TWI250029B - Water soluble film for oral administration with instant wettability - Google Patents

Description

1250029 發腐難朗 (發^說咖明：發崎物彳峨、输術、⑽、實 ' 【發明所屬之技術領域】 貫施万式及圖式簡單說明） 本發明係關於-種應用於口腔而一 著薄膜之組成齡，錢用於贈^ =即濕潤之黏膜附 和/或呼吸清新劑。載體由水溶性聚合物和特定藥劑 提供-種治療和/或美料效果。使 tH且成，並 塗覆和乾燥，並在使用於口 」、塗覆技術’此薄膜被 溶解/分解。 ， 見义即的濕潤和隨後的快速 【先前技術】 使用於口腔的黏膜附著藥劑的形式 容藥劑到赠《，此m之 療和/或美 t::，允許經由黏膜組織穩定的釋出-種治療藥劑， 石夕所组ΓΐΓ水合的聚合物絲，和財_煙粉狀的氧化 『!：成選擇的非水溶性薄膜可被加入，以提供一不 =表=。在胸驗7G，相同的作者們發表—種三層壓製 相’合it於在口針糾間地傳遞—種主要積極的成分。 —在-種類似的方式，美國專利4,876,092發表一種薄片形狀附 者劑的製備，由-種附著層，包含狀水溶性和非水溶性聚合物， 矛種非水溶性載體所組成，其可附爹於口腔黏膜，因而釋放一 種主要積極的藥劑到口腔中。在目前引用列舉中所有的設計裝置 疋典法完全地溶於水的，將會留在口腔中，而且甚至在達到治療 的目的後，使病人在口中留有一種特別不舒適的感覺，其主要是 來自於支持層留在口中的非水溶性殘留物。 由於支持層的硬度和不柔軟性，曾經有許多的嘗試是為了降 低口腔中不舒適的感覺，而引用軟薄膜。EP 0 200 508 B1和£1>0 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1250029 381 194 B1毛表了使用聚乙晞薄膜，聚醋酸乙婦，乙婦-醋酸 共聚合物’金制，布或紙和—種塑膠薄膜壓製成的薄板 ， 似的物質為軟薄膜支持物，於是合成樹脂如聚乙稀，乙烯’ 聚合物’和乙埽遣酸乙埽共聚合物為比較喜好的物質。在if 似^法^CA 1263 312發表了使用聚晞烴如聚乙#，聚丙缔，聚’ 聚氯乙晞，和不織布料為軟薄膜的支持物質。 ^ ’ 、仁疋這二^^置仍然從非水溶性支持薄膜留給病患相當量 殘留物，於是滅產生不舒適的感覺。克服此問題的明顯解決、' 法為，發展完全分解的雜附著賴，或甚至完全地溶解於= 中。Fuchs和Hilmann⑽24 49 865·5 )製備了均勻的，水凉性: 膜預期使用於口腔給藥之激素。他們提議使用水溶性纖維素 物，如羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素，或甲基羥基丙基Τ 素，為薄膜形成劑。 ’雇 DE 36 30 603和ΕΡ 〇 219 762雙雙發表了使用膨脹性聚合物如 次疋膠或玉米澱粉為薄膜形成劑，當使用於口腔中時緩慢地分解 因此釋放結合在薄膜中的主要積極的成分。此相同的聚合物也 使用於製備薄膜預期使用於牙齒清潔，如於Ερ〇 452 446Βι可 述。 卞所 這些製備仍然在口中產生不舒適的感覺，其主要原因為起如 的硬度和延遲的軟化。於是，目前仍無有尋找一種使用於口腔^ 的組成成份，符合提供在口中有舒適感覺要求的需求。為了能夠 避免不舒適的感覺，本發明發表了方法和組成成份，提供一種薄 膜預期使用於口腔黏膜，有立即濕潤，同時在空白的薄膜達到足 夠的張力強度，而允許容易的塗覆、轉換，和包裝成一種消費者 便利的產品。 【發明内容】 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1250029 本發明企圖使-種快速溶解的薄膜，可附著於口腔中，因而 =一藥ΓΓί美容的主要積極的成分，上逑的薄膜由水溶性聚 極的成分组成。任意選擇地，此組成公式的組合 塑，界面活性劑，著色劑’甜味劑’香料 ：: ，於改善預期使用於口腔中的組成二 τ:= 其特徵為立即濕潤’在使用於黏膜組織時產 匕=:因r吏病患避免經歷在口中長時間的不舒適的感 見，和張力強度通合於正常的塗覆、切割、撕裂、和包裝作業。 、本發明的黏膜附著薄膜包含的必須成份為_種水溶性聚合物 或-組合為水溶性聚合物，„種或多種的增_或界面活性劑， -種或多種的多醇’和—種醫藥的/或美容的主要積極的成分。 使用於黏膜附著薄膜的聚合物，包含聚合物為親水性的和/或 水勿散性的。比較喜好的聚合物為水溶性纖維素衍生物。羥基丙 基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，羥基丙基纖維素。無論是單獨 的，或它們的混合物是特別比較喜好的。其它任意選擇的聚合物， 不因此限制本啦明’包含聚乙稀ρ比咯垸酉同，叛基甲基纖維素，聚 乙烯醇，藻朊鈉，聚乙二醇，天然膠如黃原膠，黃蓍膠，古耳膠， 金合歡I’阿拉伯膠，水分散性的聚呙烯酸酯類如聚丙晞酸，甲 基-2-甲基丙晞酸酯共聚合物，羧基乙烯共聚合物。在最後的薄膜 中水溶液聚合物的濃度可加以變化地介於2〇到75%之間（重量 比）。比較喜好的為介於50和75%之間（重量比）。 使用於黏膜附著薄膜的界面活性劑可為一種或多種的非離子 性界面活性劑。當界面活性劑組合被使用時，第一個部份可以為 聚氧乙晞山梨聚糖脂肪酸酯或氫基〜邊基聚（氧乙晞）聚（氧 續次頁（翻晒頁不赚觸，註記並使臓頁) 1250029 丙婦）聚（氧乙婦）組共聚合物，同時第二個部份可以為聚氧乙 埽垸基醚或聚氧乙職編衍生物。雜喜好地，聚氧乙婦山梨 聚糖脂肪酸_ HLB值（界面活性劑在親水性親油性平衡值）必 ，介於10和20之間，因此侧13到17是特別比較喜好的。f 氫基-ω-輕基表（氧乙埽）聚（氧丙埽）聚（氧乙婦）組共聚合物 必須包含至少35個氧丙埽單位，比較喜好的為不少於2()個氧丙 婦單位。 聚氧乙烯烷基醚必須有介於1〇至2〇之間的HLB值，因此不 乂於I5的HLB值是比較喜好的。$氧乙婦惹麻油衍生物必須有 Μ到16的HLB值。 #為了達到預躺立即濕潤，此雙界面活性舰合物的第一和 第二部份的比例必須保持在丨：1G和丨：丨之間，更喜好的為介於 1 : 5和1 : 3之間。 在最後的薄膜中，界面活性劑的總濃度是依據其它組成成份 的性質而定，但是通常必須保持介於〇1和Μ之間（重量比）。 勺被使用的多醇是為了達到預期程度的薄膜軟纟。多醇的範圍 G括甘油，聚乙二醇，丙二醇，有脂肪酸的甘油單酯或其它醫藥 用的多醇。在乾燥的薄膜中多醇的濃度通常在範圍介於仏丨和5% 之間（重量比）。 e 此薄膜是非常適合經由病患的黏膜，特別是口腔黏膜，傳遞 口種廣泛範圍的主要積極的醫藥成份。因為溶解度的限制，在胃 ，逼中的消退，或廣泛的新陳代謝作用在表現吸收問題的治療藥 =為特別適合的。不因此關本發明，治療藥_範例包括安眠 2，鎮定劑，治癲癇藥，甦醒劑，精神趨神經劑，神經肌肉阻斷 =5抗痙攣劑，抗組織胺劑，抗過敏劑，強心劑，抗心律不整劑， g劑，低血壓劑，血管加壓劑，治咳袪痰劑，甲狀腺激素，性 U續次頁（翻國頁不敷麵時，纖記並使職頁） 1250029 激素，治糖尿病藥，抗腫瘤劑，抗生素和化學治療劑，和麻醉劑。 結合至薄膜的藥劑的量是依據藥劑的種類而定，而且通常是 介於0.01和20%之間（重量比），但是如果有需要它可以更高 以達到預期的效果。 美各的主要積極成份，可以包括呼吸清新化合物，如薄荷腦， 八^*通$使用於口腔衛生的香料或香味，和/或主要積極成份使用 ^牙齒和/或口腔清潔如第四級氨鹼。香料的效果可使用香料增強 4J加以加強如酒石酸，檸檬酸，香草越，或類似物。可被任意 „合在薄膜中，並且使用於化妝品中的著色劑，必須在其 毒性著的安全上，被美國食品和藥物局所接受。 乂根據本發明的黏膜附著薄膜，可如下被製備：除了水溶性或 水^散性聚合物之外，多醇，界面活性劑，增強劑，和其它可能 的份，被溶解於足夠量和它們相容的一種溶劑中。相容的溶劑之 範括水，醇類或它們的混合物。當一透明的溶液被形成後， 水刀散性聚合物或水份散性聚合物的混合物在攪拌中緩慢地加 入如有需要則加熱’直到―透明、均勻的容易形成之後，接著 :入王要積極的成分和香料。此溶液被塗覆至—種合適的載體物 貝^，並乾燥而形成薄膜，此載體物質必須有一表面張力，足以 允许此聚合物溶液可以平均的塗佈於預期塗覆寬度中，而不會浸 ^此載體物質中，而在兩者之_成—破壞性的鍵結。合適的物 質的範例包括無料對苯二酸料膜，無料皮紙，含有聚乙烯 之牛皮紙，或無矽聚乙埽薄膜。 〃洛液塗覆至載體物質上時，可以使用任何傳_塗覆設備進 行種更吾好的塗覆技術，將為一種應用輥襯刀的塗覆頭。 、所得薄膜的厚度依據在塗覆溶液中固定的濃度和塗覆頭的空 ^而疋’而且可在5和2GG微米之間有所不同。薄膜的乾燥在一 凶續次頁（翻說明頁不敷使用時，請註記並使用賴） 10 1250029 高=空氣浴中完成，使用乾燥烘箱，乾燥隧道，真空乾燥器，或 其它任何合適的乾燥設備，而且並^影響薄膜中的主要積極成份 ，香料。為了可靠地避免口中不舒適的感覺 超過70微米。 乂為了更料使用’麟的義可被切割成合適社小和片塊 形狀，並包裝至一合適的容器中。 【實施方式】 ，但並不因此而受限。 下列的舉例將更明確地說明本發明 舉例1 : 么克的山梨糖醇，6公克的甘油，〇·5公克的聚山梨酸酉旨8〇 ween 0) ’ 2公克的Brij 35，25公克的檸樣薄荷香料，3公克 古=’15公克的卜薄荷腦，和3公克的檸檬酸置於6(TC250公 i.rir5G公克的乙醇混合物中鱗，直到形成一透明的溶液。 开々經基丙基甲基纖維素於此纷 塗覆至-種人祕。所得的溶液被容許冷卻至室溫，並被 種&通的载體物質上，例如無砂的，聚乙埽塗覆的牛皮 可被調覆/乾燥設備。塗覆空隙和載體鋪張速度必須是 乾燥溫:是依據乾的^介，2〇和5〇微米， 师f 麵娜較而定，而且必 々、被凋即4全、或幾乎完全地從輯 舉例2 3公克的山梨糖醇，15公克的KGUid a 5公克的甘油，5公克的丙二醇，5公者.BASF) ’ 山製酸?^ 8Ω f t乙一醇，4公克的聚 ^木心酉日80 (TWeen 8〇) ’ 8公克的叫3 0續次頁（翻說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） -克的濬何香料， 1250029 0.8公克的代糖，在攪拌下而溶解於6〇t：4〇〇公克的水和4〇〇公克 的乙醇混合物中。28公克的經基丙基曱基纖維素在揽摔下，被緩 慢地加入此透_溶液巾。當此聚合物被完全溶解之後，此溶液 冷卻至莖溫，並塗覆至—種合適的載體網上，使用塗覆和乾燥條 件’如前面的舉例所敘述。乾燥的薄膜再次切割成合適的大小和 形狀的片塊。 舉例3 : 15公克的山梨糖醇，22·5的公克的甘油，2·5公克的丙二醇， 8公克的Brij 35，2.5公克的poloxamer4〇7 (非離子性界面活性劑 聚合物）’ 3.5公克的CremophorRH40，9公克的藥用薄荷香料， 〇·5公克的代糖，在攪拌下溶解於6〇χ：25〇公克的水和25〇公克的 乙醇混合物中。75公克的經基丙基纖維素在持續的攪拌下，緩慢 地加入此透明的溶液。此透明的溶液再次在舉例丨所敘述的條^ ♦下被塗覆和乾燥，而乾燥的薄膜並切割成合適於預期使用的情 形和大小的片塊。 舉例4 ; 3·6公克的Tween 80，3.6公克的甘油，39公克的薄荷腦，和 ⑺公克的Kollidon 30在周圍環境的溫度和攪拌中，溶解於_ 毫升的水和2800亳升的乙醇，而後247.5公克的羥基丙基曱基纖 維素在50-55°C中，緩慢地一部份一部份的加入，並攪拌直到完全 地溶解。此混合物容許冷卻並在攪拌中連續地加入9〇公克的檸檬 薄荷香料，隨後27.13公克的代糖，18公克的檸檬酸，和01^公 克的FD&Cyell〇w#5(黃色色素）在12〇毫升的水中的懸浮溶液。 此透明的溶液在舉例丨所敘述的條件下，被塗覆和乾燥，而乾燥 的薄膜並切割成合適於預期使用形狀和大小的片塊。 舉例5 : 0續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 1250029 l65.4公克的KoUidon30在周圍環境的溫度和攪掉中，冷„ 720毫升的水和2660升的乙醇。而後22〇·5公克的翅基 纖維素，在55-60°C中加入並有力地揽拌’直到透明和均勻。此、：； 合物容許冷卻並在攪拌中連續地加入Μ·75公克的香料， 28.88公克的於驗水楊酸酿（尼古丁水杨酸酿）和Μ·5公克的焦 液體在120毫升的水中的混合物。此透明的黃褐色溶液在舉 所敘述的條件下，被覆蓋和乾燥，而乾燥的薄膜切割成合適於預 期使用的形狀和大小的片塊，因此每一片可傳遞尼古丁的劑量介 於1-2毫克之間。 □續次頁（發明說明頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 13

Claims (1)

1250029 修jil丨 充丨 側 第〇921〇514〇號專利案申請專利範圍修正本 拾、申讀專利範丨圜:： 議議 ___薩________議__^ 1· 一種應用於口腔而含有一具立即濕潤之黏膜附著薄膜或薄片之 組成物，該黏膜附著薄膜或薄片，由一均勾之混合物，包含 一至少一種水溶性聚合物， 一一非離子性之界面活性劑之混合物， 一至少一種多醇， 一至少一種治療用醫藥品之主要積極藥劑，及 —任意選擇至少一種香料組成，_ 其特徵為，該非離子性之界面活性劑之混合物含有二種成份， 該第一種成份為聚氧乙婦山梨聚糖脂肪酸醋(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)，或心氫基_〇>羥基聚（氧乙晞）聚（氧 … 丙稀） 聚 （氧乙 烯 ） ‘· (a-hydro_co_hydroxyp〇ly(〇xyethylene)poly(oxypropylene) v poly(oxyethylene))組共聚物，且第二種成份為聚氧乙烯烷基醚 (polyoxyethylene alkyl ether)或聚氧乙婦蓖麻油(polyoxyethylene castor oil)衍生物，而該第一種成份與第二種成份二成份之界面 鲁 活性劑之混合物的比例維持在1 : 10及1 :丨之間。 2·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，該第一種 成份與第二種成份二成份之界面活性劑之混合物的比例維持在 1 : 5及1 : 3之間。 3·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，聚氧乙稀 ·： 山梨聚糖脂肪酸酯之親水親脂平衡值在10至2〇之間。 ·· 4’根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，該聚氧乙 缔捷基醚之親水親脂平衡值在10至20之間。 口續=人頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 14 !25〇〇29 5.根據申請專利範圍第丨項所述之組成物，其特徵為，該聚氧乙 埽蓖麻油衍生物之親水親脂平衡值在14至16之間。 6·根據申請專利範圍第i項所述之組成物，其特徵為，α-氫基_ω_ 羥基聚（氧乙婦）聚（氧丙稀）聚（氧乙婦）組共聚物含有至 少35個氧丙稀(〇xypr〇pyiene)單元。 7·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，水溶性聚 合物為丙經基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)，幾乙 基纖維素(hydroxyethyl cellulose)，丙經基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，聚乙烯被洛燒酮(p〇lyVinylpyrr〇iid〇ne)，叛甲纖維 素(carboxymethyl cellulose)，聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)， 藻朊納(sodium alginate)，聚乙二醇(polyethylene glycol)，黃 原膠(xanthane gum)，黃耆膠（tragacantha)，古亞膠(guar gum)，金合歡膠(acacia gum)，阿拉伯膠(Arabic gum)，聚丙 缔酸（polyacrylic acid)，甲基-2_甲基丙婦酸酯共聚物 (methylmethacrylate copolymer)，瘦基乙婦共聚合物 (carboxyvinylcompolymers)，或其之混合物中挑選出來的。 8·根據申請專利範圍第1項所述之組成物，其特徵為，多醇係從 甘油(glycerol)，聚乙二醇，丙二醇(pr〇pyiene giyC〇i)，或具有脂 肪酸之甘油單醋(glycerol monoesters)之組別中挑選出來。 9· 一種可應用於口腔以釋放出活性物質於口腔之組成物，其中， 該組成物係一層薄膜，其厚度為5至200 μιη，且含有至少一種 水溶性或在水中可被均散之聚合物以及活性物質：菸鹼，為主 要成分，該組成物表現出立即可濕性，其造成該組成物在應用 到黏膜組織後不久便立即變軟，接著該組成物迅速溶解或是崩 散，且所述之聚合物（等）係選自於該組，其包含有：水溶性 續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 15 1250029 之纖維素衍生物，尤其是丙羥基甲基纖維素 (hydroxypropylmethyl cellulose)、羥乙基纖維素（hydroxyethyl cellulose)、丙羧基纖維素(hydroxypropyl cellulose);以及聚乙烯 口比洛燒銅（polyvinyl pyrrolidone)、瘦甲纖維素（carboxymethyl cellulose)、聚乙浠醇（polyvinyl alcohol)、藻朊 #3 (sodium alginate)、聚乙二醇(polyethylene glycol);以及天然膠，尤其是 黃原膠(xanthane gum)、黃耆膠(tragacantha)、古亞膠(guar gum)、 金合歡膠(acacia gum)、阿拉伯膠(arabic gum);可被水所均散之 聚丙錦τ酸鹽，尤其是聚丙婦酸(polyacrylic acid)、甲基-2-甲基丙 缔酸酉旨共聚物(methylmethacrylate copolymer)、獲基乙稀共聚合 物(carboxyvinyl copolymers);以及前述聚合物等之混合物。 10·根據申請專利範圍第9項所述之組成物，其中，所述薄膜之厚 度小於70 μηι。 u·根據申請專利範圍第9項或第10項所述之組成物，其中，菸鹼 是以鹽類之形式存在，而較偏好以於驗水楊酸存在。 12·根據申請專利範圍第9項或第10項所述之組成物，其含有聚乙 烯吡咯烷酮以及丙羥基甲基纖維素為主要之成分。 13·根據申請專利範圍第9項或第10項所述之組成物，其中，水溶 性聚合物之濃度介於20%至75%之間，較偏好介於50%至乃％ 之間。 14·根據申請專利範圍第9項或第10項所述之組成物，其還含有至 少一種聚醇類，於其中該聚醇類較偏好選自於該組，其由甘油、 聚乙二醇、丙二醇以及甘油與脂肪酸之單酯所構成。 15·根據申請專利範圍第9項或第1〇項所述之組成物，其中，聚醇 類之比例佔乾燥組成物之0.1%至5°/α重量百分比。 口 •次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁） 16 !25〇〇29 l6·根據申請專利範圍第9項或第10項所述之組成物，其還含宥多 少一種表面活性劑，而表面活性劑之總濃度在〇·1%至5%重量百 分比之範圍内。 17·根據申請專利範圍第9項或第1〇項所述之組成物，其還含有^ 種非離子性之表面活性劑之混合物，而所T之混合物含赛成 分：第一種成分是一種聚氧化乙婦脂脉酸山梨醇奸酯或是/穆 α-氫普氫氧基-聚（氧化乙婦條（氧化丙烯)聚（氧化乙埽）方塊異， 刀子永合物，弟二種成分是一種聚氧化乙缔燒基鍵或是一種聚 氧化乙細*毘麻油衍生物，於其中該雙表面活性劑遞一種成分與 _ 第二種成分間之比例被維持介於1:10及1:1之間，但較偏好介 於1:5及1:3之間。 18·根據申請專利範圍第9項或第1〇項所述之組成物，其中，添加 ' 至該組成物中之活性物質之含量介於0·01%至20 %重量百分比 ··， 之間。 19·根據申凊專利範圍第9項或第1〇項所述之組成物，其還含有一 種或更多種之成分，其選自於風味劑、風咮增強劑、芳香劑該 組，較偏好選自該組，其由薄荷腦、擰檬薄荷香料、薄荷香料、 草本薄荷香料、阿斯巴甜以及焦糖等所組成。 # 20·—種用於製造可應用於口腔之薄膜之方法，其厚度為$至2〇〇 μηι’以釋放出活性物質於口腔中，所述之方法包含以下之步驟： (a)於攪拌同時溶解或均散至少一種聚合物，其選自於水溶性 或在水中可被均散之聚合物該組，以製備一種溶液或均散 ’ 液所述之聚合物(等)係選自於該組，其包含有：水溶性之 ·· 纖維素衍生物，尤其是丙羥基曱基纖維素、羥乙基纖維素、-丙羚基纖維素；以及聚乙烯毗咯烷酮、羧甲纖維素、聚乙 0繪次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用顏） 17 1250029 雄醇、藻_、聚乙二醇；以及天然膠，尤其是黃原膠、 黃耆膠、古亞膠、金合歡膠、阿拉伯膠；可被水所均散之 聚_酸鹽，尤其是聚丙_ 1基基轉酸^聚 物、羧基乙婦共聚合物；以及前述聚合物等之混合物； (b) 添加入活性物質芬驗； (c) 將該溶液或均散液塗抹至一載體材料之表面，該材料具一 表面張力，可防止該溶液或均散液被吸入該載體材料中； (d) 將該溶液或均散液乾燥以形成所言之薄膜； (e) 將薄膜從載體材料上剝離；及 (f) 將薄膜切割成適當大小之貼片。 21·根據申請專利範圍第2〇項所述之方法，其中，菸驗是以鹽類之 形式被添加，而較偏好以菸鹼水楊酸被添加。 22·報據申請專利範圍第2〇項或第21項所述之方法，其中，所述 : + , ： . , 又溶液或分散液還包含一種或更多種之成分，其選自於含有風 味弹I、風味增強劑、芳香劑、呼吸清新劑、使用於口腔衛生上 之風咮劑、使用於口腔衛生上之芳香劑、使用於口腔清潔上之 活性劑以及使用於牙齒清潔上之活性劑。 續次頁（申請專利範圍頁不敷使用時，請註記並使用續頁) 18