TWI373473B - Anticancer agent - Google Patents

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TWI373473B
TWI373473B TW095131026A TW95131026A TWI373473B TW I373473 B TWI373473 B TW I373473B TW 095131026 A TW095131026 A TW 095131026A TW 95131026 A TW95131026 A TW 95131026A TW I373473 B TWI373473 B TW I373473B
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cholesterol
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Touyou Nishimura
Takashi Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

1373473 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關以糖-膽醇化合物作為有效成分的藥物。 【先前技術】 在膽固醇B環之雙鍵呈飽和之膽醇中，結合有⑴…八卜
Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-或 Gal-之糖- 膽醇化合物具有優良的抗腫瘤活性（参照專利文獻丨、2及 3)。 s玄糖-膽酵化合物由於考慮抗腫瘤活性而以二個以上之 糖鏈部分作為主體，但是，糖鏈數多者，合成變得複雜而 有成本上的問題。另一方面，亦有報告在糖部分僅具有半 乳糖的化合物’但從活性的層面，其並無法滿足。另外， 糖-膽醇化合物亦有一般對水呈不溶性的問題。 因此’現期望糖鏈數少且具有充分抗癌活性，更有溶解 性之優良糖-膽醇化合物。 另一方面’糖鏈部分中具有N-乙醯基-D-葡萄糖胺 (GlcNAc)之膽醇化合物是已知的化合物（非專利文獻1)， 但是其生物活性至今並無任何報告。 [專利文獻1]特開平1 1-60592號公報 [專利文獻2]特開2000-19 1685號公報 [專利文獻3]國際專利公開第2005/007 172號手冊 [非專
Synthesis of conjugated cholesterol and cholestanols. (1979), 27(8), 1926-3 1.
Il3938.doc 1373473 【發明内容】 . [發明所欲解決的課題] • 本發明目的係提供一種簡便合成且具有充足抗腫瘤活性 之糖-膽醇化合物。 [用於解決課題的手段] 糖-膽醇化合物係在糖鏈或膽醇單獨存在時，完全無法 2到抗腫瘤活性，在表現活性中，必要存在有糖·膽醇的 • 王。卩結構，但是，由結構活性的相關性，類推糖鏈數或種 類極為困難。然而’本發明者亦意外發現，在糖部分僅具 有GlcNAc之下式（丨）所表示之膽醇化合物對癌細胞具有強 U的抑制增殖的活性。另外，發現在該膽醇化合物的環糊 精晶蘢化合物或脂質體化製劑中，可補足該化合物不溶性 之缺點，在發揮上述活性上有極佳的效果。 亦即，本發明係有關以下之發明者。 種抗癌>1]，其係以下式（1 )所表示之膽醇 • 丨環糊精晶籠化合物作為有效成分， 或 [化1]
2) 一種脂質體製劑 其係含有上述膽醇化合物。 II3938.doc 1373473 3)—種上述膽臨几人& 。醉化5物之環糊精晶籠化合物。 )—種上述膽醇化人口 途，其係用於製造抗癌劑。“、糊精ΒΒ蘢化合物之用 膽之預防或治療方&，其特徵在於投與上述 和化合物或其環糊精晶籠化合物。 [發明的效果]
^發明之膽醇化合物具有優良的抗腫瘤作用，由於其比 白知的糖-膽醇可·街 更簡便σ成，因此，作為用於預防或治 :癌症的醫藥品極有用。此外，該化合物之環糊精晶籠化 a物或脂質體製_解性優異，在發揮抗癌活性上有極佳
效果Q 【實施方式】
本發明之膽醇化合物係習知化合物（上述非專利文獻 I )，其可藉由例如以下之方法製造， [化2]
亦即，可由4_甲氧基苯基_3,4,6•三乙醯基_2脫氧-2_ 酞醯亞胺-β-D-葡萄吡喃糖苷，以四步驟製造本發明之膽 H3938.doc 1373473 醇化合物（參照下述製造例）。 另外’本發明膽醇 ，本發明膽醇二部分較佳為―， 2脫氧β η 。物且為5·α-膽固烷-3β-基-2-乙醯胺_ 2-脫乳-β-D-葡萄„比喃糖苷(丨a)。 本發明膽醇化合物係 B .. „ 錯由衣糊精類或其衍生物而易於被 日曰龍化，而可形成複入 八孚…_ L體由於環糊精和欲形成晶籠之客 分子的直控、或和客分 ^ λ ^ 〗之凡仔瓦力及和來自環糊精之 工土曰1之虱鍵結有相關，因此 pD A . „ 1井/、要疋不溶性化合物 P適& ’但疋’就本發明膽醇外入札 晶籠複合體。 月膽…物而言，能形成良好之 本發明環糊精。曰。X 1 i 玲δ中之環糊精除0C-環糊精、β-環 糊精、γ-環糊精等淨細 ^ "月1之外，包含例如甲基-β-環糊 ’且U基·β·環糊精、單乙醯基·β-環糊精、2-羥基 丙基个環糊精等環物精 攸鈥尚溶解性的觀 點且為2-羥基丙基_β_環糊精。 該環糊精晶籠化合物可例如藉由調製環糊精類或立衍生 :勿：：：水溶液(例如2〇〜4〇%)，再將本發明膽醇化合物添 加至其中’攪拌而調製。 在此所用之膽醇化合物的濃度只要是膽醇化合物可形成 與環糊精的晶籠化合物的濃度均可，通常為…綱， 較佳為10〜30質量％的程度。 該所製得之環糊精晶籠化合物由於在水中是易溶性，因 此:在生體内可發揮有效的效果。此外’可在活體外的試 驗系中，進行安定性評估亦是其優點。 I13938.doc 1373473 另外，本發明之膽醇化合物藉由作成脂質體製劑，而可 使其較有效的到達表現作用部位，此外，亦可在活體外的 試驗系中’進行安定性評估。 該脂質體製劑較佳為含有本發明之膽醇化合物、膜成分 物質及脂肪族或芳香族胺。 脂質體製劑中之膽醇化合物的含有量相對於膜成分物質 1莫耳宜為0.3〜2.0莫耳，較佳為m 5莫耳。 膜成分物質可列舉如麟脂f，例>填脂酿㈣、碟脂酿 乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇及磷脂酸等的天然及 合成之磷脂質類及該等的混合物之外，較佳可使用水性卵 構脂等的經加卫之天然磷脂f。更適宜可列舉如鱗月旨酿膽 鹼類之Ια二棕橺醯磷脂醯膽鹼（Dppc)。 脂肪族或芳香族胺主要是為了使脂質膜的表面帶正電而 添加的物質。該胺可列舉例如硬脂胺、油胺等的脂肪族 胺、努乙胺等的芳香族胺，特別適於使用硬脂胺。 4相對於膜成分物質⑽脂f }1莫耳，含有該胺QG4〜〇 15 莫耳’較佳為0.1〜0.1 5莫耳。 W曰質體t依需要可添加其他作為膜結構安定劑之膽固 醇、脂肪酸、二乙醯基磷酸鹽等。 使膜成；7 6散之水溶液宜使用水、生理食塩水、各種緩 衝液糖類水^合液及該等之混合物《緩衝液係不論有機 系無機系，宜使用在體液氫離子濃度附近有緩衝作用的 緩衝液，可列舉例如磷酸緩衝液。 月曰質體之調製並未特別限定，可使用泛用的方法，但可 113938.doc 1373473 根據例如記載於特開昭57 8231〇號公報、特開昭6〇12127 號公報、特開昭6G-58915號公報、特開平N1 17824號公 報特開平1-167218號公報、特開平4_29925號公報、特開 平 9 87168 號公報、Methoods of Biochemical AnalySiS(1988) 33, P337或"脂質體"（南江堂）之方法等。 以下顯示本發明膽醇化合物之脂質體化的步驟。 +首，，將本發明之膽醇化合物、上述膜成分物質及脂肪 私或方香知胺-起加入有機溶劑及水並混合後，使用旋轉 蒸發器等完全除去有機溶劑，接著，除去水分。 膜成刀物質、⑮基胺及膽醇化合物的混合比率可例示如 52^ 8 . 20(莫耳比），但是，只要是近於該混合比率均不是 二膽醇化口物的混合比率小時’可依需要添加以膽固 醇士代表的膜結構安定劑。但是，該混合比率高時，則不 一疋要添加膜結構之安定劑。 、有機冷背j ,、要疋對水呈不溶性之揮發性有機溶劑均可， 並未特別限制，例如可 了使用氣仿、氯甲烷、苯及己烷等， 考：溶解性時，可使用適宜添加有醇 之有機溶劑所調製成…生較间 水的混合比率只要是 ’機⑼和 制。 此邊為均一的比率均可，並未特別限 此外，添加水分調製時， 凍乾操法，但並夫刀除去法可使用最常用的冷 除I 、、疋；此，在減壓乾燥機中亦可。水分 防、云傻’添加前述分* ^ 刀 達成脂質體化。 稭由化触混合機等浸透 113938.doc 欲使脂質^寸-料，❹可藉 孔質薄膜過;押出處理、4 1 ^ 狃±〇 回壓貰射乳化装置的處理、或 之尺寸均一化。另外製得較小脂質體粒子 時’例如可藉由超音 雜… 皮的長處理時間而達成。此外，脂質 體的粒子徑較佳為4〇nm〜3⑻⑽。 方IT ’本發明膽醇化合物以上述脂f體製劑以外之 >依各種投與形態而列舉各種安定化劑。 醇化ΤΙ之膽醇化合物、其環糊精晶蘢化合物、含有該膽 :化“勿之脂質體製劑（以下稱為"膽醇化合 示1比在糖鏈部分中具有Gien戈 a之膽~化合物顯示有更強烈的細胞增殖阻害效果。因 此’含有以該等作A古β 乍為有效成分之製劑作為用於 或治療藥物是非常有用的。 显之預防 本發明之抗癌劑可依治療部位、治療目 與形態，在脂質體製劑中，m田4 選擇技 性的添加劑等均不會二：要^ +會限制，例如亦可使用經口 :7:劑、軟膏劑、貼付劑等之任-者，各可依業者以： 知慣用之製劑方法製造。 為 ，製經口用固形製劑時’可於本發明之膽醇化合物等中 ::賦形劑’可依需要添加結合劑、崩散劑、潤滑劑 ㈣1味#1 劑等後’依常法可製造成錠劑、 k、顆粒劑、散杳丨丨、败番盔丨從 又 中一般使用者=膠囊劑心此種添加劑可使用該領域 使用者即可’例如賦形劑可例示如乳糖、白 化納、葡萄糖、㈣、碳_、高嶺土、微結晶纖維素; H3938.doc 1373473 矽酸等；結合劑可例示如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄 糖液、澱粉液、白明膠液' 羧曱基纖維素、羥丙基纖維 素、沒基丙基殿粉、曱基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、填 酸約、聚乙烯。比洛㈣等；崩散劑可例示如乾燥殿粉、褐 藻酸鈉、洋菜粉、碳酸氫納、碳酸妈、月桂基硫酸納、硬 脂酸單甘油醋、乳糖等；润滑劑可例示如精製滑石、硬脂 g夂鹽、硼砂、《乙二醇等；料劑可例示如白糖、撥皮、
檸檬酸、酒石酸等。 -----邮开1C·兮物等中 '味劑、緩衝劑、安定化劑、橋臭劑等，依常法製造 成内服液劑、糖漿劑、酏劑等。 哥此種匱况之矯味劑宜為上 述列舉者，緩衝劑可列舉如檸檬 如黃箸勝、亞拉伯夥、白明膠等。4 *疋化劑可㈣ 調製注射劑時’可於本發明之膽醇 調節劑、緩衝劑、安定化#| 等中添加^
再依常法可製造戌下"張化劑、局部麻醉劑等， ^ 肉内及靜脈内用注射劑。此賠夕 P 。周即劑及緩衝劑可列舉’ 等。安定化劑可例示如焦亞硫酸納乙夂納/酸納 酸木卡因等： 劑可例示如鹽酸普羅卡因、鹽 :因專。等張化劑可例示如氱化鈉、葡。 &料，可於本發明之膽 術中習知之製劑用載體，例如、聚乙_物專中，添加此技 脂、騎肪酸三甘油醋等，另外依—酵、羊毛脂、可可 標)之類似界面活性劑等後，可依常法製:〜(註冊商 H3938.doc 1373473 調製軟膏劑B#，士& n 發明之膽醇化合物等中， 通常使用之基劑、容—細 依*要添加 合、製南!化。1, 濕潤劑、保存劑等，依常法混 /射列舉如流動石蝶、白色凡士林、白蜂 壤辛基十一院醇、石趟笑。仅六杰丨 自# 保存射列舉㈣a基安 ^ 土女心香馱乙酉日、對-羥基安息香酸丙. 酷等。
製造貼付劑時，依常法在一般的支持體上塗布上述軟 膏、乳霜、凝膠 '糊劑等即可。支持體適宜為由綿、人造 棉、化學纖維所構成之織布、不織布或軟質乙稀氯、聚乙 烯、聚胺基f酸酯等的薄膜或發泡體板。 本發明之膽醇化合物等的投與量依患者的症狀、體重、 年齡、性別等而不同，因此無法一概而論，但是，通常成 人每曰的膽醇化合物⑴為約〇 〇1〜2〇〇mg/Kg，宜為 0·]〜5 0mg/Kg，該等宜為一天一次或一天分二〜四次投與。 接著，藉由實施例具體的説明本發明。 [實施例] 製造例1 GlcNAc-膽醇的製造 (1)乙基-3,4,6-三-0-乙醯基-2-脫氧-2-酞醯亞胺-1-硫-β· D-葡萄咣喃糖苷（化合物的製造 鼠零圍下’將4-甲氧基苯基_3,4,6 -三-0-乙酿基-2 -脫氧· 2 -駄醯亞胺_p_D-葡萄》比味糖苦（2g，4.i9mmol)、乙硫醇 (0.40mL，5.4 5mmol)的乾燥二氯甲烷（3〇mL)溶液冰冷， 滴疋二氣化删二乙基喊錯合物 （3.19mL，25.14mmol)後， 於室温攪拌整夜《在冰冷下反應液中添加飽和碳酸氫鈉水 U3938.doc -14- 1373473 溶液’以硫酸鈉乾燥有機層’減壓下餾除溶劑，以乙酸乙 酯-己院使殘渣再結晶，製得1.62g標題化合物。 性狀：白色粉末； >H-NMR (CDC13) δ:1. 22 (3Η, t, J = 7. 3Hz) χ g6 (3Η, s) , 2. 04 (3H, s) , 2. 11 (3 H, s) , 2. 6l-2. 76 (2 H, m) , 3. 90 (1H, ddd, J = 2. 4Hz, 4. 9HZ, i〇 3Hz) 4 • 18 (1H，dd，J = 2. 2Hz. 12. 4Hz), 4. 31 (1H, dd, J = 2 .2Hz，12. 4HZ), 4. 39 (1H, dd, J = i〇_ 3Hz, 1〇 3Hz) ,5. 18 (XH, dd, J=9. 2Hz, l〇. 3Hz), 5. 49 (l H, d, J = 10. 3 Hz) , 5. 8 3 (1H, dd, J=9. 2Hz, i〇. 3 H z) , 7. 74( 2H, d d , J = 2 . 4 H 2 ( 5 . 4 H z ) , 7· 8 6 ( 2 H, dd, J = 2 . 4 H z , 5 . 4 H z ). (2) 5-a-膽固烧- 3β-基-2-脫氧- 2-g太鰛亞胺_3,4,6_三-〇-乙 醯基- β-D·葡萄。比喃糖苦（化合物（3))的製造 氬雾圍下’在室溫下’在（1 )所得之化合物（2)(4〇〇mg， 0.834mmol )、5-a-膽固烷-3β-醇（389mg，l.〇mmol)、活性 化分子篩4A(1.88g)的混合物中添加乾燥二氣曱烷 (4·6mL) ’攪拌一小時後立即添加三敗曱基續酸甲酷 (0‘28mL ’ 2.4 8 mmol) ’攪拌整夜。在反應液中添加三乙基 月女（lmL) ’授拌3〇分鐘後，以石夕藻土過遽，以二氣甲燒洗 淨濾取物。合併濾液和洗淨液並餾除溶劑，以矽凝膠管桂 層析（己燒：乙酸乙酯=3 : 1，以體積比顯示。以下亦同） 純化殘渣，製得5l〇mg之標題化合物。 性狀：白色粉末；
Il3938.doc •15· 1373473 3H-NMR (CDC 5 6 (1H, m) , 3. z) , 4. 1 5 (1H, 3 H, m) , 5. 15 ,d, J = 8. 4Hz), 5. 77 (1H, dd, J = 8. 9H2, 10. 8H2), 7 .74 (2H. dd, J = 2. 4Hz, 5. 4HZ) , 7. 86 (2H, dd. J=2. 4Hz, 5. 4Hz). (3) 5_α·膽固烷-3β-基-2·乙醯胺_2-脫氧-3,4,6-三-◦-乙 醯基-β-D-葡萄'比喃糖苷（化合物（4))的製造
在（2)所知的化合物（3)(51〇mg，〇 633mm〇1)之卜丁醇 (5.0mL)懸濁液中添加乙二胺（5 〇mL)，在12〇t>c攪拌整夜。 減壓下餾除反應液，在殘渣中添加吡啶（5mL)、無水乙酸 (5mL)、4-二甲基胺基咄啶（催化劑量），攪拌整夜。減壓下 餾除反應液，將殘渣溶於乙酸乙酯中，再以1M鹽酸水溶 液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉 乾燥有機層，減壓下飽除溶劑，以矽凝膠管柱層析（己 烷.乙酸乙基-1:4)純化殘渣，製得25〇mg的標題化合物。
J3) δ:〇. 51-2. l〇 (55H.ni), 3. 48-3. 85 (1H, ddd, J = 2. 4Hz, 4. 9Hz, 10. 3H dd, J=2. 2Hz, 12. 2Hz), 4. 2 6-4. 3 4 ( (1H, dd, J = 8. 9Hz, i〇. 〇Hz) , 5. 46 (1H 性狀：白色粉末； ^-NMR (CDC ] 3) δ：〇 72 (3H, m) , 4. 10 (1 Η (1 H, dd, J = 2. 2 Η 2 , ι ： ),5. 0 3 (1 H, d d , J =.9 ,m).
5 5 - 2. 0 7 (5 8 H, m) , 3. 5 2-3. dd, J = 2. 2Hz, 11. 3Hz), 4. 26 2Hz), 4. 8 6 (1H, d, J=8. 4Hz 7Hz, 9. 7Hz) , 5. 3 5-5. 4 3 (2H (4) 5-a-膽iH3(3·基·2·乙醯胺_2_脫氧_p_D_葡萄〇比喃 糖芽（化合物（1 a))的製造 在（3)所製得的化合物（4)(25〇mg，〇 348mm〇i)的曱醇 II3938.doc -16- ^/3473 (5.0mL)二氯甲烷（5.0mL)混合溶液中添加28%甲氧基鈉 甲醇溶液（0.07mL，0.363_〇1)，在室温下授拌整夜=添 加安巴力斯特15(amberlyst 15)中和反應液後，過據並在二 壓下館除纽’將殘㈣濁於f醇巾，絲不溶物，以甲 醇洗淨，製得159mg乾燥標題化合物。 性狀：白色粉末； 〗H-NMR (DMSO—d6 + D20) δ : 〇· 62-1 94 9 9-3. 0 5 (2Η, m) , 3. 2 2-3. 5 0 (4H, m),
9 H, m) , 2 . 3. 6 6 (1 H, d, 64 (1H, d, j J = 1 1. 6H2) , 4. 40 (1H, d> J = 7. 6Hz) =8. 4Hz). ’ 實施例I脂質體及環糊精晶籠化合物的製造 使用2 — ol/mL的GlcNAc_膽醇（化合物⑽）及膽醇（溶 解於氣仿/曱醇=5/卜v/v)作為起始物質。 (1)脂質體製劑的製作
丨oc二棕橺醯磷脂酰膽鹼、硬脂胺及糖_膽醇以5勒〇(莫 耳比）的比例混合成·μΙ，接著，添加混合焉 劑 (氣仿/甲醇= 2/1，V/V)及lmT芡鉑ρ )及ImL瘵餾水。之後，以旋轉蒸發 器完全除去有機溶劑後，進行冷純燥操作，完全除去水 分。將該冷;東乾燥品溶解於lmLpBS中，藉由進行超音波 处（丨5W 15刀#里）使之均一化成粒子徑40〜300nm程度 的脂質體，提供與實施例2。 (2)環糊精晶籠化合物的製作 調製I基丙基_糊精的20%水溶液，添加GlcNAc-膽 醇，藉由«•混合製作環糊精及GleNAe_ 物。由於GlcNAc-膽酿技 ° θ知係不溶性，因此，藉由攪拌因而可 I13938.doc •17- 1373473 溶化而可確認可形成良好晶蘢化合物。 貫施例2由GlcNAc-膽醇導站沾 导致的細胞增殖阻害效果 在96孔培養盤中播種培養癌 淮，，田皰株細胞（HT-29(人類））成 為ixio4個細胞/1〇_孔後’添加在實施例丨所調製的
Glc版-膽醇化合物的脂質體製劑及環糊精晶籠化合物， 在37C培育3天。之後，谁右_ 丁八 進仃MTT分析測定細胞數。此 外，抑制增殖率根據下式求得。結果示於表1。 該結果顯示GlcNAc-膽醇係有極強細胞增殖阻害效果。 [數1]
細胞增殖阻害率（CPI率）（％)=(丨·處理細胞中的〇D/未處 理細胞中的OD)xlOO 其中’處理細胞中的〇D係在450 nm測定，未處理細胞 中的0D係在65 0 nm測定（依MTT分析）。 [表1] 糖鏈膽醇的細胞增殖抑制效果 糖鏈1 形狀 CPI50(nM)2 GlcNAcGalChol 脂質體 10.2 GlcNAcChol 脂質體 10.4 GalChol 脂質體 12,7 Choi 脂質體 354.3 GlcNAcGalChol 環糊精 15.9 GlcNAcChol 環糊精 8.8 GalChol 環糊精 37.4 Choi 環糊精 > 100 1) GlcNAcGalChol : GlcNAcpl，3Galp膽醇， GlcNAcChol : GlcNAcp膽醇，
GalChol : Gaip膽醇，
Choi :膽醇 2) 於50%CPI的必要濃度 H3938.doc

Claims (1)

1373473 W 曰修正本 、申請專利範圍： -種抗癌劑’其係以下式⑴所表示之膽醇化合物 (Ch〇lestan〇1 compound)或其環糊精包接體作為有效成 分， [化1]
(1) 2. 一種脂質體製劑，其係含有請求項1之膽醇化合物。 3 · 一種環糊精包接體’其係請求項1之膽醇化合物之環糊 精包接體。 4. 如請求項3之包接體，其中環糊精係2-羥基丙基_β_環糊 精。 5. 一種以下式（1)所表示之膽醇化合物或其環糊精包接體之 用途’其係用於製造抗癌劑， [化2]
113938-1010528.doc
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