendelige innen terapeutisk medisin, kan de også brukes som farmakologiske midler innen utvikling og standardisering av in vitro- og in v/vø-systemer for evaluering av cellecyklus-inhibitorers virkning i forsøksdyr som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, med andre ord brukes som midler i letingen etter nye terapeutiske midler.
Ovenfor er det beskrevet alternative og foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, samt farmasøytiske preparater, fremgangsmåter, metoder, anvendelser og fremstillingstrekk for medikamenter, som omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Oppfinnelsen illustreres med de følgende eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) temperaturer oppgis i grader Celsius (°C); arbeidsoperasjonene ble utført ved romtemperatur, dvs. ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) organiske løsninger ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat; avdampning av løsningsmiddel ble utført med en rotasjonsinndamper under redusert trykk (600-4000 Pascals; 4,5-30mmHg) ved temperaturer.opptil 60°C; (iii) kromatografi betyr flashkromatografi på silikagel; tynnskiktskromatografi (TLC) ble utført på silikagelplater; (iv) vanligvis ble reaksjonene fulgt med TLC og reaksjonstidene som oppgis er bare eksempler; (v) sluttproduktene ga tilfredsstillende protonspektra for nukleær kjernemagnetisk resonans (NMR) og/eller massespektra; (vi) de oppgitte utbytter er bare eksempler og vil sannsynligvis ikke være de samme etter optimalisering av fremgangsmåten; fremstillingsprosedyren ble gjentatt hvis mer materiale var nødvendig; (vii) eventuelle NMR-data oppgis som delta-verdier for de viktigste protoner, som deler pr. million (ppm) i forhold til den interne standard tetrametylsilan (TMS), ble bestemt ved 300 MHz, og om ikke annet er angitt, ble perdeuteriodimetylsulfoksyd (DMSO-d6) brukt som løsningsmiddel; (viii) kjemiske symboler har vanlig betydning; det benyttes SI-enheter og -symboler;
(ix) løsningsmiddelforhold oppgis som volum:volum (volum/volum); og (x) massespektra ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt under den kjemiske ioniseringen (CI), ved bruk av en "direct exposure probe"; hvor ioniseringen ble utført ved støtionisering (elektron impact; EI), hurtig atombeskytning (FAB) eller elektrospray (ESP); verdier for m/z er vanligvis bare oppgitt for ioner som angir hovedmassen; og hvis ikke annet er angitt, oppgis ionemassen som (MH)<+>;
(xi) forbindelser som inneholder asymmetrisk substituert karbon og/eller svovelatom er ikke undersøkt om ikke annet er oppgitt;
(xii) når en syntese er analog med en syntesemetode fra et tidligere eksempel, er det benyttet de samme millimolare forhold mellom ekvivalentene som tidligere;
(xvi) følgende forkortelser brukes:
THF tetrahydrofuran;
DMF Af.N-dimetylformamid;
DMFDMA dimetylformamid-dimetylacetal;
EtOAc etyl acetat;
MeOH metanol;
EtOH etanol;
DCM diklormetan; og
DMSO dimetylsulfoksyd.
xvii) når det henvises til en Isolute SCX-2 kolonne, menes det en ionebytterkolonne som adsorberer basiske forbindelser, dvs. et polypropylenrør som inneholder en sterk kationbytter-sorbent basert på benzensulfonsyre, som er brukt i henhold til instruksjonene fra International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ;
xviii) når det henvises til en Isolute amin-kolonne, menes det en ionebytterkolonne som adsorberer sure forbindelser, dvs. et polypropylenrør som inneholder aminosilan kovalent bundet til silikapartikler, som er brukt i henhold til instruksjonene fra International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, UK, CF82 7RJ; xix) når det henvises til en Chemelut-kolonnel, menes det en ekstraksjons-kolonne som fjerner vann, dvs. et polypropylenrør som inneholder diatoméjord, som er brukt i henhold til instruksjonene fra Varian, Harbor City, California, USA.
Eksempel 1
2-( 3- klorani1ino)- 4-( 2- mety1imidazo]- 5- v0pvrimidin
Natriumhydrid (45 mg av en 60% suspensjon i mineralolje, 1,12 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-2-metylimidazol (100 mg, 0,56 mmol) og 3-klorfenylguanidin (95 mg, 0,56 mmol) i tørr 1-butanol (4,0 ml) under nitrogen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter oppvarmet ved 126°C i 26 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble dispergert i vann (20 ml), eddiksyre (67|il) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med DCM (3x20 ml). Ekstraktene ble samlet og tørket (NaSCu), og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM / MeOH (100:0, økende i polaritet til 92:8), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 33 mg (21 %) i form av et fast stoff. NMR: 2,35 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,15 (s, 1H); m/z: 286.
Eksempel 2
2-( 3- kloranilino)- 4-( 1. 2- dimetvlimidazol- 5- yl) pvrimidin
5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-l,2-dimetylimidazol (metode 1; 111 mg, 0,58 mmol) og 3-klorfenylguanidin (97 mg, 0,58 mmol) ble behandlet som i eksempel 1, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 51 mg (29%) i form av et fast stoff. NMR: 2,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,68 (s, 1H); m/z: 300.
Eksempel 3
2- anilino- 4-( 2- metvlimidazol- 5- vl') pvrimidin
Natriumhydrid (167 mg av en 60% suspensjon i mineralolje, 4,18 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-2-metylimidazol (250 mg, 1,39 mmol) og fenylguanidin-hydrogenkarbonat (275 mg, 1,39 mmol) ble dispergert i tørr 1- butanol (10 ml) under nitrogen, og blandingen ble omrørt ved 126°C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ytterligere fenylguanidin-hydrogenkarbonat (275 mg, 1,39 mmol) og natriumhydrid (111 mg av en 60% suspensjon i mineralolje, 2,78 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 126°C i ytterligere 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet som beskrevet i eksempel 1 . hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 159 mg (46%) i form av et fast stoff. NMR: 2,33 (s, 3H), 6,92 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,36 (d, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,12 (s, 1H); m/z: 252.
Eksempel 4
4-( 2- metvlimidazo]- 5- vl)- 2-( 4- sulfamovlanilino') pyrimidin
Tionylklorid (2,0 ml) ble satt til 2-anilino-4-(2-metylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 3; 98 mg, 0,39 mmol) som var nedkjølt til 0°C under nitrogen. Klorsulfonsyre (104|j.l, 1,56 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning, og residuet ble behandlet med en blanding av THF (4,0 ml) og konsentrert vandig ammoniakkløsning (1,0 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med vann og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med destillert vann og tørket under vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 62 mg (48%). NMR: 2,33 (s, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,83 (s, 1H); m/z: 331.
Eksempel 5
2- anilino- 4-( 1. 2- dimetvlimidazol- 5- vl) pvrimidin
5-(3-dimetylaminoprop-2-enoyl)-l,2-dimetylimidazol (metode 1; 314 mg, 1,62 mmol) og fenylguanidin-hydrogenkarbonat (321 mg, 1,62 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 1, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 113 mg (26%) i form
av et fast stoff. NMR: 2,37 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 9,43 (s, 1H); m/z: 266.
Eksempel 6
4-( l, 2- dimetv1imidazol- 5- vl')- 2-( 4- sulfamovlanilino) pvrimidin
Tionylklorid (2,0 ml) ble satt til 2-anilino-4-(l ,2-dimetylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 5; 94 mg, 0,36 mmol) som var nedkjølt til 0°C under nitrogen. Klorsulfonsyre (94|il, 1,56 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Etter åt romtemperatur var oppnådd, ble blandingen omrørt i to timer og deretter oppvarmet ved 90°C i én time. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved inndampning, og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen. Det resulterende rå sulfonylklorid ble behandlet med en blanding av THF (4,0 ml), vann (2,0 ml) og konsentrert vandig ammoniakkløsning (1,0 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med vann (5 ml) og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med destillert vann og tørket under vakuum. Råproduktet ble deretter dispergert og omrørt i DCM (10 ml) som inneholdt noen få dråper MeOH. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med DCM og tørket under vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 67 mg (54%). NMR: 2,38 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,13 (s, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,88 (s, 1H); m/z: 345.
Eksempel 7
4-( l- benzvl- 2- metylimidazol- 5- vl)- 2-( 3- kloranilino) pvrimidin
Natriummetoksyd (36,8 mg, 0,68 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 1 - benzyl-5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-2-metylimidazol (metode 5; 153 mg, 0,57 mmol) og 3-klorfenylguanidin (106 mg, 0,62 mmol) i tørr 1-butanol (1,0 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer og ble deretter avkjølt. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakkløsning (97:3), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 73 mg (34%). NMR: 2,35 (s, 3H), 5,78 (s, 2H),
6,84-7,00 (m, 5H), 7,07 (t, 1H), 7,15-7,30 (m, 4H), 7,56-7,65 (m, 2H), 8,29 (d, 1H); m/z 374.
Eksempel 8
2-( 3- kloranilino")- 4- n-( 2- metoksvetvl') imidazol- 5- yllpvrimidin hvdroklorid
Trifluormetylsulfonsyreanhydrid (0,16 ml, 0,93 mmol) ble satt til en løsning av 2-metoksyetanol (73,7 ml, 0,88 mmol) og diisopropyletylamin (0,20 ml, 1,17 mmol) i DCM (1 ml) ved -20°C, og løsningen ble omrørt i 30 minutter. Denne blandingen ble deretter satt til en løsning av 2-(3-kloranilino)-4-(l-trifenylmetylimidazol-4-yl)pyrimidin (metode 2; 300 mg, 0,58 mmol) i DCM (5 ml) ved -20°C, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert og tørket, og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (99,5:0,5 , økende i polaritet til 96:4). Det rensede produkt ble oppløst i eter og behandlet med eterisk hydrogenklorid. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 132 mg (69%). NMR: 3,17 (s, 3H), 3,63 (t, 2H), 4,96 (t, 2H), 5,86 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,28-7,44 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); m/z: 330.
Eksempel 9
2-( 3- k] oranilino)- 4-( imidazol- 5- vl) pvrimidin
En blanding av 2-(3-klorani]ino)-4-(l-trifenylmetylimidazol-4-yl)pyrimidin (metode 2; 256 mg, 0,5 mmol) i MeOH (3 ml) og 2M saltsyre (1 ml) ble omrørt i 15 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (99,5:0,5 , økende i polaritet til 93:7), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 102 mg (75%) i form av et fast stoff. NMR: 6,95 (dd, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,48 (br s, 1H); m/z: 270..
Eksempel 10
2-( 3- klorani] ino)- 4- ri-( 2- fta] imidoetvl) imidazol- 5- yllpyrirnidin
2-ftalimidoetyl-triflat (660 mg, 2,04 mmol) ble satt til en løsning av 2-(3-kloranilino)-4-(l-trifenylmetylimidazol-4-yl)pyrimidin (metode 2; 1,00 g, 1,95 mmol) i DCM (5 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og MeOH (6 ml) og 2M saltsyre (1,5 ml) ble satt til residuet. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning og residuet ble ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering/vasket med vann og EtOAc og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 350 mg (40%) i form av et fast stoff. NMR: 3,81-3,96 (m, 2H), 4,77-4,92 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,63-7,80 (m, 6H), 7,92 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,50 (s, 1H); m/z: 443.
Eksempel 11- 12
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en metode som er analog til metoden i eksempel 10, ved bruk av passende utgangsmaterialer<1>, men under opparbeidelsen ble den organiske fasen separert, tørket, løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (99,5:0,5 , økende i polaritet til 93:7).
Eksempel 13
4- n-( 2- aminoetvOimidazol- 5- vl1- 2-( 3- kloranilino) pvrimidin
Hydrazinhydrat (54 ml, 1,73 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-(3-kloranilino)-4-[l-(2-ftalimidoetyl)imidazol-5-yl]pyrimidin (eksempel 10; 163 mg, 0,37 mmol) i EtOH (5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, de flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (90:10), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 69 mg (59%) i form av et fast produkt. NMR: 1,41 (brs, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,00-7,09 (m, 2H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 1H), 8,39 (d, 1H); m/z: 315.
Eksempel 14
2- anilino- 4-( l- mety] imidazol- 5- vl) pvrimidin
Natriummetoksyd (2,63 g, 48,7 mmol) ble satt til en løsning av 5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-l-metylimidazol (metode 4; 2,91 g, 16,2 mmol) og fenylguanidin-hydrogenkarbonat (3,52 g, 17,9 mmol) i 2-propanol (14 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (97:3), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 2,57 g (64%) i form av et fast stoff. M/z: 252.
Eksempel 15
4-( l- metv] imidazol- 5- vl)- 2-(, 4- su] famovlanilino) pyrimidin
Klorsulfonsyre (0,48 ml, 7,16 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-anilino-4-(l-metylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 14; 449 mg, 1,79 mmol) i tionylklorid (9 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble tørket under høyvakuum. 7M metanolisk ammoniakk (30 ml) ble satt til residuet, og
blandingen ble omrørt i 10 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 360 mg (61 %) i form av et fast produkt. NMR: 4,04 (s, 3H), 7,15 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,84-7,91 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 331.
Eksempel 16
2- { 4-[ AM3- metoksvpropvQsulfamovl1anilino 1 - 4- f l.- metvlimidazol- 5- vOpyrimidin
Klorsulfonsyre (0,22 ml, 3,18 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-anilino-4-(l-metylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 14; 200 mg, 0,80 mmol) i tionylklorid (4 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 15 minutter og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 20 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning og det faste residuet ble tørket under høyvakuum. Residuet ble dispergert i pyridin (3 ml) og avkjølt til -20°C, og deretter ble diisopropyletylamin (0,56 ml, 3,98 mmol) tilsatt, etterfulgt av 3-metoksypropylamin (0,16 ml, 1,60 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 30 minutter. EtOAc (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (15 ml) og deretter saltvann (15 ml). Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 2M metanolisk ammoniakk-løsning (100:0 , økende i polaritet til 85:15), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 89 mg (28%) i form av et fast produkt. NMR: 1,75 (m, 2H), 2,76 (q, 2H), 3,14. (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 403.
Eksempel 17- 25
De følgende forbindelser ble fremstilt ved en metode som er analog til metoden i eksempel 15, ved bruk av passende mellomprodukter.
Eksempel 26
4- fl. 2- dimetylimidazo1- 5- y] V2-( 4- fA^- r3-( pyrTolidin- 2- on- l- vl) propv11sulfamov p<y>rimidin
Eterisk hydrogenklorid (1 ml IM løsning, 1,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-{ N-[3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propyl]sulfamoyl} anilin (metode 13, 300 mg, 1,0 mmol) i MeOH (minimalt volum). Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og cyanamid (50 mg, 1,2 mmol) ble satt til residuet, etterfulgt av di metyl acetamid (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. 5-(3-dimetylaminoprop-2-enoyl)-l,2-dimetylimidazol (metode 1; 180 mg, 0,93 mmol) og natriummetoksyd (110 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i én time. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med EtOAc og vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket med (Na2S04) og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med kolonnekromatografi ved eluering med DCM og 7M metanolisk ammoniakk-løsning (96:4), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 220 mg (50%). NMR: 1,48-1,58 (m, 2H), 1,79-1,89 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 2,37 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,63 (s, 1H) 7.69 (d, 2H), 7,92 (d, 2H) 8,43 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); m/z: 470.
Eksempel 27
Den følgende forbindelse ble fremstilt ved en metode analog til metoden i eksempel 26, ved bruk av passende mellomprodukter
Eksempel 28
2- anilino- 4- n- etvl- 2- metylimidazol- 5- vl) pvrimidin
5-(3-dimetylaminoprop-2-en-]-oyl)-l-etyl-2-metylimidazol (metode 16; 2,10 g, 10,1 mmol), fenylguanidin-hydrogenkarbonat (2,2 g, 11,1 mmol) og natriummetoksyd (1,2 g, 22,2 mmol) ble dispergert i vannfri DMA (15 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i vann (50 ml). Løsningen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (2 x 50 ml) og deretter saltvann (2 x 50 ml) og tørket, og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering og lufttørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 1,48 g (53%) i form av et rødbrunt fast stoff. NMR 1,17 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,52 (q, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 9,35 (s, 1H); m/z 280.
Eksempel 29- 33
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 28.
Eksempel 34
4- n, 2- dimety] imidazol- 5- yl)- 2-( 4- mesvlaminoanilino) pvrimidin
Metansulfonylklorid (0,055 ml, 0,71 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l ,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-(4-aminoani]ino)pyrimidin (eksempel 165; 0,18 g, 0,64 mmol) og pyridin (0,052 ml, 0,64 mmol) i DCM (2,0 ml) som var avkjølt til 4°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og EtOAc. Den organiske fasen ble separert, flyktige forbindelser ble avdampet og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 7M metanolisk ammoniakk (96:4), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 0,15 g (65%) i form av et fast stoff. NMR: 2,36 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 9,37 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H); m/z 359.
Eksempel 35
4-( 1. 2- dimetylimidazol- 5- v])- 2- f4- rAf-( 2- metoksvetvl) sulfamoyllanilinolpvrimidin
Natrium f-butoksyd (1,04 g, 10,8 mmol) ble satt til en avgasset løsning av 2-amino-4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)pyrimidin (metode 26; 567 mg, 3 mmol), /V-(2-metoksyetyl)-4-jodbenzensulfonamid (metode 40; 1,54 g, 4,5 mmol), tris(dibenzylideneaceton)-dipalladium (0) (72 mg, 0,15 mmol) og 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftyl (102 mg, 0,15 mmol) i dioksan (36 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 80°C natten over. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, MeOH (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble overført til en Isolute SCX-2 kolonne. Etter elueringen med MeOH (10 x 30 ml), ble produktet eluert med 2% metanolisk ammoniakk (10 x 30 ml). Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og residuet ble oppløst i EtOAc (100 ml), vasket med vann (3 x 100 ml), deretter saltvann (100 ml) og tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 1,01 g (84%) i form av et skum. NMR 2,40 (s, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,00 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,71 (m, 4H), 8,36 (d, 1H); m/z 403
Eksempel 36- 72
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 35.
<1> Renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 95:5). 2 Renset med preparativ HPLC (med et stigende forhold H20:CH3CN fra 5:95, økende i polaritet til 95:5) som inneholdt 0,2%TFA, på en 21xl00mm C18 klonne (deaktivert med RPB-base) i løpet av 8 min. 3 Reaksjonsblandingen ble inndampet før vandig opparbeidelse ved EtOAc-ekstraksjon. Råproduktet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 92:8). 4 Reaksjonsblandingen ble inndampet før vandig opparbeidelse ved EtOAc-ekstraksjon. Råproduktet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ MeOH (98:2, økende i polaritet til 92:8). <5> Renset med flashkromatografi ved eluering med DCM / MeOH (100:0, økende i polaritet til 95:5). 6 Renset med flashkromatografi ved eluering med EtOAc / MeOH (100:0, økende i polaritet til 80:20). 7 Renset med flashkromatografi ved eluering med EtOAc / MeOH (100:0, økende i polaritet til 90:10).
Eksempel 73
4- ( 1. 2- dimetv] imidazol- 5- vlV2-( 4-( Af- r2- f2-
metoksvetoksv) etvllsulfamoyl lanilino) pvrimidin hydroklorid
IM eterisk hydrogenklorid (4 ml) ble satt til en løsning av 4-(l ,2-dimetylimidazol-5- yl)-2-(4-(yV-t-butoksykarbonyl)-N-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]sulfamoyl)
anilino)pyrimidin (metode 55; 77 mg, 0,14 mmol) i vannfri dioksan (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering, vasket med eter (2x10 ml) og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 65 mg (96%) i form av et gult, fast stoff. NMR 2,70 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 10,25 (s, 1H); m/z 447.
Eksempel 74- 75
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 73.
Eksempel 76
4-( 1. 2- dimetvlimida2o]- 5- vl)- 2-( 4- rA/-( 2- mesvletvl') sulfamovllanilinolpvrimidin
4-dimetylaminopyridin (3 mg, 0,025 mmol) og 3-methyoksypropylamin (200uJ, 2 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-(4-(fluorsulfonyl)anilino)pyrimidin (metode 59; 87 mg, 0,25 mmol) i NMP (1 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Residuet ble renset med preparativ LCMS (konstant flow på 5% volum/volum (35% NH3 i MeOH) med et stigende forhold H20:CH3CN (fra 5:95, økende i polaritet til 95:5) i løpet av 7,5 min), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 91 mg (81 %) i form av et fast stoff. NMR 2,38 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/z 451.
Eksempel 77- 79
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 76.
Eksempel 80
4- ri-( 2- metoksvetvl')- 2- metylimidazo]- 5- vll- 2-{ 4- rA7-(' tetrahydrofur- 2- vlmetyl') sulfamoyllanilinolpvrimidin
En blanding av 4-[l -(2-metoksyetyl)-2-mety]imidazol-5-y]]-2-N-(4-fluorsulfonylanilino)pyrimidin (metode 60; 200 mg, 0,51 mmol) og dimetylaminopyridin i polystyren (800 mg: 1,6 mmol/g harpiks) i 1-metyl-2-pyrrolidon (4 ml) ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Tetrahydrofurfurylamin (258 mg, 2,55 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 40 timer, deretter ved 100°C i 48 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / MeOH (99:1, økende i polaritet til 96:4), hvilket ga 120 mg renset produkt som ble utgnidd med eter, oppsamlet ved filtrering og tørket ved 80°C under vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 55 mg (23%). NMR 1,52 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,74 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,70 (d, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,79 (s, 1H); m/z 473.
Eksempel 83
4-( 1- etvl- 2- metv1imidazol- 5- vl)- 2- f4-( A7-( hvdroksvety1) su1famovl) anilino) pyrirnidin
Klorsulfonsyre (150|iL, 2,16 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 2-anilino-4-(l-etyl-2-metylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 28; 150 mg, 0,54 mmol) i tionylklorid (3 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter oppvarmet ved 90°C i 90 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning og residuet ble tørket under høyvakuum (<2mmHg) i 1 time. Det resulterende faste stoff ble plassert under nitrogen, og en løsning av etanolamin (494 mg, 8,1 mmol) i MeOH (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og flyktige forbindelser ble avdampet i vakuum. Vann (20 ml) ble tilsatt, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (2x10 ml) og eter (2x10 ml) og tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 177 mg (81%) i form av et beige, fast stoff. NMR 1,22
(t, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,38 (q, 2H), 4,63 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 9,85, (s, 1H); m/z 403
Eksempler 84- 125
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 83.
Eksempel 126
4-( l- etvl- 2- metvlimidazol- 5- vl')- 2- f4- fA/- r2-( 2- hvdroksvetoksv') etv11su] famoy] lanilino) p<y>rimidin
Klorsulfonsyre (150uJ, 2,16 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 2-anilino-4-(l-etyl-2-metylimidazol-5-yl)pyrimidin (eksempel 28; 150 mg, 0,54 mmol) i tionylklorid (3 ml) som var avkjølt til 0°C, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter oppvarmet ved 90°C i 90 minutter. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og det resulterende faste stoff ble satt under for høyvakuum (<2mmHg) i 1 time. Det faste stoffet ble deretter plassert under nitrogen, og en løsning av 2-(2-aminoetyl)etanol (114 mg, 1,08 mmol) og dietylmetylamin i MeOH (3 ml) ble forsiktig tilsatt. Løsningen ble omrørt i 30 minutter, og flyktige forbindelser ble avdampet. Vann (20 ml) ble tilsatt, og det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (2x10 ml). Residuet ble oppløst i MeOH (5 ml) og overført til en lsolute amin-kolonne, så eluert med MeOH (30 ml), og fraksjonene som inneholdt produkt ble inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 190 mg (79%) i form av et beige, fast stoff. NMR 1,18 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,15 (m, 7H), 4,38 (q, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,89 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,82 (s, 1H); m/z 447.
Eksempel 127- 144
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 126.
Eksempel 145
5- brom- 4- n. 2- dimety] imidazol- 5- vl)- 2-( 4- rA7- f2- metoksyetvl') sulfamoy] 1anilino) pyrimidin
Brom (8pJ, 0,14 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-{4-[A7-(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin (eksempel 35; 52 mg, 0,13 mmol) i iseddik (2 ml) som var oppvarmet til 60°C. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer, deretter ble løsningsmidlet fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i DCM (20 ml), vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml), tørket (Chemelut-kolonne 1005) og renset med flashkromatografi ved eluering med DCM/ 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 97:3), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 37 mg (60%) i form av et hvitt skum. NMR 2,40 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,00 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H); m/z 483.
Eksempel 146- 148
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 145.
Eksempel 149
5- klor- 4- n- etvl- 2- metylimidazo1- 5- y] V2-{ 4- rAr-( 2- metoksvetyl) sulfarnov11anilino) pyrimidin
N-klorsuccinimid (80 mg, 0,6 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l-etyl-2-metylimidazol-5-yl)-2-{4-[A?-(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin (eksempel 37; 208 mg, 0,5 mmol) i iseddik (5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet ble oppløst i DCM (30 ml)og vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (20 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (20 ml). DCM-ekstraktene ble samlet og tørket (Chemelut-kolonne 1005), og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 97:3), hvilket" ga et utbytte av tittelforbindelsen på 110 mg (44%) i form av et hvitt skum. NMR 1,24 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,09 (q, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,49 (s, 1H); m/z 451.
Eksempel 150- 153
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 149.
Eksempel 154
4-( l, 2- dimetylimidazol- 5- vl)- 2-{ 4- rA/-( 23- dihydroksvpropy]) sulfamovllani1ino) pvrimid
Vann (0,5 ml), etterfulgt av TFA (2,5 ml), ble satt til en løsning av 4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-{4-[A/-(2,2-dimetyl-l,3-dioksalon-4-y]metyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin (eksempel 38, 119 mg, 0,26 mmol) i DCM (2 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet, og IM eterisk hydrogenklorid (5 ml) og eter (20 ml) ble satt til residuet. Det resulterende utfelte stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum. Det faste stoffet ble dispergert i MeOH (2 ml), IM vandig litiumhydroksyd-løsning (2 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble overført til en Isolute SCX-2 kolonne, vasket med MeOH (10 x 15 ml) og produktet ble eluert med 2% metanolisk ammoniakk (5x15 ml). Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 66 mg (61 %) i form av et hvitt, fast stoff. NMR 2,38 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,48 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,90 (s, 1H); m/z 419.
Eksempel 155
5- k1or- 4-( l, 2- dimetvlimidazol- 5- ylV2-(' 4- su1famoylarii] ino) pvrirriidin
En blanding av 5-klor-4-(l ,2-dimety]imidazo]-5-yl)-2-{4-[A7-(f-buty])sulfamoy]] anilino}pyrimidin (eksempel 60; 116 mg, 0,267 mmol), trifluoreddiksyre (2,7 ml), vann (0,3 ml) og anisol (145uJ, 1,34 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter inndampet og residuet ble behandlet med vann og eter. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og eter og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 87 mg (86%) i form av et hvitt, fast stoff. NMR : 2,4 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,15 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,6 (s, 1H), 10,11 (s, lH);m/z378 (M-H)\
Eksempel 156
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 155.
Eksempel 157
5- brom- 4-( l- metylimidazol- 5- vl)- 2-( 4- sulfamovlanilino) pyrimidin
Brom (75,5 mg, 0,47 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l-metylimidazol-5-yl)-2-(4-sulfamoylanilino)pyrimidin (eksempel 15; 0,14 g, 0,42 mmol) og natriumacetat (41,7 mg, 0,51 mmol) i eddiksyre (4 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Flyktige forbindelser ble avdampet, og residuet ble ekstrahert med EtOAc og mettet vandig kalium hydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble separert og tørket. Residuet ble preadsorbert til silikagel og renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 2% metanolisk ammoniakk (9:1), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 91 mg (52%). NMR 10,14 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,90-7,69 (m, 4H), 7,17 (s, 2H), 3,84 (s, 3H); m/z 409.
Eksempel 158
2-( 3- kloranilino)- 4- ri-( 2- acetamidoetvl) imidazol- 5- vllpyrimidin
Eddiksyreanhydrid (0,58uJ, 1,0 mmol) ble satt til løsning av 2-(3-kloranilino)-4-[l-(2-aminoetyl)imidazol-5-yl]pyrimidin (eksempel 13; 0,30 g, 0,63 mmol) i pyridin (2 ml) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. 7M metanolisk ammoniakk (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml). Fellingen ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble preadsorbert til silikagel og renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ 2% metanolisk ammoniakk (11:1), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 88 mg (39%) i form av et hvitt, fast stoff. NMR 9,68 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 4,56-4,46 (m, 2H), 3,44-3,37 (m, 2H), 1,80 (s, 3H); m/z 357.
Eksempel 159
Den følgende forbindelse ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 158, ved bruk av et passende sulfonylklorid istedenfor eddiksyreanhydrid.
Eksempel 160
4-( 1. 2- dimetvlimidazol- 5- vl)- 2-[ 4-( Ar- metvlsulfamovl) aiiilino1pvrimidin
Af-metyl-4-aminobenzensulfonamid (metode 110; 250 mg, 1,3 mmol) ble oppløst i MeOH (3 ml), og IM HC1 i eter (1,3 ml, 1,3 mmol) ble tilsatt. Cyanamid (68 mg, 1,6 mmol) ble tilsatt sammen med DMA (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 30 min. Til dette ble det tilsatt 5-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oyl)-l ,2-dimetylimidazol (metode 15; 230 mg, 1,2 mmol) og natriummetoksyd (150 mg, 2,6 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 180°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet. Det faste stoffet ble utgnidd med varm DMF og filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum og renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 85:15), hvilket ga et hvitt, fast stoff som ble behandlet med acetonitril, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på (84 mg, 20%) i form av et fast stoff . NMR: 2,38 (d, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,19 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 9,91 (s, lH);m/z 359.
Eksempel 161- 164
De følgende forbindelser ble syntetisert ved en metode analog til eksempel 160.
Eksempel 165
4- n. 2- dimetylimidazol- 5- yl)- 2-( 4- aminoanilino) pvrimidin
Natriumhydroksyd (1,2 g, 3,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-(4-acetamidoanilino)pyrimidin (eksempel 164; 1,25 g, 3,88 mmol) i isopropanol (12 ml) og vann (0,5 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og EtOAc. Den organiske fasen ble separert og flyktige forbindelser ble avdampet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 7M metanolisk ammoniakk (96:4), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på (0,75 g, 69%) i form av et brunt, fast stoff. NMR: 2,33 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,75 (brs, 2H), 6,51 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,90 (s, 1H); m/z 281.
Fremstilling av utgangsmaterialer;
Utgangsmaterialene i eksemplene ovenfor er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles med kjente metoder. De følgende metoder er eksempler på fremstilling av noen av utgangsmaterialene som er benyttet i eksemplene ovenfor, og skal ikke anses som begrensende for oppfinnelsen.
Metode 1
5- ( 3- dimetvlaminoprop- 2- enoyl)- 1. 2- dimetvlimidazol
5-(3-dimetylaminoprop-2-enoyl)-2-metylimidazol (350 mg, 1,95 mmol) ble dispergert i DMFDMA (14 ml), og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 100°C i 56 timer. Overskudd av DMFDMA ble fjernet ved inndampning, og residuet ble renset med kromatografi ved eluering med DCM / MeOH (94:6), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 111 mg (29%) i form av et fast stoff. NMR (CDCI3): 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,50 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H); m/z: 194.
Metode 2
2-( 3- k] oranilinoV4- n- trifenvlmetvlimidazol- 4- yl) pvrimidin
4-(3-dimetylaminoprop-2-en-l-oy])-l-trifeny]mety]imidazol (metode 3) ble behandlet med 3-klorfenylguanidin under betingelser analoge med eksempel 7, hvilket ga tittelforbindelsen. M/z: 514.
Metode 3
4-( 3- dimetvlaminoprop- 2- en- l- ovl)- l- trifenvlmetvlimidazol
En suspensjon av 4-acetyl-l-trifenylmetylimidazol (metode 6; 11,9 g, 33,9 mmol) i DMFDMA (30 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Løsningen ble avkjølt, og fellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 10,7 g (78%). M/z: 408.
Metode 4- 5
De følgende forbindelser ble fremstilt i samsvar med metode 3.
Metode 6
4- acetvl- l- trifenvlmetylimidazol
En løsning av 4-(l-hydroksyetyl)-l-trifenylmetylimidazol (metode 10; 30,5 g, 86 mmol) i dioksan (500 ml) ble oppvarmet til 100°C. Mangandioksyd (63,6 g, 0,73 mol) ble tilsatt porsjonsvis, slik at svakt tilbakeløp ble opprettholdt. Blandingen ble noe avkjølt og uorganiske faste stoffer ble fjernet ved filtrering. Flyktige forbindelser ble fjernet fra filtratet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 30,3 g (99%) i form av et fast produkt. NMR: 2,55 (s, 3H), 7,04-7,40 (m, 15H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).
Metode 7- 8
De følgende forbindelser ble fremstilt i samsvar med metode 6.
Metode 9
5-( l - hydroksyetyP- 1 - metylimidazol
Metylmagnesiumbromid (100 ml 3M løsning i dietyleter, 0,30 mol) ble satt dråpevis til en løsning av 5-formyl-l-metylimidazol (14,5 g, 0,13 mol) i THF (750 ml) som var avkjølt til -20°C, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under 3°C. Når blandingen hadde oppnådd romtemperatur, ble vann (150 ml) forsiktig tilsatt. Den vandige blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble tørket og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 14,4 g (88%) i form av et fast produkt. NMR: 1,41 (d, 3H), 4,65-4,77 (m, 1H), 4,96-5,11 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,47 (s,lH).
Metode 10- 11
De følgende forbindelser ble fremstilt i samsvar med metode 9.
Metode 12
l- benzvl- 5- formvl- 2- metvlimidazol
Benzylbromid (21,4 ml, 0,18 mol) ble satt forsiktig til en blanding av 4-formyl-2-metylimidazol (18,1 g, 0,16 mol) og kaliumkarbonat (45,0 g, 0,33 mol) i DMF (100 ml) ved 0°C. Etter at reaksjonsblandingen hadde oppnådd romtemperatur, ble blandingen ekstrahert med EtOAc og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, og den organiske fasen ble deretter separert og tørket. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 32,0 g (99%) i form av en råblanding av regioisomerer. M/z: 201.
Metode 13
4-{ A^ 3-( Pvrrolidin- 2- on- l- vl) propvllsuIfamovl) anilin.
Sulfanilylfluorid (6,5 g, 37,1 mmol), 3-(pyrrolidin-2-on-l-yl)propylamin (5,79 g, 40,8 mmol) og trietylamin (5,69 ml, 40,8 mmol) i n-butanol (15 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 10 timer. Blandingen ble avkjølt, silika ble tilsatt og flyktige forbindelser ble avdampet. Residuet ble renset med kromatografi ved eluering med DCM / MeOH (100:0, økende i polaritet til 90:10), hvilket ga tittelforbindelsen. m/z: 297.
Metode 14
Den følgende forbindelse ble fremstilt i samsvar med metode 13.
Metode 15
5-( 3- dimetvlaminoprop- 2- en- l - oyl)- l . 2- dimetvlimidazol
2-metyl-4-acetylimidazol (129 g, 1,04 mol) ble oppløst i en blanding av DMF (900 ml) og DMF.DMA (1,51), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer under nitrogenatmosfære. Produktet krystalliserte da reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med DMF.DMA og deretter eter, og ble tørket under vakuum ved 40°C, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 115 g (57%) i form av et svakt brunt, krystallinsk stoff. NMR 2,13 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,56 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,53 (s, 1H); m/z 194.
Metode 16- 25
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 15.
Metode 26
2- amino- 4-( l, 2- dimetvlimidazol- 5- vl) pyrimidin
5-(3-dimety]aminoprop-2-en-l-oy])-l,2-dimety]imidazol (metode 15; 2,8 g, 14,5 mmol) og guanidinhydroklorid (3,5 g, 36,3 mmol) ble dispergert i 1 -butanol (30 ml). Natriummetoksyd (3,1 g, 58 mmol) ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, preadsorbert til silikagel og renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 95:5), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 2,3 g (84%). NMR 2,16 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,52 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,17 (d, 1H); m/z 190.
Metode 27- 32
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 26.
Metode 33
l-( TrifenvlmetvlV2- mety]- 4-( 2- hydroksvetvl) irnidazol
Trifenylmetylklorid (24,5 g, 88 mmol) i DMF (100 ml) ble i løpet av 1 time satt dråpevis til en løsning av 2-metyl-4-(2-hydroksyetyl)imidazol (10 g, 80 mmol) og trietylamin i DMF (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og deretter ble flyktige forbindelser fjernet ved inndampning. Det resulterende faste stoff ble utgnidd med vann (3 x 500 ml) og eter (200 ml), oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 23,7 g (80%) i form av et blekgult, fast stoff. NMR 1,43 (d, 3H), 1,62 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 4,80 (q, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,13 (m, 6H), 7,37 (m, 9H); m/z 369.
Metode 34
1 -( Tri fen yl met yl) - 2- met yl - 4- acet yl i mi d azol l-(Trifenylmetyl)-2-metyl-4-(2-hydroksyetyl)imidazol (metode 33; 23,7 g, 64 mmol) ble dispergert i kloroform (180 ml) under nitrogen. Aktivert mangan(IV)oksyd (27,8 g, 320 mol) ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, så filtrert gjennom en pute av diatoméjord som deretter ble grundig vasket med kloroform. Filtratet ble inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 23,4 g (100%) i form av et blekgult pulver. NMR 1,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 7,13 (m, 6H), 7,37 (m, 9H), 7,52 (s, 1H); m/z 367.
Metode 35
1 - etyl- 2- metvl- 5- acetvlimidazol
Etyltriflat (11 ml, 83,2 mmol) ble i løpet av 15 minutter satt dråpevis til en løsning av 1 -(trifenylmetyl)-2-metyl-4-acetylimidazol (metode 34; 23,4 g, 64 mmol) i DCM (300 ml), og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med DCM (100 ml) og ekstrahert med IM vandig sitronsyreløsning (5 x 75 ml). De vandige ekstrakter ble samlet, gjort basisk med fast natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med DCM (5 x 75 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørket og inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 8,59 g (88%) i form av en blekgul olje. NMR 1,32 (t, 3H), 2,41 (s, 6H), 4,29 (q, 2H), 7,68 (s, 1H); m/z 153.
Metode 36
l-( 2- metoksvety])- 2- metvl- 5- acetvlimidazol
En løsning av 2-metoksyetyltriflat (6 mmol som ble fremstilt.fra 2-metoksyetanol og trifluormetansulfonsyreanhydrid etter metoden som er beskrevet i Svnthesis 1982 85) i DCM (20 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 1 -(trifenylmetyl)-2-metyl-4-acetylimidazol (metode 34; 1,5 g, 4 mmol) i DCM (5 ml), og blandingen ble omrørt i 40 timer ved romtemperatur. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et fast stoff (2,4 g) som ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM / MeOH (100:0, økende i polaritet til 95:5), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 660 mg (88%) i form av et fast stoff. NMR (CDC13) 1,31 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 6,87 (s, 1H); m/z 183.
Metode 37
1 -( 1 - buten- 4- yiy2- metvl- 5- acetvlimidazol
Tittelforbindelsen ble syntetisert i samsvar med metode 36 ved bruk av triflat fremstilt fra cyklopropanmetanol. Flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ MeOH (100:0, økende i polaritet til 96:4) ga tittelforbindelsen i form av en olje. NMR (CDC13) 2,43 (m, 8H), 4,32 (t, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 7,69 (s, 1H); m/z 179.
Metode 38
{ A?- r2-( metoksvmetoksv) etyl) lkarbamovloksymetvllfenvl
Klormetylmetyleter (5 ml, 65 mmol) ble satt forsiktig til en løsning av [ N-( 2-hydroksyetyl)karbamoyloksymetyl]fenyl (6,45 g, 33 mmol) og diisopropyletylamin (12 ml, 70 mmol) i DCM (50 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble oppløst i EtOAc (100 ml), vasket med IM vandig sitronsyreløsning (2 x 50 ml), så med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (50 ml) og deretter med saltvann (50 ml), ble tørket og inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 7,64 g (97%) i form av en fargeløs olje. NMR 3,34 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,60 (s, 3H), 5,14 (m, 3H), 7,34 (m, 5H); m/z 262 (M+Na)<+>.
Metode 39
A^ 2-( Metoksvmetoksv) etyll- 4- jodbenzensulfonamid
En suspensjon av {A7-[2-(metoksymetoksy)etyl)]karbamoyloksymetyl}fenyl (metode 38, 2,4 g, 10 mmol) og 10% palladium på karbon (300 mg) i THF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble plassert under nitrogen. Trietylamin (1 ml, 7,5 mmol) og 4-jodfenylsulfonylklorid (1,82 g, 6 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av EtOAc (30 ml) og IM vandig sitronsyreløsning (30 ml). Fasene ble separert og den vandige fasen ble vasket med EtOAc (30 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med IM vandig sitronsyreløsning (2 x 30 ml), deretter saltvann (30 ml), ble så tørket, og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 2,18 g (98%) i form av et voksaktig, fast stoff. NMR 3,15 (q, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,96 (t, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,90 (d, 2H); m/z 370 (M-H)-.
Metode 40
Ar-( 2- metoksyetvl)- 4- jodbenzensu] fonamid
En løsning av 4-jodfenylsulfonylklorid (3,64 g, 12 mmol) i DCM (30 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 2-metoksyetyl amin (1,3 ml, 15 mmol) og trietylamin (2 ml, 15 mmol) i DCM (60 ml) som var avkjølt med isbad til 0°C. Etter at blandingen hadde oppnådd romtemperatur, ble den omrørt i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, og den resulterende olje ble oppløst i EtOAc (100 ml), vasket med IN vandig sitronsyreløsning (2 x 100 ml), deretter saltvann (100 ml), og ble så tørket. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 4,1 g (100%) i form av en klar olje. NMR 3,12 (2H, q), 3,28 (3H, s), 3,44 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,57 (2H, d), 7,81 (2H, d); m/z: 342.
Metode 41- 53
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 40.
Metode 54
A^- r- butoksvkarbonvl- 4- iodbenzensulfonamid
En løsning av di-Z-butyldikarbonat (10 g, 46 mmol) i DCM (80 ml) ble i løpet av 15 minutter satt dråpevis til en omrørt løsning av 4-jodbenzensulfonamid (11,3 g, 40 mmol), 4-dimetylaminopyridin (488 mg, 4 mmol) og trietylamin (6,2 ml, 44 mmol) i DCM (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og løsningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i EtOAc (240 ml), vasket med IM vandig sitronsyreløsning (2 x 160 ml), deretter saltvann (160 ml), ble så tørket, og løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et oransje, fast stoff. Råproduktet ble omkrysta] li sert fra EtOAc / isoheksan, oppsamlet ved filtrering, vasket to ganger med isoheksan og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 10,25 g (67%) i form av off-hvite krystaller. NMR 1,40 (s, 9H), 7,71 (d, 2H), 7,90 (d, 2H); m/z 382 (M-H)'.
Metode 55
4-( 1. 2- dimetvlimidazol- 5- vlV2- f4-( A;- fr- butoksvkarbonvn- Ar- r2-( 2-metoksvetoksvletvllsulfamovl 1 anilino) pvrimidin
2-(2-metoksyetoksy)etanol (50|il, 0,4 mmol), og deretter diisopropyl-azodikarboksylat (0,1 ml, 0,4 mmol), ble satt til en omrørt løsning av 4-(l ,2-dimetylimidazol-5-yl)-2-{4-[A7-(f-butoksykarbonyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin (eksempel 36; 90 mg, 0,2 mmol) og trifenylfosfin (105 mg, 0,4 mmol) i vannfri THF (4 ml)ved 0°C
under nitrogen. Etter at reaksjonsblandingen hadde oppnådd romtemperatur, ble den omrørt i 1 time. Blandingen ble hellet direkte i en Isolute SCX-2 kolonne og ble eluert med MeOH (8x15 ml). Deretter ble produktet eluert med 2% metanolisk ammoniakk (6x15 ml). Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble oppløst i EtOAc (25 ml), vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (2 x 25 ml) og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 77 mg (71%) i form av en gul olje. NMR 1,38 (s, 9H), 2,49 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,40 (d, 1H); m/z 547.
Metode 56- 57
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 55.
Metode 58
4- Jodbenzensulfonyl fluorid
18-Crown-6 (0,5 g) og kaliumfluorid (11,6 g, 200 mmol) ble satt til en løsning av jodbenzensulfonylklorid (30,3 g, 100 mmol) i acetonitril (100 ml), og suspensjonen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Uoppløselige forbindelser ble fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved inndampning. Residuet ble oppløst i EtOAc (300 ml), vasket med vann (2 x 150 ml), deretter saltvann (100 ml) og ble så tørket, og
løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 27,54 g (96%) i form av et hvitt, fast stoff. NMR 7,70 (d, 2H), 8,01 (d, 2H); m/z 286.
Metode 59
4-( l, 2- dimetvlimidazol- 5- vl)- 2- r4-( fluorsulfonvl) anilinolpvrimidin
Cesiumkarbonat (2,3 g, 7,2 mmol) ble satt til en avgasset løsning av 2-amino-4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)pyrimidin (metode26; 756 mg, 4 mmol), 4-jodsulfonylfluorid (metode 58; 1,50 g, 5,2 mmol), tris(dibenzylideneaceton)dipaHadium (0) (92 mg, 0,18 mmol) og 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,r-binaftyl (124 mg, 0,18 mmol) i dioksan (36 ml), under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med DCM (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, vasket med saltvann (50 ml) og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble preadsorbert til silikagel og renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 97:3), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 984 mg (71%) i form av et blekgult, fast stoff. NMR 2,38 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,47 (d, 1H), 10,32 (s, 1H); m/z 348.
Metode 60
4- n-( 2- metoksyetvl)- 2- metylimidazol- 5- vn- 2- N-( 4- fluorsulfonylanilino) pvrimidin
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter metode 28 (analog til metode 59, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble inndampet før vandig opparbeidelse og ekstraksjon ble med EtOAc.) Råproduktet ble renset med kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med DCM / MeOH (98:2, økende i polaritet til 96:4). NMR: (CDC13) 2,52 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,96 (d, 2H),8,41 (d, 1H); m/z 392.
Metode 61
2- amino- 5- brom- 4-( l, 2- dimetvlimidazol- 5- vl) pvrimidin
Tittelforbindelsen ble syntetisert etter metode 26 (analog til metoden i eksempel 145, bortsett fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1,5 timer, fortynnet med vann og gjort basisk med 2M vandig natriumhydroksyd-løsning). Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuumovn ved 60°C. NMR: 2,38 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,84 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); m/z 269.
Metode 62
A7-( 2- metoksvetyl')- A,- metvl- 4- jodbenzensulfonamid
Natriumhydrid (144 mg, 3,6 mmol) ble satt porsjonsvis til en løsning av N-{ 2-metoksyetyl)-4-jodbenzensulfonamid (Metode 40,1 g, 3 mmol) i THF (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Jodmetan (230|il, 3,6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. Vann (30 ml) ble forsiktig tilsatt og blandingen ble ekstrahert med eter (40 ml). De samlede organiske skikt ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket, og flyktige forbindelser ble avdampet. Residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med isoheksan/EtOAc (100:0, økende i polaritet til 10:1), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 730 mg (69%) i form av en klar olje. NMR 2,78 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,45 (t, 3H), 7,42 (d, 2H), 7,80 (d, 2H); m/z 356.
Metode 63- 64
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 62.
Metode 65
4- mesvlbrombenzen
Til en løsning av 4-bromtioanisol (22,3 g, 11 mmol) i DCM (250 ml) ble det tilsatt m-klorperoksybenzosyre (40 g, 23 mmol) i porsjoner på 10 g. Fellingen ble fjernet ved filtrering og vasket med DCM. Filtratet ble inndampet i vakuum, og det resulterende faste stoff ble omkrysta! li sert med EtOH (ca. 180 ml), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 11,7 g (45%) i form av fargeløse krystaller. Sm.p. 103-106°C.
Metode 66
A^ 3- morfoIinopropyl)- 4- jodbenzensulfonamid
4-Jodfenylsulfonylklorid (3,03 g, 10 mmol) i DCM (30 ml) ble i løpet av 15 minutter satt dråpevis til en løsning av 4-(3-aminopropyl)morfolin (1,75 ml, 12 mmol) og trietylamin (1,7 ml, 12 mmol) i DCM (50 ml), avkjølt i isbad. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt og fasene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket (Chemelut-kolonne 1010) og inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 4,10 g (100%) i form av et beige, fast stoff. NMR 1,70 (m, 2H), 2,43 (m, 6H), 3,14 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,85 (d, 2H); m/z 411.
Metode 67
l- r3-( A7. A;- dimetylamino) propvltiol- 4- brombenzen
3-(dimetylamino)propylkloridhydroklorid (3,48 g, 22 mmol) ble satt porsjonsvis til en suspensjon av 4-bromtiofenol (3,78 g, 20 mmol) og kaliumkarbonat (5,52 g, 40 mmol) i DMF (40 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann (3 x 100 ml), tørket (Chemelut-kolonne 1010) og inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 5,25 g (96%) i form av en blekgul olje. NMR 1,76 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,35 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,38 (d, 2H); m/z 276.
Metode 68
l- f3. 3. 3- trifluorpropvltio)- 4- brombenzen
3-brom-l,l,l-trifluorpropan (640|jL, 6 mmol) ble satt til en blanding av 4-bromtiofenol (945 mg, 5 mmol) og kaliumkarbonat (760 mg, 5,5 mmol) i DMF (5 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 40°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 30 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann (3 x 30 ml), tørket (Chemelut-kolonne 1010) og inndampet,
hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 1,36 g (95%) i form av en blekgul olje. NMR 2,56 (m, 2H), 3,13 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,51 (d, 2H); m/z 285 (M<+>).
Metode 69
1 -( 1 - butvltio)- 4- brombenzen
Tittelforbindelsen ble syntetisert i samsvar med metode 68. NMR 0,85 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,46 (d, 2H); m/z 244 (M<+>).
Metode 70
l- r3-( Ar. A7- dimetylamino) propvlsulfonvn- 4- brombenzen
Okson (14 g, 23 mmol) ble satt til en løsning av l-P-tN./V-dimetylamino) propyltio]-4-brombenzen (metode 67; 5,24 g, 19,1 mmol) i MeOH (150 ml) og vann (30 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble overført til en Isolute SCX-2 kolonne og vasket med MeOH (6 x 40 ml), og produktet ble eluert med 2% metanolisk ammoniakk (10 x 40 ml). Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med DCM/ 2% metanolisk ammoniakk (100:0, økende i polaritet til 94:6), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 4,68 g (80%) i form av en blekgul olje. NMR 1,62 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,19 (t, 2H), 3,32 (m, 2H), 7,81 (m, 4H); m/z 306.
Metode 71
l-( 3. 3, 3- trifluorpropvlsulfonvl)- 4- brombenzen
Okson (3,7 g, 6 mmol) ble satt til en løsning av l-(3,3,3-trifluorpropyltio)-4-brombenzen (metode 68 1,36,4,75 mmol) i MeOH (25 ml) og vann (5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. MeOH ble avdampet, vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med DCM. Ekstraktene ble tørket (Chemelut-kolonne CE1005) og løsningsmiddelet ble fjernet ved inndampning, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 1,43 g (95%) i form av et hvitt, fast stoff. NMR 2,62 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 7,86 (s, 4H);m/z316(M<+>).
Metode 72
1 -( 1 - butvlsulfonvl V4- brombenzen
Tittelforbindelsen ble syntetisert i samsvar med metode 69 (analog til metode 71). NMR: 0,80 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,86 (d, 2H);
m/z 276 (M<+>).
Metode 73
3- metoksv- 1 - propanol metansulfonat
Metansulfonylklorid (1,75 ml, 22 mmol) ble satt til en løsning av 3-metoksy-l-propanol (1,81 g, 20 mmol) og trietylamin (3,35 ml, 24 mmol) i DCM (40 ml) som var avkjølt i isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. DCM (25 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt, fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (25 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket (Chemelut-kolonne CE1010) og inndampet, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 3,25 g (97%) i form av en blekgul olje. NMR 2,00 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 4,38 (t,2H).
Metode 74
l-( 3- metoksypropylsulfonyl)- 4- brombenzen
Kaliumkarbonat (2,8 g, 20 mmol) ble satt til en løsning av 3-metoksypropan-l-yl metansulfonat (metode 73; 3,25 g, 19,3 mmol) og 4-bromtiofenol (3,48 g, 18,4 mmol) i DMF (30 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (50 ml) og saltvann (2 x 50 ml)og ble så tørket (Chemelut-kolonne CE1010), og flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning. Residuet ble oppløst i MeOH (150 ml) og vann (30 ml), og okson (13,4 g, 21,6 mmol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. MeOH ble avdampet, vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med DCM (3 x 50 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket med saltvann (50 ml), tørket (Chemelut-kolonne CE 1010) og inndampet. Residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med iso-heksan : EtOAc (100:0, økende i polaritet til 90:10), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 3,32 g 862%) i form av en fargeløs olje. NMR 1,95 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Metode 75
3- hvdroksvisoksazol
Hydroksylaminhydroklorid (35 g, 0,5 mol) ble satt til en løsning av natriumhydroksyd (58 g, 1,45 mol) i vann (580 ml). MeOH (600 ml) ble tilsatt, etterfulgt av etylpropiolat (38 ml, 0,37 mol) i porsjoner, og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 6 dager. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH2 og deretter mettet med natriumklorid. Løsningen ble ekstrahert med DCM (8 x 500 ml), ekstraktene ble kombinert og tørket, og løsningsmidlet ble avdampet. Det faste residuet ble vasket med varm iso-heksan (3 x 300 ml), den endelige suspensjon ble avkjølt og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 11,16 g (35%) i form av hvite krystaller. NMR 6,04 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,16 (s, 1H). m/z 85 (M<+>).
Metode 76
3- okso- 2, 3- dihvdroisotiazol
Glycinamid.HCl (1 mol) ble dispergert i DMF (500 ml), og S02C12 (300 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 time under kjøling, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 5-10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 10-15°C i 6 timer, mens vann (500 ml) ble forsiktig tilsatt. Det faste stoffet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble ekstrahert med eter (21). Eterløsningen ble vasket med saltvann (200 ml) og inndampet under vakuum, hvilket ga et blekgult, fast stoff (132 g) kalt A; Den vandige fasen ble ekstrahert med DCM (2 x 600 ml). DCM-fasene ble samlet og vasket med eter og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og inndampet under vakuum, hvilket ga et kremfarget, fast stoff (18 g) kalt B. A og B ble samlet, oppløst i eter, tørket og trekull ble tilsatt. Løsningen ble filtrert og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket ga et blekgult, fast stoff (104,3 g). Det faste stoffet ble utgnidd med isoheksan, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 91,3 g (90%). Smp: 102-5°C.
Metode 77
Ethvnvlkarbamovl
Flytende ammoniakk (300 ml) ble tilsatt metylpropiolat (52,4 g, 0,62 mol) i løpet av 2 timer, mens temperaturen ble holdt ved -70°C. Reaksjonsblandingen ble hensatt for avdamping av amoniakken, og ble deretter inndampet under vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på (43 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning. Smp: 54-55°C.
Metode 78
3- okso- 2. 3- dihydro- 1. 2. 5- tiadiazol
Til en omrørt løsning av ethynylkarbamoyl (metode 77; 43 g, 0,62 mol) i vann (310 ml) avkjølt i isbad, ble det tilsatt ammoniumtiosulfat (92,35 g, 0,62 mol) i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble i løpet av 5 timer oppvarmet til romtemperatur, deretter ble det i løpet av 10 min tilsatt en løsning av jod (79,2 g, 0,31 mol) i MeOH (11), hvilket ga en mørk løsning. Ammoniumtiosuphat ble tilsatt inntil en gul løsning var oppnådd. Løsningsmidlet ble avdampet til et volum på omtrent 400 ml, og blandingen ble deretter ekstrahert med eter (3 x 300 ml). Eterløsningen ble vasket med saltvann (100 ml), ført gjennom fasesepareringspapir og inndampet i vakuum, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 32,8 g (52%) i form av et svakt oransje, fast stoff. Smp: 70-71°C.
Metode 79
3- r2-( r- butoksykarbonvlamino) etoksvlisoksazol
Diisopropyl-azodikarboksylat (1,1 ml, 5,5 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av 2-(r-butoksykarbonylamino)etanol (850uJ, 5,5 mmol), 3-hydroksyisoksazol (metode 75; 425 mg, 5 mmol) og trifenylfosfin (1,44 g, 5,5 mmol) i THF (20 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved eluering med iso-heksan : EtOAc (100:0, økende i polaritet til 4:1), hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 506 mg (44%) i form av et hvitt, fast stoff. NMR 1,43 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 8,16 (s,lH); m/z 229.
Metode 80- 84
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 79, ved bruk av hensiktsmessige utgangsmaterialer amin og heterocyklisk forbindelse som utgan gsm ateri aler.
Metode 85
3-( 2- aminoetoksv') isoksazol hvdroklorid
4M Hydrogenklorid i dioksan (10 ml) ble satt til en løsning av 3-[2-(f-butoksykarbonylamino)etoksy]isoksazol (metode 79; 500 mg, 2,2 mmol) i dioksan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 298 mg (83%) i form av et hvitt, fast stoff NMR 3,20 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 6,13 (s, 1H), 8,30 (s, 3H), 8,69 (s, 1H); m/z 129.
Metode 86- 90
De følgende forbindelser ble syntetisert i samsvar med metode 85.
Metode 91- 94
De følgende forbindelser ble syntetisert etter metoden som er beskrevet i JOC 1987, 2714-2716.
Metode 95- 109
De følgende forbindelser ble fremstilt etter metoder som er analoge til metoden beskrevet i JOC 1987, 2714-2726.
Metode 110
A^- metvl- 4- aminobenzensulfonamid
4-aminobenzensulfonylfluorid (200 mg, 1,14 mmol) ble oppløst i en løsning av metylamin i EtOH (3 ml, overskudd), og løsningen ble oppvarmet til 80°C i 45 minutter, deretter avkjølt til romtemperatur og hensatt natten over under omrøring. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og azeotrop-behandlet med eter, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 160 mg (75%) i form av et fast stoff. (NMR: 2,12 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 6,59 (d, 2H), 7,37 (d, 2H); m/z 187.
Metode 111
2- amino- 4-( 1. 2- dimetvlimidazol- 5- vl)- 5- klorpvrimidin
2-amino-4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)pyrimidin (metode 26; 378 mg, 2 mmol) og /V-klorsuccimid (267 mg, 2 mmol) ble oppløst i iseddik (7 ml) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 18 timer, AMdorsuccinimid (89 mg, 0,66 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i ytterligere 2 timer. Flyktige forbindelser ble fjernet ved inndampning, og residuet ble oppløst i vann (10 ml). pH i løsningen ble regulert til pHl 1-12 ved tilsetning av 40% vandig natriumhydroksyd-løsning. Det utfelte faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med litt vann, ble så tørket under vakuum ved 60°C, hvilket ga et utbytte av tittelforbindelsen på 344 mg (77%)
i form av et gult, fast stoff. NMR 2,35 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,53 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); m/z 224.
Eksempel 166
De følgende eksempler beskriver representative farmasøytiske doseformer som inneholder forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav (heretter kalt forbindelse X), for fremstilling av medikamanter for terapeutisk eller profylaktisk behandling av mennesker:
Notat
Preparatene ovenfor kan fremstilles ved konvensjonelle metoder innen farmasien.
Tablettene (a)-(c) kan eventuelt forsynes med et enterisk overtrekk, for eksempel et overtrekk av celluloseacetatftalat, ved bruk av konvensjonelle metoder.

Claims (21)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: R<1> er halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, C].6alky], Ci-6alkoksy, C2-6alkenyl eller C2-6alkynyl; p er 0-4; hvor definisjonene av R<1> er like eller forskjellige; R<2> er sulfamoyl eller en gruppe Ra-Rb-;q er 0-2; hvor definisjonene av R<2> er like eller forskjellige; og hvor p + q = 0-5; R er halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-3alkenyl, C2-3aIkynyl, Cioialkoksy, Ci^alkanoyl, AKd-aalkytyamino, N, N-(Ci.3alkyl)2amino, Ci-3alkanoylamino, AKCi.3alkyl)karbamoyl, A,,A<7->(C].3alkyl)2karbamoyl, Ci.3alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, JV-(Ci.3alkyl)sulfamoyl eller Af,N-(Ci.3alkyl)2sulfamoyl; hvor R<3> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<c>; n er 0 til 2, hvor definisjonene av R3 er like eller forskjellige; R<4> er hydrogen, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, Cs-gcykloalkyl, fenyl eller en karbonbundet heterocyklisk gruppe; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogenet være substituert med en gruppe valgt fra R"; R<5> og R<6> , uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C]-6alkoksy, Ci^alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, iV-(Ci.6alkyl)amino, A7,A7-(C|.6alkyl)2amino, Ci-6alkanoylamino, iV-(Ci.6alkyl)karbamoyl, A7,A7-(Ci-6alkyl)2karbamoyl, C|.6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, Ci-6alkoksykarbonyl, A^-(Ci.6a]kyl)sulfamoyl, A<?>,A<?->(Ci.6a]kyl)2Sulfamoyl, Ci.6alkylsulfonylamino, C3.8cykloalkyl eller en 4-7- leddet, mettet heterocyklisk gruppe; hvor R<5> og R<6> , uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; og dersom nevnte 4-7- leddete, mettede heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogen være substituert med en gruppe valgt fra Rf; R" er valgt fra C].6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-8cykloalkyl, Cs-scykloalkyl-Ci.6alkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi^alkyl eller (heterocyklisk gruppe)-C].6alkyl; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<g>; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogen være substituert med en gruppe valgt fra Rh; Rb er -C(O)-, -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)-eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller Ci.6alkyl eventuelt substituert med én eller flere R<1> og r er 1 -2; Rd, R<8> og R', uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, C^alkyl, C2-6alkenyl, C2.6alkynyl, Cj^alkoksy, Ci.6alkoksyC].6alkoksy, Ci_6alkoksyCi.6alkoksyCi-6alkoksy, C|.6alkanoyl, Ci-6alkanoyloksy, AKCi-ealkytyamino, A<7>,A,-(C).6alkyl)2amino, C].6alkanoylamino, ^-(Ci-aalkyOkarbamoyl, AWCi-ealkyl^karbamoyl, Ci.6alkylS(0)a hvor a er 0 til 2, Ci.6alkoksykarbonyl, iV-(Ci-6alkyl)sulfamoy], A',A<7->(Ci.6alkyl)2Sulfamoyl, Ci^alkylsulfonyl-amino, C3.8cykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi-6alkyl-R°-, (heterocyklisk gruppe)Ci.6alkyl-R°-, fenyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R0-; hvor Rd, R<g> og R', uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rj; og dersom nevnte heterocykliske gruppe inneholder en -NH- gruppe, kan nitrogen være substituert med en gruppe valgt fra R<k>; R° er -O-, -N(R<P>)-, -C(O)-, -N(R<p>)C(0)-, -C(0)N(R<p>)-, -S(0)s-, -S02N(R<p>)- eller -N(R<p>)S02-; hvor R<p> er hydrogen eller Ci.6alkyl og s er 0-2; Rf, Rh, R<k> og R" , uavhengig av hverandre, er valgt fra Ci^alkyl, Ci^alkanoyl, C].4alkylsulfonyl, d-4alkoksykarbonyl, karbamoyl, N-(Ci.4alkyl)karbamoyl, ^.^-(Ci^alky^karbamoyl, benzyl, benzyloksykarbonyl, benzoyl og fenylsulfonyl; hvor Rf, R , R og R , uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R1; og R<c>, Re, R<1> og R<*>, uavhengig av hverandre, er valgt fra halogen, nitro, cyano, hydroksy, trifluormetoksy, trifluormetyl, amino, karboksy, karbamoyl, merkapto, sulfamoyl, metyl, etyl, metoksy, etoksy, acetyl, acetoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, N-metyl-N-etylamino, acetylamino, Af-metylkarbamoyl, iV-etylkarbamoyl, TV.N-dimetylkarbamoyl, MiV-dietylkarbamoy], N-metyl-N-etylkarbamoyl, metyltio, etyltio, metylsulfinyl, etylsulfinyl, mesyl, etylsulfonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, Af-metylsulfamoyl, iV-etyl sulfamoyl, A^iV-dimetylsulfamoyl, A^iV-dietylsulfamoyl eller N-metyl-iV-etylsulfamoyl; hvor "en heterocyklisk gruppe" betyr en mettet, delvis mettet eller umettet mono-eller bicyklisk ring som inneholder 4-12 atomer, hvor minst ett atom er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, som kan være karbon- eller nitrogenbundet hvis ikke annet er angitt, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan erstattes av en -C(O)-, et ring-nitrogenatom kan eventuelt være bundet til en C|.6alkylgruppe og danne en kvaternær forbindelse, eller et ring-nitrogenatom og/eller svovelatom kan eventuelt være oksydert til N-oksyd og/eller S-oksyd, med mindre denne gruppe er annerledes definert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor R<1> er halogen, amino, Ci-6alkyl eller Ci.6alkoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 eller 2 hvor p er 0-2; hvor definisjonene av R<1> kan være like eller forskjellige; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 -3 hvor R<2> er sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b->; hvor Ra er valgt fra C^alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-8cykloalkyl, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; hvor Ra eventuelt er substituert på karbon med én eller flere R<g>; R<b> er -N(R<m>)C(0)-, -C(0)N(R<m>)-, -S(0)r-, -OC(0)N(R<m>)S02-, -S02N(R<m>)- eller -N(R<m>)S02-; hvor R<m> er hydrogen eller Ci.6alkyl og r er 2; R<8> er valgt fra halogen, hydroksy, amino, cyano, karbamoyl, Ci^alkyl, Ci^alkoksy, Ci.6alkoksyCi-6alkoksy, Ci-6alkoksyCi-6alkoksyC|.6alkoksy, Af.AHCi-ealkyl^amino, Ci.6alkylS(0)a hvor a er 2, C3.gcykloalkyl, fenyl, en heterocyklisk gruppe, fenylCi^alkyl-R°- eller (heterocyklisk gruppe)-R<0->; hvor R<8> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rj; R° er -0-; og RJ er valgt fra halogen, hydroksy, metyl eller metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 -4, hvor q er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor q er 1 og R2 er para til -NH- i anilinet med formel(I); eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 -6, hvor R<3> er halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, hvor n er 0 eller 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 -8, hvor R<4> er hydrogen, Ci_6alkyl eller C2-6alkenyl; hvor R<4> eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Rd; hvor Rd er valgt fra halogen, amino, Ci^alkoksy, Ci.6alkanoylamino, Ci^alkylsulfonylamino, fenyl eller en heterocyklisk gruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 -9, hvor R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen eller Ci^alkyl; hvor R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, eventuelt er substituert på karbon med én eller flere Re; hvor Re er valgt fra halogen eller metoksy; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1 hvor: R<1> er klor, amino, metyl eller metoksy; p er 0-2; hvor definisjonene av R<1> kan være like eller forskjellige; R<2> er sulfamoyl, N-(tetrahydrofur-2-ylmetyl)sulfarnoyl, N-(cyklopropylmetyl)-sulfamoyl, A<7->(fur-2-ylmetyl)sulfamoyl, A7-(2,2-dimetyl-l ,3-dioksolan-4-ylmetyl)-sulfamoyl, ^-(cyanometyOsulfamoyl, ^-(karbamoylmetyOsulfamoyl, N-metyl sulfamoyl, A<7->(4-fluorbenzy])sulfamoyl, A<7->(pyridin-2-ylmetyl)sulfamoyl, ^-(pyridin-S-ylmetyl)-sulfamoyl, A</->(4-metyltiazol-2-yl)sulfamoyl, ^-(S-metylisoksazol-S-ylmetyOsulfamoyl, N-(tetrahydropyran-2-ylmetyl)sulfamoyl, A7-(2-metylpyrazin-5-yl)sulfamoyl, N-[ 2-( 2-hydroksyetoksy)etyl]sulfamoyl, A<7->(2-hydroksyetyl)sulfamoyl, A7-(2,2,2-trifluoretyl)-sulfamoyl, A7-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, A7-(2-mesyletyl)sulfamoyl, A<7->(2-benzyloksyetyl)-sulfamoyl, A7-(2,2-dimetoksyetyl)sulfamoyl, A7-[2-(A7,N-dimetylamino)etyl]sulfamoyl, N-(2-piperidin-l -yletyl)sulfamoyl, A7-[2-(metoksymetoksy)etyl]sulfamoyl, Af-etyl sulfamoyl, A/-[2-(2-metoksyetoksy)etyl]sulfamoyl, N- {2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etyl} sulfamoyl, Ar-(2-{2-[2-(2-metoksyetoksy)etoksy]etoksy]etyl)sulfamoyl, A7-(2-pyridin-2-yletyl)-sulfamoyl, A<7->(2-pyridin-4-yletyl)sulfamoyl, A7-(2-isoksazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, N-( 2-isotiazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, N-( 2-],2-5-tiadiazol-3-yloksyetyl)sulfamoyl, Af-metyl-A7-(2-metoksyetyl)sulfamoyl, Af-[3-(2-oksopyrrolidin-l yl)propyl]sulfamoyl, Af-(3-metoksy-propyl)sulfamoyl, N-propyl sulfamoyl, Ar<->(2,3-dihydroksypropyl)sulfamoyl, N-( 3-morfolinopropyl)sulfamoyl, A<7->[3-(A<r>,A<7->dimetylamino)propyl]sulfamoyl, #-(3,3,3-trifluorpropyl)sulfamoyl, A<7->(2,2-dimetyl-3-hydroksypropyl)sulfamoyl, AK3-hydroksy-propyl)sulfamoyl, Af-^-etoksypropy^sulfamoyl, Af-(2-hydroksypropyl)sulfamoyl, N-( 3-isopropoksypropyl)sulfamoyl, A7-(3-isopropoksy-2-hydroksypropyl)sulfamoyl, N-( 3-isoksazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, Af-(3-isotiazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, N-(3-l ,2-5-tiadiazol-3-yloksypropyl)sulfamoyl, iV-(l,l -dimetylpropyl)sulfamoyl, N- me, ty]- N-( 3-morfolinopropy])sulfamoyl, Af-butylsulfamoyl, Af-f-butylsulfamoyl, A7-(2-hydroksybutyl)-sulfamoyl, N-metyl-Af-r-butylsulfamoyl, N-pentylsulfamoyl, AKS-hydroksypentyl)-sulfamoyl, A/-(4,5-dimetyloksazol-2-yl)sulfamoyl, Af-(cyk]opropyl)sulfamoyl, N-(cyklobutyl)sulfamoyl, iV-P-trifluormetylfenyOsulfamoyl, N-allylsulfamoyl, N-( 2-propynyl)sulfamoyl, iV-metylkarbamoyl, acetamido, mesylamino eller mesyl; q er 0 eller 1; R<3> er brom eller klor; n er 0 eller 1; R<4> er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, 3-butenyl, benzyl, 2-ftalimidoetyl, 2-aminoetyl, 2-metoksyetyl, 2-acetamidoetyl, 2-mesylaminoetyl eller 2,2,2-trifluoretyl; R<5> og R<6>, uavhengig av hverandre, er valgt fra hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, trifluormety] eller metoksymetyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra: 2-{4-[A<7->(cyklopropylmetyl)sulfamoyl]anilino}-4-(l,2-dimetylimidazol-5-yl)pyrimidin; 4-(l-etyl-2-metylimidazol-5-yl)-2-{4-[A7-(2-metoksyetyl)sulfamoyl]anilino}pyrimidin; 4-(]-etyl-2-metylimidazol-5-yl)-2-{4-[A,-(3-metoksypropyl)sulfamoy]]anilino} pyrimidin; 4-(l-ety]-2-metylimidazo]-5-yl)-2-{4-[A<7->(cyk]opropy]metyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin; 4-(l-etyl-2-metylimidazol-5-yl)-2-[4-(N-cyklopropylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 4-(l-metyl-2-isopropylimidazol-5-y])-2-{4-[A7-(cyklopropylmetyl)sulfamoyl]anilino} pyrimidin; 4-(l,2-dimetylimidazo]-5-yl)-2-[4-(A7-cyklopropylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 4-(l,2-dimetylimidazo]-5-yl)-2-[4-(A7-cyklobutylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; 4-(l,2-dimetylimidazol-5-y])-2-{4-[A7-(2,2,2-trifluorety])sulfamoyl]anilino}pyrimidin; og 4-(l-isopropy]-2-metylimidazol-5-y])-2-[4-(Af-cyklobutylsulfamoyl)anilino]pyrimidin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo-hydrolyserbar ester derav.
13. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
14. Forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo-hydrolyserbar ester derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, for anvendelse som et medikament.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav (hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5, R<6>, n, p og q er som definert i krav 1, hvis ikke på annen måte spesifisert), hvilken prosess omfatter: Prosess a) omsetning av en pyrimidin med formel (II): hvor L er en utskiftbar gruppe; med en anilin med formel (III): eller . Prosess b) omsetning av en forbindelse med formel (IV): med en forbindelse med formel (V): hvor T er O eller S; Rx kan være like eller forskjellige og er valgt fra Ci^alkyl; eller Prosess c) for forbindelser med formel (I) hvor R2 er sulfamoyl eller en gruppe Ra<->R<b-> og R<b> er -NHSO2-; omsetning av en pyrimidin med formel (VI): hvor X er en utskiftbar gruppe; med et amin med formel (VII): eller Prosess d) for forbindelser med formel (I); omsetning av en pyrimidin med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX): hvor Y er en utskiftbar gruppe; og deretter hvis nødvendig: i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester.
16. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft.
17. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av leukemi og bryst, lunge, kolon, rektal, mage, prostata, blære, bukspyttkjertel og eggstokk- kreft.
18. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av leukemier, lymfoid ondartede sykdommer og faste tumorer så som karsinomer og sarkomer i vev så som lever, nyre, prostata og bukspyttkjertel.
19. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å forsinke veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer i for eksempel kolon, bryst, prostata, lunger og hud.
20. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse for å hemme veksten av primære og tilbakevendende faste tumorer, for eksempel visse tumorer i kolon, bryst, prostata, lunge, vulva og hud.
21. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av kreft (faste tumorer og leukemier), fibroproliferative og differentiative lidelser, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposis sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier, aterom, aterosklerose, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutte og kroniske inflammasjoner, bensykdommer og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon.
NO20031006A 2000-09-05 2003-03-04 Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon NO324059B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0021726.5A GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-09-05 Chemical compounds
PCT/GB2001/003864 WO2002020512A1 (en) 2000-09-05 2001-08-30 Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031006D0 NO20031006D0 (no) 2003-03-04
NO20031006L NO20031006L (no) 2003-03-04
NO324059B1 true NO324059B1 (no) 2007-08-06

Family

ID=9898838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031006A NO324059B1 (no) 2000-09-05 2003-03-04 Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6969714B2 (no)
EP (1) EP1351958B1 (no)
JP (1) JP3523641B2 (no)
KR (1) KR100802368B1 (no)
CN (1) CN1269813C (no)
AR (1) AR033836A1 (no)
AT (1) ATE269327T1 (no)
AU (2) AU2001284192B2 (no)
BG (1) BG107579A (no)
BR (1) BR0113496A (no)
CA (1) CA2417148C (no)
CZ (1) CZ2003617A3 (no)
DE (1) DE60103935T2 (no)
DK (1) DK1351958T3 (no)
EE (1) EE05430B1 (no)
ES (1) ES2221904T3 (no)
GB (1) GB0021726D0 (no)
HU (1) HUP0302922A3 (no)
IL (1) IL154292A0 (no)
IS (1) IS2055B (no)
MX (1) MXPA03001511A (no)
MY (1) MY127126A (no)
NO (1) NO324059B1 (no)
NZ (1) NZ523787A (no)
PL (1) PL360627A1 (no)
PT (1) PT1351958E (no)
RU (1) RU2284327C2 (no)
SK (1) SK287277B6 (no)
TW (1) TWI242559B (no)
UA (1) UA74206C2 (no)
WO (1) WO2002020512A1 (no)
ZA (1) ZA200300612B (no)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
DE10239042A1 (de) * 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0311274D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0402277D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008515986A (ja) * 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
CA2583812A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 Irm Llc Compounds and compositions as hedgehog pathway modulators
MX2007007272A (es) * 2004-12-17 2007-07-11 Astrazeneca Ab 4-(4-imidazol-4-il)pirimidin-2-ilamino)benzamidas como inhibidores de cdk.
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
GB0504753D0 (en) * 2005-03-08 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4278172B2 (ja) * 2005-07-30 2009-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性疾患の治療において使用するためのイミダゾリル−ピリミジン化合物
KR100674813B1 (ko) * 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
AR056556A1 (es) * 2005-09-30 2007-10-10 Astrazeneca Ab Imidazo(1,2-a)piridina con actividad antiproliferacion celular
UY29827A1 (es) * 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab 2-amina-pirimidina-4-(2-metil-1-(tetrahidro-2h-piran-4-il)-1-imidazol-5-y1) sustituidas y sus derivados, composiciones farmacéuticas que las contienen, procesos para su preparación y aplicaciones
US20080214560A1 (en) * 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
EP2013184A1 (en) * 2006-04-21 2009-01-14 AstraZeneca AB Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN101472916A (zh) 2006-06-21 2009-07-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 化合物
TW200815417A (en) * 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds II
TW200815418A (en) * 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds I
JP2011518769A (ja) * 2008-03-14 2011-06-30 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 殺菌剤として使用するための置換ピラジニルメチルスルホンアミド
CA2729909A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
CN101503402B (zh) * 2009-03-10 2014-06-25 沈阳药科大学 2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途
US20120077813A1 (en) 2009-04-15 2012-03-29 Astrazeneca Ab Imidazole Substituted Pyrimidines Useful in the Treatment of Glycogen Synthase Kinase-3 Related Disorders such as Alzheimer's Disease
ES2577829T3 (es) 2010-06-04 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de aminopirimidina como moduladores de la LRRK2
NO2638031T3 (no) 2010-11-10 2018-03-10
CN106928192B (zh) * 2015-12-29 2020-11-13 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种嘧啶类化合物及其制备方法和应用
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
CA3150681A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Incyte Corporation Imidazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
US11851426B2 (en) 2019-10-11 2023-12-26 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
US12441707B2 (en) 2019-12-30 2025-10-14 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
EP4251613A4 (en) * 2020-11-27 2024-11-20 Allorion Therapeutics Inc. AMINOHETEROARYL KINASE INHIBITORS
MX2023015245A (es) * 2021-06-16 2024-01-19 Blueprint Medicines Corp Pirimidinil-pirazoles sustituidos como inhibidores de cdk2.
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
CN113999210B (zh) * 2021-12-03 2023-05-23 郑州大学第一附属医院 一组2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶类衍生物及其应用
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
CN116751167B (zh) * 2023-07-03 2025-09-23 苏州诚和医药化学有限公司 一种(e)-4-(1-苄基-2-甲基-1h-咪唑-5-基)-3-(乙氧基酰基)丁-3-烯酸的制备方法

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
KR100262254B1 (ko) 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1995009847A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
WO1995009851A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5494998A (en) 1994-11-14 1996-02-27 Akzo Nobel N.V. Polymerization of carbon monoxide and ethylene using catalyst containing non-coordinating, non-acidic anion
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
DE69835518T2 (de) 1997-06-12 2007-08-09 Aventis Pharma Ltd., West Malling Imidazolyl-cyclische acetale
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1021173A1 (en) 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
EP1054004B1 (en) 1997-12-15 2008-07-16 Astellas Pharma Inc. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
AU1924699A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
EA002973B1 (ru) 1998-03-27 2002-12-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиримидина в качестве ингибиторов репликации вируса иммунодефицита человека
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
ATE342892T1 (de) 1998-08-29 2006-11-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US6632820B1 (en) 1998-08-29 2003-10-14 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
ES2253930T3 (es) 1998-09-18 2006-06-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa.
AU6476599A (en) * 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU7922900A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Novartis Ag Thiazole and imidazo (4,5-b) pyridine compounds and their pharmaceutical use
AU1529901A (en) * 1999-11-22 2001-06-04 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003040131A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
IL154292A0 (en) 2003-09-17
UA74206C2 (uk) 2005-11-15
SK2412003A3 (en) 2003-09-11
MY127126A (en) 2006-11-30
NZ523787A (en) 2004-09-24
ZA200300612B (en) 2004-04-22
PL360627A1 (en) 2004-09-20
GB0021726D0 (en) 2000-10-18
WO2002020512A1 (en) 2002-03-14
SK287277B6 (sk) 2010-05-07
NO20031006D0 (no) 2003-03-04
CN1269813C (zh) 2006-08-16
EE05430B1 (et) 2011-06-15
HUP0302922A2 (hu) 2003-12-29
BG107579A (bg) 2003-10-31
EP1351958A1 (en) 2003-10-15
DE60103935D1 (de) 2004-07-22
MXPA03001511A (es) 2003-06-09
US20040014776A1 (en) 2004-01-22
AR033836A1 (es) 2004-01-07
DE60103935T2 (de) 2005-07-21
DK1351958T3 (da) 2004-09-06
IS2055B (is) 2005-10-14
US20060004033A1 (en) 2006-01-05
CN1452620A (zh) 2003-10-29
PT1351958E (pt) 2004-09-30
JP3523641B2 (ja) 2004-04-26
ES2221904T3 (es) 2005-01-16
ATE269327T1 (de) 2004-07-15
NO20031006L (no) 2003-03-04
JP2004508365A (ja) 2004-03-18
RU2284327C2 (ru) 2006-09-27
EE200300088A (et) 2005-02-15
EP1351958B1 (en) 2004-06-16
CZ2003617A3 (cs) 2003-06-18
BR0113496A (pt) 2003-07-01
CA2417148A1 (en) 2002-03-14
TWI242559B (en) 2005-11-01
IS6715A (is) 2003-02-12
AU2001284192B2 (en) 2006-10-26
HUP0302922A3 (en) 2007-02-28
KR20030027109A (ko) 2003-04-03
KR100802368B1 (ko) 2008-02-13
HK1057553A1 (en) 2004-04-08
CA2417148C (en) 2010-09-21
US6969714B2 (en) 2005-11-29
AU8419201A (en) 2002-03-22
WO2002020512A9 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324059B1 (no) Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidiner, fremstilling, farmasoytisk preparat inneholdende disse, samt anvendelse for fremstilling av medikament for inhibering av celleproliferasjon
KR100790414B1 (ko) 피리미딘 화합물
KR100771455B1 (ko) 항신생물제로서의2,4-디(헤테로-)아릴아미노(-옥시)-5-치환된 피리미딘
JP3569524B1 (ja) 化合物
US20090099160A1 (en) 4-(4-(Imidazol-4-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Benzamides as CDK Inhibitors
NO325280B1 (no) Pyrimidin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer
KR20020075463A (ko) 항신생물제로서의 2,4-디(헤테로)아릴아미노(옥시)-5-치환피리미딘
BG65566B1 (bg) Производни на имидазо[1,2-a] пиридин и пиразоло[2,3-a]пиридин
NO325177B1 (no) Pyrimidinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytisk preparat omfattende slike, slike forbindelser anvendt som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
PT1660458E (pt) 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
JP2006528962A (ja) ２−アニリノ−４−（イミダゾール−５−イル）−ピリミジン誘導体、および、ｃｄｋ（ｃｄｋ２）阻害剤としてのそれらの使用
JP4433797B2 (ja) ピリミジン化合物
HK1057553B (en) Imidazolo-5-yl-2-anilino-pyrimidines as agents for the inhibition of the cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees