TWI543770B - 礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法 - Google Patents

礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI543770B
TWI543770B TW101104602A TW101104602A TWI543770B TW I543770 B TWI543770 B TW I543770B TW 101104602 A TW101104602 A TW 101104602A TW 101104602 A TW101104602 A TW 101104602A TW I543770 B TWI543770 B TW I543770B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
collagen
mineralized collagen
bioceramic
calcium
composite
Prior art date
Application number
TW101104602A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201233398A (en
Inventor
劉松村
陳松青
徐婉卿
Original Assignee
和康生物科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 和康生物科技股份有限公司 filed Critical 和康生物科技股份有限公司
Publication of TW201233398A publication Critical patent/TW201233398A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI543770B publication Critical patent/TWI543770B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法
本發明是有關於一種可用於整形外科與頜面手術及牙科應用的複合物及其製造方法，特別是指一種可用於作為硬組織的替換(replacement)材料或替代(substitute)材料的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法。
硬組織，如天然骨的組成係包含膠原蛋白及無機磷酸鈣，尤其是生物磷灰石(biological apatite)。骨頭含有約60至約75重量百分比的生物磷灰石，而牙齒則含有大於98重量百分比的生物磷灰石。生物磷灰石是一種天然生成的鈣磷灰石型(calcium apatite-type)材料，其是在人體條件下由體液沉澱形成於體內。生物磷灰石具有和純的氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)相似的結構，但卻含有一些用於鈣、磷及氫氧根的離子之替代離子。嚴格的說，以合成方式沉澱製造的氫氧基磷灰石(HA)會較氫氧基磷灰石陶瓷(HA ceramics)更類似生物磷灰石。然而，沉澱的氫氧基磷灰石(precipitated HA)卻具有非常細小的粒徑。由於操作的困難，這將阻礙沉澱的氫氧基磷灰石(HA)於醫療領域的應用。
最近的25年裡，已有許多類型的磷酸鈣陶瓷被製成。其中，氫氧基磷灰石(HA)、β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate，β-TCP)、雙相磷酸鈣 (biphasic calcium phosphate，BCP)及含磷酸鈣玻璃(calcium phosphate-containing glass)已被廣泛的研究。臨床研究證實大部分的磷酸鈣陶瓷具有優異的生物相容性，且被硬組織及軟組織接受的情況良好。這些實驗結果也表示了緻密的氫氧基磷灰石(dense HA)為非生物可再吸收的，而其他多孔性的磷酸鈣陶瓷則為生物可再吸收的。磷酸鈣陶瓷已經被證實是可用以作為骨替代物的生物相容性材料。這些包括二水磷酸二鈣(dicalcium phosphate dehydrate，DCPD)、磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)、磷灰石化合物及磷酸四鈣(tetracalcium phosphate，TTCP)。大部分用於醫療應用的磷酸鈣陶瓷都被製備成顆粒狀或塊狀。但塊狀易脆且難以塑形，而顆粒狀則具有移動性的問題。為了解決這些問題，已有許多嘗試致力於製備生物可再吸收的泥漿(grout)或骨水泥(cement)材料，如熟石膏、膠原蛋白及數個類型的磷酸鈣骨水泥。已發展出的磷酸鈣骨水泥可分類為氫氧基磷灰石骨水泥及二水磷酸二鈣骨水泥。熟石膏被再吸收的速度太快而無法與骨頭的生長配合。類似磷灰石陶瓷，磷灰石骨水泥則是被再吸收的速度過慢。另一方面，磷酸二鈣則是酸性過高，而使得其固化組成與再吸收速率難以控制。
膠原蛋白是一種天然的聚合物，並且是皮膚的主要成份，也是骨頭的主要有機成份。事實上，骨頭是從礦化膠原蛋白形成。原則上，礦化膠原蛋白尤其是磷灰石礦化膠原蛋白應是作為骨移植材料的理想材料。最近許多研究已致力於製備合成礦化膠原蛋白。Brent R.Constantz等人於美國專利號5,455,231與5,231,169以及外國專利WO 93/12736中，描述了一種礦化膠原蛋白的方法，其藉由分散膠原蛋白於一鹼性溶液中，隨後混合含鈣離子溶液與含磷酸根離子溶液於此膠原蛋白中超過一小時，並維持所產生的膠原蛋白泥漿於一 pH 10或更高的pH值。Liu則在美國專利號5,320,844中，顯示藉由在pH值為至少7或較佳為接近10或更高的情況下，強力混合一含鈣離子溶液與一含磷酸根離子溶液於膠原蛋白泥漿中，以礦化膠原蛋白。而Liu在美國專利號6,300,315與6,417,166中，更進一步揭露礦化膠原蛋白膜的製備方法。Wels等人在美國專利號6,384,197與6,384,196中，討論到形成礦化膠原蛋白纖維的過程，其中纖維的形成和礦化為發生在一個步驟中。其他幾個研究(如美國專利號2005/0217538、6,902,584、6,764,517及6,187,047)涉及利用可溶性黏合劑形成多孔性礦化膠原蛋白，其藉由交聯呈現非可溶性。上述研究皆利用可溶性膠原蛋白作為礦化基材。其他礦化技術涉及藉由含鈣溶液與含磷酸根溶液以雙擴散方式進入含有非可溶性膠原蛋白纖維或膜的反應器而礦化非可溶性膠原蛋白纖維，其包含皆是於Gower等人之美國專利號2006/0204581、Crermuszka等人之美國專利號6,589,590及Silver等人之美國專利號5,532,217。仍有其他技術係利用磷灰石前驅物及膠原蛋白製備礦化膠原蛋白。許多臨床研究證實了礦化膠原蛋白材料具有優異生物相容性與生物再吸收性的特色。
先前Piez與其同事於美國專利號5,425,770中，建議利用物理混合磷酸鈣陶瓷與無端肽(atelopeptide)膠原蛋白複合材料，以用於骨頭修復。膠原蛋白提供作為磷酸鈣陶瓷的黏合劑，且膠原蛋白的使用比例為9%至13%，而磷酸鈣骨水泥的使用比例則為87%至91%。然而，先前的研究皆未揭露可將礦化膠原蛋白應用於作為生物陶瓷系統的黏合劑。幾個臨床研究報導礦化膠原蛋白為一有用的硬組織移植材料，並提供了優異的組織反應。此外，礦化膠原蛋白相較於純膠原蛋白也展示了一些更優異的物理特性。其在物理特性上的增進，包括機械強度的增加與更好的抗水解能力。作為硬組織材料，除了生物相 容性外，機械強度與生物再吸收速率也是應用上很重要的特性。因此，本發明致力於提供一種可靈活的控制膨脹比、生物再吸收速率及機械強度的新型礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。
有鑑於上述習知技術之問題，本發明之目的就是在提供一種具有優異生物相容性、可控制的體積膨脹比、生物再吸收速率、機械強度且可用於骨移植、骨替代物及骨填充物的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法。
根據本發明之目的，係提供一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其包含約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷。其中，礦化膠原蛋白是用以作為生物陶瓷的黏合劑。
較佳地，礦化膠原蛋白包括一基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白及約5至約75重量百分比的磷酸鈣礦物組成，其為實質上均相的礦化膠原蛋白複合物。此磷酸鈣礦物係藉由一可溶性含鈣離子溶液與一可溶性含磷酸根離子溶液自一膠原蛋白泥漿沉澱析出。
較佳地，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物所選用的生物陶瓷為包括磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷或其組合。
較佳地，此複合物材料可為片狀、薄膜狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。
較佳地，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物更包含一藥物，是選自由抗生素、骨成形蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生長因子、皮膚生長因子、抗疤痕劑及其混合物所組成之群組。
此外，本發明更進一步提供一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之製造方法，其包含下述步驟：提供一礦化膠原蛋白泥漿；混合此礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷，以形成一混合物泥漿；將此混合物泥漿塑造成一需求的形狀；以及乾燥或冷凍乾燥此混合物泥漿，以得到一礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。
較佳地，此製造方法更包含使用一交聯劑交聯此礦化膠原蛋白泥漿或此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之步驟。
簡單地說，根據本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法可提供一或多個優點如下：藉由例如改變礦化膠原蛋白的組成、生物陶瓷的類型、粒徑和數量以及固體形狀的類型，可輕易操縱此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的生物再吸收速率及機械強度。也就是說，本發明可依據要修復硬組織的部位及面積來控制礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的生物再吸收速率與機械強度。因此，本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物在醫療用途上，賦予了控制生物再吸收速率的彈性，並且提供合理且良好的機械強度。此外，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物即使在水中經過數週的老化(aging)之後，仍展現出良好的完整性。
本發明的其他方面將於隨後詳細描述中部分作說明、透過其教示作部分合宜地思考或藉由本發明所揭示的實施例來理解。本發明之各個層面能夠透過詳細指出於以下申請專利範圍中的組成與組合而被理解和完成。需 注意的是，本發明的上述總結及以下的詳細描述為示範和說明，而不是用來限制本發明之範疇。
S11~S14‧‧‧流程步驟
第1圖 係為根據本發明之一實施例之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之製造方法之流程圖。
第2圖 係為根據本發明之另一實施例之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物在水中經過三週的老化後之結構圖。
配合本發明各種實施例的圖式及以下的詳細說明，本發明之示範性實施例將更充分的被理解。
請參閱第1圖，其係根據本發明之一實施例之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之製造方法之流程圖。此方法包含下述步驟：步驟S11中，提供一礦化膠原蛋白泥漿；步驟S12中，將此礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷混合以形成一混合物泥漿；步驟S13中，將此混合物泥漿鑄造並塑造成一需求的形狀；以及步驟S14中，乾燥或冷凍乾燥此混合物泥漿而得到礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。完成步驟S14後，此製造方法更可包含壓碎、篩選及收集顆粒狀之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之步驟。
在一實施例中，製作或生產一均相的礦化膠原蛋白泥漿包含步驟為：形成一膠原蛋白泥漿、一可溶性含鈣離子溶液及一可溶性含 磷酸根離子溶液；以及在攪拌(較佳為強力攪拌)膠原蛋白泥漿時，添加可溶性含鈣離子溶液與可溶性含磷酸根離子溶液於膠原蛋白泥漿，使其維持在pH值至少為7，較佳為接近10或更高的pH值。在另一實施例中，製備礦化膠原蛋白泥漿的方法在此添加步驟之後，更可進一步包含下述步驟：藉由固液分離法回收此礦化膠原蛋白泥漿；以及利用水清洗並回收此礦化膠原蛋白泥漿，以得到一經純化的礦化膠原蛋白泥漿。
在其他實施例中，本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物包含約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白，以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷。此礦化膠原蛋白可以是一實質上均相(homogeneous)的礦化膠原蛋白且使用作為此生物陶瓷的黏合劑。此礦化膠原蛋白物可基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白，以及約5至約75重量百分比的磷酸鈣礦物組成。磷酸鈣礦物可為磷酸鈣、磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)、磷酸八鈣(octacalcium phosphate，OCP)、非晶磷酸鈣(amorphous calcium phosphate，ACP)、氫氧基磷灰石(HA)、類磷灰石(apatite-like)礦物、替代磷灰石(substitute apatite)、鈣缺乏磷灰石(calcium-deficient apatite，CDA)或其組合。
此外，使用於製備此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之生物陶瓷可為磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷或其混合物。適合的磷酸鈣陶瓷可為包括二水合及無水的磷酸二鈣陶瓷、包括α-磷酸三鈣(α-TCP)及β-磷酸三鈣(β-TCP)的磷酸三鈣陶瓷、磷酸四鈣陶瓷(tetracalcium phosphate，TTCP)、磷酸八鈣(OCP)陶瓷、焦磷酸鈣 (calcium pyrophosphate)、氫氧基磷灰石、碳酸鹽磷灰石(carbonate apatite)、氟化物磷灰石(fluoride apatite)、磷灰石型陶瓷(apatite-type ceramic,)、類磷灰石礦物、替代磷灰石、鈣缺乏磷灰石、如CaNaPO4及CaKPO4等的磷酸鈣鹼(calcium alkaline phosphate)、或其組合。適合的硫酸鈣陶瓷可為二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無水硫酸鈣或其組合。 碳酸鈣陶瓷可為如珊瑚等之天然礦物，或者是合成材料。而礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物可以是為片狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。
任何適合的膠原蛋白成份包括天然膠原蛋白或重組膠原蛋白皆可被使用來製備本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。天然膠原蛋白的來源可以來自如牛、豬、馬、雞等動物的皮膚、肌腱或骨頭。較佳的起始膠原蛋白材料為非礦化膠原蛋白。而最初的膠原蛋白材料可以是固體狀、溶液或泥漿。
製備礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的最初步驟可為製備膠原蛋白泥漿。假如使用固態的膠原蛋白，最好將其分散於一酸性或鹼性的溶液中，以形成一均相的膠態泥漿。適合接下來的礦化製程的膠原蛋白泥漿濃度較佳為約0.1%至約5%之間。
在一般情況下，接著是將一可溶性含鈣離子溶液(例如可溶性鈣鹽)或一可溶性含磷酸根離子溶液(例如可溶性磷酸鹽)溶解或是直接結合(combine)於此膠原蛋白泥漿內。假如一含鈣離子成份是直接結合於膠原蛋白泥漿內，則第二之含磷酸根離子成份最好是單獨地溶解或以其他方式結合於一液體媒介(較佳為水)內，以形成一溶液。在任一 此種情況下，第二(含磷酸根離子或含鈣離子)成份最好是快速的添加(例如以傾倒的方式)於膠原蛋白泥漿內。
或者，可製備兩單獨的溶液，一為具有可溶性含鈣離子成份，而另一為具有含磷酸根離子成份，且最好是將兩溶液同時且快速的加入膠原蛋白泥漿內，或可將兩溶液慢慢的加入膠原蛋白泥漿。較佳地，但非必要的，將以化學計量的鈣離子與磷酸根離子加入膠原蛋白泥漿。
在任一情況下，於該結合步驟期間係強力混合或攪拌膠原蛋白泥漿，以確保形成一均相的泥漿反應產物。雖然快速地將含鈣離子成份或含磷酸根離子成份或兩者加入膠原蛋白泥漿並不是關鍵，但最好還是快速的加入以確保均相的反應產物生成。完成添加含鈣離子與含磷酸根離子成份於膠原蛋白泥漿後，此泥漿可以是持續地攪拌或是允許其保持靜止不攪拌，直至磷酸鈣完全沉澱。
在製備過程中，此混合物的溫度較佳是維持在大約40℃以下。此外，在磷酸鈣沉澱期間，膠原蛋白泥漿最好維持在至少為7.0的pH值且較佳為至少9.0的pH值。此pH值的控制可藉由將足夠的鹼性溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨添加至此膠原蛋白泥漿或者是其與此泥漿結合前之含磷酸根離子溶液或含鈣離子溶液來達成。
pH值為接近8或更高的磷酸鈣飽和溶液通常會誘使氫氧基磷灰石(HA)、替代磷灰石、類鈣磷灰石(calcium apatite-like)之磷酸鈣礦物的沉澱。其他成份也可能被摻入磷酸鈣礦物。例如，假使碳酸鹽磷灰石或氟化物磷灰石將被摻入此礦化膠原蛋白產物，則在此含磷酸根 離子溶液加入膠原蛋白泥漿之前，一可溶性碳酸鹽或可溶性氟化物鹽類可以添加於此含磷酸根離子溶液。在泥漿pH值為接近中性或高至8的膠原蛋白泥漿中沉澱析出的磷酸鈣礦物最可能為磷酸鈣、磷酸三鈣(TCP)、磷酸八鈣(OCP)、非晶磷酸鈣(ACP)、氫氧基磷灰石(HA)、鈣缺乏磷灰石(CDA)、替代磷灰石、類磷灰石礦物或其組合。當泥漿pH值為大約8或更高時，最有可能的沉澱產物則為氫氧基磷灰石或類鈣磷灰石礦物(calcium apatite-like minerals)。為了誘使膠原蛋白泥漿中鈣磷灰石礦物的沉澱，初始溶液中鈣與磷較佳的莫耳比為約1至2，且更佳為大約1.67。然而，其他莫耳比也可被使用。
在磷酸鈣礦物完全沉澱後，分離並純化所產生的礦化膠原蛋白泥漿，例如藉由過濾及/或離心及/或清洗數次直到礦物脫離其他可溶性成份，例如包覆的可溶性雜質。在礦化膠原蛋白中，含磷酸鈣成份(即磷酸鈣礦物)沉積在膠原蛋白纖維的表面及內部。接著收集此純化後的礦化膠原蛋白。
具有粒徑從幾微米至約100微米的細粉末狀生物陶瓷，或具有粒徑約0.1毫米至約5毫米的顆粒狀生物陶瓷則接著加入至此純化後的礦化膠原蛋白泥漿。此混合物接著被混合而形成本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。
在更進一步處理此泥漿成為最終產物之前，可藉由添加一藥物或藥物的組合於礦化膠原蛋白，而將該藥物或藥物的組合摻入此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物中。此藥物或藥物的組合可包括抗生素、骨成形蛋白、其它骨生長因子、皮膚生長因子、抗疤痕劑及/或其 組合。在此情況下，在形成最終產物前，藥物與生物陶瓷一起被添加至純化後的礦化膠原蛋白泥漿。
在礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的製程中，在生物陶瓷及/或藥物添加至純化後的礦化膠原蛋白泥漿後，即可鑄造、塑形或模型化此複合混合物為片狀、膜狀、塊狀或圓柱狀等需求的形狀。當形成所需求的形狀後，然後風乾或冷凍乾燥此複合混合物。此複合混合物可接著更進一步被製造成顆粒狀，而醫療用途適合的顆粒狀，其粒徑為0.1毫米至約5毫米。
為了強化此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物材料的機械強度，在上述的沉澱步驟之後及純化步驟之前，可添加一膠原蛋白交聯劑至礦化膠原蛋白泥漿中。另一替代的方案為可將乾燥後的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物浸泡於此膠原蛋白交聯劑中。完成交聯過程後，再以純水浸泡並清洗此複合物材料，以除去任何未反應的交聯劑。
強化此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的另一方法為重複以膠原蛋白或礦化膠原蛋白塗佈此複合物。此過程中，礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的乾燥產物以礦化膠原蛋白泥漿或純膠原蛋白泥漿重複塗佈，並被乾燥。
顯然地，本發明之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物是截然不同於一純膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。當浸泡於水中時，純膠原蛋白與生物陶瓷之複合物是相當脆弱的，並展現出高膨脹度。此外，純膠原蛋白與生物陶瓷之複合物較難處理，且難以控制其生物再吸收 速率。然而，礦化的膠原蛋白與生物陶瓷之複合物即使在水中經過幾週的老化(aging)，卻仍舊展現了良好的完整性。此外，此新的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，可藉由改變礦化膠原蛋白中的含磷酸鈣礦物，或藉由改變所使用的生物陶瓷種類、粒徑及數量來控制其生物再吸收速率。一般情況下，減少礦化膠原蛋白中含磷酸鈣礦物的含量將可增加生物再吸收速率。在礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物中，使用硫酸鈣、碳酸鈣及磷酸二鈣，相較於使用其他磷酸鈣陶瓷如氫氧基磷灰石(HA)或磷酸三鈣(TCP)，可展現出更快速的生物再吸收速率。
示範例 例1：
礦化膠原蛋白泥漿的製備：加入1克的固體纖維膠原蛋白(第一型(Type I)膠原蛋白)於含有250毫升純水的容器內。於此水中加入5.3克的磷酸三鈉(Na3PO4．12H2O)。在一攪拌器中攪拌(混合)此水溶液混合物，直至膠原蛋白為一均相的膠態泥漿狀。此膠原蛋白的pH值大於10。
溶解3.54克的硝酸鈣(Ca(NO3)2．4H2O)於50毫升的純水中，以形成一硝酸鈣水溶液。當傾倒此硝酸鈣(Ca(NO3)2)溶液於膠原蛋白泥漿時，將此膠原蛋白泥漿保持在攪拌器並且大力攪拌。持續攪拌數分鐘，接著維持靜止狀態一小時。反應後，膠原蛋白泥漿的最終pH值仍舊維持在接近10或更高。接著以一分離漏斗過濾此泥漿，並以純水清 洗數次直至其無可溶性雜質。假如氫氧基磷灰石(HA)是沉積於此膠原蛋白中的磷酸鈣，且在此過程中無重量損失，則此礦化膠原蛋白泥漿應該含有1克的膠原蛋白及1.5克沉澱的氫氧基磷灰石(precipitated HA)(即礦化膠原蛋白中有40%的膠原蛋白與60%沉澱的氫氧基磷灰石)。
上述純化後的礦化膠原蛋白泥漿四分之一被塑形成一長方形。接著在室溫下風乾此礦化膠原蛋白。此風乾後的樣品重量約0.6克。此風乾後的樣品在水中老化後未展現顯著的膨脹，且仍維持完整性。
例1-1：
將二分之一上述純化後的礦化膠原蛋白泥漿與5克且粒徑介於0.5毫米至2毫米之間的氫氧基磷灰石(HA)顆粒混合。接著將混合後的礦化膠原蛋白塑形成長方形，並在室溫下風乾。風乾後的礦化膠原蛋白與氫氧基磷灰石陶瓷之複合物的重量為6.25克(1.25g的礦化膠原蛋白與5克的氫氧基磷灰石顆，即20%的礦化膠原蛋白與80%的氫氧基磷灰石)。此複合物材料在水中老化數週後仍保持堅固且未顯示崩解的跡象。
例2：
礦化膠原蛋白泥漿的製備：加入0.5克的固體纖維膠原蛋白(第一型(Type I)膠原蛋白)於含有100毫升純水的容器內。於此水中加入5.0克的磷酸三鈉(Na3PO4．12H2O)。在一攪拌器中攪拌(混合)此水溶液混 合物，直至此膠原蛋白為一均相的膠態泥漿狀。此膠原蛋白的pH值大於10。
溶解2.53克的硝酸鈣(Ca(NO3)2．4H2O)於50毫升的純水中，以形成一硝酸鈣水溶液。當傾倒此硝酸鈣(Ca(NO3)2)溶液於膠原蛋白泥漿時，將此膠原蛋白泥漿保持在攪拌器內並且大力攪拌。持續攪拌數分鐘，接著維持靜止狀態一小時。反應後，膠原蛋白泥漿的最終pH值仍維持在接近10或更高。接著以一分離漏斗過濾此泥漿，並以純水清洗數次直至其無可溶性雜質。假如氫氧基磷灰石是沉積於此膠原蛋白中的磷酸鈣，且在此過程中無重量損失，則此礦化膠原蛋白泥漿應該含有0.5克的膠原蛋白及1.07克沉澱的氫氧基磷灰石(即礦化膠原蛋白中有31.8%的膠原蛋白與68.2%沉澱的氫氧基磷灰石)。
例2-1：
取四分之一例2中製備的純化後之礦化膠原蛋白泥漿與2克且粒徑為1毫米至2毫米的二水磷酸二鈣(CaHPO4．2H2O)顆粒混合。接著將此泥漿的混合物塑形成長方形，並在室溫下風乾。風乾後的礦化膠原蛋白與二水磷酸二鈣之複合物含有重量百分比為16.7%的礦化膠原蛋白與83.3%的二水磷酸二鈣陶瓷。此乾燥的複合物並不像常規的陶瓷材料般剛硬，而具有一些彈性。此礦化膠原蛋白與二水磷酸二鈣之複合物當在水中老化時，仍維持良好的完整性。
例2-2：
取四分之一例2中製備的純化後之礦化膠原蛋白泥漿與1克的無水硫酸鈣(CaSO4)細粉末混合。此泥漿混合物接著被塑造成塊狀並風乾。乾燥後的複合物接著進一步被處理成具有粒徑0.5毫米至3毫米的顆粒狀。此礦化膠原蛋白與硫酸鈣之複合物材料含有重量百分比為28%的礦化膠原蛋白與72%的硫酸鈣陶瓷。
例2-3：
將上述例2製備的純化後之礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷顆粒混合。此乾燥後的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物是由50重量百分比的礦化膠原蛋白與50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由60重量百分比的氫氧基磷灰石與40重量百分比的β-磷酸三鈣(β-TCP)構成)組成。生物陶瓷粒的粒徑範圍為0.5毫米至2毫米。此複合物材料在水中經過三週的老化後，仍舊堅固且未顯示出崩解的跡象，如第2圖所示。
例2-4：
將上述自例2製備的純化後之礦化膠原蛋白泥漿與不同比例的生物陶瓷顆粒混合。生物陶瓷粒的粒徑範圍為介於0.5毫米至2毫米。相較於100重量百分比的礦化膠原蛋白，測試分別由25重量百分比的礦化膠原蛋白與75重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氫氧基磷灰石構成)以及50重量百分比的礦化膠原蛋白與50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氫氧基磷灰石構成)組成之兩種乾燥後的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物的體積膨脹比及 壓縮模數(compressive modulus)。測試結果顯示如下。體積膨脹比(%)={(在水中浸泡後的樣品體積-在水中浸泡前的樣品體積)/(在水中浸泡前的樣品體積)}*100%。因此，本發明可透過調整礦化膠原蛋白與生物陶瓷的比例及或生物陶瓷的種類，而提供一種可彈性的控制膨脹比及機械強度的礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物材料。
雖已詳細說明各種具體例子與實施例以及製作此礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物材料的方法，但可以理解的是本發明並不以此為限。因此，任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
S11~S14‧‧‧流程步驟

Claims (19)

  1. 一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其包含：約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白；以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷；其中，該礦化膠原蛋白係作為該生物陶瓷的一黏合劑；其中該礦化膠原蛋白包含一基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白及約5至約75重量百分比的磷酸鈣礦物組成之實質上均相的礦化膠原蛋白複合物；其中該生物陶瓷為粒徑介於約0.1毫米至約5毫米的顆粒狀、粒徑為100微米或更小的粉末狀或其組合。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，該磷酸鈣礦物係藉由一可溶性含鈣離子溶液與一可溶性含磷酸根離子溶液自一膠原蛋白泥漿沉澱析出。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該膠原蛋白為天然膠原蛋白、重組膠原蛋白或其組合。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該磷酸鈣礦物為選自由磷酸鈣、磷酸三鈣、磷酸八鈣、氫氧基磷灰石、類磷灰石礦物、替代磷灰石、鈣缺乏磷灰石及其組合所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該生物陶瓷為選自由磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶 瓷、碳酸鈣陶瓷及其組合所組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該磷酸鈣陶瓷的鈣磷莫耳比範圍為1.0至接近2。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該磷酸鈣陶瓷是選自由二水磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、氫氧基磷灰石、類磷灰石礦物、替代磷灰石、鈣缺乏磷灰石及其組合所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該硫酸鈣陶瓷為選自由二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無水硫酸鈣及其組合所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該碳酸鈣陶瓷為選自由合成碳酸鈣、天然碳酸鈣及其組合所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該礦化膠原蛋白為非交聯。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該礦化膠原蛋白為交聯。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物，其中該礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物包括片狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之礦化膠原蛋白與生物陶瓷 之複合物，其更包含一選自由抗生素、骨成形蛋白、骨生長因子、皮膚生長因子、抗疤痕劑及其組合所組成的群組中之藥物。
  14. 一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之製造方法，其步驟包含：提供一礦化膠原蛋白泥漿；混合該礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷而形成一混合物泥漿；將該混合物泥漿塑造成一需求的形狀；以及乾燥或冷凍乾燥該混合物泥漿而得到一礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物；其中該礦化膠原蛋白包含一基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白及約5至約75重量百分比的磷酸鈣礦物組成之實質上均相的礦化膠原蛋白複合物；其中該生物陶瓷為粒徑介於約0.1毫米至約5毫米的顆粒狀、粒徑為100微米或更小的粉末狀或其組合。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其在該乾燥或冷凍乾燥之步驟後，更包含壓碎、篩選及收集顆粒狀之該礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之步驟。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其在該乾燥或冷凍乾燥之步驟後，更包含重複以該礦化膠原蛋白泥漿或純的膠原蛋白泥漿塗佈該礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物之步驟。
  17. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其更包含使用一交聯劑交聯該礦化膠原蛋白泥漿或該礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物。
  18. 如申請專利範圍第14項所述之製造方法，其中該礦化膠原蛋白泥漿係以包含下述步驟之方法製備：提供一膠原蛋白泥漿、一可溶性含鈣離子溶液及一可溶性含磷酸根離子溶液；以及在攪拌該膠原蛋白泥漿時，添加該可溶性含鈣離子溶液及該可溶性含磷酸根離子溶液於該膠原蛋白泥漿，使其維持在一pH值至少為7或更高的pH值，因而誘導磷酸鈣礦物沉澱於該膠原蛋白泥漿，而形成該礦化膠原蛋白泥漿。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之製造方法，其中該礦化膠原蛋白之製備方法在該添加步驟後，更進一步包含下述步驟：藉由一固液分離法回收該礦化膠原蛋白泥漿；以及利用水清洗並回收該礦化膠原蛋白泥漿，以得到一經純化的礦化膠原蛋白泥漿。
TW101104602A 2011-02-14 2012-02-13 礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法 TWI543770B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/026,729 US20120207839A1 (en) 2011-02-14 2011-02-14 Mineralized Collagen/Bioceramic Composite and Manufacturing Method Thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201233398A TW201233398A (en) 2012-08-16
TWI543770B true TWI543770B (zh) 2016-08-01

Family

ID=46616386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101104602A TWI543770B (zh) 2011-02-14 2012-02-13 礦化膠原蛋白與生物陶瓷之複合物及其製造方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20120207839A1 (zh)
CN (1) CN102631702B (zh)
TW (1) TWI543770B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9539286B2 (en) 2013-10-18 2017-01-10 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9486483B2 (en) 2013-10-18 2016-11-08 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US10478309B2 (en) 2014-01-10 2019-11-19 Mbp (Mauritius) Ltd Method for producing osteosynthesis devices, osteosynthesis devices and implants made of semi-synthetic hybrid material obtained by structural modification of the components of a natural marine biomaterial
FR3016293B1 (fr) * 2014-01-10 2019-12-20 Mbp (Mauritius) Ltd Procede de fabrication de dispositifs d'osteosynthese, dispositifs d'osteosynthese et implants en materiau hybride semi-synthetique obtenu par modification structurale des composants d'un biomateriau naturel marin
US9463264B2 (en) 2014-02-11 2016-10-11 Globus Medical, Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US9895354B2 (en) 2014-04-04 2018-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Bilayered calcium sulfate/calcium phosphate space-making composites with multiple drug delivery capabilities
US10709814B2 (en) 2016-04-22 2020-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant comprising an insoluble fibrous polymer
US20200216629A1 (en) * 2017-02-02 2020-07-09 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Composite body having coating layer of ceramic crystal, and method for producing same
JP7222924B2 (ja) 2017-06-02 2023-02-15 マリーン バイオメディカル ピーティーワイ リミテッド 石灰化組織代替物の製造方法
CN107596428A (zh) * 2017-09-25 2018-01-19 北京华信佳音医疗科技发展有限责任公司 一种胶原止血海绵及其制备方法
CN108553691B (zh) * 2018-05-16 2020-11-06 奥精医疗科技股份有限公司 可注射自固化人工骨修复材料及其制备方法
DE102019211781A1 (de) * 2019-08-06 2021-02-11 Gebr. Brasseler Gmbh & Co. Kg Zubereitung und Fertigmischung zur Verwendung in medizinischen oder dentalen Anwendungen, medizinisches oder dentales Produkt sowie dessen Verwendung und seine Herstellung
US11896736B2 (en) 2020-07-13 2024-02-13 Globus Medical, Inc Biomaterial implants and methods of making the same
CN115120774B (zh) * 2022-06-28 2024-05-28 奥精医疗科技股份有限公司 一种碳纳米管强化矿化胶原材料及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5246457A (en) * 1985-03-28 1993-09-21 Collagen Corporation Xenogeneic collagen/mineral preparations in bone repair
US5320844A (en) * 1992-03-12 1994-06-14 Liu Sung Tsuen Composite materials for hard tissue replacement
US6395036B1 (en) * 1998-04-06 2002-05-28 Isis Innovation Limited Composite material and methods of making the same
WO2007121345A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Case Western Reserve University Biomaterial implants
US7381224B1 (en) * 2006-12-08 2008-06-03 Collagen Matrix, Inc. Bone implant composite

Also Published As

Publication number Publication date
CN102631702A (zh) 2012-08-15
CN102631702B (zh) 2016-02-24
US20120207839A1 (en) 2012-08-16
TW201233398A (en) 2012-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102631702B (zh) 矿化胶原蛋白与生物陶瓷的复合物及其制造方法
US8343271B1 (en) Hydraulic cement compositions and methods of making and using the same
US8715744B2 (en) Inorganic resorbable bone substitute material
KR101944163B1 (ko) 생체모방 콜라겐-히드록시아파타이트 복합재 재료
Huan et al. Novel bioactive composite bone cements based on the β-tricalcium phosphate–monocalcium phosphate monohydrate composite cement system
US7553362B2 (en) High strength biological cement composition and using the same
Fernandes et al. Calcium sulfate as a scaffold for bone tissue engineering: a descriptive review
Demirel et al. Effect of strontium-containing compounds on bone grafts
CN102497891B (zh) 骨替代材料
Oshida Hydroxyapatite: synthesis and applications
Drouet et al. Calcium phosphate surface tailoring technologies for drug delivering and tissue engineering
Tanaka et al. Fabrication and histological evaluation of a fully interconnected porous CO3Ap block formed by hydrate expansion of CaO granules
KR20200076754A (ko) 골 대체 물질
WO2013029185A1 (en) Magnesium phosphate biomaterials
WO2014058344A1 (ru) Биосовместимый костнозамещающий материал и способ получения его
Döbelin et al. Synthetic calcium phosphate ceramics for treatment of bone fractures
Ke et al. Modification of pore‐wall in direct ink writing wollastonite scaffolds favorable for tuning biodegradation and mechanical stability and enhancing osteogenic capability
EP3231453A1 (de) Bone-sialopreotein(bsp)-funktionalisierte knochenersatzkörper
El-Maghraby et al. Preparation, structural characterization, and biomedical applications of gypsum-based nanocomposite bone cements
Kwiecień et al. Bioceramics for Osteochondral Tissue Engineering and Regeneration
Çiçek Synthesis Characterization and Modification of α-Tricalcim Phosphate Based Bone Supporting Systems
Ma et al. Biomimetic Ion-Substituted Calcium Phosphates
Gou et al. Biomimetic Preparation and Biomineralization of Bioceramics
PL216995B1 (pl) Sposób otrzymywania kompozytowego kościozastępczego materiału implantacyjnego zawierającego gips, chitozan i hydroksyapatyt