TWI882012B

TWI882012B - 雜環化合物

Info

Publication number: TWI882012B
Application number: TW109133124A
Authority: TW
Inventors: 伊東昌宏; 杉山英之; 山本武志; 掛川佳子; 李金星; 王俊思; 笠原敬仁; 吉川真人
Original assignee: 日商武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2019-09-27
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2025-05-01
Also published as: CN114846012A; US11958845B2; BR112022005595A2; CL2022000763A1; PE20220711A1; AU2020353984A1; IL291413B2; AU2020353984B2; IL291413A; JP2022552444A; US20230183227A1; ZA202204666B; US20210094944A1; TW202126643A; PH12022550748A1; JP7602546B2; AU2020353984A2; KR20220070465A; CA3156060A1; CO2022005059A2

Abstract

本發明係提供具有HDAC6抑制性作用之雜環化合物，其可用於治療包括神經退行性疾病之中樞神經系統疾病等，以及包含該化合物之藥劑。

本發明係關於由式(I)表示之化合物或其鹽，

其中每一符號係如說明書中所定義。

Description

雜環化合物

本發明係關於一種雜環化合物，其係具有組蛋白去乙醯酶(後文中有時指稱為「HDAC」)抑制活性，較佳係第II類HDAC抑制活性，更佳係HDAC6抑制活性，該化合物可用於治療包括神經退行性疾病(阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等)之中樞神經系統疾病等，以及包含該化合物之藥物等。

已知神經軸突於神經細胞中之營養因子、神經傳遞質、胞器等之運輸中扮演重要角色，並且在多種神經退行性疾病中觀察到軸突功能障礙、軸突退行及軸突結合蛋白tau之細胞內蓄積(非專利文獻1及非專利文獻2)。以細胞內tau蓄積為特徵之疾病在病理上統稱為tau蛋白病(tauopathy)，並且它們涵蓋阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等(非專利文獻3)。HDAC6係一種在軸突組分亦即微管蛋白之去乙醯化中扮演角色的酶(非專利文獻4)，而已知含有乙醯化微管蛋白之微管對於安定性有所貢獻(非專利文獻5)。此外，具有HDAC6抑制活性之Tubastatin A已報導於tau蛋白病小鼠模型中增加微管蛋白之乙醯化並且顯示治療有效性(非專利文獻6)。因此，上述報導暗示，HDAC6抑制劑經由軸突安定化而具有作為阿茲海默症及進行性核上神經麻痺症之治療性藥物的潛能。

作為雜環化合物，例如，下列化合物係已知者。

(1)專利文獻1揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

其係HDAC抑制劑，且係有效用於治療自體免疫疾病、發炎疾病、代謝/骨關節退行性疾病、神經退行性疾病/中樞神經疾病(例如，思覺失調症、阿茲海默症(阿茲海默氏型失智症)、帕金森症、亨廷頓症、Rubinstein-Taybi氏症候群、肌肉萎縮症、Rett氏症候群、Charcot-Marie-Tooth三氏症、抑鬱症)、腫瘤病等。

(2)專利文獻2揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(3)專利文獻3揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(4)專利文獻4揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(5)專利文獻5揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(6)專利文獻6揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

其係HDAC6抑制劑，且係有效用於治療HDAC6介導之疾病(例如，感染、腫瘤、內分泌/營養性/代謝性疾病、精神及行為障礙、神經疾病、眼部及附件疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、消化道疾病、皮膚及皮下組織疾病、肌肉骨骼系統及結締組織疾病、或先天性畸形、變形及染色體異常)。

(7)專利文獻7揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(8)專利文獻8揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(9)專利文獻9揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

(10)專利文獻10揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

其係HDAC抑制劑，且係有效用於治療癲癇、注意缺陷障礙、抑鬱症、焦慮、阿茲海默症、帕金森症、亨廷頓症等。

(11)專利文獻11揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

其係HDAC抑制劑，且係有效用於治療感染性疾病、腫瘤、內分泌疾病、營養性及代謝性疾病等。

(12)專利文獻12揭露一種藉由下式表示之化合物：

其中每一符號係如文獻中所定義，

其係HDAC抑制劑，其係有效用於治療自體免疫疾病、發炎疾病、代謝/骨關節退行性疾病、神經退行性疾病/中樞神經疾病(例如，思覺失調症、阿茲海默症(阿茲海默氏型失智症)、帕金森症、亨廷頓症、Rubinstein-Taybi氏症候群、肌肉萎縮症、Rett氏症候群、Charcot-Marie-Tooth三氏症、抑鬱症)、腫瘤病等。

文獻列述

專利文獻

專利文獻1：WO 2016/031815

專利文獻2：WO 2017/014321

專利文獻3：WO 2017/014170

專利文獻4：WO 2017/033946

專利文獻5：WO 2019/027054

專利文獻6：WO 2017/018803

專利文獻7：WO 2017/018804

專利文獻8：WO 2017/018805

專利文獻9：WO 2017/023133

專利文獻10：WO 2018/165520

專利文獻11：WO 2020/022794

專利文獻12：WO 2020/158762

非專利文獻

非專利文獻1：Front Cell Neurosci. 9, 343, (2015)。

非專利文獻2：Neuromolecular Med. 2: 89-99, (2002)。

非專利文獻3：Cold Spring Harb Perspect Med. 2: a006254 (2012)。

非專利文獻4：Nature. 417: 455-458, (2002)。

非專利文獻5：Proc Natl Acad Sci U S A. 107: 21238-21239, (2010)。

非專利文獻6：Alzheimers Res Ther. 6: 12, (2014)。

本發明旨在提供具有HDAC抑制性作用之雜環化合物，其可用於治療包括神經退行性疾病(阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等)之中樞神經系統疾病等，以及包含該化合物之藥劑。

本發明人等業經執行發明性研究以解決上述問題，並且業經發現，下述式(I)表示之化合物具有傑出之HDAC抑制性作用，並且基於此等發現完成本發明。

據此，本發明係提供下列：

[1]一種由式(I)表示之化合物或其鹽(後文中有時指稱為「化合物(I)」)，

其中

R¹係視需要經取代之環狀基，以及

R²係視需要經取代之環狀基。

[2]根據上述[1]之化合物或鹽，該化合物係由式(I’)表示，

其中每一符號係如上述[1]中所定義。

[3]根據上述[1]之化合物或鹽，其中

R¹係

(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，

(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、(ii)氰基、及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，

(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基，或

(4)3員至8員單環非芳族雜環基，以及

R²係

(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，

(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，

(4)3員至8員單環非芳族雜環基。

[4]根據上述[1]之化合物或鹽，其中

R¹係

(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，或

(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基，以及

R²係

(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，或

(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基。

[5]根據上述[1]之化合物或鹽，其中

R¹係

(1)C_3-10環烷基，或

(2)視需要經1至3個鹵素原子取代之6員單環芳族雜環基，以及

R²係

(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基，或

(2)視需要經1至3個鹵素原子取代之6員單環芳族雜環基，

[6]6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽。

[7]6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽。

[8]2-[(1R,2R)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽。

[9]一種藥劑，其包含根據上述[1]之化合物或鹽。

[10]根據上述[9]之藥劑，其係組蛋白去乙醯酶6抑制劑。

[11]根據上述[9]之藥劑，其係用於預防或治療阿茲海默症或進行性核上神經麻痺症之劑。

[12]根據上述[1]之化合物或其鹽，其係用於預防或治療阿茲海默症或進行性核上神經麻痺症。

[13]一種於哺乳動物抑制組蛋白去乙醯酶6之方法，其係包括投予有效量的根據上述[1]之化合物或其鹽至該哺乳動物。

[14]一種預防或治療哺乳動物之阿茲海默症或進行性核上神經麻痺症的方法，其係包括投予有效量的根據上述[1]之化合物或其鹽至該哺乳動物。

[15]一種根據上述[1]之化合物或鹽之用途，係用於製造用以預防或治療阿茲海默症或進行性核上神經麻痺症之劑。

化合物(I)具有HDAC6抑制活性，並且可用於治療包括神經退行性疾病(阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等)之中樞神經系統疾病等。

圖1係顯示藉由實施例1之化合物之小鼠腦內經乙醯化微管蛋白增加的圖。縱軸係相對微管蛋白乙醯化程度，並且橫軸係劑量(mg/kg)。

圖2係顯示藉由實施例3之化合物之小鼠腦內經乙醯化微管蛋白增加的圖。縱軸係相對微管蛋白乙醯化程度，並且橫軸係劑量(mg/kg)。

圖3係顯示藉由實施例5之化合物之小鼠腦內經乙醯化微管蛋白增加的圖。縱軸係相對微管蛋白乙醯化程度，並且橫軸係劑量(mg/kg)。

圖4係顯示藉由實施例1之化合物於小鼠體內之認知改善作用的圖。縱軸係相新穎性鑒別力之相對探索時間(%)，並且橫軸係劑量(mg/kg)。

圖5係顯示藉由實施例3之化合物於小鼠體內之認知改善作用的圖。縱軸係相新穎性鑒別力相對探索時間(%)，並且橫軸係劑量(mg/kg)。

本發明係於下文中詳細闡述。

闡述了可用於式(I)中之每一符號的定義。

R¹與R²係相同或不同，且各自係視需要經取代之環狀基。「視需要經取代之環狀基」中「環狀基」之實例包括烴環基和雜環基。

「烴環基」之實例包括C_3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基等)、C_3-10環烯基(例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)、C_6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基)等。

「雜環基」之實例包括(i)芳族雜環基，(ii)非芳族雜環基，及(iii)7員至10員橋聯雜環基，各自含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除了碳原子以外之環構建原子。

「芳族雜環基」之實例包括5員至14員(較佳5員至10員)芳族雜環基，其係含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除了碳原子以外之環構建原子。

「芳族雜環基」之較佳實例包括5員或6員單環芳族雜環基諸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑及、

唑基、異

唑基、吡啶基、吡

基、嘧啶基、嗒

基、1,2,4-

二唑基、1,3,4-

二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三

基等；以及

8員至14員稠合多環(較佳雙環或三環)芳族雜環基，諸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并異

唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡

基、吡唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、

唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三

基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡

噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔

基、

啶基、喹

啉基、喹唑啉基、

啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡

基、啡噻

基、啡

基等。

「非芳族雜環基」之實例包括3員至14員(較佳4員至10員)非芳族雜環基，其係含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除了碳原子以外之環構建原子。

「非芳族雜環基」之較佳實例包括3員至8員單環非芳族雜環基，諸如氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑咻基、咪唑啶基、

唑啉基、

唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噻唑基、四氫

唑基、四氫異

唑基、哌啶基、哌

基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒

基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基等；以及

9員至14員融合多環(較佳雙環或三環)非芳族雜環基，諸如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并

唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮雜環庚烯基、四氫喹

啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻

基、六氫啡

基、四氫呔

基、四氫

啶基、四氫喹唑啉基、四氫

啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡

基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基等。

「7員至10員橋聯雜環基」之較佳實例包括奎寧環基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚基。

藉由R¹或R²表示之「視需要經取代之環狀基」的實例包括視需要具有選自下列取代基群A之取代基的環狀基。

「視需要經取代之環狀基」中之取代基數目係例如1至3。當取代基之數目係二或更多時，則各取代基可係相同或不同。

[取代基群A]

(1)鹵素原子(例如，氟、氯、溴、碘)，

(2)硝基，

(3)氰基，

(4)側氧基，

(5)羥基，

(6)視需要經鹵化之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基)，

(7)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，

(8)C_7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，

(9)5員至14員芳族雜環氧基(例如，吡啶氧基)，

(10)3員至14員非芳族雜環氧基(例如，嗎啉氧基、哌啶氧基)，

(11)C_1-6烷基-羰氧基(例如，乙醯氧基、丙醯氧基)，

(12)C_6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)，

(13)C_1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，

(14)單或二C_1-6烷基-胺甲醯氧基(例如，甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)，

(15)C_6-14芳基-胺甲醯氧基(例如，苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)，

(16)5員至14員芳族雜環基羰氧基(例如，菸鹼醯氧基)，

(17)3員至14員非芳族雜環基羰氧基(例如，嗎啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，

(18)視需要經鹵化之C_1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，

(19)視需要經C_1-6烷基取代之C_6-14芳基磺醯氧基(例如，苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，

(20)視需要經鹵化之C_1-6烷硫基(例如，甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基)，

(21)5員至14員芳族雜環基(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、

唑基、異

唑基、吡啶基、吡

基、嘧啶基、嗒

基、1,2,4-

二唑基、1,3,4-

基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并異

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡

基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、

唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三

基、萘并[2,3-b]噻吩基、啡

基、

啶基、喹

啉基、喹唑啉基、

啉基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡

基、啡噻

基、啡

基)，

(22)3員至14員非芳族雜環基(例如，氮雜環丙基、氧雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、

唑啉基、

唑基、四氫異

唑基、哌啶基、哌

基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、氮雜環庚烯基、氧雜環庚基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑、二氫苯并

啉基、四氫啡啶基、六氫啡噻

基、六氫啡

基、四氫呔

基、四氫

啶基、四氫喹唑啉基、四氫

啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫啡

基、四氫硫雜蒽基、八氫異喹啉基)，

(23)甲醯基，

(24)羧基，

(25)視需要經鹵化之C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基)，

(26)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基)，

(27)5員至14員芳族雜環基羰基(例如，菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基、呋喃甲醯基)，

(28)3員至14員非芳族雜環基羰基(例如，嗎啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基)，

(29)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基)，

(30)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，

(31)C_7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，

(32)胺基甲醯基，

(33)胺硫甲醯基，

(34)單-或二-C_1-6烷基-胺基甲醯基(例如，甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲醯基、N-乙基-N-甲基胺基甲醯基)，

(35)C_6-14芳基-胺基甲醯基(例如，苯基胺基甲醯基)，

(36)5員至14員芳族雜環基胺基甲醯基(例如，吡啶基胺基甲醯基、噻吩基胺基甲醯基)，

(37)3員至14員非芳族雜環基胺基甲醯基(例如，嗎啉基胺基甲醯基、哌啶基胺基甲醯基)，

(38)視需要經鹵化之C_1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基)，

(39)C_6-14芳基磺醯基(例如，苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基)，

(40)5員至14員芳族雜環基磺醯基(例如，吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，

(41)視需要經鹵化之C_1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)，

(42)C_6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，

(43)5員至14員芳族雜環基亞磺醯基(例如，吡啶基亞磺醯、噻吩基亞磺醯基)，

(44)胺基，

(45)單-或二-C_1-6烷基胺基(例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，

(46)單-或二-C_6-14芳基胺基(例如，苯基胺基)，

(47)5員至14員芳族雜環基胺基(例如，吡啶基胺基)，

(48)C_7-16芳烷基胺基(例如，苄基胺基)，

(49)甲醯基胺基，

(50)C_1-6烷基-羰基胺基(例如，乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，

(51)(C_1-6烷基)(C_1-6烷基-羰基)胺基(例如，N-乙醯基-N-甲基胺基)，

(52)C_6-14芳基-羰基胺基(例如，苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，

(53)C_1-6烷氧基-羰基胺基(例如，甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，

(54)C_7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如，苄氧基羰基胺基)，

(55)C_1-6烷基磺醯基胺基(例如，甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，

(56)視需要經C_1-6烷基取代之C_6-14芳基磺醯基胺基(例如，苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，

(57)視需要經鹵化之C_1-6烷基(例如，甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基)，

(58)C_2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基)，

(59)C_2-6炔基(例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基)，

(60)C_3-10環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基)，

(61)C_3-10環烯基(例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基)，以及

(62)C_6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基)。

R¹較佳係

(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，

(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，以及

(iii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)，

(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)，以及

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(4)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)。

R¹更佳係

(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，或

(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)。

R¹特佳係

(1)C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，或

(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)。

R²較佳係

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及

(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)，

(3)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(4)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)。

R²更佳係

(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及

(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)，或

(2)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)。

R²特佳係

(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，或

(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代之6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)。

較佳之化合物係化合物(I)，其中

R¹係

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，以及

基、嗒

基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(4)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)，以及

R²係

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(4)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)。

更佳之化合物係化合物(I)，其中

R¹係

基、嗒

基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，以及

R²係

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)。

特佳之化合物係化合物(I)，其中

R¹係

(1)C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，或

基、嗒

基)，以及

R²係

化合物(I)之組態較佳係藉由式(I’)表示：

其中每一符號係如上文定義，

(後文中有時指稱為「化合物(I’)」)。

作為化合物(I)之具體實施態樣，係例示下列化合物(化合物(I’-1)及化合物(I’-2))。

化合物(I’-1)

化合物(I’)，其中

R¹係視需要經取代之烴環基，以及

R²係視需要經取代之烴環基。

化合物(I’-1a)

化合物(I’)，其中

R¹係

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(ii)氰基，以及

(iii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)，以及

R²係

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及

(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如甲基)。

化合物(I’-1b)

化合物(I’)，其中

R¹係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，以及

R²係視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，以及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基。

化合物(I’-1c)

化合物(I’)，其中

R¹係C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)，

以及

R²係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)。

化合物(I’-2)

化合物(I’)，其中

R¹係視需要經取代之雜環基，以及

R²係視需要經取代之雜環基。

化合物(I’-2a)

化合物(I’)，其中

R¹係

(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(2)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)，以及

R²係

(1)視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)

(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，

(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，或

(2)3員至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫吡喃基)。

化合物(I’-2b)

化合物(I’)，其中

R¹係視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，以及(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)，以及

R²係視需要經1至3個選自下列者之取代基取代的5員或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，以及(iii)C_1-6烷氧基(例如，乙氧基)。

化合物(I’-2c)

化合物(I’)，其中

R¹係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基、吡

基、嗒

基)，以及

R²係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代之6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基、嘧啶基)。

化合物(I)之具體實例包括實施例1至150之化合物。其中，化合物(I)較佳係

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例1)或其鹽，

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例3)或其鹽，

2-[(1R,2R)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例5)或其鹽，

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例7)或其鹽，或

2-[(1R,2S)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例9)或其鹽，

更佳地

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例3)或其鹽，或

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例5)或其鹽。

當化合物係(I)鹽之形式時，其實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼之鹽、與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。金屬鹽之較佳實例包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺、N,N'-二苄基伸乙二胺等。與無機酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。與有機酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。與鹼性胺基酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等。與酸性胺基酸之鹽的較佳實例包括與下列之鹽：天冬胺酸、麩胺酸等。

其中，藥學上可接受之鹽係較佳者。例如，當化合物具有酸性官能基時，其實例包括無機鹽諸如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等；而當化合物具有鹼性官能基時，其實例包括與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽，以及與有機酸諸如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等之鹽。

[製備方法]

化合物(I)之製備方法係解釋於下。

於下列製備方法中使用之原材料化合物及試劑以及每一步驟中獲得之化合物可各自為鹽之形式，並且此類鹽之實例包括彼等類似於化合物(I)之鹽者等。

當每一步驟中獲得之化合物係游離形式時，其可根據本身已知之方法轉化為目標鹽。當每一步驟中獲得之化合物係鹽之形式時，其可根據本身已知之方法轉化為游離形式或其他鹽。

每一步驟中獲得之化合物可作為反應混合物或作為粗產物直接用於下一反應中。或者，每一步驟中獲得之化合物可根據本身已知之方法從反應混合物中分離並純化，該方法係例如分離手段諸如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、層析等。

當每一步驟中使用之原材料化合物及試劑係可商業獲得時，可直接使用該可商業獲得之產品。

於每一步驟之反應中，儘管反應時間係依據所使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為1分鐘至48小時，較佳係10分鐘至8小時，除非另外指定。

於每一步驟之反應中，儘管反應溫度係依據所使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為-78℃至300℃，較佳想-78℃至150℃，除非另外指定。

於每一步驟之反應中，儘管反應壓力係依據所述使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為1atm至20atm，較佳係1atm至3atm，除非另外指定。

微波合成儀諸如Biotage製造之Initiator等可用於每一步驟之反應。儘管反應溫度係依據所使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為室溫至300℃，較佳想50℃至250℃，除非另外指定。儘管反應時間係依據所使用之試劑及溶劑之種類而變，但其通常為1分鐘至48小時，較佳係1分鐘至8小時，除非另外指定。

於每一步驟之反應中，相對於受質，該試劑係以0.5當量至20當量，較佳0.8當量之5當量之量使用，除非另外指定。當該試劑用作觸媒時，相對於受質，該試劑係以0.001當量至1當量，較佳0.01當量至0.2當量之量使用。當該試劑用作反應溶劑時，該試劑係以溶劑量使用。

除非另外指定，否則每一步驟之反應係於無溶劑下實施，或藉由將原材料化合物溶解或分散於合適溶劑中而實施。溶劑之實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列溶劑。

醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇等；

醚類：乙醚、二苯醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；

芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；

飽和烴類：環己烷、己烷等；

醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等；

鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；

腈類：乙腈等；

亞碸類：二甲基亞碸等；

芳族有機鹼類：吡啶等；

酐類：乙酸酐等；

有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；

無機酸類：鹽酸、硫酸等；

酯類：乙酸乙酯等；

酮類：丙酮、甲乙酮等；

水。

上述溶劑可以其兩個或更多個種類的適宜比率之混合物使用。

當鹼用於每一步驟之反應時，其實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列鹼。

無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸銫、乙酸鉀等；

有機鹼類：三乙胺、二乙胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；

金屬烷氧化物類：乙氧化鈉、第三丁氧化鉀等；

鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；

金屬胺化物類：胺化鈉、二異丙基胺化鋰、六甲基二矽胺化鋰等；

有機鋰類：正丁基鋰等。

當酸或酸觸媒用於每一步驟之反應時，其實例包括彼等揭示於實施例中者以及下列酸及酸觸媒。

無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；

有機酸類：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；

路易士酸：三氟化硼乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。

除非另外指定，否則每一步驟之反應係根據本身已知之方法實施，例如，揭示於日本化學會編撰之「實驗化學講座(第五版)」第13至19卷(Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.))、日本化學會編撰之「新實驗化學講座」第14至15卷(Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.))、「精細有機化學(修正第二版)」(Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo))、「有機命名反應，反應機制與實質(修正版)」(Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha))、「有機合成(合訂本)」第I至VII卷(ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.))、「現代實驗室有機合成，標準實驗過程彙編」(Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY))、「雜環化學總論」第1至14卷(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan))、「命名反應於有機合成中之策略性應用」(Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(Kiyoshi Tomioka譯，Kagakudojin))、「有機轉化總論」(Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.),1989)等中之方法或揭示於實施例中之方法。

於每一步驟中，官能基之保護或去保護反應係根據本身已知之方法實施，例如，揭示於「有機合成中之保護基(第四版)」(“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts))、「保護基(第三版)」(“Protecting Groups 3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski))等中之方法或揭示於實施例中之方法。

用於醇等之羥基及酚系羥基的保護基之實例包括醚型保護基，諸如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚等；羧酸酯型保護基，諸如乙酸酯等；磺酸酯型保護基，諸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保護基，諸如第三丁基碳酸酯等等。

用於醛之羰基的保護基之實例包括縮醛型保護基，諸如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基，諸如1,3-二

烷等等。

用於酮之羰基的保護基之實例包括縮酮型保護基，諸如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基，諸如1,3-二

烷等；肟型保護基，諸如O-甲基肟等；腙型保護基，諸如N,N-二甲基腙等等。

用於羧基的保護基之實例包括酯型保護基，諸如甲酯等；醯胺型保護基，諸如N,N-二甲基醯胺等等。

用於巰基的保護基之實例包括醚型保護基，諸如苄基硫醚等；酯型保護基，諸如硫乙酸酯、硫碳酸酯、胺硫甲酸酯等等。

用於胺基及芳族雜環諸如咪唑、吡咯、吲哚等的保護基之實例包括胺基甲酸酯型保護基，諸如胺基甲酸苄酯等；醯胺型保護基，諸如乙醯胺等；烷基胺型保護基，諸如N-三苯基甲胺等；磺醯胺型保護基，諸如甲磺醯胺等等。

該保護基可根據本身已知之方法去除，例如，藉由採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、氟化四丁基銨、乙酸鈀、鹵化三烷基矽(例如，碘化三甲基矽、溴化三甲基矽)等之方法、還原方法等。

當於每一步驟中實施還原反應時，所使用之還原劑的實例包括金屬氫化物，諸如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化四甲基銨等；硼烷類，諸如硼烷四氫呋喃複合物等；雷氏(Raney)鎳；雷氏鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。當還原碳-碳雙鍵或參鍵時，可採用使用觸媒諸如鈀碳、Lindlar氏觸媒等的方法。

當於每一步驟中實施氧化反應時，所使用的氧化劑之實例包括過氧化物，諸如間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、過氧第三丁基等；過氯酸鹽，諸如過氯酸四丁基銨等；氯酸鹽，諸如氯酸鈉等；亞氯酸鹽，諸如亞氯酸鈉等；過碘酸鹽，諸如過碘酸鈉等；高價態碘試劑，諸如亞碘醯苯等；含錳試劑，諸如二氧化錳、高錳酸鉀等；鉛類，諸如四乙酸鉛等；含鉻試劑，諸如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、Jones氏試劑等；鹵素化合物，諸如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。

當於每一步驟中實施自由基環化反應時，所使用的自由基起始劑的實例包括偶氮化合物，諸如偶氮雙異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基起始劑，諸如4-4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；於空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯等。所使用的自由基試劑之實例包括三丁基錫烷、參(三甲基矽基)矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。

當於每一步驟中實施Wittig反應時，所使用的Wittig試劑之實例包括亞烷基膦烷。亞烷基膦烷可根據本身已知之方法製備，例如，藉由令鏻鹽與強鹼反應。

當於每一步驟中實施Horner-Emmons反應時，所使用的試劑之實例包括膦乙酸酯，諸如二甲基膦乙酸甲酯、二乙基膦乙酸乙酯等；以及鹼類，諸如鹼金屬氫化物、有機鋰等。

當於每一步驟中實施Friedel-Crafts反應時，所使用的試劑之實例包括路易士酸與醯氯之組合或路易士酸與烷基化劑(例如，烷基鹵化物、醇、烯等)之組合。或者，亦可使用有機酸或無機酸來代替路易士酸，並且亦可使用酐諸如乙酸酐等來代替醯氯。

當於每一步驟中實施芳族親核取代反應時，親核劑(例如，胺、咪唑等)及鹼(例如，有機鹼等)係用作試劑。

當於每一步驟中實施藉由碳陰離子進行之親核加成反應、藉由碳陰離子進行之親核1,4-加成反應(Michael加成反應)或藉由碳陰離子進行之親核取代反應時，所使用的用於生成碳陰離子之鹼之實例包括有機鋰、金屬烷氧化物、無機鹼、有機鹼等。

當於每一步驟中實施Grignard反應時，所使用的Grignard試劑之實例包括鹵化芳基鎂，諸如溴化苯基鎂等；以及鹵化烷基鎂，諸如溴化甲基鎂等。Grignard試劑可根據本身已知之方法製備，例如，藉由令烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂或氯化異丙基鎂-氯化鋰錯合物於作為溶劑之醚、四氫呋喃等中反應。

當於每一步驟中實施Knoevenagel縮合反應時，具有兩個拉電子基的活化亞甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)及鹼(例如，有機鹼、金屬烷氧化物、無機鹼)係用作試劑。

當於每一步驟中實施Vilsmeier-Haack反應時，磷醯氯及醯胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)係用作試劑。

當於每一步驟中實施醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，所使用的疊氮化劑之實例包括疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基疊氮矽烷、疊氮化鈉等。例如，對於醇之疊氮化反應，可採用使用疊氮磷酸二苯酯及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基疊氮矽烷及路易士酸的方法、使用疊氮磷酸二苯酯、三苯基膦及偶氮二羧酸酯的方法等。

當於每一步驟中實施還原性胺化反應時，所使用的還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸等。當受質為胺化合物時，所使用的羰基化合物之實例包括多聚甲醛、醛類諸如乙醛等、以及酮類諸如環己酮等。當受質為羰基化合物時，所使用的胺之實例包括氨、一級胺類諸如甲胺等；二級胺類諸如二乙胺等等。

當於每一步驟中實施Mitsunobu反應時，偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦係用作試劑。

當於每一步驟中實施酯化反應、醯胺化反應或脲化反應時，所使用的試劑之實例包括醯鹵，諸如醯氯、醯溴等；活化之羧酸，諸如酐、活化之酯、硫酸酯等。羧酸的活化劑之實例包括碳二亞胺縮合劑，諸如，1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)等；三

縮合劑，諸如n-水合氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三

-2-基)-4-甲基嗎啉鎓(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑，諸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；疊氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(Mukaiyama試劑)；亞硫醯氯；鹵甲酸低級烷基酯，諸如氯甲酸乙酯等；六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子(HATU)；硫酸；其組合等。當使用碳二亞胺縮合劑時，可將添加劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等加入反應體系中。

當於每一步驟中實施偶合反應時，所使用的金屬觸媒之實例包括鈀化合物，諸如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二(苯亞甲基)丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等；鎳化合物，諸如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物，諸如氯化參(三苯基膦)銠(III)等；鈷化合物；銅化合物，諸如氧化銅、碘化銅(I)等；鉑化合物等。此外，可將鹼加入反應體系中，其實例包括無機鹼等。

當於每一步驟中實施硫羰基化反應時，五硫化二磷典型係用作硫羰基化劑。或者，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑(例如，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson試劑)等)替代五硫化二磷。

當於每一步驟中實施鹵化反應時，所使用的鹵化劑之實例包括N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯、三氯異氰尿酸等。此外，可藉由令自由基起始劑諸如熱、光、過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈等經歷該反應體系反應而將該反應加速。

當於每一步驟中實施羥基之鹵化反應時，所使用的鹵化劑之實例包括氫鹵酸鹽及無機酸之醯鹵，詳而言，對於氯化之鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷等；對於溴化之48%氫溴酸等。此外，可採用藉由令醇與三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳等反應而產生烷基鹵化物的方法。或者，亦可採用經由兩個步驟產生烷基鹵化物的方法，該兩個步驟包括將醇轉化為相對應之磺酸酯，然後將該磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應。

當於每一步驟中實施Arbuzov反應時，所使用的試劑之實例包括烷基鹵化物，諸如溴乙酸乙酯等；以及亞磷酸酯，諸如亞磷酸三乙酯、亞磷酸三異丙酯等。

當於每一步驟中實施磺酸酯化反應時，所使用的磺酸化劑之實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。

當於每一步驟中實施水解反應時，酸或鹼係用作試劑。對於第三丁酯之酸水解反應，可加入甲酸、三乙基矽烷等以還原性地捕獲作為副產物之第三丁基陽離子。

當於每一步驟中實施脫水反應時，所使用的脫水劑之實例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。

當於每一步驟中實施烷基化反應時，親電劑(例如，烷基鹵化物等)及鹼(例如，有機鹼、無機鹼、金屬烷氧化物、金屬胺化物等)係用作試劑。

當於每一步驟中實施氰化反應時，所使用的試劑之實例包括金屬氰化物，諸如氰化銅、氰化鉀等。

化合物(I)可根據下列反應式1或反應式2中顯示之製備方法製備。反應式之化學式中的每一符號係如上文定義，除非另外指定。

此外，化合物(I)可藉由單獨地實施保護反應、去保護反應、醯胺化反應、磺醯胺化反應、脲化反應、胺基甲醯化反應、烷基化反應、Mitsunobu反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、鹵化反應、偶合反應、藉由碳陰離子進行之親核加成反應、Grignard反應、脫氧氟反應、脫水反應等或組合實施其兩者或更多者而製備。

下述化合物(Ia)(化合物(I)，其中，R¹係R^1a)可根據下列反應1中顯示之方法製備。R^1a係視需要經取代之環丙基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之5員或6員單環芳族雜環基。其他符號係如上文定義。

化合物(4)可藉由令化合物(2)經歷與化合物(3)於一氧化碳氣氛下使用鈀觸媒進行偶合反應而製備。鈀觸媒之實例包括4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(別名：Xantphos)與雙(二(苯亞甲基)丙酮)鈀(0)之組合等。鹼之實例包括N,N-二環己基甲胺。

化合物(7)可藉由令化合物(6)進行脫水環化反應而製備。Burgess試劑或對甲苯磺醯氯與鹼之組合係用作試劑。鹼之實例包括上述有機鹼(例如，N,N-二異丙基乙胺、三乙胺等)。

化合物(12)可藉由令化合物(9)、化合物(10)及化合物(11)進行三組分縮合反應而製備。所使用的試劑之實例包括甲酸。

化合物(14)可藉由令化合物(12)與化合物(13)進行Stetter反應而製備。溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓及鹼係用作試劑。鹼之實例包括三乙胺。

化合物(15)可藉由令化合物(14)進行還原反應而製備。所使用的試劑之實例包括硼氫化鈉及三(第二丁基)硼氫化鉀。關於產物之立體異構物的比率，僅獲得了顯示於下之反式(15a)，或者獲得了顯示於下之反式(15a)與順式(15b)的混合物(該式之立體化學係相對組態)。

化合物(Ia)可藉由令化合物(16)與化合物(8)進行烷基化反應，之後進行環化反應而製備。環化反應在烷基化反應之後，但可以多個階段實施。在這種情況下，環化反應可於鹼性或酸性條件下實施。鹼之實例包括三乙胺、DIPEA、乙酸鉀等。所使用的酸之實例包括乙酸等。

下述化合物(Ib)(化合物(I)，其中，R¹係R^1b)可根據下列反應2中顯示之方法從化合物(17)製備。R^1b係視需要經取代之環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之5員或6員單環芳族雜環基、或視需要經取代之3員或8員單環非芳族雜環基。X係鹵素原子。其他符號係如上文定義。

化合物(23)可藉由令化合物(22)進行還原反應而製備。所使用的試劑之實例包括硼氫化鈉及三(第二丁基)硼氫化鉀。或者，亦可使用三異丙氧化鋁及2-丙醇之組合。關於產物之立體異構物的比率，僅獲得了顯示於下之反式(23a)，或者獲得了顯示於下之反式(23a)與順式(23b)的混合物(該式之立體化學係相對組態)。

化合物(In)可藉由令化合物(24)與化合物(8)進行烷基化反應，之後進行環化反應而製備。環化反應在烷基化反應之後，但可以多個階段實施。在這種情況下，環化反應可於鹼性或酸性條件下實施。鹼之實例包括三乙胺、DIPEA、乙酸鉀等。所使用的酸之實例包括乙酸等。

於每一製備方法中用作原材料之化合物(2)、(3)、(9)、(10)、(11)、 (13)、(17)、(18)、(20)及(21)可係容易商業獲得或可根據本身已知之方法製備。

就化合物(I)之組態異構物(E形式、Z形式)而言，當出現異構化時，可例如根據傳統分離手段諸如萃取、再結晶、蒸餾、層析等予以分離並純化以獲得純化合物。此外，亦可藉由根據揭示在日本化學會編撰之「新實驗化學講座(十四)」(Shin Jikken Kagaku Kouza 14)第251至253或日本化學會編撰之「實驗化學講座(十九)(第四版)」(4th Edition Jikken Kagalku Kouza 19)第273至274頁中之方法或與其類似之方法，使用加熱、酸觸媒、過渡金屬錯合物、金屬觸媒、自由基觸媒、光照射、強鹼觸媒等獲得相對應之純異構物。

依據取代基之種類，化合物(I)含有立體異構物，並且每一立體異構物及其混合物係涵蓋於本發明中。

化合物(I)可係水合物或非水合物。

當藉由上述反應獲得作為游離形式之目標產物時，可根據傳統方法將其轉化為鹽；或當獲得作為鹽之目標產物時，可根據傳統方法將其轉化為游離形式或其他鹽。如是獲得之化合物(I)亦可根據已知方法諸如相轉移、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等從反應混合物分離並純化。

當化合物(I)含有組態異構物、非鏡像異構物、構型異構物等時，若需要，可根據上述分離及純化方法分離每一者。此外，當化合物(I)係外消旋形式、d形式及l形式時，可根據傳統光學離析諸如製備型高效液相層析術(製備型HPLC)、超臨界液體層析術(製備型SFC)等分離。

如是獲得之化合物(I)、該化合物之其他反應中間產物及其起始化合物可根據本身已知之方法從反應混合物分離並純化，該方法係例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析術 (製備型HPLC)、中壓製備型液相層析術(中壓製備型LC)等。

化合物(I)之鹽可根據本身已知之方法製備。例如，當化合物(I)係鹼性化合物時，其可藉由加成無機酸或有機酸而製備；或當化合物(I)係酸性化合物時，藉由加成有機鹼或無機鹼而製備。

當化合物(I)包含光學異構物時，每一光學異構物及其混合物係涵蓋於本發明中，並且，若需要，此等異構物可根據本身已知之方法進行光學離析或可獨立製備。

化合物(I)可係晶體。

化合物(I)之晶體可根據本身已知之結晶方法製備。

結晶方法之實例包括從溶液結晶之方法、從蒸氣結晶之方法、從熔體結晶之方法等。

「從溶液結晶之方法」典型係藉由變動涉及化合物溶解度(溶劑組成、pH、溫度、離子強度、氧化還原狀態等)中之參數或溶劑量而將非飽和狀態轉變為過飽和狀態的方法。其具體實例包括濃縮法、慢冷法、反應法(擴散法、電解法)、水熱生長法、助熔劑法等。所使用的溶劑之實例包括芳族烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵烴類(例如，二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴類(例如，己烷、庚烷、環己烷等)、醚類(例如，乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二

烷等)、腈類(例如，乙腈等)、酮類(例如，丙酮等)、亞碸類(例如，二甲基亞碸等)、醯胺類(例如，N,N-二甲基甲醯胺等)、酯類(例如，乙酸乙酯、乙酸異丙酯等)、醇類(例如，甲醇、乙醇、2-丙醇等)、水等。此等溶劑係單獨使用，或兩者或更多種以合適比率(例如，1：1至1：100(體積比))組合使用。若必要，可使用晶種。

「從蒸氣結晶之方法」係，例如，汽化法(密封管法、氣流法)、氣相反應法、化學運送法等。

「從熔體結晶之方法」係，例如，常規凍結法(提拉法、溫度梯度法、Bridgman法)、區域熔融法(區域流平法、浮動區域法)、特殊生長法(VLS法、液相磊晶法)等。

結晶方法之較佳實例包括具有以下步驟的方法等：於20℃至120℃，將化合物(I)溶解於合適溶劑(例如，醇類，諸如甲醇、乙醇等)中，以及將所得溶液冷卻至不高於溶解溫度之溫度(例如，0至50℃，較佳0至20℃)。

如是獲得之本發明晶體可藉由例如過濾等分離。

所得晶體之分析方法通常係藉由粉末X射線繞射進行之晶體分析方法。作為確定晶體取向之方法，亦可使用機械方法或光學方法等。

藉由上述製備方法獲得之化合物(I)的晶體可具有高純度、高品質及低吸濕性，即使於常規條件下長期保存之後可仍不變性，並且可預期傑出之安定性。此外，其生物學特性(例如，藥物動力學(吸收、分佈、代謝、排洩)、效力表現等)亦可係傑出，並且極其可用作藥劑。

化合物(I)可係前驅藥。化合物(I)之前驅藥意指在活體內於生理條件下由於酵素、胃酸等之反應而轉化為化合物(I)的化合物，換言之，藉由酶促氧化、還原、水解等轉化為化合物(I)的化合物；藉由胃酸等所致之水解轉化為化合物(I)的化合物。化合物(I)之前驅藥的實例包括藉由令化合物(I)之胺基進行醯化、烷基化或磷酸化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)中之胺基進行二十二烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環己烯-4-基)甲氧羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化或第三丁基化而獲得之化合物)；藉由令化合物(I)中之羥基進行醯化、烷基化、磷酸化或硼化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)之羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化而獲得之化合物)；藉由令化合物(I)之羧基進行酯化或醯胺化而獲得之化合物(例如，藉由令化合物(I)之羧基進行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環己烯-4-基)甲酯化、環己基氧羰基乙酯化或甲基醯胺化而獲得之化合物)等。此等化合物可根據本身已知之方法從化合物(I)製備。

化合物(I)之前驅藥亦可係如廣川書店於1990年印行之「醫藥品之開發」(IYAKUHIN no KAIHATSU)(藥學分冊)第7卷第163-198頁「分子設計」中揭示之於生理條件下轉化為化合物(I)者。

於本說明書中，化合物(I)及化合物(I)之前驅藥有時係統稱縮寫為「本發明之化合物」。

化合物(I)可係水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。

此外，化合物(I)可係經同位素(例如，²H、³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I)等標記或取代之化合物。例如，經同位素標記或取代之化合物可作為示蹤劑(PET示蹤劑)用於正電子發射斷層攝影術(PET)中，並且可用於醫學診斷等領域。

化合物(I)亦涵蓋氘代形式，其中¹H被轉化為²H(D)。

化合物(I)亦涵蓋其互變異構物。

化合物(I)可係藥學上可接受之共晶體或其鹽。共晶體或其鹽意指於室溫下由兩種或更多種特殊固體構建之晶形物質，各具有不同之物理學特性(例如，結構、熔點、熔解熱、吸濕性、溶解度及安定性)。共晶體或其鹽可根據本身已知之共結晶方法製備。

化合物(I)亦可用作PET示蹤劑。

由於本發明之化合物具有傑出之HDAC抑制性作用，較佳係第II類HDAC抑制性作用，更佳係HDAC6抑制性作用，其亦可用作基於此作用之安全藥劑。

例如，可預期本發明之含有本發明化合物的藥劑顯示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、血液毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)，並且作為預防性或治療性藥劑用於哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人)之HDAC相關疾病，較佳係用於第II類HDAC相關疾病，更佳係用於HDAC6相關疾病，更具體而言，用於下述(1)至(7)中揭示之疾病。

特別地，可預期本發明之化合物顯示低遺傳毒性，因此，可預期本發明之藥劑顯示低遺傳毒性。

(1)炎症性疾病(例如，急性胰炎、慢性胰炎、哮喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化、炎症性骨病、炎症性肺病、炎症性腸病、乳糜瀉、肝炎、全身性炎症性應答症候群(SIRS)、術後或創傷後炎症、肺炎、腎炎、腦膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜損傷、脊椎炎、關節炎、皮炎、慢性肺炎、支氣管炎、肺梗塞、矽肺病、肺結節病、糖尿病腎病變、眼色素層炎、化膿性汗腺炎等)，

(2)自體免疫疾病(例如，類風濕性關節炎、銀屑病、炎症性腸病(例如，Crohn氏病、潰瘍性結腸炎等)、Sjogren氏症候群、Behcet氏病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、Castleman氏病、僵直性脊柱炎、多發性肌炎、皮肌炎(DM)、結節性多動脈炎(PN)、混合型結締組織疾病(MCTD)、硬皮症、深在性紅斑狼瘡、慢性甲狀腺炎、Graves氏病、自體免疫性胃炎、第I型糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、天疱瘡、慢性活動型肝炎、重症肌無力、移植物抗宿主疾病、Addison氏病、免疫應答異常、關節炎、皮炎、放射性皮炎、原發性膽汁性肝硬化等)，

(3)骨關節退行性疾病(例如，類風濕性關節炎、骨質疏鬆症、骨關節炎等)，

(4)腫瘤病(例如，惡性腫瘤、血管生成性青光眼、嬰兒型血管瘤、多發性骨髓瘤、慢性肉瘤、轉移性黑色素瘤、Kaposi氏肉瘤、血管增生、惡病體質、乳癌之轉移、癌症(例如，大腸直腸癌(例如，家族性大腸直腸癌、遺傳性非息肉症大腸直腸癌、胃腸道間質瘤等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤等)、間皮瘤、胰癌(例如，胰導管癌等)、胃癌(例如，乳頭狀腺癌、黏膜腺癌、腺鱗癌等)、乳癌(例如，浸潤性導管癌、原位導管癌、炎症性乳癌等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低惡性潛在性腫瘤等)、前列腺癌(例如，激素依賴性前列腺癌、非激素依賴性前列腺癌等)、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、甲狀腺癌(例如，髓質性甲狀腺癌等)、腎癌(例如，腎細胞癌、腎及尿道之移行細胞癌等)、子宮頸癌、腦部腫瘤(例如，松果體星形細胞瘤、毛狀星形細胞瘤、瀰漫星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤等)、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血液癌症等，包括多發性骨髓瘤、腦垂體腺瘤、神經膠質瘤、聽神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、咽癌、喉頭癌、舌癌、胸腺瘤、食道癌、十二指腸癌、大腸直腸癌、直腸癌、肝癌、胰內分泌腫瘤、膽管癌、膽囊癌、陰莖癌、尿道癌、睪丸腫瘤、陰門癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、子宮癌、絨毛膜病、陰道癌、皮膚癌、類真菌黴菌病、基底細胞腫瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、Hodgkin氏病、骨髓發育不良症候群、成人T細胞白血病、慢性骨髓增生病、胰內分泌腫瘤、纖維性組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、原發灶不明之癌症)、白血病(例如，急性白血病(例如，急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病等)、骨髓發育不良症候群)、子宮肉瘤(例如，混合性中胚葉瘤、子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜間質腫瘤等)、骨髓纖維化等)，

(5)神經退行性疾病及/或中樞神經疾病

(i)精神性疾病(例如，抑鬱症、重度抑鬱症、雙極性抑鬱症、神經官能性憂鬱障礙、情緒失常(季節性情緒失調等)、復發性抑鬱症、產後抑鬱症、精神壓力障礙、抑鬱症候群、躁症、焦慮、廣泛性焦慮疾患、焦慮症候群、驚懼症、畏懼症、社會畏懼症、社交焦慮症、強迫性精神障礙、創傷後壓力症候群、創傷後精神壓力障礙、Tourette氏症候群、自閉症、自閉症譜系症候群、脆弱X染色體症候群、Rett氏症候群、適應障礙症、躁鬱症、精神官能症、思覺失調症(例如，正性症狀、負性症狀、認知症狀)、與思覺失調症相關之認知功能障礙、慢性疲勞症候群、焦慮精神官能症、強迫性神經官能症、癲癇、焦慮、焦慮心理狀態、情緒異常、循環性情感疾患、神經興奮症、昏厥、成癮、性慾減退、注意力缺陷過動症(ADHD)、重型精神病性抑鬱症、難治性重度抑鬱症、耐治療性抑鬱症、遺傳性痙攣性截癱)，

(ii)神經退行性疾病(例如，阿茲海默症、阿滋海默型失智症、阿滋海默型老年失智症、帕金森症、肌肉萎縮症、與失智症相關之帕金森症、杭丁頓氏舞蹈症、多發性梗塞失智、顳額葉性退行症(進行性核上神經麻痺症、皮質基底節退行症、與MAPT突變關聯之顳額葉性失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉性失智症、Pick氏病、嗜銀顆粒性失智症)、帕金森型失智症、Niemann-Pick症候群、唐氏病、血管型失智症、腦炎後帕金森症候群、路易氏體失智症、Rubinstein-Taybi 症候群、HIV性失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經發生性疾病(MND)、Creutzfeldt-Jakob二氏病或普里昂疾病、腦性麻痺、多發性硬化、Riley-Day症候群)，

(iii)年齡相關之認知記憶障礙(例如，年齡相關之記憶障礙、老年失智症)，

(iv)睡眠障礙(例如，內因性睡眠障礙(例如，心理生理性失眠等)、外因性睡眠障礙、晝夜節律性睡眠障礙(例如，時區改變症候群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規則之睡-醒型態、睡眠相位後移症候群、睡眠相位前移症候群、非24小時睡-醒等)、異睡症、與內部醫學或精神障礙(例如，慢性阻塞性肺病、阿茲海默症、帕金森症、腦血管性失智症、思覺失調症、抑鬱症、焦慮精神官能症)相關之睡眠障礙、精神壓力失眠、失眠、失眠性神經官能症、睡眠呼吸中止症候群)，

(v)由麻醉劑、創傷性疾病或神經退行性疾病等造成之呼吸窘迫，

(vi)創傷性腦損傷、腦中風、神經質厭食症、飲食障礙、神經性厭食症、食慾過盛、其他飲食障礙、酒精依賴、酒精濫用、酒中毒性遺忘症、酒中毒性妄想症、酒精偏愛、酒精戒斷、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒中毒性嫉妒、酒中毒性躁狂、酒精依賴性精神障礙、酒中毒性精神病、嗜藥症、恐藥症、藥物癖、藥物戒斷、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性神經病變、肥胖、糖尿病、肌痙攣、Meniere氏病、自主神經失調症、脫髮、青光眼、高血壓、心臟病、心跳過速、充血性心衰竭、換氣過度、支氣管性哮喘、睡眠呼吸中止、嬰兒猝死症候群、炎症性疾病、過敏性疾病、陽萎、更年期障礙、不孕、癌症、由HIV感染造成之免疫缺陷症候群、由壓力造成之免疫缺陷症候群、腦脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、胃潰瘍、腸躁症候群、炎症性腸病、潰瘍性結腸炎、Crohn氏病、壓力性胃腸障礙、壓力性嘔吐、胃潰瘍、腹瀉、便祕、術後腸阻塞，

(vii)疼痛(疼痛、癌痛、由炎症造成之急性疼痛、與慢性炎症相關之疼痛、術後疼痛(切口疼痛、深處疼痛、內臟痛、術後之慢性疼痛等)、肌肉疼痛(與慢性疼痛疾病相關之肌肉疼痛、肩部僵硬等)、關節痛、牙痛、顳骨下顎關節痛、頭痛(偏頭痛、緊張性頭痛、與發熱相關之頭痛、與高血壓相關之頭痛)、內臟痛(心臟痛、絞痛、腹痛、腎痛、尿道疼痛、膀胱痛)、產科及婦科疼痛(經間痛、痛經、陣痛)、神經性病變疼痛(椎間盤突出、神經根疼痛、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、腰痛等)、抗癌藥物(紫杉烷類抗癌藥(例如，紫杉醇(taxol)、多西他賽)、長春生物鹼類抗癌藥(例如，長春新鹼、長春鹼)、鉑製劑(例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、分子靶向藥物(例如，硼替佐米)等)所致之周邊神經病變(CIPN)、以及與之相關之神經症狀(化療引起之神經性病變疼痛(CINP)))，

(6)慢性心衰竭或急性心衰竭、急性失代償性心衰竭、缺血性心臟病、心肌症、心肌炎、心瓣病，

(7)周邊神經病變等(例如，髓鞘脫失病及神經病變(多發性硬化、Guillain-Barre症候群、Fisher症候群、慢性炎症性脫髓鞘性多發神經病變(CIDP)、多灶性運動神經病變(MMN)、Charcot-Marie-Tooth病、遺傳性感覺及自主神經病變、家族性類澱粉多神經病變))。

本發明之藥劑較佳可作為藥劑用於自體免疫疾病、炎症性疾病、骨關節退行性疾病、神經退行性疾病、中樞神經疾病、腫瘤病或周邊神經病變之預防或治療，更佳用於炎症性腸病(較佳地，Crohn氏病或潰瘍性結腸炎)、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、銀屑病、Sjogren症候群、Behcet症候群、多發性硬化、移植物抗宿主疾病、阿茲海默症(較佳地，阿茲海默型失智症)、思覺失調症、路易氏體失智症、顳額葉退行症(進行性核上神經麻痺症、皮質基底節退行症、與MAPT突變關聯之顳額葉失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉失智症、Pick氏病、嗜銀顆粒性失智症)、帕金森症、杭丁頓舞蹈病、Rubinstein-Taybi症候群、肌肉萎縮症、Rett症候群、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、Charcot-Marie-Tooth病、抑鬱症、遺傳性痙攣性截癱、Riley-Day症候群、Castleman氏病、白血病、子宮平滑肌肉瘤、前列腺癌、結腸癌、多發性骨髓瘤、惡病體質或骨髓纖維化、慢性心衰竭或急性心衰竭、急性失代償性心衰竭、缺血性心臟病、心肌症、心肌炎、心瓣病、周邊神經病變等。

本發明之藥劑可更佳地作為藥劑用於下列疾病之預防或治療：阿茲海默症、顳額葉退行症(進行性核上神經麻痺症、皮質基底節退行症、與MAPT突變關聯之顳額葉失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉失智症、Pick氏病、嗜銀顆粒性失智症)、Charcot-Marie-Tooth病等，特別地於阿茲海默症或進行性核上神經麻痺症。

此處，上文述及之疾病的「預防」意指，例如，將含有本發明化合物之藥劑投予預期由於一些疾病相關因素而具有高發作風險但尚未發展成該疾病之患者或業經發展出該疾病但不具有主觀症候之患者，或將含有本發明化合物之藥劑投予擔心疾病於治療之後復發的患者。

含有本發明化合物之藥劑可單獨地安全地投予，或藉由根據本身已知之作為醫藥製劑製備方法之方法(例如，日本藥典中揭示之方法等)與藥學上可接受之載劑混合而安全地投予，其形式為，例如，片劑(包括糖衣片、膜衣片、舌下片、口腔崩解片、口頰片等)、丸劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿劑、液體、乳液、懸浮體、控釋製劑(例如，立即釋放製劑、持續釋放微膠囊)、噴霧劑、膜劑(例如，口腔崩解膜、口腔黏膜接著膜)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹膜注射劑)、滴注劑、透皮吸收型製劑、乳霜、油膏、洗劑、接著製劑、栓劑(例如，直腸栓、陰道栓)、小丸劑、鼻腔製劑、肺部製劑(吸入劑)、滴眼液等，口服或腸胃外地投予(例如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、皮內、滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內及腫瘤內投予，投予至腫瘤鄰近處以及投予至病灶)。

本發明之藥劑中本發明化合物之含量係，以整體藥劑之重量計，約0.01%至100%。本發明之藥劑的劑量可依據投予對象、投予途徑、疾病等而變。例如，對於口服投予至患有神經退行性疾病(例如，阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等)之患者(體重約60kg)，每天可投予約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重，較佳約0.05mg/kg體重至約25mg/kg體重，更佳約0.1mg/kg體重至約2mg/kg體重之活性成分(化合物(I))，一次性投予或分批投予。

藥學上可接受之載劑的實例包括傳統上用作製劑材料之各種有機或無機載劑材料，例如，用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏合劑、及崩解劑；或用於液體製劑之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、平滑劑等。此外，當必要時，常規添加劑諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等亦可如適宜者以適宜之量使用。

本發明之藥劑作為持續釋放製劑的劑量依據化合物(I)之種類及含量、劑型、藥物持續釋放時間、投予之對象動物(例如，哺乳動物諸如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、綿羊、猴、人等)以及投予目的而變。例如，對於腸胃外投予之應用，每1週需要從所投予之製劑中釋放約0.1至約100mg的化合物(I)。

賦形劑之實例包括乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素及輕質無水矽酸。

潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠質二氧化矽。

黏合劑之實例包括結晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。

崩解劑之實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉及L-羥丙基纖維素。

溶劑之實例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油及橄欖油。

助溶劑之實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉。

懸浮劑之實例包括界面活性劑諸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨、氯化苯索寧、單硬脂酸甘油酯等；以及親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。

等張劑之實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油及D-甘露醇。

緩衝劑之實例包括緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽及檸檬酸鹽。

平滑劑之實例包括苯甲醇。

防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸鹽、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸及山梨酸。

抗氧化劑之實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸及α-生育酚。

對於各種疾病之預防或治療，本發明化合物亦可與其他藥物(後文中稱為合用藥物)一起使用。下文中，當本發明化合物與其他藥物一起使用時，所使用之藥劑稱為「本發明之聯合劑」。

例如，當本發明化合物用作HDAC抑制劑，較佳第II類HDAC抑制劑，更佳HDAC6抑制劑時，它可與以下藥物一起使用：

鎮靜劑(二氮平、羅拉西泮(lorazepam)、氯氮卓二鉀(clorazepate dipotassium)、奧沙西泮、氯二氮平、美達西泮(medazepam)、噁唑崙(oxazolam)、氯噁唑崙(cloxazolam)、氯噻西泮(clotiazepam)、溴西泮(bromazepam)、依替唑崙(etizolam)、氟地西泮(fludiazepam)、羥嗪(hydroxyzine)、硝西泮(nitrazepam)、三唑崙(triazolam)、阿普唑崙等)，

抗精神病藥(鹽酸氯丙嗪、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、鹽酸硫利達嗪、馬來酸羥哌氯丙嗪、庚酸羥哌氟丙嗪(fluphenazine enanthate)、馬來酸丙氯拉嗪、馬來酸左美丙嗪(levomepromazine maleate)、鹽酸異丙嗪(promethazine hydrochloride)、氟派醇、氯氮平、二鹽酸三氟拉嗪、鹽酸羥哌氟丙嗪、奧氮平、延胡索酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑、溴派醇(bromperidol)、螺哌隆(spiperone)、蛇根鹼、鹽酸氯卡帕明(clocapramine hydrochloride)、舒必利(sulpiride)、佐替平(zotepine)、替沃噻噸(tiotixene)等)，

抗癲癇藥物(苯妥英、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯偶氮胺、氯二氮平、三甲雙酮(trimethadione)、卡巴馬平、苯巴比妥、乙苯嘧啶二酮、硫噻嗪(sulthiame)、偉伯益酸鈉、可那氮平、二氮平、硝西泮等)，

抗抑鬱藥物及用於躁狂型精神病之治療性藥物(三環或四環抗抑鬱藥物(鹽酸伊米帕明、鹽酸氯米帕明、鹽酸去甲丙咪嗪、鹽酸阿米替林、鹽酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、鹽酸米安色林(mianserin hydrochloride)、鹽酸馬普替林(maprotiline hydrochloride)等)、諾昔替林(noxiptiline)、苯乙肼、舒必利、鹽酸曲唑酮(trazodone hydrochloride)、碳酸鋰、選擇性血清素再吸收抑制劑(馬來酸氟伏沙明、鹽酸氟西汀、鹽酸西酞普蘭、鹽酸舍曲林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀水合物、草酸艾司西酞普蘭(escitalopram oxalate)等)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(鹽酸文拉法辛、鹽酸度洛西汀(duloxetine hydrochloride)、鹽酸文拉法辛等)、正腎上腺素再吸收抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine mesylate)等)、正腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(鹽酸安非他酮(bupropion hydrochloride)等)、米氮平(mirtazapine)、鹽酸曲唑酮、鹽酸奈法唑酮(nefazodone hydrochloride)、馬來酸司普替林(setiptiline maleate)、5-HT_1A促效劑(鹽酸丁螺環酮、枸櫞酸坦度螺酮(tandospirone citrate)、鹽酸奧莫佐坦(osemozotan hydrochloride))等)，

苯二氮卓類藥物(可那氮平等)、L-型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、5-HT_1A促效劑(鹽酸丁螺環酮、枸櫞酸坦度螺酮、鹽酸奧莫佐坦等)、5-HT₃拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等)、心臟非選擇性β抑制劑(鹽酸心得安、鹽酸普萘洛爾(oxiprenolol hydrochloride)等)、組胺H₁拮抗劑(鹽酸羥嗪等)，

用於思覺失調症的治療性藥物(氯丙嗪、氟派醇、舒必利、氯氮平、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸羥哌氟丙嗪、奧氮平、延胡索酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普巴等)、速激肽(tachykinin)拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於代謝型麩胺酸受體之藥物、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(鹽酸阿米貝隆(amibegron hydrochloride)等)、GAT-1抑制劑(鹽酸噻加賓(tiagabine hydrochloride)等)、N-型鈣通道抑制劑、第II型碳酸酐酶抑制劑、NMDA甘胺酸位點促效劑、NMDA拮抗劑(美金剛(memantine)等)、周邊苯二氮卓類受體促效劑、血管加壓素拮抗劑、血管加壓素V1b拮抗劑、血管加壓素V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類阿片類藥物拮抗劑、類阿片類藥物促效劑、尿苷、菸鹼酸受體促效劑、甲狀腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(硫酸苯乙肼、硫酸反苯環丙胺(tranylcypromine sulfate)、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、5-HT_2A拮抗劑、5-HT_2A反向促效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、用於雙極性障礙之治療藥物(碳酸鋰、偉伯益酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、非爾氨酯(felbamate)等)、大麻鹼CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥物(鹽酸哌醋甲酯、鹽酸甲基安非他命)、用於酒精中毒之治療藥物、用於自閉症之治療藥物、用於慢性疲勞症候群之治療藥物、用於抽搐之治療藥物、用於纖維肌痛症之治療藥物、用於頭痛之治療藥物、用於失眠症之治療藥物(依替唑崙(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑崙(triazolam)、唑吡坦(xolpidem)、雷美替胺(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、用於戒菸之治療藥物、用於重症肌無力之治療藥物、用於腦梗塞之治療藥物、用於躁狂性精神病之治療藥物、用於嗜睡症之治療藥物、用於疼痛之治療藥物、用於輕鬱症之治療藥物、用於自主神經機能障礙之治療藥物、用於治療男性及女性性功能障礙之治療藥物、用於偏頭痛之治療藥物、用於病態性賭博之治療藥物、用於不寧腿症候群之治療藥物、用於物質依賴之治療藥物、用於酒精相關疾病之治療藥物、用於腸躁症候群之治療藥物、用於阿茲海默症之治療藥物(多奈派齊、加蘭他敏(galanthamine)、美金剛、卡巴拉汀(rivastigmine)等)、用於帕金森症之治療藥物(左旋多巴、碳度巴、苄絲肼(benserazide)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、唑尼沙胺(zonisamide)、恩他卡朋、阿曼他丁、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、羅普尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、阿朴嗎啡、卡麥角林(cabergoline)、培高利特(pergolide)、溴麥角克普汀、伊曲茶鹼(istradefylline)、苯海索(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden)、吡咯庚汀(piroheptine)、普羅吩胺(profenamine)、異丙嗪、屈西多巴(droxidopa)、鹽酸阿曼他丁、甲磺酸溴麥角克普汀、鹽酸苯海索、鹽酸司來吉蘭、其組合等)、用於與失智症相關之帕金森症的治療藥物(卡巴拉汀)、用於路易體失智症之治療藥物(多奈派齊)、用於ALS之治療藥物(利魯唑、神經滋養因子等)、用於高血脂症之治療藥物諸如降低膽固醇之藥物(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特類藥物(克氯吩貝等)、鯊烯合成酶抑制劑)、用於行為異常或與失智症相關之遊走的治療藥物(鎮定藥物、抗焦慮藥物等)、細胞凋亡抑制劑、抗肥胖藥物、抗糖尿病藥物、用於高血壓之治療藥物、用於低血壓之治療藥物、用於風濕病之治療藥物(DMARD)、抗癌藥物、用於副甲狀腺機能低下症之藥物(PTH)、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體素、雌二醇、安息香雌二醇酯等)、神經元分化加速劑、神經生成促進劑、非類固醇性抗炎藥物(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美洒辛、伊布洛芬、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹林等)、類固醇(地塞米松、乙酸皮質酮等)、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥劑、核酸或核酸衍生物、適體等。

對於聯合使用，本發明化合物及合用藥物之投予時間並無限制，並且本發明化合物或合用藥物可同時投予至投予對象，或可於不同時間投予。合用藥物之劑量可根據所使用之臨床劑量確定，並且可依據投予對象、投予途徑、疾病、聯合等適宜地選擇。

聯合使用之投予形式並無特別限制，並且本發明化合物及合用藥物僅需要於投予時聯合。此類投予模式之實例包括下列：

(1)投予藉由同時加工本發明化合物及和合用藥物而獲得之單一製劑，(2)藉由相同投予途徑同時投予業經獨立製備之本發明化合物及合用藥物的兩種製劑，(3)藉由相同投予途徑，以交替方式投予業經獨立製備之本發明化合物及合用藥物的兩種製劑，(4)藉由不同投予途徑同時投予業經獨立製備之本發明化合物及合用藥物的兩種製劑，(5)藉由不同投予途徑，以交替方式投予業經獨立製備之本發明化合物及合用藥物的兩種製劑(例如，以本發明化合物及合用藥物之次序投予，或以相反次序投予)等。

於本發明之聯合劑中，本發明化合物與合用藥物之混合比可基於投予對象、投予途徑、疾病等而適宜地選擇。

例如，儘管本發明之聯合劑中本發明化合物之含量可基於製劑形式而變，但其通常係整個製劑之約0.01wt%至100wt%，較佳約0.1wt%至50wt%，更佳約0.5wt%至20wt%。

本發明之聯合劑中合用藥物之含量可基於製劑形式而變，並且通常係完整製劑之約0.01wt%至100wt%，較佳約0.1wt%至50wt%，再佳約0.5 wt%至20wt%。

儘管本發明之聯合劑中添加劑諸如載劑等之含量可基於製劑形式而變，但其通常係，以製劑為基準計，約1wt%至99.99wt%，較佳約10wt%至90wt%。

當本發明化合物及合用藥物係分別製備時，可採用相同含量。

可採用任意量之合用藥物，只要副作用不造成問題即可。就合用藥物而言，其日劑量依據嚴重程度；對象之年齡、性別、體重、敏感性差異；投予時長、間隔；藥物製劑之特性、藥理學、種類；有效成分之種類等而變，並無特別限制，並且於例如口服由於之情況下，藥物之量通常係每1kg之哺乳動物約0.001至2000mg，較佳約0.01至500mg，再佳約0.1至100mg，並且此通常係每天分開投予1至4次。

當投予本發明之聯合劑時，本發明化合物與合用藥物可同時投予，或可以交替方式投予。當以時間間隔投予時，該間隔依據有效成分、劑型及投予方法而變，並且，例如當首先投予合用藥物時，作為實例，投予本發明化合物之方法係於投予該合用藥物之後1分鐘至3天之時間範圍內，較佳10分鐘至1天，更佳15分鐘至1小時實施。當首先投予本發明化合物時，作為實例，投予合用藥物之方法係於投予本發明化合物之後1分鐘至1天之時間範圍內，較佳10分鐘至6小時，更佳15分鐘至1小時實施。

[實施例]

下文中，參照實施例、實驗實施例及配方實施例詳細闡述本發明，該等實施例、實驗實施例及配方實施例不應視為限制性，並且本發明可於本發明之範疇內變化。

於下述實施例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。關於混合溶劑所指示之比率係體積混合比，除非另外指明。%意指wt%，除非另外指明。

於實施例中，藉由管柱層析進行之沖提係於TLC(薄層層析術)之觀察下執行，除非另外指定。於藉由TLC進行之觀察中，使用默克公司(Merck)製造之60 F254作為TLC板，使用在管柱層析中用作沖提溶劑之溶劑作為展開溶劑，並使用UV偵檢器進行偵檢。於矽膠管柱層析中，NH之標註意指使用胺基丙基矽烷鍵結之矽膠，而Diol之標註意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷鍵結之矽膠。於製備型HPLC(高效液相層析術)中，C18之標註意指使用十八烷基鍵結之矽膠。除非另外指明，否則沖提溶劑之比率係體積混合比。

對於¹H NMR之分析，係使用ACD/SpecManager(商品名)軟體等進行。具有非常弱之質子峰的羥基、胺基等之峰有時並未揭示。

MS(質譜)係藉由LC/MS(液相層係質譜儀)量測。作為游離方法，係使用ESI(電灑游離)方法或APCI(大氣壓力化學游離)方法。資料係指示實際量測之值(測量值)。儘管通常係觀察分子離子峰，但有時係觀察片段離子。在鹽之情況下，通常觀察分子離子峰或游離形式之片段離子峰。元素分析值(Anal.)係揭示為計算值(Calcd)及實際量測之值(測量值)。

粉末X射線繞射譜係使用來自Rigaku Ultima IV之Cu-Kα特徵輻射量測，並揭示特徵峰。

於下列實施例中，使用下列縮寫。

MS：質譜

M：莫耳濃度

CDCl₃：氘代氯仿

DMSO-d₆：氘代二甲基亞碸

¹H NMR：質子核磁共振

LC/MS：液相層析質譜

ESI：電灑離子化

APCI：大氣壓化學離子化

AIBN：2,2’-偶氮雙(異丁腈)

Boc：第三丁氧基羰基

CDI：1,1’-羰基二咪唑

CO₂：二氧化碳

DIPEA：N,N-二異丙基乙胺

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲基亞碸

NBS：N-溴琥珀醯亞胺

TEA：三乙胺

THF：四氫呋喃

XANTPHOS：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽

實施例1及實施例2

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例1之化合物)

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例2之化合物)

A)2-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲醯基]聯胺-1-羧酸第三丁酯

藉由將所揭示之規格分為5個反應而實施下列反應。將5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(42.0g)、聯胺羧酸第三丁酯(29.1g)、雙(二(苯亞甲基)丙酮)鈀(0)(5.27g)、XANTPHOS(5.30g)、N,N-二環己基甲胺(58.3mL)及環戊基甲基醚(1000mL)之混合物於一氧化碳氣氛(0.5MPa)下在95℃攪拌5小時。將五個反應混合物合併，透過矽藻土過濾，並於減壓下濃縮濾液。將所得殘質溶解於乙酸乙酯與THF之混合物中，溶液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯)純化，並從己烷/THF再結晶以得到標題化合物(45.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.32-1.53(9H,m),2.57(3H,s),3.86(3H,s),7.46(1H,d,J=7.9Hz),7.94(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.33(1H,s),8.93(1H,s),10.30(1H,s)。

MS：[M-H]^- 307.0。

B)5-(聯胺羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽

於室溫，將4M氯化氫環戊基甲基醚溶液(200mL)加入2-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基苯甲醯基]聯胺-1-羧酸第三丁酯(45.7g)中。將混合物於室溫攪拌3天。藉由過濾收集沈澱之固體，並乾燥以得到標題化合物(36.3g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.59(3H,s),3.88(3H,s),7.52(1H,d,J=8.1Hz),8.03(1H,dd,J=7.9,2.1Hz),8.36(1H,d,J=1.9Hz),9.71-10.80(2H,m),11.64(1H,br s)。

MS：[M+H]⁺ 209.0。

C)5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯

於室溫，將DIPEA(129mL)加入5-(聯胺羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(36.3g)與THF(750mL)之混合物中。於0℃，將二氟乙酸酐(27.6mL)逐滴加入混合物中。將混合物於室溫攪拌2小時，並於室溫將4-甲基苯磺醯氯(56.5g)加入混合物中。將混合物於室溫攪拌過夜，於室溫將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質從己烷/乙酸乙酯結晶以得到標題化合物(24.9g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.63(3H,s),3.90(3H,s),7.37-7.75(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),8.44(1H,d,J=2.3Hz)。

D)2-(溴甲基)-5-((5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基))苯甲酸甲酯

於室溫，將NBS(16.7g)及AIBN(0.857g)加入5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(14.0g)與三氟甲基苯(500mL)之混合物中。將混合物於氬氣氛下在90℃攪拌1小時。於室溫將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。於室溫，將DIPEA(10.0mL)加入殘質與THF(500mL)之混合物中。於0℃將磷酸二乙酯(7.40mL)逐滴加入混合物中，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於室溫將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，用飽和氯化銨水溶液、水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，並從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(12.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.01(3H,s),5.01(2H,s),6.94(1H,t,J=51.6Hz),7.69(1H,d,J=8.3Hz),8.24(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),8.71(1H,d,J=1.9Hz)。

MS：[M+H]⁺ 347.0。

E)[(4-甲基苯-1-磺醯基)(吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯

於室溫，將吡啶-2-甲醛(10.0g)與甲醇(70mL)之混合物加入對甲苯亞磺酸鈉(25.0g)、胺基甲酸第三丁酯(10.9g)與水(140mL)之混合物中。將混合物於室溫攪拌30分鐘，直至懸浮液變為澄清溶液為止。於室溫將甲酸(7.16mL)加入混合物中，並將混合物於室溫攪拌3天。藉由過濾收集沈澱之固體，並用水及二異丙醚洗滌以得到標題化合物(23.0g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.02-1.31(9H,m),2.39(3H,s),6.06(1H,br d,J=10.2Hz),7.31-7.52(3H,m),7.66(2H,d,J=8.3Hz),7.77-7.84(1H,m),7.85-8.00(1H,m),8.15(1H,br d,J=10.5Hz),8.49-8.63(1H,m)。

F)[2-側氧基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

將[(4-甲基苯-1-磺醯基)(吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(11.0g)、吡啶-2-甲醛(3.41g)、溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓(1.53g)及THF(121mL)之混合物脫氣，於室溫，在氬氣氛下將三乙胺(63.3mL)逐滴加入該混合物中。將混合物再次脫氣，將該混合物於氬氣氛下在60℃攪拌過夜。於室溫將氯化銨水溶液加入混合物中，並將混合物於水及乙酸乙酯之間分相。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘基藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化以得到作為粗產物之標題化合物(9.81g)。所得化合物不經進一步純化而用於下一步驟。

MS：[M+H-Boc]⁺ 214.0。

G)[(1RS,2RS)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

於0℃，將硼氫化鈉(1.72g)加入[2-側氧基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(9.81g)、甲醇(60mL)及THF(60mL)之混合物中，並將混合物於室溫攪拌越夜。於0℃，將水加入混合物中，將混合物於室溫攪拌1小時，並於水及乙酸乙酯之間分相。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌。合併之水性層用乙酸乙酯再次萃取，並以水及飽和鹽水洗滌萃取液。合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質從乙酸乙酯/己烷固化，並將所得固體從乙酸乙酯/己烷再結晶以得到標題化合物(6.64g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.11-1.35(9H,m),4.82-5.09(2H,m),5.61(1H,d,J=5.1Hz),7.02(1H,br d,J=8.7Hz),7.10(1H,br d,J=7.9Hz),7.15-7.30(3H,m),7.57-7.80(2H,m),8.42(1H,d,J=4.3Hz),8.52(1H,br d,J=4.1Hz)。

MS：[M+H]⁺ 316.1。

H)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

於室溫，將溴化氫(30%乙酸溶液(約5.1M)，11.0mL)逐滴加入[(1RS,2RS)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(2.21g)與乙酸(20mL)之混合物中，並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物於減壓下濃縮，並進行與甲苯及甲苯/乙醇之共沸以得到白色固體(3.54g)。於0℃，將DIPEA(6.46mL)逐滴加入所得固體(2.83g)、2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.15g)與DMF(50mL)之混合物中，並將混合物於室溫攪拌3小時。於室溫將乙酸(2.12mL)逐滴加入混合物中，並將該混合物於室溫攪拌過夜。於室溫將混合物傾入水中，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化，並從乙酸乙酯/二異丙醚再結晶以得到標題化合物(2.36g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.75(1H,d,J=18.8Hz),5.03(1H,d,J=18.8Hz),5.49(1H,dd,J=8.8,5.8Hz),5.76(1H,d,J=9.0Hz),5.98(1H,d,J=5.6Hz),7.17 (1H,ddd,J=7.3,4.9,1.3Hz),7.30-7.72(4H,m),7.72-7.89(3H,m),8.04(1H,d,J=0.8Hz),8.17-8.24(1H,m),8.25-8.31(1H,m),8.60-8.66(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 450.1。

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例1之化合物)以及

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮係藉由製備型SFC(管柱：CHIRALCEL OD-H,20mmID×250mmL,5μm；流動相：CO₂/乙醇=770/230(v/v))進行光學離析。

將具有較長滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，並將殘質從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到白色固體(1.20g)。於70℃將所得固體(1.17g)溶解於乙酸乙酯(12mL)中，並於70℃將庚烷(10mL)逐滴加入混合物中。將混合物於70℃攪拌30分鐘，然後，於50℃至75℃再將庚烷(30mL)逐滴加入混合物中。將混合物於50℃攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體，並用庚烷洗滌以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.09g，>99% e.e.，滯留時間：5.48分鐘(分析管柱，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×150mmL,5μm，流動相：CO₂/乙醇=770/230(v/v)))。藉由X射線晶體學測定該化合物之絕對立體化學。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.75(1H,d,J=18.8Hz),5.03(1H,d,J=18.8Hz),5.49(1H,dd,J=8.8,5.5Hz),5.76(1H,d,J=9.0Hz),5.98(1H,d,J=5.6Hz),7.17 (1H,ddd,J=7.3,4.9,1.3Hz),7.28-7.72(4H,m),7.72-7.91(3H,m),8.04(1H,d,J=0.8Hz),8.18-8.24(1H,m),8.25-8.32(1H,m),8.60-8.67(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 450.1。

C₂₃H₁₇F₂N₅O₃之元素分析計算值：C，61.47；H，3.81；N，15.58；測量值：C，61.68；H，4.01；N，15.80。

粉末X射線晶體繞射譜(繞射角2θ)：5.0°,7.1°,9.1°,10.8°,16.6°,18.3°,19.8°,21.6°,22.8°,23.7°,26.1°

將具有較短滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，並於70℃將殘質溶解於乙酸乙酯(15mL)中。於50℃至70℃將二異丙醚(30mL)逐滴加入混合物中，並將所得懸浮液於50℃攪拌1小時。於50℃將二異丙醚(30mL)逐滴加入混合物中，將所得懸浮液於50℃攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體，並用二異丙醚洗滌以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.02g，>99% e.e.，滯留時間：4.52分鐘(分析管柱，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×150mmL,5μm，流動相：CO₂/乙醇=770/230(v/v)))。

MS：[M+H]⁺ 450.1。

實施例3及實施例4

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例3之化合物)

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例4之化合物)

A)[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

將[(4-甲基苯-1-磺醯基)(吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(12.1g)、5-氟吡啶-2-甲醛(4.18g)、溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓(1.68g)及THF(134mL)之混合物脫氣，於室溫，在氬氣氛下將三乙胺(69.6mL)逐滴加入該混合物中。將混合物再次脫氣，將該混合物於氬氣氛下在60℃攪拌過夜。於0℃將氯化銨水溶液加入混合物中，並將混合物於水及乙酸乙酯之間分相。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，並從乙酸乙酯/己烷再結晶以得到標題化合物(7.14g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.12-1.51(9H,m),6.76(1H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,ddd,J=7.5,4.9,1.1Hz),7.45(1H,br d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=7.9Hz),7.78(1H,td,J=7.7,1.9Hz),7.90(1H,td,J=8.7,2.6Hz),8.11(1H,dd,J=8.8,4.7Hz),8.33(1H,br d,J=4.5Hz),8.64(1H,d,J=2.6Hz)。

B)[(1RS,2RS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

於-78℃，於氬氣氛下將三(第二丁基)硼氫化鉀(1M THF溶液，23.9mL)逐滴加入至[2-(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(6.59g)與THF(100mL)之混合物中，並將該混合物於-78℃攪拌2小時。於-78℃，將水(40mL)加至混合物中，並於保持內部溫度為0℃或更低之同時，將2M氫氧化鈉水溶液(99mL)及30%過氧化氫水溶液(20.3mL)加至混合物中。將混合物於室溫攪拌2小時。然後，將五水合硫代硫酸鈉(49.4g)溶解於水(190mL)中，並將所得溶液於0℃逐滴加至混合物中。於室溫將混合物攪拌2小時，並用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。將殘質從乙酸乙酯/庚烷中再結晶以得到標題化合物(5.62g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.02-1.46(9H,m),4.84-5.10(2H,m),5.69(1H,br d,J=4.5Hz),6.98(1H,br d,J=8.7Hz),7.13-7.25(2H,m),7.29(1H,dd,J=8.7,4.5Hz),7.50-7.78(2H,m),8.43(1H,dd,J=4.9,0.8Hz),8.51(1H,d,J=2.6Hz)。

MS：[M+H-Boc]⁺ 234.0。

C)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

於室溫，將溴化氫(25%乙酸溶液，10mL)逐滴加入[(1RS,2RS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.09g)與乙酸(40mL)之混合物中。於室溫將乙酸(20mL)加混合物中，並於室溫將混合物攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該混合物，令殘質與甲苯共沸三次，並乾燥。於室溫下，向所得殘質、DIPEA(13.5mL)及DMF(29mL)之混合物中逐滴加入藉由將2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲酸甲酯(3.87g)溶解於DMF(10mL)中而製備之溶液，並將混合物於室溫攪拌60小時。將水加入混合物中，並用乙酸乙酯取該混合物。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化。將所得固體懸浮於二異丙醚/乙酸乙酯中，並藉由過濾收集之。將固體懸浮於己烷/乙酸乙酯=1/1(50mL)中，進行超音波處理，於50℃攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，以己烷/乙酸乙酯洗滌以得到標題化合物(4.09g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.70(1H,d,J=19.6Hz),4.97(1H,d,J=20.0Hz),5.47-5.57(1H,m),5.72(1H,d,J=9.0Hz),6.05(1H,d,J=5.3Hz),7.31-7.74(5H, m),7.77-7.87(2H,m),8.05(1H,d,J=1.1Hz),8.22(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.26(1H,t,J=1.5Hz),8.57-8.69(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

D)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例3之化合物)以及

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(3.09g)係藉由製備型HPLC(管柱：CHIRALCEL OD,50mmID×500mmL,20μm；流動相：己烷/乙醇=700/300(v/v))進行光學離析。

將具有較長滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，將殘質自庚胺/乙酸異丙酯中結晶以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.35g，99% e.e.，滯留時間：9.16分鐘(分析條件，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×250mmL,5μm，流動相：己烷/乙醇=700/300(v/v)))。藉由X射線晶體學測定該化合物之絕對立體化學。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.71(1H,d,J=18.8Hz),4.97(1H,d,J=18.8Hz),5.52(1H,dd,J=9.0,5.3Hz),5.72(1H,d,J=9.0Hz),6.05(1H,d,J=5.3Hz),7.31-7.74(5H,m),7.77-7.89(2H,m),8.05(1H,d,J=1.1Hz),8.22(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.26(1H,t,J=1.5Hz),8.53-8.72(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₃．0.3H₂O之元素分析計算值：C，58.43；H，3.54；N，14.81；測量值：C，58.53；H，3.53；N，14.78。

粉末X射線晶體繞射譜(繞射角2θ)：7.2°,11.3°,16.2°,19.2°,22.1°,22.7°,24.2°,26.5°

將具有較短滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，將殘質自庚胺/乙酸異丙酯中結晶以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.37g，99% e.e.，滯留時間：7.35分鐘(分析條件，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×250mmL,5μm，流動相：己烷/乙醇=700/300(v/v)))。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

實施例5及實施例6

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例5之化合物)

2-[(1S,2S)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例6之化合物)

A)[(5-氟吡啶-2-基)-4-(甲基苯-1-磺醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯

於室溫，向對甲苯亞磺酸鈉(21.4g)、胺基甲酸第三丁酯(9.36g)與水(120mL)之混合物中加入藉由將5-氟吡啶-2-甲醛(10g)溶解於甲醇(60mL)中而製備之溶液。將混合物於室溫攪拌30分鐘，直至懸浮液變為澄清溶液為止。於室溫將甲酸(6.13mL)加入混合物中，並將混合物於室溫攪拌3天。藉由過濾收集沈澱之固體，用水及二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥以得到標題化合物(24.4g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)1.10-1.28(9H,m),2.39(3H,s),6.09(1H,d,J=10.5Hz),7.44(2H,d,J=7.9Hz),7.67(2H,d,J=7.9Hz),7.81-7.97(2H,m),8.26(1H,d,J=10.2Hz),8.56(1H,d,J=2.3Hz)。

B)[1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯

將[(5-氟-吡啶2-基)(4-甲基苯-1-磺醯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(12.7g)、5-氟吡啶-2-甲醛(4.18g)、溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓(1.68g)及THF(134mL)之混合物脫氣，於室溫，在氬氣氛下將三乙胺(69.6mL)加入該混合物中。將混合物再次脫氣，將該混合物於氬氣氛下在60℃攪拌過夜。於0℃將氯化銨水溶液加入混合物中，並將混合物於水及乙酸乙酯之間分相。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化，並從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(7.68g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.13-1.58(9H,m),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,br d,J=8.7Hz),7.58-7.67(1H,m),7.68-7.81(1H,m),7.91(1H,td,J=8.8,2.8Hz),8.12(1H,dd,J=8.7,4.9Hz),8.34(1H,d,J=2.6Hz),8.63(1H,d,J=3.0Hz)。

MS：[M+H-Boc]⁺ 250.0。

C)[(1RS,2RS)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯

於-78℃，於氬氣氛下將三(第二丁基)硼氫化鉀(1M THF溶液，30.1mL)逐滴加入至[1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.0g)與THF(100mL)之混合物中，並將該混合物於-78℃攪拌2小時。於-78℃，將水(20mL)加至混合物中，並於保持內部溫度為0℃或更低之同時，將2M氫氧化鈉水溶液(100mL)及30%過氧化氫水溶液(20.5mL)加至混合物中。將混合物於室溫攪拌4 小時。將五水合硫代硫酸鈉(49.7g)溶解於水(200mL)中，將所得溶液於0℃加入混合物中，並將該混合物於室溫攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，並從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(5.97g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.01-1.48(9H,m),4.84-4.95(1H,m),4.96-5.10(1H,m),5.67(1H,d,J=5.6Hz),7.05(1H,br d,J=9.0Hz),7.22-7.41(2H,m),7.62(2H,td,J=8.8,2.8Hz),8.40(1H,d,J=3.0Hz),8.51(1H,d,J=2.6Hz)。

MS：[M+H-Boc]⁺ 252.0。

D)2-[(1RS,2RS)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

於室溫，將溴化氫(30%乙酸溶液(約5.1M)，19.4mL)逐滴加入[(1RS,2RS)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.34g)與乙酸(30.9mL)之混合物中，並將混合物於室溫攪拌3小時。將混合物於減壓下濃縮，令殘質與甲苯共沸。於0℃，將DIPEA(21.5mL)逐滴加入所得殘質、2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.29g)與DMF(50mL)之混合物中，並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物傾入水中，並用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，並從二異丙醚/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(3.68g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.69(1H,d,J=18.8Hz),4.95(1H,d,J=18.8Hz),5.49(1H,dd,J=9.0,5.3Hz),5.75(1H,d,J=9.0Hz),6.05(1H,d,J=5.3Hz),7.33-7.79(5H,m),7.84(1H,d,J=8.3Hz),8.06(1H,d,J=1.1Hz),8.19-8.26(1H,m),8.26-8.31(1H,m),8.62(1H,d,J=3.0Hz)。

MS：[M+H]⁺ 486.1。

E)2-[(1R,2R)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例5之化合物)以及

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例6之化合物)

2-[(1RS,2RS)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(3.52g)係藉由製備型HPLC(管柱：CHIRALCEL OD,50mmID×500mmL,20μm；流動相：己烷/乙醇=700/300(v/v))進行光學離析。

將具有較長滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，將殘質溶解於乙酸乙酯中，並且令該溶液穿行通過短矽膠管柱。將濾液於減壓下濃縮，殘質從二異丙醚/乙酸乙酯中結晶。將所得固體從庚烷/乙酸乙酯中再結晶。所得固體從庚烷/乙酸異丙酯中進一步再結晶，並於55至60℃在減壓下乾燥以得到白色固體(1.42g)。將593mg白色固體從戊烷/乙酸異丙酯中再結晶以得到2-[(1R,2R)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(506mg，99%e.e.，滯留時間：7.77分鐘(分析條件，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×250mmL,5μm；流動相：己烷/乙醇/二乙胺=700/300/1(V/v/v))。藉由X射線晶體學測定該化合物之絕對立體化學。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.68(1H,d,J=18.4Hz),4.95(1H,d,J=18.8Hz),5.49(1H,dd,J=9.0,5.6Hz),5.75(1H,d,J=9.0Hz),6.04(1H,d,J=6.0Hz),7.34-7.80(5H,m),7.84(1H,d,J=7.9Hz),8.05(1H,d,J=1.1Hz),8.23(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.27(1H,t,J=1.5Hz),8.61(1H,d,J=3.0Hz)。

MS：[M+H]⁺ 486.1。

C₂₃H₁₅F₄N₅O₃．0.1H₂O之元素分析計算值：C，56.70；H，3.14；N，14.37；測量值：C，56.57；H，3.21；N，14.32。

粉末X射線晶體繞射譜(繞射角2θ)：6.1°,9.0°,15.7°,16.4°,18.1°,19.9°,21.7°,22.5°,24.8°,25.3°

將具有較短滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，殘質從二異丙醚/乙酸乙酯中再結晶，所得固體從庚烷/乙酸異丙酯中進一步再結晶，並於減壓下乾燥以得到白色固體(1.54g)。將100mg白色固體從戊烷/乙酸異丙酯中再結晶以得到2-[(1S,2S)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(83mg，99% e.e.，滯留時間：6.43分鐘(分析條件，管柱：CHIRALCEL OD-H,4.6mmID×250mmL,5μm；流動相：己烷/乙醇/二乙胺=700/300/1(v/v/v))。

MS：[M+H]⁺ 486.1。

實施例7及實施例8

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例7之化合物)

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例8之化合物)

A)[2-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

於室溫，在氬氣氛下將6-氟吡啶-2-甲醛(4.60g)加入[(4-甲基苯-1-磺醯基)(吡啶-2-基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(11.9g)、溴化3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓(2.48g)及THF(230mL)之混合物中。將混合物脫氣，並用氬氣換氣。於60℃將三乙胺(68.5mL)逐滴加入混合物中，並將該混合物於60℃在氬氣氛下攪拌過夜。於室溫將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取液用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘基藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化以得到作為粗產物之標題化合物(11.4g)。所得化合物不經進一步純化而用於下一步驟。

MS：[M+H]⁺ 332.1。

B)[(1RS,2RS)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

於0℃，將硼氫化鈉(1.49g)加入[2-(6-氟吡啶-2-基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(11.4g)、甲醇(100mL)及THF(100mL)之混合物中。將混合物於室溫攪拌2.5小時。於0℃將水加入混合物中，並用乙酸乙酯取該混合物。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質從甲苯中結晶，藉由過濾收集，並用二異丙醚洗滌。將所得殘質從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(6.92g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.16-1.32(9H,m),4.78-4.88(1H,m),4.90-5.01(1H,m),5.74(1H,d,J=5.3Hz),6.95-7.10(2H,m),7.16-7.30(3H,m),7.68(1H,t,J=6.8Hz),7.82-7.96(1H,m),8.42(1H,d,J=4.5Hz)。

MS：[M+H]⁺ 334.1。

C)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

於室溫，將溴化氫(30%乙酸溶液(約5.1M)，21.4mL)逐滴加入[(1RS,2RS)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.55g)與乙酸(80mL)之混合物中。將混合物於室溫攪拌30分鐘，於減壓下濃縮，並與甲苯共沸。於0℃，向所得殘質及DMF(50mL)之混合物中逐滴加入DIPEA(13.6mL)，然後，於0℃向混合物中加入藉由將2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.51g)溶解於DMF(10mL)中而製備之溶液。將混合物於0℃至室溫攪拌3天。將混合物濃縮，於室溫向殘質中加入水。用乙酸乙酯萃取該混合物。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。所得殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，並從己烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(4.29g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.68(1H,d,J=18.8Hz),4.98(1H,d,J=18.8Hz),5.39-5.48(1H,m),5.71(1H,d,J=9.0Hz),6.11(1H,d,J=4.0Hz),6.95(1H,dd,J=8.1,2.4Hz),7.32-7.73(4H,m),7.77-7.88(2H,m),7.89-8.01(1H,m),8.06(1H,d,J=0.9Hz),8.23(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),8.58-8.67(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

D)6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(實施例7之化合物)以及

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1RS,2RS)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(4.27g)係藉由製備型HPLC(管柱： CHIRALPAK IA,50mmID×500mmL,20μm；流動相：己烷/乙醇=200/800(v/v))進行光學離析。

將具有較短滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，將殘質自庚胺/乙酸異丙酯中再結晶以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.72g，>99% e.e.，滯留時間：15.49分鐘(分析條件，管柱：CHIRALPAK IA,4.6mmID×250mmL,5μm，流動相：己烷/乙醇=200/800(v/v)))。藉由X射線晶體學測定該化合物之絕對立體化學。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.68(1H,d,J=18.8Hz),4.98(1H,d,J=18.8Hz),5.43(1H,dd,J=8.8,5.8Hz),5.71(1H,d,J=8.7Hz),6.10(1H,d,J=6.0Hz),6.95(1H,dd,J=7.9,2.6Hz),7.32-7.73(4H,m),7.76-7.89(2H,m),7.89-8.00(1H,m),8.07(1H,d,J=1.1Hz),8.23(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.56-8.66(1H,m)。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

C₂₃H₁₆F₃N₅O₃．0.2H₂O之元素分析計算值：C，58.65；H，3.51；N，14.87；測量值：C，58.78；H，3.75；N，15.00。

粉末X射線晶體繞射譜(繞射角2θ)：5.7°,12.1°,13.0°,16.7°,19.0°,20.2°,21.8°,24.2°

將具有較長滯留時間之光學異構物分液於減壓下濃縮，將殘質自庚胺/乙酸異丙酯中再結晶以得到6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2-[(1S,2S)-2-(6-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(1.84g，99% e.e.，滯留時間：19.48分鐘(分析條件，管柱：CHIRALPAK IA,4.6mmID×250mmL,5μm，流動相：己烷/乙醇=200/800(v/v)))。

MS：[M+H]⁺ 468.1。

實施例9

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

A){(1R)-1-環丙基-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯

於0℃，將CDI(9.22g)加入(2R)-((第三丁氧羰基)胺基)(環丙基)乙酸(10.2g)及THF(150mL)之混合物中，並將該混合物於0℃攪拌1小時。將N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(5.55g)及DIPEA(12.4mL)溶解於DMF(30mL)中，並於0℃將所得溶液加入混合物中。將混合物於室溫攪拌過夜。混合物係於減壓下濃縮。將水加入殘質中，並用乙酸乙酯/THF萃取該混合物。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘基藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以得到標題化合物(12.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.21-0.32(1H,m),0.33-0.49(3H,m),0.93-1.09(1H,m),1.36(9H,s),3.11(3H,s),3.70(3H,s),3.90-4.09(1H,m),7.06(1H,d,J=8.3Hz)。

MS：[M+H-Boc]⁺ 159.1。

B)[(1R)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯

於40℃，將4-氟苯基溴化鎂(2M乙醚溶液，42mL)加入{(1R)-1-環丙基-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯(8.55g)及THF(130mL)之混合物中。將混合物於氮氣氛下在40℃攪拌1小時。於40℃，將4-氟苯基溴化鎂(2M乙醚溶液，3mL)加入混合物中。將混合物於40℃在氮氣氛下攪拌30分鐘。於0℃將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中。將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離之有機層用水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘基藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化以得到標題化合物(7.80g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.19-0.56(4H,m),0.91-1.10(1H,m),1.13-1.50(9H,m),4.09-4.50(1H,m),7.35(2H,t,J=8.8Hz),7.46(1H,br d,J=7.2Hz),8.04(2H,dd,J=8.7,5.6Hz)。

MS：[M+H-Boc]⁺ 194.1。

C)[(1R,2S)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯

於室溫，將三異丙氧化鋁(1.09g)加入[(1R)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.80g)、甲苯(22mL)及2-丙醇(23mL)之混合物中。混合物係於70℃攪拌3小時。於0℃，將0.5M鹽酸與乙酸乙酯之混合物加入反應混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮以得到標題化合物(7.79g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ -0.24--0.08(1H,m),0.09-0.37(3H,m),0.95-1.13(1H,m),1.26(9H,s),3.08-3.25(1H,m),4.50(1H,t,J=5.6Hz),5.37(1H,d,J=4.5Hz),6.45(1H,br d,J=9.4Hz),7.09(2H,t,J=9.0Hz),7.29-7.41(2H,m)。

D)(1S,2R)-2-胺基-2-環丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-醇氫溴酸鹽

於室溫，將溴化氫(25%乙酸溶液，12.5mL)加入[(1R,2S)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.79g)與乙酸(50mL)之混合物中。於室溫將混合物攪拌30分鐘。於減壓下濃縮該混合物。將殘質與甲苯共沸三次。將殘質懸浮於乙酸乙酯(10mL)及二異丙醚(40mL)中，將所得懸浮液於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集所沈澱之固體，以二異丙醚/乙酸乙酯(4：1)洗滌，並乾燥以得到標題化合物(4.29g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ -0.41--0.24(1H,m),0.12-0.34(2H,m),0.34-0.50(1H,m),0.77-0.97(1H,m),2.59(1H,dd,J=10.5,3.0Hz),4.94(1H,br s),6.15(1H,d,J=3.8Hz),7.09-7.29(2H,m),7.37-7.52(2H,m),7.89(3H,br s)。

MS：[M+H]⁺ 196.1。

E)2-[(1R,2S)-1-環丙基-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮

於室溫下，向(1S,2R)-2-胺基-2-環丙基-1-(4-氟苯基)乙-1-醇氫溴酸鹽(3.65g)、DIPEA(10.5mL)及DMF(30mL)之混合物中逐滴加入藉由將2-(溴甲基)-5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-

二唑-2-基)苯甲酸甲酯(4.17g)溶解於DMF(12mL)中而製備之溶液。將混合物於室溫攪拌過夜。於室溫將水加入混合物中，並用乙酸乙酯萃取該混合物。分離之有機層用飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘質藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，將所得固體溶解於乙酸乙酯中，並過濾該溶液以去除不可溶之物質。將濾液於減壓下濃縮，殘質從庚烷/乙酸乙酯再結晶以得到標題化合物(3.75g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-0.24--0.11(1H,m),-0.11--0.01(1H,m),0.28-0.51(2H,m),1.31-1.48(1H,m),3.51(1H,dd,J=10.2,4.1Hz),4.78(1H,d,J=19.2Hz),4.88(1H,d,J=19.2Hz),5.00(1H,t,J=4.5Hz),5.74(1H,d,J=4.9Hz),7.05-7.21(2H,m),7.35-7.78(3H,m),7.90(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,d,J=0.8Hz),8.29(1H,dd,J=7.9,1.9Hz)。

MS：[M+H]⁺ 430.1。

C₂₂H₁₈F₃N₃O₃．0.1H₂O之元素分析計算值：C，61.28；H，4.25；N，9.75；測量值：C，61.28；H，4.48；N，9.77。

粉末X射線晶體繞射譜(繞射角2θ)：6.9°,13.9°,16.9°,18.6°,20.2°,20.9°,22.2°,22.7°,25.6°,28.1°

實施例之化合物顯示於下列表中。表中之MS意指實際測得之數值。下列表中之實施例10至150的化合物係根據上述實施例中揭示之方法或與其類似之方法製備。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

實驗實施例1：HDAC6酶抑制性檢定

藉由將全長HDAC6基因轉導至Sf-9昆蟲細胞內並藉由GST親和性管柱純化而製備之HDAC6酶係購自SignalChem。使用該酶評估本發明化合物之HDAC6酶抑制活性。將酶保存於-70℃之後使用。使用HDAC-GloTM I/II檢定套組(Promega)根據下述實驗方法量測本發明化合物之HDAC6酶抑制活性。將以檢定緩衝液(24mM Tris-HCl(pH 7.5)、1mM MgCl₂、0.35mM KCl、135mM NaCl、0.6mM麩胱甘肽、0.01%吐溫-20)稀釋之測試化合物以每孔2μL加至384孔板中。然後，以每孔4μL加入以檢定緩衝液稀釋之HDAC6酶溶液，將該板於室溫下溫育60分鐘。溫育之後，將根據檢定套組附帶之Promega方案製備的HDAC受質-顯影劑溶液以每孔2μL加入384孔板中，並啟動酶反應。於室溫反應20分鐘之後，使用讀板器(PerkinElmer)量測發光程度。將無酶之孔的發光程度作為100%抑制，將每一實施例化合物之抑制活性計算為相對活性值。結果係顯示於下表2-1圖及表2-2圖中。

[表2-1]

[表2-2]

如自表2-1及表2-2可見，本發明化合物具有優異之HDAC6抑制活性。

實驗實施例2：腦內乙醯化微管蛋白之增加

將藥物懸浮於0.5%甲基纖維素中以製備用於投予之懸浮體，具有表3中所示之濃度。將懸浮體口服投予8至10週齡雄性C57BL/6J小鼠，於表3中所示之時間推移之後，取出腦部，並獲得海馬體。將海馬體於RIPA萃取(富士膜和光純藥股份公司(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation))下均質化，將蛋白酶抑制劑(賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))及磷酸酶抑制劑(賽默飛世爾科技公司)加至其中，並以15,000g離心15分鐘以製備蛋白質提取物。藉由下述ELISA方法偵檢該提取物中之乙醯化微管蛋白及總微管蛋白。將微管蛋白抗體(Sigma)固定於96孔板(Microlite2+，賽默飛世爾科技公司)上，並將該板於4℃儲存。次日，用PBS-T洗滌該板四次，將封阻緩衝液(1% BSA/PBS-T)加至板內，並令反應於37℃進行2小時。用PBS-T洗滌該板四次，將上述蛋白質提取物加至板內以將微管蛋白捕獲於抗體上。將板於37℃儲存2小時，並且用PBS-T洗滌四次。將各自以封閉緩衝液稀釋之抗乙醯化微管蛋白抗體或總微管蛋白抗體(Cell Signaling Technology)加至板內，並令反應於37℃進行1小時。然後，用PBS-T洗滌該板四次，使用抗小鼠HPR(Cell Signaling Technology)於37℃進行反應30分鐘。洗滌該板，將HRP受質加至板內，使用讀板器量測發光。從基於使用小鼠海馬體組織提取物之稀釋系列的對數曲線將乙醯化微管蛋白及總蛋白定量，計算乙醯化微管蛋白相對於總微管蛋白之量，並作為相對微管蛋白乙醯化程度評估之。該測試係使用SAS系統8執行。於媒介物組及藥物組之F測試之後，藉由學生t測試或Welch測試分析兩個組之間的統計學顯著性(表示為* p<0.05，** p<0.01，n.s.：不顯著)。圖係藉由平均±標準誤差指示。結果係顯示於下圖1至圖3。於投予實施例1、3或5之化合物的小鼠中，觀察到微管蛋白乙醯化程度之顯著增加。

[表3]

實驗實施例3：於神經退行性疾病模型小鼠中之認知改善作動

將藥物懸浮於0.5%甲基纖維素中以製備用於投予之懸浮體。將懸浮體重複地投予六月齡雄性P301S突變人類tau(4R1N)Tg小鼠，每天一次，為期三個月，並藉由下述方法執行新穎物體識別測試。該測試由以下組成：於第一天執行之對物體的記憶獲取試驗，以及於第二天執行之熟悉物體及新穎物體的記憶滯留試驗。在兩天中，皆於試驗之前1小時將藥物投予小鼠。對於獲取試驗，將小鼠置於放置有兩個鑒定物體之測試箱(30cm x 30cm x 25cm)中，於50 lux下量測與該等物體之接觸頻率及接觸持續時間，量測時間為5分鐘。本文中，接觸意指嗅到物體之行為(嗅探)。次日，將一個物體替換為新物體，並量測與每一物體之接觸頻率及接觸持續時間，量測時間為5分鐘。藉由新穎物體接觸頻率/(新穎物體接觸持續時間+熟悉物體接觸持續時間)%來計算作為認知功能之指數的新穎性辨別指數(NDI)。該測試係使用SAS系統8執行。於媒介物投予野生型組及媒介物投予Tg組之F測試之後，藉由學生t測試或Welch測試分析兩個組之間的統計學顯著性(表示為** p<0.01)。此外，對媒介物投予組或藥物投予Tg組執行用於變異數同質性之Bartlett測試，藉由單尾Williams測試分析統計學顯著性(表示為## p<0.005)。每一組由14或15隻小鼠組成。圖係藉由平均±標準誤差指示。結果係顯示於圖4及圖5。

實驗實施例4：大鼠中之毒性測試

使用下述測試系統執行為期兩週之大鼠毒性測試。

測試系統：

大鼠，Sprague-Dawley[Crl：CD(SD)]

投予方法/時間段：

選擇作為臨床應用之預定途徑的口服投予作為投予途徑，投予為期2週。投予頻率為每天一次(每週7天)，此係於重複劑量研究中常用者。對於口服投予至嚙齒動物，投予方法通常係口服強飼。劑量為5mL/kg，並且其係使用柔性胃管藉由口服強飼而投予(介於08：00與15：00之間)。媒介物於媒介物對照組類似地投予。基於最近之體重，計算每一動物之劑量。

媒介物及製備方法：

0.5w/v%甲基纖維素溶液，秤重所需量之甲基纖維素(METOLOSE SM-100)，並於攪拌下逐步加入溫熱的適宜量之注射用水以分散甲基纖維素。將其冷卻以溶解甲基纖維素，再加入注射用水以得到0.5%溶液。

血液學方法係作為毒性評估之實例揭示於下。

材料：

於計劃之尸檢時間，將業經從前一天起禁食過夜(約16至21小時)之測試組中的全部動物於異氟烷吸入麻醉下行剖腹術，從腹主動脈之採集血液(約1mL)，收集在含有EDTA-2K之血液採樣瓶中。藉由下列方法測試所得血液之下列項目。

所用的設備：

自動血細胞計數器(ADVIA2120i,Siemens Healthcare Diagnostics)

測試項目(測試方法)：

‧紅血球計數(2-角度雷射流動式細胞分析法)

‧血球容積比值(從紅血球計數及MCV計算)

˙血紅素濃度(修飾之氰變性血紅素方法)

˙平均紅血球血紅蛋白量(從MCH、紅血球計數及血紅素濃度計算)

˙平均紅血球血紅蛋白濃度(從MCHC、紅血球計數、MCV及血紅素濃度計算)

‧平均紅血球體積(2-角度雷射流動式細胞分析法)

‧紅血球體積分佈寬度(RDW，2-角度雷射流動式細胞分析法)

˙網狀紅血球計數(絕對計數，藉由RNA染色進行之雷射流動式細胞分析法)

‧血小板計數(2-角度雷射流動式細胞分析法)

‧白血球計數(2-角度雷射流動式細胞分析法)

‧白血球分類(絕對計數，藉由過氧化物酶染色進行之流動式細胞分析法+2-角度雷射流動式細胞分析法)

‧紅血球形態學標記(MICRO：小紅血球性紅血球，MACRO：大紅血球性紅血球，HYPO：低色性紅血球，HYPER：高色性紅血球，ANISO：紅血球尺寸差異，HCVAR：血紅細胞濃度差異，RBCF：破碎之紅血球)

實驗實施例5：細菌回復檢定

材料及方法

測試株：

鼠傷寒沙氏桿菌(Salmonella typhimurium)TA100或TA98

代謝活化系統：

從經苯巴比妥及5,6-苯并黃酮治療之7週齡雄性Sprague-Dawley大鼠的肝臟製備用於Ames測試之S9混合物

劑量：

78.1、156.3、312.5、625、1250、2500或5000μg/板

測試方法：

將細菌細胞於37℃培養8小時之後，藉由分光光度計量測細胞懸浮體之光密度(於660nm)以確定細菌是否生長良好。確認從光密度計算之細胞數處於可接受之範圍內(細胞數：

1×10⁹/mL)。使用預溫育方法(7℃，20分鐘)，在S9混合物之存在或不存在下，將細胞暴露於測試品。與頂部瓊脂混合之後，將細胞平鋪於板上。將板於7℃溫育48小時。檢查頂部瓊脂、溶劑及測試品溶液中是否存在細菌污染。

致突變性準則：

於S9混合物之存在或不存在下，於任意測試株中，如果測試品誘導回復體集落數劑量依賴性地增加至等於或大於平均陰性對照值之2倍，則確定該測試品為陽性。

實驗實施例6：體外微核檢定

材料及方法

測試系統：

源自人類類淋巴幹細胞之TK6細胞

培養條件：

使用以10vol%熱滅活馬血清、2mmol/L丙酮酸鈉、100單位/mL青黴素及100μg/mL鏈黴素補充的RPMI1640將細胞於37℃及5% CO₂下在6孔塑膠板中培養。

代謝活化系統：

從經苯巴比妥及5,6-苯并黃酮治療之7週齡雄性Sprague-Dawley大鼠的肝臟製備大鼠肝臟S9混合物。

處理條件：

(1)用S9混合物處理3小時，之後培養21小時，(2)於不存在S9混合物之情況下，進行24小時之連續處理

劑量：

450.0μg/mL至12.6μg/mL

對於每一濃度，製備二重複培養物。

細胞毒性：

計數細胞數，使用下式計算作為細胞毒評估指數之相對群體倍增(RPD)：

*：1×10⁵ cells/mL

微核觀察：

對於每一處理條件，係基於測試品之沈澱及細胞毒性來選擇用於微核分析之最高濃度，並且檢查了兩個較低之連續濃度。使用顯微鏡計數了4,000個具有細胞質之單核細胞中的微核細胞數。

統計分析：

費雪精準測試(Fisher's exact test)係以5%及1%之上尾顯著性水準執行，以將每一處理條件下測試品組或陽性對照組中之微核細胞發生率與陰性對照組比較。如果費雪精準測試顯示測試品組中之統計學顯著性，則執行精準Cochran-Armitage趨勢測試。

判定準則：

如果任意測試品組間之微核細胞發生率滿足下述兩個條件(1)及(2)，則判定該測試品為陽性。

(1)於統計學分析中偵檢到與陰性對照組之間的微核細胞發生率之顯著差異，並且於統計學分析中亦偵檢到劑量依賴性增加。

(2)微核細胞發生率係高於歷史對照範圍(均值+2SD)。否則，將測試品認定為陰性。

配方實施例1(膠囊之製備)

將1)、2)、3)及4)混合並填充入凝膠中。

配方實施例2(片劑之製備)

將總量之1)、2)及3)與4)(30g)與水捏合，真空乾燥，並過篩。將過篩之粉末與4)(14g)及5)(1g)混合，藉由製片機沖壓混合物，藉此，獲得1000片每片含有30mg之實施例1化合物的片劑。

[產業利用性]

本發明至化合物具有HDAC抑制活性，並且可用於治療包括神經退行性疾病(阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症等)在內之中樞神經系統疾病等。

本申請案基於2019年9月27日於日本遞交之專利申請案第2019-177815號，其內容整體為本文所涵蓋。

Claims

一種由式(I)表示之化合物或其鹽、或其立體異構物，
其中R¹係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、(ii)氰基、及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基，或(4)3員至8員單環非芳族雜環基，以及R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基，或 (4)3員至8員單環非芳族雜環基。
如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物，該化合物係藉由式(I’)表示，
其中R¹及R²係如請求項1中所定義。
如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物，其中R¹係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-10環烷基，或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基，以及R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基：(i)鹵素原子、及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5員或6員單環芳族雜環基：(i)鹵素原子、(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、及(iii)C_1-6烷氧基。
如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物，其中R¹係 (1)C_3-10環烷基，或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代之6員單環芳族雜環基，以及R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基，或(2)視需要經1至3個鹵素原子取代之6員單環芳族雜環基。
6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-
二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-羥基-1,2-二(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽、或其立體異構物。
6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-
二唑-2-基]-2-[(1R,2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽、或其立體異構物。
2-[(1R,2R)-1,2-雙(5-氟吡啶-2-基)-2-羥基乙基]-6-[5-(二氟甲基)-1,3,4-
二唑-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮或其鹽、或其立體異構物。
一種藥劑，其包含如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物。
如請求項8所述之藥劑，其係組蛋白去乙醯酶6抑制劑。
如請求項8所述之藥劑，其係用於預防或治療阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症、與MAPT突變關聯之顳額葉性失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉性失智症、Charcot-Marie-Tooth病、周邊神經病變、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或癌症之劑。
如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物，其係用於預防或治療阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症、與MAPT突變關聯之顳額葉性失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉性失智症、Charcot-Marie-Tooth病、周邊神經病變、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或癌症。
一種如請求項1所述之化合物或其鹽、或其立體異構物之用途，係用於製造用於預防或治療阿茲海默症、進行性核上神經麻痺症、與MAPT突變關聯之顳額葉性失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、顳額葉性失智症、Charcot-Marie-Tooth病、周邊神經病變、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)或癌症之藥劑。