JPS63146895A - 二水和タウロウルソデオキシコール酸の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、知られている如く、胆管の病気（ｂｉｌｆａ
ｒ　ｄｉｓｅａｓｅ）及ＶＷｓ害（ｔｒｏｕｂｌｅｓ）
の処置における治療用途を持った二水和タウロウルソデ
オキシコール酸（ｄｉｈｙｄｒａｔｅｄ　ｔａｕｒｏｕ
ｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉａ　ａｃｉｄ）の合成方法
に関する。

この酸は動物の器官においてはそのままで又はナトリウ
ム塩として存在しており、従来はそれは動物の器官から
少量単離されそしていわゆる共役担汁酸（ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅｄ　ｂｉｌｅ　ａｃｉｄｓ）の類に属している。

工業的規模で有利なコスト及び治療に使用するのに好適
な純度でそれを製造することは工業化学の分野における
目ｍ’ｃあった。

ペプチド結合を示す生成物の製造のためのいくつかの方
法が知られている。

最も重要な方法のうち下記の方法を簡単に述べることが
できる： ａ）ペプチド結合を介して結合されるべきこの酸の塩化
物とアミノ酸分子との反応（フィッシャー、１９０？）
、 ｂ）塩化物の代わりに７ミノ基と容易に結合することが
できる活性エステルの、使用は別として同様な反応［デ
ュ　ビグニ７−ド（Ｄｕ　Ｖｉｇｎｅａｒｄ）ｌ。

１９５９］、 Ｃ）ウルソデオキシコール酸とタウリンの反応を、ｉノ
リン誘導体である連結剤（ｃｏｐｕｌａｔｉｎｇ　ａｇ
ｅｎｔ）の存在下に行う直接合成方法（本出願人のイタ
リア特許出Ｈ第２３９５１　Ａ／８３号）。

最初に述べた２つの方法は、ウルソデオキシコール酸の
カルボキシル基を反応性誘導体に転化することに基づい
ている。アングーソン等（＾ｎｄｅｒｓ。

ｎ　ｅｔ　ａｌ）、（１９５２）の提唱に従って７ミノ
基を活性化することも可能であるが、タウリンに関して
は可能ではない、ペプチド合成への完全に異なるアプロ
ーチは２つのカルボン酸の脱水生成物を構成する混合無
水物の使用に基づく方法である。

タウロウルソデオキシコール酸の如き複雑な生物学的分
子の合成の場合には、混合無水物はハロカルボニルエス
テルとウルソデオキシコール如き担汁酸との開で形成す
ることができる。

本発明に従えば、 ａ）ウルソデオキシコール酸の第三アミンの塩を不活性
溶媒中において低温でクロルギ酸アルキルと反応させる
工程と、 ｂ）反応混合物をろ過してアミン塩酸塩を分離して、混
合無水物の溶液を残す工程と、Ｃ）タウリンと反応させ
、反応副生物及び未反応タウリンから精製した後所望の
化合物を得る工程を含むことを特徴とする二水和タウロ
ウルソデオキシコール酸の製造方法が提供される。

前記の要約した説明から分かるよう、本発明に従う方法
は、第一に担汁酸の第三アミンの塩とクロルギ酸アルキ
ル、特にクロルギ酸エチルとの開で混合無水物を形成す
ると共により強い酸に相当する安定なアニオンを除去す
ることを意図する。

混合無水物の単離は必要ではない。ろ過によりアミン塩
酸塩を除去しそしてその後の反応に無水物の溶液を使用
すれば十分である。しかしながら溶媒を除去して、室温
で何箇月もの間安定である無水物の透明な塊（ｍａｓｓ
）を得ることも可能である。

非常に重要なことは第１工程の反応条件である。

実際問題として混合無水物の製造のための反応を長時間
かけて高温で行うと、不均化という副反応が起こる。

これは反応温度を１０℃以下に保つことによって回避又
は最小にすることができる。故に温度は混合無水物の製
造において重要ようなファクターであり、既に述べた如
く低い温度で撹作することが必要である。

しかしながら−２０℃以下では反応速度が余りにも低い
。

それ故高い反応速度の要件も満足させるためには、約−
５℃であることが好ましく、この温度に対して約１０分
の反応時間及び３７１％の収率が対応する。

一般に、形成される混合無水物の収率は定量的でありそ
して反応溶媒によっては影響されない。

ツメチルホルムアミドの如きクロルギ酸エチルと反応す
る溶媒又は形成された無水物を加水分解してエステルの
形成に導くメタノール及びエタノールの如き溶媒は使用
できない０反応は水中では起こらずそして湿った溶媒の
使用は収率を約１０−１５％低下させる。

かくして好ましい溶媒は無水クロロホルム、トルエン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン及びそれら
の混合物である。

しかしながら、その後の反応は溶媒として水の中で行な
われるので、ジオキサン及びアセトンの如き水に混和性
の溶媒が好ましい。

混合無水物の製造反応に対しては、例えばルイス塩基と
して作用する第三アミンの如慇酸受容性化合物が更に存
在しなければならない。

これらの塩基の例はメチルエチルピペリジン、トリエチ
ルアミン及び）’Ｊ−ｎ−ブチルアミンである。使用さ
れる塩基の塩が溶媒の大多数に可溶であることが望まれ
る場合には、トリ−ローブチルアミンが使用される。し
かしながら、トリエチルアミンの使用は形成される塩酸
塩をろ過により除去することを可能とする。

その後の反応は、求電子性化合物、即ち混合無水物と求
核性化合物即ちアミンとの反応である。

ステロイド基（ｓｔｅｒｏｉｄｉｃ　ｒａｄｉｃａｌ）
は最も強い電子吸引性基であるので、隣接カルボニルは
ボトム基（ｆｏｒｍｉｅ　ｇｒｏｕｐ）に隣接したそれ
よりもより正に荷電されるであろう、結果としてタウリ
ンと担汁酸とのアミド結合が支配的に形成される。

反応は室温にて約１時間で起こりそして二酸化炭素の顕
著な発生が観察される。タウリンは水酸化アルカリ例え
ば水酸化ナトリウム中の水性溶液として使用されそして
そのようなものとして混合無水物の溶液に添加される。

溶媒としての使用水の結果として、混合無水物の小部分
が加水分解されて再び非共役担汁酸を形成する。できる
限り高い速度で操作することによって加水分解は最小に
なるが、約２−３％の遊離酸が常に存在する。

この含量は最終精製により減少する０例えば塩酸の如き
酸を加えることによって二水和タウロウルソデオキシコ
ール酸はそのアルカリ塩から遊離されそして溶媒は真空
下に濃縮により除去される。

残留物をエタノールで取り出して未反応のタウリン及び
塩化ナトリウムを除去し、これに対して所望の酸は。こ
の酸を溶解性ではない溶媒、例えば酢酸エチル、７セト
ン及びそれらの混合物を加えることによって溶液から沈
澱させる。

精製は生成物を水に溶解させそしてそれを再び同じ方法
で沈澱させることによって完了する。

得られるタウロウルツデオキシフール酸は二水和形態に
ありそして参照標準に相当する。

下記の実施例により本発明をを説明するが、限定するも
のではない。

実施例 ａ）ウルツ−オキシコール　の゛Ａ鐸−ジオキサン１０
０１１１中のツルシソデオキシコールＷｌＩＯ，及びト
リエチルアミン２．６ｇの溶液を一５℃に冷却する。

この溶液にクロルギ酸エチル２．８ｇを滴下により加え
る０反応は発熱性でありそして内部温度を７七トン−ド
ライアイスにより冷却して一５℃に維持する。添加が終
了すると１０−１５分開攪件する。懸濁液をろ過してト
リエチルアミン塩酸塩を除去する。この混合無水物の有
機溶液を次の反応に使用するか又は真空下に濃縮して透
明なシロップが得られるまで溶媒を除去する。この透明
なシロップは劣化又は変性を受けることなく普通の条件
下に何箇月かの間すら貯蔵することができる。

ｂ）、Ｌ記の得られたウルソデオキシコール酸の混合無
水物の溶液に、ＩＮソーダ２５−ｌ中のタウリン４ｇの
溶液を注ぐことによって加える。混合物を３時間攪拌す
る。溶液をろ過して未反応タウリンを除去する。

ｐＨを希塩酸により約２に調節しそして溶液を真空下に
濃縮乾固する。残留物エタノール５０ｍ１を加え、１時
間還流し、次いで塩化ナトリウム及びタウリンをろ過に
より除去する。溶液を酢酸−７七トンの５０：５０（ｖ
／ν）混合物５００箇ｌで沈澱させる。粗製二水和タウ
ロウルソデオキシコール酸を冷凰庫における一夜の後ろ
過しそして水に再び可溶化することによって精製しそし
て酢酸エチル−アセ）ンの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物
で再び沈澱させ、１４０−１４５℃（分解を伴う）の融
点と９９．３％の電位差計滴定量の生成物が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）ウルソデオキシコール酸の第三アミンの塩を不
   活性溶媒中において低温でクロルギ酸アルキルと反応さ
   せる工程と、 ｂ）得られる混合無水物の溶液を精製する工程と、 ｃ）この溶液と水酸化アルカリ中のタウリンの溶液とを
   反応させる工程とを含むことを特徴とする二水和タウロ
   ウルソデオキシコール酸の製造方法。 ２、クロルギ酸アルキルがクロルギ酸エチルであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記溶媒が無水クロロホルム、トルエン、ジオキサ
   ン、テトラヒドロフラン、アセトン及びそれらの混合物
   から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ４、前記溶媒が水溶性溶媒から選ばれることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、工程（ａ）を１０℃より低い温度で行うことを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、前記温度が約−５℃であることを特徴とする特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ７、工程（ａ）を酸受容体の存在下に行うことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、前記酸受容体が第三級塩基であることを特徴とする
   特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９、前記酸受容体がメチルエチルピペリジン、トリエチ
   ルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンから選ばれることを
   特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、トリエチルアミンを使用し、それによりろ過によ
   って除去することができる塩酸塩を形成させることを特
   徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、精製後の混合無水物の溶液をその後の工程（ｃ）
   の反応にそのままで使用することを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 １２、精製後の混合無水物の溶液を、透明なシロップが
   得られるまで真空下に溶媒を除去して濃縮し、得られる
   シロップを普通の条件下に何箇月間の間貯蔵することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １３、前記タウリンの溶液がタウリンのナトリウム塩の
   水性溶液であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 １４、酸を添加して所望のタウロウルソデオキシコール
   酸をそのアルカリ塩から遊離させることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の方法。