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Description
1331996 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關4 一（3_氯_4_ (環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）_7—甲氧基—6一 B奎啉羰醯胺之鹽或其溶媒 和物之結晶及其製造方法。 【先前技術】 已知專利文獻1之實施例368所記載之游離物用4_ (3_氯一4一 （環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7—甲 氧基—6 — D奎啉羰醯胺（別名：4— (3-氯一4 一（N1—環 丙基脲基）苯氧基）一 7—甲氧基曈啉一 6—羰醯胺）具有 優良之阻礙血管新生作用。又，已知4_ (3 —氯-4 一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一7_甲氧基~6_哇啉羰 醯胺具有強烈阻礙c — kit激酶作用（非專利文獻1、專利 文獻2 ) ^ 但比較4一（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一7 -甲氧基一 6 - D奎啉羰醯胺之游離物下，迫切寄 望於提供具有更優良之物性面及動態面，且醫藥品適用性 高之阻礙血管新生劑及阻礙c- kit激酶劑。 專利文獻1 :國際公開第02/32872號報告 專利文獻2 :國際公開第2004/080462號報告 非專利文獻 1 : 95th Annual Meeting Proceedings, AACR ( American Association for Cancer Research )，
Volume 45, Page 1 070 - 1 07 1 , 2004 (2) 1331996 【發明內容】 發明所欲解決之課題 本發明之目的爲，提供醫藥品適用性高之4~ (3 一氯 一 4一 （環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基—6 一喳啉羰醯胺之鹽或其溶媒和物之結晶及其製造方法。
解決課題之方法 爲了達成上述目的，本發明係提供， <1> 一種4_ (3_氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7 —甲氧基—6 —哇啉羰醯胺之鹽酸鹽、溴化氫 酸鹽、p -甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽或乙烷磺酸 鹽及其溶媒和物之結晶；
<2>—種4一（3_氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7 -甲氧基一6~[1奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽及其 溶媒和物之結晶； <3> —種4- (3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基—6 — 13奎啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽及其 溶媒和物之結晶； <4>一種4— (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）肢基 苯氧基）一 7 -甲氧基一 6 — D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結 晶； <5>—種4一（3_氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基—6 — D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 -6- (3) (3)1331996 和物之結晶； <6>一種4一（3 -氯—4—(環丙基胺基羰基）肢基 苯氧基）一7—甲氧基_6 一喹啉鑛醯胺之甲垸擴酸鹽的二 甲基亞碩和物之結晶： < 7 > —種4 一（3-氯—4—(環丙基胺基滕基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基- 6 — α奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的2« 酸和物之結晶： <8>—種4一（3-氯一4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7—甲氧基_6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶； <9> —種4- (3 —氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7—甲氧基_6—喹琳羰醯胺之乙烷磺酸鹽的二 甲基亞硯和物之結晶； <10>如<4>所記載之結晶（Α)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 9.65。及 18.37°具有繞射峰値 » <11>如<4>所記載之結晶（a)，其13C固體核磁共振 光譜中，化學位移約162.4ppm、約128.0ppm、約102.3 ppm及約9.9ppm具有峰値； <1 1 — 1>如<4>所記載之結晶（A )，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約162.4ppm具有峰値； <11— 2>如<4>所記載之結晶（a)，其l3C固體核磁 共振光譜中’化學位移約1 2 8. Oppm具有峰値； <11— 3>如<4>所記載之結晶（a)，其13C固體核磁 (4) (4)1331996 共振光譜中，化學位移約102.3ppm具有峰値； <11— 4>如<4>所記載之結晶（A)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約9.9 ppm具有峰値； <12>如<4>所記載之結晶（A )，其紅外吸收光譜中 ，波數1161±lcm-1及1044±lcm_l具有吸收峰値； <12— 1>如<4>所記載之結晶（A)，其紅外吸收光譜 中，波數1 161±lCnT 1具有吸收峰値； <12 — 2>如<4>所記載之結晶（A )，其紅外吸收光譜 中，波數liMAilcm—1具有吸收峰値； <13>如<4>所記載之結晶（B)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2°) 5.72°及 13.84°具有繞射峰値 » <14>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜中 ，波數li^Silcm-1及918±lcm-1具有吸收峰値； <14- 1>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜 中，波數1 06811(^-1具有吸收峰値； <14 — 2>如<4>所記載之結晶（B )，其紅外吸收光譜 中，波數91 8±1 cm— 1具有吸收峰値； <15>如<4>所記載之結晶（C)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0_2。14.20s及17.59°具有繞射峰値 <16>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁共振 光譜中，化學位移約 160.2ppm、約 126.6ppm、約 105.6 ppm及約7.8ppm具有峰値； (5) (5)1331996 <16— 1>如<4>所記載之結晶（C )，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約160.2ppm具有峰値； <16— 2>如<4>所記載之結晶（C)，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約126.6ppm具有峰値； <16 — 3>如<4>所記載之結晶（C)，其l3C固體核磁 共振光譜中，化學位移約105.6ppm具有峰値： <16 — 4>如<4>所記載之結晶（C )，其13C固體核磁 共振光譜中，化學位移約7.8ppm具有峰値； <17>如<4>所記載之結晶（C)，其紅外吸收光譜中 ，波數1 324±lcm_1及具有吸收峰値； <17- 1>如<4>所記載之結晶（C)，其紅外吸收光譜 中，波數1 324±lcm_ 1具有吸收峰値； <17— 2>如<4>所記載之結晶（C)，其紅外吸收光譜 中，波數5 7911(^-1具有吸收峰値； <18>如<5>所記載之結晶（F)，其粉末X線繞射中 ’繞射角度（20 ±0.2°) 8.02°及 18.14°具有繞射峰値 t <19>如<7>所記載之結晶（1)，其粉末X線繞射中， 繞射角度（20±〇.2。）9.36°及12.4〇。具有繞射峰値； <20>如<7>所記載之結晶（I)，其紅外吸收光譜中， 波數1750±lcm-1及i244±lcm_1具有吸收峰値； <2 0— 1>如<7>所記載之結晶（I )，其紅外吸收光譜 中，波數1 750±icm-i具有吸收峰値： <20 — 2>如<7>所記載之結晶（I )，其紅外吸收光譜 (6) (6)1331996 中，波數UaAilcm-1具有吸收峰値； <2 1>如<5>所記載之結晶（α)，其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20 ±0.2。）15.70。及17.18°具有繞射峰値 » <22>如<8>所記載之結晶（α)，其紅外吸收光譜中 ，波數1320±lcm-1及997±lcm_1具有吸收峰値； <22- 1>如<8>所記載之結晶（α)，其紅外吸收光譜 中，波數ISSOilcm-1具有吸收峰値； <22- 2>如<8>所記載之結晶（α )，其紅外吸收光譜 中，波數具有吸收峰値： <23>如<8>所記載之結晶（冷），其粉末X線繞射中 ，繞射角度（20±〇.2°)6.48°及9.58°具有繞射峰値； <24>如<8>所記載之結晶（沒），其紅外吸收光譜中 ，波數USlilcm-1及PeSilcm—1具有吸收峰値； <24- 1>如<8>所記載之結晶（沒），其紅外吸收光譜 中，波數1281±lcm」具有吸收峰値； <24— 2>如<8>所記載之結晶（冷），其紅外吸收光譜 中，波數98 5±lcm_ 1具有吸收峰値； <2 5>—種4— (3 —氯-4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）-7-甲氧基-6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4— (3 —氯一4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基一 6—鳴啉 羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸後溶解； <25 — 1>如<2 5>的記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 -10- (7) (7)1331996 、乙醇或2—丙醇； <2 6>—種4— (3 —氯一 4-(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基-6- D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4— (3_氯一4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7-甲氧基一 6—喹琳 羰醯胺、乙酸甲烷磺酸後溶解； <26- 1>如<26>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4_ (3-氯_4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 — 甲氧基- 6-喹啉羰醯胺、乙酸及甲磺酸，溶解後加入弱 溶媒； <2 6-2>如<2 6 — 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 甲醇或乙醇； <2 7> —種4— (3 -氯—4-(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法，其特徵爲，將4- (3-氯一 4—( 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基- 6—曈啉羰 醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I)乾燥，以去除乙 酸； <2 8>—種4— (3-氯-4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7 —甲氧基—6_D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，將4— (3 —氯—4—( 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6 —哇啉羰 醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基亞碩和物之結晶加熱： <2 9> —種4- (3-氯-4-(環丙基胺基羰基）胺基 -11 - (8) (8)1331996 苯氧基）一 7—甲氧基一 6一喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4_ (3_氯— (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7一甲氧基一 6_|]奎啉 鑛醯胺之甲院擴酸的乙酸和物之結晶（1)及溶媒； <29— 1>如<29>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 、乙醇或2 —丙醇； <3 0>—種4— (3_氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）- 7_甲氧基_6_喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4_ (3 一氯—4一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7 -甲氧基_6_喹啉 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解； 所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4 一（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7 — 甲氧基- 6_喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，溶解後加入 弱溶媒； <30-2>如<3 0-1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 2 —丙醇； <3 1>—種4- (3 -氯一 4-(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 -甲氧基一6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，將4— (3 —氯—4一（ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的結晶（B)加濕： <3 2>—種4— (3—氯-4-(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7 -甲氧基一 6 — D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 -12- (9) 1331996 合物之結晶（F)的製造方法，其特徵爲 氯_4-（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基〕 6 — D奎啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解。 <32— 1>如<32>所記載之製造方法， 4一（3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺3 甲氧基—6— D奎啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺 弱溶媒； <3 2— 2>如<32- 1>所記載之製造方法 乙酸乙酯或乙酸異丙酯； < 3 3 > —種4— (3-氯一 4一（環丙基 苯氧基）一 7 —甲氧基—6 -喹啉羰醯胺之 酸和物之結晶（I)的製造方法，其特徵f 一氯- 4-(環丙基胺基羰基）胺基苯氧3 _6-喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後溶解 (3 3— 1>如<3 3>所記載之製造方法， 4 一（3 —氯_4一（環丙基胺基羰基）胺3 甲氧基—6—喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺 弱溶媒； <3 3- 2>如<33- 1>所記載之製造方法 1—丙醇、1 一 丁醇或tert — 丁醇： <34>—種4— (3-氯—4—(環丙基 苯氧基）-7 -甲氧基_6 一哇啉羰醯胺之 晶（α)之製造方法，其特徵爲，混合4 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7- q ，混合4一（ 3 — | 一 7 —甲氧基一 其特徵爲，混合 I苯氧基）_ 7 — 酸，溶解後加入 ，其中弱溶媒爲 胺基羰基）胺基 甲烷磺酸鹽的乙 I，混合4— ( 3 S ) — 7—甲氧基 其特徵爲，混合 S苯氧基）一7 — 酸，溶解後加入 ，其中弱溶媒爲 胺基羰基）胺基 乙烷磺酸鹽的結 —(3 —氯一4 — 3氧基一 6 — D奎琳 -13- (10) (10)1331996 羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸後溶解； <3 4— 1>如<3 4>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲基 亞碩； <3 5 種4- (3 -氯-4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（P)之製造方法，其特徵爲，混合4 一（3-氯一 4—( 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7 —甲氧基- 6_曈啉鑛 醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α )、溶媒及水； <35 — 1>如<27>所記載之製造方法，其中溶媒爲甲醇 、乙醇或2—丙醇； <3 6>—種4— (3_氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（Θ)之製造方法，其特徵爲，混合4— (3 —氯—4~ (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基—6_嗤琳 羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸後溶解； <3 6- 1>如<36>所記載之製造方法，其特徵爲，混合 4— (3-氯一 4一（環丙基胺基锻基）胺基苯氧基）—7一 甲氧基- 6-喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，溶解後加入 弱溶媒及水； <36 — 2>如<36 — 1>所記載之製造方法，其中弱溶媒爲 乙醇或2 —丙醇； <37>—種醫藥組成物’其含有<1>至<24—2〉中任何一 種結晶； <38>—種預防或治療劑’其含有<1>至<24— 2>中任何 -14- (11) (11)1331996 一種結晶’而對病患具有有效之阻礙血管新生作用； <39>—種阻礙血管新生劑，其含有<1>至<24-2>中任 何一種結晶； <40>—種抗腫瘤劑，其含有<1>至<24-2>中任何一種 結晶； <4 1>如<40>所記載之抗腫瘤劑，其中腫瘤爲胰臟癌、 胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、腦腫瘤、 血癌或卵巢癌； <42>—種血管腫瘤治療劑，其含有<1〉至<24-2>中任 何一種結晶； <43>—種癌轉移抑制劑，其含有<1>至<24-2>中任何 —種結晶； <44>—種網膜血管新生症治療劑，其含有<1>至<24-2>中任何一種結晶： <45>—種糖尿病性網膜症治療劑，其含有<1>至<24 — 2>中任何—種結晶； <46>—種炎症性疾病治療劑，其含有<1>至<24-2>中 任何一種結晶； <47>如<46>所記載之炎症性疾病治療劑，其中炎症性 疾病爲變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癣或延遲性過敏 反應； <4 8>—種動脈粥瘤性動脈硬化治療劑，其含有<1>至 <24 — 2>中任何一種結晶； <4 9>—種預防或治療之方法，其係對患者投予藥理學 -15- (12) (12)1331996 上有效量之<1>至<24-2>中任何一種結晶，而對病患具有 胃效之阻礙血管新生作用； <50>—種<1>至<24— 2>中任何一種結晶之使用法，其 爲製造對病患具有有效之阻礙血管新生作用之預防或治療 劑用。 又，本發明係提供 <51> —種c - kit激酶阻礙劑，其含有<ι>至<24-2〉 中任何一種結晶； <52> —種抗腫劑’其含有<1>至<24—2>中任何一種結 晶，可治療發現過量c- kit激酶或發現變異型c- kit激 酶之癌症用； <53>如<52>所記載之抗癌劑，其中發現過量c-kit 激酶或發現變異型c 一 kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、肥胖細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤、卵 巢癌、乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <54>如<52>所記載之抗癌劑，其中發現過量c - kit 激酶或發現變異性c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、小細胞肺癌或GIST ; <55>如<52>至<54>中任何一種之抗癌劑，其特徵爲， 確認患者所取出之癌細胞發現過量c - kit激酶或發現變異 型c— kit激酶後投藥； <5 6>—種肥胖細胞症、過敏或氣喘之治療劑，其含有 <1>至<24~2>中任何一種結晶： <57>—種癌症治療方法，其爲對罹患發現過量c— kit -16- (13) (13)1331996 激酶或發現變異型c - kit激酶之癌症的患者，投予藥理學 上有效量之<1>至<24— 2>中任何一種結晶； <58>如<57>所記載之方法，其中發現過量c— kit激 酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病、 肥胖細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤、卵巢 癌、乳癌、腦腫瘤' 神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <59>如<57>所記載之方法，其中發現過量c-kit激 酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲變性骨髓性白血病、 小細胞肺癌或GISST ; <60>—種癌症治療方法，其包含由罹患癌症之患者取 出癌細胞的步驟，及確認該癌細胞發現過量c - kit激酶或 發現變異型c_ kit激酶之步驟，及對患者投予藥理學上有 效量之<5 1>所記載的c- kit激酶阻礙劑之步驟； <6 1>—種治療方法，其爲肥胖細胞症、過敏或氣喘之 治療方法中，對罹患該疾病之患者投予藥理學上有效量之 <5 1>所記載的c - kit激酶阻礙劑； <6 2>—種阻礙c-kit激酶活性之方法，其爲發現過量 c一 kit激酶或發現變異型c_kit激酶之細胞適用藥理學上 有效量之<51>所記載的c—kit激酶阻礙劑； <63>—種<51>所記載之c-kit激酶阻礙劑的使用方 法，其爲製造治療發現過量c 一 kit激酶或發現變異型c — kit激酶之癌症用的抗癌劑用； <64>如<63>所記載之使用法，其中發現過量c— kit 激酶或發現變異型c_kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 -17- (14) (14)1331996 、肥胖細胞性血血病、小細胞肺癌、GIST、睪九腫瘤 '卵 巢癌、乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫瘤或大腸癌； <65>如<63>所記載之使用法，其中發現過量c— kit 激酶或發現變異型c - kit激酶之癌症爲急性骨髓性白血病 、小細胞肺癌或GIST ; <66>-種<51>所記載之c-kit激酶阻礙劑的使用法 ，其爲製造肥胖細胞症、過敏或氣喘之治療劑用。 發明之效果 本發明係有關，就物性面（特別是溶解速度）及動態 面（特別是生物有效性（BA))具有優良性質，而極適合 作爲阻礙血管新生劑或c_ kit激酶阻礙劑用之，4一（3 — 氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7_甲氧基一 6-喹啉羰醯胺（以下稱爲羰醯胺）之鹽或其溶媒和物之 結晶。 實施發明之最佳形態 下面將說明說明本發明之內容。 本發明之4一（3_氯_4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7 -甲氧基—6-¾啉羰醯胺（以下稱爲羰醯胺 )之鹽如，甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、p_甲苯磺酸鹽、 鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、酒石酸、磷酸鹽等》 本發明的羰醯胺之鹽可以常法（例如存在溶媒或不存 在下，混合適當比率之羰醯胺及對應用之酸）製造》 -18- (15) (15)1331996 又，除了國際公開第〇2/32872號報告所記載之方法 外，可以下列製造例1至3所記載之方法製造羰醯胺。 本發明的羰醯胺之鹽的溶媒和物如，水和物、二甲基 亞碩和物、乙酸和物、N，N—二甲基甲醯胺和物等。 一般粉末X線繞射中，繞射角度（20 )會有±0.2。 之誤差値，故需理解上述繞射角度値包含± 0.2 °C之範圍內 的數値。因此本發明之粉末X線繞射中非僅有繞射角度完 全一致之結晶’也包括繞射角度±0.2°之誤差値內的結晶 〇 本說明書中，「繞射角度（2Θ ±0.2°) 9.65。及 1 8·37 °具有繞射峰値」係指，「繞射角度2 0 ) 9.45。至 9.85。及18.17°至18.57。具有繞射峰値」：「繞射角度 (2 Θ ±0.2 ° ) 5.72 °及13.84。具有繞射峰値」係指，「 繞射角度（20 ) 5.52。至5.92°及13.64。至14.04。具有 繞射峰値」；「繞射角度（20 ±0.2。）14.20。及17.59。 具有峰値」係指，「繞射角度（2Θ ) 14.00。至14.40。及 17.39°至17.79°具有繞射峰値」；「繞射角度（20 ±0.2 ° ) 8 . 0 2 °及1 8 . 1 4 °具有繞射峰値」係指’ 「繞射角度（ 20 )7.82°至8.22°及17.94°至18.34。具有繞射峰値」 ;「繞射角度（2 Θ ±0.2 ° ) 9.36。及12.40。具有繞射峰 値」係指’ 「繞射角度（20) 9.16。至9.56。及12.20。 至12.60。具有繞射峰値」；「繞射角度（20 土〇2。） 15.70°及17_18°具有繞射峰値」係指，「繞射角度（261 )15.50°至15.90°及16.98»至17.38。具有繞射峰値」 -19- (16) (16)1331996 ；「繞射角度（2 0 ±0.2 ° ) 6.48。及9.58 °具有繞射峰値 j係指，「繞射角度（20) 6.28。至 6.61及 9.38。至 9.78°具有繞射峰値」- 本說明書中，「化學位移約162.4ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體核磁共振光譜（以下 稱爲13C固體NMR光譜）時，實質上具有同等於化學位 移162.4ppm之峰値」；「化學位移約128.0ppm具有峰値 」係指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時， 實質上具有同等於化學位移128_0ppm之峰値」；「化學 位移約l〇2.3ppm具有峰値」係指，「一般測定條件下測 定I3C固體NMR光譜時，實質上具有同等於化學位移 102.3 ppm之峰値」；「化學位移約9.9ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質 上具有同等於化學位移9.9ppm之峰値」。 本說明書中，「化學位移約160.2ppm具有峰値」係 指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質 上具有同等於化學位移160.2ppm之峰値」；「化學位移 約126.6ppm具有峰値」係指，「一般測定條件下測定nC 固體NMR光譜時，實質上具有同等於化學位移126.6ppm 之峰値」；「化學位移約105.6ppm具有峰値」係指，「 一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時，實質上具有 同等於105.6ppm之峰値」；「化學位移約7.8ppm具有峰 値j係指，「一般測定條件下測定13C固體NMR光譜時 ，實質上具有同等於化學位移7.8ppm之峰値」^ -20- (17) (17)1331996 本說明書中’ 「波數1161±1 cm-1具有吸收峰値」係 指’ 「波數1160至1162cm—1具有吸收峰値」；「波數 1 044 ±lcm— 1具有吸收峰値」係指，「波數1 043至1〇45 cnT1具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數1〇68±1 cm-1具有吸收峰値」係 指，「波數1067至l〇69cm_l具有吸收峰値」；「波數 918±lcm-1具有吸收峰値」係指，「波數917至919(^-1 具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數UZAilcm-1具有吸收峰値」係 指’ 「波數1323至1 3 2 5 cm—1具有吸收峰値」：「波數 5 79 ±lcm_ 1具有吸收峰値」係指，「波數578至580cm - 1 具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數lTSOilcm-1具有吸收峰値」係 指，「波數1 749至1751cm—1具有吸收峰値」；「波數 1224±lcm_1具有吸收峰値」係指，「波數1223至1225 cm— 1具有吸收峰値」。 本說明書中，「波數lSZOilcm-1具有吸收峰値」係 指，「波數1319至1321cm—1具有吸收峰値」；「波數 997 ±lcm-1具有吸收峰値」係指，「波數996至998cm-1 具有吸收峰値j 。 本說明書中，「波數USlilcm—1具有吸收峰値」係 指’ 「波數1 2 80至1 2 8 2cm— 1具有吸收峰値」；「波數 985±lcm_1具有吸收峰値」係指，「波數984至986cm_1 具有吸收峰値」。 -21 - (18) (18)1331996 〔一般製造方法〕 下面將詳述本發明的羰醯胺之鹽或其溶媒和物之結晶 的製造方法。 1.鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶的製造方法 混合羰醯胺及溶媒使羰醯胺溶解後，加入鹽酸或溴化 氫酸，可得鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶。 更詳細而言，例如混合羰醯胺及溶劑後，加熱使羰醯 胺溶解後’加入鹽酸或溴化氫酸，再將溶液徐冷至室溫， 可得鹽酸鹽或溴化氫酸鹽之結晶。 所使用之溶媒可爲甲醇、乙醇、〗一丙醇、2 —丙醇等 醇類，較佳爲乙醇。又，必要時可將水加入醇類中再使用 〇 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍量， 更佳爲20倍量。 鹽酸或溴化氫酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量 ，較佳爲1.1當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲60°C至回流溫度，更 佳爲回流溫度。 加熱溫度徐冷至室溫所需之時間可爲10分鐘至24小 時。 2. p-甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶的製造方法 -22- (19) (19)1331996 混合羰醯胺、溶媒及p-甲苯磺酸或硫酸使羰醯胺溶 解後，可得P -甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶。 更詳細而言，例如混合羰醯胺，溶媒及P -甲苯磺酸 或硫酸後，加熱使羰醯胺溶解後，將該溶液徐冷至室溫， 可得p-甲苯磺酸鹽或硫酸鹽之結晶。 所使用之溶媒可爲二甲基亞硯、N，N—二甲基甲醯 胺、N，N —二甲基乙醯胺等，較佳爲二甲基亞硯。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之10至30倍量， 更佳爲20倍量。 p-甲苯磺酸或硫酸之量對基質可爲1.〇當量至15當 量，較佳爲1.2當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲60 °C至回流溫度，更 佳爲70°C至100°C，特佳爲80°C。 加熱溫度徐冷至室溫所需之時間可爲1 〇分鐘至2 4小 時。 3.甲烷磺酸鹽之結晶（A)的製造方法 (製法1 ) 混合羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（A)。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、溶媒及甲院磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，將該溶液徐冷至室溫，可得甲院擴 酸鹽之結晶（A )。 所使用之溶媒如’甲醇、乙醇、2—丙醇等，較佳爲 -23- (20) (20)1331996 甲醇。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之1 〇至3 0倍量， 更佳爲20倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲60 t至回流溫度，更 佳爲70°C至80°C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1小時至2 4小時 ，較佳爲3小時至12小時。 (製法2) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（A) ^ 更詳細而言’例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之結晶（A)。又以同時添加弱溶媒及甲 烷磺酸鹽之結晶（A)的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量 ，更佳爲1 〇倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.5當量，較佳 爲1.4當量戋2.2當量。 弱溶媒可爲甲醇、乙醇等，較佳爲乙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之10至30倍 量，更佳爲20倍量。又，可整批成分2至4次加入弱溶 -24- (21) 1331996 媒’較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第2次 加入之溶媒量的谷積比爲1: 1至3:1，較佳爲3:2。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲501：至回流溫度，更 佳爲5 (TC。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲1〇分鐘至6小時 ，較佳爲1小時至2小時。
4.甲烷磺酸鹽之結晶（B)的製造方法 利用將甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I)通風乾燥 等方法去除乙酸’可得甲垸擴酸鹽之結晶（B)。 5·甲烷磺酸鹽之結晶（C)的製造方法 (製法1 )
將甲烷磺酸鹽之二甲基亞碩和物的結晶加熱後徐冷至 室溫，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C )。 該製法係於存在或不存在溶媒下進行。 使因溶媒時，該溶媒如乙酸乙醋、乙酸異丙醋、乙酸 η — 丁酯等，較佳爲乙酸η — 丁酯。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲70°C至回流溫度，更 佳爲回流溫度。 (製法2) 混合甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I)及溶媒後攪 -25- (22) (22)1331996 拌，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C)。 所使用之溶媒如甲醇、乙醇、2 -丙醇等醇類，較佳 爲乙醇。 攪拌溫度並無特別限制，較佳爲20 °C至60 °C，更佳 爲 40°C 。 (製法3 ) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰酿胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（C)。 更詳細而言，例如混合羰酿胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒2-丙醇再將溶液徐冷 至15 °C左右’可得甲烷磺酸鹽之結晶（C)。又以同時加 入弱溶媒及甲基磺酸鹽之結晶（C)的種結晶後，加入加 快析出速度用之乙酸異丙酯爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至10倍量 ，更佳爲7至8倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之2至10倍 量，更佳爲4至5倍量。 添加乙酸異丙酯時’其使用量並無特別限制，較佳爲 基質之2至10倍量，更佳爲5倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲4 0。(：。 加熱溫度徐冷至15 °C左右所需時間可爲1〇分鐘至6 -26- (23) (23)1331996 小時，較佳爲1小時至2小時。 (製法4) 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之結晶（C)。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 室溫（或30 °C左右）下使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒2-丙醇再將溶液徐冷至15 °C左右，濾取所析出之結晶後，混 合結晶及溶媒再攪拌，可得甲烷磺酸鹽之結晶（C)。又 以同時加入弱溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（C )的種結晶爲 佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量 ，更佳爲1 0倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.5當量，較佳 爲1.8當量至2.2當量。 弱溶媒之量並無特別限制’較佳爲基質之丨〇至30倍 量，更佳爲20倍量。 室溫（或30t左右）徐冷至15°C左右所需時間可爲 1 〇分鐘至4小時，較佳爲3 0分鐘至2小時。 混合濾取之結晶用的溶媒如，甲醇、乙醇' 2 —丙醇 等醇類，較佳爲乙醇。 (製法5 ) 將甲烷磺酸之結晶（B )加濕後，可得甲烷磺酸之結 -27- (24)1331996 曰曰 (C) 6.甲烷磺酸鹽之二甲基亞碩和物之結晶的製造方法 混合羰醯胺、二甲基亞硕及甲烷磺酸後，加熱使羰醯 胺溶解後’加入弱溶媒再將溶液徐冷至1S°C左右’可得甲 烷磺酸鹽之二甲基亞碩和物的結晶。又以同時加入弱溶媒 及甲烷磺酸鹽之結晶（A)的種結晶爲佳。 二甲基亞碩之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20 倍量，更佳爲8至10倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1_〇當量至4·0當量，較佳 爲1.2當量至3.5當量。 所使用之弱溶媒如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯、1 -丙 醇、2-丙醇等，較佳爲乙酸乙酯及2 —丙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之1 0至3 0倍 量，更佳爲20倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒’較佳分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第2次加 入之溶媒量的容積比爲1: 1至1: 5，較佳爲1: 4。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲5 0 °C至1 0 0 °C，更佳 爲 60°C 至 80°C。 加熱溫度徐冷至15 °C左右所需時間可爲10分鐘至6 小時，較佳爲1小時至2小時。 7·甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F)之製造方法 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 -28- (25) (25)1331996 甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F )。 更詳細而言’例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之水和物的結晶（F )。又以同時加入弱 溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（A)的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之5至2 0倍量 ，更佳爲1 〇倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至2.0當量，較佳 爲1.3當量至1.6當量。 所使用之弱溶媒如，乙酸乙酯及乙酸異丙酯，較佳爲 乙酸乙酯》 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之10至30倍 量，更佳爲20倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒，較佳爲分2次》此時初次加入之溶媒量及第2次加入 之溶媒量的容積比爲1: 1至1: 5，較佳爲1: 3。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲4 0 °C至6 0 °C，更佳 爲 5 0°C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲10分鐘至6小時 ，較佳爲2小時至4小時。 8.甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I)之製造方法 混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I)。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸後， -29- (26) (26)1331996 加熱使羰醯胺溶解後’加入弱溶媒再將溶液徐冷至室溫， 可得甲烷磺酸鹽之乙酸和物的結晶（I)。又以同時加入 弱溶媒及甲烷磺酸鹽之結晶（c )的種結晶後，加入加速 析出速度用之乙酸異丙酯爲佳。 乙酸之量並無特別限制’較佳爲基質之5至10倍量 ，更佳爲7至8倍量。 甲烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如，1—丙醇、1_ 丁醇、tert -丁醇 等，較佳爲1 一丙醇。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至2 0倍 量，更佳爲8至10倍量。又，可整批或分2至4次加入 弱溶媒，較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第 2次加入之溶媒量的容積比爲1:1至1:5，較佳爲1: 3.5。 添加乙酸異丙酯時，其使用量並無特別限制，較佳爲 基質之2至10倍量，更佳爲5倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲40°C。 加熱溫度徐冷至室溫所需時間可爲10分鐘至6小時 ，較佳爲1小時至2小時。 9.乙烷磺酸鹽之結晶（α)的製造方法 混合羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 乙院擴酸鹽之結晶（α )。 -30- (27) (27)1331996 更詳細而言，例如混合羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液冷卻至室溫， 可得乙烷磺酸鹽之結晶（α)。 所使用之溶媒如二甲基亞硯等。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量， 更佳爲1 〇倍量。 乙烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量。 所使用之弱溶媒如乙酸乙酯等。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍 量，更佳爲10倍量。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲50°C至70°C，更佳 爲 60°C。 加熱溫度冷卻至室溫所需時間可爲5分鐘至2小時， 較佳爲5分鐘至1.5小時。 10.乙烷磺酸鹽之結晶（Θ)的製造方法 將溶媒及水加入乙烷磺酸鹽之結晶（α )中，室溫下 攪拌，可得乙烷磺酸鹽之結晶（y3)。 所使用之溶媒如甲醇、乙醇' 2-丙醇等，較佳爲乙 醇。 溶媒量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍量， 更佳爲10倍量。 水量並無特別限制，較佳爲乙醇之1 /1 〇至1 /2，更佳 •31 - (28) (28)1331996 爲 1 / 6。 (製法2) 混合羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸使羰醯胺溶解後，可得 乙烷磺酸鹽之結晶（/3)。 更詳細而言，例如混合羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸後， 加熱使羰醯胺溶解後，加入弱溶媒及水再將溶液冷卻至〇 °C，可得乙烷磺酸鹽之結晶（。又以同時加入弱溶媒 及乙烷磺酸鹽之結晶（Θ )的種結晶爲佳。 乙酸之量並無特別限制，較佳爲基質之2.5至10倍 量，更佳爲5倍量。 乙烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1 · 2當量。 所使用之弱溶媒如乙醇、2 -丙醇等，較佳爲2 -丙醇 〇 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之10至40倍 量，更佳爲30倍量。又’可整批或分2至4次加入弱溶 媒’較佳爲分2次加入。此時初次加入之溶媒量與第2次 加入之溶媒量的容積比爲1: 1至1: 5，較佳爲1: 1.5至 1 : 2 〇 水量並無特別限制，較佳爲弱溶媒之1/10至1/30， 更佳爲1/20。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲50°C至70°C，更佳 爲 60°C。 -32- (29) (29)1331996 加熱溫度冷卻至〇 °C所需時間可爲1 0分鐘至6小時， 較佳爲2小時至4小時。 11.乙烷磺酸鹽之二甲基亞碾和物的結晶之製造方法 混合羰醯胺、二甲基亞硯及乙烷磺酸後，加熱使羰醯 胺溶解後，加入弱溶媒再將溶液冷卻0°C，可得乙烷磺酸 鹽之二甲基亞碾和物的結晶。又以同時加入弱溶媒及乙烷 磺酸鹽之結晶（/9 )的種結晶爲佳。 二甲基亞碾之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20 倍量，更佳爲10倍量。 乙烷磺酸之量對基質可爲1.0當量至1.5當量，較佳 爲1.2當量》 所使用之弱溶媒如乙酸乙酯等。 弱溶媒之量並無特別限制，較佳爲基質之5至20倍 量，更佳爲10倍量。又，可整批或分2至4次加入弱溶 媒’較佳爲分2次。此時初次加入之溶媒量與第2次加入 之溶媒量的容積比爲1: 1至3: 1，更隹爲3: 2。 加熱溫度並無特別限制，較佳爲50°C至70°C，更佳 爲 60°C。 加熱溫度冷卻至0°C所需時間可爲10分鐘至6小時， 較佳爲1小時至2小時》 以本發明之結晶作爲藥品用時，一般係使用本發明之 結晶混合適當添加劑而製劑化之物。但不否定可直接以本 發明之結晶原體作爲藥品用。 -33- (30) (30)1331996 該添加劑如一般醫藥上使用之賦型劑、結合劑、滑沢 劑、崩裂劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑 、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、 抗氧化劑、安定化劑及吸收促進劑等，又，可依希望適當 組合使用。 其中賦形劑如，乳糖、白糖、葡萄糖、玉米粉、甘露 糖醇、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、 輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣 等；結合劑如，聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿 拉伯橡膠、西黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙 二醇等；滑沢劑如，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂醯 鈉、滑石、聚乙二醇、膠質二氧化矽等； 崩裂劑如，結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸 氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥丙基纖維素、 竣甲基纖維素、竣甲基纖維素耗' crosscarmelose鈉、殘 甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉等： 著色劑如，三二氧化鐵、黃色三二氧化鐵、洋紅、焦 糖、胡蘿蔔素、氧β鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色 鋁色澱等容許加入藥品中之物； 矯味矯臭劑如，可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、 水片、桂皮粉等； 乳化劑或表面活性劑如，硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫 酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油、蔗糖脂 -34- (31) (31)1331996 肪酸酯、甘油脂肪酸酯等； 溶解補助劑如，聚乙二醇、丙二醇、妥息香酸；酯、 乙醇、膽巢醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、聚山梨酸 酯8 0、煙酸醯胺等； 懸浮化劑如，除了上述表面活性劑以外之聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素等親水性高分子； 等張化劑如，葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇 等； 緩衝劑如，磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩 衝液；防腐劑如，甲基防腐劑、丙基防腐劑、氯丁醇、苄 醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等； 抗氧化劑如，亞硫酸鹽、抗壞血酸、α —維生素E等 〇 上述製劑可爲錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑 、片劑、吸入劑等經口劑：坐劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼 片劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、濕布劑、洗滌劑等外用 劑或注射劑。 又，經口劑可適當組合上述添加劑而製劑化。必要時 可被覆其表面。 外用劑又以適當組合上述添加劑中賦形劑、結合劑、 矯味矯臭劑、乳化劑、表面活性劑、溶解補助劑、懸浮化 劑、等張化劑' 防腐劑、抗氧化劑、安定化劑及吸收促進 劑而製劑化爲佳。 -35- (32) (32)1331996 注射劑特佳爲，適當組合上述添加劑中乳化劑、表面 活劑、溶解補助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐 劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑而製劑化。 以本發明之結晶作爲藥品用時，其使用量會因症狀、 年齡、投藥形態而異，但一般成人係以一天1次或數次投 予100)Ug至10g藥量。 本發明之結晶極適合作爲阻礙血管新生劑用，故適用 爲對患者具有有效之阻礙血管新生作用的預防或治療劑、 阻礙血管新生劑、抗腫瘤劑、血管腫瘤治療劑、癌轉移抑 制劑、網膜血管新生症治療劑、糖尿病性網膜症治療劑、 炎症性疾病治療劑、變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬 或延遲性過敏反應所造成之炎症性疾病治療劑、動脈粥瘤 性動脈硬化症治療劑。 又，以本發明之結晶作爲抗腫瘤劑用時，該腫瘤如胰 藏癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、血 癌或卵巢癌，特佳爲胃癌、大腸癌、前列腺癌、肺癌或腎 癌。 本發明之結晶具有強阻礙C - kit激酶活性，故適用於 因c - kit活性化而惡性化之癌（急性骨髓性白血病、肥胖 細胞性白血病、小細胞肺癌、GIST、睾九腫瘤、卵巢癌、 乳癌、腦腫瘤、神經芽細胞腫或大腸癌）的抗癌劑。又， 本發明之結晶對起因於c-kit激酶之Mastcytosis、過敏 、氣喘等具有療效。 -36- (33) (33)1331996 【實施方式】 實施例 下面爲了更容易理解本發明而揭示實施例，但本發明 非限於該例。 製造例1.製造4一（3—氯_4_ (環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6—喳啉羰醯胺（1) 將國際公開第02/32872號報告所記載之苯基N- (4 一（6_胺基甲醯一 7 —甲氧基-4-喹琳基）氧基-2-氯 苯基）胺基甲酸酯（17.5g，37.7mmol)溶解於N，N -二 甲基甲醯胺（350 J)中，氮氣下將環丙基胺（6.53 d， 94.25mmol )加入反應液後，室溫下攪拌一晚。將水（ 1.75 <)加入所得反應液中再攪拌。濾取所析出之粗結晶 後水洗，再以7(TC乾燥50分鐘。將乙醇（300 J)加入 所得粗結晶中，加熱回流3 0分鐘而溶解後’攪拌下以一 晚徐冷至室溫。濾取所析出之結晶後吸引乾燥，再以7〇°C 乾燥8小時，得標記結晶12_91g，80.2% ) » 製造例2.製造4 一（3-氯一 4—(環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）一 7_甲氧基—6_喹啉羰醯胺（2) (1)製造苯基N— (2 —氯一 4 —羥基苯基）胺基甲 酸酯
-37- (34) (34)1331996 將4 -胺基一 3_氯苯酚（23.7g)懸浮於N，N -二甲 基甲醯胺（100 m£)中，冰冷下加入吡啶（23.4 m£)後， 20 °C以下滴入氯甲酸苯酯（23.2 4)。室溫下攪拌30分 鐘後加入水（4004)、乙酸乙酯（300J) 、6N-HC1( 48 d)再攪拌，使有機層分離。以1〇%含鹽水（200 ) 洗淨有機層2次後，以硫酸鎂乾燥。餾去溶劑後，得固體 標記化合物46g。 h-NMR 光譜（CDC13) <5 (ppm) :5.12(lh，brs )’ 6.75 ( 1H，dd，J = 9,2,2.8Hz ) ，6.92 ( 1H，d， J = 2.8Hz) ，7.18- 7.28 ( 4H，m) ，7.37- 7·43 ( 2H，m )> 7.94 ( 1H > br s )。 (2)製造1一（2 —氯—4 —經基苯基）—3 —環丙基
將苯基N- (2 —氯一 4 一羥基苯基）胺基甲酸酯溶解 N，N —二甲基甲醯胺（1〇〇 J)中，冰冷下加入環丙基胺 (22.7 4 )後，室溫下攪拌一晚。加入水（4〇〇 j )、乙 酸乙酯（300m£)及6N—HC1(55 m£)後攪样，使有機層 分離。以1 0 %食鹽水（2 0 0 J )洗淨有機層2次後，以硫 酸鎂乾燥。將溶媒濃縮後以庚烷洗淨過濾所得稜晶，得標 記化合物22.8g。（由4_胺基一 3 —氯苯酚之收獲率77% -38- (35) (35)1331996 'Η - NMR 光譜（CDC13 ) δ ( ppm ) ： 0.72 - 0.77 ( 2H，m) ，0.87-0.95 (2H，m) · 2.60 - 2.65 ( 1 H > m ) .4.89 ( 1H > br s ) ，5.60(lH，brs) ，6.71(lH，dd， J = 8.8，2_8Hz) ，6.88 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) » 7.24-7.30 (1H > br s ) ，7.90 ( 1H > d，J = 8.8Hz)。 (3)製造4 一（3 —氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7 -甲氧基一 6_D奎啉羰醯胺 將7—甲氧基—4 一氯喹啉一 6—羰醯胺（ 0.983g) ，1 —(2-氯一4 一羥基苯基）—3 —環丙基脲（l_13g)及碳 酸鉋（2.71g )加入二甲基亞碾（20 4 )中，70°C下加熱 攪拌2 3小時後，將反應液返回室溫，再加入水（5 0 ) 。濾取所得結晶，得標記化合物1.56g。（收獲率88%) 製造例3.製造4 一（3_氯一 4一（環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）一 7-甲氧基—6-喹啉羰醯胺（3) 氮氣下依序將7 —甲氧基_4 一氯喹啉一 6 —幾醯胺（ 5.00kg，21.13mol)，二甲基亞石風（ 55.05kg) 、1- (2- 氛—4 —羥基苯基）-3 —環丙基脲（5.75kg，25.35mol) 及钾t — 丁氧化物（2.85kg, 25.35mol)投入反應容器中 ，20 °C下攪拌30分鐘後，以2.5小時升溫至65 °C。同溫 下攪拌1 9小時後，以3 · 5小時滴入3 3 % ( v/v )丙酮水（ 5.0 < )及水（1〇.〇 < )。結束滴液後60°C下攪拌2小時 -39- (36) (36)1331996 ，再於55 °C以上以1小時滴入33% ( v/v)丙酮水（2 0.0 《）及水（40·0 t ) 。40°C下攪拌16小時後，利用氮壓 過濾器過濾所析出之結晶，再依序以3 0% ( v/v )丙酮水 (33.3 < )、水（66.7 < )及丙酮（50.0 < )洗淨結晶。 利用圓錐式減壓乾燥機以60°C乾燥所得結晶22小時後， 得標記化合物7.78kg。（收獲率96.3%)。 上述製造例1至3所得之4 一（3-氯一 4_ (環丙基 胺基羰基）胺基苯氧基）_7_甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之 NMR的化學位移値，均同國際公開第02/32872號報 告所記載之4_ (3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之 W—NMR的化學 位移値。 實施例1. 4 一（3_氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7_甲氧基_6 — Π奎啉羰醯胺之鹽酸鹽的結晶 將4一（3 -氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )—7—甲氧基—6 — D奎啉羰醯胺（ 854mg，2.0mmol)懸浮 於乙醇（17 «X)中，攪拌下利用外溫1〇〇 °C之油浴進行回 流，同時將2N鹽酸（1.1 ，2.2mmol)滴入反應液。確 認溶液中懸浮液產生變化後停止油浴加熱，將油浴中之狀 態徐冷至室溫後，攪拌反應液一晚。將乙醇（8.6 2 )加 入反應液中，濾取結晶後以乙醇（4.3 4 X 2 )洗淨，於濾 紙上通氣乾燥（1.5小時）後，得標記結晶（7 86.1 mg， 8 5%)。 -40- (37) (37)1331996 H-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) ： 0.30-0.50 (2H，m) > 0.60 - 0.70 ( 2H > m ) ，2.56( lH，m)， 4.06 ( 3H，s) ，6.86 ( 1H，d，J = 6.4Hz) ，7.29 - 7.35 ( 2H，m) ，7.60 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.64 ( 1H，s)， 7.88( lH，s) ，7.95(lH，s) ，8.07(lH，s) ，8.34( 1H，d，J = 9_2Hz ) ，8.70 ( 1H，s) ，8.91 ( 1H，d， J = 6.4 H z )。 實施例2. 4 —（3—氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7 -甲氧基-6—曈啉羰醯胺之溴化氫酸鹽的結 晶 將4一（3-氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )一 7—甲氧基一6—哮琳羰醯胺（ 5 00mg，1.17mmol)懸 浮於乙醇（10 J)中，攪拌下利用外溫1〇〇 °C之油浴進行 回流，同時將1N溴化氫酸溶液（1.3 m£，1.3 mmol )滴入 反應液。將水（2.0 2 )徐徐加入反應液中，再將所得溶 液之油浴停止加熱。將油浴中之狀態徐冷至室溫後，攪拌 反應液一晚，再濾取所析出之結晶。以乙醇（2.5 Jx2) 洗淨結晶後，濾紙上通氣乾燥（1 5分鐘），再以1 00°C溫 風乾燥（22小時），得標記結晶（483.7mg，81% )。 *Η— NMR 光譜（DMSO— d6) 5 (ppm) ： 0.40 - 0.50 (2H，m ) ，0.60 - 0.70 ( 2H，m ) ，2.58 ( 1H，m)， 4.09 ( 3H > s ) ，6.89 ( 1H，d，J = 6.4Hz ) ，7.26 ( 1H，d
，J = 2.8Hz) > 7.33 ( 1H > dd，J = 2.8，9.2Hz ) ，7.59 ( 1H -41 - (38) (38)1331996 ，s ) ，7.62 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.90 ( 1H，s) ，7.96 (1H，s) ，8.06 ( 1H，s) ，8.36 ( 1H，d，J = 9.2Hz )， 8.72 (lH，s) > 8.93 ( IH > d > J = 6.4Hz )。 實施例3. 4— (3 —氯-4 一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧 基）_7 —甲氧基一6 - D奎啉羰醯胺之p—甲苯磺酸鹽的結 晶 室溫下將二甲基亞碩（1.5 m£)及p—甲苯磺酸一水 和物（80mg，0.422mmol)加入 4— (3 —氯—4—(環丙 基胺基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺 (1 5 Omg > 0.351mmmol)中，一旦成爲溶液後馬上析出結 晶，因此於8(TC下將二甲基亞碾（2.25 )加入反應液 中，使結晶溶解。將所得溶液徐冷至室溫後攪拌1 4小時 ，再濾取所析出之結晶，60 °C下乾燥後得標記結晶（ 1 7 7 mg) 〇 1 Η - NMR 光譜（400MHz，DMSO - d6 ) <5 ( ppm )： 0.39 ( 2H > m ) ，0.63 ( 2H，m) ，2.24 ( 3H，s) ，2.54 (1H，m) ，4.04 ( 3H，s) ，6 · 8 8 ( 1 H，d，J = 6 · 4 H z )， 7.05 ( 1H > s ) ，7.07 ( 1H，s) ，7.2 1 ( 1H，d，J = 2.8Hz )，7.3 1 ( 1H，dd，J = 2.6 > 9.3Hz ) ，7.4 1 ( 1H，s)， 7.43 ( 1H，s) ，7.59 ( 1H，d，J = 2.8Hz ) ，7.86 ( 1H，s )，7.92 ( 1H，s) ，8.02 ( 1H，s) ，8.32 ( 1H，d， J = 9.6Hz ) ，8.68 ( 1H，s) ，8.91 ( 1H，d，J = 6.4Hz )。 -42 - (39) (39)1331996 實施例4. 4— (3-氯_4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7 —甲氧基_6 一喹啉羰醯胺之硫酸鹽的結晶 室溫下將二甲基亞碩（i.5 j )及硫酸（23以i , 0.422mmol)加入4 — ( 3 —氯_ 4 一（環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）一7 -甲氧基一6 — D奎琳羰醯胺（15 Omg, 0.3 5 lmmmol)中，一旦成爲溶液後會馬上析出結晶，因此 於8(TC下將二甲基亞硯（2.25 m£)加入反應液中，使結 晶溶解。將溶液徐冷至室溫再攪拌1 6小時’濾取所析出 之結晶後，以60°c乾燥’得標記結晶（174mg)。 ιΗ — NMR 光譜（400MHz，DMSO - d6 ) δ (ppm)： 0.39(2H，m) ’ 0.63 (2H, m) » 2.46 ( 2H » d > J=1.2Hz )，2·52 ( 1H，m ) ，4.04 ( 3H，s ) ，6.88 ( 1H，d » J = 5.8Hz ) ’ 7.2 1 ( 1H，s) ’ 7.3 1 ( 1H，d，J = 8 · 2 H z ) ’ 7.56 ( 1H > s ) ’ 7.59( lH’s) ’ 7.86( lH，s) ，7.93( 1H，s) ，8.02 ( 1H，s) ，8.33 ( 1H，d，J = 8.2Hz )， 8.68 ( 1H，s) ’ 8 · 9 1 ( 1 H，d，J = 5.8 Hz )。 實施例5. 4 —（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7 —甲氧基一 6 - D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A) (製法1 ) 70°C下將4一（3—氯_4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7_甲氧基—6-α奎啉羰醯胺（700mg ’ -43- (40) 1331996 1.64mmol )溶解於甲醇（14 j)及甲基磺酸（ι43//1 l，97mmol)之混合溶液中，確認4— (3_氯一 4—(環 基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基-6-鸣啉羰醯 後’以5 · 5小時將反應液冷卻至室溫。室溫下攪拌丨8.5 時後濾取結晶，再以60 °C乾燥所得結晶，得標記結晶 6 4 7 m g )。 (製法2) 5〇°C下將4— (3 —氯_4一（環丙基胺基羰基）胺 苯氧基）—7 —甲氧基—6 —喳啉羰醯胺（600mg，1. mmol)溶解於乙酸（6 d)及甲烷磺酸（200"1，3· mmol)之混合溶液中，確認4— (3 —氯_4_ (環丙基 基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基一 6—D奎啉羰醯胺溶 後’依序將乙醇（7.2 2)及4_ (3 —氯-4—(環丙 胺基羰基）胺基苯氧基）—7—甲氧基一 6_喹啉羰醯胺 甲烷磺酸鹽的種結晶（A) ( 12mg )加入反應液中，再 2小時滴入乙醇（4.8 2 )。結束滴液後，4〇t下攪拌 應液1小時，室溫下再攪拌9小時。濾取結晶後以60 °C 燥’得標記結晶（ 545mg)。 實施例6· 4 -（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺 苯氧基）一7—甲氧基一6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的 晶（B ) 依序以30°C下3小時及40°C下16小時之條件將實 丙 胺 小 ( 基 41 08 胺 解 基 之 以 反 乾 基 結 施 -44- (41) (41)1331996 例10所得之4一（3-氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一7 —甲氧基一 6 — 〇奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙酸 和物之結晶（I ) ( 2 5 0mg )通風乾燥，得標記結晶（ 240mg ) 〇 實施例7_ 4 -（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7_甲氧基—6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C) (製法1 ) 將乙酸η — 丁酯（122)加入實施例8之（製法 所得的4_ (3-氯一 4_ (環丙基胺基類基）胺基苯氧基 )—7_甲氧基-6 -曈啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基岛 硯和物之結晶（ 600mg，1.15mmol)中，115。(：下攪泮反應 液10小時後’室溫下再攪拌1.5小時。濾取結晶後， °C下乾燥，得標記結晶（ 503mg)。 (製法2) 將乙醇（6.4 J)加入實施例1〇所得之*一（3〜氣 一 4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7 一甲氧基〜6 一 D奎琳羯酸胺之甲烷磺酸鹽的乙酸和物之結晶（I)( 1.28g)中，40°C下溶解後，同溫下再攪拌反應液36小時 «濾取所析出之結晶後，5〇它下乾燥，得標記結晶（ 〇_87g)。 -45- (42) (42)1331996 (製法3 ) 將4— (3-氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基 )一 7 -甲氧基一6 —喹啉羰醯胺（2.00g，5.69mmol)加 入乙酸（14 2)及甲烷磺酸（0.37 d，5.62mmol )之混 合溶液中，40°C下使其溶解。確認溶解後依序將2_丙醇 (9 J)及4一（3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7 -甲氧基一6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結 晶（C) (l〇〇mg)，再攪拌反應液20分鐘。以30分鐘 滴入乙酸異丙酯（104)，結束滴液後攪拌反應液1.5小 時，1 5 °C下攪拌1 4小時。濾取所析出之結晶後，60°C下 乾燥，得標記結晶（2.22g)。 (製法4) 混合4— (3-氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧 基）一7_甲氧基一6 —曈啉幾醯胺（1.28g，3mmol)及乙 酸（12.8m£)後，將甲烷磺酸（0.408 m£，6.3mmol)加入 懸浮液中，室溫下攪拌使其溶解。以浴溫度30 °C加熱反應 液後，加入2 -丙醇（7.7mje)，再加入4- (3—氯—4-(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基_6-喹啉 羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（C)。以44分鐘分14次 各加入2-丙醇1.2 8 後去除溫浴，室溫下攪拌10分鐘 後’以水浴攪拌5分鐘，再以加入少量冰之水浴攪拌25 分鐘（內溫1 7 · 6 °C )。濾取所得結晶後，以乙醇（4 2 ) -46- (43) 1331996 洗淨，60°C下乾燥後得標記結晶（1 06 8mg )。 實施例8. 4- (3 —氯一 4-(環丙基胺基羰基 苯氧基）-7 -甲氧基一6 -喹啉羰醯胺（700mg mmol)之甲基磺酸鹽的二甲基亞硯和物之結晶 (製法1 ) 室溫下將二甲基亞碾（7 „«£)加入4— (3—S (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7—甲氧基一 ί 羰醯胺（ 700mg，1.640mmol)中，80°C下使其溶解 °C下再依序將甲烷磺酸（143/zl，1.9 7mmol )、乙 (1.4 2)及4_ (3-氯_4_ (環丙基胺基羰基 苯氧基）一7—甲氧基_6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸 結晶（A)加入反應液。以45分鐘滴入乙酸乙酯（ )，結束滴液15分鐘後，以1小時將反應液冷卻 ，同溫下再攪拌1 8小時。濾取所析出之結晶後， 乾燥，得標記結晶（746mg)。 (製法2) 室溫下將二甲基亞碩（6.8 2)加入4_ (3--（環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基-啉羰醯胺（854mg，2mmol )中，60°C下使其溶解 溫下再依序將甲烷磺酸（3 89 // 1，6mm〇l )及4 — —4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一7—甲毒 一 D奎啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（A)加入反 )胺基 ，1.640 又一4 — _喹琳 後，60 酸乙酯 )胺基 鹽的種 5.6 w£ 至室溫 6 0°C 下 -氯—4 -6 _ α 奎 後，同 (3 —氯 民基—6 應液中 -47- (44) (44)1331996 。以30分鐘滴入2 —丙醇（6.8 m£)，結束滴液後，以2 小時將反應液冷卻至151，同溫下再攪拌30分鐘。濾取 所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（1 09 5 mg)。 (製法3 ) 室溫下將二甲基亞碩（6.8 m£)加入4— (3 —氯一 4 _(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7—甲氧基—6 — 〇奎 啉羰醯胺（854mg，2mmol )中，62°C下使其溶解後’同 溫下依序將甲烷磺酸（454/zl，7mmol)及4— (3 —氯— 4-(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基一 6 — 哇啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶（A )加入反應液中。 以1小時滴入2 —丙醇（1 3.6 4 )，結束滴液後以2小時 將反應液冷卻至15 °C，同溫下再攪拌30分鐘。濾取所析 出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（l〇82mg)。 實施例9. 4 一（3 —氯—4一（環丙基胺基羯基）胺基 苯氧基）一7 -甲氧基一 6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的水 和物之結晶（F ) 501下將4 一（3 —氯一 4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7 —甲氧基—6 — Π奎啉羰醯胺（150mg ’ 〇.3 5 1mmol )溶解於乙酸（1.5 m£)及甲烷磺酸（31/zl’ 0.422mmo 1 )之混合溶液中，確認溶解後依序將乙酸乙酯 (OJd)及實施例5之（製法1)所得的4一（3—氯一 4 _ (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7 —甲氧基—6-〇奎 -48- (45) (45)1331996 啉羰酿胺之甲院擴酸鹽的結晶（A)加入反應液中，再以 2小時滴入乙酸乙酯（1_8 W)。結束乙酸乙酯滴液後， 50°C下攪拌反應液30分鐘後，室溫下再攪拌7.5小時。 濾取所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（I76mg 實施例1〇· 4 -（3-氯一4一（環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7_甲氧基—6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的 乙酸和物之結晶（I ) 40 °C下將4 一（3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一7 -甲氧基-6—喹啉羰醯胺（2.00g， 4.69mmol)溶解於乙酸（14 2)及甲烷磺酸（0.36 d， 5.62mmol )之混合溶液中，確認溶解後依序將1—丙醇（ 4 2)及4一（3 —氯-4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧 基）一 7_甲氧基—6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的種結晶 (C ) ( 100mg )中。以1小時滴入1-丙醇（M J)及 乙酸異丙酯（10 4)，結束滴液後40 °C下攪拌反應液1 小時，25 °C下再攪拌40分鐘。濾取所析出之結晶，得標 記結晶（2 · 6 1 g )。 又，甲烷磺酸鹽之1H- NMR的化學位移値如下所示 〇
j-NMR 光譜（DMSO-d6) δ (ppm) :0·44(2Η ，m) ，0.67 ( 2Η，m) ，2.36 ( 3H，s) ，2.59 ( 1H，m )’ 4.09 ( 3H，s) ，6.95 ( 1H > d > J = 7Hz ) ，7.25 ( 1H -49- (46) (46)1331996 ，d，J = 2Hz) ，7.36 ( 1H，dd，J = 3 ·9Ηζ ) > 7.63 ( 1H . d ,J = 3Hz) ，7.65 ( 1H，s) « 7.88 ( 1 H > br s ) > 7.95 ( 1H，br s) ’ 8.06 ( 1H，s) ’ 8 · 3 7 ( 1H，d，J = 9 H z ), 8.73 ( 1H > s ) ，8.97 ( 1H ’ d，J = 7Hz)。 實施例11 4_ (3 —氯一 4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 —甲氧基_6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（α ) (製法1 ) 室溫下將二甲基亞硯（1.51^)及乙烷磺酸（3.4“1， 0.422mmol)溶解於4- (3-氯-4—(環丙基胺基羰基 )胺基苯氧基）—7_甲氧基—6 —喹啉羰醯胺（150mg， 0.351mmol)中，溶解後 60°C下以15小時將乙酸乙酯（ 1.54)滴入反應液中，結束乙酸乙酯滴液30分鐘後，以 1 .5小時將反應液冷卻至室溫，再以室溫攪拌7小時。濾 取所析出之結晶後，60°C下乾燥，得標記結晶（176mg) (製法2) 室溫下將乙醇（40 „«£)及乙烷磺酸（ 45 9 //1， 5.622 mmol)加入4一（3 -氯—4—(環丙基胺基羰基） 胺基苯氧基）一 7 -甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺（2.00g， 4.685 mmol)中，65 °C下使其溶解。以22 °C之浴溫度將反 應液冷卻後，將4一（3 —氯·~4_ (環丙基胺基羰基）胺 -50- (47) (47)1331996 基苯氧基）-7_甲氧基一 6 - D奎啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 種結晶（α )加入反應液中，再攪拌反應液7小時。濾取 所析出之結晶後，70°C下乾燥，得標記結晶（1.55g)。 實施例12. 4— (3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7—甲氧基一6 —喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 結晶（yS ) (製法1 ) 將乙醇（3 me )及水（0·5 m£ )加入實施例1 1所得之 4— (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一7 — 甲氧基_6-喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α)( 198mg)中，室溫下攪拌反應液3小時後濾取結晶，再以 6〇°C乾燥，得標記結晶（89mg)。 (製法2) 室溫下將乙酸（0.75 4)及乙烷磺酸（34#1， 0.42mmol)加入4— (3-氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）一 7 —甲氧基_6 — D奎啉鑛醯胺（150mg， 0.35 1mmmol )中，60T：下使其溶解。依序將水（0.225 )、2—丙醇（2d)、實施例12之（製法1)所得的4-(3 —氯一 4—(環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲 氧基一 6-喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（yS )及2 -丙 醇（2.5 m£ )加入反應液後，以2.5小時將反應液冷卻至〇 °C再攪拌30分鐘。濾取所析出之結晶後，6(TC下乾燥， -51 - (48) (48)1331996 得標記結晶（139mg)。 實施例13. 4_ (3_氯_4 一（環丙基胺基羰基）胺 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的 二甲基亞碩和物之結晶 室溫下將二甲基亞硕（4肅）加入4一（3_氯—4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基—6—喹啉 羰醯胺（ 400mg，0.937mmmol)中，60°C下使其溶解。依 序將乙烷磺酸（92从1，1.124mmol)，乙酸乙酯（2.4 4 )及實施例12之（製法1)所得的4一（3-氯-4一（環 丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7—甲氧基一 6-D奎琳羰醯 胺之乙烷磺酸鹽的結晶（沒）加入反應液中，60°C下攪拌 20分鐘後，將乙酸乙酯（1.6 d)加入反應液。將反應液 加熱至8 0 °C後，以1 . 5小時冷卻至0 °C再濾取所析出之結 晶’ 60°C下乾燥後，得標記結晶（523 mg )。 該乙烷磺酸鹽之1H- NMR的化學位移値如下所示。 NMR 光譜（DMSO-d6) (5 (ppm) : 0·43(2Η ，m) ，0.66 ( 2H，m) > 1.05 ( 3H > t > J = 7.4Hz ) » 2.38 (2H’q，J = 7.4Hz) ，2.58(lH，m) ，4_08(3H，s)， 6.88 ( 1 H > s ) ，7.24 ( 1H > s ) ，7.34 ( 1H * d，J = 9.0Hz )，7.60(lH，s) ，7.61(lH，s) ，7.88(lH，s) ’ 7.94 ( 1H，s) ’ 8.05 ( 1H > s ) ，8.3 6 ( 1H，d，J = 9. 〇Hz )> 8.72 ( 1H > s ) ，8.92 ( 1H，s )。 -52- (49) (49)1331996 試驗例1.溶解速度測定試驗 (方法） 利用回轉盤法（參考J. H. Wood們，J. Pharm. Soc·， 54，1 068 ( 1 955 ))以下列條件測定羰醯胺之游離物的結 晶（製造例1所得之物）、羰醯胺之鹽酸鹽的結晶（實施 例1所得之物）、羰醯胺之溴化氫酸鹽的結晶（實施例2 所得之物）、羰醯胺之甲烷磺酸鹽（以下稱爲甲磺醯酸鹽 )之結晶（A)(實施例5所得之物）、羰醯胺之甲磺醯 酸鹽的結晶（C)(實施例7所得之物）及乙烷磺酸鹽（ 以下稱爲乙磺醯酸鹽）的結晶（/3 )(實施例12所得之 物）之溶解速度。又，溶解速度係基於溶解初期時間與濃 度之關係保有直線性下算出。 (回轉盤法之條件） 溶媒：第14改正曰本藥局方之一般試驗法（崩裂試 驗法）所記載之第2液（pH 6.8，5 00 m«)
溫度：3 7 °C 盤之回轉速度：50rpm 盤中接觸溶媒之粉體的面積：lcm2 樣品量：約1 τη£ (HPLC之條件） 柱：Cadenza CD -18(因達克股份公司製，內徑 4.6mm，柱長 100mm，粒徑 3// m) -53- (50) (50)1331996 柱溫度：40°C 流速：1.0 m£ /分 移動相： A 液 H20 : CH3CN ： HC1〇4 = 990 ： 10 ： 1 ( v/v/v ) B 液 CH3CN : H20 : HC1〇4 = 900 ： 100 ： 1 ( v/v/v ) B液之濃度：20% 注入量：1 0 0 1 檢驗：紫外吸光光度計（測定波長：252nm) 自動抽樣裝置溫度：25 t (結果） 溶解速度如表1所示。 表1 溶解速度. ("g/分 /cm2) 游離物 0.8 鹽酸鹽 4.7 溴化氫酸鹽 8.7 甲磺醯酸鹽（A) 11.8 甲磺醯酸鹽（C) 15.5 乙磺醯酸鹽（召） 18.5 任何一種鹽之結晶的溶解速度均大於游離物之結晶 -54- (51) (51)1331996 特別是甲磺醯酸鹽之結晶及乙磺醯酸鹽之結晶可明顯增加 溶解速度。 試驗例2 ·小獵犬之藥物動態試驗 (方法） 於乳鉢內將羰醯胺之游離物的結晶（製造例1所得之 物）、羰醯胺之溴化氫酸鹽的結晶（實施例2所得之物） 及羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（A)(實施例5所得之物 )粉碎後封入膠囊中，再經口投給小獵犬（n = 3 )。投給 後再經口投入水10 。又，將投給量設定爲游離物3 mg/kg，且於投給前日使小獵犬斷食，投入8小時後再餵 食。 爲了算出生物有效性（BA)，而進行單回靜脈內投給 試驗。 具體而言，將羰醯胺之游離物的結晶溶解於10%之二 甲基亞碩/50%之聚乙二醇400/40%之0.1M鹽酸水溶液中 ’再由前腕肘側靜脈進行靜脈投藥。 由前腕肘側靜脈抽血後，以HPLC — UV法測定血漿中 之羰醯胺濃度，再由該濃度以瞬時法算出每個個體之藥物 動態參數，接著由參數算出其平均値及標準誤差。 (結果） 藥物動態之各參數如表2所示，時間與血漿中濃度之 關係如圖1所示。 -55- (52) (52)1331996 表2 游離物 溴化氫酸鹽 甲磺醯酸鹽(A) 最大血漿中濃度到達時間(T_) (hr) 1.17±0,4 2.6710.7 1.67±0.3 最大血漿中濃度(C^x) (ng/mL) 53.319.9 480.4±31.4 397·1±100.1 24時間後之血漿中濃度(C24hr) (ng/mL) 24.0±9.0 100.5+81.7 17.1±2.5 AUC〇.24hr ( n g 0.6+0.0 4.8±0.2 3.0±0.4 hr/mL) BA (%) 9.1 ±0.4 73.512.3 46.2±5.9 任何一種鹽之結晶的最大血漿中濃度及BA均大於游 離物之結晶。 試驗例3.評估吸濕性及固體安定性 (方法） 以下列保存條件測定羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（A )(實施例5所得之物）、羰醯胺之甲磺醯酸鹽的結晶（ C)(實施例7所得之物）、羰醯胺之甲磺醯酸鹽的乙酸 和物之結晶（I)(實施例10所得之物）及羰醯胺之乙磺 醯酸鹽的結晶（yS)(實施例12所得之物）的吸濕性及 固體安定性。 1 ·吸濕性保存條件（期間：1周間） a— 1 25°C，相對濕度75% •56- (53) (53)1331996 b- 1 25°C，相對濕度93% 2. 固體安定性保存條件（期間：2周間） a- 2 _2〇°C (密閉） b— 2 25 °C，光照射（1000克司，僅以鋁箔遮光 ，密閉） c-2 25 °C，光照射（1〇〇〇克司，密閉） d_ 2 40°C，相對濕度75% e - 2 60°C (密閉，僅開放甲磺醯酸鹽之乙酸和 物的結晶（I )) 3. 利用HPLC之不純物量的測定法 保存後將水及甲醇之混液（3: 1)加入各結晶中，使 最終濃度爲O.lmg/d，得試料溶液。 利用HPLC法以下列測定條件對試料溶液進行試驗， 測得溶出之峰面積後，以相對面積法求取總不純物量（計 算0.05%以上之不純物）。 (總不純物量之計算式） 各個不純物量（％)=(各個不純物之峰面積）X 100/{(羰醯胺之峰面積）+ (各個不純物之峰面積的合計 )} 總不純物量（％)=各個不純物量之合計量 -57- (54) 1331996 (HPLC測定條件） 柱：Mightysil RP-18GP(關東化學股份公司製，內 徑 4.6mm’ 柱長 150mm，粒徑 3ym) 柱溫度：40 °C左右之一定溫度 流速：1 · 0 m£ /分 移動相： A 液 H20 : CH3CN : HC104 = 990 : 1 0 : 1 ( Wv/v)
B 液 CH3CN : H20 : HC104 = 900 : 1 00 ： 1 ( v/v/v ) 梯度條件 表3 時間（分） B液之濃度（％) 0 5 3 20 1 5 20 30 100 30.01 5 35 5
注入量：1 〇 Θ I 檢驗：紫外吸光光度計（測定波長：252nm) 自動取樣溫度：10 °C左右之一定溫度 4.粉末X線繞射 -58- (55) (55)1331996 使用第14改正日本藥局方之一般試驗法所記載的粉 末X線繞射測定法（B - 6 1 4至6 1 9 )，以下列測定條件進 行。 使用裝置：RINT- 2000(理學電機股份公司製） 使用X線：CuKa線 分光器：彎曲結晶分光器 測角計：縱型測角計 計數器：閃光計數器 管電壓：40kV 管電流：2 0 0 m A 掃描速度：5°/分 掃描軸：2 Θ /0 掃描範圍：2 0 =5°至40° 發散縫隙：0.5° 散射縫隙：0.5° 受光縫隙：〇.3mm 5.測定含水量 使用各結晶6至10mg以第14改正曰本藥局方之—般 試驗法所記載的水分測定法（B — 3 1 8至3 3 1 )進行。 (結果） 吸濕性之評估結果如表4至表7所示。 -59- (56) (56)1331996 表4 甲磺醯酸鹽之結晶（A)的吸濕性評估
條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.3 A a — 1 0.5 A b — 1 0.7 A 表5 甲磺醯酸鹽之結晶（C)的吸濕性評估
條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.7 C a — 1 0.6 C b - 1 0.7 C 表6 甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶（I)的吸濕性評估
條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 2.9 I a — 1 0.6 C b- 1 0.8 C -60- (57)1331996 表7 乙磺酿酸鹽之結晶（/3 )的吸濕性評估 條件 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 1.7 β a — 1 1.7 β b- 1 1.4 β 甲磺醯酸鹽之結晶（A)、甲磺醯酸鹽之結晶（C)及 乙磺醯酸鹽之結晶（/3 )並無明顯之含水量變化，故無吸 濕性。 又，無明顯之外觀變化及無結晶轉移。 另外甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶（I)會減少含水 量，且轉移至甲磺醯酸鹽的結晶（C)。 固體安定性之評估結果如表8至表11所示。 甲磺醯酸鹽之結晶（A)的固體安定性評估
條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 4.02 0.3 A a-2 3.90 0.0 A b-2 3.95 0.0 A c-2 4.23 0.1 A d-2 3.90 0.2 A e - 2 3.97 0.2 A -61 - (58) (58)1331996 表9 甲磺醯酸鹽之結晶（C)的固體安定性評估
條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 2.11 0.7 C a-2 2.10 0.7 C b-2 2.09 0.8 C c-2 2.22 0.7 C d-2 2.06 0.6 C e-2 2.18 0.5 C 表10 甲磺醯酸鹽之乙酸和物的結晶⑴的固體安.定性評估
條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.62 2.9 I a-2 0.67 3 . 1 I b-2 0.66 3 . 1 I c-2 0.87 2.9 I d-2 0.61 0.9 C e-2 0.84 0.3 B -62- (59)1331996 表11 乙磺醯酸鹽之結晶（召）的固體安定性評估 條件 總不純物量（％) 水分含量（％) 結晶形 初期狀態 0.55 1.7 β a- 2 0.48 2.0 β b-2 0.46 2.5 β C-2 0.49 2.1 β d-2 0.48 2.0 β e-2 0.5 1 2.2 β 甲磺醯酸鹽之結晶（A)、甲磺醯酸鹽之結晶（C)及 乙磺醯酸鹽之結晶（/S )無明顯之含水量及外觀變化，且 無結晶轉移。 又，密閉條件下甲磺醯酸鹽之結晶（1 )無明顯之含 水量及外觀變化，且無結晶轉移。但40°C、相對濕度75% 條件下，保存之試料會減少含水量，且轉移至甲磺醯酸鹽 之結晶（C )。另外僅開放於60°C之試料會減少含水量， 且轉移至甲磺醯酸鹽之結晶（B)。 試驗例4 ·甲磺醯酸鹽之結晶（B)(實施例6所得 之物）的調濕粉末X線繞射 (方法） 同試驗例3之4 (粉末X線繞射）的測定條件進行粉 末X線繞射。又，室溫下利用濕度發生裝置HUM — 1A ( -63- (60) (60)1331996 理學電機股份公司製）調濕，依序調爲3%、30%、50%、 6 0% ' 70%、75% ' 8 0%¾ 85%。 (結果） 相對濕度3%至70%下甲磺醯酸鹽之結晶（B)狀態無 結晶轉移，但相對濕度75%及80%下會生成甲磺醯酸鹽之 結晶（B)及甲磺醯酸鹽之結晶（C)的混合物，故會轉移 至甲磺醯酸鹽之結晶（C )。相對濕度8 5 %下會完全轉移 至甲磺醯酸鹽之結晶（C)。 試驗例5.甲磺醯酸鹽之二甲基亞碾和物（實施例8 之（製法1)所得之物）結晶的升溫粉末X線繞射 (方法） 同試驗例3之4 (粉末X線繞射）的測定條件進行粉 末X線繞射。又，以下列條件升溫。 溫度控制器：PCT — 20 (理學電機股份公司製） 升溫速度：2°C /分
測定溫度：30°C、40°C、60°C、80°C、120°C、140〇C 、18 0°C ' 2 00°C、205 °C、210〇C 及 21 5 °C (結果） 30°C至80°C下無結晶轉移，但120°C以上之溫度下會 轉移至甲磺醯酸鹽之結晶（C)。 -64 - (61) (61)1331996 (測定粉末X線繞射） 製造例 1、實施例 1、2、3、4、5、6、7、9、10、11 及12所得之結晶係使用第14改正日本藥局方之一般試驗 法所記載的粉末X線繞射測定法（B — 6 1 4至6 1 9 )以下列 條件測定。 使用裝置：RINT— 2000 (理學電機股份公司製） 使用X線：CuK 〇:線
分光器：彎曲結晶分光器 測角計：縱型測角計 計數器：閃光計數器 管電壓：4 0 k V 管電流：200mA 掃描速度：5° /分（製造例i所得之游離物結晶、實 施例1所得之鹽酸鹽結晶、實施例2所得之溴化氫酸鹽的 結晶及實施例10所得之甲磺醯酸鹽的乙酸和物結晶 爲2°/分） 掃描軸：2 0 /0 掃描範圍：2 0 =5°至40。 發散縫隙：0.5° 散射縫隙：0.5° 受光縫隙：0.3mm 製造例 1、實施例 1、2、3、4、5、6、7、9、i 〇、1 i 及12所得之各結晶的粉末X線繞射圖型各自如圖2至圖 -65- (62) 1331996 1 3所示，製造例1、實施例5、6、7、9、10、1 1及12所 得之各結晶的繞射角（2 0 )之峰値及強度各自如表1 2至 表1 9所示。 -66- (63) 1331996
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8 8 2 2 3 65109— —22 8) 62076 4261 50968 4 7 0 7 7 21962 34069 5 19 2 01987 97556 47666 49261 8267 2 2 5 1 1 ) 22 2 2 4 2 2 3 S 2 2 4 ) 2 S 2 1 I 7 丨 632 S 9 5 6 6 9 8 8 6 0 3 2 5 0 9 3 3 9 3 3 3 4 4 4 4 7 4 4 6 0 45733 9 0 1 3 3 3 -73- 1331996
74 (71) (71)1331996 (測定13c固體NMR光譜） 以下列條件測定實施例5及7所得結晶之13C固體 NMR光譜。 使用裝置：CMX — 300 (Chemagnetics) 測定溫度：室溫（22t ) 基準物質：聚（二甲基矽氧烷）（內部基準：1.56 ppm ) 測J 定核：13C ( 75.49779 1 MHz ) 脈衝往返時間：2 5秒 脈衝型：TOSS測定 實施例5及7所得各結晶之13C固體NMR光譜各自 如圖14及圖15所示，化學位移各自如表20及表21所示 -75- (72)1331996 表20 甲磺醯酸鹽（A) 化學位移（P P m) 169.7 162.4 156.3 147.5 142.3 137.0 130.1 128.0 123.4 120.5 114.6 102.3 98.4 58.8 38.2 23.8 9.9 -76- (73)1331996 表21
-77- (74) 1331996 (測定紅外吸收光譜） 實施例5' 6、7、10、11及12罗 正曰本藥局方之一般試驗法所記載的 (ATR 法），利用 FT — IR Spectrum — )以測定範圍4000至400cm·1、分解 紅外吸收光譜。 實施例 5、6、7、10、11 及 12 收光譜各自如圖16至圖21所示，吸 及透光率（％T )各自如表22至表27 得結晶係以第1 4改 紅外吸收光譜測定法 One (也金曼公司製 能4CHT1之條件測定 所得各結晶之紅外吸 收峰之波數（cm·1 ) 所示。 -78- (75)1331996 表22 甲礒醯酸SliA) 波數（cm-1) %T 波數(cm_,) XT 波數（cm·1) XT 波數（cm-1) %T 3306.50 87.76 1350.26 72.77 846.45 83.06 523.19 63.87 3143.87 89.68 1311.98 88.26 827.77 76.51 458.48 77.37 2676.03 90.20 1280.50 77.49 811.59 76.37 428.43 84.18 2179.21 92.50 1239.62 73.06 775.98 73.68 404.39 73.43 1709.03 76.99 1204.43 65.76 756.07 82.42 1689.20 75:28 1194.13 65.42 739.83 85.42 1639.51 83.49 1181.63 65.44 721.85 79.51 1589.27 83.46 1161.34 6Z76 697.83 84.41 1526.06 76.88 1091.07 79.89 681.20 81Ό5 1492.40 85,76 1044.40 60.26 642.73 72.54 1456.75 74.01 985.56 78Ό2 595.47 7630 1420.18 83.16 911.30 76.39 550.94 56.67 表23
甲磺藤酸鹽(B) 波數（cm-1) %T 波數(cm_,) %T 波數(Cm-1) %T 波數(cm_,) XT 3403.30 88.90 1447.27 70.65 1034.51 53,11 621.03 80.63 3268.86 87.65 1418.76 72.95 988.08 74.83 582.94 68.34 3148.98 86.30 1385.12 68.18 957.18 82.10 553.10 54.69 2500.86 89.65 1349.46 74.29 917.63 74.99 524.26 52.32 2071.00 90.59 1281.22 76.13 885.07 76.41 460.20 71.59 1975.82 90.44 1259.90 66.26 846.37 75.01 445.97 70.23 1676:34 72.60 1238.09 73.20 824.56 71.62 429.58 74.11 1654.00 75.28 1216.34 65.61 774.19 68.81 417.86 77.33 1610.72 80.67 1187,31 65.81 740.35 79.48 404.47 75.14 1585.16 80.02 1147.23 59.40 717.65 83.13 1549.95 76.15 1086.20 72.28 697.26 75.94 1492.04 71.57 1068.05 78.63 667.94 76.40 1474.49 78.84 1051.40 77.11 648.45 76.93 表24 甲磺醯酸鹽(〇 波數（cm_,) XT 波數(cm·1) *T 波數(cm·1) XT 波數（cml %T 3423.95 95.31 1454.93 79,66 1053.79 88.07 678.66 86.22 3387.99 94.61 1417.85 85.41 1031.32 69.48 622.21 83.97 3265.37 94.09 1390.53 79.57 999.13 86.02 599.75 82.04 3134.95 93.21 1352.31 83.39 957.03 92.45 589.04 82.04 2189.73 96.49 1323.76 82.35 923.13 91.37 578.57 84.66 2055.55 96.35 1286.71 83.52 909.07 83.03 553.91 71.59 1701.76 86.67 1259.58 78.08 885.46 87.22 522.49 56.69 1682.83 77.44 1241.58 83.13 873.44 88.13 502.44 71.80 1652.89 90.15 1211.19 71.92 849.08 79.00 456.20 76.23 1613.76 88.25 1185.21 72.85 823.54 86.89 446.12 77.77 1587.67 89.60 1151.72 68.76 770.37 80.47 419.73 79.39 1528.85 75.23 1132.10 77.56 746.03 83.64 1474.24 89.39 1094.87 80.65 720.92 92.81
-79- (76)1331996 表25 甲磺醯酸鹽0) 波數（cm_1) XT 波數(crrT1) \T 波數（cnT') XT 波數（cm·1) %T 3397.97 86.39 1505.67 75.91 1057.74 71.52 601.50 59.64 3319.94 84.81 1474.53 73.63 1030.17 53.75 547.68 44.53 3177.53 83.45 1453.55 63.44 989.94 65.62 526.55 45.99 3096.06 83.80 1416.08 65.42 971.08 73.93 482.62 58.93 2159.87 91.01 1396.67 60.87 909.73 61.10 471.45 60.44 2032.91 90.61 1350.85 66.67 876.69 74.65 444.14 59.99 1749.63 86.77 1284.69 68.19 844.04 65.31 423.38 58.76 1724.72 86.69 1260.86 62.02 798.03 71.63 1683.59 71.59 1223.56 52.4Β 772.20 68.51 1641.48 62.67 1201.48 57.53 717.29 75.90 1605.84 67.15 1186.05 55.01 686.79 66.91 1585.45 65.70 1146.06 51.51 668.46 68.22 1557.92 64.45 1091.15 69.64 650.21 68.04 表26 乙as醯酸隳（or) 波數（cm-1) vr 波數（cm-1) vr 波數(cm·1) XT 波數（cm·1) \T 3422.06 93.12 1385.04 83.40 931.15 91.11 527.37 71.96 3303.44 B9.24 1355.81 74.56 909.24 84.55 514.22 64.33 3128.13 92.01 1319.88 77.31 885.60 88.76 476.26 89.39 2595.94 92.67 1296.55 77.66 872.37 82.05 460.92 87.09 2276.37 95.87 1253.87 64.28 838.72 77.28 446.30 84.63 2051.39 95.50 1199.61 71,21 779.73 90.55 429.94 87.20 1694.09 72.13 1187.91 69.92 741.49 76.67 416.02 78.03 1644.75 84.09 1139.76 64.85 723.87 81.99 1588.32 83.16 1092.92 83.86 676.10 84.75 1529.21 65.27 1066.96 88.29 599.47 91.23 1457.83 69.69 1055.19 86.48 578.37 80.13 1426.95 85.03 1028.72 62.50 552.44 80.28 1400.48 72.09 996.79 86.93 537.09 74.86
表27 乙確团酸隳（s) 波數(cm·】） XT 波數（cm·1) %T 波數(cm·1) %T 波數(cm·1) XT 3303.18 78.44 1426.27 66.22 1033.17 38.75 612.89 65.29 3107.11 84.00 1398.05 55.56 985.47 65.92 591.48 61.15 3000.63 87.00 1355.93 50.43 945.83 78.73 578.14 47.06 2931,74 88.33 1309.97 80.04 910.65 56.84 551.71 51.97 2582.21 87.39 1281.20 64.46 892.18 69.98 529.84 43.75 2260.15 91.52 1241.00 51.31 871.99 76.39 518.10 46.42 2040.56 90.88 1205.77 45.41 840.95 59.27 468.69 66.48 1968.01 91.72 1184.19 43.37 830.58 55.72 457.49 62.27 1689.52 55.42 1151.26 55.33 788.17 78.25 446.73 65.90 1647.24 71.29 1131.31 44.71 763.00 78.08 430.38 71.60 1587.52 70.97 1086.08 65.79 741.34 50.54 405.91 50.91 1524.38 57.93 1061.38 70.95 682.32 67.23 1453.72 46.32 1049.91 62.19 644.25 70.08
-80- (77) (77)1331996 (製造醫藥組成物） 1 mg錄 以20 <超級混合機混合4— (3 —氯—4—(環丙基胺 基裁基）胺基苯氧基）_7—甲氧基一 6—II奎啉親醒胺之甲 烷磺酸鹽的結晶（C )(以下稱爲結晶（C ) ) 24g及輕質 矽酸酐（防凝膠化劑，商品名 AERO SIL (登記商標）200 ，日本艾耶洛股份公司）192g後，加入D-甘露糖醇（賦 形劑，東和化成工業股份公司）1 236g、結晶纖維素（賦 形劑，商品名艾比歇pH 101，旭化成工業股份公司）720g 、羥丙基纖維素（結合劑，商品名HPC - L，曰本曹達股 份公司）72g混合。其後加入適量乙醇酐，得含結晶（C )之造粒物。利用棚式乾燥機（60 °C )乾燥該造粒物後， 和用動力軋機整粒，得顆粒。將該顆粒及cross carmelose 鈉（崩裂劑，商品名 Ac — Di — Sol，FMC International Inc.) 120g，富馬酸硬脂醢鈉（滑沢劑，JRS Pharma LP) 3 6g放入20 <轉鼓混合機中，混合後以打錠機製錠，得每 錠總質量l〇〇mg之錠劑。其次利用錠劑塗布機以歐帕 得(OPADRY 03F42069 YELLOW，日本卡拉空股份公司 )水溶液塗布錠劑，得每錠總質量l〇5mg之塗布錠。 1 Omg 錠 以20 <超級混合機混合結晶（C )及輕質矽酸酐（防 凝膠化劑，商品名AEROSIL (登記商標）200 ’日本艾耶 -81 - (78) (78)1331996 洛股份公司）192g後，加入D—甘露糖醇（賦形劑，東和 化成工業股份公司）1200g、結晶纖維素（賦形劑，商品 名艾比歇ρΗΙΟΙ，旭化成工業股份公司）720g、羥丙基纖 維素（結合劑，商品名HPC — L，日本曹達股份公司）72g 混合。其後添加適量乙醇酐，得含結晶（C)之造粒物。 利用棚式乾燥機（60 °C )乾燥該造粒物後，以動力軋機整 粒，得顆粒。將該顆粒及cross carmelose鈉（崩裂劑，商 品名 Ac — Di — Sol，FMC International Inc.) 120g，富馬 酸硬脂醯鈉（滑況劑，JRS Pharma LP) 3 6g放入20 <轉 鼓混合機中，混合後以打錠機製錠，得每錠總質量400mg 之錠劑。利用錠劑塗布機將 10%歐帕得（OPADRY 03F42069 YELLOW，日本卡拉空股份公司）水溶液塗布於 錠劑上，得每錠總質量411mg之塗布錠。 1 0 0 m g 鈴 以1 <超級混合機混合結晶（c) 31.4g及輕質矽酸酐 (防凝膠化劑，商品名AEROSIL (登記商標）200，日本 艾耶洛股份公司）4g後，加入磷酸氫鈣酐（賦形劑，東和 化成工業股份公司）40.lg、低取代度羥丙基纖維素（賦 形劑，商品名L- HPC ( LH— 21 )，信越化學工業股份公 司）l〇g，經丙基纖維素（結合劑，商品名HPC—L，日本 曹達股份公司）3g混合後。再加入適量乙醇酐，得含有結 晶（C)之造粒物。以棚式乾燥機（60 °C )乾燥該造粒物 後，以動力軋機整粒，得顆粒。將該顆粒及 -82- (79) (79)1331996 cross carmelose 鈉（崩裂劑，商品名 Ac — Di — Sol，FMC International Inc.) lOg，富馬酸硬脂醯鈉（滑況劑，JRS Pharma LP) 1.5g後以打錠機製錠，得每錠總質量400mg 之錠劑。 產業上利用可能性 本發明之4- (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之鹽，其溶媒和物 及其結晶對物性面及體內動態面具有優良性質，故極適合 作爲阻礙血管新生劑或阻礙c - kit激酶劑。 【圖式簡單說明】 圖1爲，小獵太之藥物動態試驗中，投給羰醯胺之游 離物結晶、羰醯胺之溴化氫酸鹽的結晶及羰醯胺之甲烷磺 酸鹽的結晶（A)時，時間與血中濃度之關係圖。 圖2爲，製造例1所得之羰醯胺的游離物結晶之粉末 X線繞射圖。 圖3爲，實施例1所得之羰醯胺的鹽酸鹽結晶之粉末 X線繞射圖。 圖4爲，實施例2所得之羰醯胺的溴化氫酸鹽之結晶 的粉末X線繞射圖。 圖5爲’實施例3所得之羰醯胺的p_甲苯磺酸鹽之 結晶的粉末X線繞射圖。 圖6爲’實施例4所得之羰醯胺的硫酸鹽結晶之粉末 -83- (80) (80)1331996 X線繞射圖》 圖7爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (A)的粉末X線繞射圖。 圖8爲，實施例6所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (β)的粉末X線繞射圖。 圖9爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結晶 (C)的粉末X線繞射圖。 圖1〇爲，實施例9所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之水 和物結晶（F )的粉末X線繞射圖。 圖11爲，實施例10所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之乙 酸和物結晶（I )的粉末X線繞射圖。 圖12爲，實施例11所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（α)的粉末X線繞射圖。 圖13爲，實施例12所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 晶（万）的粉末X線繞射圖。 圖14爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（A)的I3C固體NMR光譜圖。 圖15爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（C )的13C固體NMR光譜圖。 圖16爲，實施例5所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（A)的紅外吸收光譜圖。 圖17爲，實施例6所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 晶（B)的紅外吸收光譜圖。 圖18爲，實施例7所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之結 -84- (81) 1331996 晶（C)的紅外吸收光譜圖。 圖19爲，實施例1〇所得之羰醯胺的甲烷磺酸鹽之乙 酸和物結晶（I)的紅外吸收光譜圖。 圖20爲’實施例11所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 曰曰（α)的紅外吸收光譜圖。 ® 21爲’實施例11所得之羰醯胺的乙烷磺酸鹽之結 曰曰（石）的紅外吸收光譜圖。 -85-
Claims (1)
1331996
十、申請專利範圍
第93 1 40605號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年7月5日修正 1. 一種4一（3_氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）_7_甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (A )，其粉末X線繞射中，繞射角度（20±〇·2°) 9.65° 及18.37°具有繞射峰値。 2- 一種4— (3 —氯一 4一（環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）_7_甲氧基—6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (A )，其13C固體核磁共振光譜中，化學位移約 162.4ppm、約 128.0ppm、約 102.3 ppm 及約 9.9ppm 具有 峰値。 3. —種4_ (3 —氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (A)，其紅外吸收光譜中，波數1161±lcm_1及1044土 lcm— 1具有吸收峰値。 4. —種4_ (3 -氯一 4-(環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (B )，其粉末X線繞射中，繞射角度（20±〇.2°) 5.72° 及13.84°具有繞射峰値。 5. —種4— (3_氯—4-(環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基_6—嗟啉鑛酸胺之甲院擴酸鹽之結晶 (8)，其紅外吸收光譜中，波數1〇68±1(：111-|及918± 1331996 lcm_ 1具有吸收峰値。 6. —種4— 〇-氯_4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7—甲氧基_6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (C)，其粉末X線繞射中，繞射角度（20±〇.2°) 14.20' 及17.59°具有繞射峰値。 7. —種4一 〇_氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）_7_甲氧基-6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (C )，其l3C固體核磁共振光譜中，化學位移約 1 6 0.2 pp m ' 約 126.6ppm、約 105.6 ppm 及約 7.8ppm 具有 峰値。 8. —種4一（3 —氯_4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）一 7_甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之結晶 (C)，其紅外吸收光譜中，波數1324±lcm_1及579土 lcm_1具有吸收峰値。 9. 一種4一（3_氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基苯 氧基）- 7—甲氧基—6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之水和 物之結晶（F )，其粉末X線繞射中，繞射角度（2 0 土 0.2°) 8.02°及18.14°具有繞射峰値。 10. —種4一（3 —氯一 4 一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7-甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之乙 酸和物之結晶（I )，其粉末X線繞射中，繞射角度（2 0 ±0.2°) 9.36°及12.40°具有繞射峰値。 11. —種4_ (3 —氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）—7一甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽之乙 -2- 1331996 酸和物之結晶（I )，其紅外吸收光譜中，波數1 75 0士 lcnT1及1 24411^^1具有吸收峰値* 12. —種4— ( 3 _氯-4_ (環丙基胺基羰基） 苯氧基）-7 -甲氧基_6_喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽 晶（α )，其粉末X線繞射中，繞射角度（2.0 ±0. 15.70°及17.18°具有繞射峰値。 13. 一種4_ (3_氯一 4_ (環丙基胺基羰基） 苯氧基）_7—甲氧基_6_喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽 晶（α )，其紅外吸收光譜中，波數1 320±lcin_ 1及 lcm_1具有吸收峰値。 14. 一種4 一（3 -氯—4-(環丙基胺基羰基） 苯氧基）-7-甲氧基- 6 -喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽 晶（/3 )，其粉末X線繞射中，繞射角度（2 0 ±〇· 6.48°及9.58°具有繞射峰値。 15. 一種4— (3_氯_4一（環丙基胺基羰基） 苯氧基）-7-甲氧基一 6-喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽 晶（/3 )，其紅外吸收光譜中，波數1281 ± lcm — 1及 lcm- 1具有吸收峰値。 16. 一種4— (3 —氯一 4 一（環丙基胺基羰基） 苯氧基）一 7-甲氧基_6 -喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽 晶（A)之製造方法，其特徵爲，混合4— (3 —氯- (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7-甲氧基一 6 — 羰醯胺、溶媒及甲烷磺酸後，使其溶解，又，溶媒爲 、乙醇或2-丙醇。 胺基 之結 .2。） 胺基 之結 997土 胺基 之結 2。） 胺基 之結 985土 胺基 的結 4 - 喹啉 甲醇 -3- 1331996 17. —種4— (3 一氯一 4—(環丙基胺基羰基）膜棊 苯氧基）- 7 -甲氧基-6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（A)之製造方法》其特徵爲，混合4— (3 —氯一 4 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基_6_喹淋 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，使其溶解後，加入貧溶媒，又 ，貧溶媒爲甲醇或乙醇。 18. —種4— (3 —氯-4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7 -甲氧基_6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（B)之製造方法，其特徵爲，將4_ (3—氯_4 一 （ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7—甲氧基—6 —喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I )以3 0 °C、3小時 ，40°C、4小時進行乾燥，以去除乙酸。 19. —種4— (3 -氯—4—(環丙基胺基羰基）胺襄 苯氧基）一 7 -甲氧基-6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，將4_ (3_氯_4 一 （ 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7-甲氧基_6 —喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸鹽的二甲基亞颯和物之結晶進行115 eC、 1 〇小時之加熱。 20. —種4— (3-氯—4_ (環丙基胺基羰基）肢碁 苯氧基）-7-甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4一 （3_氯一 4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）-7 -甲氧基_6__琳 羰醯胺之甲烷磺酸的乙酸和物之結晶（I)及溶媒，又’ 溶媒爲甲醇' 乙醇或2-丙醇。 -4- 1331996 21. —種4— (3 一氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7 —甲氧基-6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，混合4- (3一氯一 4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7—甲氧基一 6_喹啉 羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，使其溶解後，加入貧溶媒，又 ，貧溶媒爲2-丙醇。 22. —種4— (3 —氯_4_ (環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7—甲氧基—6 —喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的結 晶（C)之製造方法，其特徵爲，將4— (3 —氯_4_ ( 環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）一 7 —甲氧基—6—喹啉羰 醯胺之甲烷磺酸的結晶（B )加濕。 23. —種4— (3_氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）_7_甲氧基- 6—喹啉羰醯胺之甲烷磺酸鹽的乙 酸和物之結晶（I)的製造方法，其特徵爲，混合4— (3 一氯_4_ (環丙基胺基擬基）胺基苯氧基）—7-甲氧基 - 6-喹啉羰醯胺、乙酸及甲烷磺酸，使其溶解後，加入 貧溶媒，又，貧溶媒爲1-丙醇、1-丁醇或tert-戊醇。 24. —種4— (3 —氯—4—(環丙基胺基羰基）胺基 苯氧基）一 7—甲氧基一 6 —喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（α)之製造方法，其特徵爲，混合4 一（3 —氯—4 一 (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7—甲氧基一 6_喹啉 羰醯胺、溶媒及乙烷磺酸後，使其溶解，又，溶媒爲使用 二甲基亞颯。 25·—種4_ (3-氯—4一（環丙基胺基羰基）胺基 -5- 1331996 苯氧基）_7—甲氧基一 6—喹啉羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結 晶（卢）之製造方法，其特徵爲，混合4_ (3 —氯一 4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）_7 —甲氧基—6一喹啉 羰醯胺之乙烷磺酸鹽的結晶（α )與溶媒，又，溶媒爲使 用甲醇、乙醇或2-丙醇。
26. —種4- (3 一氯—4_ (環丙基胺基羰基）胺基 本氧基）一 7 -甲氧基-6-唾琳擬醒胺之乙院碌酸鹽的結 晶（々）之製造方法，其特徵爲，混合4_ (3 —氯一 4 — (環丙基胺基羰基）胺基苯氧基）—7_甲氧基~6—喹啉 羰醯胺、乙酸及乙烷磺酸，使其溶解後，加入貧溶媒及水 ，又，貧溶媒爲乙醇或2-丙醇。 27. 一種醫藥組成物，其爲，含有如申請專利範圔第 1至1 5項中任何一項之結晶。 28. —種對病患具有有效之阻礙血管新生作用的治療 劑，其爲，含有如申請專利範圍第1至1 5項中任何一項 之結晶。 2 9. —種阻礙血管新生劑，其爲，含有如申請專利範 圍第1至15項中任何一項之結晶。 3 0. —種抗腫瘤劑，其爲，含有如申請專利範圍第1 至1 5項中任何一項之結晶。 31.如申請專利範圍第30項之抗腫瘤劑’其中腫瘤 爲胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌 、腦腫瘤、血癌或卵巢癌。 3 2 . —種血管腫瘤治療劑’其爲’含有如申請專利範 -6- 1331996 圍第1至1 5項中任何一項之結晶。 3 3 ·—種抑制癌轉移劑，其爲，含有如申請專利範圍 第1至1 5項中任何一項之結晶。 34. 一種網膜血管新生症治療劑，其爲，含有如申請 專利範圍第1至1 5項中任何一項之結晶。 35. —種糖尿病性網·膜症治療劑’其爲，含有如申請 專利範圍第1至1 5項中任何一項之結晶。 3 6 · —種炎症性疾病治療劑，其爲，含有如申請專利 範圍第1至1 5項中任何一項之結晶。 3 7 ·如申請專利範圍第3 6項之炎症性疾病治療劑， 其中炎症性疾病爲變形性關節炎、風濕性關節炎、乾癬或 延遲性過敏反應。 38. —種動脈粥瘤性動脈硬化治療劑，其爲，含有如 申請專利範圍第1至1 5項中任何一項之結晶。 3 9 · —種如申請專利範圍第1至1 5項中任何一項之 結晶的使用方法，其爲製造具有有效之阻礙血管新生作用 的疾病預防及治療劑用。
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| EP3299360A1 (en) * | 2016-09-21 | 2018-03-28 | INDENA S.p.A. | Crystal forms of lenvatinib |
| CN106632033A (zh) * | 2016-10-28 | 2017-05-10 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 乐伐替尼的一种制备方法 |
| BR112019013581A2 (pt) | 2016-12-29 | 2020-01-07 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Formas no estado sólido de mesilato de lenvatinibe |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| WO2018157411A1 (zh) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的含氮芳环化合物及其应用 |
| PL3384901T3 (pl) | 2017-04-04 | 2025-01-13 | Synthon B.V. | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mesylan lenwatynibu |
| AR111469A1 (es) | 2017-04-21 | 2019-07-17 | Yuhan Corp | Sal de un compuesto del derivado de aminopiridina, una forma cristalina de la misma, y un proceso para preparar la misma |
| CN110494423B (zh) * | 2017-04-25 | 2022-04-26 | 苏州科睿思制药有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
| RU2019134940A (ru) | 2017-05-16 | 2021-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Лечение гепатоцеллюлярной карциномы |
| US11236050B2 (en) | 2017-12-09 | 2022-02-01 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Polymorphs of 4-[3-chloro-4-(n′-cyclopropyl ureido)phenoxy] -7-methoxyquinoline-6-carboxamide, its salts and process for the preparation thereof |
| CN109988112A (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-09 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 仑伐替尼甲磺酸盐的晶型及其制备方法 |
| MA51570A (fr) | 2018-01-10 | 2020-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | Polythérapies pour le traitement du carcinome hépatocellulaire |
| EP3793557A1 (en) | 2018-05-14 | 2021-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and a pd-1 antagonist |
| CN112204011A (zh) * | 2018-06-01 | 2021-01-08 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法 |
| CN110845408A (zh) * | 2018-08-20 | 2020-02-28 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 同位素富集的乐伐替尼 |
| CN110862346A (zh) * | 2018-08-28 | 2020-03-06 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 乐伐替尼甲磺酸盐醋酸合物晶型、制备方法及其应用 |
| EP3620453A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-11 | Indena S.p.A. | New crystal form of lenvatinib |
| EP3860605B9 (en) | 2018-10-04 | 2024-07-03 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib besylate |
| PT3632436T (pt) * | 2018-10-04 | 2022-07-22 | Synthon Bv | Composição farmacêutica compreendendo sais de lenvatinib |
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| EP3861347B1 (en) | 2018-10-05 | 2022-12-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and everolimus |
| CN111689897B (zh) * | 2019-03-13 | 2024-02-06 | 齐鲁制药有限公司 | 一种高纯度甲磺酸乐伐替尼晶型c的制备方法 |
| CN109867626A (zh) * | 2019-04-18 | 2019-06-11 | 安礼特（上海）医药科技有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼多晶型物及其制备方法 |
| CN110229103A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-13 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型b的制备方法 |
| CN110256341A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-20 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型c的制备方法 |
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| WO2021023117A1 (zh) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | 康方药业有限公司 | 抗ctla4-抗pd-1双特异性抗体及其用途 |
| BR112022002028A2 (pt) | 2019-08-02 | 2022-04-12 | Cttq Akeso Shanghai Biomed Tech Co Ltd | Anticorpo anti-pd-1 e uso farmacêutico do mesmo |
| CN110563644A (zh) * | 2019-10-30 | 2019-12-13 | 北京赛思源生物医药技术有限公司 | 一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型 |
| US11059787B2 (en) | 2019-11-12 | 2021-07-13 | Shenzhen Bolan Pharmaceutical Co., Ltd | Crystalline form of lenvatinib mesylate and methods thereof |
| CN111233762B (zh) * | 2020-02-20 | 2021-12-28 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
| WO2021213453A1 (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-28 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法 |
| CN113999173A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 药源药物化学（上海）有限公司 | 一种高纯度结晶的制备方法 |
| CN111793027B (zh) * | 2020-08-07 | 2021-12-03 | 天津理工大学 | 一种乐伐替尼与苯甲酸的共晶及其制备方法 |
| CN116410133A (zh) * | 2021-12-29 | 2023-07-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种氟伐替尼氢溴酸盐及其制备方法 |
| CN115710225B (zh) * | 2022-12-08 | 2025-05-23 | 郑州德迈药业有限公司 | 一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法 |
| WO2026027799A2 (en) | 2025-08-18 | 2026-02-05 | Synthon B.V. | Amorphous solid form and pharmaceutical compositions of lenvatinib besylate |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
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| RU2256654C2 (ru) * | 1999-01-22 | 2005-07-20 | Кирин Бир Кабусики Кайся | Хинолиновые и хиназолиновые производные |
| JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
| AU9598601A (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Eisai Co Ltd | Nitrogenous aromatic ring compounds |
| GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| EP1566379A4 (en) * | 2002-10-29 | 2005-11-09 | Kirin Brewery | CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF FLT3 AUTOPHOSPHORYLATION AND THE MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF |
| ATE508747T1 (de) | 2003-03-10 | 2011-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | C-kit kinase-hemmer |
| US20070117842A1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| KR100804566B1 (ko) | 2003-12-25 | 2008-02-20 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의 결정 및 이들의 제조 방법 |
| ATE428421T1 (de) * | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
| US7550483B2 (en) * | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
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