TWI242562B - Process for producing an amide compound - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242562 Μ ~____ Β7___ 五、發明説明（1 ) 發明背景 發明領域 本發明係有關一種製備具有聚胺基聚羧酸基之醯胺類 化合物的方法，其醯胺類化合物爲一種用於醫藥、農業化 學和相似物之有效中間產物。例如，式（丨）的醯胺類化合物 可藉由允許聚胺基聚羧酸基與放射或順磁性金屬元素製造 一種錯合物而作爲診斷影像劑使用。

迄今’已知有一種用於製備具有聚胺基聚羧酸基之醯 胺類化合物的方法，該方法係藉由混合固態人類血淸白蛋 白和固態聚胺基聚羧酸酐，和很快將混合物溶解於Hepes 緩衝液中而進行（lilt. J· Appl. Rad. Isot.，33，3 27( 1 982))。 然而，就上述的方法操作之觀點，該方法一直不符合於實 際工業製造。 發明摘要 · 根據本發明，所要的醯胺類化合物可經由實際工業操 作快速和有利地產生。 n ji 1-- - - -I- - -- i— 1------ 1 - ·^衣 I- m 1...... ..... - - i— m (請先閱讀背面之注意事項##寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4 - 1242562 Α7 Β7 五、發明説明（3) ，4 -胺基一 3 -羧基丁酸或相似物和δ -胺基酸例如δ '胺基戊酸，5 -胺基左旋糖酸或相似物。 (請先閲讀背面之注意事項再壤寫本頁} 胺基糖的例子包括，例如，單醣例如葡糖胺，半乳糖 胺或相似物，包括葡糖胺，半乳糖胺或相似物作爲重單元 之胺基寡糖（例如幾丁聚糖寡糖或相似物），和對應的具 有還原之端基還原基的寡糖。 胺基寡糖的例子包括，例如，該等具有分子量5 0 0 到2 0 0 0者，和其特殊的例子包括，例如，具有3到 1 0個葡糖胺或半乳糖胺作爲重單元之寡糖（例如包含3 到10個D-葡糖胺之幾丁聚糖三-至十-糖或相似物） 〇 具有還原之端基還原基的胺基寡糖的例子包括，例如 ，以下式（2 )表示的具有還原之端基還原基的葡糖胺三 糖：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和以下式（3 )表示的具有還原之端基還原基的半乳 糖胺三糖：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -6- 1242562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 胺的例子包括，例如， 單元胺例如苯胺，4 -甲基苯胺，4 -辛基苯胺，乙 胺，正丙胺，異丙胺，正丁胺，二級-丁胺，異丁胺，三 級丁胺，正辛胺，正癸胺，（1 一萘甲基）胺，N -甲基 本胺，N —甲基—4 —乙基苯胺，N —甲基一 4 —辛基苯 胺，二乙胺，N —乙基—N —丙胺或相似物， 二胺例如乙二胺，丹醯基乙二胺，丹醯基己二胺，N 一（1 一萘基）乙二胺，1 一萘磺醯基乙二胺，六亞甲基 二胺，苯二胺或相似物，和 三胺例如二乙撐三胺或相似物。 具肢基的化合物可以其本身使用或也可在溶解或懸浮 於下述溶劑中之後以溶液或懸浮液的形式使用。此外，作 爲具胺基的化合物，也可使用包含具胺基的化合物和礦物 酸例如鹽酸，硫酸或相似物之鹽。當該類鹽使用時，希望 預先混合該鹽與一種鹼以將鹽轉變成自由胺基，或將鹼加 至反應系統中以將鹽轉變成自由胺基。 聚胺基聚羧酸酐之例子包括，例如，該等在分子中具 有二個或以上之胺基及至少一個酸酐基者例如乙二胺四羧 IU'- H-I- —5. m is—· 1 I -US mu n_l .^ϋ· 一 V 牙 , 、=口 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸 二 酐 ， 乙二胺四 羧酸單酐，二乙 二胺五 羧 酸 二 酐 一 乙 二 胺 五 羧 酸單酐， 1，4，7，1 0 -四 氮 雜 環 十 二 烷 — 1 4 > 7，1 0 一四羧酸二酐， 1，4 7 5 1 0 — 四 氮 雜 環 十 二院—1 ，4，7，1 0 —四羧 酸 單 酐 或 相 似 物 〇 酸 酐 可 藉由以習知方法由脫水對應聚胺基 聚 羧 酸 而 得 0 聚 胺 基聚羧酸 單酐可藉由將水 加至聚 胺 基 聚 羧 酸 二 酐 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7- 1242562 A7 B7 五、發明説明（5 ) 以水解其之一個酐基而得。 可使用之聚胺基聚羧酸酐的量不特別限制且可根據所 之醯胺類化合物，其應用，其製備成本等等而設定。例如 ’當需要其中所包含之所有胺基被醯胺化的化合物時，聚 胺基聚羧酸酐較佳使用於一莫耳或以上之量，每莫耳在具 有胺基的化合物中之胺基。 聚胺基聚羧酸之例子包括該等分子中具有二個或以上 羧基者例如 例如乙二胺四羧酸，二乙撐三胺五羧酸，1 ，4，7 ，10 —四氮雜環十二烷-1 ，4，7，10 —四乙酸或 相似物。在這反應中，通常使用對應於聚胺基聚羧酸酐的 聚胺基聚羧酸。上述該等聚胺基聚羧酸爲商品。 聚胺基聚羧酸可以其本身使用或在藉由與例如鹼金屬 氫氧化物例如氫氧化鈉或相似物或鹼土金屬的氫氧化物例 如氫氧化鎂或相似物之鹼水溶液混合而轉換成聚胺基聚羧 酸的羧酸鹼金屬鹽或聚胺基聚羧酸的鹼土金屬鹽之後使用 〇 聚胺基聚羧酸的量通常爲0.1莫耳或更多，每莫耳 聚胺基聚羧酸酐。量沒有特別上限，但在實際使用上，其 通常爲5莫耳，最多，每莫耳聚胺基聚羧酸酐，因爲使用 太多聚胺基聚羧酸爲經濟上地不利的。 反應溫度通常爲0 t到反應溶液之回流溫度。 本發明允許具有胺基之化合物和聚胺基聚羧酸酐在聚 胺基聚羧酸之存在下反應。例如，該等方法可藉由加入具 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 - 1242562 A7 B7 五、發明説明（6) 有胺基之化合物和聚胺基聚羧酸酐加至聚胺基聚羧酸中， 或藉由將酸酐加至具有胺基之化合物和聚胺基聚羧酸之混 合物中而進行具有胺基之化合物和聚胺基聚羧酸酐可同時 加至聚胺基聚羧酸中，例如，以他們的加入於同時完成或 他們其中之一可比另一個先完成加入之方式。在後者情形 中，其較佳，特別是在水性條件下，其中水或水和下述有 機溶劑的混合物作爲溶劑，具有胺基之化合物的加入比聚 胺基聚羧酸酐的加入先完成，從改良所要化合物之產率的 觀點。或者，具有胺基之化合物可加至聚胺基聚羧酸中， 在上述水性條件下，和後來可加入聚胺基聚羧酸酐。在非 水性條件下，其中使如下所述之有機溶劑作爲溶劑，具有 胺基之化合物及/或聚胺基聚羧酸之加入不限制於上述方 法中，但具有胺基之化合物可加至聚胺基聚羧酸酐和聚胺 基聚羧酸的混合物中。具有胺基之化合物及聚胺基聚羧酸 酐可連續或間歇地加入。 反應可在沒有溶劑下進行，但由於反應混合物的物理 性質，通常在溶劑存在下進行。溶劑的例子包括，例如， 水，有機溶劑，或其混合物。 有機溶劑的例子包括，例如， 醇溶劑例如乙醇，2 -丙醇，1 -丁醇或二甘醇單甲 基醚， 非質子極性溶劑例如乙菁，N，N -二甲基甲醯胺或 二甲亞碾， 醚溶劑例如二乙醚，甲基三級丁基醚，四氫呋喃和二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7) 口惡院， 酮溶劑例如丙酮，甲基乙基酮和甲基異丁基酮， 芳族烴類溶劑例如甲苯，二甲苯，或相似物，和 鹵化烴溶劑例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化 碳，氯苯，二氯苯或相似物，和 上述溶劑的混合物。該等有機溶劑可單獨或可在混合 之後使用。 有機溶劑也可預先加至具有胺基之化合物，聚胺基聚 羧酸酐或聚胺基聚羧酸中。水可預先加至具有胺基或聚胺 基聚羧酸之化合物，但希望不要將水可加至聚胺基聚羧酸 酐中，因爲水與聚胺基聚羧酸酐的混合在所要之反應之前 產生酸酐的水解反應。 可使用的溶劑量不特別限制，但其通常爲1 0 0重量 份，最多，每1重量份之具有胺基之化合物。 反應在鹼存在下執行可更順利進行。鹼之例子包括， 例如，無機鹼，有機鹼和相似物。無機鹼的例子包括，例 如， 鹼金屬氫氧化物例如鋰氫氧化物、氫氧化鈉、氫氧化 鉀或相似物， 鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈣、氫氧化鎂或相似物 5 鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰，碳酸鈉，碳酸鉀或相似物 y 鹼金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或相似物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10: —丨：------#----,丨—、玎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242562 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8) 有機鹼之例子包括三乙胺，吡啶或相似物。可使用的 鹼之量不特別限制，但其，較佳，爲5 〇莫耳，最多，每 莫耳之聚胺基聚羧酸酐。此外，該類鹼可預先加至具有胺 基之化合物或聚胺基聚羧酸。 當使用水作爲溶劑時，從改改良所要的化合物的產率 觀點希望維持反應溶液的p Η在弱酸性至鹼性下完成反應 。Ρ Η範圍較佳設定在ρ Η 5至1 4的範圍，和較佳在 pH 6到1 0之範圍。在此情況下，進行反應，同時反 應溶液的ρ Η範圍藉由將上述無機鹼加到反應溶液中而調 節在上述範圍內。 例如，當分子中具有二個或以上的酸酐基之聚胺基聚 羧酸酐，例如乙二胺四乙酸二酐，二乙撐三胺五乙酸二酐 或相似物，用以製備一種具有一種從一個胺基和一個酸酐 基，和由於其餘酸酐基（等）的水解產生之羧基所形成之 醯胺類化合物，反應進行同時允許在反應系統中足量的水 進行水解或可藉由使用水作爲反應溶劑使用而進行。特別 地，使用水作爲反應溶劑爲較佳，因爲醯胺化反應和開環 反應可同時進行。當水作爲反應溶劑使用時，在反應期間 反應溶液的Ρ Η通常調節在一弱酸性或鹼的範圍中。ρ Η 範圍較佳設定在，例如，ρ Η 5到1 4之範圍，和較佳 在pH 6到1〇之範圍。 在反應完成之後，如果必需的話，藉由精製處理單離 所要的醯胺類化合物。 當反應在鹼存下進行時，可獲得一種其羧酸基與鹼形 ............ nn n·^— m m im «in· m ϋϋ -Ii— n^— In In —1— ^. 、\各 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） -11 - 1242562 A7 B7 五、發明説明（10)

(4)

一種式（5 )之醯胺類化合物 CH2〇H CH2〇H.0 J-o OH

0H NH

N、N H02C

ho2c 2 ho2c一種式（6)之醯胺類化合物 CH〇0H H02C~^

ho2c (5) I---------,τ”衣----：---訂 (請先閲讀背面之注意事項再·资寫本頁)

二 ο H02c~\

Ν, H02C 0

N, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ho2c種式（7)之醯胺類化合物

H02C ho2c

及一種式（8 )之醯胺類化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 ⑺ 1242562 Α7 Β7 五、發明説明（11)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -（苯基胺甲醯基）二乙撐三胺一 Ν，Ν’ ，Ν ，Ν ” 一四乙酸， Ν -（4 -辛基苯基胺甲醯基甲基）乙二胺一 Ν， Ν， ，Ν，—三乙酸， Ν -（4 一辛基苯基胺甲醯基甲基）二乙撐三胺一 Ν ，Ν， ，Ν ” ，Ν ” 一四乙酸， Ν -〔（ 6 -丹醯胺基己基）胺甲醯基甲基〕二乙撐 三胺—Ν，Ν ’ ，Ν ” ，Ν ” —四乙酸，和 Ν，Ν” 一雙（苯基胺甲醯基甲基）二乙撐三胺一 Ν ，Ν， ，Ν ” —三乙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該類醯胺類化合物可衍生成診斷影像劑，例如，經由 與放射或順磁金屬元素配位，和精製處理，如果必需。 實例 參考實例，本發明將更詳細描述於下，但是本發明不 限制在這些例子中。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242562 A7 _____ B7 五、發明説明（1念 寶例1 安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的5 0 0毫升五-頸分離式燒瓶中進料1 3 1克之1 6重量％氫氧化鈉水溶 液，和內溫升到8 0 °C。在加入3克具有還原之端基還原 基的幾丁聚胺三糖（chitotditol)的鹽酸鹽和2 8 · 6克的 二乙撐三胺五乙酸之後，在相同溫度下連續以小部分加入 2 7 · 5克二乙撐三胺五乙酸二酐。在該溫度攪拌和保持 〜小時之後，加入3 1克的3 0重量％氫氧化鈉水溶液以 調節反應溶液的p Η到9。在該溫度攪拌及保持一小時之 後，混合物冷卻到室溫。藉由高效液體色層分析法的分析 顯示以下列式（1 )表示之所要醯胺類化合物之產率爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 於室溫安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的5 0 0毫 升五-頸分離式燒瓶中進料5 0克之1 7重量％氫氧化鈉 水溶液和2 8 · 8克的二乙撐三胺五乙酸，及內溫升到 8 0 °C。在相同溫度下加入1 0克2 5重量％的氫氧化鈉 水溶液之後，同時平行加入3克具有還原之端基還原基的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 1242562 A7 B7 五、發明説明（16)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 於室溫安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的2 0 0毫 升五一頸分離式燒瓶中進料8 0毫升的N ’ N —二甲基甲 醯胺（脫水）和6 . 6克的二乙撐三胺五乙酸’及內度升 到7 5 °C。在該溫度下加入6 · 0克的二乙撐三胺五乙酸 二酐和其後在相同溫度下攪拌及保持3 0個分鐘之後’以 小部分加入0 · 3克水以便轉換二酐成單酐。在額外攪拌 和保持在相同溫度一小時之後，經1 0分鐘逐滴加入 3 _ 5克之4 -辛基苯胺。在相同溫度下攪拌及保持一個 小時之後，濃縮藉由過濾除去不溶解物所獲得的濾液以產 生1 1 · 8克的粗結晶。粗結晶的高效液體色層分析法分 析確認獲得所要的N -（ 4 -辛基苯基胺甲醯基）二乙撐 基三胺一 N，N，N” ，N” —四乙酸（層析圖中校正面 積百分比：94 · 3%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 1242562 A7 |资έ月細修(: Β 7 t ................... 】“ 五、發明説明（2) 本發明提供 一種製備醯胺類化合物的方法，其包括在聚胺基聚竣 酸存在下，使具有胺基之化合物與聚胺基聚羧酸酐反應。 發明詳細說明 本發明將在詳細描述於下文中。 可使用本發明的具有胺基之化合物不特別限制只要其 爲一種在其分子中具有至少一個胺基之有機化合物，和其 例子包括，例如，蛋白質，肽，胺基酸，胺基糖，胺等等 0 蛋白質的例子包括，例如，血蛋白質例如血清白蛋白 ，纖維蛋白原或相似物，修正的蛋白質例如半乳糖基血清 白蛋白或相似物，酵素例如澱粉酶，胃蛋白酶或相似物， 免疫抗體例如I gG，或其片段例如Fab，Fab’或 相似物，激素例如甲狀腺刺激之激素，生長激素或相似物 ，及簡單蛋白質例如醇溶性蛋白，殼蛋白或相似物。 經濟部智慧財產咼員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 肽類之例子包括，例如，合成肽例如P y r - L y s -Arg-Pr o-Se r-Gl n-Arg-Se r-Lys — Tyr— Leu ，D — Phe —奧曲肽（ octreotide)，聚賴胺酸，激素例如縮宮素，舒緩激肽或相 似物及抗生素例如結纈氨黴素，黏菌素或相似物。 胺基酸的例子包括，例如，α -胺基酸例如丙胺酸， 異己胺酸，賴胺酸或相似物，沒-胺基酸，例如々-丙胺 酸，異絲胺酸，或相似物，7 一胺基酸例如7 一胺基丁酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - .—Γ» !« ·Μ*ί*·«Μ»«^»^·^*·*^·Ί^Ι^—Γ^*»Γ»Ι -*-^<^1^<1 I — iWr ^JayJt ^|Μ«Γ^：^>·-:^^-·^；·»·^ ' j»l*M[ i ·； »1^： ^Pl·'·--ί'.t ^ U.*H-y.I-^ A7 月)邱修(更)王f:;親j 五、發明説明（9) 成鹽的醯胺類化合物。 當具有胺基之化合物進一步在分子中具有羥基時，聚 胺基聚羧酸酐可與羥基反應而形成酯化產物。當該類酯化 產物形成時，較佳在反應完成之後，調節反應溶液到弱驗 ，例如，p Η 8到1 0以水解酯化產物，和其後可單離所 要的化合物。 以該種方式可獲得的醯胺類化合物的例子包括，例如 ，人類的血清白蛋白和二乙撐三胺五乙酸之共軛物， 一種半乳糖基血清白蛋白和二乙撐三胺五乙酸之共軛 物， 一種D — P h e -奧曲肽和二乙撐三胺五乙酸之共軛 物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一種式（1 )的醯胺類化合物，

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 1242562 Α7 Β7 [碎έ月於日修(更)正替换頁j 五、發明説明（θ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 幾丁聚胺三糖（chitotditol)的鹽酸鹽溶解在6 6克之1 4 重量％氫氧化鈉水溶液中的溶液和2 7 . 4克二乙撐三胺 五乙酸二酐。分別經2 5分鐘和3 0分鐘連續地加入具有 還原之端基還原基的幾丁聚糖三糖（chitotriitol )和二乙撐 三胺五乙酸二酐。在加入期間，反應溶液的p Η在6 . 9 到7 · 5範圍。在加入完成之後，反應溶液在相同溫度下 攪拌及保持一小時和然後加入3 6克的2 5重量％氫氧化 鈉水溶液以調節反應溶液的ρ Η到9。在該溫度攪拌及保 持一小時之後，混合物冷卻到室溫。藉由高效液體色層分 析法的分析顯示以上述式（1 )表示之所要醯胺類化合物 之產率爲80.2%。 實例3 經濟部智慈財產局B(工消費合作社印製 於室溫安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的5 0 0毫 升五-頸分離式燒瓶中進料7 8克之2 0重量％氫氧化鈉 水溶液和5 1 . 7克的二乙撐三胺五乙酸，及內溫升到 8 0 t：。在相同溫度下加入1 9克2 5重量％的氫氧化鈉 水溶液之後，3克具有還原之端基還原基的幾丁聚糖三糖 (chitotriitol )的鹽酸鹽溶解在5 7克之1 6重量％氫氧化 鈉水溶液中的溶液和2 7 . 5克二乙撐三胺五乙酸二酐平 行加入其中。分別經2 5分鐘和3 0分鐘連續地加入具有 還原之端基還原基的幾丁聚糖三糖（chitotriitol)和二乙撐 三胺五乙酸二酐。在加入期間，反應溶液的ρ Η在7 . 0 到7 · 5範圍。在加入完成之後，反應溶液在相同溫度下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -16 - 1242562 A7 p鮮6.月修(更)正替換頁j

37 Lu·撕嫌抑猶一^猶“一••祕_»一.wmn J 五、發明説明（1今 攪拌及保持一小時和然後加入4 4克的2 5重量％氫氧化 鈉水溶液以調節反應溶液的p Η到9。在該溫度攪拌及保 持一小時之後，混合物冷卻到室溫。高效液體色層分析法 分析顯示以上述式（1 )表示之所要醯胺類化合物之產率 爲 8 2 · 1 %。 比較參考例1 在室溫下安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的5 0 0 毫升五-頸分離式燒瓶中進料3克具有還原之端基還原基 的幾丁聚糖三糖（chitotriitol)的鹽酸鹽和6 7克1 6重量 %氫氧化鈉水溶液，和內溫升到8 0 °C。在相同溫度下以 小部分加入2 7 · 7克二乙撐三胺五乙酸二酐之後，反應 溶液在該溫度攪拌及保持1 5分鐘。冷卻到室溫之後，高 效液體色層分析法分析顯示以上述式（1 )表示之所要醯 胺類化合物之產率爲45·2%。 實例4 於室溫安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的5 0 0毫 升五-頸分離式燒瓶中進料4 5克之2 5重量％氫氧化鈉 水溶液，4 0克的1 ，4 一二噁烷和2 8 · 7克的二乙撐 三胺五乙酸，及內溫升到7 3 °C。在相同溫度下，同時加 入3克具有還原之端基還原基的幾丁聚糖二糖（chitotriitol )的鹽酸鹽溶解在5 7克之1 6重量％氫氧化鈉水溶液中 的溶液和2 7 · 5克二乙撐三胺五乙酸二酐。分別經2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242562 A7 B7

年&月?0曰修(更)正替換頁I 五、發明説明（1今 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘和3 0分鐘連續地加入具有還原之端基還原基的幾丁 聚糖三糖（chitotriitol )和二乙撐三胺五乙酸二酐。在加入 期間，反應溶液的p Η在7 . 0到7 _ 6範圍。在加入完 成之後，反應溶液在相同溫度下攪拌及保持3 0分鐘和然 後加入2 7克的2 5重量％氫氧化鈉水溶液以調節反應溶 液的ρ Η到8。在相同溫度攪拌及保持3 0分鐘之後，混 合物冷卻到室溫。高效液體色層分析法分析顯示以上述式 (1)表示之所要醯胺類化合物之產率爲67.2%。 實例5 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 於室溫安裝回流裝置、攪拌裝置和溫度計的1 0 〇毫 升五-頸分離式燒瓶中進料1克具有還原之端基還原基的 幾丁聚糖三糖（chitotriitol) ，3 4克之1 6重量％氫氧化 鈉水溶液，和7 . 2克的二乙撐三胺五乙酸。在內溫升到 8 0 °C之後，連續以小部分加入6 · 3克之二乙撐三胺五 乙酸二酐。在該溫度攪拌及保持3 0分鐘之後，加入1 6 克的1 1重量％氫氧化鈉水溶液以調節反應溶液的ρ Η到 9。在該溫度攪拌保持3 0分鐘之後，混合物冷卻到室溫 。高效液體色層分析顯示獲得以式（5 )表示的所要醯胺 類化合物，其中化合物在校正層析圖中的面積百分比爲 51%°LC/ESI 質量分析·· m/z=1326.9 ( [Μ + ΗΓ) ，m/z= 1 324.9 ( [Μ-ΗΓ)。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 1242562 六、申請專利範圍 附件： 第90 1 2442 1號專利申請案 中文申請專利範圔修正本 民國94年6月30日修正 1 · 一種製備醯胺類化合物的方法，其包括在聚胺基 聚羧酸存在下反應具有胺基之化合物與聚胺基聚竣酸酐’ 其中具有胺基之化合物爲一種蛋白質，一種肽，一種 胺基酸，一種胺基糖，一種胺。 2 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中胺基糖爲一 種胺基寡糖或一種具有還原之端基還原基的寡糖。 3 .如申請專利範圍第2項的方法，其中胺基寡糖之 分子量爲500到2000。 4 ·如申請專利範圍第3項的方法’其中具有分子量 5 0 0到2 0 0 0之胺基寡糖爲具幾丁聚糖寡糖或半乳糖 胺寡糖。 5 ·如申請專利範圍第4項的方法，其中一種葡糖胺 寡醣爲幾丁聚糖三至十一糖。 6 ·如申請專利範圍第4項的方法，其中半乳胺寡糖 爲一種半乳糖胺寡糖三至十-糖。 7 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中聚胺基聚羧 酸爲乙二胺四羧酸，二乙撐三胺五乙酸’或1 ，4，7 ， 1〇一四氮雜環十二垸一1 ，4，7，10 —四乙酸。 8 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中聚胺基聚羧 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^------、玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242562 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍 酸酐加至具有胺基之化合物和聚胺基聚羧酸之混合物中。 9 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中具有胺基之 化合物和聚胺基聚羧酸酐加至聚胺基聚羧酸中。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項的方法，其中具有胺基 之化合物和聚胺基聚羧酸酐同時加至聚胺基聚羧酸中。 1 1 .如申請專利範圍第1項的方法，其中反應在溶 劑存在下進行。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項的方法，其中溶劑爲 至少一種選自包活水和有機溶劑。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項的方法，其中溶劑爲 水。 1 4 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中反應在鹼 存在下進行。 1 5 ·如申請專利範圍第1項的方法，其中具有胺基 之化合物爲一種幾丁聚糖三-至十-酮，具有還原之端基 還原基的幾丁聚糖三-至十-酮，半乳糖胺三糖至十-酮 ，具有還原之端基還原基的半乳糖胺三糖至十-酮，血清 白蛋白，纖維蛋白原，半乳糖基血清白蛋白，澱粉酶，胃 蛋白酶，I g G，F a b，F a b ’ ，甲狀腺刺激之激素 ，生長激素，醇溶性蛋白，殻蛋白，？71'—乙73 — Arg-Pr o-Se r-Gl n-Arg-Se r-Lys— Tyr — Leu ，D — Phe —奧曲肽（ octreotide)，聚賴胺酸，縮宮素，舒緩激肽，結纈氨黴素 ，黏菌素，α -胺基酸，/3 -胺基酸，γ 一胺基酸，苯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 装-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2^ 1242562 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 ，4 一甲基苯胺，4 一辛基苯胺，乙胺，正丙胺，異丙胺 ，正丁胺，二級-丁胺，異丁胺，三級丁胺，正辛胺，正 癸胺，（1 一萘甲基）胺，N —甲基苯胺，N —甲基—4 —乙基苯胺，N —甲基一 4 一辛基苯胺，二乙胺，N —乙 基- N -丙胺，乙二胺，丹醯基乙二胺，丹醯基己二胺， N -（1 一萘基）乙二胺，1—萘磺醯基乙二胺，六亞甲 基乙二胺或苯二胺。 1 6 _如申請專利範圍第1或1 5項的方法，其中聚 胺基聚羧酸酐爲乙二胺四羧酸二酐，乙二胺四羧酸單酐， 二乙撐三胺五羧酸二酐，二乙撐三胺五羧酸單酐，1，4 ，7，10 —四氮雜環十二烷—1 ，4，7，10 —四羧 酸二酐，1 ，4，7，10 -四氮雜環十二烷—1 ，4， 7，1 0 —四羧酸單酐。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項的方法，其中醯胺類 化合物爲一種人類的血清白蛋白和二乙撐三胺五乙酸之共 軛物， 一種半乳糖基血清白蛋白和二乙撐三胺五乙酸之共軛 物， 一種D — P h e -奧曲肽和二乙撐三胺五乙酸之共軛 物， 一種式（1 )的醯胺類化合物， 本紙張尺度適用中由揉率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------t.------、玎-------^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   Ν Ν、 Ν CH2OH

   Ν Ν、 "Ν、 ⑴ Ή Νν Ν h°2C I H02c H07C h〇2c ^H〇2i H〇HC〇i H〇2Ch〇，c 種式（4 )之醯胺類化合物 ch2〇h ch2oh

   Ν Ν N、 ch2oh

   Nv N ⑷ H02C ho7 h〇2c h〇2c ho2c H02C H02C一種式（5 )之醯胺類化合物 H〇H〇i H〇2CH〇,

   c

   (5) 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 種式（6 )之醯胺類化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242562 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

   HO^C一\

   N N、

   N H02C ho2c h〇2C ho2c ho2c ho2c 種式（7 )之醯胺類化合物

   ⑺ 及一種式（8)之醯胺類化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ho2c- H02C—>

   -c〇2h h〇2c· -co2h ho2c· -co2h (8) N —（苯基胺甲醯基）二乙撐三胺一 N，Ν’ ，Ν Ν ” 一四乙酸，Ν — (4-辛基苯基胺甲醯基甲基）乙二胺一Ν， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242562 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N， ，N，一三乙酸， N — ( 4 —辛基苯基胺甲醯基甲基）二乙撐三胺一 N ，N， ，N ” ，N ” 一四乙酸， N —〔（ 6 —丹醯胺基己基）胺甲醯基甲基〕二乙撐 三胺—N，N ’ ，N ” ，N ” 一四乙酸，和 N，N” 一雙（苯基胺甲醯基甲基）二乙撐三胺—N ，N， ，N ” 一三乙酸。 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）