TWI436767B - 基質金屬蛋白酶－２（ｍｍｐ－２）及／或基質金屬蛋白酶－９（ｍｍｐ－９）抑制劑 - Google Patents

基質金屬蛋白酶－２（ｍｍｐ－２）及／或基質金屬蛋白酶－９（ｍｍｐ－９）抑制劑 Download PDF

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Yasushi Ohno
Youichi Yabuuchi
Kounori Kotosai
Hisashi Nagamoto
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)及/或基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑 發明領域
本發明係關於基質金屬蛋白酶(此後稱為MMP)-2及/或MMP-9抑制劑。
 發明背景
基質金屬蛋白酶係一對於在其活性部位中含有鋅(II)離子的胞外基質分解酵素之集合性用語。胞外基質之更替主要係由MMP與對MMP專一的金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)間的平衡所控制。
MMP係由十或更多酵素種類所組成，例如膠原蛋白酶(MMP-1及MMP-8)、基質溶素(MMP-3)、明膠酶(MMP-2及MMP-9)等等，而且其等係在許多種類之細胞中產生。
在這些MMP當中，明膠酶族群(MMP-2及MMP-9)係已知不僅具有明膠分解活性，亦可消化第IV型膠原蛋白、纖維黏連蛋白、玻連蛋白等等。
然而，可抑制MMP-2及/或MMP-9且對於由這些MMP所引起的疾病之治療係有效的高安全性藥學製劑仍未上架。
由化學式所表示之噻唑衍生物：
其中R1 代表在苯環上可具有1至3個低級烷氧基做為取代基之苯基，且R2 代表在吡啶環上可具有1至3個羧基做為取代基之吡啶基，或其之鹽類係已知對於超氧化物(O2 - )生產、細胞激素生產及細胞之黏著具有抑制性作用，以及在慢性阻塞性肺部疾病上之有益作用(例如，日本未審查專利公開號第H5-51318、日本未審查專利公開號第H10-152437、日本未審查專利公開號第2003-104890等等)。
然而，在此時點，完全未知的是由上述化學式(1)所表示之噻唑衍生物或其之鹽類發揮了MMP-2及/或MMP-9抑制活性，其與上述所列之藥理學活性完全不同。
本發明之一目標係提供對於由MMP-2及/或MMP-9所引起的疾病有效之高安全性藥學製劑。
本發明人爲達成上述目標而實行廣泛的研究，且發現噻唑衍生物，其揭露於上述專利公開案中，如具有02 - 生產之抑制活性、細胞激素生產之抑制活性、黏著之抑制活性及慢性阻塞性肺部疾病治療活性，亦具有MMP-2及/或MMP-9抑制活性，其無法由熟習此藝者自上述所列之藥理學活性而預期。本發明已基於此等發現而被完成。
依據下列項目1至4，本發明提供一MMP-2及/或MMP-9抑制劑。
項目1.一種MMP-2及/或MMP-9抑制劑，其包含，做為活性成分，至少一選自於由化學式(1)所表示之噻唑衍生物所組成的群組之成員：
其中R1 代表在苯環上可具有1至3個低級烷氧基做為取代基之苯基，且R2 代表在吡啶環上可具有1至3個羧基做為取代基之吡啶基，及其之鹽類。
項目2.如項目1之MMP-2及/或MMP-9抑制劑，其中噻唑衍生物係6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸或其之鹽類。
項目3.如項目1或2之MMP-2及/或MMP-9抑制劑，用於纖維化之治療。
項目4.如項目1或2之MMP-2及/或MMP-9抑制劑，用於肺氣腫之治療。
本發明之由化學式(1)所表示的噻唑衍生物係已知化合物，其可藉，例如，日本未審查專利公開號第H5-51318所揭露之方法而製得。
化學式(1)所顯示之群組的明確示例係分別如下述。
在苯環上可具有1至3個低級烷氧基做為取代基之苯基的例子，包括在苯環上可具有1至3個具1至6個碳原子之直或支鏈烷氧基做為取代基之苯基，例如苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-戊氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基、4-己氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3-丙氧基-4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二戊氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3-甲氧基-4-乙氧基苯基、及類似物。
在吡啶環上可具有1至3個羧基做為取代基之吡啶基的例子，包括吡啶基、2-羧吡啶基、3-羧吡啶基、4-羧吡啶基、2,3-二羧吡啶基、3,4-二羧吡啶基、2,4-二羧吡啶基、3,5-二羧吡啶基、3,6-二羧吡啶基、2,6-二羧吡啶基、2,4,6-三羧吡啶基、及類似物。
在本發明之由化學式(1)所表示的噻唑衍生物中，具有鹼基之化合物容易與一般藥理學上可接受的酸反應以形成鹽類。這類酸的例子包括無機酸，例如硫酸、硝酸、氫氯酸、磷酸、氫溴酸、及類似物；及有機酸，例如醋酸、對甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、苯甲酸及類似物。
在本發明之由化學式(1)所表示的噻唑衍生物中，具有酸基之化合物容易與藥理學上可接受的鹼性化合物反應以形成鹽類。這類鹼性化合物的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀及類似物。
本發明之噻唑衍生物具有光學異構物。
由化學式(1)所表示的化合物係通常使用於一般藥學製劑之劑型。這類藥學製劑可以用通常使用之稀釋劑或賦形劑，例如填充劑、增效劑、黏結劑、保濕劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑及類似物而被製備。
依治療目的，藥學製劑可採取各種劑型。這類劑型典型的例子包括錠劑、丸劑、散劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒、囊劑、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液、等等)、吸入劑及類似物。
在錠劑劑型之藥學製劑的製備中，各種該技藝中習知之載劑可被使用。這類載劑的例子包括賦形劑，例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸及類似物；黏結劑，例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮及類似物；崩解劑，例如乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯、硫酸月桂酯鈉、硬脂酸單酸甘油酯、澱粉、乳糖及類似物；崩解抑制劑，例如蔗糖、硬酯、可可脂、氫化油及類似物；吸收促進劑，例如四級銨鹼、硫酸月桂酯鈉及類似物；保濕霜，例如甘油、澱粉及類似物；吸附劑，例如澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、矽溶膠及類似物；及潤滑劑，例如純化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及類似物。錠劑可進一步被，如需要的，以一般的被覆材料被覆以獲得，例如糖衣錠、膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠或雙或多層錠劑。
在丸劑劑型之藥學製劑的製備中，各種該技藝中習知的載劑可被使用。載劑的例子包括賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石及類似物；黏結劑，例如阿拉伯膠粉、黃著膠粉、明膠、乙醇及類似物；及崩解劑，例如昆布糖、瓊脂及類似物。
在栓劑劑型之藥學製劑的製備中，各種該技藝中習知的載劑可被使用。載劑的例子包括聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇酯、明膠、半合成甘油酯及類似物。
囊劑可被製備，與習知方法一致，藉由將尋常的活性成份化合物與各種例示如上的載劑混合，及填充該混合物於硬明膠囊劑、彈性囊劑等等中。
在如注射劑之藥學製劑的製備中，較佳的係溶液、乳劑與懸浮液已滅菌且製成與血液等張。在此類劑型之藥學製劑的製備中，任何該技藝中傳統上使用的稀釋劑可被利用。這類稀釋劑的例子包括水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯及類似物。在此案例中，該藥學製劑可含有鹽、葡萄糖或甘油至一足夠使所得製劑等張之量。此外，尋常的助溶劑、緩衝液、舒緩劑等等可進一步被添加至此。
此外，著色劑、防腐劑、香料、調味料、甜味劑等等，及其他藥劑可進一步被，如需要的，添加至藥學製劑中。
吸入劑製劑可與習知方法一致地被製備。詳言之，吸入劑製劑可藉由製作活性成份化合物成粉末形式或液體形式、添加所獲得的粉末或液體至吸入劑推進劑及/或載劑及填充該混合物至一適當的吸入劑容器中而被製備。當活性成份化合物係於粉末形式時，一般的機械粉末吸入器係被使用。當活性成份化合物係於液體形式時，吸入器，例如噴霧器等等可被使用。就吸入劑推進劑，習知吸入劑可被使用。其之例子包括氟碳化合物，例如flon 11、flon 12、flon 21、flon 22、flon 113、flon 114、flon 123、flon 142c、flon 134a、flon 227、flon C318、1,1,1,2-四氟乙烷等等；烴類，例如丙烷、異丁烷、正丁烷等等；醚類，例如二乙醚等等；及壓縮氣體，例如氮氣、二氧化碳氣體等等。
傳統上所使用的界面活性劑、油類、調味料、環糊精或其衍生物等等，可進一步被適當地添加至本發明之吸入劑製劑中，若有必要的話。這類界面活性劑的例子包括油酸、卵磷脂、二甘醇二油酸脂、四氫糠油酸酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油三油酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單篦麻油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化鯨蠟吡啶、去水山梨醇三油酸酯(商品名：span 85)、去水山梨醇單油酸酯(商品名：span 80)、去水山梨醇單月桂酸酯(商品名：span 20)、聚氧乙烯氫化篦麻油(商品名：HCO-60)、聚氧乙烯(20)去水山梨醇單月桂酸酯(商品名：Tween 20)、聚氧乙烯(20)去水山梨醇單油酸酯(商品名：Tween 80)、自天然來源衍生之卵磷脂(商品名：Epikuron)、油基聚氧乙烯(2)醚(商品名：Brij 92)、硬脂基聚氧乙烯(2)醚(商品名：Brij 72)、月桂基聚氧乙烯(4)醚(商品名：Brij 30)、油基聚氧乙烯(2)醚(商品名：Genapol 0-020)、氧乙烯及氧丙烯之嵌段共聚物(商品名：Synperonic)等等。油類的例子包括玉米油、橄欖油、棉花子油、葵花子油等等。
當製備本發明之活性成份化合物於液體形式時，活性成份化合物可被，例如，溶解於液體形式的載劑中。這類液體形式的載劑包括水、鹽水、有機溶劑等等。在這些之中，水係較佳的。在溶解液中，界面活性劑，例如具有分子量200至5000的聚乙二醇、聚氧乙烯(20)去水山梨醇單油酸酯等等；羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇等等，可被適當地添加至此。
當製備本發明之活性成份化合物於粉末形式時，磨粉可與習知方法一致地被實行。例如，較佳的係活性成份化合物與乳糖、澱粉等等被磨粉，且攪拌以形成均勻地混合粉末。
本發明之治療製劑中所含有的活性成份化合物之量係不受限制，且可於大範圍中被調整。通常較佳的係製劑組成物含有約1至約70%重量之活性成分化合物。
本發明之治療製劑的投藥方法係不特定地受限，且可依藥物之劑型、年齡、性別及病患的其他條件，病患的疾病情況及類似事物而被投藥。例如，錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及囊劑係經口投藥。注射劑製劑係單一地或與再灌輸液，例如葡萄糖、胺基酸等等組合靜脈內投藥；且若有必要，注射劑製劑係單一地肌肉內、皮內、皮下或腹膜內投藥。栓劑係直腸內投藥。吸入劑製劑係吸入口腔。
本發明之治療製劑的劑量係適當地依據用途、年齡、性別及病患的其他條件，病患的疾病情況及類似事物而被選擇，但就尋常活性成分化合物而言，通常係每天約0.2至約200mg/kg之體重。
本發明係提供對於由MMP-2及/或MMP-9所引起的疾病之治療有效的高安全性藥學製劑。
本發明之MMP-2及/或MMP-9抑制劑選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9。更明確地說，本發明之MMP-2及/或MMP-9抑制劑抑制MMP-2及/或MMP-9之表現。本發明之MMP-2及/或MMP-9抑制劑之有效指標的例子包括Ras及骨骼疾病，例如類風濕性關節炎、關節炎、關節病、骨骼之疾病、骨質疏鬆症、骨骼損傷、骨關節炎、骨骼代謝障礙等等；發炎，例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)、眼部發炎、發炎性腸道疾病、過敏症、刺激性腸症候群、細菌感染、牙周病、耳炎、潰瘍、潰瘍性結腸炎、黏膜炎、肺炎、腹部發炎、膀胱炎等等；癌症，例如淋巴瘤、胃腫瘤、癌性胸膜積液、癌性腹水、實質癌、黑色素瘤、骨骼轉移、消化道腫瘤、食道癌、神經膠瘤、腎細胞癌、星狀細胞瘤、前列腺腫瘤、多發性骨髓瘤、轉移、頭頸部腫瘤、肉瘤、乳癌、腦腫瘤、肺腫瘤、非小細胞肺癌、眼癌、卵巢腫瘤、神經膠母細胞瘤、胰腫瘤等等；血液與內分泌疾病，例如第二型糖尿病、胰島素非依賴型糖尿病、高磷酸鹽血症、骨髓形成不良症候群、糖尿病、白血病等等；心血管疾病，例如充血性心衰竭、高血壓、血管粥狀硬化、急性冠狀動脈症候群、血管形成疾患、再狹窄、心梗塞、心血管疾患、心臟病、心臟機能不全、主動脈瘤、糖尿病性腎病變、腦血管局部缺血及大腦梗塞等等；眼睛與神經學疾患，例如老化黃斑退化、角膜損傷、角膜潰瘍、眼科學領域之感染性疾病、乾眼感覺、眼睛疾病、神經學疾病、神經退化性疾病、多發性硬化症、糖尿病性視網膜病變、視網膜黃斑病變、眼翳、淚腺疾病等等；感染疾病，例如HIV感染、肉毒桿菌(Clostridium botulinum )感染、口腔感染、呼吸道細菌感染、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum )感染、破傷風桿菌(Clostridium tetani )感染、敗血性熱病、敗血性休克等等；呼吸疾病，例如氣喘、呼吸系統疾病、肺氣腫等等；皮膚疾病，例如異位性皮膚炎、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、乾癬、痤瘡、紅斑、皮膚灼傷、皮膚疾病、傷疤組織、慢性皮膚潰瘍等等；及其他疾病，例如阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、蛋白尿、癲癇、移植物對抗宿主疾病、化學治療誘導損傷、腎臟疾病、纖維化、創傷癒合、糖尿病併發症、毒素中毒、內毒素性休克、大腦傷害、肺傷害、貧血、痛楚等等。
本發明之MMP-2及/或MMP-9抑制劑發揮顯著的高度治療效力，特別對於肺纖維化及肺氣腫。
 實行本發明之最佳模式
配方實施例及測試實施例係提供如下。在下文中，「化合物A」係指6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸。
配方實施例1
化合物A　150g
Avicel(商標，由旭化成(Asahi Kasei)公司生產)　40g
玉米澱粉　30g
硬脂酸鎂　2g
羥丙甲基纖維素　10g
聚乙二醇6000　3g
篦麻油　40g
乙醇　40g
化合物A、Avicel、玉米澱粉及硬脂酸鎂係被混合且研磨。所得混合物係利用搗具(R 10mm)塑形成錠劑以用於被覆糖衣。所獲得的錠劑係被覆一含有羥丙甲基纖維素、聚乙二醇6000、篦麻油及乙醇之薄膜被覆劑。藉此，被覆薄膜之錠劑係被製備出。
配方實施例2
化合物A　150g
檸檬酸　1.0g
乳糖　33.5g
磷酸二鈣　70.0g
泊洛沙姆(Pluronic F-68)　30.0g
硫酸月桂酯鈉　15.0g
聚乙烯吡咯啶酮　15.0g
聚乙二醇(Carbowax 1500)　4.5g
聚乙二醇(Carbowax 6000)　45.0g
玉米澱粉　30.0g
乾硬脂酸鈉　3.0g
乾硬脂酸鎂　3.0g
乙醇　q.s.
化合物A、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、泊洛沙姆(Pluronic F-68)及硫酸月桂酯鈉係混合在一起。
所得混合物係經由60號篩網過篩。經過篩之混合物係與一含有聚乙烯吡咯啶酮、Carbowax 1500及Carbowax 6000之醇類溶液濕製粒。如需要，醇類係被添加至所得濕製粒粉末，其接著被轉化成類膏狀團塊。其後，玉米澱粉被添加至所獲得的類膏狀團塊，且對之進行一混合操作直到形成均勻的顆粒。所得顆粒混合物係經由10號篩網過篩，放置於托盤上，且於烤箱中在100℃下乾燥12至14小時。經乾燥的顆粒係經由16號篩網過篩。之後，乾硫酸月桂酯鈉及乾硬脂酸鎂係被添加至所獲得的經過篩顆粒，且一起混合。而後，所得混合物藉由打錠機被壓縮成具有所欲的形狀之核錠。
所獲得的衣核錠係以光澤劑處理，且滑石被噴塗於其上以預防濕氣吸收。一下被覆層係被施加於所得衣核錠之表面上。而後，光澤劑係被施加一足夠之次數於下被覆層以便製備出用於內用之錠劑。爲使所得被覆錠劑完全地圓形且平滑，一下被覆層及一平滑層係進一步被施加於其上。其後，有色的被覆物被施加使得錠劑表面具有所欲的顏色。經被覆的錠劑係被乾燥而後拋光以藉此獲得具有均勻光澤之錠劑。
配方實施例3
化合物A　5g
聚乙二醇(分子量：4000)　0.3g
氯化鈉　0.9g
聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯　0.4g
重亞硫酸鈉　0.1g
對羥基苯甲酸甲酯　0.18g
對羥基苯甲酸丙酯　0.02g
注射劑用之蒸餾水　10.0ml
以上所列的對羥基苯甲酸酯、重亞硫酸鈉及氯化鈉係以攪拌在80℃下溶解於約上述蒸餾水之一半體積中。所得溶液冷卻至40℃。而後，化合物A、其後的聚乙二醇及聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯係溶解於該溶液中。注射劑用之蒸餾水的另一半體積係被添加至所獲得的溶液，以便調整該溶液具有最終體積。因此所獲得的溶液係藉由承受使用適當過濾紙之滅菌過濾而被無菌化。藉此，一注射劑係被製備出。
測試實施例 (彈性蛋白酶誘導肺損傷之兔子模式) 測試步驟：
兔子被分成三組(n=10動物/組)。200U/kg之豬胰臟彈性蛋白酶(PPE)係氣管內投藥至載劑與化合物A組動物的肺中。假處理組之動物係氣管內投藥相同體積之食鹽水代替PPE。PPE投藥28天之後，兔子被解剖。每一隻兔子之肺組織係固定於福馬林以製備其之組織學切片。PPE投藥前兩小時，載劑(0.5%黃著膠)或化合物A(10mg/kg)係分別地經口投藥至載劑與化合物A組中的兔子；自隔日起，載劑或化合物A之經口投藥係持續每日一次、一周五日直到實驗結束。
組織切片係使用分別對抗MMP-2或MMP-9之抗體以免疫組織化學法染色。而後，於顯微鏡下，MMP-2及MMP-9表現程度係被評估，且以計分表示。氣道皮下區域中纖維病變之程度及肺泡毀壞之程度亦被觀察到。
測試結果
表1總結各別組中動物肺中之MMP表現。對照於假處理組之MMP-2及MMP-9表現計分，載劑組顯示顯著較高的MMP-2及MMP-9表現計分(兩者皆為p<0.01)。此外，增厚的氣道皮下層及纖維病變亦在載劑組之肺中被觀察到。相反地，化合物A組之MMP-2及MMP-9表現計分係顯著地低於載劑組之MMP-2及MMP-9表現計分(MMP-2：p<0.05；及MMP-9：p<0.01)。另外，導因於纖維病變之氣道皮下層增厚係被減輕，且肺泡毀壞係顯著地被抑制。表2顯示平均線性截距，一肺泡空間增大之典型參數。基於以上描述之結果，顯示出化合物A顯著地抑制MMP-2及MMP-9表現。
表1 使用病理學檢體評估之MMP表現計分
假處理與載劑組間及載劑與化合物A組間的差異係以多重比較檢定分析。在表1中，**：p<0.01相對於假處理，#：p<0.05相對於載劑，及##：p<0.01相對於載劑。
假處理與載劑組間及載劑與化合物A組間平均線性截距之比較係以多重比較檢定進行。在表2中，**：p<0.01相對於假處理，##：p<0.01相對於載劑。
纖維化與MMP表現間關係之討論
發生於各種組織的纖維化係一具有不良預後之嚴重疾病。其之主要組織學特徵係內皮及表皮細胞之損傷；由嗜中性球、巨噬細胞及淋巴細胞浸潤所組成之發炎；纖維母細胞之增殖；及諸如膠原蛋白之胞外基質(ECM)成分的過度合成與沉積。特別是，ECM的過度合成與沉積被認為係由MMP、選擇性分解ECM的酵素，與TIMP(金屬蛋白酶組織抑制劑)、活體內控制ECM活性的物質，其等間平衡的破壞所引起。然而，其之機制的細節仍是不清楚的。另一方面，已被報導的是在具有肺纖維化的病人之肺組織及支氣管肺泡灌洗液中，MMP(特別是MMP-2及MMP-9)表現程度升高，且類似的結果也被報導於肺纖維化之動物模式中。其他報導顯示在博來黴素(bleomycin)或石棉誘導肺纖維化的動物模式中，MMP抑制劑，諸如巴馬司他(batimastat)或GM6001，其之投藥抑制了MMP活性之增加及浸潤於支氣管肺泡灌洗液中白血球的數目，結果，於組織學與生化學的觀點中，肺纖維化係被抑制。這些結果說明MMP酵素活性或表現量之增加會誘導組織中的纖維病變。基於此證據，抑制組織中MMP活性導致抑制組織之纖維化係可能的。
綜上所述，強烈建議的是抑制MMP表現的化合物可抑制組織纖維化。從前述說明化合物A抑制肺組織中MMP-2及MMP-9兩者表現之結果的觀點來看，除了抑制氣道皮下中的肺泡毀壞及纖維病變，很清楚的是由本發明之化學式(1)所表示的化合物或其之鹽類係做為用於纖維化非常有效之治療製劑，特別是，用於肺纖維化及/或肺氣腫。

Claims (5)

  1. 一種至少一選自於由化學式(1)所表示之噻唑衍生物及其之鹽類所組成群組之成員用於製造一藥物的用途： 其中R1 代表在苯環上可具有1至3個C1-6烷氧基做為取代基之苯基及R2 代表在吡啶環上可具有1至3個羧基做為取代基之吡啶基，該藥物係用於治療由MMP-2及/或MMP-9所造成的疾病。
  2. 如申請專利範圍第1項之至少一選自於由噻唑衍生物所組成群組之成員的用途，其中，該噻唑衍生物係6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸或其之鹽類。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之至少一選自於由噻唑衍生物所組成群組之成員的用途，其中，由MMP-2及/或MMP-9所造成的疾病是纖維化。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之至少一選自於由噻唑衍生物所組成群組之成員的用途，其中，由MMP-2及/或MMP-9所造成的疾病是肺氣腫。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之至少一選自於由噻唑衍生物所組成群組之成員的用途，其中，由MMP-2及/或MMP-9所造成的疾病是排除慢性阻塞性肺部疾病之疾病。
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