交叉參考 本申請案主張於2016年11月15日提出申請之美國專利申請案第15/352,425號之權益，該申請案之全文以引用方式併入本文中。 本文提供用於治療高血壓之醫藥組合物，其包含血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑，其中每一組分之劑量低於批准用於治療高血壓之最低劑量。本發明認識到本文闡述之低劑量組合療法之技術效應，包括(但不限於)使用低劑量以避免或改善副作用同時保留或改良益處、某些藥物組合之協同治療益處、早期引入組合療法以改良治療效應等。本文闡述用於治療高血壓之低劑量組合組合物，包括高血壓之初始或一線治療。
某些術語
除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，在提及「試劑」時包括複數個該等試劑，且在提及「組合物」時包括提及彼等熟習此項技術者已知之一或多種組合物(或複數種組合物)及其等效物，等等。在範圍於本文中用於物理性質(例如分子量)或化學性質(例如化學式)時，意欲包括範圍之所有組合及子組合及其中之具體實施例。在提及數字或數字範圍時，術語「約」意指所提及之數字或數字範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似，且因此在一些實施例中，數字或數字範圍在所述數字或數字範圍之1%與10%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise)」或「包含(comprises)」或「具有」或「包括」等相關術語)並非意欲排除在其他某些實施例中(例如，本文所述任何物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類之實施例)可「由所述特徵組成」或「基本上由其組成」。
定義
除非指定相反含義，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用之以下術語具有下文指示之含義。 如本文所用之「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽二者。在一些實施例中，本文所述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽係由美國食品藥品管理局(US Food and Drug Administration)批准使用之形式。本文所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽係醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。 「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼在生物學上或在其他方面係期望之生物有效性及性質之彼等鹽，且其係與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、磷酸及諸如此類等無機酸形成。亦包括與諸如脂肪族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等有機酸形成之鹽，且包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。因此，實例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及諸如此類。亦涵蓋胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」，
Journal of Pharmaceutical Science,
66:1-19 (1997)，其全文以引用方式併入本文中)。鹼性化合物之酸加成鹽可藉由根據熟習此項技術者所熟悉之方法及技術使游離鹼形式與足夠量之期望酸接觸以產生鹽來製備。 「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸在生物學上或其他方面期望之生物有效性及性質之彼等鹽。該等鹽係自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來製備。醫藥上可接受之鹼加成鹽可與金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及諸如此類。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然經取代胺在內之經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂(例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因(caffeine)、普魯卡因(procaine)、
N,N
-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙烯二苯胺、
N
-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡嗪、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、聚胺樹脂及諸如此類。參見Berge等人，
上文文獻
。 如本文所用之「水合物」係含有化學計量或非化學計算量之水之化合物，且在一些實施例中，係在與水結晶之過程中形成。水合物意指包括美國食品藥品管理局批准使用之本文所述化合物中之任一者之水合物。 如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之總體健康狀況無持久有害效應。 如本文所用術語「投與」(「administer」、「administering」、「administration」及諸如此類)係指可用於能夠將化合物或組合物遞送至期望生物作用位點之方法。該等方法包括(但不限於)經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內或輸注)、局部及直腸投與。在一些實施例中，熟習此項技術者熟悉與本文所述化合物及方法一起採用之投與技術。在一些實施例中，本文所述化合物及組合物係經口投與。 術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)任何哺乳動物綱成員：人類；非人靈長類，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，例如兔、狗及貓；及實驗室動物，包括齧齒動物，例如大鼠、小鼠、天竺鼠及諸如此類。在一個態樣中，哺乳動物係人類。 如本文所用，「治療」(「treatment」或「treating」)或「緩和」或「改善」在本文中可互換使用。該等術語係指用於獲得有益或期望結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)之方法。「治療益處」意指根除或改善所治療之潛在病症。同樣，藉由根除或改善一或多種與潛在病症相關之生理症狀來達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，但患者可能仍受到潛在病症之折磨。對於預防益處，可向具有罹患特定疾病之風險的患者或向報告疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物，即使可能無法診斷此疾病。
四重組合物
本文闡述包含以下之醫藥組合物：(a) 血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 利尿劑；(c) 鈣通道阻斷劑；及(d) β-阻斷劑；其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約20%至約60%。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約40%至約60%。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 本文亦闡述基本上由以下組成之醫藥組合物：(a) 血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 利尿劑；(c) 鈣通道阻斷劑；及(d) β-阻斷劑；其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約20%至約60%。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約40%至約60%。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物在具有適度升高之血壓之個體中達成顯著血壓下降。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物在具有適度升高之血壓且具有最少、不顯著或無副作用之個體中達成顯著血壓下降。
脂質調節劑
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物基本上不含脂質調節劑、血小板功能改變劑、血清高半胱胺酸降低劑或其組合。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物基本上不含脂質調節劑。在一些實施例中，脂質調節劑係3-羥基-3-甲基戊二醯基輔酶A (HMG CoA)還原酶抑制劑，亦稱作史他汀(statin)。在一些實施例中，脂質調節劑係阿托伐他汀(atorvastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或普伐他汀(pravastatin)。在一些實施例中，脂質調節劑係阿托伐他汀或斯伐他汀。在一些實施例中，脂質調節劑係阿托伐他汀。在一些實施例中，脂質調節劑係斯伐他汀。
血小板功能改變劑
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物基本上不含血小板功能改變劑。在一些實施例中，血小板功能改變劑係阿斯匹林(aspirin)、噻氯匹定(ticlopidine)、雙嘧達莫(dipyridamole)或氯吡格雷(clopidogrel)。在一些實施例中，血小板功能改變劑係醣蛋白IIb/IIIa受體抑制劑，例如阿昔單抗(abciximab)。在一些實施例中，血小板功能改變劑係非類固醇消炎藥，例如布洛芬(ibuprofen)。在一些實施例中，血小板功能改變劑係阿斯匹林、噻氯匹定、雙嘧達莫、氯吡格雷、阿昔單抗或布洛芬。在一些實施例中，血小板功能改變劑係阿斯匹林。
血清高半胱胺酸降低劑
在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物基本上不含血清高半胱胺酸降低劑。在一些實施例中，血清高半胱胺酸降低劑係葉酸、維生素B6或維生素B12或其組合。在一些實施例中，血清高半胱胺酸降低劑係葉酸。
血管收縮肽 II 受體拮抗劑 / 阻斷劑
如本文所用，血管收縮肽II受體拮抗劑或阻斷劑(ARB)係藉由防止血管收縮肽II結合至血管周圍之肌肉上之血管收縮肽II受體而調節血管收縮肽II之作用的化合物。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係氯沙坦。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係纈沙坦。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係坎地沙坦。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係依普羅沙坦。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦。
利尿劑
如本文所用，利尿劑係指增加尿流速之化合物。利尿劑按化學結構(噻嗪利尿劑及噻嗪樣利尿劑)、作用位點(例如環管利尿劑)或藥理效應(例如滲透壓性利尿劑、碳酸酐酶抑制劑及保鉀利尿劑)分類。 在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含噻嗪利尿劑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含噻嗪樣利尿劑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含環管利尿劑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含滲透壓性利尿劑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含碳酸酐酶抑制劑。在一些實施例中，本文揭示之醫藥組合物包含保鉀利尿劑。
噻嗪利尿劑
如本文所用，噻嗪利尿劑係指含有苯并噻二嗪分子結構之化合物。在一些實施例中，噻嗪利尿劑抑制鈉及氯化物重吸收於腎之遠端小管中，此導致鈉及水之尿排泄增加。噻嗪利尿劑之實例包括(但不限於)阿爾噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、環戊噻嗪、環噻嗪、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪及三氯噻嗪。 在一些實施例中，噻嗪利尿劑係阿爾噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、環戊噻嗪、環噻嗪、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係阿爾噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係苄氟噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係氯噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係環戊噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係環噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係依匹噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係氫氯噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係氫氟噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係美布噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係甲氯噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係泊利噻嗪。在一些實施例中，噻嗪利尿劑係三氯噻嗪。
噻嗪樣利尿劑
如本文所用，噻嗪樣利尿劑係具有與噻嗪利尿劑相似之生理性質、但不具有噻嗪之化學性質(即不具有苯并噻二嗪核心)之磺醯胺利尿劑。噻嗪樣利尿劑之實例包括(但不限於)喹噻酮、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克侖、希帕胺、吲達帕胺、氯索隆及芬喹唑。 在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係喹噻酮、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克侖、希帕胺、吲達帕胺、氯索隆、芬喹唑或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係喹噻酮。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係氯帕胺。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係氯噻酮。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係美夫西特。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係氯非那胺。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係美托拉宗。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係美替克侖。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係希帕胺。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係吲達帕胺或其水合物。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係吲達帕胺。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係氯索隆。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑係芬喹唑。
環管利尿劑
(
Loop Diuretics
) 如本文所用，環管利尿劑係作用於亨利氏環粗上行枝(thick ascending loop of Henle)中之Na+/K+/2Cl−共運輸蛋白以抑制鈉、氯化物及鉀重吸收的化合物。環管利尿劑之實例包括(但不限於)呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(etacrynic acid)、依託唑啉(etozolin)、莫唑胺(muzolimine)、奧唑林酮(ozolinone)、吡咯他尼(piretanide)、替尼酸(tienilic acid)及托拉塞米(torasemide)。在一些實施例中，環管利尿劑係呋塞米、布美他尼、依他尼酸、依託唑啉、莫唑胺、奧唑林酮、吡咯他尼、替尼酸、托拉塞米或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
其他利尿劑
滲透壓性利尿劑係會造成水份保留在亨利氏環之近端小管及下行枝中的化合物。在一些實施例中，滲透壓性利尿劑擴大流體及血漿體積並增加流向腎臟之血液流動。實例包括(但不限於)甘露醇及甘油。
碳酸酐酶抑制劑
如本文所用之碳酸酐酶抑制劑係作為碳酸酐酶之抑制劑之化合物。在一些實施例中，碳酸酐酶抑制劑增加伴隨鈉、鉀及水之碳酸氫鹽之排泄，此導致鹼性尿液之流量增加。在一些實施例中，碳酸酐酶抑制劑抑制碳酸氫鹽自近曲小管運輸至間質中，此導致較少鈉被再吸收且提供尿液中之更大鈉、碳酸氫壓及水損失。該等化合物之實例包括(但不限於)乙醯唑胺、雙氯非那胺(dichlorphenamide)及醋甲唑胺(methazolamide)。
保鉀利尿劑
保鉀利尿劑係與醛固酮競爭細胞內細胞質受體位點、或直接阻斷鈉通道、尤其上皮鈉通道(ENaC)之化合物。保鉀利尿劑之實例包括(但不限於)阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)、胺苯蝶啶(triamterene)及坎利酸鉀(potassium canrenoate)。 預計使用之其他利尿劑亦包括(但不限於)咖啡因、茶鹼、可可鹼、托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、多巴胺(dopamine)、咖啡因及帕馬溴(pamabrom)。 在一些實施例中，利尿劑係雙氯非那胺、阿米洛利、帕馬溴、甘露醇、乙醯唑胺、醋甲唑胺、螺內酯、胺苯蝶啶或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，利尿劑係雙氯非那胺。在一些實施例中，利尿劑係阿米洛利。在一些實施例中，利尿劑係帕馬溴。在一些實施例中，利尿劑係甘露醇。在一些實施例中，利尿劑係乙醯唑胺。在一些實施例中，利尿劑係醋甲唑胺。在一些實施例中，利尿劑係螺內酯。在一些實施例中，利尿劑係胺苯蝶啶。
鈣通道阻斷劑
如本文所用，鈣通道阻斷劑係藉由減少至血管平滑肌細胞中之鈣流入量促進血管舒張劑活性的化合物。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係胺氯地平、硝苯地平、地爾硫卓、尼莫地平、維拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯維地平、二氫吡啶、樂卡地平、尼群地平、西尼地平、馬尼地平、米貝地爾、苄普地爾、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙維林或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係胺氯地平、硝苯地平、地爾硫卓、尼莫地平、維拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯維地平或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係胺氯地平或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係硝苯地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係地爾硫卓。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係尼莫地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係維拉帕米。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係伊拉地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係非洛地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係尼卡地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係尼索地平。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑係氯維地平。
β - 阻斷劑
如本文所用，β-阻斷劑係抑制交感神經系統之腎上腺素性β受體上之內源兒茶酚胺腎上腺素(epinephrine，adrenaline)及去甲腎上腺素(norepinephrine，noradrenaline)之受體位點的化合物。同義詞包括(但不限於) β-阻斷劑、β-腎上腺素性阻斷劑、β拮抗劑、β-腎上腺素性拮抗劑、β-腎上腺素能受體拮抗劑或β腎上腺素受體拮抗劑。在一些實施例中，β-阻斷劑抑制所有類型之β-腎上腺素受體之活化。在一些實施例中，β-阻斷劑抑制β-腎上腺素受體及α-腎上腺素受體二者。在一些實施例中，β-阻斷劑對以下β受體中之一者具有選擇性：β1、β2及β3受體。 在一些實施例中，β-阻斷劑係非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑。非選擇性β-腎上腺素受體拮抗劑之實例包括(但不限於)吲哚洛爾、普萘洛爾、氧烯洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、卡替洛爾、噴布洛爾及納多洛爾。在一些實施例中，β-阻斷劑係具有合併β-及α-腎上腺素受體阻斷作用之化合物。適宜實例包括(但不限於)卡維地洛(carvedilol)、布新洛爾(bucindolol)及拉貝洛爾(labetolol)。在一些實施例中，β-阻斷劑係β
1
-選擇性腎上腺素受體拮抗劑。β
1
選擇性腎上腺素受體拮抗劑之實例包括(但不限於)阿替洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、美托洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、奈必洛爾及醋丁洛爾。在一些實施例中，β阻斷劑係β
2
-選擇性腎上腺素受體拮抗劑，例如布他沙明(butaxamine)。 在一些實施例中，β-阻斷劑係醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、噴布洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、吲哚洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、噻嗎洛爾、塞利洛爾、氧烯洛爾、左布諾洛爾、普拉洛爾、美替洛爾、蘭地洛爾、波吲洛爾、丙萘洛爾、布他沙明、貝凡洛爾、特他洛爾、阿羅洛爾、左倍他洛爾、苯呋洛爾、胺磺洛爾、替利洛爾或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，β阻斷劑係醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、噴布洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、吲哚洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，β阻斷劑係阿替洛爾。在一些實施例中，β阻斷劑係比索洛爾或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，β阻斷劑係富馬酸比索洛爾。
高血壓最低治療劑量
如本文所用，高血壓最低治療劑量(LHTD)係指由美國食品藥品管理局批准之用於高血壓之單一藥劑的最低強度劑量，且截至本申請案之申請日期，橘皮書資料庫中並未 (http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/)登載標記為「終止」。高血壓最低治療劑量不包括針對病例用的最低製造劑量，其中高血壓最低治療劑量不同於最低製造劑量。此外，高血壓最低治療劑量不包括由醫師推薦用於病例之劑量，其中高血壓最低治療劑量並非如由醫師推薦之相同劑量。此外，本文所述血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑或β-阻斷劑之最低高血壓劑量係指美國食品藥品管理局批准使用之血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑或β-阻斷劑之形式(其包括游離鹼其醫藥上可接受之鹽或水合物)的劑量。 在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，噻嗪利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，噻嗪樣利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，環管利尿劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約50%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約40%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約30%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約60%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約50%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約30%至約40%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約50%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%至約60%。 在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%或約30%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約25%。在一些實施例中，β-阻斷劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，以下化合物之高血壓最低治療劑量(LHTD)及相應建議劑量及建議劑量反應係如下表中所述：
在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 厄貝沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氫氯噻嗪作為噻嗪利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 阿替洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氫氯噻嗪之劑量係約5 mg至約7.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 替米沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氫氯噻嗪作為噻嗪利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 阿替洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氫氯噻嗪之劑量係約5 mg至約7.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約10 mg，氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 厄貝沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 吲達帕胺作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 富馬酸比索洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，吲達帕胺之劑量係約0.5 mg至約0.75 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，吲達帕胺之劑量係約0.625 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 替米沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 吲達帕胺作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 富馬酸比索洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，吲達帕胺之劑量係約0.5 mg至約0.75 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約10 mg，吲達帕胺之劑量係約0.625 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 替米沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氯噻酮作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 富馬酸比索洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約10 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 替米沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氯噻酮作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 阿替洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。在一些實施例中，替米沙坦之劑量係約10 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 厄貝沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氯噻酮作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 富馬酸比索洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 在一些實施例中，醫藥組合物包含：(a) 厄貝沙坦作為血管收縮肽II受體阻斷劑；(b) 氯噻酮作為噻嗪樣利尿劑；(c) 苯磺酸胺氯地平作為鈣通道阻斷劑；及(d) 阿替洛爾作為β-阻斷劑。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 本文亦提供包含以下之醫藥組合物： (a) 厄貝沙坦； (b) 氫氯噻嗪； (c) 苯磺酸胺氯地平；及 (d) 阿替洛爾； 其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)的約20%至約60%。 在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)的約40%至約60%。在一些實施例中，醫藥組合物基本上不含脂質調節劑、血小板功能改變劑、血清高半胱胺酸降低劑或其組合。在一些實施例中，氫氯噻嗪之劑量係氫氯噻嗪之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。在一些實施例中，氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg。在一些實施例中，苯磺酸胺氯地平之劑量係苯磺酸胺氯地平之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。在一些實施例中，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg。在一些實施例中，阿替洛爾之劑量係阿替洛爾之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。在一些實施例中，阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係厄貝沙坦之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg。在一些實施例中，厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氫氯噻嗪之劑量係約5 mg至約7.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)及(d)提供於一種調配物中。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。
調配物
在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑各自提供於單獨調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中之兩者提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體及利尿劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑及鈣通道阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑及β-阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，利尿劑及鈣通道阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，利尿劑及β-阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中之三者提供於一種調配物中。在一些實施例中，血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑及鈣通道阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑提供於一種調配物中。在一些實施例中，醫藥組合物呈丸劑、錠劑或膠囊之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈丸劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑之形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈膠囊之形式。在一些實施例中，醫藥組合物適於經口投與。 其他適宜調配物包括(但不限於)適於直腸、局部、經頰、非經腸(例如，皮下、肌內、真皮內或靜脈內)、直腸、陰道或氣溶膠投與之彼等，但任何給定情形下之最適宜之投與形式將取決於所治療病況之程度及嚴重程度及所用特定化合物之性質。舉例而言，所揭示組合物可調配單位劑量。 實例性醫藥組合物可以醫藥製劑形式(例如呈固體、半固體或液體形式)使用，其包括一或多種所揭示化合物作為活性成分，與適於體外、經腸或非經腸施加之有機或無機載劑或賦形劑的混合物。活性成分可與用於錠劑、小丸、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何適於使用之其他形式之常見無毒性醫藥上可接受之載劑複合。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病況產生期望效應之量包括於醫藥組合物中。 對於製備固體組合物(例如錠劑)而言，可將主要活性成分與醫藥載劑(例如習用製錠成分，例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合以形成含有所揭示化合物或其無毒性醫藥上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物呈均相時，意指活性成分係均勻分散於整個組合物中，以便可容易地將組合物再分成相等地有效單位劑型，例如，錠劑、丸劑及膠囊。 在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)中，將標的組合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 緩溶劑，例如石蠟；(6) 吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10) 著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用相似類型之固體組合物作為填充劑。 可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來製備錠劑。壓製錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如甘醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)或表面活性劑或分散劑來製備。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之標的組合物之混合物來製備模製錠劑。在一些實施例中，膠囊係藉由將錠劑囊封於硬質明膠膠囊中來製備(例如過囊封)。錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況利用包衣及殼(例如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知之其他包衣)壓痕或製備。 在一些實施例中，本文所述醫藥組合物之血管收縮肽II受體阻斷劑可經血管收縮肽轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)替代。適宜血管收縮肽轉化酶抑制劑之實例包括(但不限於)貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%至約60%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%至約60%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%至約55%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%或約60%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%或約55%。在一些實施例中，血管收縮肽轉化酶抑制劑之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。
治療方法
本文所述醫藥組合物可用於治療有需要個體之高血壓。在一些實施例中，治療產生小於約140 mmHg之收縮壓(SBP)。在一些實施例中，治療產生小於約135 mmHg之收縮壓(SBP)。在一些實施例中，治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg或降低更多。在一些實施例中，治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg至約20 mmHg。在一些實施例中，治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg至約30 mmHg。在一些實施例中，治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg、約11 mmHg、約12 mmHg、約13 mmHg、約14 mmHg、約15 mmHg、約16 mmHg、約17 mmHg、約18 mmHg、約19 mmHg或約20 mmHg。在一些實施例中，治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg、約11 mmHg、約12 mmHg、約13 mmHg、約14 mmHg、約15 mmHg、約16 mmHg、約17 mmHg、約18 mmHg、約19 mmHg、約20 mmHg、約21 mmHg、約22 mmHg、約23 mmHg、約24 mmHg、約25 mmHg、約26 mmHg、約27 mmHg、約28 mmHg、約29 mmHg或約30 mmHg。在一些實施例中，治療產生小於約90 mmHg之舒張壓(DBP)。在一些實施例中，治療產生小於約85 mmHg之舒張壓(DBP)。在一些實施例中，治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg或降低更多。在一些實施例中，治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg至約10 mmHg。在一些實施例中，治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg至約15 mmHg。在一些實施例中，治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg、約6 mmHg、約7 mmHg、約8 mmHg、約9 mmHg或約10 mmHg。在一些實施例中，治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg、約6 mmHg、約7 mmHg、約8 mmHg、約9 mmHg、約10 mmHg、約11 mmHg、約12 mmHg、約13 mmHg、約14 mmHg或約15 mmHg。 在一些實施例中，治療會導致收縮壓(SBP)降低，降低量是大於以醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中各者之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療會導致收縮壓(SBP)降低，降低量是大於以醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療會導致收縮壓(SBP)降低，降低量是大於以醫藥組合物中利尿劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療會導致收縮壓(SBP)降低，降低量是大於以醫藥組合物中鈣通道阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療會導致收縮壓(SBP)降低，降低量是大於以醫藥組合物中β-阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。 在一些實施例中，治療所導致之舒張壓(DBP)降低量是大於以醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中各者之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療所導致之舒張壓(DBP)降低量是大於以醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療所導致之舒張壓(DBP)降低量是大於以醫藥組合物中利尿劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療所引起之舒張壓(DBP)降低量大於利用醫藥組合物中鈣通道阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。在一些實施例中，治療所導致之舒張壓(DBP)降低量是大於以醫藥組合物中β-阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。 在一些實施例中，在與利用醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中各者之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。在一些實施例中，在與利用醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。在一些實施例中，在與利用醫藥組合物中利尿劑之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。在一些實施例中，在與利用醫藥組合物中鈣通道阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。在一些實施例中，在與利用醫藥組合物中β-阻斷劑之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。 在一些實施例中，治療所產生之收縮壓(SBP)降低量是大於或等於利用醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中之任兩者組合所獲得的降低量，其中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑各者之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。在一些實施例中，治療所產生之舒張壓(DBP)降低量是大於或等於利用醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中之任兩者組合所獲得的降低量，其中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑各者之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。在一些實施例中，在與醫藥組合物中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑中之任兩者組合治療相比時，治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險，其中血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑、鈣通道阻斷劑及β-阻斷劑各者之劑量係高血壓最低治療劑量之約50%。 在一些實施例中，治療係高血壓之初始或一線治療。在一些實施例中，個體在治療之前具有極輕度之血壓升高。在一些實施例中，個體在治療之前未進行任何先前高血壓療法。在一些實施例中，個體在治療之前具有極輕度之血壓升高且在治療之前未進行任何先前高血壓療法。 本發明認識到，在一些實施例中，在本文揭示之醫藥組合物中使用血管收縮肽II受體阻斷劑會提供有益治療效應，其包括(但不限於)顯著血壓降低、具有輕度血壓升高之個體中之顯著血壓降低、較大之長期耐受性及降低之副作用風險。本發明認識到，在一些實施例中，在本文揭示之醫藥組合物中排除脂質調節劑、血小板功能改變劑、血清高半胱胺酸降低劑或其組合會提供有益治療效應，其包括(但不限於)顯著血壓降低、具有輕度血壓升高之個體中之顯著血壓降低、較大之長期耐受性及降低之副作用風險。 本發明亦認識到，在一些實施例中，達到靶血壓(＜140/90 mm Hg)之服用本文所述四重組合組合物中之任一者之個體的數目大於使用具有ACE抑制劑代替血管收縮肽II受體阻斷劑之四重組合的個體。在一些情況下，服用本文所述四重組合組合物中之任一者(其特徵在於具有血管收縮肽II受體阻斷劑)之100%之個體達到靶血壓(＜140/90 mm Hg)。在一些情況下，服用本文所述四重組合組合物中之任一者(例如包含血管收縮肽II受體阻斷劑、利尿劑(例如，噻嗪利尿劑)、鈣通道阻斷劑及β阻斷劑之組合物)之100%之個體達到靶血壓(＜140/90 mm Hg)。在一些情況下，服用本文所述四重組合組合物中之任一者(例如包含厄貝沙坦、氫氯噻嗪、苯磺酸胺氯地平及阿替洛爾之組合物)之100%之個體達到靶血壓(＜140/90 mm Hg)。
實例 實例 1 ： 用於治療高血壓之四重組合組合物療法 (Quadpill) 方法
Quadpill研究係一種隨機化、安慰劑對照之雙盲交叉試驗。研究分為三個階段(
圖 1
)。在第一階段(4週)期間，參與者隨機化(1:1)接受Quadpill或安慰劑。此之後經過兩週清除期(安慰劑)，且隨後將參與者交叉至相對組以接受另一治療4週(
圖 1
)。參與者主要經由澳大利亞雪梨西部之社區一般實務自社區招募。
參與者
若參與者符合以下納入準則，則其合格：1) 18歲及以上之成人；2) 在分開天之2個讀數中，診室SBP＞140mmHg及/或DBP＞ 90 mmHg；加上基線動態SBP ＞ 135及/或DBP ＞85；3) 。目前沒有進行高血壓之藥物治療。排除準則包括：對Quadpill中之一或多種組分藥物沒有明確禁忌；負責之臨床醫師認為目前療法改變會將患者置於風險下；嚴重或加劇之高血壓；懷孕；無法提供知情同意書；及預計預期壽命小於3個月之醫學疾病。
介入
Quadpill係含有指定量之四種以下組分之單一囊封丸劑：厄貝沙坦(37.5 mg)、苯磺酸胺氯地平(1.25 mg)、氫氯噻嗪(6.25 mg)及阿替洛爾(12.5 mg)。安慰劑膠囊看起來是相同的外觀並含有四個與Quadpill中之彼等相似重量之安慰劑錠劑。 在整個試驗期間向參與者投與Quadpill或安慰劑之單一丸劑。指導患者每天在同一時間服用錠劑並鼓勵在早上服用此錠劑，但一天中之時間(早上或晚上)係按照患者之偏好進行。 所有試驗藥物皆係由TGA-cGMP (Therapeutic Goods Australia - 良好生產規範證書)許可生產設備來製備。藉由使用丸劑分裂裝置將半強度劑量減半而不粉碎以獲得低強度劑量，並稱重以確保減半劑量之準確度。隨後使用明膠膠囊(DBCaps- Capsugel)囊封低強度劑量。將膠囊儲存於陰涼乾燥之地方並使用溫度記錄器監測，直至將其分配。 研究人員及參與者對治療分配不知情。除了研究藥物之外，所有參與者皆接受關於高血壓管理指南推薦之更健康生活方式選擇的教育。
隨機化
電腦輔助之隨機化順序由統計學家產生並提供給醫藥包裝公司。研究助理、招募團隊、調查人員皆對此順序不知情。對於每一患者、即分配之隨機數，將丸劑包裝成對應於研究三個階段之三個兒童安全包裝(child-resistant pack)。所有包裝皆具有相同之外觀，確保患者及研究人員不知情。隨後，以有序順序開立藥物包裝。
結果及數據採集
使用動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring ；ABP)於4週的平均24小時收縮壓降低量來呈現主要結果。次要結果包括： a. 4週平均24小時舒張壓以及白天及夜間SBP及DBP降低量 b. 如藉由標準化自動血壓袖帶量測之診室SBP及DBP降低量 c. 在4週時血壓受控(定義為＜135/85 mmHg 24小時BP及＜140/90 mmHg診室BP)之比例 d. 根據實驗室參數，不良事件及預先指定之不良事件：胺基轉移酶(ALT/AST)升高超過3x正常值上限或倍增(若已知基線值升高)；估計之腎小球濾過率下降＞ 20%，如自血清肌酸酐、鈉、鉀及尿酸含量所估計 e. 可接受性及耐受性之評價 患者進行4次24小時ABP監測 - 基線(未服用研究藥物)、4週(服用階段1藥物)、6週(服用安慰劑)及10週(服用階段3藥物)。為了使不便最小化，將患者委託給實驗室進行ABP。實驗室根據製造商說明書定期校正ABP單位。為了使可變性最小化，使用相同品牌裝置自同一採集中心重複隨訪讀數。為參與者報銷名義金額以支付旅行及停車費用。研究藥物及調查係免費提供給參與者。在每次訪問時使用OMRON T9P (HEM-759-C1)記錄診室BP 3次。對第二及第三讀數進行平均化用於研究分析。此外，在第4週及第10週，患者進行血液測試以評價生化副作用，向其投與臨床副作用問卷，並藉由自陳及丸劑計數評價順從性。在完成此問卷時，患者對治療分配仍不知情。 亦在研究結束時評價藥物可接受性及耐受性。記錄所有不良事件。此外，特別詢問可能與降壓藥物相關之臨床不良事件：眩暈、視力模糊、暈厥/虛脫、胸痛/心絞痛、呼吸短促、咳嗽、哮鳴、足部水腫、皮疹、瘙癢。 試驗具有兩個核心成員在臨床醫學、試驗及統計方面具有專業知識之簡化之數據安全及管理委員會。在將10名患者隨機化至試驗以評估安全性時召開了一次會議，並建議繼續進行研究。
統計考慮因素
計劃50名患者之樣本大小以在p = 0.05下提供90%檢定力，以檢測介入與對照之間之12 mmHg之SBP差異，假定患者內差異之SD為12 mmHg且慮及10%失訪之概率。研究在預算結束後一年結束，且分配人員時間，且初始樣本大小未達到。
統計方法
分析係基於治療意向執行。所有測試皆係雙側，且α之標稱值係5%。所有統計分析皆未針對預後共變量進行調整。使用關於該時間段內所服用丸劑(劑量)及錯過之劑量的數據報告對研究藥物之順從性。 根據Kenward及Roger方法(Kenward MG, Roger JH. The use of baseline covariates in crossover studies.
Biostatistics
2010；
11
(1): 1-17)，使用線性混合模型估計治療對於每一治療時段之血壓自基線之變化的效應。為了適當調節在每一治療時段開始時(第0週、第6週)收集之基線值，此方法使用所有量測(基線及隨訪，在兩個時段中)作為結果，但說明了個體內量測之間之協方差((Liu GF、Lu K、Mogg R、Mallick M、Mehrotra DV. Should baseline be a covariate or dependent variable in analyses of change from baseline in clinical trials? Stat Med 2009；28(20): 2509-30)。與安慰劑相比，表示時段(第一/第二)、量測類型(基線/最終)及所接受治療(安慰劑/Quadpill)之變量之間之線性對比產生Quadpill對血壓變化之效應的無偏估計。所有可用數據皆包括於模型中，未輸入丟失數據。若患者丟失一個時段之數據，則使用可用時段之數據。實施敏感性分析，僅包括具有兩個時段之可用數據之患者，以觀察治療效應是否有改變。對於較小樣本大小最佳之Kenward及Roger (2009)之分母自由度亦有調節(Kenward MG, Roger JH. An improved approximation to the precision of fixed effects from restricted maximum likelihood. Computational Statistics & Data Analysis 2009；53(7): 2583-95)。 用於殘留性之測試使用主要結果之未配對t-測試，其中次序作為一效應。藉由使用配對t-測試測試時段效應，該配對t-測試將來自同一患者之時段1中之主要結果與時段2中之主要結果進行比較。亦使用正態配對t-測試實施敏感性分析以比較來自同一患者之不同時段(不同治療)之間之主要結果，忽略每一時段之基線值。 與主要終點相似地分析具有基線值(例如白天/夜間動態SBP/DBP)之連續次要終點。利用配對t-測試分析每一時段中無基線值之其他連續變量。報告所有不良事件之計數及百分比。作為敏感性分析，對18個完整情形(即每一量測時段之完全數據)數據重複進行分析，並顯示與此處所報導之發現相似之發現。 治療效應與年齡(＜= 60歲對＞ 60歲)、性別及BMI (＜=30 kg/m
2
對＜30 kg/m
2
)之相互作用的測試。亦實施每一變量之亞組分析。所有分析皆係使用SAS 9.4 (Cary, NC, USA)在軟體上執行。
結果
在篩選之55名患者中，21名參與者合格，1名患者在藥物開始之前拒絕。在2014年11月與2015年12月期間隨機化20名患者，且2名因社交原因在第一治療時段結束時退出(
圖 2
)。研究群體之基線特徵示於表1中。
表 1. 基線特徵
Quadpill與安慰劑時段之間之平均24小時SBP的差異為-18.7 mmHg，95% CI -23.0；-14.3。(表2)安慰劑校正之平均24小時SBP/DBP降低量在白天期間為22/15mmHg且在夜間為10/12 mmHg。診室SBP降低22.4 mmHg，95%CI 16.5-28.3，且DBP降低13.1 mmHg，95%CI 8.8-17.3。服用Quadpill之總體15/18 (83%)參與者達到平均動態SBP ＜135及DBP ＜85mmHg，與之相比，服用安慰劑為7/18(39%)(p = 0.0053)。服用Quadpill之所有參與者皆達到診室SBP ＜140及DBP＜90mmHg，與之相比，服用安慰劑為6/18 (33%) (p=0.0013)。(表3)進行Quadpill治療之平均脈搏率較低(-6.5次/分鐘(-10.6，-2.3)之組之間的差異)。
表 2. 依照治療時段及順序分配對 24 小時平均 SBP 的效應 (mmHg)
比較QuadPill及安慰劑之4週治療時段結束時之ASBP的配對t-測試顯示18.7之顯著降低(p＜.0001)。 SD=標準偏差 CI=信賴區間 使用針對基線值進行調節之混合消退模型估計治療效應。
表 3. Quadpill 及安慰劑對血壓參數之效應
殘留性效應(t=-0.17，p=0.868)或時段效應(t=-1.05，p=0.308)皆不顯著。無因年齡、性別或BMI之顯著相互作用。在使用標準比較之敏感性分析(配對t-測試)中，結果實質上相同，其中Quadpill與安慰劑時段之間之平均24小時SBP差異為-18.7 mmHg，95% CI -23.1；-14.2。相似地，在僅包括具有兩個時段之完整數據的患者(n=18)之第二敏感性分析中，結果亦實質上相同，其中平均24小時SBP差異為-18.7，95% CI -23.2； -14.2。 與療法之順從性較高。最後一週錯過之平均錠劑數對於Quadpill為0.2 (SD 0.4)且對於安慰劑為0.3 (SD 0.6)。所有18名完成研究之參與者完成了研究結束之可接受性問卷，其中全部報告研究藥物非常容易吞嚥(n=13)或容易吞嚥(n=5)。另外，所有18名參與者報告，若可商業上獲得，則其將很可能(n=10)或可能(n=8)服用Quadpill。 沒有嚴重之不良事件。一名患者在服用Quadpill時報告眩暈，導致暫時中斷治療；一名患者在安慰劑清除時段期間報告前庭眩暈；且一名患者在Quadpill及安慰劑階段中報告尿頻(表4)。平均肌酸酐含量在Quadpill結束時高於安慰劑治療時段：肌酸酐78mmol/L (SD 14)對71 (SD 14)，p=0.02；尿酸鹽含量亦如此：0.4 (0.1)對0.3 (0.1)，p=0.003。(表5)肌酸酐之絕對變化(4.4，95% CI 0.9 - 7.8)及尿酸鹽之絕對變化(0.03，95% CI 0.001 - 0.04)很小(患者之任一變量增加不超過12%)且似乎可逆(例如，對於首先接受Quadpill之患者，平均肌酸酐於基線、4週及10週時分別係x、y及z)。ALT、AST、鈉、鉀、總膽固醇或LDL-膽固醇無顯著差異。
表 4. 不良事件
*尿頻係由一名男性患者在介入階段期間及同一患者在安慰劑階段中報告。其被指示諮詢當地醫生進行泌尿外科評價。
表 5. 生物化學 論述
此研究發現，Quadpill (一種含有4種降BP組分之膠囊)使24小時動態SBP降低18mmHg，且在100%參與者中達到診室BP ＜140/90mmHg。此試驗闡釋使用極低劑量之多種藥物以達成療效之方法的一些潛在優點。 在此試驗中觀察到肌酸酐及尿酸鹽之較小但統計上顯著之增加，其中沒有患者經歷超過12%之增加。肌酸酐之增加可能無臨床重要性，此乃因肌酸酐不僅受腎功能影響，而且受腎、尤其腎小球影響，其之灌注可全身或局部可逆地降低。儘管可逆地增加肌酸酐含量，但兩種方法皆可降低腎小球內壓升高(臨床上表現為蛋白尿)之人員的腎衰竭風險。因此，降低BP之肌酸酐效應係可預計的，可能並不指示長期腎損害，並且可能為腎小球內壓及蛋白尿升高之參與者帶來腎益處。該等發現首次提供了安慰劑對照數據，即超低劑量多藥物組合療法可在BP降低方面極為有效，即使對於血壓值極為輕微升高之先前未經治療的患者。此證明了關於長期效能及安全性之其他試驗，二者皆對於初始治療以及在接受單一療法時控制不足和/或具有副作用之患者。
實例 2 ： 四重組合對標準劑量單一療法治療高血壓之比較研究 目標
此研究之主要目標係在雙盲隨機化控制試驗中調查在患有高血壓之患者中與根據當前指南開始標準劑量單一療法相比，用四重組合療法開始治療是否將更有效地降低血壓並具有更少副作用。次要目標係評價此方法是否安全，且與標準護理相比是否副作用更少。
研究設計
此將係650名患有1級及2級原發性高血壓之患者的12週雙盲隨機化控制試驗(1:1)。根據當前澳大利亞高血壓指南，經由基於中心電腦之隨機化服務使個體隨機接受利益四重組合組合物之初始療法或血管收縮肽受體阻斷劑(ARB)，根據需要視情況添加鈣通道阻斷劑(CCB)。主要結果將為12週時使用標準化自動BP袖帶，平均收縮壓降低。次要結局將包括：6週、12週時受控血壓比例、動態血壓(ABP)量測及耐受性/不良事件發生。
合格性準則
納入準則係如下； - 成人(≥18歲) - 未進行治療或目前未進行治療(最近4週內未進行治療)或服用一種降壓藥(血管收縮肽轉化酶抑制劑、血管收縮肽受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、β-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、α-阻斷劑) - SBP 140-179 mmHg及/或DBP 90-109 mmHg記載兩次，間隔一週以上 - 該等量測值中之至少一者應由研究人員記載，在24小時動態BP監測時，研究自動BP裝置OR記錄為白天平均SBP ≥135 mmHg及/或DBP ≥ 85 mmHg - 該等量測值中之至少一者應係最近的(在最近12週內) - 24小時動態BP監測白天平均SBP ≥135 mmHg及/或DBP ≥ 85 mmHg-在隨機化之12週內記載 排除準則係如下： -對於厄貝沙坦、胺氯地平、吲達帕胺或比索洛爾有禁忌 -高血壓繼發病因之證據，例如腎動脈狹窄；顯著腎損害(eGRF ＜50)，血清鉀升高(高於實驗室正常限值) - 在整個研究期間懷孕、哺乳及/或具有分娩潛能以及不使用醫學上可接受之避孕形式(藥理學或屏障方法)的女性 -在研究組/主要護理醫師看來可能干擾研究執行(包括結果評價)之伴隨之疾病、身體損害或精神病況 -參與並行介入醫學調查或臨床試驗。不參與介入之觀察性、自然及和/或流行病學研究之患者係合格的。 -負責主要護理之參與者或其他負責之醫師認為參與者不適於更換當前之單一療法 -無法或不願意提供書面知情同意書 -不能完成包括24小時動態BP在內之研究程序 -組合療法之明確適應症
研究治療
將符合納入準則之患者隨機化至：1) 包含以下四種組分之組合丸劑 -厄貝沙坦(37.5 mg)、苯磺酸胺氯地平(1.25 mg)、吲達帕胺(0.625 mg)、富馬酸比索洛爾(2.5 mg)；或2) 厄貝沙坦(150 mg)。 目前正在進行單一療法之患者將被要求在其正在進行研究治療時停止其治療。在6週時，若任一組中之BP大於140/90 mmHg，則研究人員將添加苯磺酸胺氯地平(5 mg)。
結果
主要結果係12週時針對基線值調節之平均自動化診室收縮壓之各組之間的差異。 次要結果包括以下： - 24小時動態血壓量測 a. 12週時平均24小時SBP及DBP之各組間差異 b. 自0至12週24小時SBP及DBP之平均變化的各組間差異 c. 12週時平均白天SBP及DBP之各組間差異、12週時平均夜間SBP及DBP之各組間差異 d. 白天、夜間及24小時BP負荷之各組間差異(根據澳大利亞心臟基金會(NHFA)高血壓管理指南 2008年版，高於正常白天、夜間及24小時值之血壓曲線下面積百分比) e. 夜間血壓下降不明顯之人群(non-dipper) (根據澳大利亞心臟基金會(NHFA)高血壓管理指南2008年版，夜間BP比平均白天BP低不超過10%)之比例及BP之可變性係數的各組間差異(O'Brien, E., G. Parati及G. Stergiou, Hypertension, 2013. 62(6): 第988-94頁)。 - 四重組對對照組中之其他血壓量測： a. 自基線至12週之平均舒張壓變化 b. 第6及12週時之高血壓控制(SBP ＜140 mmHg及DBP ＜90 mmHg之%) c. 6週時需要加強治療之百分比 d. 具有BP控制(如上文所定義)且無不良事件之百分比 e. SBP及DBP可變性之各組間差異 - 耐受性 a. 潛在相關副作用(眩暈、視力模糊、暈厥/虛脫/跌倒、胸痛/心絞痛、呼吸短促、咳嗽、哮鳴、踝水腫、皮疹、瘙癢、痛風、高鉀血症、低鉀血症、低鈉血症、其他)之各組間差異 b. 平均鉀、尿酸、血糖、膽固醇及各部分、ALT、AST、UACR (尿白蛋白對肌酸酐比率)及肌酸酐含量之各組間差異 c. 參與者退出治療之各組間差異
統計方法
研究結果之所有分析皆將根據治療意向之原則執行。使用協方差分析(ANCOVA) (包括治療組及基線SBP作為共變量)實施12週時收縮壓(SBP)變化之主要分析。類似地分析連續之次要結果。其他分析包括縱向模型中之6週及12週量測，包括治療組、拜訪及藉由拜訪相互作用之治療以及基線量測。使用廣義估計方程對患者間相關性進行建模。對二元終點(例如高血壓控制)施加類似方法，使用對數二項回歸代替線性回歸。亦存在預定義之亞組分析，包括藉由基線血壓、性別、年齡及高血壓治療史。在解盲之前開發詳細分析計劃。
實例 3 ：醫藥組合物
以下醫藥組合物係利用如下表中所示之指定組分及劑量製備。
實施例
實施例1：一種醫藥組合物，其包含： (a) 血管收縮肽II受體阻斷劑； (b) 利尿劑； (c) 鈣通道阻斷劑；及 (d) β-阻斷劑； 其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係該等(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約20%至約60%。 實施例2：如實施例1之醫藥組合物，其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係該等(a)、(b)、(c)及(d)中各者之該高血壓最低治療劑量(LHTD)之約40%至約60%。 實施例3：如實施例1或2之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含脂質調節劑、血小板功能改變劑、血清高半胱胺酸降低劑或其組合。 實施例4：如實施例3之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含脂質調節劑。 實施例5：如實施例4之醫藥組合物，其中該脂質調節劑係阿托伐他汀、斯伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀。 實施例6：如實施例4或5之醫藥組合物，其中該脂質調節劑係阿托伐他汀或斯伐他汀。 實施例7：如實施例3之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含血小板功能改變劑。 實施例8：如實施例7之醫藥組合物，其中該血小板功能改變劑係阿斯匹林、噻氯匹定、雙嘧達莫、氯吡格雷、阿昔單抗或布洛芬。 實施例9：如實施例7或8之醫藥組合物，其中該血小板功能改變劑係阿斯匹林。 實施例10：如實施例3之醫藥組合物，其中該醫藥組合物基本上不含血清高半胱胺酸降低劑。 實施例11：如實施例10之醫藥組合物，其中該血清高半胱胺酸降低劑係葉酸、維生素B6、維生素B12或其組合。 實施例12：如實施例10或11之醫藥組合物，其中該血清高半胱胺酸降低劑係葉酸。 實施例13：如實施例1至12中任一實施例之醫藥組合物，其中該利尿劑係噻嗪利尿劑。 實施例14：如實施例13之醫藥組合物，其中該噻嗪利尿劑之劑量係該噻嗪利尿劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例15：如實施例13或14之醫藥組合物，其中該噻嗪利尿劑係阿爾噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻嗪、環戊噻嗪、環噻嗪、依匹噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、美布噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例16：如實施例13至15中任一實施例之醫藥組合物，其中該噻嗪利尿劑係氫氯噻嗪。 實施例17：如實施例16之醫藥組合物，其中該氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg。 實施例18：如實施例1至12中任一實施例之醫藥組合物，其中該利尿劑係噻嗪樣利尿劑。 實施例19：如實施例18之醫藥組合物，其中該噻嗪樣利尿劑之劑量係該噻嗪樣利尿劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例20：如實施例18或19之醫藥組合物，其中該噻嗪樣利尿劑係喹噻酮、氯帕胺、氯噻酮、美夫西特、氯非那胺、美托拉宗、美替克侖、希帕胺、吲達帕胺、氯索隆、芬喹唑或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例21：如實施例18至20中任一實施例之醫藥組合物，其中該噻嗪樣利尿劑係吲達帕胺或其水合物。 實施例22：如實施例21之醫藥組合物，其中該噻嗪樣利尿劑係吲達帕胺。 實施例23：如實施例22之醫藥組合物，其中該吲達帕胺之劑量係約0.625 mg。 實施例24：如實施例18至20中任一實施例之醫藥組合物，其中該噻嗪樣利尿劑係氯噻酮。 實施例25：如實施例24之醫藥組合物，其中該氯噻酮之劑量係約12.5 mg。 實施例26：如實施例1至12中任一實施例之醫藥組合物，其中該利尿劑係環管利尿劑。 實施例27：如實施例26之醫藥組合物，其中該環管利尿劑之劑量係該環管利尿劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例28：如實施例26或27之醫藥組合物，其中該環管利尿劑係呋塞米、布美他尼、依他尼酸、依託唑啉、莫唑胺、奧唑林酮、吡咯他尼、替尼酸、托拉塞米或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例29：如實施例1至12中任一實施例之醫藥組合物，其中該利尿劑係雙氯非那胺、阿米洛利、帕馬溴、甘露醇、乙醯唑胺、醋甲唑胺、螺內酯、胺苯蝶啶或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例30：如實施例29之醫藥組合物，其中該利尿劑之劑量係該利尿劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例31：如實施例1至30中任一實施例之醫藥組合物，其中該鈣通道阻斷劑之劑量係該鈣通道阻斷劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例32：如實施例31之醫藥組合物，其中該鈣通道阻斷劑係胺氯地平、硝苯地平、地爾硫卓、尼莫地平、維拉帕米、伊拉地平、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、氯維地平、二氫吡啶、樂卡地平、尼群地平、西尼地平、馬尼地平、米貝地爾、苄普地爾、巴尼地平、尼伐地平、戈洛帕米、利多氟嗪、阿雷地平、多他利嗪、二丙維林或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例33：如實施例31或32之醫藥組合物，其中該鈣通道阻斷劑係胺氯地平或其醫藥上可接受之鹽。 實施例34：如實施例33之醫藥組合物，其中該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平。 實施例35：如實施例34之醫藥組合物，其中苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg。 實施例36：如實施例1至35中任一實施例之醫藥組合物，其中該β-阻斷劑之劑量係該β-阻斷劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例37：如實施例36之醫藥組合物，其中該β-阻斷劑係醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、噴布洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈必洛爾、吲哚洛爾、索他洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、噻嗎洛爾、塞利洛爾、氧烯洛爾、左布諾洛爾、普拉洛爾、美替洛爾、蘭地洛爾、波吲洛爾、丙萘洛爾、布他沙明、貝凡洛爾、特他洛爾、阿羅洛爾、左倍他洛爾、苯呋洛爾、胺磺洛爾、替利洛爾或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例38：如實施例36或37之醫藥組合物，其中該β-阻斷劑係阿替洛爾。 實施例39：如實施例38之醫藥組合物，其中阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 實施例40：如實施例36或37之醫藥組合物，其中該β-阻斷劑係比索洛爾或其醫藥上可接受之鹽。 實施例41：如實施例40之醫藥組合物，其中該β-阻斷劑係富馬酸比索洛爾。 實施例42：如實施例41之醫藥組合物，其中富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 實施例43：如實施例1至42中任一實施例之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑之劑量係該血管收縮肽II受體阻斷劑之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約50%。 實施例44：如實施例1至43中任一實施例之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、奧美沙坦、阿齊沙坦、氯沙坦或其醫藥上可接受之鹽或水合物。 實施例45：如實施例43或44之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦。 實施例46：如實施例45之醫藥組合物，其中該厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg。 實施例47：如實施例43或44之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦。 實施例48：如實施例47之醫藥組合物，其中該替米沙坦之劑量係約10 mg。 實施例49：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦，該利尿劑係氫氯噻嗪，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β阻斷劑係阿替洛爾。 實施例50：如實施例49之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氫氯噻嗪之劑量係約5 mg至約7.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。 實施例51：如實施例49之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 實施例52：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦，該利尿劑係氫氯噻嗪，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β阻斷劑係阿替洛爾。 實施例53：如實施例52之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氫氯噻嗪之劑量係約5 mg至約7.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。 實施例54：如實施例52之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約10 mg，氫氯噻嗪之劑量係約6.25 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 實施例55：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦，該利尿劑係吲達帕胺，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係富馬酸比索洛爾。 實施例56：如實施例55之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，吲達帕胺之劑量係約0.5 mg至約0.75 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。 實施例57：如實施例55之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，吲達帕胺之劑量係約0.625 mg，胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 實施例58：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦，該利尿劑係吲達帕胺，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係富馬酸比索洛爾。 實施例59：如實施例58之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，吲達帕胺之劑量係約0.5 mg至約0.75 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。 實施例60：如實施例58之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約10 mg，吲達帕胺之劑量係約0.625 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 實施例61：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦，該利尿劑係氯噻酮，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係富馬酸比索洛爾。 實施例62：如實施例61之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。 實施例63：如實施例61之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約10 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 實施例64：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係替米沙坦，該利尿劑係氯噻酮，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係阿替洛爾。 實施例65：如實施例64之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約8 mg至約12 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。 實施例66：如實施例64之醫藥組合物，其中替米沙坦之劑量係約10 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 實施例67：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦，該利尿劑係氯噻酮，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係富馬酸比索洛爾。 實施例68：如實施例67之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2 mg至約3 mg。 實施例69：如實施例67之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且富馬酸比索洛爾之劑量係約2.5 mg。 實施例70：如實施例1之醫藥組合物，其中該血管收縮肽II受體阻斷劑係厄貝沙坦，該利尿劑係氯噻酮，該鈣通道阻斷劑係苯磺酸胺氯地平，且該β-阻斷劑係阿替洛爾。 實施例71：如實施例70之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約30 mg至約45 mg，氯噻酮之劑量係約10 mg至約15 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1 mg至約1.5 mg，且阿替洛爾之劑量係約10 mg至約15 mg。 實施例72：如實施例70之醫藥組合物，其中厄貝沙坦之劑量係約37.5 mg，氯噻酮之劑量係約12.5 mg，苯磺酸胺氯地平之劑量係約1.25 mg，且阿替洛爾之劑量係約12.5 mg。 實施例73：如實施例1至72中任一實施例之醫藥組合物，其中(a)、(b)、(c)及(d)提供於一種調配物中。 實施例74：如實施例1至72中任一實施例之醫藥組合物，其中(a)、(b)、(c)及(d)各自提供於單獨調配物中。 實施例75：如實施例1至72中任一實施例之醫藥組合物，其中該等(a)、(b)、(c)及(d)中之二者提供於一種調配物中。 實施例76：如實施例1至72中任一實施例之醫藥組合物，其中該等(a)、(b)、(c)及(d)中之三者提供於一種調配物中。 實施例77：如實施例1至76中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈丸劑、錠劑或膠囊之形式。 實施例78：如實施例1至77中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物適於經口投與。 實施例79：一種治療有需要之個體之高血壓之方法，其包含投與如實施例1至78中任一實施例之醫藥組合物。 實施例80：如實施例79之方法，其中該治療產生小於約140 mmHg之收縮壓(SBP)。 實施例81：如實施例79或80之方法，其中該治療導致收縮壓(SBP)降低約10 mmHg或降低更多。 實施例82：如實施例79至81中任一實施例之方法，其中該治療導致舒張壓(DBP)降低小於約90 mmHg。 實施例83：如實施例79至82中任一實施例之方法，其中該治療導致舒張壓(DBP)降低約5 mmHg或降低更多。 實施例84：如實施例79至83中任一實施例之方法，其中治療所導致之收縮壓(SBP)降低量係大於利用該醫藥組合物中該等(a)、(b)、(c)及(d)中之各者之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。 實施例85：如實施例79至84中任一實施例之方法，其中治療所導致之舒張壓(DBP)降低量係大於利用該醫藥組合物中(a)、(b)、(c)及(d)中之各者之高血壓最低治療劑量全量所獲得的降低量。 實施例86：如實施例79至85中任一實施例之方法，其中在與利用該醫藥組合物中(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量全量的治療相比時，該治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險。 實施例87：如實施例79至83中任一實施例之方法，其中治療導致之收縮壓(SBP)降低量係大於或等於利用該醫藥組合物中該等(a)、(b)、(c)及(d)中任兩者組合所獲得的降低量，其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係該高血壓最低治療劑量之約50%。 實施例88：如實施例79至84中任一實施例之方法，其中治療導致之舒張壓(DBP)降低量係大於或等於利用該醫藥組合物中該等(a)、(b)、(c)及(d)中任兩者組合所獲得的降低量，其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係該高血壓最低治療劑量之約50%。 實施例89：如實施例79至85中任一實施例之方法，其中在與該醫藥組合物中(a)、(b)、(c)及(d)中之任兩者組合的治療相比，該治療產生較大之長期耐受性及降低之副作用風險，其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係該高血壓最低治療劑量之約50%。 實施例90：如實施例79至89中任一實施例之方法，其中該治療係高血壓之初始或一線治療。 實施例91：如實施例79至90中任一實施例之方法，其中在治療之前該個體未接受任何先前高血壓療法。 實施例92：一種醫藥組合物，其基本上由以下組成： (a) 血管收縮肽II受體阻斷劑； (b) 利尿劑； (c) 鈣通道阻斷劑；及 (d) β-阻斷劑； 其中(a)、(b)、(c)及(d)各者之劑量係(a)、(b)、(c)及(d)中各者之高血壓最低治療劑量(LHTD)之約20%至約60%。 儘管已在本文中顯示並闡述了本發明之較佳實施例，但彼等熟習此項技術者將瞭解，此等實施例僅作為實例來提供。熟習此項技術者現將構想出許多變化、改變及取代，此並不背離本揭示內容。應瞭解，可在實踐本發明中採用本文所闡述之本揭示內容之實施例之各種替代。以下申請專利範圍意欲定義本揭示內容之範疇且意欲由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效形式之範疇內之方法及結構。