BRPI0615196A2 - agente antitumoral - Google Patents

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BRPI0615196A2
BRPI0615196A2 BRPI0615196-5A BRPI0615196A BRPI0615196A2 BR PI0615196 A2 BRPI0615196 A2 BR PI0615196A2 BR PI0615196 A BRPI0615196 A BR PI0615196A BR PI0615196 A2 BRPI0615196 A2 BR PI0615196A2
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cholestanol
cyclodextrin
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sugar
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BRPI0615196-5A
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Shin Yazawa
Touyou Nishimura
Takashi Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Abstract

AGENTE ANTITUMORAL. Um composto de açúcar-colestanol com uma atividade antitumoral suficiente é fornecido por uma síntese simples. É revelado um agente antitumoral contendo um composto de colestanol representado pela fórmula (1) abaixo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo como um ingrediente ativo (1).

Description

"AGENTE ANTITUMORAL"
Campo técnico
A presente invenção se refere a um fármaco conten-do um composto de açúcar-colestanol como um ingrediente ativo.
Técnica anterior
Um composto de açúcar-colestanol, no qual GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc- ou Gal- está seligando ao colestanol com uma dupla ligação carbono-carbonosaturada no anel B do colesterol, exibe uma excelente ativi-dade antitumoral (ver Documentos de Patente 1, 2 e 3).
A maior parte dos compostos de açúcar-colestanolconsistindo de pelo menos duas porções de cadeia de açúcarexibe atividades antitumorais. Entretanto, esses compostosrequerem um processo complicado para a síntese e um custo deprodução mais elevado conforme a quantidade de porções decadeia de açúcar aumenta. Entretanto, um composto de açúcar-colestanol com galactose como uma única porção de açúcar foireportado até agora, mas sua atividade ainda tem sido insa-tisfatória. Além disso, aqueles compostos de açúcar-colestanol compartilham o mesmo problema pelo fato de queeles são geralmente insolúveis em água.
Dessa forma, tem havido uma demanda crescente porum novo composto de açúcar-colestanol o qual tenha um peque-no número de porções de cadeias de açúcar curtas, exiba ati-vidade anticancerígena suficiente e seja excelente na solu-bilidade.
Um composto de colestanol com N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) como uma porção de cadeia de açúcar éum composto conhecido (ver documento não-patente 1), mas ne-nhum relatório foi ainda feito para a sua bioatividade.
[Documento de Patente 1] JP-A-11-60592
[Documento de Patente 2] JP-A-2000-191685
[Documento de Patente 3] Panfleto WO 2005/007172
[Documento não-patente 1] Studies on steroids.
Part CXXXXV. Synthesis of conjugated cholesterol and cho-lestanols. (1979), 27 (8), 1926-31.
Descoberta da invenção
Problemas a serem resolvidos pela invençãoUm objeto da presente invenção é fornecer um com-posto de açúcar-colestanol o qual possa ser prontamente sin-tetizado, e o qual exiba atividade antitumoral satisfatória.
Formas de solução dos problemas
Num açúcar-colestanol, nenhuma atividade antitumo-ral é reconhecida acerca ou de sua porção de cadeia de açú-car ou porção colestanol de qualquer modo, de forma que aestrutura inteira do açúcar-colestanol é essencial para aexpressão da atividade antitumoral. Porém tem sido extrema-mente difícil deduzir o número ou tipo de porções de cadeiade açúcar da estrutura correlacionada. Sob tal circunstân-cia, os presentes inventores descobriram que um composto decolestanol representado pela fórmula abaixo descrita (1), oqual tenha GlcNAc como uma porção de açúcar individual, exi-be uma forte atividade inibitória contra o crescimento decélulas cancerígenas. Os presentes inventores também desco-briram que o composto de colestanol, quando numa forma deuma complexação de inclusão de ciclodextrina ou de uma pre-paração lipossomal, pode superar a desvantagem atribuível àinsolubilidade, e que esse composto é muito mais eficaz emrelação à atividade anteriormente mencionada.
Concordantemente, a presente invenção proporcionao seguinte.
1) Um agente anticancerígeno contendo, como um in-grediente ativo, um composto de colestanol representado pelaseguinte fórmula (1):[Fl]
ou uma complexação de inclusão de ciclodextrinacontendo o composto.
2) Uma formulação lipossomal contendo o compostocolestanol.
3) Uma complexação de inclusão de ciclodextrinacontendo o composto colestanol.
4) Uso do composto de colestnaol ou de uma comple-xação de inclusão de ciclodextrina contendo o composto paraa produção de um agente anticancerígeno.
5) Um método para prevenir ou tratar câncer,CARACTERIZADO por compreender a administração do compostocolestanol ou de uma complexação de inclusão de ciclodextri-na contendo o composto.Efeitos da invenção
O composto de colestanol da presente invenção exi-be excelentes efeitos antitumorais, e pode ser prontamentesintetizado em comparação com o caso de um composto de açú-car-colestanol convencional. Conseqüentemente, o composto decolestanol da presente invenção é útil como um fármaco paraprevenir ou tratar câncer. Uma complexação de inclusão deciclodextrina ou formulação lipossomal contendo o compostocolestanol exibe excelente solubilidade, e é notoriamenteeficaz pelo fato de que o composto exibe atividade antican-cerigena.
Melhor modo para executar a invenção
O composto de colestanol da presente invenção, oqual é um composto conhecido (ver documento não-patente 1),pode ser produzido, por exemplo, pelo seguinte método.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Trad. para "pyridine" = piridina
Especificamente, o composto de colestanol da pre-sente invenção pode ser produzido a partir de 4-metoxifenil-3, 4, 6-tri-0-acetil-2-desóxi-2-ftalimido-p-D-glicopiranosídeoatravés de quatro passos (ver o Exemplo de Produção descritoabaixo).
A porção de cadeia de açúcar do composto colesta-nol da presente invenção é preferivelmente GlcNAcP-. Conse-qüentemente, o composto de colestanol da presente invenção épreferivelmente 5-a-colestan-3p-il-2-acetamido-2-desóxi-p-D-glicopiranosideo (la).
O composto de colestanol da presente invenção podeser prontamente incluído num composto de ciclodextrina ounum derivado seu para formar um complexo. Ciclodextrina nãoé necessariamente adaptada a todos os compostos insolúveis,desde que de forma concebível, a formação de uma complexaçãode inclusão de ciclodextrina seja afetada pelo tamanho damolécula convidada a ser incluída, a interação de van derWaals entre a molécula convidada e ciclodextrina, ou a liga-ção de hidrogênio entre a molécula convidada e os grupos hi-droxila da ciclodextrina. Entretanto, a ciclodextrina podeformar um bom complexo de inclusão com o composto colestanolda presente invenção.
Exemplos de ciclodextrinas empregadas para formara complexação de inclusão de ciclodextrina da presente in-venção incluem os compostos de ciclodextrina tais como a-ciclodextrina, β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina; e deriva-dos de ciclodextrina tais como metil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, monacetil-p-ciclodextrina e2-hidroxipropil-y-ciclodextrina. Desses., 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina é preferido para a obtenção de solubilidademelhorada.
A complexação de inclusão de ciclodextrina podeser preparada, por exemplo, através do seguinte procedimen-to: uma solução aquosa apropriada (por exemplo, 20 a 40%) deum composto de ciclodextrina ou um derivado seu é preparada,e o composto colestanol da presente invenção é adicionado àsolução aquosa, seguido pela agitação da mistura resultante.
Nenhuma limitação particular é imposta na quanti-dade do composto colestanol a ser adicionada, contanto que ocomposto colestanol possa formar um complexo de inclusão comciclodextrina. A quantidade é geralmente de 1 a 50% em mas-sa, preferivelmente de cerca de 10 até cerca de 30% em mas-sa .
A complexação de inclusão de ciclodextrina formadadessa forma é prontamente solúvel em água, e conseqüentemen-te exibe seus efeitos de forma eficiente in vivo. A comple-xação de inclusão de ciclodextrina também é vantajosa pelofato de que ela pode ser confiavelmente avaliada num sistemade teste in vitro.
Uma formulação lipossomal preparada a partir docomposto de colestanol da presente invenção pode ser efici-entemente distribuída num local onde os efeitos do compostosão para serem exibidos. A formulação lipossomal também podeser confiavelmente avaliada num sistema de teste in vitro.
A formulação lipossomal preferivelmente contém ocomposto de colestanol da presente invenção, um componentede membrana e uma amina alifática ou aromática.
A quantidade do composto de colestanol contida naformulação lipossomal é de 0,3 a 2,0 mol, preferivelmente de0,8 a 1,5 mol, com base de 1 mol do componente de membrana.
Exemplos do componente de membrana incluem fosfo-lipideos. Fosfolipideos os quais são preferivelmente empre-gados incluem fosfolipideos de ocorrência natural e sinteti-zados tais como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,fosfatidilserina, fosfatidilinositol e ácido fosfatídico;misturas desses fosfolipideos; e fosfolipideos de ocorrêncianatural processados tais como lecitina aquosa.
Mais preferivelmente, Ia-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), a qual é um compostofosfatidilcolina, é empregada.
A amina alifática ou aromática é geralmente adi-cionada para o carregamento positivo da superfície de umamembrana lipidica. Exemplos da amina a ser adicionada inclu-em aminas alifáticas, tais como estearilamina e oleilamina;e aminas aromáticas tais como fluorenetilamina. Particular-mente, estearilamina é preferivelmente empregada.
A quantidade de amina contida na formulação lipos-somai é de 0,04 a 0,15 mol, preferivelmente de 0,1 a 0,15mol, com base de 1 mol do componente de membrana (fosfolipí-deo) .
Caso necessário, a formulação lipossomal pode con-ter, além dos componentes acima mencionados, um estabiliza-dor de estrutura de membrana tal como colesterol, um ácidograxo ou diacetilfosfato.
A solução aquosa empregada para dispersar o compo-nente de membrana é preferivelmente água, salina, um tampão,uma solução aquosa de um açúcar ou uma mistura desses. 0tampão a ser empregado é preferivelmente um tampão orgânicoou inorgânico o qual tem ação tamponante na vicinidade daconcentração de ion hidrogênio dos fluidos corporais. Porexemplo, um tampão fosfato pode ser empregado.
Nenhuma limitação particular é imposta no métodopara preparar a formulação lipossomal, e a formulação podeser preparada através de um método geralmente empregado. Porexemplo, a formulação lipossomal pode ser preparada atravésdo método descrito em JP-A-57-82310, JP-A-60-12127, JP-A-60-58915, JP-A-1-117824, JP-A-1-167218, JP-A-4-29925 ou JP-A-9-87168, o método descrito em Methods of Biochemical Analysis(1988) 33, ρ 337, ou o método descrito em "Liposome" (Nanko-do) .
Depois será descrito um procedimento para prepararuma formulação lipossomal a partir do composto colestanol dapresente invenção.
Primeiramente, um solvente orgânico e água são a-dicionados a e misturados com o composto colestanol da pre-sente invenção, qualquer um dos componentes de membrana aci-ma mencionados e com uma amina alifática ou aromática, esubseqüentemente o solvente orgânico é completamente removi-do através de um rotaevaporador ou um aparelho similar, se-guido pela remoção de água.
As proporções de mistura do componente de membra-na, da alquilamina e do composto colestanol podem ser, porexemplo, de 52:8:20 (por mol). Entretanto, contanto que asproporções de mistura não se desviem significativamente dai,nenhum problema particular poderia aparecer. Quando a pro-porção de mistura do composto de colestnaol é baixa, casonecessário, um estabilizador de estrutura de membrana, talcomo colesterol, pode ser adicionado.
Entretanto, quando a proporção de mistura do com-posto de colestnaol for alta, a adição de tal estabilizadorde estrutura de membrana não é necessariamente requerida.
Nenhuma limitação particular é imposta no solventea ser empregado, contanto que ele seja um solvente orgânicovolátil o qual seja insolúvel em água. Exemplos do solventeorgânico, o qual possa ser empregado, incluem clorofórmio,clorometano, benzeno e hexano. Em consideração da solubili-dade, um solvente orgânico com polaridade relativamente alta(por exemplo, etanol ou metanol) pode ser apropriadamenteadicionado a tal solvente insolúvel em água, e a mistura desolvente orgânico assim preparada pode ser empregada. Nenhu-ma limitação particular é imposta nas proporções de misturada mistura de solvente orgânico e água, contanto que umamistura de solvente uniforme seja obtida.
No caso onde água é adicionada para a preparaçãoda formulação lipossomal, a remoção de água é geralmente e-xecutada através de Iiofilização. Entretanto, a remoção deágua não é necessariamente efetuada através de Iiofilização,e pode ser efetuada através de secagem num dessecador depressão reduzida.· Depois da remoção de água, a solução aquo-sa anteriormente mencionada para dispersão é adicionada, se-guido por agitação através de, por exemplo, um misturador deVórtex, para desse modo formar a formulação lipossomal.Lipossomas com um tamanho de partícula uniformepodem ser preparados, por exemplo, através de tratamento ul-trassônico, tratamento de extrusão através de um filtro demembrana porosa, tratamento através de um emulsificador deinjeção de alta pressão ou de uma combinação de tais trata-mentos. Partículas de lipossoma menores podem ser prepara-das, por exemplo, pela execução do tratamento ultrassônicopor um longo período de tempo. O tamanho de partícula doslipossomas é preferivelmente de 40 nm até 300 nm.
0 composto de colestanol da presente invenção podeser empregado na forma, além da formulação lipossomal ante-riormente mencionada, de uma variedade de estabilizantes, ea forma estabilizante varia em resposta a uma forma de dosa-gem a ser empregada.
Conforme descrito abaixo nos Exemplos, o compostode colestanol da presente invenção, uma complexação de in-clusão de ciclodextrina contendo o composto colestanol, euma formulação lipossomal contendo o composto colestanol (deagora em diante esses podem ser coletivamente referidos como"o composto de colestanol, etc") exibem um efeito inibitóriode proliferação de célula muito mais forte em comparação como caso de um composto de colestanol com uma porção de cadeiade açúcar formada de GlcNAc-Gal- ou Gal-. Conseqüentemente,uma formulação contendo, como um ingrediente ativo, o com-posto colestanol da presente invenção é útil como um fármacopara prevenir ou tratar câncer.
A forma de dosagem do agente anticancerígeno dapresente invenção pode ser apropriadamente determinada emconsideração do sitio de tratamento ou do propósito terapêu-tico. Contanto que um aditivo o qual impeça a estabilidadeda forma da formulação lipossomal não seja empregado, o a-gente anticancerigeno pode estar em qualquer forma de dosa-gem de, por exemplo, um produto peroral, uma injeção, um su-positório, um ungüento e um pedaço de emplastro, cada um dosquais pode ser produzido através de um método de formulaçãoconvencional conhecido por aqueles indivíduos versados natécnica.
Um produto sólido peroral (por exemplo, um compri-mido, um comprimido revestido, um grânulo, um pó ou uma cáp-sula) pode ser preparado pela adição ao composto de colesta-nol, etc. da presente invenção um excipiente e, caso neces-sário, um aditivo tal como um ligante, um agente desinte-grante, um lubrificante, um agente corante, um agente flavo-rizante ou um desodorante, seguido pelo processamento habi-tual. 0 aditivo a ser empregado pode ser um aditivo o qual égeralmente usado na técnica. Exemplos do excipiente incluemlactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbo-nato de cálcio, caulim, celulose microcristalina e ácido si-lícico. Exemplos do ligante incluem água, etanol, propanol,xarope simples, glicose líquida, amido líquido, gelatina lí-quida, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxi-propilamido, metilcelulose, etilcelulose, Iaca purificada,fosfato de cálcio e polivinilpirrolidona. Exemplos do agentedesintegrante incluem amido seco, alginato de sódio, pó deagar, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, Iau-rilsulfato de sódio, estearato de monoglicerídeo e lactose.Exemplos do lubrificante incluem talco purificado, sais doácido esteárico, bórax e polietilenoglicol. Exemplos do a-gente flavorizante incluem sacarose, casca de laranja, ácidocitrico e ácido tartárico.
Uma produção de liquido peroral (por exemplo, umasolução peroral, um xarope ou um elixir) pode ser preparadapela adição, ao composto de colestanol, etc. da presente in-venção, de um agente flavorizante, um tampão, um estabili-zante, um desodorante ou semelhantes, seguido pelo processa-mento habitual. 0 agente flavorizante a ser empregado paraessa preparação pode ser qualquer um daqueles anteriormentemencionados. Exemplos do tampão incluem citrato de sódio.Exemplos do estabilizante incluem tragacanto, goma arábica egelatina.
Uma injeção (por exemplo, uma injeção subcutânea,uma injeção intramuscular ou uma injeção intravenosa) podeser preparada pela adição, ao composto de colestanol, etc.da presente invenção, de um agente ajustador de pH, um tam-pão, um estabilizante, um agente isotonizante, um agente a-nestésico local ou semelhante, seguido pelo processamentohabitual. Exemplos do agente ajustador de pH e do tampão em-pregado para essa preparação incluem citrato de sódio, ace-tato de sódio e fosfato de sódio. Exemplos do estabilizanteincluem pirossulfito de sódio, EDTA, ácido tioglicólico eácido tiolático. Exemplos do agente anestésico local incluemcloridrato de procaina e cloridrato de lidocaina. Exemplosdo agente isotonizante incluem cloreto de sódio e glicose.
Um supositório pode ser preparado pela adição, aocomposto de colestanol, etc. da presente invenção, de um ve-iculo para o preparo do fármaco conhecido na técnica, talcomo polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau ou tri-glicerideo de ácido graxo e, caso necessário, um tensoativotal como Tween (marca registrada), seguido pelo processamen-to habitual.
Um ungüento é preparado pela mistura, através deuma técnica habitual, do composto de colestanol, etc. dapresente invenção com, caso necessário, um aditivo geralmen-te empregado tal como uma base, um estabilizante, um uraec-tante ou um conservante. Exemplos da base incluem parafinaliquida, petrolato branco, cera de abelha branca, álcool oc-tildodecíIico e parafina. Exemplos do conservante incluem p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de etila e p-hidroxibenzoato de propila.
Um pedaço de emplastro pode ser preparado pela a-plicação, a um suporte geralmente empregado, do ungüento an-teriormente mencionado e de um creme, um gel, uma pasta ousemelhante. Exemplos de suportes apropriados incluem tecidostrançados e tecidos não-trançados formados de algodão, fibrade algodão e fibra química; e folhas de espuma e filmes for-mados de cloreto de vinila macio, polietileno e poliuretano.
A dose do composto de colestanol, etc. da presenteinvenção varia dependendo do sintoma, peso corporal, idade,sexo, etc. de um paciente necessitado disso. A dose diáriado composto de colestanol, etc. para um adulto é tipicamentede cerca de 0,01 até cerca de 200 mg/Kg, preferivelmente de0,1 a 50 mg/Kg, conforme reduzido para o composto de coles-tanol (1). Preferivelmente, a dose diária é administrada umavez por dia, ou de uma forma dividida (2 a 4 vezes por dia).
A presente invenção será posteriormente descritaem maiores detalhes a titulo dos Exemplos.
Exemplos
Exemplo de produção lProdução de GlcNAc colestanol(1) Produção de etil-3,4,6-tri-0-acetil-2-desóxi-2-ftalimido-l-tio-p-D-glicopiranosídeo (composto (2)).
Numa atmosfera de argônio, uma solução de 4-metoxifenil-3,4,6-tri-0-acetil-2-desóxi-2-ftalimido-p-D-glicopiranosideo (2 g, 4,19 mmol) e etanotiol (0,40 mL, 5,45mmol) em cloreto de metileno seco (30 mL) foi esfriada emgelo, e complexo de trifluoreto de boro - éter dietilico(3,19 mL, 25,14 mmol) foi adicionado em gotas à solução, se-guido por agitação em temperatura ambiente de um dia para ooutro. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa sa-turada foi adicionada à mistura reacional resultante sob es-friamento com gelo, e a camada orgânica resultante foi secaem sulfato de sódio. O solvente foi removido através de eva-poração sob pressão reduzida, e o resíduo foi recristalizadoa partir de acetato de etila - hexano, para dessa forma pro-duzir 1,62 g do composto título.
Forma: pó branco;
RMN 1H (CDCl3) Ô: 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,86(3H, s), 2,04 (3H, s), 2,11 (3H, s) , 2,61 - 2,76 (2H, m) ,3,90 (lh, DDD, J = 2,4 Hz, 4,9 Hz, 10,3 Hz), 4,18 (1H, dd, J= 2,2 Hz, 12,4 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 12,4 Hz), 4,39(1H, dd, J = 10,3 Hz, 10,3 Hz), 5,18 (1H, dd, J = 9,2 Hz,10,3 Hz, 5,49 (1Η, d, J = 10,3 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 9,2Hz,10,3 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 2,4 Hz, 5,4 Hz).
(2) Produção de 5-a-colestan-3p-il-2-desóxi-2-ftalamido-3,4,6-tri-0-acetil-p-D-glicopiranosídeo (composto(3)).
Numa atmosfera de argônio, cloreto de etileno seco(4,6 mL) foi adicionado a uma mistura do composto (2) obtidaem (1) acima (400 mg, 0,834 mmol), 5-a-colestan-3p-ol (389mg, 1,0 mmol) e peneiras moleculares ativadas 4A (1,88 g) ,seguido por agitação em temperatura ambiente por uma hora.Subseqüentemente, trifluormetanossulfonato de metila (0,28mL, 2,48 mmol) foi adicionado à mistura resultante, seguidopor agitação de um dia para o outro. Trietilamina (1 mL) foiadicionado à mistura reacional resultante, seguido por agi-tação por 30 minutos. Depois disso, a mistura resultante foisubmetida à filtração com celite, e o filtrado foi lavadocom cloreto de metileno. 0 solvente foi removido através deevaporação de uma mistura do filtrado e o liquido de lava-gem, e o resíduo foi purificado através de cromatografia emcoluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1 (em vo-lume) , o mesmo devendo se aplicar a seguir), para dessa for-ma produzir 510 mg do composto título.
Forma: pó branco;
1H-RMN (CDCl3) δ: 0,51 - 2,10 (55H, m) , 3,48 - 3,56(1H, m) , 3,85 (1H, ddd, J = 2,4 Hz, 4,9 Hz, 10,3 Hz), 4,15(1H, dd, J = 2,2 Hz, 12,2 Hz), 4,26 - 4, 34 (3H, m) , 5,15(1H, dd, J = 8,9 Hz, 10,0 Hz), 5,46 (1H, d, J = 8,4 Hz),5,77 (1H, dd, J = 8,9 Hz, 10,8 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 2,4Hz, 5,4 Hz), 7,86 (2Η, dd, J = 2,4 Hz, 5,4 Hz).
(3) Produção de 5-a-colestan-3-a~il-2-acetamido-2-desóxi-3,4,6-tri-0-acetil-B-D-glicopiranosídeo (composto(4) ).
Etilenodiamina (5,0 mL) foi adicionada a uma sus-pensão do composto (3) obtida em (2) acima (510 mg, 0,633mmol) em 1-butanol (5,0 mL), e a mistura resultante foi agi-tada a 120°C de um dia para o outro. O solvente foi removi-do da mistura reacional através de evaporação sob pressãoreduzida, e o resíduo foi misturado com piridina (5 mL), a-nidrido acético (5 mL) e 4-dimetilaminopiridina (quantidadecatalítica), seguido por agitação de um dia para o outro. Osolvente foi removido da mistura reacional através de evapo-ração sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido emacetato de etila. A solução resultante foi lavada com solu-ção de ácido clorídrico aquosa 1 M, uma solução de hidroge-nocarbonato de sódio aquosa saturada e uma salina aquosa sa-turada, e a seguir a camada orgânica resultante foi seca emsulfato de sódio. 0 solvente foi removido através de evapo-ração sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetatode etila = 1:4), para dessa forma produzir 250 mg do compos-to título.
Forma: pó branco;
RMN 1H (CDCl3) δ: 0, 55 - 2, 07 (58H, m) , 3,52 - 3,72(3H, m), 4,10 (1H, dd, J = 2,2 Hz,-11,3Hz), 4,26 (1H, dd, J= 2,2Hz, 12,2 Hz), 4,86 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,03 (1H, dd, =9,7 Hz, 9,7 Hz), 5,35 - 5,43 (2H, m).(4) Produção de 5-a-colestan-3p-il-2-acetamido-2-desóxi-p-D-glicopiranosídeo (composto (Ia)).
Solução em metanol de metóxido de sódio 28% (0,07mL, 0,363 mmol) foi adicionada a uma solução do composto (4)obtido em (3) acima (250 mg, 0,348 mmol) numa mistura de me-tanol (5,0 mL) e cloreto de metileno (5,0 mL) , seguido poragitação em temperatura ambiente de um dia para o outro. Amistura reacional resultante foi neutralizada com Amberlyst15, e a seguir a mistura reacional foi submetida à filtra-ção. O solvente foi removido do filtrado através de evapora-ção sob pressão reduzida, e o resíduo foi suspenso em meta-nol. Materiais insolúveis obtidos através de filtração foramlavados com metanol, e a seguir secos, para dessa forma pro-duzir 159 mg do composto título.
Forma: pó branco;
RMN 1H (DMSO - d6 + D20) δ: 0, 62 - 1, 94 (49H, m) ,2, 99 - 3, 05 (2H, m), 3, 22 - 3, 50 (4H, m) , 3,66 (1H, d, J =11,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,4Hz) .
Exemplo lProdução de formulação lipossomal e com-plexação de inclusão de ciclodextrina
Uma solução 20 μιηοΙ/mL de cada um de GlcNAc-colestanol (composto (Ia)) e colestanol (dissolvido em clo-rofórmio/metanol = 5/1 (v/v)) foi empregada como material departida.
(1) Preparação de formulação lipossomalΙα-dipalmitoilfosfatidilcolina, estearilamina eaçúcar colestanol foram misturados em proporções de 52/8/20(por mol) de forma a alcançar uma quantidade total de 700μΐ., e subseqüentemente um solvente orgânico (clorofór-mio/metanol = 2/1 (V/V)) (300 μΐι) e água destilada (1 mL)foram adicionados a e misturados com a mistura resultante.
Depois disso, o solvente orgânico foi completamente removidoatravés de um rotaevaporador, e o produto, resultante foisubmetido à Iiofilização, para dessa forma remover completa-mente a água. O produto liofilizado foi dissolvido em PBS (1mL), seguido por tratamento com ultra-som (15 W, 15 minutos)para, dessa forma, formar lipossomas com um tamanho de par-tícula uniforme de cerca de 40 até cerca de 300 nm. Os li-possomas formados dessa forma foram empregados no Exemplo 2.
(2) Preparação da complexação de inclusão de ci-clodextrina
Solução de hidroxipropil-p-ciclodextrina aquosa20% foi preparada, e GlcNAc-colestanol foi adicionado à so-lução, seguido por agitação/mistura, para dessa forma formarum complexo de inclusão de ciclodextrina com GlcNAc-colestanol. A formação de um bom complexo de inclusão é con-formada pela observação de que GlcNAc-colestanol (isto é, umcomposto insolúvel) é solubilizado através de agitação.
Exemplo 2Efeito inibitório de proliferação celularde GlcNAc-colestanol
Uma linhagem celular cancerígena cultivada (HT-29(humano) ) foi inoculada numa placa de 96 poços (1 χ IO4 cé-lulas/100 μΙ;/ροςο) , e subseqüentemente a formulação liposso-mal contendo o composto GlcNAc-colestanol ou a complexaçãode inclusão de ciclodextrina preparada no Exemplo 1 foi adi-cionada à placa de 96 poços, seguido por incubação a 37 0Cpor três dias. Depois disso, o ensaio MTT foi efetuado, e aquantidade de células foi determinada. A inibição de proli-feração celular porcentual foi obtida pelo uso da fórmuladescrita abaixo. Os resultados estão mostrados na Tabela 1.
Como resultado, o GlcNAc - colestanol exibiu umforte efeito inibitório de proliferação celular.[El]
A inibição de proliferação celular porcentual (CPIporcentual) (%) — (1 — OD de células tratadas/OD de célulasnão-tratadas) χ 100
OD de células tratadas e OD de células não-tratadas foram medidas a 450 nm e 650 nm, respectivamente(de acordo com o ensaio MTT) .
[Tabela 1]
Efeito inibitório de proliferação celular de açú-car-colestanol
<table>table see original document page 20</column></row><table>1) GlcNAcGalChol: GlcNAcpi, 3Galp-colestanolGlcNAcChol: GlcNAcp-colestanolGalChol: Gaip-colestanolChol: colestanol
2) Concentração requerida para alcançar 50% de CPI

Claims (5)

1.Agente anticancerígeno, CARACTERIZADO pelo fatode conter, como ingrediente ativo, um composto de colestanolrepresentado pela seguinte fórmula (1):<formula>formula see original document page 22</formula>ou uma complexação de inclusão de ciclodextrinacontendo o composto.
2. Formulação lipossomal, CARACTERIZADA pelo fatode conter um composto de colestanol, conforme descrito nareivindicação 1.
3. Complexação de inclusão de ciclodextrina,CARACTERIZADA pelo fato de conter um composto de colestanol,conforme descrito na reivindicação 1.
4. Complexo de inclusão, de acordo com a reivindi-cação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a ciclodextrina é 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina.
5. Uso de um composto de colestanol representadopela seguinte fórmula (1):<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>ou uma complexação de inclusão de ciclodextrinacontendo o composto para a produção de um agente anticance-rígeno.
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